HU181000B

HU181000B - Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones

Info

Publication number: HU181000B
Application number: HU78TO1085A
Authority: HU
Inventors: Volkhard Austel; Ebehard Kutter; Wolfgang Eberlein; Willi Diederen; Walter Haarmann; Joachim Heider; Walter Kobinger; Christian Lille
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-20
Publication date: 1983-05-30
Also published as: ES476166A1; FI64371C; GB2002751B; SE441746B; YU40340B; PT68329A; IT7850337A0; FR2398069B1; CA1091232A; SE7808018L; JPS6112912B2; AU519769B2; IL55168A; FI64371B; DK323378A; CH642367A5; SG185G; HK20685A; NO782498L; GB2002751A

Description

Rí adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikioalkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, metiltio-, metilszulfinil-, metilszulfonil- és/vagy benziloxi-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek,

A hidrogénatomot vagy -(CH₂)_n-N<^ általános R₃ képletü csoportot jelent, és az utóbbi képletben R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot és

R₃ adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R₂ és R₃ a köztük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoportot alkotnak, és a piperazino-csoportot a

4-helyzetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és n értéke 2 vagy 3.

Hisztaminnal analóg imidazo[4,5-h]izokinolint és hidrogénezett származékait ismerteti az Arch. Pharm. 1975, 308(6), 413-417.

Az I általános képletü vegyületeknek értékes far5 makológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban szorongást oldó, különösen szív- és érrendszeri hatásúak. így azoknak az I általános képletü vegyületeknek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, különösen szíverősítő, vérnyomást csökkentő és 10 vérlemezke-aggregálódást- gátló hatásuk van, és azoknak az I általános képletü vegyületeknek, amelyek R₂\ képletében A az ^N—(CH₂)_n-csoportot jelenti,

R3 különösen antiarritmiás tulajdonságaik vannak. Azonkívül azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, az

5-helyzetben aminoalkil-csoporttal szubsztituált imidazo-izokinolin-dionok előállításához értékes köz- bülső vegyületként használhatók.

A fentebb az R_t, R₂ és R₃ csoportok definíciójára használt „kevés szénatomos alkilcsoport” kifejezésen különösen 1—3 szénatomos alkilcsoportot és az R] csoport definíciójára használt „halogénatom” 25 kifejezésen különösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.

Az R,, R₂ és R₃ csoportok meghatározására fent említett jelentések közül tehát Rj különösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, cikfopropil-, ciklobutil-, 30 dklopentil-, ciklohexil-, benzil-, 1 -fenil-etil-, 1-fenil181000

-propil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-,

3-fenil-2-propil-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, klór-fenil-, diklór-fenil-, fluor-fenil-, difluor-fenil-, hidroxi-fenil-, dihidroxi-fenil-, brpm-fenil-, dibróm-fenil-, klór-bróm-fenil-, metiltio-fenil-, bisz-metiltio-fenil-, metil-szulfinil-fenil-, bisz-metilszulfinil-fenil-, metilszulfonil-fenil-, bisz-metilszulfonil-fenil·, benziloxi-fenil-, dibenziloxi-fenil-, hidroxi-metoxi-fenil-, hidroxi-metiltio-fenil-, hidroxi-metilszulfinil- fenil-, hidroxi-metilszíjlfoml-fenil-, hidroxi-benziloxi-fenil-, hidroxi-klór-fenil-, hidroxi-bróm-fenil-, metoxi-metiltio-fenil-, metoxi-metilszulfinil-fenil-, metoxi-metilszulfonil-fenil-, metoxi-benziloxi-fenil-, metoxi-klór-fenil-, metoxi-fluor-fenil-, metoxi-bróm-fenil-, metiltio-metilszulfmil-fenil-, metiltio-metilszulfonil-fenil-, metiltio-benziloxi-fenil-, metiltio-klór-fenil-, metiltio-bróm-fenil-, metilszulfinil-metilszulfonil-fenil-, metilszulfinil-klórfenil-, metilszulfinil-bróm-fenil-, metilszulfinil-benziloxi-fenil-, metilszulfonil-klór-fenil-, metilszulfonil-bróm-fenil- vagy metilszulfonil-bróm-fenil-csoport, R₂ hidrogénatom, metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoport és R₃ a metil-, etil-, propil-, izopropil-, dimetoxi-benzil-, l-(dimetoxi-fenil)-etil-,

2-(dimetoxi-fenil)-etil-, 3-(dimetoxi-fenil)-propilvagy 3-(dimetoxi-fenil)-2-propil-csoport és abban az esetben, ha R₂ és R₃ a nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkotnak, úgy különösen a piperidino-, morfolino-, Ν-metil-piperazino-, N-etil-piperazino-, N-propil-piperazino- vagy N-izopropil-piperazino-csoport lehet.

Különösen előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében

Rí metil-, etil-, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, ciklopropil-, ciklohexil-, 4-klór-fenil-, 2-metoxi-5 -metil-szulfinil-fenil-, 2-metoxi- 5-metil-szulfonil-fenil-csoportot vagy olyan fenilcsoportot jelent, amely a 2- és/vagy 4-helyzetben metoxi-, hidroxil-, metiltio-, metilszulfinil- és/vagy metilszulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált le^het: ^R₂

A hidrogénatomot vagy egy -(CH₂)„-N^ áltaR3 lános képletű csoportot jelent, és ebben R₂ hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot, R₃ metü-, etil-, propil- vagy

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-csoportot jelent, vagy R₂ és R₃ a közöttük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy N-metil-piperazino-csoportot jelent, és n értéke 2 vagy 3.

A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.

a) Egy II általános képletű dikarbonsavat — ebben a képletben R) a fenti jelentésű — vagy ennek származékát, például anhidridjét, észterét, amidját, imidjét vagy halogenidjét egy III általános képletű aminnal - ebben a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatunk.

A II általános képletű dikarbonsav-származékaitól függően a reakciót 50 és 250 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerben, például tetralinban vagy etilén-glikolban, előnyösen azonban olvadékként hajtjuk végre. Ha a II általános képletű karbonsavat használunk akkor a reakciót előnyösen az etilén-glikol forráspontján hajtjuk végre. A reakciót azonban a II általános képletű karbonsav megfelelő ammóniumsójával vagy a megfelelő amiddal magasabb hőmérsékleten, adott esetben vízelvonószer, például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy foszforoxiklorid jelenlétében szintén végrehajthatjuk.

b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomot nem jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű izokinolin-diont - ebben a képletben Rí a már megadott jelentésű — vagy alkálisóját egy V általános képletű aminnal - ebben a képletben R₂, R₃és n a fenti jelentésűek, és Z lehasadó csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, például p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — reagáltatjuk.

A reakciót célszerűen oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, alkáli-bázis, például nátriumhidrid, nátriumamid, káliumkarbonát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 160 °C között hajtjuk végre. A reakciót azonban oldószer nélkül is végezhetjük.

c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű izokinolin-diont — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és Z lehasadó csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, például p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — egy VII általános képletű aminnal — ebben a képletben R₂ és R₃ a fenti jelentésűek - reagáltatunk.

