CS204032B2

CS204032B2 - Method of producing novel imidazo-isoquinolidines

Info

Publication number: CS204032B2
Application number: CS784822A
Authority: CS
Inventors: Volkhard Austel; Eberhard Kutter; Joachim Heider; Wolfgang Eberlein; Walter Kobinger; Christian Lillie; Willi Diederen; Walter Haarmann
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-19
Publication date: 1981-03-31
Also published as: ES476166A1; FI64371C; GB2002751B; SE441746B; YU40340B; PT68329A; IT7850337A0; FR2398069B1; CA1091232A; SE7808018L; JPS6112912B2; AU519769B2; IL55168A; FI64371B; DK323378A; CH642367A5; SG185G; HK20685A; NO782498L; GB2002751A

Description

Vynález se týká nových imidazo-isochinolindionů obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, methylmerkaptoskuplnu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a benzyloxyskupinu,

A představuje atom vodíku nebo seskupení vzorce

Rž

Z -(CH2)„-N , \

R3 kde

Rž znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou dimethoxyfenylovou skupinou, nebo

Rž a Rs společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidino-, morfolino- nebo piperazinoskupinu, přičemž piperazinoskupina je v poloze 4 substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a n je celé číslo o hodnotě 2 nebo 3, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu výroby těchto látek a léčiv, která je obsahují jako účinné složky.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, a to vedle anxiolytického účinku zejména kardiovaskulární účinek. Tak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku, vykazují zejména účinek kardiotonický, snižují krevní tlak a in204032 hibují shlukování krevních destiček, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje seskupení

Ra \

N-(CH2)„- , /

R3 vykazují zejména antiarytmický účinek. Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku, cenné meziprodukty pro přípravu imidazo-isochinolindionů substituovaných v poloze 5 aminoalkylovým zbytkem.

Výrazem „atom halogenu“, používaným při definování významu symbolu Ri, se míní zejména atomy fluoru, chloru nebo bromu.

Z výše uvedených významů symbolů Ri, Rž a R3 přicházejí tedy v úvahu zejména pro Rt methylová, ethylová, propylová, isopropylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, benzylová,

1-fenylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylethylová, 2-fenylpropylová, 3-fenylpropylová, 3-fenyl-2-propylová, fenylová, methoxyfenylová, dimethoxyfenylová, chlorfenylová, dichlorfenylová, fluorfenylová, difluorfenylová, hydroxyfenylová, dihydroxyfenylová, bromfenylová, dibromfenylová, chlorbromfenylová, methylmerkaptofenylová, bismethylmerkaptofenylová, methylsulfinylfenylová, blsmethylsulfinylfenylová, methylsulfonylfenylová, bisimethylsulfonylfenylová, benzyloxyfenylová, dibenzyloxyfenylová, hydroxymethoxyfenylová, hydroxy-methylmerkaptofenylová, hydroxy-methylsulfinylfenylová, hydroxy-methylsulfonylfenylová, hydroxy-benzyloxyfenylová, hydroxy-chlorfenylová, hydroxy-bromfenylová, methoxy-methylmerkaptofenylová, methoxy-methylsulfinylfenylóvá, methoxy-methylsulfonylfenylová, methoxy-benzyloxyfenylová, methoxy-chlorfenýlová, methoxy-fluorfenylová, methoxy-bromfenylová, methylmerkapto-methylsulfinylfenylová, methylmerkapto-methylsulfonylfenylová, methylmerkapto-benzyloxyfenylová, methylmerkapto-chlorfenylová, methylmerkapto-bromfenylová, methylsulfinyl-methylsulfonylfenylová, methylsulfinyl-chlorfenylová, methylsulfinyl-bromfenylová, methylsulfinyl-benzyloxyfenylová, methylsulfonyl-chlorfenylová nebo methylsulfonyl-bromfenylová skupina, ipro Ra atom vodíku, methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina a pro R3 methylová, ethylová, propylová, isopropylová, dimethoxybenzylová, l-( dimethoxyf enyl ) ethylová, 2- (dimethoxyfenyl) ethylová, 3-(dimethoxyfenyl)propylová nebo

3-( dimethoxyf enyl )-2-propylová skupina, a pro Rž a R3 společné s dusíkovým atomem piperidino-, morfolino-, N-methylplperazino-, Ν-ethylpiperazino-, N-propylpiperazinonebo N-isopropylpiperazlnoskupina.

