SE441746B - Imidazo/4,5-h/isokinolin-dioner och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

7308018-1 niska eller organiska syror, läkemedel innehållande dessa och förfarande för deras framställning.

Föreningarna med den ovan angivna allmänna formeln I uppvisar värdefulla farmakologiska egenskaper, förutom anxiolytiska speciellt kardiovaskulära effekter. Så uppvisar föreningarna med den allmänna formeln I, vari A betecknar en väteatom, speciellt kardiotoniska, blodtryckssänkande och blodplätt- aggregationshämmande effekter och föreningarna med den Rz allmänna formeln I, vari A betecknar R!/,,N-(CH2)n-gruppen, 3 speciellt antiarytmiska effekter. Dessutom utgör föreningarna med den allmänna formeln I, vari A betecknar en väteatom, värdefulla mellanprodukter för framställning av i 5-ställ- ning med en aminoalkylrest substituerade imidazo-isokinolin- dioner.

Uttrycket “lägre alkylgrupp" vid definitionen av Rl, R2 och Rs uttrycket "halogenatom" vid definitionen av Rl avses företrä- avser speciellt en alkylgrupp med l - 3 kolatomer och med desvis fluor, klor eller brom.

Bland de vid definitionen av Rl, R2 och R3 ovan angivna bety- delserna ifrågakommer för Rl särskilt betydelsen metyl, etyl, propyli is0prcpyl,.cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyk- lohexyl, bensyl, l-fenyletyl, l-fenylpropyl, 2-fenyletyl, 2- fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 3~fenyl-2-propyl, fenyl, metoxi- fenyl, dimetoxifenyl, klorfenyl, diklorfenyl, fluorfenyl, di- fluorfenyl, hydroxifenyl, dihydroxifenyl, bromfenyl, di- bromfenyl, 'klorbromfenyl, metylmerkaptofenyl, bismetylmerkap- tofenyl, metylsulfinylfenyl, bismetylsulfinylfenyl, metylsul- fonylfenyl, bismetylsulfonylfenyl, bensyloxifenyl, dibensyl- oxifenyl, hydroximetoxifenyl, hydroximetylmerkaptofenyl, hyd- rcnimetylsulfinylfenyl, hydroximetylsulfonylfenyl, hydroxiben- 7808018-1 syloxifenyl, hydroxiklorfenyl, hydroxibromfenyl, metoximetyl- merkaptofenyl, metoximetylsulfinylfenyl, metoximetylsulfonyl- fenyl, metoxibensyloxifenyl, metoxiklorfenyl, metoxifluorfe- nyl, metoxibromfenyl, metylmerkaptometylsulfinylfenyl, metyl- merkaptometylsulfonylfenyl, metylmerkaptobensyloxifenyl, metylmerkaptoklorfenyl, metylmerkaptobromfenyl, metylsulfinyl- metylsulfonylfenyl, metylsulfinylklorfenyl, metylsulfinylbrom- fenyl, metylsulfinylbensyloxifenyl, metylsulfonylklorfenyl, metylsulfonylbromfenyl eller metylsulfonylbromfenyl, för Rzväte, metyl, etyl, propyl eller isopropyl, och för R3 metyl, etyl, propyl, isopropyl, dimetoxibensyl, l-(di- metoxifenyb etyl, 2-(dimetoxifenyl)-etyl, 3-(dimetoxifenyl)- propyl eller 3-(dimetoxifenyl)-2-propargyl och för R2 och R3 tillsammans med kväveatomen piperidino, morfoli- no, N-metylpiperazino, N-etylpiperazino, N-propylpiperazino eller N-isopropylpiperazino.

Särskilt föredragna föreningar med den allmänna formeln I är dock de vari Rl betecknar metyl, etyl, bensyl, l-íenyletyl, 2-lenyletyl, cyklopropyl, cyklohexyl, 4-klorfenyl, 2-metoxi-5-metylsulfi- nylfenyl eller 2-metoxi-5~metylsulfonylfenyl eller fenyl, som i 2- och/eller 4-ställning kan vara mono- eller disubsti- tuerade med metoxi, hydroxi, metylmerkapto, metylsulfenyl och/ eller metylsulfonyl, och vari A betecknar väte eller H. » - (c112)n - N \ R 3 vari R2 betecknar väte, metyl, etyl eller propyl, R3 betecknar metyl, etyl, propyl eller 2-(3,4~dimetoxifeny1)- etyl eller R2 och R3 tillsammans med den mellanliggande kväveatomen pipe- ridino, morfolino eller N~metylpiperazíno och n betecknar talen 2 eller 3.

Enligt uppfinningen framställes de nya föreningarna med den 78D8Û18-1 allmänna formeln I enligt följande förfaranden: a) Omsättning av en dikarbonsyra med den allmänna for- meln ' CH 3\ /CHB C COOH COOH N .(II) R ' N“ 1 H vari Rl har ovan angiven betydelse eller dess derivat såsom anhydriden, estern, amiden, imiden eller halogeniden med en amin med den allmänna formeln A - NH2 III vari A har ovan angiven betydelse.

Omsättningen genomföres beroende på det använda derivatet av dikarbonsyrorna med den allmänna formeln II vid temperaturen mellan 50 och 250°C eventuellt i ett lösningsmedel såsom tetralin eller etylenglykol, företrädesvis dock i smälta.

Användes en karbonsyra med den allmänna formeln II sker om- sättningen företrädesvis vid etylcnglykolens koktemperatur.

Omsättningen kan dock även genomföras med motsvarande ammo- niumsalt av en karbonsyra med den allmänna formeln II eller med motsvarande amid för förhöjda temperaturer eventuellt i närvaro av ett vattenavspjälkande medel såsom saltsyra, svavelsyra, p-toluensulfonsyra eller fosforoxiklorid. b) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari A inte utgör väte omsättes en isokinolindion med den allmänna formeln 7808018-1 CH cH 3 N - H ,(1v) vari Rl har ovan angiven betydelse eller dess alkalisalt med en amin med den allmänna formeln 2/ 2 Z - ' _ (LH2)n N vari R2, R3 och n har ovan angiven betydelse och Z betecknar en utträdande grupp såsom en klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonylgrupp såsom p-toluensulfonyloxi- gruppen.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel, t.ex. i dimetylsulfoxid eller dimetylíormamid i närvaro av en alkali- bas såsom natriumhydrid, natriumamid, kaliumkarbonat eller kalium~tert.butylaL och vid temperaturer mellan 0 och ZOOOC, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 20 och l60°C.

Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. c) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari A inte utgör väte omsüttes en isokinolindion med den allmänna [ormeln CH CI. *s 5 N N-(CH2)n-Z ,(VI) J__ N-H 0 “1 vari Rl och n har ovan angiven betydelse och 7808018-1 Z betecknar en utträdande grupp såsom en klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonyloxigrupp såsom p-toluensulfonyloxi- gruppen, med on amin med don allmänna furmclu .H - ffff 2 ._ fl - N \\ R ,(vu> Lu' vari R2 och R3 har ovan angiven betydelse.

Omsättningen genomföres'lämpligen i ett lösningsmedel såsom dioxan, dimctylsulfoxid, dimetylformamid eller tetralin, eventuellt i närvaro av en oorganisk bas såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, en tertiär organisk bas såsom trietyl- amin, pyridin eller kollidin eller ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln VII vid temperaturer fmellan 50 och 200°C, företrädesvis vid reaktionsblandningens koktemperatur, t.ex. vid 100 - l60O. En tertiär organisk bas och/eller ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln VII kan härvid samtidigt användas som lösningsmedel.

Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. d) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari A betecknar en väteatom reduceras en 8-nitro- isokinolindion med den allmänna formeln ca 3 m3 .~o H (VIII \\ N _ H . ) l' Cho N02 Q _/ R1 och därefter cykliseras den in situ bildade 8-aminoisokinolin- dionen med den allmänna formeln 78080184 7 CH3 CH3 H , \ N N _ n .(110 l c=o m2 ° / R1 vari RL har ovan angiven betydelse i närvaro av ett surt kondensationsmedel.