A reakciót célszerűen oldószerben, például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetralinban, adott esetben szervetlen bázis, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, tercier szerves bázis, például trietilamin, piridin vagy kollidin jelenlétében vagy az alkalmazott VII általános képletű amin fölöslegében, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 100 és 160 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor a tercier szerves bázis és/vagy az alkalmazott VII általános képletű amin fölöslege egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk.

d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, Rí a fenti jelentésű A metilszulfmilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű 8-nitro-izokinolin-diont — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — redukálunk, majd az in situ keletkezett IX általános képletű 8-amino-izokinolin-diont - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk.

A VIII általános képletű vegyület redukcióját célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, etilacetátban, vízben, víz-izopropanol elegyben, dimetil-formamidban vagy jégecetben naszcensz hidrogénnel, katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy ón(II)-kloriddal és sósavval, hidrazinnal és Raney-nikkellel, vas(II)-szulfáttal vagy cinkkel és jégecettel 0 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az in situ keletkezett IX általános képletű vegyületet célszerűen nem

-2181000 különítjük el, hanem savas kondenzálószer, például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy fosztó roxiklorid jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján ciklizáljuk.

A redukciót naszcensz hidrogénnel, előnyösen 5 cinkkel és ecetsavval vagy vassal és sósavval 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és a katalitikus redukciót hidrogénnel, katalizátor, például szénre leválasztott, palládium jelenlétében, előnyösen 3—7 atmoszféra hidrogénnyomáson és 20 és 80 °C közötti 10 hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha a találmány értelmében olyan I általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében Rí metiltio-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, akkor ezt a vegyületet egy vagy két egyenérték 15 oxidálószerrel a megfelelő I általános képletü metilszulfinil- vagy metilszulfonil-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy az olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rí metilszulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, ezt a vegyületet 20 oxidálószerrel a megfelelő I általános képletü metilszulfonil-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy az olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rí benziloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, a benzilcsoport lehasí- 25 tásával a megfelelő hidroxivegyületté alakíthatjuk.

A megfelelő I általános képletü vegyület oxidációját célszerűen oldószerben, például jégecetben vagy víz-jégecet elegyében, oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal, adott esetben alkáliacetát, 30 például nátriumacetát jelenlétében, 0 és 100 °C közötti, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A megfelelő I általános képletü vegyület benzilcsoportjának lehasítását célszerűen oldószerben, 35 például metanolban vagy etilacetátban, katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel szénre leválasztott palládium jelenlétében, 3-6 att hidrogénnyomáson és 40 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 40

A találmány szerint előállított I általános képletü vegyületeket ezenkívül szervetlen és szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Erre a célra például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, fumársav vagy maleinsav bizo- 45 nyúlt megfelelőnek.

A kiindulási anyagként használt II—IX általános képletü vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a Π vagy a IX általános képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő acilamino- 50 -aminovegyületet vagy egy VI általános képletü vegyületet egy megfelelő izokinolin-dion és egy megfelelő halogénvegyiíet reagáltatásával kondenzálunk.

Amint az előzőekben említettük, az I általános képletü új vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető 55 savaddiciós sóiknak a szorongást oldó, különösen a szív-érrendszerre ható értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, különösen szíverősítő, vérnyomást csökkentő és vérlemezke aggregálódást gátló hatásaikkal tűnnek ki, és azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A egy R₂ ^N-(CH₂)_n- általános képletü csoportot jelent, R₃ különösen antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki. Ezenkívül azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, az 5-helyzetben aminoalkil-csoporttal szubsztituált imidazo-izokinolin-dionok előállításához értékes közbenső vegyületekként használhatók.

Példaképpen a következő vegyületeket:

A 7,7-dimetil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion-hidroklorid,

B 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion,

C 7,7-dimetil-2-(fenil-etil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion,

D 7,7-dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion,

E 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5H,7H•imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dionhidroklorid,

F 7,7-dimetil-2-ciklohexil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion,

G 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid,

H 7,7-dimetil-2-(4-metiltio-fenil)-5H,7H•i midazo[4,5 -h ]izokinolin-4,6-dion,

I 7,7-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklond,

J 7,7-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)· -5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid,

K 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion,

L 7,7-dimetil-2-(2-metoxi- 5-metilszülfinil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid és

M 7,7-dimetil-2-ciklopropil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid kardiotóniás és vérnyomást csökkentő hatásuk szempontjából és az alábbi N—Q vegyületeket:

N Ί ,7- dimet il- 2- fenil- 5-(2-dietilamino-etil)-5H₎7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid,

O 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-dietilamino-propil)- 5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid,

P 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-piperidinopropil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-,4,6-dion-dihidroklorid és

Q 7,7-dimetil-2-fenil-5-(2-dimetilaminoetil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid antiarritmiás hatásuk szempontjából a következő módon vizsgáltuk:

1. Kardiotoniás és vérnyomást csökkentő hatás

Mindkét nembeli, 2—4 kg testsúlyú macskákat 30 mg/kg pentobarbital-nátrium intraperitoneális

-3181000 injekciójával érzéstelenítettüK. A jobb artéria femoralis felől az aorta abdominalis-ba bevezetett, polivinilkloridból készült katéteren át egy Statham-féle (P23 De) nyomásátalakító készülékkel mértük az artériás vérnyomást. A jobb artéria carotis-on át a bal szívkamrába bevezetett katéter jellegű manométerrel (Millar PC-350 típus) érzékeltük a szívkamranyomást, és a dp/dt_max összehúzódó-képességi paramétert differenciális erősítővel határoztuk meg. Az artériás vérnyomást és a dp/dt_max-ot regisztráló készülékkel folyamatosan feljegyeztük. A vizsgálandó anyagok 2 mg/kg adagját intravénásán injektáltuk. A kapott értékeket a következő táblázat tartalmazza:

Vegyület	Vérnyomásváltozás mmHg	dp/dt növekedés %	Hatás időtartama perc
A	-49/-48	+ 83	24
B	-52/-80	+ 76	56
C	—40/—50	+ 87	20
D	-67/-63	+ 110	57
E	-46/-63	+ 77	12
F	-23/-40	+ 86	42
G	-40/-30	+ 45	9
H	-45/-45	+ 46	12
I	-33/-46	+ 32	19
J	-47/-58	+ 62	29
K	-70/-67	+ 157	107
L	-42/-53	+ 90	70
M	-41/-49	+ 108	55

2. Tengerimalac izolált, elektromosan ingerelt bal szívpitvarának tényleges refrakter periódusára gyakorolt hatás Módszer

Mindkét nembeli tergerimalacokat tarkónütésse! elkábítottunk. A mellüreg megnyitása után a szívet gyorsan eltávolítottuk, 37 °C-os tiróda-oldatba he lyeztük és ebben dolgoztuk fel. Az annulus fibrosus mentén a pitvarokat a kamráktól elválasztottuk és csak a bal pitvart használtuk fel, és Grass-féle (S4G) stimulátor segítségével, 12 volttal, egy ezredmásodperc időtartamig négyszögimpulzussal ingereltük. A pitvarok 37 °C-os, meleg tiróda-oldatban (literenként

136,8 mmól nátriumkloridot, 2,68 mmól káliumkloridot, 0,2625 mmól magnéziumkloridot, 0,417 mmól nátriumdihidrogénfoszfátot, 11,9 mmól nátriumhidrogénkarbonátot, 1,8 mmól kalciumkloridot és 3 g glukózt tartalmazó oldat) voltak és ezen az egész kísérlet alatt 98 :2 százalék arányú oxigénszéndioxid gázelegyet buborékoltattunk át. A mechanogram regisztrálása Grass-féle (P5) pulzusíró-készülékkel izometrikus leképzéssel, nyúlásmérőszalagon késült. Az összehúzódásokat megszámláltuk, és az ingerkészüléken megadott frekvenciával hasonlítottuk össze.

