CN102086195B - 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 - Google Patents
达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102086195B CN102086195B CN 201110031644 CN201110031644A CN102086195B CN 102086195 B CN102086195 B CN 102086195B CN 201110031644 CN201110031644 CN 201110031644 CN 201110031644 A CN201110031644 A CN 201110031644A CN 102086195 B CN102086195 B CN 102086195B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dasatinib
- preparation
- water
- polymorphic form
- peak
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1Cl)c1NC(c1cnc(Nc2nc(C)nc(N3CCN(CCO)CC3)c2)[s]1)=O Chemical compound Cc(cccc1Cl)c1NC(c1cnc(Nc2nc(C)nc(N3CCN(CCO)CC3)c2)[s]1)=O ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种达沙替尼的多晶型物，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。本发明所提供的达沙替尼多晶型物具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及达沙替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：
布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司在中国专利申请-申请号CN200580011916.6文件(公开日为2007年6月13日)中记载了达沙替尼的五种晶态形式并披露了相应晶态形式的制备方法。该文件中教导的制备方法为：
一水合物：加入48g达沙替尼、1056ml(22ml/g)乙醇及144ml水加热到75℃溶解净化过滤转移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物冲洗溶解反应器和转移管线。加热溶液到75～80℃使其完全溶解，加热384ml水并使溶液温度保持在75～80℃之间。冷却至75℃加入一水合物晶种(优选)，冷却至70℃保温1h，在2h内冷却至5℃并在0～5℃之间保温2h，过滤淤浆，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗涤滤饼，≤50℃减压干燥得41g。
丁醇溶剂合物：在回流(116～118℃)下，在约1g/25ml溶剂的浓度下将达沙替尼溶解在1-丁醇中，制得达沙替尼的结晶丁醇溶剂合物。当冷却时该丁醇溶剂合物从溶液中结晶出来。过滤，用丁醇洗涤，后干燥。
乙醇溶剂合物：向100ml圆底烧瓶中加入4g(10.1mmol)的5D，6.6g(50.7mmol)的7B，80ml正丁醇和2.61g(20.2mmol)的DIPEA。将所得淤浆加热至120℃保温4.5h后冷却至20℃并搅拌过夜。将结晶过滤，湿滤饼用正丁醇(2×10ml)洗涤，得白色结晶产物。将所得湿滤饼返回到100ml反应器中，装入56ml(12ml/g)的200度(proof)乙醇。在80℃再加入25ml乙醇，向此混合物中加入10ml水使其快速溶解。除去加热，在75～77℃观察结晶。将结晶淤浆进一步冷却至20℃接着过滤。湿滤饼用10ml乙醇∶水(1∶1)洗涤一次，接着用10ml正庚烷洗涤一次。在60℃/30in Hg下干燥17小时得3.55g仅含0.19％水的物质。
纯形式的N-6：向化合物5D(175.45，0.445mol)和羟基乙基哌嗪(289.67g，2.225mol)在NMP(1168ml)中的混合物中加入DIPEA(155ml，0.89mmol)。将悬浮液在110℃加热25min获得溶液，然后冷却至约90℃。将所得热溶液滴加到热水(80℃，8010ml)中在80℃保温搅拌15分钟，后缓慢冷却至室温。真空过滤收集固体，用水(2×1600ml)洗涤，在55～60℃下真空中干燥，得到192.45g化合物。
纯形式的T1H1-7(纯形式及药学上可接受的载体)：将达沙替尼一水合物在高于脱水温度下进行加热而制得。
申请文件CN200580011916.6教导的方法无法有效地在晶型制备过程中降低产品中的有关物质以提高产品的质量。
本发明人在2010年2月8日提交了一种达沙替尼一水合物的多晶型物中国专利申请，申请号CN201019026056.3，应用DMF或DMSO溶解达沙替尼，然后用水或含水的有机溶剂逼析从而得到一种稳定的达沙替尼一水合物的多晶型物。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于达沙替尼而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的达沙替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的达沙替尼多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼多晶型物III。
本发明所提供的达沙替尼的多晶型物III，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图中，以度表示的2θ在9.1±0.1，27.9±0.1，以及28.5±0.1处有衍射峰；特别是在9.1±0.1，11.1±0.1，13.7±0.1，15.1±0.1，17.9±0.1，18.3±0.1，19.1±0.1，19.5±0.1，22.2±0.1，23.1±0.1，23.5±0.1，24.3±0.1，25.8±0.1，27.9±0.1以及28.5±0.1处有衍射峰，如在表1中所列出的X-RPD图中具有的衍射峰及其相似的相对衍射强度；其典型的X-RPD图谱见图1。
表1本发明达沙替尼多晶型物III的X-RPD图数据
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | I/IO |