Reduktionen av en förening med den allmänna formeln VIII sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, etylace- tat, vatten,.vatten/isopropanol, dimetylformamid eller is- ättika med atomärt eller katalytiskt aktiverat väte eller med tenn-II-klorid/saltsyra, hydrazin/Raney-nickel, järn-II~ sulfat eller zink/isättika vid temperaturer mellan 0 och l50°C, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 20 och BOOC.

Den efterföljande cykliseringen av den in situ biidade före- ningen med den allmänna Koruæln IX, som lämpligen inte iso- leras, sker vid förhöjda temperaturer, företrädesvis dock vid reaktionsblandningens koktemperatur i närvaro av ett surt kondensationsmedel såsom saltsyra, svavelsyra, p-toluensulfon- syra eller fosforoxiklorid.

Reduktíonen med ntnmñrl väte sker lörvlrfidvsvis med zjnk/ís- ättika eller järn/saltsyra vid temperaturer mellan 20 och BOUC och dflxkatalytiska reduktionen med väte i närvaro av en kata» lysator såsom palladium/kol, företrädesvis vid ett vätgas-' tryck av 3 - 7 at och vid temperaturer mellan 20 och 80°C.

Erhåller man enligt uppfinningen en förening med formeln I vari Rl betecknar fenyl, som är substituerad med en metyl- merkaptogrupp kan denna med en eller två ekvivalenter av ett oxidationsmedel överföras i motsvarande metylsulfinyl- eller metylsulfonylförening med den allmänna [ormeln L, 7308018-1 och/eller föreningen med den allmänna formeln I vari Rl betecknar fenyl, som är substituerad med en metylsulfinylgrupp kan med ett oxidationsnædel överföras i en motsvarande nætyl- sulfonylförening med den allmänna formeln 1, och/eller en förening med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en fenylgrupp, som är suhstituerad med en bensoyl- oxigrupp kan medelst debensylering överföras i en motsvarande hydroxiförening.

Den efterföljande oxidationen av en motsvarande förening med den allmänna formeln 1 sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom isättika eller vatten/isättika med ett oxidationsmedel såsom väteperoxid eventuellt i närvaro av ett alkaliacetat såsom natriumacetat vid temperaturer mellan 0 och l0O°C, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 10 och 50oC.

Den efterföljande debensyleringen av en motsvarande förening med den allmänna fornæln I genomföres lämpligen i ett lös- ningsmedel såsom metanol eller etylacetat med katalytiskt 'aktiverat väte, L.ex. med väte i närvaro av palladium/kol vid ett vätgastryck av 3 - 0 atmoslürer och vid en Leumeratur av 40 - 6o°c.

De enligt uppfinningen erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan dessutom överföras i sina fysiologiskt fördrag- bara salter med oorganiska eller organiska syror. Som syror lämpar sig härför exempelvis klorvätesyra, bromvätesyra, 'svavelsyra, fosforsyra, mjölksyra, citronsyra, fumarsyra eller maleinsyra.

De som utgångsämnen använda föreningarna med den allmänna formeln II - IX erhåller man enligt i och för sig kända förfaranden. Exempelvis erhåller man en förening med den allmänna formeln II eller IX genom kondensation av en mot- svarande acylarninoamino-förening eller en förening med den allmänna formeln VI genom omsättning av en motsvarande iso- kinolindion med en motsvarande halogenförening. 7808018-1 Såsom redan nämnts, uppvisar de nya föreningarna med den allmänna formeln I och deras fysiologiskt fördragbara syra- additionssalter värdefulla farmakologiska egenskaper, såsom förutom axiolytiska särskilt kardiovaskulära effekter.

Så uppvisar föreningarna med den allmänna formeln I, vari A betecknar en väteatom, speciellt kartiotoniska, blodtrycke- sänkande och blodplättaggregationshämmande effekter och föreningarna med den allmänna formeln I, vari A betecknar en Rz / 3 Dessutom utgör föreningarna med den allmänna formeln I, vari N-(CH2)n-grupp, Speciellt antiarytmiska effekter.

R A betecknar en väteatom, värdefulla mellanprodukter för fram- ställning av i Sställning med en aminoalkylrest substituerade imidazo-isokinolin-dioner.

Exempelvis undersöktes föreningarna A = 7,7-dimetyl-2-(2,4-dimetoxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]_ isokinolin-4,6-dion-hydroklorid, B = 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylsulfonylfenyl)-5H,7H- imiåaZ0[4,5-h]isokinolin-4,6-dion, C = 7,7-dimetyl-2-fenyletyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion, D = 7,7-dimetyl-2-bensyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6- dion, E = 7,7-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokie nolin-4,6-dion-hydroklorid, H1 u 7,7-dimetyl-2-cyklohexyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion, G = 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5H,7H-imidaz0[4,5-h]isokino_ lin-4,6-dion-hydroklorid, H = 7,7-dimetyl-2-(4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]- isokinolin-4,6-dion, I = 7,7-dimetyl-2-(4-metoxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]i50_ kinolin-4,6-dion-hydroklorid, J = 7,7-dimetyl-2-(4-hydroxifenyl)-SH,7H-imidazo[4,5-h]-iso- 7808018-1 l0 kinolin-4,6-dion~hydroklorid, K = 7,7-dimetyl-2-(2-mctoxi-5-mctylsulfonylïuny1)-5U,7U-imi~- dazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion, L = 7,7-dimetyl-2-(2emetoxi-5-metylsulfinylfenyl)-5H,7H- imidazo[4,5-Hlisokinolin-4,6-dion-hydroklorid, M = 7,7-dimetyl-2~cyklopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin~ 4,6-dion-hydroklorid med avseende på kardiotoniska och blodtryckseffekt samt före- ningarna N = 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(2-dietylaminoetyb -5U,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid, O = 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylaminopropyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid, P = 7,7-dimetyl-2-fcnyl-5-(3-piperidinopropyl)-5H,7H,imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid och Q = 7,7*dimetyl-2-fenyl-5-(2-dimetylaminoetyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-hjisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid med avseende på antiarrytmisk effekt: l. Kardiotonisk- och blodtryckseffekt: Kattor av båda könen med en kroppsvikt mellan 2 och 4 kg narkotiserades genom intraperitoneal injektion av 30 mg/kg pentobartitalnatrium. över en PVC-kateter i aorta abdomina+ Iis, som infördvs lrån högra urtcriu Ivmurnlís, m3tLes det arteriella hlnctryckut med on Statham-tryckomvnndlnro (P23 Dc). Med en katetertippmanometer (typ Millar PC-350), som över högra arteria carotis införts i vänstra hjärtkammaren ' registrerades ventrikeltrycket och med en differentierings; förstärkare erhölls kontraktilitetsparamctern dp/dtmax.

Arteriellt blodtryck och dp/dtmax upptccknades fortlöpande med direktskrivaren. Substanserna injicerades intravenöst med 2 mg/kg. Efterföljande tabell innehåller de funna värdena: 7808018-1 ll Blodtryck Ökning Verkningstid Substans ändring av dp/dt min mmHg 1 A -ug/-ns + s; >2u B -S2/-80 + 76 )56 C -ÄO/-50 + 87 20 n -67/-65 + 110 )57 E -UG/-53 + 17 12 F -23/-110 + 86 >1s2 G -140/-30 + US 9 H -145/-145 + 46 >12 I -33/-u6 + 32 >19 J -H7/-58 + 62 )29 K -70/-67 + 157 >107 L -læz/-sz + 90 > 70 M -ïil/-UQ + 108 >S5 2. Effekt på den effektiva refraktärperioden av isole- rade, elektriskt retade vänstra marsvinsförmak Metod: Marsvin av båda könen bedövades med nackslag. När thorax öppnats avlägsnades hjärtat snabbt och lades i tyrodelösning (37°C) och vidarearbetade där. Längs annulus fibrosus skildes förmaket från ventrikeln och därefter användes endast det vänstra förmahet. Man retade detta med en Grass stimula- tor, S4G, 12 volt, en millisekunds tid, högerhörnimpuls.

Förmaken befann sig i 37°C varm tyrodelösning (per liter 136,8 mval NaCl, 2,68 mval KCl, 0,2625 mval MgCl2, 0,417 mval NaH2PO4, 11,9 mval NaHCO3, 1,8 mVal CaCl2, 3 q glukos) som under hela försöket genompärlades med 02/C02 (98 % / 2 %).