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, v nichž

Ri znamená methylovou, ethylovou, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou, cyklopropylovou, cyklohexylovou, 4-chlorfenylovou, 2-methoxy-5-methylsulfinylfenylovou nebo 2-methoxy-5-methylsulfonylfenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která může být v poloze 2 nebo/a 4 mono- nebo disubstituovaná methoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo/a methylsulfonylovou skupinou,

A představuje atom vodíku nebo seskupení

Rž /

_(CH2)„-N , \

R3 kde

Rž znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu,

R3 představuje methylovou, ethylovou, propylovou nebo 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylovou skupinu nebo

Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidino-, morfolino- nebo N-methylpiperazinoskupinu a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3.

V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se dikarboxylové kyselina obecného vzorce II

ve kterém

Rt má shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, jako anhydrid, estery, amid, imid nebo halogenid, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

A—NHž (III), ve kterém

A má shora uvedený význam.

Reakce se, v závislosti na použitém výchozím derivátu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II, provádí při teplotě mezi a 250 ' °C, popřípadě v rozpouštědle, jako v tetralinu nebo ethylenglykolu, s výhodou však v · tavenině. se jako výchozí materiál karboxylová kyselina obecného vzorce II, provádí se reakce s výhodou za varu ethylenglykolu. Reakci je však možno· uskutečnit i za použití příslušné amoniové soli karboxylové kyseliny obecného vzorce II, která se účelně připravuje reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s koncentrovaným amoniakem (viz příklad 1), nebo za použití odpovídajícího · amidu, při zvýšené teplotě, popřípadě v přítomnosti činidla, odštěpujícího vodu, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo oxychloridu fosforečného.

Získají-li se způsobem· podle vynálezu sloučeniny obecného· vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou methylmerkaptoskupinou, je možno tyto látky působením jednoho nebo dvou ekvivalentů oxidačního činidla převést · na odpovídající methylsulfinyl- nebo· methylsulfonylderiváty obecného vzorce I, nebo/a získanou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou methylsulfinylovou skupinou, je možno působením oxidačního činidla převést na odpovídající methylsulfonylderivát obecného vzorce I, nebo/a získanou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou benzyloxyskupinou, je možno debenzylací převést na odpovídající hydroxyderivát.

Následná oxidace příslušné sloučeniny obecného vzorce I se účelně provádí v rozpouštědle, jako v ledové kyselině octové nebo ve směsi vody a ledové kyseliny octové, působením oxidačního činidla, jako peroxidu vodíku, popřípadě v přítomnosti octanu alkalického kovu, jako octanu sodného,, při teplotě mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě mezi 10 a 50 °C.

Následná · debenzylace příslušné sloučeniny obecného· vzorce I se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methanolu nebo· ethylacetátu, působením katalyticky aktivovaného vodíku, · například vodíku v přítomnosti paládia na uhlí za tlaku vodíku 0,3 až 0,6 MPa a při · teplotě 40 až 60 °C.

Sloučeniny · obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je dále možno převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako vhodné kyseliny se v daném· případě odsvědčily například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová nebo kyselina maleinová.

Jako výchozí látky používané sloučeniny obecných vzorců II a III se připravují o sobě známými postupy. Tak například sloučenina obecného vzorce II se připravuje kondenzací odpovídající acylamino-aminosloučeniny.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční · soli s kyselinami cenné farmakologické účinky, a to vedle anxiolytického účinku zejména kardiovaskulární účinek. Tak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku, mají zejména kardiotonický účinek, snižují krevní tlak a inhibují shlukování krevních destiček, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje seskupení

Rž

Z

N-(CH2)n- ,

Z

R3 vykazují zejména antiarytmický účinek. Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku, -cenné meziprodukty pro přípravu imidazo-isochinolindionů substituovaných v poloze 5 · arninoalkylovým zbytkem.

Tak například byly níže popsaným způsobem zkoumány sloučeniny

A = 7,7-dimethyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-5H,7H-ímidazo[ 4,5-h ]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid,

B = 7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfonylfenyl) -5H,7H-imidazo[4,5-h] isochinolin-4,6-dion,

C = 7,7-dimethyl-2-fenylethy--5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isochinolin-4,6-dion

D = 7,7-dimethyl-2-benzyli5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

E = 7,'^--^ii^i^t^l^^yl-2-(2-methoxyfenyl]-5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid

F = 7,7-dimethyl-2-cyklohexyl-5H,7H-imldazo [ 4,5-h ] isochinolin-4.6idion

G = 7,7-dimethyll2-i4--hllЛ'fenyl)i -5H,7]H-^midazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid

H = 7,7-diInethyl-2-(4-methylmeгkaptof enyy) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

