CN105130977B - 一种达沙替尼化合物、及其组合物 - Google Patents

Abstract

一种达沙替尼化合物，其X‑射线粉末衍射谱图显示，在2θ为11.2°±0.2°，14.2°±0.2°，14.5°±0.2°，17.0°±0.2°，20.3°±0.2°，22.8°±0.2°，23.5°±0.2°，25.0°±0.2°，26.6°±0.2°，27.0°±0.2°处显示特征峰。达沙替尼晶体化合物的水溶性提高，且比较稳定，同时粒径分布窄，流动性好。该达沙替尼晶体制备成的达沙替尼片剂溶出速度加快。

Description

一种达沙替尼化合物、及其组合物

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼化合物，具体涉及一种达沙替尼晶体化合物及其药物组合物。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。

达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述适应症。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)。

FDA批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者，治疗两种新的适应症，对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML)，以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl,SRC激酶家族(SRC,LCK,YES,FYN),c-KIT,EPHA2,和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。

达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其化学结构式如下：

目前市售的达沙替尼剂型以口服片为主，专利申请CN201110173055.9公开了一种达沙替尼分散片，包括达沙替尼或达沙替尼一水合物乙基高分子聚合物固体载体，所述固体载体为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种。专利申请CN201010570259.1共公开了一种达沙替尼药物组合物，含有活性组分达沙替尼、预胶化淀粉及粘合剂，其中各组分按照重量百分比来计，达沙替尼1-20％，预胶化淀粉20-35％，粘合剂60-79％。专利申请CN201110386631.8公开了一种达沙替尼片，该片剂的活性组分达沙替尼为无水物，将达沙替尼粉碎成不同粒径范围，其中D(0.1)＝3.0-10μm，D(0.5)＝15-60μm，D(0.9)＝100-150μm，还包括填充剂以及粘合剂，制备成达沙替尼片剂，本发明通过控制活性组分达沙替尼的粒度来控制药物的释放。

为了改进达沙替尼的性能特征，现有技术通过多种方式改善其药物本身的不足。例如，中国专利申请CN201380031458.7公开了达沙替尼多组分共晶体，具体为达沙替尼与4-羟基苯甲酸甲酯、烟酰胺、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、或薄荷醇等物质组合形成多组分结晶体系，通过这种方式来提高达沙替尼的水溶性。中国专利申请CN200910196987.8公开的达沙替尼多晶型，达沙替尼多晶型物为药学上可接受的、稳定的晶形。中国专利申请号第CN201210554793.2公开了达沙替尼一水合物的新晶形，譬如专利申请号第2013103447301.7，CN201110215754.5等公开了达沙替尼的晶形，现有的达沙替尼通过制备为溶剂化化合物或改变晶形改善达沙替尼的溶解性，但是，其他的性能譬如晶粒分布等还有待于提高，为了拓宽达沙替尼的其他形态来改善其溶解性，为此，本发明提供了一种新的达沙替尼以及组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种达沙替尼晶体化合物，该化合物的溶解性所有改善。

另一方面，本发明提供的达沙替尼晶体化合物，其粒径分布窄。

再一方面，本发明提供的达沙替尼晶体化合物，其流动性好。

本发明的另一个目的是提供一种达沙替尼组合物。

一种达沙替尼化合物，其X-射线粉末衍射谱图如图1所示，

所述的达沙替尼的化学结构简式为：

一种上述的达沙替尼化合物的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼溶于温度为40-60℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0～-5℃，然后，在0～-5℃放置3-4小时，析出晶体，洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。

所述的溶剂中各组分的体积比为：二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比10:(0.5-1)：(1.5-2.0)。

加入的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为(1-1.5)：1。

一种达沙替尼组合物，该组合物包括上述的达沙替尼化合物以及药用辅料。

所述的达沙替尼组合物制备成达沙替尼片剂。

其中，达沙替尼片剂包括达沙替尼、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。

下面对本发明的达沙替尼晶体化合物详细说明：

本发明提供了一种达沙替尼晶体化合物，该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图，其X-射线粉末衍射谱图显示，在2θ为11.2°±0.2°，14.2°±0.2°，14.5°±0.2°，17.0°±0.2°，20.3°±0.2°，22.8°±0.2°，23.5°±0.2°，25.0°±0.2°，26.6°±0.2°，27.0°±0.2°处显示特征峰。