Registreringen av mekanogrammet skedde isometriskt över en tänjningsmätremsa genom en Grass Polygraf P5. Antalet kontraktioner räknades och jämfördes med den vid retningsan- ordningen angivna frekvensen. 7808018-1 12 Först genomtestades från l Hz till “maximal följdfrekvens“ alla frekvenser (ökning alltid efter l0 sekunder med en Hz).

Ur tre “förprov“ bestämdes kontrollvärdet för“maximal följd- frekvens" genom att medelvärdet erhölls. Mellan de enskilda retningsförloppen inkopplades en “vi1opaus“ av 5 minuter då retningen skedde med 0,5 Hz.

Efter att ha erhållit kontrollvärdena sattes testsubstansen till tyrodelösningen och retningen med 0,5 Hz bibehölls.

Under de första 5 minuterna iakttogs den inotropa effekten av substansen. 5 och l0 minuter efter substanstillförseln genomfördes ett retningsförlopp. Medelvärdet av de två resultaten (5 och 10 minutersvärdena) betecknades som max. följdfrekvens efter substanstillförsel. Först gavs alltid de mindre doserna, efter bestämning av den maximahaföljdfrekven- sen fortsatte man därefter kumultativt till den näst högsta dosen och den maximala följdfrekvensen för denna dos bestämdes.

Princip: Den s.k. “maximala följdfrekvensen" bestämdes genom stimule- ring av hjärtat med ökande retfrekvens. När intervallet mellan två på varandra följande sLimuli Iörkortndes Löll vid en bestämd retfrekvuns varannan rutninq i rufruktärperiodcn av den föregående hjärtaktionen och kunde därför inte iakttas med en kontraktion. ühmedân~"maximal följdfrekvens" ett mått på den effektiva refraktärperioden. Substanscr, som inte minskar den "maximala följdfrekvensen“ förlänger därmed den effektiva refraktärperioden: Man bestämde grafiskt den koncentration, som minskade den maximala Iöljdlrekvensen med 50 % av kunLru1Lvürdet. 7808018-1 13 Substans EC50 i pg/ml N 1,8 O 5,0 P 6,7 Q 4,8 3. Antiarytmisk effekt mot kloroforminducerat kammar- flimmer hos möss: Genomförande: Sätter man en mus i ett kloroformmättat glaskärl är den narko- tiserad efter ca 40 sekunder, andningen upphör, efter ytterligare 20 sekunder börjar en snabbandning.

Så snart snabbandningen upphört tas djuret ur kärlet, hjärtat frilägges snabbt och hjärtaktionen iakttas. Inom en iaktta- gelsetidsram av l minut inträder hos nästan samtliga djur spontant kammarflimmer resp. kan induceras genom beröring av hjärtat med en pincett.

Genom förbehandling med antiarytmika kan flimmerhastigheten sänkas beroende på dosen. Ur dos-verkningskurvorna beräkna- des ED50 och standardavvikelser [Miller, L.C. och Tainter, M.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ål, 261 (l944)].

Man använde. möss av hankön med vikt av 20 - 25 g. Per dos användes grupper om 10 djur.

Man bestämde den dos, vid vilken efter i.v. och p.o. applika- tion en minut innan försöket började kammarflimmer förhindra- des hos 50 % av djuren. 7808018-1 l4 Substans ED50 mg/kg oral verkningsgrad i.v. p.o. EDSO i.v. x 100 / ED50 p.o.

N 2,4 21,2 ll,l % O 6,4 29 22,1 % P 10,5 l30 8,1 % Q 6,l 23,5 26,0 % 4. Akut toxicitet: Den akuta toxiciteten bestämdes på grupper av möss efter tillförsel av olika doser. Man erhöll den dos, vid vilken 50 % av djuren dog.

Substans Toxicitet D >300 mg/kg p.o.

F >300 mg/kg p.o.

K >300 mg/kg p.o.

O LD50: 92 mg/kg p.o.

Gl mg/kg i.p.

De enligt uppfinningen framställda nya föreningarna med den allmänna formeln I och deras fysiologiskt fördragbara syra- additionssalter med oorganiska eller organiska syror kan inarbetas för farmacevtisk användning, eventuellt i kombina- tion med andra substanser, i sedvanliga galeniska bered- ningar såsom tabletter, drageer, ampuller, lösningar, suspen- sioner eller suppositoria. Härvid lämpar sig föreningarna med den allmänna formeln I, vari A betecknar väte, vid till- försel av en enkeldos av lämpligen 50 - 300 mg för behandling av hjärtinsufficiens och högt tryck samt föreningarna med den allmänna formeln I vari A inte betecknar väte, vid tillförsel av en enkeldos av lämpligen 20 - 50 mg för behandling av hjärtrytmstörningar, speciellt i samband med myokardinfarkt och angina pectoris.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel 7808018-1 vari temperaturerna avser Co.

ExemBe__l 7,7-dimetyl-2-fenyl-SH, 7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion- hvdroklorid. a) 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion Till 800 ml rykande salpetersyra sattes vid -200 portionsvis 220 9 4,4-dimetyl-7-acetamino-2H,4H-isokinolin-l,3-dion under omrörning och efterrördes en timme vid denna temperatur.

Reaktionsblandningen hälldes på is, den utfallande fällningen avsögs, tvättades neutralt med vatten, torkades vid luft och kokades med isopropanol. Efter avkylning avsög man 0ü1tvättade med eter. * Utbyte: 222 g (85 % av det teoretiska), smältpunkt: 249° (sön- derdelning). b) 4,4-dimetyl-7-bensoylumino-8-nitro-20,40-isokinolin-l,3- iiJm 43,8 9 4,4-dimetyl-7-dcetuminu-8-nitru-ZU,4U~isokinolin-l,3- diem blandades med 200 9 xyleu och l04 9 bensoylklorid och kokades under omrörning 10 timmar. Efter avkylning avsög man och cftertvüttddc med Loluen uch petruleumeter.

Utbyte: 36 9 (68 B av det teoretiska), smültpunktz över 2700. c) 7,7-dimotyl-2-fvnyl-RH,7H-imidnzo[4,G-hlisokínolin-4,6- dion-hvdroklorid 17,6 g 4,4-dimetyl-7~bensoylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin- 1,3-dion hydrerades i 1200 ml metanol i närvaro av 1,5 g _ 10 procentig Pd/C vid 500 under 5 at väte 8 timmar. Den här- vid bildadc lösninqon av 4,4~dimctyl-7-bcnsoylamino-8~amino- ¿H,4U-isokinulln-l,J~diuu iörsuttes med 300 ml mättad meta- nolhaltig saltsyra och kokades 3 timmar vid återflöde. Kata- lysatorn avfiltrerades, filtratet indunstades till l00 ml och försattes med l00 ml eter. Den utfallande produkten avsögs och tvättades med eter.

Utbyte: l4,8 g (86,5 I dv det teoretiska, smältpunkt: över 7808018-1 16 o26o°.

'Exempel 2 7,7-dimetyl-2-(2,4-dlmetoxifenyl)-SU,7U-imidazo[4,5~hJiso- kinolin-4,6-dion-hydroklorid a) 4,4-dimetyl-7-(2,4-dimetoxibensoylamino)-8-nitro-2H,4H- isokinolin-1,3-dion 2,7 g 4,4-dimetyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion försattes med 50 ml kloroform och 2,5 ml trietylamin. Där- efter tillsattes 2,2 g 2,4-dimetoxibensoylklorid och bland- ningen upphettades 2 timmar vid återflöde. När lösningen kallnat indunstades den, fällningen avfiltrerades och behand- lades under uppvärmning med vatten. 1 Utbyte: 3,2 q (7l,l t av det teoretiska), smültpunkt: över 2so° b) 7,7-dimctyl-2-(2,4-dimctoxifcnyl)-5H,7U-imidazo[4,5-hJ- isokinolin-4,6-dion-hydroklorid Framställd analogt med exempel lc ur 3,1 g 4,4-dimetyl-7- (2,4-dimeuoxibensoylamino)-8-micro-zu,4n-isokinølin-1,3-dion.

Utbyte: 2,1 g (74,7 % av det teoretiska, smältpunkt: 248 - z49°.