I = 7,7-dimethy 1-2-(4-methoxyfenyl )-5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydí^-m^l^loiúd

J = 7,7-dimethyl-2-(4-hydroxyfenyl]-5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid

K = 7,7-dimethyI-2-(2-methoxy-5-methylsulfony lfenyl ] -5H,7H-imidazo[ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

L = 7,7-diimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfinylfenyl) -5H,7H-imidazo( 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydrochlorld a

M = 7,7-dimethyl-2-cyklopropyl-5H,7H-imidazo ( 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, co do svého kardiotonického účinku a účlnku na krevní tlak, a sloučeniny

N = 7,7-dimethyl-2-fenyl-5-(2-diethylaminoethyl )-5H,7H-imidazo[ 4,5-h Jisochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

O = 7,7-dimethyl-2-fenyl-5-(3-diethylaminopropyl) -5H,7H-imidazo[ 4,5-h ] isochlnolin-4,6-dion-dihydrochlorid,

P = 7,7-dimethyl-2-fenyl-5-(3-piperidinopropyl) -5H,7H-imidazo[ 4,5-h ] isochlnolin-4,6-dion-dihydrochlorid a

Q = 7,7-dimethyl-2-fenyl-5-(2-dimethylaminoethyl ) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid co do svého antiarytmického účinku.

1. Kardiotonlcký účinek a účinek na krevní tlak

Kočky obojího pohlaví, o tělesné hmotnosti mezi 2 a 4 kg, se narkotizují intraperitoneální injekcí 30 mg/kg natrium-peritobarbitalu. Arteriální krevní tlak se měří tlakoměrem Statham j( P 23 Dc) za použití katetru z PVC v břišní aortě, zavedeného z pravé stehenní tepny. Komorový tlak se zjišťuje za použití manometru v hrotu katetru (typ Millar PC-350), zavedeného přes krční tepnu do levé srdeční komory, a pomocí derivačního zesilovače se získá parametr kontraktility dp/dt_max. Arteriální krevní tlak a hodnota dp/dt_max se průběžně zaznamenávají přímým zapisovačem. Testované látky se intravenózně injikují v dávce 2 mg/kg. Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:

látka změny krevního tlaku přírůstek doba účinku (mm Hg) (kPa) dp/dt ('«/oj (min.)

A	—49/—48	-6,40/-6,53	+83	>24
В	—52/—80	-6,93/-10,7	+76	>56
C	-40/-50	—5,33/—6,67	+87	20
D	—67/—63	-8,93/-8,40	+110	>57
E	—46/—63	-6,13/-8,40	+77	12
F	-23/-40	-3,10/-5,33	+86	>42
G	—40/—30	-5,33/-4,00	+45	9
H	-45/-45	-6,00/-6,00	+46	>12
I	—33/—46	-4,40/-6,13	+32	>19
J	-47/-58	-6,30/-7,73	+62	>29
К	—70/—67	-9,33/-8,93	+157	>107
L	—42/—53	-5,60/-7,10	+90	>70
M	-41/-49	-5,50/-6,53	+108	>55

2. Účinek na efektivní refrakterní periodu izolované, elektricky drážděné levé předsíně morčete

Postup:

Morčata obojího pohlaví se usmrtí ranou do krku. Po otevření hrudníku se jejich srdce rychle vyjme, vloží se do Tyrodova roztoku o teplotě 37 °C, kde se dále zpracovává. Podél Annulus fibrosus se předsíně oddělí od komor a dále se pak používá levá předsíň. Dráždění se provádí stimulátorem Grass (S 4 G, 12 Volt, trvání 1 msek., pravoúhlé impulsy). Předsíně jsou vloženy v Tyrodově roztoku (136,8 mval chloridu sodného, 2,68 mval chloridu draselného, 0,2625 mval chloridu hořečnatého, 0,417 mval primárního fosforečnanu sodného, 11,9 mval kyselého uhličitanu sodného, 1,8 mval chloridu vápenatého a 3 g glukózy v 1 litru), do kterého se během celého pokusu uvádí proud směsi kyslíku a kysličníku uhličitého (98 %/2 %). Mechanogram se registruje isometricky přes tenzometr polygrafeip Grass P 5. Počet kontrakcí se vyčíslí a srovná se s frekvencí uvedenou na stimulátoru.

Nejprve se testují všechny frekvence od 1 Hz do „maximální opakovači frekvence“ (vzestup vždy po 10 sekundách o 1 Hz). Ze tří předběžných pokusů se zjistí kontrolní hodnota pro „maximální opakovači frekvenci“ stanovením střední hodnoty. Mezi jednotlivé průběhy dráždění se zařazuje „klidová pauza“, během které se provádí dráždění pouze frekvencí 0,5 Hz.

