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KR20120113285A - 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 - Google Patents

다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 Download PDF

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KR20120113285A
KR20120113285A KR1020127022643A KR20127022643A KR20120113285A KR 20120113285 A KR20120113285 A KR 20120113285A KR 1020127022643 A KR1020127022643 A KR 1020127022643A KR 20127022643 A KR20127022643 A KR 20127022643A KR 20120113285 A KR20120113285 A KR 20120113285A
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하오 양
용시앙 수
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롱 얀
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Abstract

다사티닙 일수화물의 다결정체I와 다사티닙의 다결정체II, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약물 조성물을 제공한다. 이런 다결정체들은 물리화학성질이 더욱 뛰어나고, 안정성도 더 우수하며, 더욱이 공업규모 생산에 적합하다.

Description

다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물{Polymorphs of Dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof}
본 발명은 약물 화합물의 다결정체, 더욱 구체적으로는 다사티닙의 다결정체에 관한 것이며, 또한 본 발명은 상기 다결정체의 제조방법 및 그 약물 조성물에 관한 것이다.
다사티닙(상품명 SPRYCEL™)은 BMS사가 연구 개발한 일종의 내복용 티로신 키나아제 억제제로서, 성인 만성 골수성 백혈병(CML) 치료에 사용되며, 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성 백혈병 등의 질병을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 화학 명칭은 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2[[6-4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미딜]아미노]-5-티아졸 카르복사마이드이며, 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
브리스톨마이어스 스큅(Bristo-Myers Squibb)사는 중국특허출원-출원번호 CN200580011916.6(공개일: 2007년 6월 13일)에 다사티닙의 5종 결정상 형식을 기재하였고 상응하는 결정상 형식의 제조방법을 게시하였다. 상기 출원서에서 교도하는 제조방법은 다음과 같다:
일수화물: 48g의 다사티닙, 1056ml(22ml/g)의 에탄올 및 144ml의 물을 75℃까지 가열하여 용해시키고 정화한 후 여과하여 리시버로 옮긴다. 43ml의 에탄올과 5ml의 물 혼합물로 용해 반응기와 전달라인을 세정한다. 용액을 75~80℃로 가열하여 완전히 용해시키고, 384ml의 물을 가열하여 용액 온도를 75~80℃ 사이로 유지시킨다. (바람직하게는) 75℃로 냉각시켜, 일수화물 시드결정을 투입하고, 70℃로 냉각시켜 1시간 동안 보온한 다음, 2시간 내에 5℃로 냉각시켜 0~5℃ 사이에서 2시간 동안 보온하고, 결정 슬러리를 여과하여, 96ml의 에탄올과 96ml의 물의 혼합물로 여과케이크를 세척하며, ≤50℃에서 감압 건조하여 41g을 수득한다.
부탄올 용제화합물: 환류(116~118℃)에서 약 1g/25ml의 용제의 농도로 다사티닙을 1-부탄올에 용해시켜 다사티닙의 결정 부탄올 용매화합물을 제조한다. 냉각 시, 상기 부탄올 용제화합물은 용액으로부터 결정화된다. 여과하고 부탄올로 세척한 후 건조시킨다.
에탄올 용제화합물: 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 4g(10.1mmol)의 5D, 6.6g(50.7mmol)의 7B, 80ml의 n-부탄올과 2.61g(20.2mmol)의 DIPEA를 투입한다. 수득된 슬러리를 120℃로 가열하여 4.5시간 동안 보온한 후 20℃로 냉각시켜 밤새 교반한다. 결정을 여과하여, 습윤 여과케이크를 n-부탄올(2×10ml)로 세척하여 백색 결정 생성물을 수득한다. 수득된 습윤 여과케이크를 100ml의 반응기에 다시 담고, 56ml(12ml/g)의 200프루프(proof) 에탄올을 채운다. 80℃에서 25ml의 에탄올을 더 투입하고, 상기 혼합물에 10ml의 물을 투입하여 신속히 용해시킨다. 열을 제거하고, 75~77℃에서 결정을 관찰한다. 결정 슬러리를 20℃로 더 냉각시키고 이어서 여과한다. 습윤 여과케이크를 10ml의 에탄올: 물(1:1)로 1회 세척하고, 이어서 10ml의 n-헵탄으로 1회 세척한다. 60℃/30 in Hg에서 17시간 동안 건조시켜 3.55g의 0.19%의 물만 함유하는 물질을 수득한다.
순수 형태의 N-6: NMP(1168ml) 중 화합물 5D(175.45, 0.445mol)와 하이드록시에틸피페라진(289.67g, 2.225mol)의 혼합물에 DIPEA(155ml, 0.89mmol)를 투입한다. 현탁액을 110℃에서 25분간 가열하여 용액을 수득한 다음 약 90℃로 냉각시킨다. 수득된 고온의 용액을 고온의 물(80℃, 8010ml)에 점적 주입하고 80℃에서 보온하면서 15분간 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시킨다. 진공 여과하여 고체를 수집하고, 물(2×1600ml)로 세척하여, 55℃ 내지 60℃에서 진공으로 건조시켜 192.45g의 화합물을 수득한다.
순수 형태의 T1H1-7(순수 형태 및 약학적으로 수용 가능한 담체): 다사티닙 일수화물을 탈수온도 이상으로 가열하여 제조한다.
다사티닙이 물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜타놀 등의 유기용매에 거의 용해되지 않기 때문에, 가열하여 용해시키더라도 백배 이상의 대량의 용매가 필요하며 용해가 대단히 어려워 공업화 규모로 제조하기에 불리하다. 또한, 출원서 CN200580011916.6에서 교도하는 방법은 결정형 제조 과정에서 제품의 품질이 제고되도록 효과적으로 제품 중의 관련 물질을 저하시킬 수 없다.
약물의 다결정체의 경우, 다른 다결정체마다 용융점, 화학안정성, 겉보기 용해도, 용해속도, 광학 및 기계성질, 증기압과 밀도를 포함하는 각기 다른 화학 및 물리 특성을 가질 수 있다. 이러한 성질들은 원료약과 제제의 처리 또는 생산에 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, 또한 제제의 안정성, 용해도와 생물이용도에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 약물의 다결정체는 약물 제제의 품질, 안전성과 유효성에 대하여 중요한 의미를 지닌다. 다사티닙의 경우, 본 분야에서는 공업화 규모의 생산에 적합하고, 물리화학 성능이 탁월한 신형 다결정체가 요구된다.
본 발명의 발명자는 다량의 연구를 거쳐, 놀랍게도 새로운 다사티닙 다결정체를 발견하였으며, 종래 기술에 존재하는 단점을 성공적으로 해결하였다. 이는 물리화학 성질이 탁월하고, 안정성이 우수하며, 공업화 규모로 제조하기에 더욱 적합한 등의 장점을 지닌다.
본 발명의 목적은 신형 다사티닙 다결정체를 제공하고자 하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신형 다결정체의 제조방법을 제공하고자 하는데 있다.
본 발명의 세 번째 목적은 상기 신형 다결정체를 함유한 약용 조성물을 제공하고자 하는데 있다.
구체적으로, 본 발명은 분자결정수를 함유하면서 기타 유기용제를 함유하지 않는 다사티닙 다결정체 Ⅰ를 제공하며, 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명에서 제공하는 다사티닙 일수합물의 다결정체Ⅰ는 Cu-Ka 방사로 측정하여 얻은 X-선 분말회절도(XRPD)에서 도(deg)로 표시된 2θ가 9.1± 0.2와 19.4± 0.2의 회절피크를 가지며, 또 상기 다사티닙 일수합물의 다결정체I는 상기 X-선 분말회절도(XRPD)에서 또한 9.1± 0.2, 11.1± 0.2, 13.7± 0.2, 15.1± 0.2, 17.8± 0.2, 19.4± 9.2, 23.0± 0.2중의 하나 또는 다수(임의의 조합으로서, 2개 이상, 또는 전부를 포함)의 회절피크를 더 가진다. 상기 다사티닙 일수화물 다결정체I의 X-선 분말회절도 실제 예는 도 2를 참조한다.