Először 1 Hz-tól kezdve egészen a „maximális sorozatfrekvenciáig” minden frekvenciát (mindenkor 10 másodperc után 1 Hz-vei növelve) letapogattunk. Három előkísérletből a középértéket kiszámítva, állapítottuk meg a „maximális sorozatfrekvencia” kont roli-értéket. Az egyes ingerátvezetések között 5 perces szüneteket iktattunk be, ezek alatt 0,5 Hz-vel ingereltünk.

A kontroli-érték meghatározása után a tiróda5 -oldathoz hozzáadtuk a vizsgálandó anyagot, és 0,5 Hz-el fenntartottuk az ingert. Az első 5 perc alatt megfigyeltük a vizsgálandó anyag izotróp hatását. A vizsgálandó anyag hozzáadása után 5 és 10 perc elteltével egy-egy ingerátvezetést hajtottunk 10 végre. Az 5, illetve 10 perc után kapott 2 eredmény középértékét az anyag hozzáadása utáni maximális sorozatfrekvenciának neveztük. Előbb mindig a kis adagok hatását mértük, és a maximális sorozatfrekvencia meghatározása után’a következő nagyobb 15 adagra kiegészítve határoztuk meg az ezen adag maximális sorozatfrekvenciáját.

Alapelv

Az úgynevezett „maximális sorozatfrekvenciát” a szívnek fokozatosan erősödő ingerfrekfenciával való ingerlésével határoztuk meg. Ha a két egymás utáni ingerlés közötti időköz rövidül, akkor meghatározott 2'5 ingerfrekvenciánál minden második inger az előző szívműködés refrakter periódusába esik, és ezért hatására összehúzódás nem következik be. Ezáltal a „maximális sorozatfrekvencia” a tényleges refrakter periódus mértékeként vehető. Azok az anyagok, 30 amelyek a „maximális sorozatfrekvencia” értékét csökkentik, ezáltal hosszabbítják a refrakter periódust.

Grafikusan meghatároztuk azokat a koncentrációkat, amelyek a maximális sorozatfrekvenciát a kont35 rollérték 50%-ára csökkentik és a következő értékeket találtuk:

Vegyület jele	EC₅₀ Mg/ml-ben kifejezve
N	1,8
O	5,0
P	6,7
Q	4,8

3. Antiarritmiás hatás kloforommal előidézett kamrafibrilláció ellen egerekben A vizsgálat végrehajtása

Ha egy egeret kloroformgőzzel telített üvegedénybe helyezünk, akkor körülbelül 40 másodperc után az egér éfzéstelenné válik, légzése akadozik, és további 20 másodperc után hörgő légzés lép fel.

A hörgő légzés megszűnte után az állatot azonnal 55 kivesszük az edényből, szívét gyorsan szabaddá tesszük, és a szívműködést megfigyeljük. Egy percnyi megfigyelési időtartam után csaknem mindegyik állatnál kamrafibrilláció lép fel, illetőleg a szívnek szikével való érintésével előidézhető.

Antiarritmiás gyógyszerek előzetes adagolásával a fibrilláció sebessége az adagmennyiségtől függően csökken. Az adag/hatásgörbéből kiszámítottuk az ED₅o értékeket és az értékek normál szórásait [Miller, L. C. és Tainter, M. L., Proc. Soc. Exp.

Bioi. Med. 57, 261 (1944)].

Kísérleti állatokként 20—25 g-os mindkét nembeli egereket használtunk, és minden adaghoz 10 állatból álló csoportokat alkalmaztunk.

Meghatároztuk azokat az adagokat, amelyeket a kísérlet megindítása előtt egy perccel intravénásán vagy perorálisan beadva, az állatok 50%-ánál a kamrafibrilláció nem következett be.

Vegyü- ED₅ o mg/kg Perorális hatásfok let intavénás perorális ED₅₀ i.v. x 100/ED₅o p.o.

i.v. p.o.

N	2,4	21,2	11,1%
O	6,4	29	22,1%
P	10,5	130	8,1%
0	6,1	23,5	26,0%

4. Akut toxicitás

Az akut toxicitást különböző adagok beadása után egércsoportokkal határoztuk meg. Megállapítottuk azt az adagmennyiséget, amely az állatok 50%-ának elpusztulását idézte elő.

Vegyület jele	Toxicitás
D	300 mg/kg perorális adag
F	300 mg/kg perorális adag
K	300 mg/kg perorális adag
O	LD_S o : 92 mg/kg perorális adag 61 mg/kg intraperitoneális adag.

A találmány szerint előállított I általános képletü új vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói a szokásos gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, ampullák, oldatok, szuszpenziók vagy végbélkúpok alakjában gyógyszerészeti célokra dolgozhatók fel. Ezek közül azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, célszerűen 50-500 mg egyszeri adag beadásával elégtelen szívműködés és magas vérnyomás kezelésére, valamint azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő, célszerűen 20-50 mg egyszeri adag beadásával a szív ritmuszavarai kezelésére, különösen miokardiális infarktussal és angina pectoris-szal összefüggésben bizonyulnak hatásosnak.

A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

1. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

a) 4,4-Dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3 -dión

800 ml füstölgő salétromsavhoz —20°-on keverés közben hozzáadunk 220 g 4,4-dimetil-7- acetamido-2H,4H-izokinolin-l,3-diont, és a keverést ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, a kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, vízzel semleges kémhatásig mossuk, levegőn szárítjuk, és izopropanollal felforraljuk. Lehűlés után szűrőn szívatással elválasztjuk és a kristályokat dietil-éterrel mossuk.

Kitermelés 222 g (85%). Olvadáspontja 249° (bomlik).

b) 4,4-Dimetil-7-benzoilamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion

43,8 g 4,4-dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H- izolanolin-1,3-dión 200 g xilollal és 104 g benzoilkloriddal készült keverékét keverés és visszafolyatás közben 10 óra hosszat forraljuk, majd lehűlése után a csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és toluollal és petroléterrel mossuk.

Kitermelés 36 g (68%). Olvadáspontja 270° fölött van.

c) 7,7-Dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

17,6 g 4,4-dimetil-7-benzoilamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-diont 1,5 g, 10%-os szénre lecsapott palládium jelenlétében 50°-on, 5 att hidrogénnyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Az így kapott

4,4-dimetil-7-benzoilamino-8-amino-2H,4H- izotónolin-1,3-dion oldatához hozzáadunk 300 ml, hidrogénkloriddal telített metanolt, és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket 100 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és dietil-éterrel mossuk.

Kitermelés 14,8 g (86,5%). Olvadáspontja 260° fölött van.

2. példa

7,7-Dimetil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5 -h]izokinolin-4,6-dion-hidroklo rid

a) 4,4-Dimetil-7-(2,4-dimetoxi-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion

2,7 g 4,4-dimetil-7-amino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-dionhoz hozzáadunk 50 ml kloroformot és

2,5 ml trietil-amint, majd 2,2 g 2,4-dimetoxi-benzoilkloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűlése után bepároljuk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és melegítés közben vízzel kezeljük.