Po stanovení kontrolní hodnoty se do Tyrodova roztoku přidá testovaná látka a pokračuje se v dráždění frekvencí 0,5 Hz. Během prvních 5 minut se pozoruje lnotropní účinek testované látky. Za 5 a 10 minut po přidání testované látky se vždy provede jeden průběh dráždění. Střední hodnoty ze dvou výsledků (hodnoty zjištěné po 5 a 10 minutách) se označí jako maximální opakovači frekvence po přidání testované látky, Nejprve se přidávají vždy malé dávky, ty se po zjištění maximální opakovači frekvence pak kumulativně doplní na nejblíže vyšší dávku a zjistí se maximální opakovači frekvence pro tuto dávku.

Princip:

Tzv. „maximální opakovači frekvence“ se zjišťuje stimulací srdce drážděním se stoupající frekvencí. Je-li interval mezi dvěma po sobě následujícími stimuly kratší, spadá při určité frekvenci dráždění každý druhý impuls do refrakterní periody předchozího srdečního stahu a nedojde proto ke kontrakci. „Maximální opakovači frekvence“ je tedy měřítkem efektivní refrakterní periody. Látky snižující „maximální opakovači frekvenci“ prodlužují tudíž efektivní refrakterní periodu.

Pro jednotlivé testované látky byly graficky zjištěny následující koncentrace snižující maximální opakovači frekvenci na 50 proč, kontrolní hodnoty:

testovaná látka	ECso v ,ug/ml
N	1,8
O	5,0
P	6,7
Q	4,8

3. Antiarytmický účinek proti kmitání komor u myší, vyvolanému chloroformem

Vloží-li se myš do skleněné nádoby, v níž je atmosféra nasycena chloroformem, je zhruba po 40 sekundách narkotizována. Dýchání ustává a po dalších 20 sekundách dochází к přerušovanému dýchání. Okamžitě po odeznění přerušovaného dýchání se zvíře z nádoby vyjme, jeho srdce se rychle vyjme a pozorují se srdeční stahy. Během jednominutového pozorování dochází téměř u všech zvířat к spontánnímu kmitání komor, popřípadě ie možno toto kmitání vyvolat dotekem pinzetou.

Předchozím podáním antiarytmika je možno rychlost kmitání snížit, a to v závislosti na podané dávce. Z křivek závislosti účinku na dávce se vypočtou hodnoty EDso a standardní odchylky (L. C. Miller a M. L. Tainter, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944)).

К testu se používají myší samci o hmotnosti 20 až 25 g. Každá dávka se testuje na skupině 10 zvířat.

Zjišťuje se dávka, která po intravenózním nebo orálním podání 1 minutu před začátkem pokusu zabraňuje u 50 o/_o zvířat kmitání komor.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

látka	EDso (mg/kg)	orální stupeň účinku EDso i. v. x 100/EDso p. o.
intravenózní podání (i. v.)	orální podání (p. 0.)
N	2,4	21,2	11,1 %
O	6,4	29	22,1 %
P	10,5	130	8,1 %
Q	6,1	23,5	26,0 %

4. Akutní toxicita

Akutní toxicita se zjišťuje na skupinách myší po podání různých dávek testovaných látek. Zjišťuje se dávka, při které uhyne 50 % zvířat.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

látka toxicita vat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, ampule, roztoky, suspenze nebo čípky. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku, se při podání v jednotkové dávce účelně 50 až 300 mg hodí к léčbě srdeční nedostatečnosti a vysokého tlaku, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A neznamená atom vodíku, se při podání v jednotkové dávce účelně 20 až 50 mg hodí к léčbě poruch srdečního rytmu, zejména v souvislosti s infarktem myokardu a angínou pectoris.

Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádné směru neomezuje.

Příklad 1

7,7-dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[ 4,5-h ] ísochinolin-4,6-dion

D >300 mg/kg (orálně)

F >300 mg/kg (orálně)

К >300 mg/kg (orálně)

O LD50: 92 mg/kg (orálně) mg/kg (intraperitoneálně)

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno pro farmaceutické účely zpracová204032 g 2-benzyl-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyl)benzimidazolu se rozpustí v 80 ml koncentrovaného amoniaku, roztok se odpaří k suchu, zbytek se 1 hodinu zahřívá na 180 °C a produkt se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek produktu tajícího při 224 až 225 °C činí 4,75 g (56 % teorie).