본 발명이 제공하는 다사티닙의 다결정체Ⅰ의 XRPD도 회절피크는 아래와 같다.
Figure pct00002
본 발명에서 제공하는 다사티닙 일수화물의 다결정체Ⅰ는 시차주사열량측정도(DSC)에서 범위가 약 100℃ 내지 130℃ 사이, 특히 120℃정도에서 첫번째 흡열피크를 가지며; 범위가 284℃ 내지 290℃ 사이, 특히 대략 286.50℃에서 두 번째 흡열피크 즉 최대 흡열피크를 가진다. 본 발명의 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 DSC 스펙트럼 예는 도 4-1을 참조하고, 본 발명의 다사티닙 일수화물 다결정체I의 열중분석(TGA) 스펙트럼 예는 도 4-2를 참조한다.
이밖에, 본 발명의 다사티닙 일수화물의 다결정체 Ⅰ는 KBr 정제로 측정된 적외선 흡수(IR)스펙트럼에서, 대략 3462.42cm-1, 3210.67cm-1, 3003.96cm-1, 2954.14cm-1, 2823.49cm-1, 1682.15cm-1, 1629.58cm-1, 1612.25cm-1, 1583.84cm-1, 1305.47cm-1, 1290.91cm-1, 1000.19cm-1, 및 1040.60cm-1 부위에서 흡수피크를 가질 수 있다. 다사티닙 일수화물의 다결정체I의 적외선흡수 스펙트럼 예는 도 3을 참조한다.
본 발명의 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ가 고체 핵자기 공명 탄소스펙트럼에서의 특징 변위는, 16.75± 0.2ppm, 24.92± 0.2ppm, 41.72± 0.2ppm, 43.23± 0.2ppm, 44.28± 0.2ppm, 54.01± 0.2ppm, 55.48± 0.2ppm, 57.53± 0.2ppm, 58.70± 0.2ppm, 62.23± 0.2ppm, 63.20± 0.2ppm, 84.66± 0.2ppm, 127.92± 0.2ppm, 128.91± 0.2ppm, 132.70± 0.2ppm, 137.68± 0.2ppm, 139.00± 0.2ppm, 157.17± 0.2ppm, 162.07± 0.2ppm, 163.54± 0.2ppm, 166.84± 0.2ppm, 및 167.58± 0.2ppm 일 수 있다. 상기 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 고체 핵자기 공명 탄소스펙트럼 예는 도 5를 참조한다.
본 발명의 실시방안에서, 본 발명은 본 발명의 다사티닙 일수화물 다결정체 Ⅰ의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 이하 단계를 포함한다:
(1) 다사티닙을 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)에 투입하는 단계로서, 그 중, 디메틸포름아미드와 다사티닙의 부피와 질량비는 통상적으로 1:1부터 200:1(ml:g)일 수 있고, 디메틸포름아미드와 다사티닙의 부피와 질량비가 2:1부터 200:1인 것이 바람직하고, 디메틸포름아미드와 다사티닙의 부피와 질량비가 3.5:1 내지 4:1인 것이 가장 바람직하다. 그 중, 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 질량비는 통상적으로 1:1 내지 200:1 일 수 있으며, 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 질량비가 1.5:1 내지 200:1 인 것이 바람직하고, 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 질량비가 2.5:1 내지 3:1인 것이 가장 바람직하다.
(2) 교반하면서 가열하여 용해시키는 단계로서; 가열온도는 실온 내지 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)의 환류온도일 수 있으며; 가열온도는 40℃ 내지 100℃인 것이 바람직하고; 50℃ 내지 80℃인 것이 가장 바람직하다.
(3) 순수(pure water)와 유기용매의 혼합용제를 점적 주입하는 단계로서 그 중에서 말하는 유기용매는 다사티닙 불용 또는 난용인 하나 또는 2개 이상의 혼합용매이다. 그 중, 온도는 40℃ 내지 100℃ 이하가 바람직하고, 50℃ 내지 80℃인 것이 가장 바람직하다. 그 중, 순수와 유기용매의 혼합용제의 부피와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비는 통상적으로 1:1 내지 200:1이며; 물과 유기용매의 혼합용제의 부피와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비가 2:1 내지 200:1 인 것이 바람직하고; 물과 유기용매의 혼합용제의 부피와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비가 3:1 내지 200:1 인 것이 가장 바람직하다. 그 중, 상기 유기용매는 다사티닙이 용해되지 않거나 또는 약간 용해되는 일종 이상의 혼합용제로서, 아세토니트릴, 시클로헥산, 1,2-디클로로에틸렌, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, n-헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸케톤, 케틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 디메틸벤젠, 아세톤, 메톡시벤젠, N-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유에테르에서 선택하는 것이 바람직하고; ICH에서 규정한 3류 또는 3류 이상의 유기용매, 예를 들어 아세톤, 메톡시벤젠, n-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 및 석유에테르 중의 1종 또는 2종 이상에서 선택하는 것이 가장 바람직하며, 혼합용제 체계가 물과 유기용매로 구성되는 2원 또는 2원 이상의 혼합체계이도록 한다. 그 중 물과 상기 유기용매의 중량비는 통상적으로 10%를 넘으며, 물과 상기 유기용매의 중량비가 20%를 넘는 것이 바람직하고, 물과 상기 유기용매의 중량비가 30%를 넘는 것이 가장 바람직하다.
(4) 점적 주입이 완료되면, 보온 후 교반하면서 서서히 온도를 0~5℃로 낮추어 고체를 완전히 석출하고 결정을 성장시키는 단계로서; 보온시간은 10분 이상일 수 있으며, 1시간 이상이 바람직하고; 2시간 이상이 가장 바람직하다. 결정 성장시간은 10분 이상일 수 있으며, 1시간 이상이 바람직하고; 2시간 이상이 가장 바람직하다.
(5) 여과하여 고체를 수집하고 건조시키는 단계로서, 오산화이인으로 건조를 보조하여, 50℃에서, -0.095MPa로 감압하여 12시간 이상 진공 건조시킨다.
본 발명의 실시 예에서, 본 발명은 또 다른 일종의 결정수를 함유하지 않은 다사티닙 유기용매 화합물 다결정체Ⅱ를 제공하며 도 14A와 B에 도시된 바와 같다.
본 발명에서 제공한 다사티닙 다결정체II는 Cu-Ka 방사로 측정하여 얻은 X-선 분말회절도에서 도로 표시된 2θ가 5.7± 0.2 및 14.5± 0.2의 회절피크를 가진다. 또 상기 다사티닙 일수합물의 다결정체II는 상기 X-선 분말회절도에서 5.7± 0.2, 11.5± 0.2, 12.3± 0.2, 14.5± 0.2, 17.2± 0.2, 18.2± 0.2, 22.2± 0.2, 22.6± 0.2, 24.7± 0.2, 25.2± 0.2에서 하나 또는 다수(임의의 조합으로, 2개 이상, 또는 전부를 포함한다)의 회절피크를 가진다. 도 15-1과 15-2를 참조한다. 여기서, 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 다사티닙이 용해되지 않는 1종 또는 2종 이상의 혼합용제의 혼합물이다. 상기 다사티닙이 용해되지 않는 용제는, 아세토니트릴, 트리클로로메탄, 시클로헥산, 1,2-디클로로에틸렌, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, n-헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 디메틸벤젠, 아세톤, 메톡시벤젠, N-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 에탄올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유에테르에서 선택하는 것이 바람직하고; 아세톤, 메톡시벤젠, n-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 에탄올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유에테르 등의 1종 용제 또는 2종 이상의 혼합용제에서 선택하는 것이 가장 바람직하며; 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드와 아세톤 또는 에틸아세테이트의혼합물이거나, 또는 디메틸포름아미드와 아세톤 또는 에틸아세테이트의 혼합물인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 다사티닙 다결정체 Ⅱ의 XRPD도 회절피크는 아래와 같다.