Exemgel 3 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H-imidazo- Lílâ:hliå9EiE9liE:íL6ï§Å9E2hXÉI9äl9Elfi a) 4,4-dimetyl-7-(2-metoxi-4-metylmerkaptobensoylamino)-8- n1tro~2H,4H-isokinolin-1,3-aion ' Framställd analogt med exempel 2a ur 5 q 4,4~dimctyl-7-amino- 8-nitro-2U,4U-lsukinolln-l,3-dion och 2-muLuxi-4-metylmurkap- tobensoylklorid. I Utbyte: 7,1 g (82,6 % av det teoretiska), smältpunkt: över z7o°. 7808018-1 l7 b) 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H- imidaz0[4,5-hlisokinolin-4,6-dion-hydroklorid Framställd analogt med exempellc ur 7,l g 4,4-dimetyl-7-(2- metoxi-4-metylmerkaptobensoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin- 1,3-dion. Hydrokloriden överfördes först 1 den fria basen och denna renades över en kiselgelkolonn (elueringsmedel : klore- form/aceton 19 : l) och därefter fälldes ur aceton med eter- haltig saltsyra hydrokloriden.

Utbyte: 5,6 g (80 % av det teoretiska), smältpunktz över 2500.

Exempel 4 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylsulfinylfenyl)-5H,7H-imidazo- [4.S-hlisokinolin-4,6-dion 5,l g 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H- imidazo{4,5-h]isokinolin-4,6-dion försattes i 100 ml 70 pro- centig ättiksyra med l,7 g 30 procentig väteperoxid och fick stå totalt 50 timmar vid rumstemperatur (de 3 första timmarna under omrörning), och efter 18 och 26 timmar tillsattes ytter- ligare vardera 1,3 g 30 procentig väteperoxid. Reaktions- blandningen späddes med vatten, ställdes ammonialkalisk, fällningen avsögs och filtratet extraherades 2 gånger med kloroform. Kloroformfasen indunstades, förenades med fäll- ningen och renades över en kiselgelkolonn (elueringsnwdel: kloroform/aceton l9 : l).

Utbyte: 3,5 g (66 % av det teoretiska), smältpunkt: över 2600. l-Z xumpv. l _'_'¿ 7,7-dimetyl-2-(2-nætoxi-4-metylsullonylfienyl)-SH,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion 2,3 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-SH,7H-_ imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion uppvärmdes i 70 ml 70 pro- centig ättiksyra till 400 och försattes inom loppet av 10 timmar med totalt l0 ml 30 procentig väteperoxid. Efter att ha fått stå över natten spådde man med vatten, ställde blandningen ammonialkalisk, mättade med koksalt och extrahe- rade flera gånger med kloroform. Kloroíormfaserna indunsta- des och återstoden renddes ur en kiselgelkolonn (eluerings- ....._._._._.___.._,... .._ . 7808018-1 l8 medel: kloroform/aceton 19 : 1). u:byte= 0,7 g (28 e av det teoretiska), emältpunkc= över 25o°.

Exemgel 6 _ 2,7,7-trimetyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydro- klorid* Framställd ur 16 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H- isokinolin-1,3-dion analogt med exempel lc.

Utbyte: 14,3 g (93 % av det teeretieke), emä1tpunkt= över 2eo° Exemgel 7 2-etyl-7,7-dimetyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion- hydroklorid a) 4,4-dimetyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3- d_i°_f1 29,1 g 4,4-dimetyl-7-acetamino-8-nitro-ZH,4H-isokinolin-1,3- diån upphettades med 50 ml propionsyraanhydrid 4 timmar till âterflöde. Man hällde blandningen pâ isvatten, avstannade med natriunnbikarbonat och renade den utfallande fällningen över en kíselgelkolonn (elueringsmedel: kloroform/aceton 19 : l). t Utbyte: 21,8 g (7l,5 l av det teoretiska), smältpunkt: 238 - 239°. b) 2-etyl-7,7-dimctyl-SU,7U-imidazo[4,5~hJisokinolin-4,6~ dion-hzdroklogld Framställd analogt med exempel lc ur 6,1 g 4,4-dimetyl-7- propionylamino-8-nitro-2H,4H-isckinolin-1,3-dion. _ 'Utbyte: 4,9 g (83,5 % av det teoretiskæ , smältpunkt: 206 - 2o7°.

Exemgel 8 7,7-dimetyl-2-(4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]- isokinolin-4,6~dion *a) 4,4~dimetyl-7-(4-metylmerkaptobensoylamino)-8-nitro-2H,4H- 7808018-1 isokinolin-1,3-dion Framställd analogt med exempel lb ur 14,6 g 4,4-dimetyl-7- acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion och 17 g 4-metyl- merkaptobensoylklorid (reaktionstid: 23 timman .

Utbyte: 17 g (8511 % av det teoretiskæ , smältpunkt: över 2650 b) 7,7-dimetyl-2-(4-metylmerkaptofenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]- isokinolin-4,6-dion 17 g 4,4-dimetyl-7-(4-metylmerkaptobensoylamino)-8-nitro- 2H,4H-isokinolin-l,3-dion behandlades först analogt med exem- pel lc. Efter avfiltrering av katalysatorn indunstaderæm till torrhet, överförde den kvarblivande hydrokloriden med metanol- haltigammoniak i den fria basen och renade denna över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: kloroform/aceton 19 :l); Utbyte: 5,8 q (39 % av det teoretiska), smältpunkt: 251 - 2530 Exemgel 9 7,7-dimetyl-2-(4-metoxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion-hydroklorid Framställd ur 80,5 9 4,4-dimutyl-7-(4-uwtoxibunsoylamino)-8- nitro-2H,4H-isokinolin-l,3~dion analogt med exempel lc varvid man under återflöde inledde saltsyragas.

Utbyte: 73,3 9 (9J,b 3 av det tuoruLiska), småltpunkt: 2820.

Exemgel 10 7,7-dimotyl-2-(4-hydroxífcnyh *5H,7H-ímidazo[4,5-h]isokinolin~ 4,6-dion æ 7,7-dimetyl-2-(4-bensyloxifenyl)-5U,7U-imidazol4,5-hJ-iso- kinolin-4,6-dion-hydroklorid 8,3 g 4,4-dimotyl~7-(4-bonsyloxibcnsoylamino)-8-nitro-2H,4H- isokinolin-1,3-dion suspenderades i en lösning av 3 ml hydra- zinhydrat i 100 ml etanol och under omrörning tillsattes vid rumstemperatur inom en timme portionsvis 1,5 g Raney-nickel.

Efter ytterligare en timme tillsattes 100 ml metanolhaltig saltsyra och därefter upphettade man långsamt till kokning.

Efter 2 timmar filtrerades reaktionsblandningen, återstoden 7808018-1 20 kokades flera gångder med etylenglykolmonometyleter, de fly- tande faserna förenades med filtratct och índunstades till 100 ml i vakuum. Den utfallande produkten avsögs och omkristalli- serades ur vatten/etanol.

Utbyte: 4 g (44,71% av det teoretiska), smältpunkt 244 - 2460. b) 7,7-dimetyl-2-(4-hydroxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokino- lin-4,6-dion En blandning av 2,3 g 7,7-dimetyl-2-(4-bensyloxifenyl)-5H,7H- imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion, 200 ml metanol och 0,5 g 10 procentig palladium-kol hydrerades vid 500 4 timmar vid 5 atmosfärer. Katalysatorn avfiltrerades, filtratet indunstades till S0 ml och de utfallande kristallerna avsögs.

Utbyte: 1,5 g (77,8 % av det teoretiska), smältpunkt: över 2so°.

Exemgel ll 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi~5-metylsulfonylfenyb -5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion a) 4,4-dimetyl-7-(2-metoxi-5-metylmerkaptobensoylamino)-8- nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion Framstülld unulogL med exempel lb (uppheLLuínqstíd: 18 Linwur, produkten rendd genom kokning umd n-prepdnol), ur 29,1 g 4,4- dimetyl-7-acetamino-8-nítro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion och 30 g 2-metoxi-5-metylmerkaptobensoylklorid. 7 Utbyte: 26,6 q (6l,9 1 av det teoretiska), smältpunktz över 255”. b) 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5-metylmerkaptofenyl)-5H,7H-imi; dazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid Framställd analogt med exempel lc ur 25,7 g 4,4-dimetyl-7-(2- metoxi-5-metylmerkaptobensoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin- 1,3-dion.