Příklad 2

7.7- dimethyl-2-f enyl-5- (3-diethylaminopr opyl) -5H,7H--midazo[ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

4,9 g 2-fenyl-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyl)benzimidazolu se spolu s 2,6 g diethylaminopropylamlnu a 20 ml ethylenglykolu 1 hodinu zahřívá na 180 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, dvakrát se extrahuje chloroformem, chloroformové fáze se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu (19:1) jako elučního činidla. Dihydrochlorid se vysráží z acetonového roztoku přídavkem etherického chlorovodíku.

Výtěžek produktu tajícího při 205 až 208° Celsia činí 5,6 g (76 % teorie).

Příklad 3

7.7- dimethyl-2-fenethyl-5- (2-methylaminoethyl) -5H,7H-imidazo [4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

Směs 3,0 g 2-fenethyl-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyl)benzimidazolu, 2 ml methylamino-ethylaminu a 15 ml ethylenglykolu se 2 hodiny zahřívá na 180 °C. Po· oddestilování ethylenglykolu ve vakuu se odparek vyjme · chloroformem, roztok se promyje roztokem chloridu sodného, chloroform se oddestiluje, zbytek se vyjme acetonem a methanolickým chlorovodíkem se vysráží dihydrochlorid.

Výtěžek produktu tajícího při 181 až 184° Celsia činí 3,2 g (81,2 % teorie).

Příklad 4

7.7- dimethyl-2- (4-methoxyf enyl) -5- (2-methylaminoethyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 3 g 2-(4-methoxyfenyl)-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyl)benzimidazolu a 2 ml methylamino-ethylaminu. Před vysrážením dihydrochloridu se produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu (19:1) jako elučního činidla.

Výtěžek produktu tajícího nad 260 °C činí

1,1 g (23,6 · %' teorie).

P ř í k 1 a d 5

7.7- dimethyl-2-f enyl-5- [ 3- (4-methyl-l-piper azinyl) propyl ] -5H,7H-imidazo [ 4,5-h) isochinolin-4,6-dion-trihydrochlorid

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v .příkladu 3 z 1,6 g 2-fenyl-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyljbenzimidazolu a 0,94 g 3-(4-methyl-1-piper azinyy) proipylaminu.

Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 235 °C činí 2,5 g (90 % teorie).

Příklad 6

7.7- dimethyl-2-fenyl-5-(2-dim^thylaminoethyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu '3 z 1,6 g 2-fenyl-4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyl)benzimidazolu a 0,53 g 2-dimethylamino-ethylaminu.

Výtěžek produktu tajícího při 234 až 237° Celsia činí 1,5 g (66,8 ' % teorie).

Příklad 7

7.7- dimethyl-2-f enyl-5- (2-morf olinoeíhy!) -5H,7H--midazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z

1,6 g 2-feny--4-karboxy-5-(2-karboxy-2-propyljbenzimidazolu a 0,78 g 2-morf olinoethylaminu.

Výtěžek produktu tajícího při 261 až 263° Celsia činí 2 g (81,4 % teorie).

Příklad 8

2.7.7- trimethyl-5- [ 3- (2-/3,4-dimethoxyf eny 1/et hy lamin o) propyl) -5H,7H-imidazo[ 4,5-h j isochinolin-4,6-dion-difumarát

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2, ale bez použití rozpouštědla, z 3,4 g 2-methyl-4-karboxy-5- (2-karboxy-2-pr opyl) benzimidazolu a 3,4 g 3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethylamino jpropylaminu. Žádaný difumarát se vysráží z acetonu.

Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 134 až 135°C činí 5,5 g (61 °/o teorie).

Příklad 9

7.7- dimethyl-2-2enyl-5- (3-dieihylaminopropy i ) -5H,7H-imieazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dioy-dihydrochiorid

Směs 1,06 g 5,7,7-trimethyl-2-fenyl-5H,7H2 0 4 0 3 2

-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionu a 3 ml 3-diethylaminopropylaminu se 30 hodin zahřívá na 170 °C. Nadbytek aminu se oddestiluje ve vakuu, k zbytku se přidá voda a další zpracování se provádí jako v příkladu 2.

Výtěžek produktu tajícího při 205 až 208° Celsia činí 0,29 g (20 % teorie).

Příklad 10

7.7- dimet2yl-2- (2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

K 5,1 g 7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmerkaptof enyl ] -5H,7H-imidazo [ 4,5-h) isochinonn-4,6-dionu ve 100 ml 70% ' kyseliny octové se přidá 1,7 g 30% peroxidu vodíku a směs se nechá celkem 50' hodin stát při teplotě místnosti (z toho první tři hodiny za míchání), přičemž se k ní po 18 a 26 hodinách přidá vždy 1,3 g dalšího 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se zředí vodou, zalkalizuje se amoniakem, sraženina se odsaje a filtrát se dvakrát extrahuje chloroformem. Chloroformové fáze se odpaří, odparek se spojí s výše zmíněnou sraženinou a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu (19:1) jako elučního činidla.