Kitermelés 3,2 g (71,1%). Olvadáspontja 250 °C fölött van.

-511

b) 7,7-Dimetil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) szakasza szerint 3,1 g 4,4-dimetil- 7 -(2,4-dimetoxi-benzoil-amino)-8-nitro- 2H,4H-izokinolin-l,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 2,1 g (74,7%). Olvadáspontja 248—249°.

3. példa

7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

a) 4,4-Dimetil-7-(2-metoxi-4-metiltio-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion

A 2. példa a) szakasza szerint 5g 4,4-dimetil-7-amino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l ,3-dionból és

2-metoxi-4-metiltio-benzoilkloridból állítjuk elő. Kitermelés 7,1 g (82,6%). Olvadáspontja 270° fölött van.

b) 7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroldorid

Az 1. példa c) szakasza szerint eljárva 7,1 g

4,4-dimetil-7-(2-metoxi-4-metiltio-benzoilamino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l ,3-dionból állítjuk elő. A hidrokloridot előbb szabad bázissá alakítjuk és ezt kovasavgéloszlopon kromatografálással tisztítjuk (az eluáláshoz 19:1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk), majd acetonból dietiléteres hidrogénkloriddal hidrokloridként kicsapjuk. Kitermelés 5,6 g (80%). Olvadáspontja 250° fölött van.

4. példa

7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfmil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion

5,1 g 7,7-dimetil-2<2-metoxi-4-metiltio-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion 100 ml 70%-os ecetsavval készült oldatához hozzáadunk

1,7 g 30%^os hidrogénperoxidot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 50 óra hosszat állni hagyjuk (az első 3 óra alatt keverés közben) és 18, illetve 26 óra eltelte után 1,3—1,3 g, 30%-os hidrogénperoxidot adunk még hozzá. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat bepároljuk, a maradékot a csapadékkal egyesítjük, és kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluáláshoz 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. Kitermelés

3,5 g (66%). Olvadáspontja 260° fölött van.

5. példa

7.7- Dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion

2,3 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont 70 ml, 70%-os ecetsavban 40°-on melegítjük, és 10 óra alatt összesen 10 ml, 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk hozzá, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, nátriumkloriddal telítjük és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos fázisokat bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluáláshoz 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. Kitermelés 0,7 g (28%). Olvadáspontja 250° fölött van.

6. példa

2.7.7- Trimetil-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) szakasza szerint 16 g 4,4-dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 14,3 g (93%). Olvadáspontja 260° fölött van.

7. példa

2-Etil-7,7-dimetil-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

a) 4,4-Dimetil-7-propionilamino-8-nitro-2H,4H-izoldnolin-1,3-dion

29,1 g 4,4-dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-diont 50 ml propionsavanhidriddel együtt 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, és a kivált csapadékot kovasavgéloszlopon (eluálószer: 19 :1 arányú kloroform-aceton elegy) tisztítjuk. Kitermelés 21,8 g (71,5%). Olvadáspontja 238-239°.

b) 2-Etil-7,7-dimetil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) szakasza szerint 6,1 g 4,4-dimetil-7-propionilamino-8-nitro-2H,4H- izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 4,9 g (83,5). Olvadáspontja 206-207°

8. példa

7,7-Dimetil-2-(4-metiltio- fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion

a) 4,4-Dimetil-7-(4-metiltio-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion

Az 1. példa b) szakasza szerint 14,6 g 4,4-dimetil- 7 -acetamino-8-nitro-2H,4H- izokinolin· 1,3-dionból

-613 és 17 g 4-metiltio-benzoilkloridból állítjuk elő. A reakció időtartama 23 óra. Kitermelés 17 g (85,1%). Olvadáspontja 265° fölött van.

b) 7,7-Dimetil-2-(4-metiltio-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion

Az 1. példa c) szakasza szerint eljárva, 17 g

4,4-dimetil-7-(4-metiltio-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H,-izokinolin-l,3-diont hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szüredéket szárazra pároljuk, a maradékként kapott hidrokloridot metanolos ammóniumhidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk és ezt kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 19 :1 arányú kföroform-aceton elegyet használunk. Kitermelés 5,8 g (39%). Olvadáspontja 251-253°.

9. példa

7,7-Dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) szakasza szerint eljárva, 80,5 g

4,4-dimetil-7-(4-metoxi-benzoilamino)-8-nitro2H,4H-izokinolin-l,3-dionból állítjuk elő. A visszafolyatás közben való forralás alatt hidrogénklorid gázt vezetünk a reakciókeverékbe. Kitermelés 73,3 g (93,6%). Olvadáspontja 282°.

10. példa

7,7-Dimet il- 2-(4-hidroxi- fe nil)- 5H ,7 H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion

a) 7,7-Dimetil-2-(4-benziloxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion-hidroklorid ml hidrazinhidrát 100 ml etanollal készült oldatába 8,3 g 4,4-dimetil-7-(4-benziloxi-benzoil-amino)-8- nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-diont szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten keverés közben egy óra alatt részletekben hozzáadunk 1,5 g Raney-nikkelt. További 1 óra eltelte után 100 ml, metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá, majd lassan forrásig melegítjük. Két óra elteltével a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szilárd maradékot etilénglikol-monometiléterrel többször felforraljuk, a folyékony fázisokat a szüredékkel egyesítjük, és vákuumban 100 ml-re bepároljuk. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, és víz-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 4 g (44,7%). Olvadáspontja 244—246°.

b) 7,7-Dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion

2,3 g 7,7-dimetil-2-(4-benziloxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion, 200 ml metanol és

0,5 g 10%-os palládiumszén keverékét 50°-on 4 óra hosszat 5 att nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket 50 ml-re bepároljuk, és a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk. Kitermelés 1,5 g (77,8%). Olvadáspontja 250° fölött van.

11. példa

7,7-Di metil-2-(2-metoxi- 5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion

a) 4,4-Dimetil-7-(2-metoxi-5-metiltio· -benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dion

Az 1. példa b) pontja szerint eljárva, 29,1 g

4,4- di metil-7-acet amino- 8-nitro-2H,4H- izokinolin-1,3-dionból és 30 g 2-metoxi-5-metiltio-benzoilkloridból állítjuk elő. A melegítés időtartama 18 óra. A kapott terméket n-propanollal való forralással tisz- \ títjuk. Kitermelés 26,6 g (61,9%). Olvadáspontja 255° fölött van.

b) 7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-5-metiltio-fenil-(5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) szakasza szerint 25,7 g 4,4-dimetil-7-(2-metoxi-5-metiltio-benzoil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 16,2 g (64,6%). Olvadáspontja 210°-tól kezdve zsugorodik.

c) 7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion

8,4 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-nietiltio-fenil)5 H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dionhoz hozzáadunk 200 ml jégecetet, 50 ml vizet, 2 g nátriumacetátot és 10 ml, 30%-os hidrogénperoxidot, és keverés közben összesen 10 napon át 50°-on melegítjük. Minden második napon további 5 ml, 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. A reakciókeveréket jégre öntve, káliumkaibonáttal közömbösítjük, a csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk és etilénglikol-monometiléterből átkristályosítjuk. Kitermelés 2,7 g (32,6%). Olvadáspontja 255° fölött van.