本发明所制备得到的达沙替尼晶体化合物的溶解性有所改善。在现有技术中为了改善达沙替尼的水溶性或稳定性，设计为多种晶形或者溶剂化物质。本发明的达沙替尼晶体不仅溶解性能改善，且粒径分布窄，流动性好。制备成的片剂的各片之间的活性组分含量的误差小。

进一步，上述的达沙替尼化合物的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼溶于温度为40-60℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0～-5℃，然后，在0～-5℃放置3-4小时，析出晶体，洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。

所述的溶剂中各组分的体积比为：二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比10:(0.5-1)：(1.5-2.0)。

加入的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为(1-1.5)：1。

在加入乙酸乙酯溶剂的同时，以速率250-350r/min搅拌。

在溶解达沙替尼的溶液中，加入与之体积比为(1-1.5)：1的乙酸乙酯溶剂，在加入过程中，乙酸乙酯一次性加入，在1-2小时内将温度先降到室温，然后在保温3小时，随后再进一步降温。在上述混合溶剂溶解了达沙替尼以后，在加入乙酸乙酯时候，通过控制结晶过程，得到的晶体的粒径分布窄，粒径在130±4.5μm的粒子数目占到85％以上，且流动性很好。

本发明中，所述的室温是指温度为25℃。

一种达沙替尼组合物，含有上述达沙替尼晶体化合物，该组合物制备成达沙替尼片剂。

其中，达沙替尼片剂包括达沙替尼、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。

所述的达沙替尼片剂各组分的重量比为：

优选的，

所述的达沙替尼片剂各组分的重量比为：

所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠等中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，其中优选聚乙烯吡咯烷酮；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其两种以上的混合，其优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。

所述的润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、的一种或两种以上的混合。

上述的达沙替尼片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将达沙替尼的处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；

(2)配制粘合剂溶液；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂混合制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。

本发明提供的达沙替尼晶体化合物的水溶性提高，且比较稳定，同时粒径分布窄，流动性好。该达沙替尼晶体制备成的达沙替尼片剂溶出速度加快。

附图说明

图1达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射谱图

图2达沙替尼片剂溶出曲线

具体实施方式

下面对本发明的达沙替尼及含有达沙替尼片剂进一步详细叙述，并不限定本发明的保护范围，其保护范围以权利要求书界定。某些公开的具体细节对各个公开的实施方案提供全面理解。然而，相关领域的技术人员知道，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他的材料等的情况也可实现实施方案。

实施例1

将达沙替尼10g溶于温度为40℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中40mL，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10:1：1.5；

溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量为溶液体积相等，同时以速率300r/min搅拌5分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，再进一步降温至-5℃，最后，在-5℃放置3小时，析出晶体，用无水乙醚洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析，如图1所示，在2θ为11.2°°，14.2°，14.5°，17.0°，20.3°，22.8°，23.5°，25.0°，26.6°，27.0°处显示特征峰。

对达沙替尼进行元素分析，元素分析仪，检测结果为碳元素54.11％(理论值54.15％)、氢元素5.36％(理论值5.33％)、氮元素20.09％(理论值20.10％)、硫元素6.61％(理论值6.56％)、氯元素7.25％(理论值7.28％)；卡氏水分测定仪检测达沙替尼晶体中的水分含量<0.4％,不含有结晶水。

实施例2

将达沙替尼10g溶于温度为60℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂50mL中，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10:0.5：1.5-；

溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量为溶液体积1.5倍，同时以速率350r/min搅拌5分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0℃，最后，在0℃放置4小时，析出晶体，无水乙醚洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析以及卡氏水分测定，其结果与实施例1相吻合。

实施例3

将达沙替尼10g溶于温度为50℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂50mL中，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10:0.5：2.0；

溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量为溶液体积相等，同时以速率250r/min搅拌2分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-5℃，最后，在-5℃放置3小时，析出晶体，无水乙醚洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析以及卡氏水分测定，其结果与实施例1相吻合。

实施例4

达沙替尼片剂各组分的重量比为：

达沙替尼片剂的制备方法：

(1)将达沙替尼的处方量的山梨醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，得到混合物A；

(2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，测定主药含量，压片。

实施例5

达沙替尼片剂各组分的重量比为：

达沙替尼片剂的制备方法：

(1)将达沙替尼的处方量的木糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，得到混合物A；

(2)称取乙醇，用水制成70％的乙醇溶液，放置备用；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，测定主药含量，压片。

