CN105055367A - 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，所述内加原辅料由达沙替尼、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、蔗糖、微晶纤维素组成，所述粘合剂由聚维酮K30、纯化水制成，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明所述的达沙替尼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的达沙替尼，经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

Description

一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊。

背景技术

达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。

由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，所述的组合物胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成；其中内加原辅料包括沙替尼，所述的达沙替尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的达沙替尼、7重量份的聚乙烯醇缩丁醛、2重量份的硫酸钙、8重量份的蔗糖、4重量份的微晶纤维素组成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述粘合剂由0.6重量份的聚维酮K30、7.2重量份的纯化水制成。

本发明的第三优选技术方案为：以重量份计，所述润滑剂为0.5重量份的硬脂酸镁。

本发明的第四优选技术方案为：所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过筛80目；

（2）称量：根据组方量称量；

（3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到组方量的纯化水中，搅拌至溶解均匀；

（4）混合制粒：将组方量的内加原辅料达沙替尼、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、蔗糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的聚维酮K30溶液，湿混切割100-120秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：调节沸腾干燥机进风温度55-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）选择胶囊填充机灌装，调节装量差异；

（8）包装。

本发明组合物中的达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将达沙替尼粗品进行研磨，过50目筛，然后加入到体积为达沙替尼重量的7倍的二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的混合溶液中，二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的体积比为5.5:1，85转/分钟搅拌12分钟；

（2）115转/分钟搅拌下加入体积为达沙替尼重量的5倍的二甲亚砜，同时升温至30℃；

（3）溶液加完后，静置3小时，155转/分钟搅拌的条件下滴加7℃的去离子水，去离子水的体积为达沙替尼重量的11倍，3h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-15℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，真空干燥获得达沙替尼晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的达沙替尼新晶型，该达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的达沙替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：达沙替尼晶体的制备

（1）将达沙替尼粗品进行研磨，过50目筛，然后加入到体积为达沙替尼重量的7倍的二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的混合溶液中，二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的体积比为5.5:1，85转/分钟搅拌12分钟；

（2）115转/分钟搅拌下加入体积为达沙替尼重量的5倍的二甲亚砜，同时升温至30℃；

（3）溶液加完后，静置3小时，155转/分钟搅拌的条件下滴加7℃的去离子水，去离子水的体积为达沙替尼重量的11倍，3h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-15℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，真空干燥获得达沙替尼晶体。

制备得到的达沙替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：达沙替尼胶囊的制备：

处方：以重量份计，内加辅料：2份实施例1制得的达沙替尼晶型化合物，7份聚乙烯醇缩丁醛，2份硫酸钙，8份蔗糖，4份微晶纤维素；粘合剂：0.6份聚维酮K30，7.2份纯水；润滑剂：0.5份硬脂酸镁。

制备方法：

（1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过筛80目；

（2）称量：根据组方量称量；

（3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到组方量的纯化水中，搅拌至溶解均匀；

（4）混合制粒：将组方量的内加原辅料达沙替尼、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、蔗糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的聚维酮K30溶液，湿混切割100-120秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：调节沸腾干燥机进风温度55-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）选择胶囊填充机灌装，调节装量差异；

（8）包装。

试验例1：吸湿性试验

本试验例比较了本发明提供的达沙替尼化合物和现有技术的达沙替尼的吸湿性。

试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。

表1样品吸湿性测定结果

其中：样品1：本发明实施例1制得的达沙替尼；

样品2：达沙替尼原料药产品（连云港润众制药有限公司）。

从上述试验结果可以看出，与现有技术的达沙替尼相比，本发明所提供的达沙替尼具有明显改善的吸湿性。

试验例2:溶解性试验

参照中国药典进行试验，方法为：精密称取达沙替尼适量，缓慢加入25℃的水，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表2。

表2溶解性试验结果

由试验结果可知，本发明达沙替尼晶体化合物在水中的溶解性比对照药提高了接近17倍。

试验例3：溶出度试验

对比例1：进口达沙替尼片（施达赛）。

溶出度实验方法如下：取样品按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法），分别以pH1.0盐酸溶液、pH4.0含有1%TritonX-100的醋酸盐缓冲溶液和纯化水三种介质1000ml为溶出介质，转速为每分钟60转，分别于10min、15min、20min、30min、45min时取样10ml，滤过，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；另取达沙替尼对照品适量，加少量乙腈溶解后，加溶出介质稀释，配制成每1ml中含10μg的溶液（以达沙替尼计）。取上述溶液照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ），在322nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度，见表3。

表3溶出度测定结果（%）

由试验结果可知，本发明的达沙替尼胶囊的溶出度显著高于进口产品，尤其是在水中的溶出度大大提高，45min溶出度是进口产品的15.5倍。

试验例4：稳定性试验

有关物质测定方法：

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以50mM的醋酸铵缓冲液-甲醇（35:65）为流动相。取对照品溶液连续进样6次，峰面积的相对标准偏差应不大于2%，主峰的理论塔板数应不低于3000，主峰的拖尾因子应不大于2.0。

对照品溶液的制备精密称取30mg达沙替尼对照品，置于200mL的容量瓶中，加入适量混合溶剂，超声溶解，用混合溶剂稀释至刻度，既得。

供试品溶液的制备取实施例2、施达赛样品各5粒/片，分别置500ml量瓶中，加混合溶剂[0.1mol/L的盐酸溶液:乙腈(50：50）]至量瓶的约3/4体积处，超声30分钟，振摇30分钟，用混合溶剂稀释至刻度，混匀，精密量取适量，用混合溶剂稀释制成每1ml约含0.14mg的溶液，过滤，取续滤液即得。

测定法分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。按自身对照法计算，最大单个杂质不得超过0.2%，总杂质不得超过0.6%，结果见表4。

表4达沙替尼胶囊于加速条件下（40℃，75%）的水分含量及有关物质

实施例2和“施达赛”分别于加速条件下放置1个月和6个月，试验结果显示实施例2所得到的达沙替尼胶囊水分含量及有关物质含量稳定，且水分含量及最大单个杂质的含量(%)和总杂质的含量(%)均低于“施达赛”片。

Claims (6)

1.一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成；其中内加原辅料包括沙替尼，所述的达沙替尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的达沙替尼、7重量份的聚乙烯醇缩丁醛、2重量份的硫酸钙、8重量份的蔗糖、4重量份的微晶纤维素组成。

3.根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述粘合剂由0.6重量份的聚维酮K30、7.2重量份的纯化水制成。

4.根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述润滑剂为0.5重量份的硬脂酸镁。

5.一种制备权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过筛80目；

（2）称量：根据组方量称量；

（3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到组方量的纯化水中，搅拌至溶解均匀；

（4）混合制粒：将组方量的内加原辅料达沙替尼、聚乙烯醇缩丁醛、硫酸钙、蔗糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的聚维酮K30溶液，湿混切割100-120秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：调节沸腾干燥机进风温度55-65℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）选择胶囊填充机灌装，调节装量差异；

（8）包装。

6.根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊，其特征在于：所述达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将达沙替尼粗品进行研磨，过50目筛，然后加入到体积为达沙替尼重量的7倍的二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的混合溶液中，二甲亚砜和1,2,3,4—四氢吡啶的体积比为5.5:1，85转/分钟搅拌12分钟；

（2）115转/分钟搅拌下加入体积为达沙替尼重量的5倍的二甲亚砜，同时升温至30℃；

（3）溶液加完后，静置3小时，155转/分钟搅拌的条件下滴加7℃的去离子水，去离子水的体积为达沙替尼重量的11倍，3h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-15℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，真空干燥获得达沙替尼晶体。