| 1 | 4.540 | 0.188 | 19.4473 | 1065 | 16 |
| 2 | 9.120 | 0.188 | 9.6887 | 2041 | 30 |
| 3 | 11.120 | 0.212 | 7.9502 | 4165 | 60 |
| 4 | 12.260 | 0.118 | 7.2134 | 743 | 11 |
| 5 | 13.740 | 0.212 | 6.4396 | 2938 | 43 |
| 6 | 15.140 | 0.212 | 5.8471 | 3148 | 46 |
| 7 | 16.100 | 0.047 | 5.5005 | 704 | 11 |
| 8 | 17.880 | 0.235 | 4.9568 | 6950 | 100 |
| 9 | 18.300 | 0.212 | 4.8439 | 1861 | 27 |
| 10 | 19.060 | 0.188 | 4.6525 | 2602 | 38 |
| 11 | 19.460 | 0.235 | 4.5577 | 4429 | 64 |
| 12 | 20.140 | 0.165 | 4.4054 | 806 | 12 |
| 13 | 21.160 | 0.188 | 4.1952 | 811 | 12 |
| 14 | 22.160 | 0.141 | 4.0081 | 1606 | 24 |
| 15 | 23.060 | 0.212 | 3.8537 | 2509 | 37 |
| 16 | 23.460 | 0.141 | 3.7889 | 2831 | 41 |
| 17 | 24.340 | 0.212 | 3.6539 | 1587 | 23 |
| 18 | 24.680 | 0.165 | 3.6043 | 911 | 14 |
| 19 | 24.940 | 0.188 | 3.5673 | 1225 | 18 |
| 20 | 25.780 | 0.188 | 3.4529 | 1667 | 24 |
| 21 | 27.920 | 0.188 | 3.1929 | 2155 | 32 |
| 22 | 28.520 | 0.212 | 3.1271 | 1025 | 15 |
| 23 | 30.080 | 0.118 | 2.9684 | 775 | 12 |
| 24 | 33.920 | 0.071 | 2.6406 | 789 | 12 |
| 25 | 34.580 | 0.165 | 2.5917 | 1006 | 15 |
| 26 | 35.040 | 0.235 | 2.5587 | 997 | 15 |
本发明所提供的达沙替尼的多晶型物III，其DSC扫描在第一个吸热峰的范围在80～130℃之间，特别是在122℃左右(122.17℃)有吸热峰；其第二吸热峰即最大吸热转变的范围在280～285℃之间，特别是约在281℃(281.83℃)有吸热峰。本发明的达沙替尼多晶型物III的典型的DSC图谱见图2，典型的TGA图谱见图3。
此外，本发明的达沙替尼多晶型物III用KBr压片测得的红外吸收图谱，在约：3464.39cm-1、3211.60cm-1、3013.97cm-1、2954.56cm-1、2824.32cm-1、1682.81cm-1、1634.18cm-1、1612.84cm-1、1584.72cm-1、1305.92cm-1、1291.54cm-1、1041.40cm-1、1000.46cm-1处有吸收峰；见图4。
在本发明的实施方案中，本发明提供了达沙替尼多晶型物III，该方法包括如下步骤：
(1)将达沙替尼加入水中；其中：水与达沙替尼的体积与重量比通常大于1∶1(ml∶g)；优选地，选自：水与达沙替尼的体积与重量比大于或等于5∶1(ml∶g)；最优选地，水与达沙替尼的体积与重量比为5∶1至15∶1(ml∶g)；
(2)在搅拌下加热；加热温度可为室温至回流温度；优选地选自：加热温度为40℃至回流温度；最优选地选自：加热温度为80℃至回流温度；
(3)保温养晶；养晶时间可在10分钟至72小时，优选1小时至48小时；最优选在2小时至6小时；
(4)降至室温过滤收集固体，并干燥，优选地，用五氧化二磷助干，在50℃，-0.095MPa减压真空干燥12小时以上。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇(45∶55)为流动相；检测波长230nm；理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于2000。达沙替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。
达沙替尼多晶型物III的特性
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。
方法：精密称取达沙替尼多晶型物III适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表2。
表2达沙替尼多晶型物III溶解度试验
二、稳定性
l、光照试验
将达沙替尼多晶型物III均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3光照试验(4500±5001x)
注：温度变化23～25℃；相对湿度变化56％～64％
2、高温试验
将达沙替尼多晶型物III原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4。
表4高温试验(60℃)
注：相对湿度变化56％～65％
3、高湿试验
将达沙替尼多晶型物III原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表5。
表5高湿试验(室温，相对湿度75±5％)
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将达沙替尼多晶型物III的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表6。
表6加速试验(40℃，相对湿度75％±5％)
实验结果表明，本发明得到的达沙替尼多晶型物III在光照条件下多晶型物III的有关物质会有少量增加，含量有所下降；在高温试验中(60℃)，外观无明显改变但含量有较少量的下降；本发明晶型III在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，吸湿性较小；加速实验结果表明具有本发明晶型的达沙替尼原料药其理化性质相对稳定。