Figure pct00003
본 발명에서 제공하는 다사티닙 다결정체Ⅱ는 대표적으로, 디메틸포름아미드/아세톤 용제화합물로서, 그 DSC 도에서 160~210℃ 사이에 두 개의 흡열피크를 가질 수 있으며, 그 중 하나의 흡열피크는 약 193℃ 정도에서 비교적 큰 흡열피크를 가진다. 또 280~290℃ 사이에서 가지며, 특히 대략 286.67℃에서의 흡열피크 즉 가장 큰 흡열피크이다. 본 발명의 다사티닙 다결정체Ⅱ의 DSC 스펙트럼의 예시는 도 17-1에 제시된 것과 같고, TGA 스펙트럼의 예시는 도 17-2 에 제시된 것과 같다.
본 발명에서 제공하는 다사티닙 다결정체Ⅱ에 있어서, 대표적으로, 그 디메틸포름아미드/아세톤 용제화합물은 KBr 정제로 측정한 적외선 흡수 스펙트럼에서, 대략 3395.73cm-1, 3201.34cm-1, 3067.99cm-1, 2925.57cm-1, 2842.67cm-1, 2822.19cm-1, 1716.01cm-1, 1619.56cm-1, 1578.34cm-1, 1537.01cm-1, 1315.41cm-1, 1293.55cm-1, 1006.06cm-1, 984.74cm-1, 및 1056.29cm-1 부위에서의 흡수피크를 가질 수 있다. 상기 다사티닙 다결정체II의 적외선 흡수 스펙트럼의 예시는 도 16에서 제시된 것과 같다.
본 발명의 다사티닙 다결정체Ⅱ에 있어서, 대표적으로 그 디메틸포름아미드/아세톤 용제화합물은 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼에서 특징변위는: 18.80± 0.2ppm, 26.22± 0.2ppm, 27.60± 0.2ppm, 30.99± 0.2ppm, 36.57± 0.2ppm, 43.62± 0.2ppm, 51.57± 0.2ppm, 52.50± 0.2ppm, 55.09± 0.2ppm, 56.98± 0.2ppm, 62.51± 0.2ppm, 83.08± 0.2ppm, 125.43± 0.2ppm, 126.61± 0.2ppm, 128.44± 0.2ppm, 129.33± 0.2ppm, 132.65± 0.2ppm, 139.50± 0.2ppm, 156.34± 0.2ppm, 161.15± 0.2ppm, 162.96± 0.2ppm, 164.68± 0.2ppm, 165.47± 0.2ppm, 및 203.49±0.2ppm일 수 있다. 상기 다사티닙 다결정체 II의 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼의 예시는 도 18에 제시된 것과 같다.
본 발명의 실시방안에서, 본 발명은 다사티닙 다결정체Ⅱ의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 이하 단계를 포함한다:
(1) 다사티닙을 무수 디메틸포름아미드 또는 무수 디메틸설폭사이드에 투입하는 단계로서, 그중 무수 디메틸포름아미드 또는 무수 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 중량비는 통상적으로 1:1 내지 200:1(ml:g)이고; 무수 디메틸포름아미드 또는 무수 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 중량비가 2:1 내지 200:1인 것에서 선택하는 것이 바람직하고; 무수 디메틸포름아미드 또는 무수 디메틸설폭사이드와 다사티닙의 부피와 중량비가 3.5:1 내지 4:1보다 큰 것에서 선택하는 것이 가장 바람직하다. 교반하면서 가열하여 용해시킨다.
(2) 상기 용액을 용액 부피의 몇 배인 무수 유기용매 환경에 방치하는 단계로서, 유기용매의 선택조건은 다사티닙이 용해되지 않거나 또는 약간 용해되는 무수의 유기용매이다. 여기서, 유기용매와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비는 통상적으로 1~200:1; 유기용매와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비가 3~200:1인 것에서 선택하는 것이 바람직하고, 유기용매와 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 부피비는가 5~200:1인 것에서 선택하는 것이 가장 바람직하다. 여기서, 상기 유기용매는 다사티닙이 용해되지 않는 1종 또는 2종 이상의 혼합용제로서, 아세토니트릴, 트리클로로메탄, 시클로헥산, 1,2-디클로로에틸렌, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, n-헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 디메틸벤젠, 아세톤, 메톡시벤젠, N-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 에탄올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유에테르에서 선택하는 것이 바람직하고; 아세톤, 메톡시벤젠, n-부탄올, sec-부탄올, 부틸아세테이트, 메틸 테르트-부틸 에테르, 이소프로필벤젠, 에탄올, 에틸아세테이트, 에테르, 포름산에틸, n-헵탄, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 부탄온, 메틸이소부틸케톤, 이소부탄올, n-펜탄, n-펜타놀, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필아세테이트, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필 에테르, 메틸이소프로필케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 및 석유에테르 등의 1종 용제 또는 2종 이상의 혼합용제에서 선택하는 것이 가장 바람직하다.
(3) 유기용매를 실온 내지 유기용매의 환류 온도에서 다사티닙의 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 용액으로 서서히 휘발시키는 단계로서, 여기서 유기용매가 휘발되는 시간은 적어도 수 시간 내지 수 일일 수 있다. 24시간 이상에서 선택하는 것이 바람직하며; 72시간 이상에서 선택하는 것이 가장 바람직하다.
(4) 여과하여 고체를 회수하고 건조시키는 단계로서, 오산화이인이 존재하는 조건 하에 건조를 보조하고, 50℃, -0.095MPa의 감압 조건 하에서 12시간 이상 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 본 발명이 다루는 X-분말회절 테스트기 및 테스트 조건은, 회전양극 X선 회절기 D/max-2500/PC형(일본 理學); 구리타겟, 석묵 단색화 장치, 튜브전압 40kv, 튜브전류 100mA, 발산슬릿과 산란방지슬릿은 모두 1°이고, 수광슬릿은 0.3mm, 스캔속도는 5°/min, 스캔범위는 3~40°이다.
본 발명과 관련된 DSC 테스트기 및 테스트 조건: 미국 Perkin Elmer Diamond DSC; 10℃/min의 속도로 25℃에서 300℃까지 가열한다.
본 발명과 관련된 TGA 테스트기 및 테스트 조건: 미국 Perkin Elmer Thermal Analysis Pyris 1 TGA; 10℃/min의 속도로 25℃에서 500℃까지 가열한다.
본 발명과 관련된 고체 핵자기 공명테스트기 및 테스트 조건:
측정기: BRUKER AVANCE Ⅲ 400MHz 와이드보어 고체 핵자기 공명스펙트럼기.
테스트 조건: CP-MAS; 방식: 회전속도 14000Hz; 스캔 회수1404회; 완화 지연: 40s; 접촉시간: 2ms; 13C 주파수: 100.6234936MHz; 1H 주파수: 400.1413530MHz.
본 발명과 관련된 관련 물질(여기서 관련 물질은 다사티닙 이외의 이물질을 말함) 검출조건 및 방법: 고성능 액체크로마토그래피법(중국 약전 2005년판 2부 부록 VD)에 따라 측정한다.
크로마토그래피 조건과 시스템 적용성
옥타데실실란 화학결합형 실리카겔을 충전제로 사용하고; 0.05mol/L의 인산이수소칼륨(0.2%의 트리에틸아민, 인산으로 pH값을 2.5로 조절), 메탄올(45:55)을 유동상으로 하며; 검출파장은 230nm이고; 이론단수는 다사티닙 피크로 계산하여 2000보다 낮지 않아야 한다. 다사티닙 피크와 인접한 불순물 피크의 분리도는 요구조건에 부합되어야 한다.
측정법: 샘플을 추출하여, 유동상을 투입하고 용해시켜 1ml당 0.5mg의 용액이 함유되도록 제조하여, 20㎕을 덜어 각각 액상크로마토그래피에 주입하고, 주성분 피크 보류시간의 6배에 이를 때까지 크로마토그래프를 기록한다.
다사티닙 일수화물 다결정체 Ⅰ의 특성
1. 용해성: 중국약전 2000년판 2부 범례를 참조하여 실험을 하였다.
방법 : 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ 적량을 정밀하게 취하여, 일정량의 용제를 서서히 투입한 후, 5분 간격으로 30초간 강력하게 진동시켜 30분 이내의 용해 상황을 관찰하였다. 결과는 표 1을 참조한다.