Utbyte: 16,2 g (64,6 % av det teoretiska), smältpunkt: sintrad från z1o°. 7808018-1 2L c) 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5-metylsulfonylfenyl)-5H,7H- imidazol4,5-hllsokinulln-4,6-dion 8,4 9 7,7-dimetyl-2-(2-meLoxl-5-metylmerkaptofenyl)-5H,7H- imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion försattes med 200 ml is- ättika, 50 ml vatten, 2 g natriumacetat och 10 ml 30 procentig väteperoxid ech1ç@heUïüesxmderomrörning totalt 10 dagar till 500. Båda dagarna tillsattes ytterligare 5 ml 30 procentig väteperoxid. Reaktionsblandningen hälldes på is, neutralise- rades med pottaska, fällningen avsögs och omkristalliserades ur etylenglykolmonometyleter.

Utbyte: 2,7 q (32,6 % av det teoretiska), smältpunkt: över zs5°.

Exemgel 12 7,7~dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5H,7U-imidazol4,5-h|isokinolin- 4,6-dion-hydroklorid Framställd analogt med exempel lc ur 38,8 g 4,4-dimetyl-7-(4- klorbensoylamino)-8-nitro-2U,4H-isokinolin-l,3-dion.

Utbyte: 22,5 q (59,8 % av det teoretiska), smältpunkt: över 2500 (ur n-propanol). fßxemgel 13 7,7-dimetyl-2-bensyl-SU,7U-imidazo [4,5-hjisokinolin-4,6-dion Framställd analogt nwd exempel le ur 29 g 4,4~dimetyl-7- fenylacetylamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion. Ur hydro- kloriden frigjordes basen med ammoniak och denna renades över en kiselqelknlonn (eluerinqsmedeï: klornform/acetun 19 : 1) och omkristalliserades ur isopropanol.

Utbyte: 10 9 (39,7 % av det teoretiska), smültpunkt 224 - 2250 Exempel l4 7,7-dimetyl-2-fenyletyl~5U,7H-imidazo[4,5-h)isokinolin-4,6- dion Framställd analogt med exempel 13 ur 29,1 g 4,4-dimetyl-7-(3- fenylpropionylamino)-8~nitro-2U,4H-isokinolin-l,3-dion.

Utbyte: 6,3 g (l8,3 3 av det teoretiska), smältpunkt 241 - 2430. 7808018-1 h) IQ Exemgel l5 7,7-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-5H,7H-imidazoL4,5-hlisokinolin- 4,6~dion-hydroklorid Framställd analogt med exempel lc ur 37,3 g 4,4-dimetyl-7-(2- metoxibensoylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion.

Utbyte: 12,2 9 (33,8 % av det teoretiska), smältpunkt: över 2500 (ur metanol).

Exemgel 16 7,7-dimetyl-2-cyklohexyl-SH,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6- dion Framställd analogt med exempel lc ur 9,5 g 4,4-dimetyl-7- (cyklohexylkarbonylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion.

Hydrokloriden överfördes med ammoniak i den fria basen och denna omkristalliserades ur metanol.

Utbyte: 6,5 g (79,3 ä nv det teoreLískn), smültpunkt: 2840 (sönderdelning)ï Exemgel l7 _7,7-dimetyl-2-bensyl-GH,7H~imidazo[4,5-h]isokinolín-4,6-dion, 9 g 2-bensyl-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propyl)-bensimidazol löstes i 80 ml koncentrerad ammoniak. Lösningen indunstades . . - _ _ _ o Lill Lorrhvt och nlvrnludvn upphullndvn 1 I Llmmv Llll 180 null prudukluax umkrízzhnl I izzvlnnlm-:z nl' iunpatqnnlxul .

Utbyte: 4,75 g (56 Z nv det teoretiska), smältpunkt: 224 - 22s°.

L-Zšvlnpe l I 8 7,7-dimetyl-Zfcyklopropyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6- dion-hydroklorid a) 4,4-dimetyl-7-(cyklopropylkarbonylamino)-8~nitro-2H,4H- isokinolin-1,3-dion Framställd analogt med exempel lb ur 5,8 g 4,4-dimetyl-7- acetamino-8-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion och 6,3 g cyklo~ propankarbonsyraklorid. (Upphettningstid 30 timmar.) Utbyte: 6 g (94 % av det teoretiska) (råprodukt, som vidare- 7808018-1 23 användes utan ytterligare rening). b) 7,7-dimotyl-2-cyklopropyl~5H,7U-ímiduzol4,5-h|isokinolin- 4,6-dion-hydroklurid Framställd analogt med exempel lo ur 6 9 4,4-dimetyl-7-(CYRl0- propylkarbonylamino)-8-nitro-2H,4H-isokinolin-1,3-dion.

Utbyte: 4,8 g (83 % av det teoretiska), smältpunkt: sintrad från 2oa°, sönderdeining vid 24o°.

Exemgel 19 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5-metylsulfinylfenyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion 3,0 5 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5-metylmerkaptofenyl)-5H,7H- imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion löstes i 60 ml isättika och därefter tilldroppades långsamt vid rumstemperatur 0,88 ml 30 procentig väteperoxid. Man etterrörde i 30 minuter, neut- raliserade med mättad kaliumkarbonatlösning, spädde med vatten och extraherade med kloroform. Den efter indunstning av kloroformen kvarblivande råprodukten renades över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: kloroform med ökande andelar aceton).

Utbyte: 2,2 g (74 % av det teoretiska), smältpunkt; sintrad från 25o°.

Exemgel 20 2,7,7-trimetyl-5-(3-dietylaminopropyl)-5H,7H-imidazo[4,5-hl- isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid 4,2 g 2,7,7-trimetyl-5H-7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion löstes i 50 ml dimetylsulfoxid, försattes portionsvis med 2,6 g av en 55 procentig suspension av natriumhydrid i olja och omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter tillsattes 4,8 g 3-dietylaminopropylbromid-hydrobromid, och omrördes en timme vid rumstemperatur och 4 timmar vid 800. Efter det att blandningen fått kallna spådde man med vatten och extraherade med kloroform. Kloroformfaserna tvättades med vatten, indunstades och återstoden renades över en kiselgelkolonn (clueringsmedul: klurulorm/acutun = l9 : 1). Dihydrokloridun 7808018-1 24 fälldes ur aceton/etanol med eterhaltig saltsyra.

Utbyte: 1,9 g (29,5 2 av det teoretiska), smältpunkt: över 2so°.

Exemgel 21 2,7,7-trimetyl~5-(2-dietylaminoetyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]iso- kinolin-4,6-dion-dihydroklorid 4,2 g 2,7,7-trimetyl-SH,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion löstes i 100 ml dimetylformamid och försattes med 3,4 g di- ctylaminoetylklorídhydrnklorid samt 4,1 g kaliumkarlnnat.

Bladningen upphettades 8 timmar till återflöde, därefter avdestillerades lösningsmedlet i vakuum, återstoden försattes med vatten och extraherades med kloroform. Kloroformfasen indunsfimks och återstoden renades över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: Kloroform/aceton = l9 : 1). Dihydrokloriden Lälldes ur aeeten/metanol uwd eterhultig saltsyra och um- kristalliserades ur aceton/metanol.

Utbyte: l,2 g (l9,3 3 av det teoretiska), smältpunkt: över 2so°.

Exemgel 22 7,7-dimetyl-2-Ecnyl-5-(3~dietylaminopr0pyß~SH,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolln-4,6-dion-dihydroklorid 4,9 g 2-[enyl-4-kdrbuxí-G-(2-kdrbuxi-2-plupyl)-beuuimiddzol upphettades med 2,6 g dietylaminopropylamln och 20 ml etylen- glykol en tiumm till l8Uo. Efter att blandningen fått kallna utspädde man med vatten, extraherade 2 qänqer med kloroform, indunstede klurulurmlesen uuh reuddu återstoden över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: kloroform/aceton = 19 : l).