12. példa

7,7-Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5H,7H-imiddZo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidrokiorid

Az 1. példa c) pontja szerint 38,8 g 4,4-dimetil-7-(4-klór-benzoil-amino)-8- nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 22,5 g (59,8%). Olvadáspontja 250° fölött van (n-propanolbd átkristályosítva).

-7181000

13. példa

7,7-Dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion

Az 1. példa c) pontja szerint 29 g 4,4-dimetil-7-fenilacetiI-amino-8- nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. A hidrokloridból a bázist ammóniumhidroxid-oldattal szabadítjuk fel, és a kapott terméket kovasavgéloszlopon, eluálószerként 19:1 ¹⁰arányú ldoroform-aceton elegyet használva tisztítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 10 g (39,7%). Olvadáspontja 224-225°.

14. példa

7,7-Dimetil-2-feniletil-5H,7H-imidazo[4,5-h] úokinolin-4,6-dion ²⁰

A 13. példa szerint eljárva, 29,1 g 4,4-dimetil-7-(3-fenil-propionil-amino)-8-nitro- 2H,4H-izokinolin-1,3-dionbói állítjuk elő. Kitermelés 6,3 g (18,3%). Olvadáspontja 241-243°. 25

15. példa

7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5H,7H-imidazo 30 [4,5 -b ]izokinolin-4,6- dion-hidroklorid

Az 1. példa c) pontja szerint 37,3 g 4,4-dimetil-7-(2-metoxi-benzoil-amino)-8- nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 12,2 g (33,8%). 35 Olvadáspontja metanolból átkristályosítva 250° fölött van.

16. példa

7,7-Dimetil-2-ciklohexil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion

Az 1. példa c) pontja szerint 9,5 g 4,4-dimetil-7-(ciklohexil-karbonÜ- amino)-8- nitro- 2H,4H-iz okinolin-l,3-dionból állítjuk elő. A hidrokloridot ammóniumhidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk, és ezt metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 6,5 g 50 (79,3%). Olvadáspontja 284° (bomlik).

17. példa 55

7,7-Dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion g 2-benzil-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propil)-benz- 60 imidazolt 80 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatban feloldunk, az oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot egy óra hosszat 180°-on melegítjük, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 4,75 g (56%). Olvadáspontja 224—225°. 65

18. példa

7.7- Dimetil-2-ciklopro pil-5 H,7H-imidazo [4,5 -h ]izokinolin-4,6- dion-hidroklorid

a) 4,4-Dimetil-7-(ciklopropil-karbonil-amino)-8-nitro-2H,4H-izokinolin-1,3-dión

Az 1. példa b) pontja szerint 5,8 g 4,4-dimetil-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-izokinolin- 1,3-dionból és

6,3 g ciklopropán-karbonsavkloridból állítjuk elő. A melegítés időtartama 30 óra. Kitermelés 6 g (94%). Nyerstermék, és további tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább.

b) 7,7-Dimetil-2-ciklopropil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid

Az 1. példa c) pontja szerint 6 g 4,4-dimetil-7-(ciklopropil-karbonil-amino)-8- nitro- 2H,4H-izokinolin-1,3-dionból állítjuk elő. Kitermelés 4,8 g (83%). Olvadáspontja 208 -tól kezdve zsugorodik, 240°-on bomlik.

19. példa

7.7- Dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfinil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion

3,0 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metiltio-fenil)5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont 60 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten lassan 0,88 ml, 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk, majd a reakciókeveréket 30 percig tovább keverjük, telített káliumkarbonát-oldattal közömbösítjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlása után maradékként kapott nyersterméket kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Eluálószerként növekvő arányban acetont tartalmazó kloroformot használunk. Kitermelés 2,2 g (74%). Olvadáspontja 250°-tól kezdve zsugorodik.

20. példa

2.7.7- Trimetil-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7Himidazo[4,5-h]-izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

4,2 g 2,7,7-trimetil-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin- 4,6-diont 50 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz részletekben hozzáadunk 2,6 g nátriumhidridet 55%-os, olajos szuszpenzióban, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 4,8 g 3-dietil-amino-propilbromid-hidrobromidot, és egy óra hosszat szobahőmérsékleten, és 4 óra hosszat 80°-on keveijük. A reakciókeveréket lehűlése után vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékként kapott terméket kovasavgéloszlopon tisztítjuk. ‘ Eluálószerként 19:1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A terméket aceton és etanol elegyében oldjuk és a dihidroldoridot dietil-éteres hidrogénklorid oldattal leválasztjuk. Kitermelés 1,9 g (29,5%). Olvadáspontja 250° fölött van.

-8181000

21. példa

2,7,7-Trimetil-5-(2-dietil-amino-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

4,2 g 2,7,7-trimetil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-diont 100 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 3,4 g dietilamino-etilklorid-hidrokloridot és 4,1 g káliumkarbonátot. A reakciókeveréket 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A ldoroformos fázist bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A terméket aceton és metanol elegyében oldva, a dihidrokloridot dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal választjuk le, és aceton és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,2 g (19,3%). Olvadáspontja 250° fölött van.

22. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

4,9 g 2-fenil-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propil)-benzimidazolt 2,6 g dietil-amino-propilaminnal és 20 ml etilén-glikollal együtt egy óra hosszat 180°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után vízzel hígítjuk, kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázisokat bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluálásra 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A dihidrokloridot acetonból dietil-éteres hidrogénklorid oldattal választjuk le. Kitermelés 5,6 g (76%). Olvadáspontja 205-208°.

23. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion•dihidroklorid

5,1 g 7,7-dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidrokloridhoz hozzáadunk 50 ml dimetil-szulfoxidot, majd részletekben 2,6 g nátriumhidrid 5 5%-os, olajos szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakciókeveréket egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, madj 4,8 g 3-dietil-amino-propilbromid-hidrobromidot adunk hozzá, és 3 óra hosszat 50°-on melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos fázisokat bepároljuk és a kapott maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. A dihidrokloridot acetonból dietil-éteres hidrogénklorid oldattal választjuk le, és metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 3,7 g (50,5%). Olvadáspont 207—209°.

24. példa

7.7- Dimetil-2-fenil-5-(2-dietil-amino-etil)-5 H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 23. példa szerint eljárva, 5,1 g 7,7-dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-hidrokloridból és 3,4 g 2-dietilamino-etilklorid-hidrokloridból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Kitermelés 3,8 g (53,1%). Olvadáspontja 250° fölött van.

25. példa

7.7- Dimetil-2-benzil-5-(2-morfolino-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 23. példa szerint eljárva, 1,6 g 7,7-dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dionból és 1,2 g 2-morfolino-etilklorid-hidrokloridból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Kitermelés 0,5 g (19,7%). Olvadáspontja 243—246°.

26. példa

7.7- Dimetil-2-fenetil-5-/2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-etil/-5H,7H-imidazo [4,5-h ]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

a) 7,7-Dimetil-2-fenetil-5-(2-klór-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion

A 23. példa szerint eljárva, 43 g 7,7-dimetil-2-fenetil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-diont és

2,2 g 2-bróm-l-klór-etánt szobahőmérsékleten reagáltatunk. A kapott sűrűnfolyó, olajos nyersterméket közvetlenül tovább feldolgozzuk. Kitermelés 53 g (100%).

b) 7,7-Dimetil-2-fenetil-5-/2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-etil/-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroldorid

2,8 g 7,7-dimetil-2-fenetil-5-(2-klór-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-diont 5 ml 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaminnal együtt 40 percig 150°-on melegítjük. A reakciókeverékhez lehűlés után dietil-étert adunk, és ecetsawal gyengén megsavanyított vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot acetonban feloldjuk, és dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal a cím szerinti vegyületet leválasztjuk. Kitermelés 0,8 g (18,4%). Olvadáspontja

207-210° (bomlik).