Výtěžek produktu tajícího nad 260 °C činí 3,5 g (66 % teorie).

Příklad 11 d^-díhy^yl-ž- (2-methoxy-4-meehylsulf onylfenyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] -isochinolin-4,6-dion

2,3 g 7,7-dl·mdthyt-2-(2-methoxy-4-mdthy-merkaptof enyl) -5H,7H-imidazo [4,5-h ] isochinolin-4,6-dionu se v 70 ml 70% kyseliny octové zahřeje na 40 °C a k směsi -se během 10 hodin přidá celkem 10 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se -zředí vodou, zalkalizuje se amoniakem, nasytí se chloridem sodným a několikrát se extrahuje chloroformem. Chloroformové fáze se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla (19:1).

Výtěžek produktu tajícího- nad 250 °C činí 0,7 g (28 % -teorie).

Příklad 12

7.7- 1ϊπι6-2υ1-2- (4-hydr oxyf enyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

Směs 2,3 g 7,7-dimethyl-2-(4-benzyloxyfenyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dionu, 200 ml methanolu a 0,5 g 10% paládia na uhlí se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě 50 °C za tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí odpařením na objem 50 ml a vyloučené krystaly se odsají.

Výtěžek produktu tajícího nad 250 °C činí 1,5 g (77,8 % teorie).

Příklad 13

7.7- -1πώθ-1ιυ1-2-(2-methoxy-5-methyl·sulf onylf enyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion

K 8,4 g 7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylmerkaptof enyl) -5H,7H--midazo[ 4,5th]isochinolin-4,6-dionu se ' přidá 200 ml ledové kyseliny octové, 50 ml vody, 2 g -octanu sodného a 10 ml 30% peroxidu vodíku a směs se za míchání celkem 10 dnů zahřívá na 50 °C, přičemž každé dva dny se - přidá vždy dalších 5 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se vylije na led, neutralizuje se uhličitanem draselným, sraženina se odsaje a překrystaluje se z ethylenglykolmonomethyletheru.

Výtěžek produktu tajícího nad 255 °C činí

2,7 g (22,,6 % teorie).

Příklad 14

7.7- dimdthyl-2t (2-mdthoxy-t-m7thylsulf inylf enyl) -5H,7H-imidazo[ 4,5-h ] isochi- nolin-4,6-dion

3,0 g 7,7-dimdthyl-2-(2-mdthoxy-5-mdthylmerkaptof enyl)-5H,7H-imidazo[ 4,5-h Jisochinolin-4,6-dionu se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny -octové a k roztoku se při teplotě místnosti pomalu přikape 0,88 ml 30% peroxidu vodíku. Směs se ještě 30 minut míchá, pak se zneutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, zředí se vodou a extrahuje se chloroformem. Chloroform -se -odpaří a zbytek se vyčistí, chromatograf-ií na sloupci silikagelu za použití chloroformu se stoupajícími podíly acetonu jako elučního činidla.

Výtěžek produktu, který při zahřívání slinuje od 250°C činí 2,2 g (74 o/o teorie).

Analogickým způsobem jako v předcházejících -příkladech se připraví rovněž následující sloučeniny:

7.7- dimdthyl-2-fdny--5H,7H-imidazo- [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hydrochloríd, tající nad 260 °C,

7.7- dimethyl-2- (2,4-dimeehoxyfenyl) -5H,7H-imidazo[4,5-h)isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid -o teplotě tání 248 až 249 °C,

7.7- сНпю-2у1-2- (2-methoxy-4-methylmerkaptof enyl) -5H,7H-imi7azo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-7ion-hydrochlori7, tající nad 250 °C,

7,7·Ρϊπ^ιϊ-·2^2- (2-mdthoxy-4-mdt:hylsul· f inylf enyl) -5H,7H-imi7azo [4,5-h ]- isochinolin-4,6-dion, tající nad 260 °C,

7.7- dimethyl-2- (2-methoxy-4-methyl- sulf onylfenyl) -5H,7H-imidazo· [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion, tající nad 250 °C,

2.7.7- trimethyl-5H,7H--midazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, tající nad 260 °C, e-eyl-^l-7,7immeU’^^^lHinHi-mmaiazo[ 4,5-h ] isochinolin^O-dion-hydro- .