本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化；有关物质有较少量的增加，含量有较少量的下降。试验表明此多晶型III的结晶形态稳定，适宜长期保存。
此外，多晶型III失重(水)过程发生在80℃至130℃之间，根据达沙替尼多晶型物III的TGA扫描图(图4-2)计算失重3.47％；且该化合物经过检测有机溶媒残留量符合ICH规定的限度要求；卡氏水分法测定的水分值为3.55％；综合上述实验结果分析表明本发明的达沙替尼多晶型物III为一水合物。
通过进一步的实验发现，本发明的晶型III在置于强脱水剂的密闭环境中(如变色硅胶、五氧化二磷等)会逐步失去(部分直至全部)结晶水，但将该失去部分结晶水的多晶物露置于空气环境中一段时间后又会逐步回复至本发明晶型III一个结晶水的状态。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述达沙替尼多晶型物III中的一种或两种以及药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有达沙替尼多晶型物1～500mg，特别优选地，含有达沙替尼约20、50、70、100毫克多晶型物。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药；优选地，为口服药用组合物，特别是，口服片剂、胶囊或颗粒剂。本领域的普通技术人员可根据现有技术的教导对口服药用组合物进行包衣，例如中国专利申请CN 101170996A(公开日为2008年4月30日)。
本发明包含达沙替尼多晶型物的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分，例如，伊沙匹隆、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、卡铂、贝伐单抗、苯达莫司汀、厄洛替尼、尼罗替尼、Rituxima、地塞米松、来那度胺、卡培他滨、依西美坦、来曲唑、达卡巴嗪、凡德他尼和Ipilimumab等其中的一种或者多种。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为5～1000毫克/天，更优选为约10～500毫克/天。或者，隔天给药，约10～250毫克/天。
本发明的达沙替尼多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：移植物排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肠炎、狼疮、移植物抗宿主病、T-细胞介导的超敏性疾病、牛皮癣、桥本氏甲状腺肿、癌症(包括慢性髓性白血病CML、胃肠道间质瘤GIST，小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC、卵巢癌、黑素瘤、肥大细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病AML、小儿肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌等)、接触性皮炎、过敏性疾病、哮喘、糖尿病视网膜病变、以及慢性阻塞性肺病等。此外，在本发明的教导下，本领域的技术人员根据现有技术，可确定具体的方法和剂量，例如，专利国际申请，公布号WO2004085388A2。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术CN200580011916.6专利文献的报导了达沙替尼多晶型物及其制备方法。但CN200580011916.6提供的制备达沙替尼的多晶型物制备方法通过试验得知该专利文献教导的转晶方法并不适于规模化稳定生产。
现有技术CN200580011916.6专利文献其制备方法是将达沙替尼加入到达沙替尼几乎不溶的醇类有机溶媒或醇类有机溶媒和水的的混合液中(如：醇类溶剂甲醇、乙醇、丁醇等)加热溶解后在降温下析出晶体。
1、由于达沙替尼几乎不溶于水或醇类有机溶剂中，即使在加热情况下也需要使用大量的溶剂，所以转晶工艺繁琐，产品质量可控性差，不适合规模化稳定生产。
2、在专利文件CN200580011916.6中制备达沙替尼一水合物晶型时，需要加入晶种，虽然其强调“晶种对获得一水合物来说不是必须的，但可以更好地控制结晶”，但仍然可以说明其工艺的平行性及重现性不够好。
3、在专利文件CN200580011916.6中按其条件所制备的晶型A稳定性通过实验得知相比于本发明制备的晶型物III的稳定性表现差；
4、在现有晶型制备方法中均需加入有机溶剂。而众所周知，有机溶剂对人体均有或多或少的毒性，同时对环境不友好；
总之专利文件CN200580011916.6及现有的达沙替尼多晶型物的制备方法有着工艺复杂，难以避免的有机残留及造成环境污染等一系列缺憾。
然而，本发明提供了工艺简单，纯度高，对环境友好的适合工业化生产的达沙替尼多晶型物及制备方法，克服了现有技术中存在的问题。
本发明对达沙替尼的多晶型物，其结晶条件充分考虑到如上所述的现有方法的不足，采用了更加合理及科学的制备方法：
1、本发明制备工艺简单，操作简单，质量可控，收率高，工艺平行性及重现性好，适合工艺化生产；
2、本发明制备工艺所制得的多晶型物稳定性好，适于长期贮放；
3、本发明所公开的多晶型III在水中的稳定性相比于专利CN200580011916.6中公开的多晶型A在破坏试验中的稳定性好，这使得本发明的多晶型物更加有益于制剂工艺以及制剂长期保存的要求；此外，经实验证明，本发明的达沙替尼多晶型物III在制成制剂后，其晶型基本上保持不变，晶型的稳定性优秀，且检测制剂中所含的原料药的有关物质没有增长，更适于用作药物。
4、本发明的多晶型的制备方法不使用有机溶剂，对环境友好，同时更降低了成本；
以上的优点使本发明有益于通过使用对环境友好，没有毒性的纯水制备得到稳定的，适合药用的一种达沙替尼多晶型物。
附图说明
图1是本发明达沙替尼多晶型物III的典型的XRPD图。
图2是本发明达沙替尼多晶型物III的DSC扫描图。
图3分别是本发明达沙替尼多晶型物III的TGA扫描图。
图4是本发明达沙替尼多晶型物III的IR红外吸收光谱图。
图5是本发明达沙替尼多晶型物III的胶囊配方1的溶出曲线。
图6是本发明达沙替尼多晶型物III的胶囊配方2的溶出曲线。
图7是本发明达沙替尼多晶型物III的片剂配方1的溶出曲线。
图8是本发明达沙替尼多晶型物III的片剂配方2的溶出曲线。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中加入达沙替尼16g，纯化水160ml，搅拌下升温至回流，养晶3小时，自然降至室温抽滤，滤饼用适量水淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得15.4g白色固体。收率：96.3％。