27. példa

7_!7-Dimetil-2-fenil-5-(3-piperidino-propil)· -5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroldorid

-9181000

A 23. példa szerint eljárva, 3,4 g 7,7-dimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolm-4,6-dion-hidrokloridból és 3,4 g 3-piperidino-propilkloridból

3,2 g (63,6%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja 234—238° (227®-tói kezdve zsugoro- 5 dik).

28. példa

7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5-/3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propil/-5H,7H-imidazo[4,Sh]izokinolin4,6- 15

-dion-dihidroklorid

a) 7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5-(3-

-k¹ ór-1 -propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion 20

A 23. példa szerint eljárva, 3,7 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidrokloridot 1,9 g l-bróm-3-klór-propénnel reagáltatunk. A reakciókeverékhez vizet adva, a tér- 25 mék kiválik. A terméket metilén-kloridban feloldjuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk Kitermelés 3,5 g (85%). Olvadáspontja 154-156°.

b) 7,7-Dimetil-2-(2-metoxi-feml)-5-/3-[2-

-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-propil/-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

3,4 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5-(3-klór-l-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont

4,2 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaminnal együtt 30 percig 140°-on melegítünk. A reakciókeveréket kovasavgéloszlopon kromatografálással különítjük el. 10 Eluálószerként 19 : í arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A terméket acetonban oldjuk, dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal a dihidrokloridot leválasztjuk, és izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés 3,7 g (71,7%). Olvadáspontja 192—194° 45 (bomlik).

29. példa

7.7- Dimetit2-ciklohexil-5-[3-di-(n-propil-amino)-propil]-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

a) 7,7-Dimetil-2-ciklohexil-5-(3-klór-propily5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion

A 26. példa a) szakasza szerint eljárva, 3,1 g

7.7- dimetil-2-ciklohexil-5H,7H>imidazo[4,5-h]izo· kinolin-4,6-dionból és 1,9 g l-bróm-3-klór-propánból a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő. A nyersterméket közvetlenül tovább feldolgozzuk.

b) 7,7-dimetil-2-ciklohexil-5-[3-di-(n-propfl)-amino-propil]-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

Az a) pont szerint előállított nyersterméket 15 ml di-(n-propil)-aminnal együtt 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk A reakciókeverékből az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk a maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 19 :1 arányú *klóroform-aceton elegyet használunk A dihidrokloridot acetonos oldatból dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal választjuk le (a kikristályosodás nagyon lassan megy végbe), szűrőn szívatással választjuk el, és aceton-éter elegygyel mossuk. Kitermelés 1,1 g (a 7,7-dimetil-2-dklohexil-5 H,7H-imidazo[4,5 -h]izokinolin-4,6-dionra vonatkoztatott elméleti kitermelés 21%-a). Olvadáspontja 156—158°

30. példa

7/7-Dimetil-2-benzil-5-(3-dietil-amino-propiiy5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4₎6-dion-dihidroklorid

A 23. példa szerint eljárva, 3,2 g 7,7-dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolim4,6-dionból és 3,4 g dietil-amino-propilbromid-hidrobromidból állítjuk elő. Kitermelés 1,3 g (25,8%). Olvadáspontja 150-153° (acetonból átkristályosítva) 130°-tói kezdve zsugorodik.

31. példa

7,7-Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-/2-[N-metil-N-|2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilj-amino]-etil/-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

a) 7,7-Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-(2-klór-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] iz okinolin-4,6- dión

A 23. példa szerint eljárva, 7,5 g 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4-dionból és 6,9 g l-bróm-2-klór-etánbói állítjuk elő. Kitermelés 4,2 g (50,7%). Olvadáspontja 176—177°.

b) 7,7-Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-/2-[N-metil-N-(2-| 3,4-dimetoxi-fenil|-etil)-amino]-etil/-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokiriolin-4,6-diop-dihidroklorid

1,5 g 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-(2-klór-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-]izokinQlin-4,6-diont 1,7 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)- etil]-aminnal együtt 3 óra hosszat 150°-on melegítünk A reakciókeverékhez lehűlése után kloroformot adunk, vízzel mos-4,-10- suk, a kloroformos fázist bepároljuk, és a kapott maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A tennék acetonos oldatából dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal a dihidro- 5 kloridot leválasztjuk, és metilén-klorid és aceton elegyéből átkristályositjuk. Kitermelés 0,8 g (35%). Olvadáspontja 230—231° (bomlik).

32. példa

7,7-Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-

4.6- dion-dihidroklorid ¹⁵

A 23. példa szerint eljárva, 3,8 g 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dionból és 3,1 g 3-dietil-amino-propilbromid-hidrobromidból állítjuk elő. Kitermelés 1,5 g (28,5%). Olva- 2θ dáspontja 206—208°.

33. példa

7.7- Dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-[2-(4-metil-l-pipérazinil)-etil]-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-trihidro klorid

2,1 g 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5-(2-klór-etil)- 50 -5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont 10 ml N-metil-piperazinnal együtt 2 óra hosszat 130°-on melegítünk. Ezután az N-metil-piperazin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószer- 35 ként 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. A termék acetonos oldatából dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal a trihidrokloridot leválasztjuk, és etanolból átkristályositjuk. Kitermelés 1 g (34,7%). Olvadáspontja 263-266° (bomlik). 40

34. példa

7.7- Dimetil-2-(2-metOKÍ-4-metiltio-fenil)- 5- 45 <2-dietil-amino-etil)-5H,7H-iinidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 23. példa szerint eljárva, 2,9 g 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-5H,7H-iniidazo[4,5-h]izo- 50 kinolin-4,6-dion-hidrokloridból és 2 g 2-dietil-amino-etilbromid-hidrobromidból 1,3 g (33,5%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja 235-238°.

35. példa

7,7-Dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5-/2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-etil/-5H,7H- 60

-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 26. példa b) pontja szerint eljárva, 1 g 7,7-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5-(2-klór-etil)- 5H,7H-imida- 55 zo[4,5-h]izokinolin-4,6-dionból és 3 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaniinból 0,3 g (19,5%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 210-212°.

36. példa

7,7-Dimetil-2-fenetil-5-(2-metil-amino· -etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dihidroklorid

3,0 g 2-fenetil-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propil)-benzimidazol, 2 ml metilamino-etilamin és 15 ml etilén-glikol keverékét 2 óra hosszat 180°-on melegítjük, majd az etilén-glikolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, nátriumklorid-oldattal mossuk, a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot acetonban oldjuk. Az oldatból a dihidrokloridot metánok» hidrogénklorid-oldattal leválasztjuk. Kitermelés 3,2 g (81,2%). Olvadáspontja 181-184°.

37. példa

7,7-Dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5-(2-metil-amino-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 36 példa szerint eljárva, 3 g 2-(4-metoxi-fenil)-4-karboxi- 5-(2-karboxi-2-propil)-benzimidazolból és 2 ml metil-amino-etilaminból állítjuk elő. A dihidroklorid leválasztása előtt a terméket kovasavgéloszlopon kromatografölással tisztítjuk. Eluálószerként 19 :1 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. Kitermelés 1,1 g (23,6 g). Olvadáspontja 260° fölött van.

38. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5-[3-(4-metil-l-piperazinü)-propil]-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion-trihidroklorid

A 36. példa szerint eljárva, 1,6 g 2-fenil-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-propil)-benzimidazolból és 0,94 g

3-(4-metil-l-piperazinil)-propilaminból 2,5 g (90%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja 235° (bomlik).

39. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5-(2-dimetil-amino-etil>5H,7H-imidazo-[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 36. példa szerint eljárva 1,6 g 2-fenil-4-karboxi-5-(2-karboxi-2-piopil)-benzimidazolból és 0,53 g

2-dimetil-amino-etil-aminból 1,5 g (66,8%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja 234-237°

-11181000

40. ρ4φ

7.7- Dimetfl-2-fenil-5-(2-rnorfolino-etil)-

-5H,7H-imM»z<44,5-h]-izokinolin-4,6-dion-dihidrokiorid *

A 36. példa szerint eljárva, 1,6 g 2-fenil-4-karboxi-5-(2-kttfboxi-2-propil)- benzimidazolból és 0,78 g

2-morfolino-etilaminból 2g (81,4%) cím szerinti vegyületet ártunk elő. Olvadáspontja 261—263°.

41.példa

7.7- Dtmetil-2-fenil-5-(3-dimetil-amino-

-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 23. példa szerint eljárva, 3,4 g 7,7-dimetil-2-fenil-5H,7H-iítiidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hid- 20 rokloridból és 1,7 g 3-dimetil-amino-propilklorid-hidrokloridból 50 és 60° közötti hőmérsékleten 18 óra hosszat reagáltatva 1,5 g (32,4%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspontja 234-235°.

42. példa

7.7- Dimetil-2-ciklopropil-5-(3-dietil-aniino-

-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6- dió n 30

A 23. példa szerint eljárva, 2,45 g 7,7-dimetil-2-ciklópr<3^-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidrokloridot és 2,3 g 3-dietil-amino-propil-bromjd-hidrobromidot reagáltatunk, és a nyersterméket 35 kovasavgélosZtopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként növekvő arányban acetont tartalmazó kloroformot használunk. Kitermelés 13 g (36%). Olvadáspontja 185-187° (bomlik).

43. példa

2.7.7- Trimetíl- 5-/3-(2-(3,4-dimetoxi-fenil> -etilamino]-propil/-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin- 45 -4,6-dk>n-d^úxóarát

A 22. példa szerint járunk el, de oldószert nem alkalmazunk és 3,4 g 2-metil-4-karboxi-5- (2-karboxi-2-propil)-beflzimidazolt 3,4 g 3-(2-(3,4-dimetoxi-fe- 50 niiyetö-andrtól-propilaminnal reagáltatunk. A difúmafátot a tennék acetonos oldatából választjuk le. Kitermelés S^g (61%). Olvadáspontja 134-135° (bomlik^

44. példa

7,7-rMflM^-24riril-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imídazo[4,5-hJizokinolin-4,6- 60

-dion-dihidrokforid

1,06 g 5,7,7-trimetil-2-fenil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion és 3 ml 3-dietil-amino-propilamin keverékét 30 óia hosszat 170°-on melegítjük, majd ₆₅ az amin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a további feldolgozást a

22. példa szerint hajtjuk végre. Kitermelés 0,29 g (20%). Olvadáspontja 205-208°.

45. példa

7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-etil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidroklorid

A 22. példa szerint járunk el, de oldószert nem alkalmazunk, és 3,2 g 2-fenil-4-karboxi-5- (2-karboxi-2-propil)-benzimidazolt 3 ml 3-etil-amino-propilaminnal 130°-on reagáltatunk. A kapott termék acetonos oldatából a dihidrokloridot metanolos hidrogénklorid-oldattal választjuk le. Kitermelés 3,6 g (77,7%). Olvadáspontja 226-230°.

A. példa mg 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidrokloridot tartalmazó tabletták

Egy tabletta tartalma:

hatóanyag 50,0mg tejcukor 100,0mg kollidon 25 5,0mg karboxi-metil-cellulóz 19,0mg magnézium-sztearát 1,0mg

175,0 mg

Nedves granulátum szemcsemérete: 1,5 mm.

Szárítás: keringetett levegőjű szárítószekrényben 50°-on.

Száraz granulátum szemcsemérete 1 mm.

A granulátumhoz hozzákeverjük a többi segédanyagot és ezt a keveréket tablettákká sajtoljuk.

Tablettasúly: 175 mg.

Alakverő átmérője: 8 mm.

B. példa mg 7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidrokloridot tartalmazó drazsék

Egy drazsémag tartalma:

hatóanyag 25,0mg szárított kukoricakeményítő 45,0mg oldható keményítő 7,0mg karboxi-metil-cellulóz 7,0mg magnézium-sztearát 1,0mg

80,0 mg !k

-12181000

A hatóanyagot és a keményítőt az oldható keményítő vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük.

Nedves granulátum szemcsemérete: 1,0 mm.

Száraz granulátum szemcsemérete: 1,0 mm.

Szárítás: keringetett levegőjű szárítószekrényben 50°-on.

A granulátumot a többi segédanyaggal elkeverjük és drazsémagokká sajtoljuk.

Drazsémag súlya: 80 mg;

alakverő átmérője: 6 mm;

domborulatsugár: 5 mm.

A kész drazsémagokat szokásos módon drazsirozó üstben cukorbevonattal látjuk el.

Drazsésúly: 120 mg.

E példa ml oldatban 25 mg 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-dietilamino-propil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidrokloridot tartalmazó cseppek összetétel:

hatóanyag	5,0	g
p-oxibenzoesav-metilészter	0,035 g
p-oxibenzoesav-propilé szter	0,015 g
ánizsolaj	0,05	g
mentol	0,06	g
szacharin-nátrium	1,0	g
glicerin	10,0	g
etanol	40,0	g
desztillált vízzel kiegészítve	100,0	ml

C. példa mg 7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino•propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6· -dion-dihidrokloridot tartalmazó végbélkúpok

Egy végbélkúp tartalma: hatóanyag 50,0 mg kúpalapanyag (például Witepsol

H19 és Witepsol H 45) 1650,0 mg

1700,0 mg

Előállítás:

A kúpalapanyagot megolvasztjuk és a 38°-os olvadékba az őrölt hatóanyagot homogénné diszpergáljuk. A tömeget 35°-ra lehűtve az előhűtött végbélkúp-formákba öntjük.

Egy kúp súlya: 1,7 g

D. példa mg 7,7-Dimetil-2-fenil-5-(3-dietil-amino)-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-dihidrokloridot tartalmazó ampullák

Egy ampulla tartalma:

hatóanyag 50,0 mg szorbit 250,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 5,0 mg-ra.

Előállítás:

A hatóanyagot és a szorbitot desztillált vízben oldjuk, a megadott térfogatra kiegészítjük, és sterilen szüljük.

Töltés: ampullánként 5 ml.

Sterilizálás: 20 percig 120°-on.

Előállítás:

A benzoesav-észtereket az etanolban feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk az ánizsolajat és a mentolt. Ezután a hatóanyagot, glicerint és a szacharin-nátriumot vízben oldva adjuk hozzá. Az oldatot víztisztára szűrjük.