chlorid o teplotě tání 206 až 207 °C,

7.7- άίωθΐϊψΐ-ζ- (4-methylmerkaptof enyljl -5H,7H-imidazo[ 4,5-h jisochinolin-4,6-dion o teplotě tání 251 až 253 °C,

7.7- dimethyl-2- (4-metho xyfenyl) -5H,7H-imidazo[ 4,5-h ]isochinolin-4,6-7ionI -hydrochlorid o teplotě tání 282 °C,

7.7- άίιηθ11ΐΊ 1 -2 - (4-hydroxyfenyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinol^i^n^-^4t,6-dion, tající nad 250 °C,

7.7- 6^012-1-2- (4-benzyloxyf enyl) -5H,7H-imidazo [4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-hy drochlorid o teplotě tání 244 až 246 °C,

7.7- dimetmyl-2- (2-methoxy-5-methylsulf onylfenyl) ^H^H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion, tající nad 255 °C,

7.7- 7imdthy-<2- (2-mdthox--5-methylmdrkaptofenyy) -5H 7H-imidazol [ 4,5-h ] isochinolinI4,6-dionImydrochlorid, který při zahřívání slinuje od 210 °C,

7,7- 7imetmyl-2I ^-сЫогпэпуЦ -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] · isoceinΌlin-4,6-7ion-hy7rochlorid, tající nad 250 '°C,

7,7- 7imdtmyl-2-fenylethy--5H,7H-imidazoI [ 4,5-h ]iso.ceinolinI4,6-dion o teplotě tání 241 až 243 °C,

7,7- 7imethyl-2- (2-methoxyf enyl) -5H,7H-imidazo [4,5-h ] isochinolm-4,6I7ion-hy7rocelorid, tající nad 250 °C,

7.7- 7imdthyl-2-cyklohdxyl-5H,7H-imi7azo[ 4,5-h] isoch^onn^^-drnn o teplotě tání 284 °C,

7.7- 7imeteyl-2-cyklopropyl-5H,7H-imidazo [4,5-h ] isoceinolin-4,6-7ionIey7r ochlorid, který při zahřívání slinuje od 208 °C a rozkládá se při 240 °C,

7.7- 7tmethyl-2- (2-mtíthox-I5-mdte-lsulI finylf eny 1) -SH^H-imidazo [ 4,5-h ] isoceinolin-4,6-7ion, který při zahřívání slinuje od 250 °C,

2.7.7- trimethyl-5- (3Ididthylaminopr opyl) ^HJH-imidazo [ 4,5-h ] isoch^oHn^SI7ionI7ie.ydrocelori7, tající nad 250 °C,

2,7,7Itrimethyl-5- (2-7iethylaminoethyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isochinolin-4,6IdionIdieydrochlorid, tající nad 250 °C,

7.7- ΰίπϋίΐιγ ^-d-dtliy laminn' ethyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isoch^o^n-

14.6- 7ion-dihadrochlorid, tající nad 250 °C,

7,7IdtmetealI2-benzal-5- (2ImorfoИУOdthyl) I5H,7H-imiΠazo [4,5-h ] isoch^onn^^I7tonIdihadrocelortd o teplotě tání 243 až 246 °C,

7.7- dimethyl-2IfeуyldthylI5I [ 2- ( 2-/3,4-71 mdteoxyfdnyl/eieylamino) ethyl] -5H, 7H-imidazo [ 4,5-h] tsochiУoliуI4,6IdюnIdimadrochlori7, tající za rozkladu při 207 až 210 °C,

7.7- 7imeteylI2-fenylI5- (3jptpertdtnopropyl ] -5H,7H-imidazo [ 4,5-h] tsoceinolin-

14.6- 7ion-dihadrocelorid o· teplotě tání 234 až 238 °C (slinuje od 227 °C),

7,7IΠimetey 1-2- (2Imdthoxyfdnyl )-5-(3- (2I/3,4-climethoxy-dnyl.^/etealamlno)pгoI pyl ] -5H,7H-imiΠazo [ 4,5-h] isoch^onn-4,6-dion-dthyΠrochlorid, tající za rozkladu při 192 až 194 °C,

7.7- dimethy l-2IcyklohexylI5- (3-Πi-у-prop-iI aminopropy 1) -5H,7H--midazo [ 4,5-h ] isoceinoltуI4,6-dionI7tmy7rochlortd o teplotě tání 156 až 158 °C,

7.7- dimatealI2-bdnzyl-5--3IdiethalamtУ0propyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochiуoltу-4,6-dioу-7ihydrochlorid, o teplotě tání 150 až 153 °C (slinuje od 130 °C),