实施例2
在反应瓶中加入达沙替尼10g，纯化水90ml，搅拌下升温至回流，养晶4小时，降至室温抽滤，滤饼用适量水淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得9.8g白色固体。收率：98.0％。
实施例3
达沙替尼胶囊剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶型物III制成含50mg的胶囊制剂。
含达沙替尼多晶型物III的胶囊剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种与达沙替尼多晶型物III加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀后填入胶囊壳即得到达沙替尼胶囊剂。
溶出曲线：
胶囊配方1
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 59.5 | 60.5 | 60.7 | 57.8 | 63.4 | 65.1 | 61.2 | 2.7 |
| 10 | 78.9 | 79.3 | 82.1 | 80.5 | 85.4 | 86.3 | 82.1 | 3.1 |
| 20 | 90.3 | 90.9 | 91.5 | 90.5 | 93.2 | 95.4 | 92.0 | 2.0 |
| 30 | 95.6 | 97.1 | 97.9 | 94.3 | 97.6 | 98.4 | 96.8 | 1.6 |
| 45 | 96.8 | 97.5 | 98.3 | 97.7 | 98.2 | 98.5 | 97.8 | 0.6 |
| 60 | 97.3 | 98.2 | 96.9 | 97.9 | 98.5 | 98.8 | 97.9 | 0.7 |
胶囊配方1溶出曲线见图5。
胶囊配方2
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 57.9 | 61.1 | 63.4 | 59.8 | 63.9 | 55.3 | 60.2 | 3.3 |
| 10 | 83.1 | 79.5 | 82.9 | 83.6 | 84.7 | 82.1 | 82.7 | 1.8 |
| 20 | 91.4 | 95.3 | 94.2 | 90.7 | 93.8 | 93.3 | 93.1 | 1.7 |
| 30 | 96.5 | 97.1 | 98.6 | 96.3 | 96.9 | 98.8 | 97.4 | 1.1 |
| 45 | 98.5 | 96.9 | 98.8 | 98.6 | 97.9 | 98.4 | 98.2 | 0.7 |
| 60 | 98.9 | 97.3 | 97.1 | 98.8 | 98.5 | 98.5 | 98.2 | 0.8 |
胶囊配方2溶出曲线见图6。
实施例4
达沙替尼片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶型物III制成含50mg的片剂。
含达沙替尼多晶型物III的片剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种与达沙替尼多晶型物III加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀后压制片剂，所得片剂用欧巴代包衣料包裹薄膜衣即得到达沙替尼片剂。
溶出曲线：
片剂配方1
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 43.2 | 48.4 | 40.7 | 45.7 | 44.2 | 45.8 | 44.7 | 2.6 |
| 10 | 75.2 | 76.3 | 73.8 | 76.8 | 77.2 | 75.2 | 75.8 | 1.3 |
| 20 | 87.3 | 89.5 | 86.8 | 90.7 | 86.3 | 88.9 | 88.3 | 1.7 |
| 30 | 95.1 | 93.7 | 96.8 | 95.5 | 97.7 | 97.9 | 96.1 | 1.6 |
| 45 | 98.5 | 97.9 | 97.6 | 98.1 | 99.2 | 98.1 | 98.2 | 0.6 |
| 60 | 98.3 | 98.3 | 98.7 | 98.9 | 98.9 | 98.5 | 98.6 | 0.3 |
片剂配方1溶出曲线见图7。
片剂配方2
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 46.1 | 41.7 | 45.8 | 47.1 | 46.5 | 40.8 | 44.7 | 2.7 |
| 10 | 73.9 | 70.1 | 76.8 | 77.2 | 75.7 | 78.3 | 75.3 | 3.0 |
| 20 | 85.2 | 82.1 | 88.4 | 87.5 | 89.6 | 85.4 | 86.4 | 2.7 |
| 30 | 94.6 | 92.5 | 96.3 | 95.8 | 98.3 | 96.2 | 95.6 | 1.9 |
| 45 | 97.9 | 97.5 | 98.4 | 98.6 | 98.9 | 96.8 | 98.0 | 0.8 |
| 60 | 98.7 | 98.6 | 96.7 | 97.5 | 97.8 | 98.3 | 97.9 | 0.8 |
片剂配方1溶出曲线见图8。
同法可以制备含达沙替尼20mg/70mg/80mg/100mg/140mg的胶囊及片剂。
稳定性对比试验：
以CN200580011916.6所公开方法制备达沙替尼多晶型物A(以下简称为“916.6多晶型物A”)为代表，与本发明的多晶型物III(以下简称为“多晶型物III”)对比破坏实验的稳定性考察方法及结果：
表16“916.6多晶型物A”与多晶型物III破坏实验稳定性考察结果
实验方法：
氧化破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加入30％双氧水10ml，室温放置2小时后，用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
酸破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液10ml，于40℃放置1小时后，加入等量的1mol/L的氢氧化钠溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