Dihydrokloriden fälldes ur aceton med eterhaltig saltsyraf Utbyte: 5,6 g (76 g av det teoretiska), smältpunkt: 205 - 2030 Exemgel 23 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylaminopropvl)-5H-7H-imidazo- L4,5-hJisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid 5,1 g 7,7-dimetyl-2-Eenyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6- dion-hydroklurid lörsettes med 50 ml dimetylsulfoxid eeh 7808018-1 portionsvis tillsattes 2,6 g av en 55 procentig suspension av natriumhydrid i olja. När man omrört en timme vid rumstempe-- ratur tillsattes 4,8 g 3-dietylaminopropylbromidhydrobromid och man uppvärmda 3 timmar till 500. Reaktronsblandningen försattes med vatten och extraherades flera gånger med kloro- form. Kloroformfaserna indunstades och återstoden renades över en kiselgelkolonn. Dihydrokloriden fälldes ur aceton med eterhaltig saltsyra och omkristalliserades ur metanol/aceton.

Utbyte: 3,7 g (50,5 % av det teoretiska), smältpunkt: 207 - 2o9°.

Exemgel 24 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(2-dietylaminoetyl)-5H,7H-ímidazo-[4,5- hlisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Frumställd aneluqL med exempel 23 ur 5,1 q 7,7-dimety1-2- fenyl-SH,7H-imidazo[4,5-hjisokinolin-4,6-dion-hydroklorid och 3,4 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid.

Utbyte: 3,8 q (53,l % av det teoretiska), smältpunkt: över 2so°.

Exemgel 25 7,7-dimetyl-2-bensyl-5-(2-morfolinoeLyD -5H,7U-imidazo[4,5-h]- isokinolin-4,6-díon-díhydroklorid Framstülld unelogt med exempel_23 ur 1,0 U 7,7-dlmetyl-2- bensyl-5H,7H~imidazo[4,5-hjisokinolin-4.G-dion och 1,2 g 2-morfolinoetylkloridhydroklorid.

Utbyte: 0,5 g (l9,7 Z av det teoretiska), smältpunkt: 243 - 24e°.

Exemgel 26 7,7-dimctyl~2-fenetyl-5-[-2-(2-(3,4~dimetoxifeny1)-etylamino)- etyll-5U,7H~imidezo|4,5-hI-ísokinolin-4,b-dion-díhydroklorid a) 7,7-dimety1~2~fenetvl-5-(2-klorctyl)-5E¿7H-imidazo[4,5-hl- isokinolin-4,6-dion Framstülld analogt med exempel 23 vid rumstemperatur ur 4,3 g 7,7-dimetyl-2-fcnctyl~5H,7H-imidazo[4,5~h]isokino1in-4,6-dion 7808018-1 26 och 2,2 g 2-brom-l-kloretan. Den viskösa oljiga råprodukten vidareanvändes direkt.

Utbyte: 5,3 g (100 % av det teoretiska). b) 7,7-dimetyl-2-fenetyl-5-[2-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl- amino)-etyl]-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion- dihydroklorid 2,8 g 7,7-dimetyl-2-fenetyl-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion uppvärmdes med 5 ml 2-(3,4- dimetoxifenyl)-etylamin 40 minuter till 1500. Efter avkylning upptog man blandningen i eter och tvättade flera gånger med svagt ättiksurt vatten. Den organiska fasen indunstades, återstoden upptogs i aceton och med eterhaltig saltsyra fälldes dihydrokloriden.

Utbyte: 0,8 g (l8,4 % av det teoretiska), smältpunkt: 207 - 21o° (sönaerdelning).

Exempel 27 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-piperidinopropyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]-isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Framställd analogt med exempel 23 ur 3,4 g 7,7-dimetyl-2- fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid och 3,4 g 3-piperidinopropylklorid. .

Utbyte: 3,2 g (63,6 % av det teoretiska), smältpunkt: 234 - 23s° Exempel 28 7,7~dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-5-[3-(2-(3,4-dimetoxifenyD- etylamino)-propyl]-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion- dihydroklorid a) 7,7-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-5-(3-klor-1-propyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion Framställd analogt med exempel 23 ur 3,7 g 7,7-dimetyl-2-(2- metoxifenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-hIisokinolin-4,6-dion-hydro- klorid och 1,9 g l-brom-3-klorpropan. Produkten utföll när ruaktionslösninqon försattes med vatten. Dun upptogs j 7808018-1 27 metylenklorid, torkades och omkristalliserades efter indunst- ning ur isopropanol. utbyte= 3,5 g (es % av det teoretiska), smä1tpunk:= 154 - 1560 b) 7,7-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)~5-[3-(2-(3,4-dimetoxifenyl)- etylamino)-propyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion- dihidroklorid 3,4 g 7,7-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-5-(3-klor-l-propyD-5H,7H- imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion upphettades med 4,2 g 2-(3,4-aimetoxifenyn -etylamin 30 minuter till 1400. Reak- tionsblandningen separerades kolonnkromatografiskt (kiselgel, elueringsmedel : kloroform/aceton = 19 zl). Produkten upptogs i aceton, dihydroklpriden fälldes med eterhaltig saltsyra och omkristalliserades ur isopropanol.

Utbyte: 3,7 g (7l,7 % av det teoretiska), smältpunkt: 192 - 194° .

Exemgel 29 7,7-dimetyl-2-cyklohexyl-5-(3-di-n-propylaminopropyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokino1in-4,6~dion-dihydroklorid a) 7,7-dimetyl-2-cyklohexyl-5-(3-klorpropyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion Framställd analogt med exempe126a ur 3,1 g 7,7-dimetyl-2- cyklohexyl-5H,7H-imidazo[4,5~h]isokinolin-4,6-dion och 1,9 9 l-brom-3-klor-propan. Råprodukten bearbetades direkt vidare. b) 7,7-dimetyl-2-cyklohexyl-5-(3-di-n-propylaminopropyl)- SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin~4,6-dion~dihydroklorid Den under a) erhållna råprodukten upphettades med 15 ml di-n- propylamin 5 timmar till återflöde. överskottet amin avdes- tillerades, återstoden upptogs med vatten och extraherades med metylenklorid. De organiska faserna indunstades, åter- stoden renades över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: kloro- form/aceton = 19 : l). Dihydrokloridcn fälldes ur aceton med eterhaltig saltsyra (mycket långsam kristallísation), avsöqs och tvättades med aceton/eter. 7808018-1 28 Utbyte; 1,1 g (21 % av det teoretiska, beräknat på 7,7-dmetyL- 2-cyklohexyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion), smält- punkt= 156 - 1s8°.

Exempel 30 7,7-dimetyl-2-bensyl-5-(3-dietylaminopropyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid framställa analogt med exempel 23 ur 3,2 g 7,7-aimety1-2- bensyl-SH,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,67dion och 3,4 g diety1aminopropylbromidhydrobromid.

Utbyte: 1,3 g (25,8 % av det teoretiska), smältpunkt: 150 - 1s3° (eintrea från 13o°> (ur eeeten).

Exemgel 31 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-[2-(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoxi- fenyl)-etyl)-amínw -etyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6- dion-dihzdroklorid a) 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion Framställd analogt med exempel 23 ur 7,5 g 7,7-dimetyl-2?(4- klorfenyl)-SH,7H,imidazo[4,5~h]isokinolifi-4,6-dion och 6,9 g l~brom-2-kloretan.

Utbyte: 4,2 g (50,7 % av det teoretiska), smältpunkt: 176 - 177°. b) 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-[2-(N-metyl-N-(2-(3,4-di- metoxifenyl)-etyl)-amino)-etyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]~ isokinolin-4,6~dion-dihydroklorid 1,5 g 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion upphettades med 1,7 g N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-amin 3 timmar till 1so°. form, tvättades med vatten, kloroformfasen indunstades och Efter avkylning upptogs reaktionsblandningen i kloro- återstoden kromatograferades över en kiselgelkolonn (elue- 19 : l). fälldes ur aceton med eterhaltig saltsyra och omkristallise- ringsmedel: kloroform/aceton = Dihydrokloriden 7808018-1 29 rades ur metyleklorid/aceton.

Utbyte: 0,8 g (35 % av det teoretiska), smältpunkt: 230 - 2310 (sönderdelning).

Exemgel 32 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-(3-dietylaminooronyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Framställd analogt med exempel 23 ur 3,8 g 7,7-dimetyl-2-(4- klorfenyl)-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion och 3,1 g 3-dietylaminopropylbromidhydrobromid.