용제 시제량(g) 용제투입량(ml) 용질:용제 용해상황 결론
물 0.0101 105 1:10396 완전용해 불능 거의 녹지 않음
0.1mol/L NaOH 용액 0.0109 120 1:11009 완전용해 불능 거의 녹지 않음
0.1mol/L HCl 용액 0.0100 80 1:8000 완전용해 극미량 용해됨
아세토니트릴 0.0106 100 1:9434 완전용해 극미량 용해됨
메탄올 0.0106 120 1:11321 완전용해 불능 거의 녹지 않음
2. 안정성
(1) 광조사 실험
다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 입구가 개방된 배양접시에 두께≤5mm로 균등하게 나누어 담고, 광조사 강도가 4500± 500Lx이도록 거리를 조절하여, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 2를 참조한다. 10일의 X-선 회절도는 도 6을 참조한다. 다사티닙 다결정체 Ⅰ에 강한 빛을 10일간 조사한 DSC도는 도 7을 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 관련물질 함량 용융점(분해점)
0 백색분말 0.07% 99.7% 286.50℃
5 백색분말 0.21% 99.6% /
10 백색분말 0.34% 99.4% 284.83℃
주: 온도변화: 23~26℃; 상대온도변화 56%~63%
(2) 고온실험
다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ 원료를 밀봉된 청결한 유리병에 담고, 60℃의 항온건조기에 방치하여, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 3을 참조한다. 60℃에서 10일간 고찰한 X-선 회절도는 도 8을 참조한다. 60℃에서 10일간 고찰한 DSC도는 도 9-1을 참조하고, TGA도는 도 9-2를 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 관련물질 함량 용융점(℃)
0 백색분말 0.06% 99.8% 286.50℃
5 백색분말 0.09% 99.7% /
10 백색분말 0.12% 99.5% 284.83℃
주: 상대온도변화: 54%~62%
(3) 고습실험
다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 입구가 개방된 배양접시에 두께≤5mm로 균등하게 나누어 담고, 실온(25℃ 정도)에서 상대습도가 75± 5%인 항온항습 배양상자에 넣어, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 4를 참조한다. 상대습도가 75± 5%인 고습 상태에서 10일간 고찰한 X-선 회절도는 도 10을 참조한다. DSC 스캔도는 도 11-1을 참조하고, TGA도는 도 11-2를 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 수분(%) 함량(%) 용융점(℃)
0 백색분말 3.57 99.7% 286.50℃
5 백색분말 3.73 99.6% /
10 백색분말 3.76 99.7% 284.67℃
주: 온도변화: 23~26℃
(4) 가속실험
다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ 원료를 폴리에틸렌 박막 비닐봉투로 밀봉 포장하여, 40± 2℃에서 상대습도가 75± 5%인 항온항습 배양상자에 넣고, 6개월간 방치하여, 각각 1, 2, 3, 6개월 말에 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 5를 참조한다. 6개월의 X-선 회절도는 도 12를 참조한다. DSC 스캔도는 도 13-1을 참조하고, TGA도는 도 13-2를 참조한다.
시간(월) 고찰 항목
외관 관련물질(%) 함량(%) 용융점(℃)
0 백색분말 0.07% 99.7% 286.50℃
1 백색분말 0.07% 99.6% /
2 백색분말 0.08% 99.6% /
3 백색분말 0.08% 99.6% /
6 백색분말 0.09% 99.5% 284.83℃
실험 결과, 본 발명에서 획득한 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ은 광조사 조건 하에서 다결정체Ⅰ의 관련물질이 소량 증가하였고, 함량에 저하가 있었다. 고온실험(60℃)에서, 외관에는 뚜렷한 변화가 없었으나 함량은 비교적 소량의 저하가 있었다. 본 발명의 다결정체Ⅰ은 고습실험에서 그 외관과 함량은 모두 뚜렷한 변화가 없었으며, 흡습성이 비교적 작았다. 가속실험 결과, 물리화학성질이 상대적으로 안정적인 것으로 나타났다.
본 제품 다결정체I은 장기간 샘플을 보유하면서 관찰한 실험에서, 결정형에 변화가 관찰되지 않았으며, 관련물질은 비교적 소량의 증가가 있었고, 함량에는 비교적 소량의 저하가 있었다. 실험에서 이 다결정체Ⅰ의 결정형태가 안정적이며, 장기간 보관에 적합한 것으로 나타났다.
이밖에, 다결정체Ⅰ의 중량감소(물) 과정은 70℃~150℃ 사이에서 발생하며, 다사티닙 다결정체Ⅰ의 TGA 스캔도(도 4-2)에 따라 계산한 중량감소는 3.60%이고; 또한 상기 화합물은 유기용매 잔류량 검출을 통해 ICH에서 규정한 한도 요구에 부합되며; 칼 피셔 수분측정법으로 측정한 수분값은 3.59%였다. 상기 실험결과를 종합하여 분석한 결과, 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ는 일수화물인 것으로 밝혀졌다.
좀 더 나아간 실험을 통해, 본 발명의 다결정체Ⅰ를 강한 탈수제의 밀폐환경에 방치하면(예컨대 자가 지시 실리카겔, 오산화이인 등) 점차로 (일부분에서 전부까지) 결정수가 상실되나, 단 상기 일부 결정수가 상실된 다결정체를 공기 환경에 일정 시간 노출시킨 후에는 또 다시 점차로 본 발명인 다결정체Ⅰ의 결정수 상태로 회복된다는 것이 밝혀졌다.
다사티닙 다결정체Ⅱ의 특성:
1. 용해성: 중국약전 2000년판 2부 범례를 참조하여 실험하였다.
방법: 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅱ 적량을 정밀하게 취하여, 일정량의 용제를 서서히 투입한 후, 5분 간격으로 30초간 강력하게 진동시켜 30분 이내의 용해 상황을 관찰하였다. 결과는 표 6을 참조한다.
용제 시제량(g) 용제투입량(ml) 용질:용제 용해상황 결론
물 0.0099 100 1:10101 완전용해 불능 거의 녹지 않음
0.1mol/L NaOH 용액 0.0100 100 1:10000 완전용해 불능 거의 녹지 않음
0.1mol/L HCl 용액 0.0097 80 1:8247 완전용해 매우 녹기 어려움
아세토니트릴 0.0110 120 1:10910 완전용해 불능 거의 녹지 않음
메탄올 0.0106 100 1:9434 완전용해 매우 녹기 어려움
2. 안정성
(1) 광조사 실험
다사티닙 다결정체Ⅱ 원료를 입구가 개방된 배양접시에 두께≤5mm로 균등하게 나누어 담고, 광조사 강도가 4500± 500Lx이도록 거리를 조절하여, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표7을 참조한다. 10일 동안 광조사한 X-선 회절도는 도 19를 참조하고, 10일 동안 광조사한 DSC 스캔도는 도 20을 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 관련물질 함량 용융점 분해(℃)
0 백색분말 0.06% 99.8% 286.67℃
5 백색분말 0.22% 99.6% /
10 백색분말 0.36% 99.3% 287.17℃
주: 온도변화: 23~26℃; 상대온도변화 56%~63%
(2) 고온실험
다사티닙 다결정체Ⅱ 원료를 밀봉된 청결한 유리병에 담고, 60℃의 항온건조기에 방치하여, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 8을 참조한다. 고온에서 10일 동안의 X-선 회절도는 도 21을 참조하고; 고온에서 10일 동안의 DSC스캔도는 도 22를 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 관련물질 함량 용융점 분해(℃)
0 백색분말 0.06% 99.8% 286.67℃
5 백색분말 0.11% 99.7% /
10 백색분말 0.16% 99.4% 286.83℃
주: 상대온도변화: 54%~62%
(3) 고습실험
다사티닙 다결정체Ⅱ 원료를 입구가 개방된 배양접시에 두께≤5mm로 균등하게 나누어 담고, 실온(25℃ 정도)에서 상대습도가 75± 5%인 항온항습 배양상자에 넣어, 각각 5, 10일 동안 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 9를 참조한다. 10일 동안 고습 실험한 X-선 회절도는 도 23을 참조하며, 10일 동안 고습 실험한 DSC 스캔도는 도 24-1을 참조하고, 10일 동안 고습 실험한 TGA 스캔도는 도 24-2를 참조한다.