碱破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液10ml，于40℃放置1小时后，加入等量的1mol/L的盐酸溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测
光照破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释稀释制成每1ml约含达沙替尼0.5mg的溶液，置40001x光照下约6小时。高效液相色谱法检测。
高温破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释稀释制成每1ml约含达沙替尼0.5mg的溶液，置60℃恒温水浴中，约4小时后取出，放冷。高效液相色谱法检测。
有关物质测定检测方法：
色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇(45∶55)为流动相；检测波长230nm；理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于2000。达沙替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算总杂及单个杂质。
晶型在制剂中的稳定性
检测本发明实施例3和4中制备的胶囊及片剂的X-射线衍射图，与本发明实施例1制备的达沙替尼多晶型物III的XRPD进行对比，列表如下：
上述对比表中的对比结果数据表明，本发明的达沙替尼多晶型物III经制剂工艺制成胶囊或片剂后，其晶型基本保持不变。
此外，检测本发明实施例3和4中制备的胶囊及片剂的有关物质，与本发明实施例1制备的达沙替尼多晶型物III的有关物质进行对比，列表如下：
上述对比表中的对比结果数据表明，本发明的达沙替尼多晶型物III经制剂工艺制成胶囊或片剂后，达沙替尼多晶型物III稳定，有关物质无明显的变化。
Claims (9)
1.达沙替尼一水合物的多晶型物，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图中具有如下衍射峰：
而且
其DSC扫描在122℃左右有第一吸热峰；在281℃有第二吸热峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其X-射线衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的多晶型物，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在3464.39cm-1、3211.60cm-1、3013.97cm-1、2954.56 cm-1、2824.32cm-1、1682.81cm-1、1634.18cm-1、1612.84cm-1、1584.72cm-1、1305.92cm-1、1291.54cm-1、1041.40cm-1、以及1000.46cm-1处有吸收峰。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述多晶型物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将达沙替尼加入水中；其中：水与达沙替尼的体积与重量比大于1:1；
（2）在搅拌下加热；加热温度为室温至回流温度；
（3）保温养晶；养晶时间在10分钟至72小时；
（4）降至室温过滤收集固体，并干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，
步骤（1）中，水与达沙替尼的体积与重量比大于或等于5:1；
步骤（2）中，加热温度为40℃至回流温度；
步骤（3）中，养晶时间为1小时至48小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤（1）中，水与达沙替尼的体积与重量比为5:1至15:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤（2）中，加热温度为80℃至回流温度。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤（3）中，养晶时间为2小时至6小时。
9.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述多晶型物的药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110031644 CN102086195B (zh) | 2011-01-28 | 2011-01-28 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110031644 CN102086195B (zh) | 2011-01-28 | 2011-01-28 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102086195A CN102086195A (zh) | 2011-06-08 |
| CN102086195B true CN102086195B (zh) | 2013-04-03 |
Family
ID=44098217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110031644 Active CN102086195B (zh) | 2011-01-28 | 2011-01-28 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102086195B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101891738B (zh) * | 2010-02-08 | 2011-09-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
| CN102898424A (zh) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法 |
| CN103059013B (zh) * | 2011-10-18 | 2016-11-23 | 北京本草天源药物研究院 | 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法 |