Utbyte: 1,5 g (28,5 % av det teoretiska), smältpunkt: 206 - 2oa°.

Exemgel 33 7,7-dimetyl-2-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)- etyl]-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-trihydroklorid 2,1 g 7,7-dimetyl~2~(4-klorfenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokinolinf4,6-dion upphettades med 10 ml N- metylpiperazin 2 timmar till 1300. överskottet N-metylpipe- razin avdestillerades i vakuum och återstoden renades över kiselgel (elueringsmedel: kloroform/aceton = 19 : 1). Tri- hydrokloriden fälldes ur aceton med eterhaltig saltsyra och omkristalliserades ur etanol. utbyte: 1 g (34,7 % av det teoretiska), emä1Lpunkt= 263 - 266° (sönderdelning).

Exemgel 34 7,7~dimet7l-2-(2~metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-5-(2-dietyl- aminoetyl)-SH,7H~imidazo[4,5~h]isokinolin-4,6-dion~dihydro- klorid Framställd analogt med exempel 23 ur 2,9 g 7,7-dimetyl-2-(2- metoxi-4-metylmerkaptofenyl)-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion-hydroklorid och 2 g Zflfietybæmnoetylbromidhydrobromid.

Utbyte: 1,3 g (33,5 % av det teoretiska), smültpunkt: 235 - z3s°. 7808018-1 30 Exempel_§§ 7,7-dimetyl-2-(4-metoxifenyD *5-[2-(2-(3,4-dimetoxifenyb - etylamino)-etyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion- dihydroklorid Framställd analogt med exempel 26b ur lg 7,7-dimetyl-2-(4- metoxifenyl)-5-(2-kloretyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion och 3 g 2-(3,4-dimetoxifenyl)-etylamin.

Utbyte: 0,3 g (l9,5 % av det teoretiskæ , smältpunkt: 210 - 2120 (ur isopropanol).

Exempel 36 7-7-dimety1-2-fenetyl-5-(2-metylaminoetyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid 3,0 g 2-fenetyl-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propyl)-bensimidazol, 2 ml metylaminoetylamin och 15 ml etylenglykol upphettades 2 timmar till 1800. Efter avdestillering av etylenglykolen i vakuum upptogs produkten i kloroform, tvättades med koksalt- lösning, kloroformen avdestillerades, återstoden upptogs i aceton och dihydrokloríden fälldes med en metanolhaltig salt- syra.

Utbyte: 3,2 g (8l,2 % av det teoretiska), smältpunkt: l8l - 1s4°.

Exempel 37 7,7-dimetyl-2-(4-metoxifenyl)-5-(2-metylaminoetyl)-5H,7H- imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Framställd analogt med exempel 36 ur 3 g 2-(4-metoxifenyl)~4- karboxi-5-(2-karboxi-2-propyl)-bensimidazol och 2 ml metyl- aminoetylamin. Före fällning av dihydrokloriden kromatogra- ferade man över en kiselgelkolonn (elueringsmedel: kloroform/ accton = 19 : l).

Utbyte: l,l g (23,6 % av det teoretiska), småltpunkt: över 26o°.

Exempel 38 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-[3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyl]- SH,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion-trihydroklorid 7808018-1 31 Framställd analogt med exempel 36 ur 1,6 g 2-fenyl-4-karboxi- 5-(2-karboxi-2-propyl)-bensimidazol och 0,94 g 3-(4~metyl-l- piperazinyl)-propylamin. utbyte: 2,5 g (90 % av det teoretiska), smä1:punkt= 2ss° (sönderdelning .

Exemgel 39 7,7-dimetyl-2~fenyl-5-(2-dimetylaminoètyl)-5H,7H~imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid _ Framställd analogt med exempel 36 ur 1,6 g 2-fenyl-4-karboxi- 5-(2-karboxi-2-propyl Fbensimidazol och 0,53 g 2-dimetyl- aminoetylamin. __ Utbyte: 1,5 g (66,8 % av det teoretiska), smältpunkt: 234 - 237°.

Exemgel 40 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(2-morfolinoetyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]- isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Framställd analogt med exempel 36 ur 1,6 g 2-fenyl-4-karboxi- 5-(2-karboxi-2-propyl)~bensimidazol och 0,78 g 2-morfolino- _etylamin.

Utbyte: 2 g (8l,4-% av det teoretiska), smältpunkt: 261 - 2630 Exemgel 41 7,7-dimety1-2-fenyl-5-(3-dimetylaminopronyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Framställd analogt med exempel 23 ur 3,4 g 7,7-dimetyl-2- fenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklorid och 1,7 g dimetylaminopropylkloridhydroklorid (temperatur 50 - 600, reaktionstid 18 timmar).

Utbyte: l,5 g (32,4 % av det teoretiska), smältpunkt 234 - 23s°.

Exemgel 42 7,7-dimetyl-2-cyklorpopyl-5-(3-dietylamingpropyl)-5H,7H- imidazo-[4,5-hlisokinolin-4,6-dion Framställd analogt med exempel 23 ur 2,45 g 7,7-dimotyl-2- 7808018-1 32 cyklopropyl-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-hydroklo- rid och 2,3 g 3-dietylamínopropylbromidhydrobromid. Råpro- dukten renades genom kromatografi på kiselgel (eluerings- medel: kloroform med ökande andelar acetofl . utbyte= 1,3 g (36 % av det teoretiska), smä1tpunkt= las - 1a7° (sönderdelning).

Exemgel 43 2,7,7-trimetyl-5-[3~(2-(3,4-dimetokifenyl)-etylamino)-propyl]- 5H,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion-difumarat Framställd analogt med exempel 22, dock utan lösningsmedel, ur 3,4 g_2-metyl-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propyl)-bensimidazol och 3,4 g 3-[2-(3,4-dimetoxifenyl)-etylamino]propylamin.

Difumaratet fälldes ur aceton.

Utbyte: 5,5 g (61 % av det teoretiska), smältpunkt: 134 - 1350 (sönderdelning).

Exemgel 44 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylaminopropyl)-5H,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid En blandning av 1,06 g 5,7,7-trimetyl-2-fenyl-SH,7H-imidazo- [4,5-hlisokinolin-4,6-dion och 3 ml 3-dietylaminopropylamin upphettades 30 timmar till 1700. överskottet amin avdestil- lerades i vakuum, återstoden försattes med vatten och vidare- behandlades därefter såsom i exempel 22.

Utbyte: 0,29 g (20 % av det teoretiska), smältpunkt: 205 - 2oe°.

Exemgel 45 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-etylaminopropyl)-5H,7H-imidazo[4,5- h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklcrid Framställd analogt med exempel 22 ur 3,2 g 2-fenyl-4-karboxi- 5-(2-karboxi-2-propyl)fbensimidazol och 3 ml 3-etylaminopro- pylamin dock utan lösningsmedel och vid 1300. Dihydrokloriden fälldes ur aceton med metanolhaltig saltsyra.

Utbyte: 3,6 g (77,7 % av det teoretiska), smältpunkt: 226 - z3o°. 7808018-1 33 Exemgel A Tabletter till 50 mg 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylamino- propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid Sammansättning: l tablett innehåller: Aktiv substans _ 50,0 mg Mjölksocker 100,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Karboximetylcellulosa l9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Fuktsikt: 1,5 mm ' Torkning: Cirkulationstorkskåp 50° frørksikt: 1 mm Granulatet blandades till den resterande mängden hjälpsubs- tanser oqh slutblandningen pressades till tabletter.

Tablettvikt: 175 mg Stans: - 8 mm ø Exemfiel B Drageer till 25 mg 7,7-dimetyl-2-feny1-5-(3-dietylamino- propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid l dragekärna innehåller: Aktiv substans 25,0 mg Torkad majsstärkelse 45,0 mg Löslig stärkelse 2,0 mg Karboximetylcellulosa 7,0 mg Magneriumstearat _ l,0 mg 80,0 mg Aktiv substans och stärkelse fuktades jämnt med vattenlös- ningar av det lösliga stärkelset.