시간(일) 고찰 항목
외관 수분(%) 함량(%) 용융점(℃)
0 백색분말 0.57 99.8% 286.67℃
5 백색분말 3.63 99.7% /
10 백색분말 3.72 99.8% 288.50℃
주: 온도변화: 23~26℃
(4) 가속실험
다사티닙 다결정체Ⅱ 원료를 폴리에틸렌 박막 비닐봉투로 밀봉 포장하여, 40±2℃에서 상대습도가 75± 5%인 항온항습 배양상자에 넣고, 6개월간 방치하여, 각각 1, 2, 3, 6개월 말에 샘플링 검출하고, 0일의 결과와 비교하였다. 결과는 표 10을 참조한다. 40℃에서 6개월간 가속한 X-선 회절도는 도 25를 참조한다. 40℃에서 6개월간 가속한 DSC 스캔도는 도 26-1을 참조하고, 40℃에서 6개월간 가속한 TGA 스캔도는 도 26-2를 참조한다.
시간(월) 고찰 항목
외관 관련물질(%) 함량(%) 용융점 분해(℃)
0 백색분말 0.06% 99.8% 286.67℃
1 백색분말 0.07% 99.7% /
2 백색분말 0.08% 99.8% /
3 백색분말 0.07% 99.6% /
6 백색분말 0.08% 99.6% 287.17℃
상기 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명에서 획득한 다사티닙 다결정체Ⅱ는 광조사 실험에서 외관에 비교적 큰 변화가 없었고, 관련물질은 증가가 있었으며, 함량에는 저하가 있었다. 고온(60℃) 실험에서, 외관과 함량은 모두 비교적 큰 변화가 없었으며, 이는 그 성질이 상대적으로 안정적임을 설명해준다. 본 제품은 고습 실험에서 그 외관과 함량에 모두 뚜렷한 변화가 없었으나, 비교적 작은 흡습성을 나타내었다. 가속실험에서는 그 성질이 상대적으로 안정적인 것으로 나타났다.
본 발명의 또 다른 실시방안에서, 본 발명은 1종의 약물조성물을 제공하였으며 이 약물조성물은 상기 2가지 다사티닙 다결정체Ⅰ및 Ⅱ중의 1종 또는 2종 그리고 약물 부형제의 약용조성물을 함유하고 있다. 상기 약용 조성물은 다사티닙 다결정체 1~500mg을 함유하는 것이 바람직하며, 다사티닙 약 20, 50, 70, 100mg의 다결정체를 함유하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 약용 조성물은 각종 제형으로 제조될 수 있으며, 적당한 약용 부형제를 선택할 수 있다. 예를 들어, 치료하고자 하는 질병과 대상에 따라, 본 발명의 약용조성물은 내복, 장관외(예컨대 근육 내, 복막 내, 정맥 내, ICV, 시스턴내 주사 또는 관류, 피하주사 또는 관류), 흡입 스프레이, 코, 음도, 직장, 설하 또는 국부 투여 경로를 통해 약물을 투여한다. 내복용 약용 조성물은 특히 내복용 정제, 캡슐 또는 과립제인 것이 바람직하다. 본 분야의 보통 기술자라면 종래 기술의 교도에 따라 내복약용 조성물에 대하여, 예컨대 중국특허출원 CN101170996A(공개일:2008년 4월 30일)와 같이 코팅을 실시할 수 있다.
본 발명은 다사티닙 다결정체의 약용조성물을 포함하며, 필요에 따라 기타 치료성분, 예를 들어 익셈프라, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 베바시주맙, 벤다무스틴, 엘로티닙, 닐로티닙, Rituxima, 덱사메타손, 레날리도마이드, 카페시타빈, 엑세메스탄, 레트로졸, 다카바진, 밴데타닙, 및 Ipilimumab 등 중의 1종 이상을 더 함유해도 된다.
본 발명의 약물 조성물은 매일 1회 이상의 1일량으로 투여된다. 1일량은 대략 5~1000mg/일이며, 약 10~500mg/일이 더욱 바람직하다. 또는 격일로 약 10~250mg/일의 양을 투여한다.
본 발명의 다사티닙 다결정체로 치료할 수 있는 질병과 증상의 예는, 이식편 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 장염, 루푸스, 이식편대숙주병, T-세포 매개형 과민성 질환, 우피선, 하시모토 갑상선종, 암(만성 골수성 백혈병 CML, 위장관 간질종양 GIST, 소세포폐암 SCLC, 비소세포폐암 NSCLC, 난소암, 흑색종, 비대세포증식병, 생식세포암, 급성 골수성 백혈병 AML, 소아육종, 유선암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암 등 포함), 접촉성 피부염, 과민성 질병, 천식, 당뇨병 시망막 병변, 및 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하되, 이에 국한되지 않는다. 이밖에, 본 발명의 교도 하에, 본 분야의 기술자라면 특허국제출원, 공고번호 WO2004805388A2와 같은 종래 기술에 따라 구체적인 방법과 약제량을 확정할 수 있다.
본 발명의 유익한 기술효과: 비록 종래기술인 CN200580011916.6 특허문헌에 다사티닙 다결정체 및 그 제조방법이 보고되었으나, CN200580011916.6에서 제공하는 다사티닙의 다결정체 제조방법은 실험을 통해 상기 특허문헌이 교시하는 결정전이 방법이 규모화된 안정적인 생산에 부적합하다는 것을 알 수 있다.
종래기술인 CN200580011916.6 특허문헌의 제조방법은 다사티닙을 다사티닙이 거의 녹지 않는 알코올류 유기용매 또는 알코올류 유기용매와 물의 혼합액(예컨대 알코올류 용제인 메탄올, 에탄올, 부탄올 등)에 투입하여 가열 용해시킨 후 온도를 낮추어 결정체를 석출한다.
1. 다사티닙이 물 또는 알코올류 유기용제에서 거의 녹지 않기 때문에, 설사 가열하더라도 다량의 용제를 사용해야 하므로, 결정전이 공정이 번거롭고 제품품질의 제어성이 나빠 규모화된 안정적인 생산에 부적합하다.
2. 특허 CN200580011916.6에 기재된 결정(전이) 방법은 원제품의 관련물질을 현저하게 낮춤으로써 제품 품질을 제고시킬 수 없다.
3. 특허 CN200580011916.6에서 그 조건에 따라 제조된 결정체 A의 안정성은 실험을 통해 본 발명으로 제조된 결정체Ⅰ의 안정성 표현보다 떨어지는 것을 알 수 있다.
결론적으로 특허 CN200580011916.6에서 교도하는 다사티닙 다결정체의 제조방법은 규모화된 안정적 생산에 부적합하다.
그러나, 본 발명은 공업화 생산에 적합한 2종의 다사티닙 결정체를 제공하여 종래 기술에 존재하는 문제를 극복하였다.
본 발명은 다사티닙의 2종 신형 다결정체에 대하여, 그 결정조건으로 다사티닙이 대부분의 용제에서 용해되지 않아 추출이 대단히 어려운 특징을 충분히 고려하여 간편하고 쉽게 실시할 수 있는 제조방법을 채택하였다:
1. 본 발명은 제조공정이 간단하고 조작이 매우 용이하며, 공업화 생산의 조작이 간편하고 품질 제어가 가능하며, 수율이 평행하다.
2. 결정전이 방안은 강극성 불순물을 매우 쉽게 제거하여 관련물질이 현저하게 저하된다.
3. 본 발명의 제조공정으로 획득된 다결정체는 원래의 방법에 따른 다결정체보다 제품의 외관색상과 광택 문제를 현저하게 개선하였다.
4. 본 발명의 제조공정으로 획득된 다결정체는 안정성이 우수하여 장기간 보관에 적합하다.