7,7Idimdthy 1-2- (4-chlorfdnyl) -5- [ 2- (N-methalIN-/3,4-dimathoxyfsnyl/etmylamtno )ethyl ] ^H^H-imidazo [ 4,5-h ] isoch^onn-4,6-dion-dihydrochlorid tající za rozkladu při 230 až 231 °C,

7,7I7imethyl-2I (4-chlorfenyl j -5- (3-didthylI aminopropy!) -5H,7H--midazo[ 4,5-h] tsocetnolin-4,6-dion-dieydrochlortd o teplotě tání 206 až 208 °C,

7.7- ΰίιηΒ№-1-2- (4-celorfenyl )-5--2-- 4Imdteyl-lIpipdraziуyl) ethyl j I5H,7H-imidazoI [ 4,5-h ]tso.chilУoliy-4,6-7ioу-trtey drochlorid, tající za rozkladu při 263 až 266° Celsia,

7.7- 7imethyl-2- (2Imotmoxy-4-mdthylmerkaptof enyl )-5-( 2Idiethylamtnoethyl ] -5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isochinoltn-4,6I -7iey7rochlorid o teplotě tání 235 až 238 °C,

7,7I7imethyl-2- (4Imdthoxyfenyl )-5I-2--2I/3,4I7imethoxyf dуyl/dieyiamino) ethyl ] ^H^H-imidazo [ 4,5-h ] isoch^onn^^204032

-dion-dihydrochlorid o teplotě tání

210 až 212 °C,

7.7- dimethyl-2-fenyl-5- (3-dimethylaminopropyl )-5H,7H-imidazo [ 4,5-h] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid o teplotě tání 234 až 235 °C,

7.7- dimethyl-2-cyklopropyl-5- (3-diethyl aminopropyl )-5H,7H-imidazo[ 4,5-h] isochinolin-4,6-dion, tající za rozkladu při 185 až 187 °C,

7,7-dimethyl-2-fenyl-5-(3-ethylaminopropyl) -5H,7H-imidazo [ 4,5-h ] isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid o teplotě tání 226 až 230 °C.

Claims

1. Způsob výroby nových imidazo-lsochinolindionů obecného vzorce I ve kterém

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 'popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, methylmerkaptoskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a benzyloxyskupinu, a

A představuje atom vodíku nebo seskupení vzorce

R2 / -(CH2)_t-N , \

R3 kde

Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až

3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou dimethoxyfenylovou skupinou, nebo

Rz a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidino-, morfolino- nebo piperazinoskupinu, přičemž piperazinoskupina je substituována v poloze

4 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se dikarboxylová kyselina obecného vzorce II ve kterém

Ri má shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

A—NHz (III), ve kterém

A má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou methylmerkaptoskupinou nebo/a methylsulfinylovou skupinou, převede oxidací na odpovídající methylsulfinyl- nebo methylsulfonylderivát obecného vzorce I, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou benzyloxyskupinou, popřípadě převede debenzylací na odpovídající hydroxysloučeninu obecného vzorce I, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě imidazo-isochinolindionů obecného vzorce Ia ve kterém

Ri* znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou ' skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo· dvěma stejnými nebo· rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, methylmerkaptoskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo/a benzyloxyskupinu, a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí dikarboxylová kyselina obecného vzorce Ila

Ri* má shora uvedený význam, a amoniak.

3. Způsob podle bodu 1, k výrobě imldazo-isochinolindionů obecného vzorce Ib // (ib) ve kterém

R“1 znamená alkylovou Skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě · substituovanou jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methoxyskupinu a methylmerkaptoskupinu,

Rž představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 · až 3 atomy uhlíku,

R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou · dimethoxyfenylovou skupinou, nebo

Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidino-, morfolino- nebo piperazinoskupinu, přičemž piperazinoskupina je v poloze 4 substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se dikarboxylová kyselina obecného vzorce lib ve kterém

Ri“ má shora· uvedený význam, nebo· její reaktivní derivát, nechá reagovat s aminem obecného vzorce Illb

Rz /

HaN—(CH2)_n—N \

R3 (Illb), ve kterém

Rž, R3 a n mají shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina obecného vzorce Ib popřípadě převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že se reakce provádí v tavenině nebo v rozpouštědle, při teplotě mezi 50 a 250 °C, s výhodou při teplotě varu tetralinu nebo ethylenglykolu.

5. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla odštěpujícího vodu, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo· oxychloridu fosforečného.