Fuktsikt: 1,0 mm Torksikt: 1,0 mm Torkning: 500 i cirkulationstorkskåp Granulat och resten av hjälpsubstanserna blandades och pressades till tabletter. 7808018-1 34 Kärnvikt: 80 mg Stans: 6 mm Välvningsradie: 5 mm De färdiga drageerna försågs på sedvanligt sätt med ett sockeröverdrag i dragekärl.

Dragevikt: ' 120 mg Exemgel C Suppositoria till 50 mg 7,7-dimetyl~2-fenyl-5-(3-dietylamino- propvl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion-dihydroklorid l suppositorium innehåller: Aktiv substans 50,0 mg Suppositoriemassa (t.ex. Witepsol H 19 och I Witepsol H_45) 1.650,0 mg l.700,0 mg Framställningsförfarande: Suppositoriemassan smältes. Vid 380 dispergerades den malda aktiva substansen homogent i smältan. Den avkyldes till 350 och hälldes i för-kylda suppositorieformar.

Suppositorievikt: 1,7 g Exempel D Ampuller till 50 mg 7,7-dimetyl-2-fenyl-5-(3-dietylamino- propyl)-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6~dion-dihydroklorid l ampull innehåller: Aktiv substans 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. vatten ad 5,0 mg Framställningsförfarande: Den aktiva substansen och sorbit löstes i dest.vatten, fylldes därefter till angiven volym och sterilfiltrerades.

Fyllning: i ampuller till 5 ml Sterilisation: 20 minuter vid 1200 7808018-1 35 Exemgel E Droppar med 25 mg 7,7-dimetyl-2-feny1-5-(3-dietylaminonropyl)- 5H,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6-dion-dihydroklorid per 5 ml Aktiv substans 5,0 g p-oxibensoesyrametylester 0,035 g p-okibensoesyrapropylester _ 0,015 g Anisolja 0,05 g Mentol 0,06 g Sackarinnatrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Etanol 40,0 g Dest. vatten ad 100,0 ml Framställningsförfarande: Bensoesyraestern löstes i etanol och därefter tillsattes anisoljan och mentolen. Därefter tillsattes den aktiva substansen, glycerin och sackarin-natrium löst i vatten.

Lösningen filtrerades därefter klar.

Exemgel F Tabletter till 100 mg 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5~metylsulfo- nylfenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin-4,6-dion Sammansättning: 1 tablett innehåller: Aktiv substans 100,0 mg Mjölksocker 50,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Karboximetylcellulosa 19,0 mg Magnesiumstearat _ 1,0 mg 175,0 mg Fuktsikt: l, 5 mm Torkning: Cirkulationstorkskåp 500 Torksikt: l mm Granulatet sattes till de resterande hjälpsubstanserna och slutblandningen pressades till tabletter.

Tablettvikt: 175 mg 7808018-1 36 Stans: 8 mm ø Exemgel G Drageer till 50 mg 7,7-dimetyl-2-(2-metoxi-5-metylsulfonyl- fenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-hlisokinolin-4,6~dion l dragekärna innehåller: Aktiv substans 50,0 mg Torkat majsstärkelse 20,0 mg Lösligt stärkelse 2,0 mg Karboximetylcellulosa 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Den aktiva substansen cch stärkelset fuktades jämnt med en vattenlösning av det lösliga stärkelset.

Fuktsikt: 1,0 mm Torksikt: 1,0 mm Torkning: 500 i cirkulationstorkskåp Granulat och resterande hjälpsubstanser blandades och pressa- des till drageer. ' Kärnvikt: 80 mg Stans: 6 mm Välvningsradie: 5 mm De fäfdiga drageerna försågs på sedvanligt sätt med ett sockeröverdrag i ett drageringskärl.

Dragevikt: 120 mg

Claims (4)

7808018-1 37 PATENTKRAV

1. Nya imidazoisokinolindioner med den allmänna formeln CH3 CH3 0 N - A I u < > ln o varm Rl betecknar eventuellt med fenyl substituerad lägre alkyl, cykloalkyl med 3 - 6 kolatomer eller eventuellt med halogen, hydroxi, metoxi, metylmerkapto, metylsulfinyl, metylsulfonyl och/eller bensoyl mono- eller disubstituerad fenyl, varvid substituenterna kan vara lika eller olika, och z//R2 A betecknar väte eller en grupp med formeln -(CH2)n-N-\_R3 varl R2 betecknar väte eller lägre alkyl och R3 betecknar eventuellt med dimetoxifenyl substituerad lägre alkyl, eller R2 och R3 betecknar tillsammans med den mellanliggande kväveatomen piperidino, morfolino eller piperazino, varvid piperazinogruppen är substituerad 1 4-ställnfng med en lägre alkylgrupp, och n betecknar talet 2 eller 3, och deras fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror.

2. Imidazoisokinolindion enligt patentkravet 1, k ä n - n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 7,7-dimetyl-2- fenyl-5-(3-dietylamino-propyl)-SH,7H-imidazo[4,5-h]isokinolin- 4,6-dion och dess syraadditionssalter. ______, __ 7808018-1 38

3. Förfarande för framställning av nya imidazoisokinolin- dioner med den allmänna formeln CH: C33 0 n N ' ^ (I) J__N\ 0 31 H vari R betecknar eventuellt med fenyl substituerad lägre alkyl, l cykloalkyl med 3 - 6 kolatomer eller eventuellt med halogen, hydroxi, metoxi, metylmerkapto, metylsulfinyl metylsulfonyl och/eller bensoyl mono- eller disubstituerad fenyl, varvid substituenterna kan vara lika eller olika, och !/'R2 A betecknar väte eller en grupp med formeln -(CH2)n-N~__R3, vari R2 betecknar väte eller lägre alkyl, och R3 betecknar eventuellt med dimetoxifenyl substituerad lägre alkyl, eller R2 och R3 betecknar tillsammans med den mellanliggande kväveatomen piperidino, morfolino eller piperazino, varvid piperazinogruppen är substituerad i

4. -ställning-med en lägre alkylgrupp, och n betecknar talet 2 eller 3, och deras fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) en dikarboxylsyra med den allmänna formeln 7808018-1 39 CH3\ /CHB C COOH C00 N (II) /L'__ m R1 5 vari Rl har ovan angiven betydelse, eller dess derivat omsättes med en amin med den allmänna formeln A - :m2 (III) vari A har ovan angiven betydelse, eller b) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari A inte betecknar väte, omsättes en isokinolindion med den 'allmänna formeln (IV) vari Rl har ovan angiven betydelse, eller dess alkalisalt med en amin med den allmänna formeln R2 J' z - (cH2)n - N \R (v) 3 vari R2, R3 och n har ovan angiven betydelse och Z betecknar en utträdande grupp, såsom en klor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloxigrupp, såsom p-toluensulfonyloxigruppen, eller 7808018-1 40 c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari A inte betecknar väte, omsättes en isokinolindion med den allmänna formeln cflš m3 o N N-(crzyn-z (vi) Jl__ N-H ° 31 vari Rl och n har ovan angiven betydelse och Z betecknar en utträdande grupp, såsom en klor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloxigrupp, såsom p-toluensulfonyloxigruppen, med en amin med den allmänna formeln N - N (VII) vari R2 och R3 har ovan angiven betydelse, eller d) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari A betecknar väte, reduceras en 8-nitroisokinolindion med den allmänna formeln H c 5 en: o H (VIII) \ N - H *f c-o m2 ° R/ 1 och den in situ bildade 8-aminoisokinolindionen med den allmänna formeln 7808018- 41 cnñ cn3 o n - \ N _ H .(110 n | c-o m2 ° / H1 vari Rl har ovan angiven betydelse, kondenseras i närvaro av ett surt kondensationsmedel, och om så önskas överföres en enligt uppfinningen erhållen förening med den allmänna for- meln I, vari Rl betecknar en fenylgrupp, som är substituerad med en metylmerkapto- och/eller metylsulfinylgrupPr medelst oxidation i en motsvarande metylsulfinyl- eller metylsulfonyl- förening med den allmänna formeln I, och/eller en erhållen förening med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en fenylgrupp, som är substituerad med en bensoylgrupp, överföres medelst debensylering i en motsva- rande hydroxiförening med den allmänna formeln I, och/eller en erhållen förening med den allmänna formeln I överföres i ett fysiologiskt fördragbart syraadditionssalt med en Oorganisk eller organisk syra. 1