实施例6

达沙替尼片剂各组分的重量比为：

达沙替尼片剂的制备方法：

(1)将达沙替尼的处方量的木糖醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合碾碎，得到混合物A；

(2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，放置备用；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒加入二氧化硅，混合均匀，测定主药含量，压片。

实施例7

达沙替尼片剂各组分的重量比为：

达沙替尼片剂的制备方法：

(1)将达沙替尼的处方量的麦芽糖醇、淀粉糊、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，得到混合物A；

(2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，放置备用；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒加入二氧化硅，混合均匀，测定主药含量，压片。

实验例1

本实验例是对本发明制备的达沙替尼晶体的溶解性进行了考察，以实施例1～3制得的达沙替尼晶体为例。

溶解度的测定方法具体为：参照中国药典2010年版二部凡例项下的测定方法进行。

分别精密称取实施例1～3制得的达沙替尼晶体粉末适量，加入一定量的25℃±2℃的水，在室温为25℃的环境下每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见表1：

表1达沙替尼晶体与达沙替尼在水中的溶解度比较

从表1可以看出，本发明制备的达沙替尼晶体的水溶性有所提高。

实验例2

本实验例对本发明实施例1的达沙替尼晶体的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的事宜高度，使达沙替尼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出达沙替尼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。

表2达沙替尼晶体流动性实验

批次	1	2	3	4	5	6	平均值
								θ(°)	31	34	30	40	38	32	34.2

从表2的实验结果分析，本发明的达沙替尼的流动性很好，对实施例2、3的其他达沙替尼晶体也进行了上述试验，其结果与之相吻合。

实验例3

本实验例是对本发明实施例1制备的达沙替尼晶体化合物的粒径分布进行测试。采用激光散射方法。将达沙替尼晶体化合物悬浮于含有表面活性剂2％的Tween80的己烷中，搅拌混悬剂，超声波处理2分钟使得达沙替尼完全分散，然后用激光散射粒度分布仪器检测粒径的分布。其检测结果：

表3达沙替尼晶体的粒径分布

从表3的实验结果分析来看，粒径小于5.56μm颗粒没有，在粒径120.68μm至150.28μm的颗粒仅仅占据0.25％，即粒径主要分布在25-120μm之间。

实验例4

本实验例是对本发明制备的达沙替尼片剂(样品A)与使用市售达沙替尼(江苏正大天晴药业有限公司生产)制备成的片剂(样品B)的稳定性进行对比稳定性实验。除了原料药使用的不同之外，样品B采用实施例4的处方和制备方法。样品A、样品B分别按照《中国药典》2005版第二部附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4.5的醋酸缓冲溶液作为溶出液，并通过高效液相色谱分析测取达沙替尼的溶出量确定溶出度，结果如图2所示。从图2可以看出，本发明的达沙替尼片剂的溶出较快，累计浓度很快达到90％以上，由此可知，本发明的达沙替尼片剂体外溶出释药明显高于样品B。

对本发明的其他实施例的达沙替尼片剂进行如上的实验，结果与其相吻合。

Claims (8)

1.一种达沙替尼化合物晶体，其X-射线粉末衍射谱图显示，在2θ为11.2°±0.2°，14.2°±0.2°，14.5°±0.2°，17.0°±0.2°，20.3°±0.2°，22.8°±0.2°，23.5°±0.2°，25.0°±0.2°，26.6°±0.2°，27.0°±0.2°处显示特征峰。

2.一种权利要求1所述的达沙替尼化合物晶体的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼溶于温度为40-60℃的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0～-5℃，然后，在0～-5℃放置3-4小时，析出晶体，即为处理后的达沙替尼。

3.一种达沙替尼组合物，该组合物包括权利要求1所述的达沙替尼化合物晶体以及药用辅料。

4.根据权利要求3所述的达沙替尼组合物，其特征在于，所述的达沙替尼组合物制备成达沙替尼片剂。

5.根据权利要求4所述的达沙替尼组合物，其特征在于，达沙替尼片剂包括达沙替尼晶体、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。

6.根据权利要求4所述达沙替尼组合物，其特征在于，所述的片剂各组分的重量比为：

7.根据权利要求5或6所述的达沙替尼组合物，其特征在于，所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其两种以上的混合。

8.根据权利要求6所述的达沙替尼组合物，其特征在于，达沙替尼片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将达沙替尼晶体的处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；

(2)配制粘合剂溶液；

(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂混合制软材，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。