F. példa

100 mg 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont tartalmazó tabletták

Egy tabletta tartalma:

hatóanyag 100,0mg tejcukor 50,0mg kollidon 25 5,0mg karboximetilcellulóz 19,0mg magnéziumsztearát 1,0mg

175,0 mg

Nedves granulátum szemcsemérete: 1,5 mm.

Szárítás: keringetett levegőjű szárítószekrényben 50°-on.

Száraz granulátum szemcsemérete: 1 mm.

A granulátumhoz hozzákeverjük a többi segédanyagot, és azt a végkeveréket tablettákká sajtoljuk.

Tablettasúly: 175 mg.

Alakverő átmérője: 8 mm.

G. példa mg 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-diont tartalmazó drazsék

Egy drazsémag tartalma:

hatóanyag 50,0mg szárított kukoricakeményítő 20,0mg oldható keményítő 2,0mg karboxi-metil-cellulóz 7,0mg magnézium-sztearát 1,0mg

80,0 mg

-1327

Nedves granulátum szemcsemérete: 1,0 mm. Száraz granulátum szemcsemérete: 1,0 mm. Szárítás: keringetett levegőjű szárítószekrényben 50°-on.

I A granulátumot a többi segédanyaggal elkeverjük és drazsémagokká sajtoljuk.

Drazsémag súlya: 80 mg;

alakverő átmérője: 6 mm;

domborulatsugár: 5 mm:

A kész drazsémagokat szokásos módon drazsírozó üstben cukorbevonattal látjuk el. Drazsésúlv: '120 mg.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletü új imidazo-izokinolin-dionok, valamint szervetlen vagy szerves saj vakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben

Rí adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, metiltio-, metilszulfinil-, metilszulfonil- és/vagy benziloxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek,

A hidrogénatomot vagy -(CH₂ )_n -N</ általános képletü csoportot jelent, ahol R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R₃adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R₂ és R₃ a köztük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoportot alkot és a piperazino-csoport a

4-helyzetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és n értéke 2 vagy 3 — i azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletü dikarbonsavat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — egy III általános képletü aminnal reagáltatjuk - ebben a képletben A a fenti jelen- ¹ tésű — vagy

b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és Rj a fenti jelentésű, egy IV álta- lános képletü izokinolin-diont vagy alkálifémsóját

- ebben a képletben Rj a fenti jelentésű - egy V általános képletü aminnal reagáltatjuk - ebben a képletben R₂, R₃ és n a fenti jelentésűek és Z lehasadó csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy egy szulfoniloxi-csoportot, célszerűen p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent - vagy

c) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és Rj a fenti jelentésű, egy VI általános képletü izikinolin-diont — ebben a képletben R_t és n a fenti jelentésűek, és Z lehasadó csoportot, elő- nyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, célszerűen p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent - egy VII általános képletü aminnal — ebben a képletben R₂ és R₃ a fenti jelentésűek — reagáltatunk, vagy

d) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, és R₁ a fenti jelentésű, a metilszulfinilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével, egy VIII általános képletü 8-nitro-izokinolin-diont — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű - redukálunk, és az in situ képződött IX általános képletü 8-amino-izokinolin-diont — ebben a képletben R] a fenti jelentésű — savas kondenzáló szer jelenlétében melegítve kondenzáljuk, és egy kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj metiltioés/vagy metilszulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében Rí metilszulfinil- és/vagy metilszulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és/vagy egy olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj benziloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületté debenzilezzük, amelynek képletében Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és/vagy egy kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. VII. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás foganatosítási módja az la általános képletü új imidazo-izokinolin-dionok, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik előállítására — ebben a képletben R], adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, metiltio-, metilszulfinil-, metilszulfonil- és/vagy benziloxi-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek - azzal jellemezve, hogy

a) egy Ha általános képletü dikarbonsav ammóniumsóját - ebben a képletben R’i a fenti jelentésű - melegítve ciklizáljuk, vagy

b) olyan la általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj a metilszulfinilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével a fenti jelentésű, egy Villa általános képletü 8-nitro-izokinolin-diont - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, redukálunk és az in situ képződött 8-amino-izokinolin-diont - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — savas kondenzálószer jelenlétében kondenzáljuk, és egy kapott olyan la általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj metiltio- és/vagy metilszulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, kívánt esetben olyan la általános képletü vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében Rj metilszulfinilés/vagy metilszulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és/vagy egy kapott olyan la általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj benziloxi-csoporttal

-1429 szubsztituált fenilcsoportot jelent, kívánt esetben olyan la általános képletű vegyületté debenzilezzük, amelynek képletében R] hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja, az Ib általános képletű új imidazo-izokinolin-dionok, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben Rj’ adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, metoxi- és/vagy metiltio-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek,

R₂ hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,

R₃ adott esetben dimetoxi-fenil-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R₂ és R₃ a köztük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot jelentenek, és a piperazinocsoportot a
4-helyzetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és n értéke 2 vagy 3 — azzal jellemezve, hogy

a) egy Ilb általános képletű dikarbonsavat — ebben a képletben Rj’ a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékát egy Illb általános képletű aminnal reagáltatjuk - ebben a képletben R₂, R₃és n a fenti jelentésűek - vagy

b) egy IVb általános képletű izokinolin-diont — ebben a képletben Rj’ a fenti jelentésű — vagy alkálifémsóját egy V általános képletű aminnal reagáltatjuk - ebben a képletben R₂, R₃ és n a fenti jelentésűek, és Z lehasadó csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxicsoportot, célszerűen p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent —, vagy

c) egy VIb általános képletű izokinolin-diont — ebben a képletben Rj’ és n a fenti jelentésűek, és Z lehasadó csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, célszerűen p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R₂ és R₃ a fenti jelentésűek -, és egy kapott Ib általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)

4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót olvadékban vagy oldószerben 50 és 250 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízelvonószer, előnyösen ásványi sav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
6. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reak ciót oldószerben 0 és 200 °C között, előnyösen 20 és 160 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót alkálifém-vegyület, előnyösen nátriumhidrid vagy káliumkarbonát jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
8. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben 50 és 200 °C között, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, célszerűen 100 és 160 C között végezzük. (Elsőbbsége; 1977. VII. 21.)
9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerként a VII általános képletű vegyület feleslegében végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
10. Az 1. . igénypont szerinti d) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót naszcens, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel vagy hidrazinnal és Raney-nikkellel 0 és 150 C között, előnyösen 20 és 80 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt ásványi sav, előnyösen sósav jelenlétében melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)
12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük. (Hsőbbsége: 1977. VII. 21.)
13. Eljárás hatóanyagként I általános képletű új imidazo-izokinolin-diont vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját - ebben a képletben Rí és A az 1. igénypontban megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. VII. 20.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, hatóanyagként la általános képletű új imidazo-izokinolin-diont vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját - ebben a képletben R] a 2. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Esőbbsége: 1977. VII. 21.)
15. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, hatóanyagként Ib általános képletű új imidazo-izokinolin-diont vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját - ebben a képletben R”, R₂

R₃ és n a 3. igénypontban megadott jelentésűek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészít mények szokásos hordozó-, hígító-, töltő és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1977. VII. 21.)

4 rajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

84.4264 - Zrínyi Nyomda, Budapest