5. 본 발명에 공개한 다결정체Ⅰ,Ⅱ는 수중에서의 안정성은 파괴실험에서 특허 CN200580011916.6에 공개된 다결정체 A의 안정성보다 우수하며, 이는 본 발명의 다결정체가 제제공정 및 제제의 장기 보관에 더욱 유리해질 수 있게 한다. 이밖에, 실험을 통하여 본 발명의 다사티닙 다결정체I,II는 제제로 제조된 후에도 그 결정체가 대체적으로 변하지 않고 결정체의 안정성도 우수하며 또 제제에 함유된 원료 약의 관련 물질이 증가되지 않는 것으로 측정되어 약물에 쓰이는데 더 적합하다는 것을 증명하였다.
6. 본 발명의 다결정체의 제조방법은 결정전이 시 유기용제 사용량을 대폭 저하시킬 수 있어 원가가 절감된다.
7. 본 발명의 방법은 독성이 낮은 3류 유기용제류를 선택적으로 사용하여 본 발명의 다결정체를 제조할 수 있으며, 유기 잔류물이 인체에 미치는 해독의 잠재적인 영향력을 어느 정도 저하시킬 수 있다.
상기 장점들은 본 발명이 제품의 품질을 현저히 제고시킬 뿐만 아니라 공업화 생산에 더욱 적합하다.
도 1은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 현미경 사진도이다.
도 2는 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 전형적인 XRPD도이다.
도 3은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 IR 적외선 흡수 스펙트럼도이다.
도 4-1과 도 4-2는 각각 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 DSC 스캔도 및 TGA 스캔도이다.
도 5는 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ의 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼도이다.
도 6은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ에 10일 동안 강한 빛을 조사한 XRPD도이다.
도 7은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ에 10일 동안 강한 빛을 조사한 DSC 시차열 스캔도이다.
도 8은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 10일 동안 60℃에서 고찰한 XRPD도이다.
도 9-1과 도 9-2는 각각 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 10일 동안 60℃에서 고찰한 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 10은 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 10일 동안 고습 상태에서 고찰한 XRPD도이다.
도 11-1과 도 11-2는 각각 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 10일 동안 고습 상태에서 고찰한 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 12는 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 40℃의 환경에 방치하여 6개월간 고찰한 XRPD도이다.
도 13-1과 도 13-2는 각각 본 발명인 다사티닙 일수화물 다결정체Ⅰ을 40℃의 환경에 방치하여 6개월간 고찰한 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 14의 A와 B는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의 현미경 사진도이다.
도 15-1은 본 발명인 다사티닙(디메틸포름아미드/아세톤) 다결정체Ⅱ의 전형적인 XRPD도이다.
도 15-2는 본 발명인 다사티닙(디메틸설폭사이드/아세톤) 다결정체Ⅱ의 전형적인 XRPD도이다.
도 16은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의 IR 적외선 흡수 스펙트럼도이다.
도 17-1과 도 17-2는 각각 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 18은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의의 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼도이다.
도 19는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ에 10일 동안 광조사한 XRPD도이다.
도 20은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ에 10일 동안 광조사한 DSC 시차열 스캔도이다.
도 21은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의 60℃에서 10일 동안 고찰한 XRPD도이다.
도 22는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ의 60℃에서 10일 동안 고찰한 DSC 시차열 스캔도이다.
도 23은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ를 10일 동안 고습 상태에서 고찰한 XRPD도이다.
도 24-1과 도 24-2는 각각 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ를 10일 동안 고습 상태에서 고찰한 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 25는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ를 40℃에서 6개월간 방치한 샘플의 XRPD도이다.
도 26-1과 도 26-2는 각각 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅱ를 40℃에서 6개월간 방치한 DSC 스캔도와 TGA 스캔도이다.
도 27은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 XRPD 대조도이다.
도 28은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 적외선 대조도이다.
도 29는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 DSC 대조도이다.
도 30은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼 대조도이다.
도 31은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 캡슐조제 1의 용출곡선이다.
도 32는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 캡슐조제 2의 용출곡선이다.
도 33은 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 정제조제 1의 용출곡선이다.
도 34는 본 발명인 다사티닙 다결정체Ⅰ과 Ⅱ의 정제조제 2의 용출곡선이다.
실시예 1
다결정체 Ⅰ의 제조:
A: 반응플라스크에 다사티닙 10g, 디메틸설폭사이드 40ml를 투입하고, 교반하면서 온도를 60~70℃로 높여, 용해시킨 후 보온하면서 120ml의 물과 아세톤(1:1) 혼합액을 주입하고, 교반하여 결정체를 석출한 후 0℃로 온도를 낮추어 10분간 결정을 성장시킨다. 여과하여 여과케이크를 물로 헹군 후 물과 아세톤(1:1)의 혼합액으로 세척하고 진공 건조한다. 여과케이크를 50℃정도에서 감압(-0.095MPa)하여 건조시키고, 오산화이인으로 건조를 보조한다. 7.7g 의 백색 고체를 수득한다. 수율 : 77%
대비물
항목		 결정전이 전 원료지표 다결정체Ⅰ 지표
외관 유사백색 분말 백색결정성 분말
관련물질 0.85% 0.07%
칼피셔 수분 0.67% 3.59%
70~150℃ TGA 중량감소 0.72% 3.63%
방법A에서 얻은 제품에 대한 측정은 아래와 같다: 현미경-결정체(도 1참조); XRPD 측정(도 2참조); IR 측정(도 3참조); DSC-TGA 측정(도 4-1,4-2참조); 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼 측정(도 5참조).
B: 반응플라스크에 다사티닙 10g, 디메틸설폭사이드 40ml를 투입하고, 교반하면서 온도를 60℃ 내지 70℃로 서서히 상승시켜 용해한 후, 본온하면서 에탄올:물(1:1)의 혼합액 160ml를 투입하고, 교반하여 결정체를 석출한 후 0℃로 온도를 낮추어 10분간 결정을 성장시킨다. 여과하여 여과케이크를 물로 헹군 후 물과 아세톤(1:1)의 혼합액으로 세척한다. 여과케이크를 50℃정도에서 감압(-0.095MPa)하여 건조시키고, 오산화이인으로 건조를 보조한다. 8.7g의 백색 고체를 수득한다. 수율: 87%.
대비물
항목		 결정전이 전 원료지표 다결정체Ⅰ 지표
외관 유사백색 분말 백색결정성 분말
관련물질 0.85% 0.08%
칼피셔 수분 0.67% 3.58%
70~150℃ TGA 중량감소 0.72% 3.67%
실시예 2
다결정체 Ⅱ의 제조:
A: 반응플라스크에 다사티닙 10g, 디메틸포름아미드 40ml를 투입하고, 온도를 60~70℃로 높여 교반하면서 용해시킨다. 상기 다사티닙의 디메틸포름아미드 용액을 부피가 300ml인 아세톤의 밀폐 체계 환경에 방치한다. 아세톤을 실온 내지 환류온도에서 다사티닙의 디메틸포름아미드 용액 중으로 휘발시킨다. 수시간 내지 수일 경과 후, 용액에서 퇴적된 형태의 결정체를 석출한 후 다시 수시간 내지 수일간 정치한다. 여과하여 여과케이크를 아세톤으로 세척한다. 여과케이크를 50℃정도에서 감압(-0.095MPa)하여 건조시키고, 오산화이인으로 건조를 보조한다. 6.1g의 백색 고체를 수득한다. 수율: 61%.
대비물
항목		 결정전이 전 원료지표 다결정체Ⅰ 지표
외관 유사백색 분말 백색결정성 분말
관련물질 0.75% 0.19%
칼피셔 수분 0.67% 0.01%
100~220℃ TGA 중량감소 0.72% 9.20%
방법A에서 얻은 제품에 대한 측정은 아래와 같다: 현미경-결정체(도 14A 및 B참조); XRPD 측정(도 15-1참조); IR 측정(도 16참조); DSC-TGA 측정(도 17-1, 17-2참조); 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼 측정(도 18참조).
B: 반응플라스크에 다사티닙 10g, 디메틸설폭사이드 40ml를 투입하고, 온도를 60~70℃로 높여 교반하면서 용해시킨다. 상기 다사티닙의 디메틸설폭사이드 용액을 부피가 300ml인 에틸아세테이트의 밀폐 체계 환경에 방치한다. 에틸아세테이트를 실온 내지 환류온도에서 다사티닙의 디메틸설폭사이드 용액 중으로 휘발시킨다. 수시간 내지 수일 경과 후, 용액에서 퇴적된 형태의 결정체를 석출한 후 다시 수시간 내지 수일간 정치한다. 여과하여 여과케이크를 아세톤으로 세척한다. 여과케이크를 50℃정도에서 감압(-0.095MPa)하여 건조시키고, 오산화이인으로 건조를 보조한다. 8.1g의 백색 고체를 수득한다. 수율: 81%.
대비물
항목		 결정전이 전 원료지표 다결정체Ⅰ 지표
외관 유사백색 분말 백색결정성 분말
관련물질 0.75% 0.16%
칼피셔 수분 0.67% 0.51%
100~220℃ TGA 중량감소 0.72% 8.75%
방법 B에서 얻은 제품에 대한 측정은 아래와 같다: XPD 측정(도 15-2 참조)
실시예 3
다사티닙 캡슐제의 처방 및 제조공정:
하기 방법에 따라 몇 가지 부형제를 이용하여 상기 다사티닙 다결정체 Ⅰ,Ⅱ 또는 Ⅰ,Ⅱ의 임의의 비율의 혼합물을 50mg을 함유한 고체제제로 제조한다.
원료 및 보조재료 명칭 배합 용량(g/1000정)
배합 1 배합 2
다사티닙(Ⅰ,Ⅱ) 50g 50g
유당 80g 65g
미결정섬유소 55g 65g
카르복시메틸스타치나트륨 4g 8g
폴리비돈 K30 10g 11g
마그네슘 스테아레이트 1g 1g
다사티닙 다결정체 Ⅰ,Ⅱ 또는 상기 2종의 다결정체를 임의의 비율로 함유한 혼합물 캡슐제의 제조방법은, 상기 부형제 중 앞의 4종을 다사티닙 다결정체 Ⅰ,Ⅱ 또는 상기 2종의 다결정체의 임의의 비율의 혼합물과 고르게 혼합하고, 물을 적당량 첨가하여 연질재료로 제조한 후, 연질재료를 습과립으로 제조하여 건조하고, 건조 후의 과립을 마그네슘 스테아레이트와 고르게 혼합한 후 캡슐셀에 채워 다사티닙 캡슐제를 획득한다.
용출곡선:
캡슐 배합 1(다결정체I)
Figure pct00004
캡슐 배합 1 (1# 내지6# 차수)의 용출곡선은 도 31을 참조한다.
캡슐 배합 2 (다결정체I)
Figure pct00005
캡슐 배합 2 (1# 내지 6#차수)의 용출곡선은 도 32를 참조한다.
실시예 4
다사티닙 정제의 처방 및 제조공정:
하기 방법에 따라 몇 가지 부형제를 이용하여 상기 다사티닙 다결정체 Ⅰ 또는 Ⅱ, 또는 Ⅰ,Ⅱ의 임의의 비율의 혼합물을 50mg을 함유한 정제로 제조한다.
원료 및 보조재료 명칭 배합 용량(g/1000정)
배합 1 배합 2
다사티닙(Ⅰ,Ⅱ) 50g 50g
유당 80g 65g
미결정섬유소 50g 65g
카르복시메틸스타치나트륨 9g 8g
폴리비돈 K30 10g 11g
마그네슘 스테아레이트 1g 1g
오파드라이 코팅원료 3g 4g
다사티닙 다결정체 Ⅰ,Ⅱ 또는 상기 2종의 다결정체를 임의의 비율로 함유한 혼합물 캡슐제의 제조방법은, 상기 부형제 중 앞의 4종을 다사티닙 다결정체 Ⅰ,Ⅱ 또는 상기 2종의 다결정체의 임의의 비율의 혼합물과 고르게 혼합하고, 물을 적당량 첨가하여 연질재료로 제조한 후, 연질재료를 습과립으로 제조하여 건조하고, 건조 후의 과립을 마그네슘 스테아레이트와 고르게 혼합한 후 정제로 제조하며, 획득된 정제는 오파드라이 코팅원료로 필름코팅하여 다사티닙 정제를 획득한다.
용출곡선:
정제 배합 1(다결정체I)
Figure pct00006
정제 배합 1(1# 내지 6# 차수)의 용출곡선은 도 33을 참조한다.
정제 배합 2(다결정체I)
Figure pct00007
동일한 방법으로 다사티닙 20mg, 70mg, 80mg, 100mg, 및 140mg을 함유한 캡슐 및 정제를 제조할 수 있다.
안정성 대조 실험:
CN200580011916.6에 공개된 방법으로 다사티닙 다결정체A(이하 “916.6 다결정체 A”라 약칭)를 대표로 하여, 본 발명의 다결정체 Ⅰ와Ⅱ(이하 “다결정체Ⅰ와Ⅱ”라 약칭)와 파괴실험의 안정성 고찰방법 및 결과를 비교하였다:
Figure pct00008
Figure pct00009
실험방법:
산화파괴: 샘플 50mg을 정밀하게 계량하여 100ml의 플라스크에 담고, 30%의 과산화수소수 10ml를 투입하여 실온에 2시간 동안 방치한 후, 유동상으로 눈금까지 희석하고 고르게 흔들어, 고성능 액체크로마토그래피법으로 검출한다.
산 파괴: 샘플 50mg을 정밀하게 계량하여 100ml의 플라스크에 담고, 1mol/L의 염산용액 10ml를 첨가하여, 40℃에서 1시간 동안 방치한 후, 등량의 1mol/L의 수산화나트륨 용액을 투입하여 중화시키고, 다시 유동상으로 눈금까지 희석하고 고르게 흔들어, 고성능 액체크로마토그래피법으로 검출한다.
알칼리 파괴: 샘플 50mg을 정밀하게 계량하여 100ml의 플라스크에 담고, 1mol/L의 수산화나트륨 용액 10ml를 첨가하여, 40℃에서 1시간 동안 방치한 후, 등량의 1mol/L의 염산 용액을 투입하여 중화시키고, 다시 유동상으로 눈금까지 희석하고 고르게 흔들어, 고성능 액체크로마토그래피법으로 검출한다.
광조사 파괴: 샘플 50mg을 정밀하게 계량하여 100ml의 플라스크에 담고, 유동상으로 용해시키고 희석하여 1ml당 약 0.5mg의 다사티닙을 함유한 용액으로 제조한 후, 4000lx의 광조사 상태에 약 6시간 동안 방치한다. 고성능 액체크로마토그래피법으로 검출한다.
고온 파괴: 샘플 50mg을 정밀하게 계량하여 100ml의 플라스크에 담고, 유동상으로 용해시키고 희석하여 1ml당 약 0.5mg의 다사티닙을 함유한 용액으로 제조한 후, 60℃의 항온에서 수욕하고, 약 4시간 후 꺼내어 식힌다. 고성능 액체크로마토그래피법으로 검출한다.
관련물질 검출 방법:
크로마토그래피 조건과 시스템 적용성:
옥타데실실란 화학결합형 실리카겔을 충전제로 사용하고; 0.05mol/L의 인산이수소칼륨(0.2%의 트리에틸아민, 인산으로 pH값을 2.5로 조절), 메탄올(45:55)을 유동상으로 하며; 검출파장은 230nm이고; 이론단수는 다사티닙 피크로 계산하여 2000보다 낮지 않아야 한다. 다사티닙 피크와 인접한 불순물 피크의 분리도는 요구조건에 부합되어야 한다.
측정법: 샘플을 추출하여, 유동상을 투입하고 용해시켜 1ml당 0.5mg의 용액이 함유되도록 제조하여, 20㎕을 덜어 각각 액상크로마토그래피에 주입하고, 주성분 피크 보류시간의 6배에 이를 때까지 크로마토그래프를 기록한다. 시제 용액의 크로마토그래피에 불순물 피크가 있을 경우, 피크면적 표준화법에 따라 총불순물 및 단일 불순물을 계산한다.
결정체의 제제에서의 안정성
본 발명의 실시예 3과4에서 제조한 캡슐 및 정제의 X-선회절도와 본 발명의 실시예1의 방법A가 제조한 다사티닙 다결정체I의 XRPD 특징피크를 대조하는 것을 검측하였으며 하기 도표와 같다:
원료약
(다결정체I)		 캡슐1
(다결정체I)		 캡슐2
(다결정체I)		 정제1
(다결정체I)		 정제2
(다결정체I)
2θ 2θ 2θ 2θ 2θ
9.060 9.080 9.070 9.060 9.070
11.100 11.120 11.110 11.100 11.110
13.640 13.670 13.650 13.640 13.650
15.100 15.120 15.110 15.100 15.110
17.820 17.840 17.830 17.280 17.820
19.380 19.400 19.390 19.380 19.390
22.940 22.970 22.950 22.950 22.950
상기 대조표에서의 대조결과 데이타로부터 본 발명의 다사티닙 다결정체I가 제제공업을 거쳐 캡슐 또는 정제로 만들어진 후에도 그 결정체는 기본상 변화가 없다는 것을 말해준다.
이밖에, 본 발명의 실시예 3과 4에서 제조한 캡슐 및 정제의 관련 물질과 본 발명의 실시예1의 방법A가 제조한 다사티닙 다결정체I의 관련 물질을 대조하는 것을 검측하였으며 하기 도표와 같다:
원료약
(다결정체I)		 캡슐1 캡슐2 정제1 정제2
0.07% 0.08% 0.08% 0.07% 0.08%
상기 대조표에서의 대조결과 데이타로부터 본 발명의 다사티닙 다결정체I가 제제공업을 거쳐 캡슐 또는 정제로 만들어진 후에도 다사티닙 다결정체I는 안정적이었고 관련 물질은 분명한 변화가 없다는 것을 말해준다.

Claims (13)

  1. Cu-Ka로 방사한 다사티닙 일수화물의 다결정체Ⅰ의 X-선 회절도에서 도(deg)로 표시된 2θ가 9.1±0.2 및 19.4±0.2에서 회절피크를 가지는 것을 특징으로 하는 다사티닙 일수화물의 다결정체Ⅰ.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 다사티닙 다결정체Ι은 상기 X-선 분말 회절도 중, 도(deg)로 표시되는 2θ가 11.1±0.2, 13.7±0.2, 15.1±0.2, 17.8±0.2, 및 23.0±0.2로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 다수의 회절피크를 더 가지는 것을 특징으로 하는, 다결정체Ⅰ.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 다사티닙 다결정체Ι은 시차주사열량측정도 중, 100℃ 내지 130℃ 사이에서 제 1 흡열피크를 가지고, 284℃ 내지 290℃ 사이에서 제 2 흡열피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 다결정체Ⅰ.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    KBr 정제로 측정한 다사티닙 일수화물의 다결정체Ⅰ의 적외선 흡수 스펙트럼은 대략 3462.42cm-1, 3210.67cm-1, 3003.96cm-1, 2954.14cm-1, 2823.49cm-1, 1682.15cm-1, 1629.58cm-1, 1612.25cm-1, 1583.84cm-1, 1305.47cm-1, 1290.91cm-1, 1000.19cm-1, 및 1040.60cm-1 부위에서 흡수피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 다결정체Ⅰ.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 다사티닙 다결정체Ι의 고체 핵자기 공명 탄소스펙트럼에서의 특징 변위는, 16.75±0.2ppm, 24.92±0.2ppm, 41.72±0.2ppm, 43.23±0.2ppm, 44.28±0.2ppm, 54.01±0.2ppm, 55.48±0.2ppm, 57.53±0.2ppm, 58.70±0.2ppm, 62.23±0.2ppm, 63.20±0.2ppm, 84.66±0.2ppm, 127.92±0.2ppm, 128.81±0.2ppm, 132.70±0.2ppm, 137.68±0.2ppm, 139.00±0.2ppm, 157.17±0.2ppm, 162.07±0.2ppm, 163.54±0.2ppm, 166.84±0.2ppm, 및 167.58±0.2ppm인 것을 특징으로 하는, 다결정체Ⅰ.
  6. Cu-Ka로 방사하여 측정된 X-선 분말 회절도에서 도(deg)로 표시되는 2θ가 5.7±0.2 및 14.5±0.2에서 회절피크를 갖는 다사티닙의 다결정체Ⅱ.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 다사티닙의 다결정체Ⅱ는 X-선 분말 회절도 중, 도(deg)로 표시되는 2θ가 11.5±0.2, 12.3±0.2, 17.2±0.2, 18.2±0.2, 22.2±0.2, 22.6±0.2, 24.7±0.2, 및 25.2±0.2로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 회절피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 다결정체Ⅱ.
  8. 제 6항 또는 7항에 있어서,
    상기 다사티닙 다결정체Ⅱ는 시차주사열량측정도 중, 160℃ 내지 210℃ 사이에 두 개의 흡열피크를 가지며, 그 중 하나의 흡열피크는 약 193℃ 정도에서 비교적 큰 흡열피크를 가지고; 280℃ 내지 290℃ 사이에서 세 번째 흡열피크, 즉 최대 흡열피크를 더 가지는 것을 특징으로 하는, 다결정체 Ⅱ.
  9. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    상기 다사티닙 다결정체Ⅱ는 KBr 정제로 측정한 적외선 흡수 스펙트럼 중, 대략 3395.73cm-1, 3201.34cm-1, 3067.99cm-1, 2925.57cm-1, 2842.67cm-1, 2822.19cm-1, 1716.01cm-1, 1619.56cm-1, 1578.34cm-1, 1537.01cm-1, 1315.41cm-1, 1293.55cm-1, 1006.06cm-1, 984.74cm-1, 및 1056.29cm-1 부위에서 흡수피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 다결정체 Ⅱ.
  10. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    상기 다사티닙의 다결정체Ⅱ의 고체 핵자기공명 탄소스펙트럼에서의 특징 변위는: 18.80±0.2ppm, 26.22±0.2ppm, 27.60±0.2ppm, 30.99±0.2ppm, 36.57±0.2ppm, 43.62±0.2ppm, 51.57±0.2ppm, 52.50±0.2ppm, 55.09±0.2ppm, 56.98±0.2ppm, 62.51±0.2ppm, 83.08±0.2ppm, 125.43±0.2ppm, 126.61±0.2ppm, 128.44±0.2ppm, 129.33±0.2ppm, 132.65±0.2ppm, 139.50±0.2ppm, 156.34±0.2ppm, 161.15±0.2ppm, 162.96±0.2ppm, 164.68±0.2ppm, 165.47±0.2ppm, 및 203.49±0.2ppm인 것을 특징으로 하는, 다결정체 Ⅱ.
  11. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (1) 다사티닙을 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드에 투입하는 단계;
    (2) 교반하면서 가열하여 용해시키는 단계;
    (3) 물과 다사티닙이 용해되지 않거나 또는 약간 용해되는 일종 또는 다종의 혼합용제인 유기용매와의 혼합 용제 체계를 점적 주입하는 단계;
    (4) 점적 주입이 완료되면, 보온 후 교반하면서 온도를 0℃ 내지 5℃로 서서히 낮추어 고체를 완전히 석출하고 결정을 성장시키는 단계; 및
    (5) 여과하여 고체를 수집하고 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 다결정체 Ⅰ의 제조방법.
  12. 제 6항 내지 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (1) 다사티닙을 무수 디메틸포름아미드 또는 무수 디메틸설폭사이드에 투입하고, 교반 가열하여 용해시키는 단계;
    (2) 단계 (1)로 획득된 용액을 다사티닙이 용해되지 않거나 또는 약간 용해되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용제인 무수 유기용매 환경에 방치하는 단계;
    (3) 유기용매를 실온 내지 유기용매의 환류 온도에서 다사티닙의 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 용액으로 서서히 휘발되도록 하는 단계; 및
    (4) 여과하여 고체를 회수하고 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 다결정체 Ⅱ의 제조방법.
  13. 제1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항의 다사티닙 일수화물의 다결정체 Ⅰ과 제 6항 내지 제 10항 중의 어느 한 항의 다사티닙 다결정체Ⅱ 중의 1종 또는 2종을 포함하는 약물 조성물.
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