| CN103819469A (zh) * | 2012-11-16 | 2014-05-28 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种达沙替尼的晶型及其制备方法 |
| CN103833745A (zh) * | 2012-11-22 | 2014-06-04 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种达沙替尼一水合物的新多晶型物α型及其制备方法 |
| CN103880833B (zh) * | 2012-12-19 | 2018-04-06 | 北京本草天源药物研究院 | 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物 |
| CN105055327A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂 |
| CN104997737A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-10-28 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂 |
| CN105130979A (zh) * | 2015-08-10 | 2015-12-09 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物及其制备方法 |
| CN105055367A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊 |
| CN105503854A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 |
| CN107033137A (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种达沙替尼的晶型及其制备方法 |
| CN111108104A (zh) * | 2017-07-07 | 2020-05-05 | 拜康有限公司 | 达沙替尼的多晶形式 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010139980A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007035874A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| WO2010067374A2 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of dasatinib |
-
2011
- 2011-01-28 CN CN 201110031644 patent/CN102086195B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010139980A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102086195A (zh) | 2011-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| AU2018219967B2 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| NZ575786A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method | |
| CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN108640910A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
| CN104447541A (zh) | 博舒替尼化合物 | |
| CN104203953B (zh) | (s)‑4‑氨基‑n‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺的晶型 | |
| CN103059013B (zh) | 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法 | |
| US20140011856A1 (en) | Salt form of tyrosine kinase inhibitor | |
| CN113966332A (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN103709156B (zh) | 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 | |
| CN102070605B (zh) | 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物 | |
| CN105992769B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
| CN106316964A (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
| CN106065016A (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN105566294A (zh) | 一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| JP5589097B2 (ja) | ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 | |
| CN103880833B (zh) | 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物 | |
| EP3342778B1 (en) | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN102816145B (zh) | 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物 | |
| CN102260242B (zh) | 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |