CN103709156B - 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的达沙替尼多晶型药物及其制备方法。本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ的粉末衍射图谱中2θ在11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1和18.2±0.1、19.8±0.1处有衍射峰。本发明制备得到的晶型化学稳定性好，纯度高。制备方法工艺条件温和，操作简单，质量稳定可控，收率高，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种达沙替尼多晶型物IV及其制备方法。
背景技术
达沙替尼，商品名扑瑞赛（Sprycel），是美国施贵宝公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂。用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病所有病期的成人患者。也可用于治疗对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。2006年2月FDA批准上市。达沙替尼化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。结构如下：
。
目前已申请的达沙替尼晶形专利有CN1980909，公开了5种晶形包括一水合物、乙醇、丁醇、纯形式N-6和纯形式T1H1-7晶形。CN102040596公开了达沙替尼4种晶形分别为无水物、二氯甲烷、异丙醚和N，N—二甲基甲酰胺溶剂化物。CN101891738公开了达沙替尼2种晶形一水合物和N，N—二甲基甲酰胺溶剂化物。WO2009053854公开了异丙醇溶剂化物、异丙醇-溶剂化物和四氢呋喃溶剂化物等多种晶形。CN102086195公开了达沙替尼的一水合物晶型。
CN102040596公开了达沙替尼无水物晶形的特征及其制备方法，其特征在于，该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中的3个或3个以上：7.2±0.2，10.6±0.2，12.2±0.2，14.5±0.2，16.4±0.2，20.0±0.2，22.8±0.2，23.7±0.2；差热扫描量热法（DSC）图谱显示285-287℃有特征吸热峰，热重分析图谱（TGA）失重在1%以下。其制备方法为：将达沙替尼粗品悬浮于二氯甲烷或异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加热回流2-3小时，降至室温，自然风干，过滤得到达沙替尼的二氯甲烷溶剂化物或异丙醚溶剂化物、N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，然后控温30-70℃干燥1-8小时，去除溶剂，得到无水达沙替尼晶形。
CN1980909专利中公开达沙替尼一水合物晶形的特征及其制备方法，其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：4.6±0.2，11.2±0.2，13.8±0.2，15.2±0.2，17.9±0.2，19.1±0.2，19.6±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2；其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：18.0±0.2，18.4±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，21.2±0.2，24.5±0.2，25.9±0.2，28.2±0.2；DSC图谱显示有2个特征峰，95-130℃有一个结晶水特征峰，287℃左右还有一个特征峰；水分测定显示水含量为3.4-4.1%。其制备方法为：达沙替尼粗品加入乙醇/水溶液中，加热至75℃溶解成悬浮液，过滤，滤液再加热至75-85℃使其全部溶解，在此温度下加入一定量水，然后降至75℃加入晶种，70℃析晶1h，2h内由70降至5℃，并于0-5℃析晶2h，过滤干燥，得达沙替尼一水合物。
上述现有技术存在如下不足：（1）制备工艺较为繁锁，温度控制点较多；（2）析晶过程需加入一定量晶种，说明书中强调“晶种对获得一水合物来说不是必需的，但可以更好的控制结晶。”这说明析晶工艺不稳定，重现性差，产品质量不稳定。
CN102086195公开了达沙替尼一水合物的多晶型物，其X-射线粉末衍射图中，2θ值在9.1±0.1、27.9±0.1，以及28.5±0.1处有衍射峰。该晶型的DSC图谱在80-130℃和280-285℃之间有特征吸收峰。其制备方法为，将达沙替尼加入到水中，加热至回流温度，保温养晶3小时，自然降至室温抽滤，减压干燥，用二氧化磷助干。由于达沙替尼几乎不溶于水，即使在加热情况下也需要使用大量的溶剂，所以转晶工艺繁琐，产品质量可控性差，不适合规模化稳定生产，经发明人重复该实施例1，发现所得晶型纯度仅为73%。
CN101891738专利中公开达沙替尼一水合物的多晶型Ⅰ的特征及其制备方法，其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中一个或多个：9.1±0.2，11.1±0.2，13.7±0.2，15.1±0.2，17.8±0.2，19.4±0.2，23.0±0.2；DSC图谱显示有2个特征峰，在100-130℃有第一个特征峰，在284-290℃有第二个特征峰；
制备方法：达沙替尼加入二甲基亚砜溶液中，加热60-70℃搅拌溶解，加入乙醇/水溶液搅拌析晶，晶体析出后降温0℃保温析晶2h，过滤，滤饼用五氧化二磷50℃真空干燥。
CN102040596公开了达沙替尼3种溶剂化物晶形的特征及其制备方法：
二氯甲烷溶剂合物晶型：其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.9±0.2，11.8±0.2，12.4±0.2，14.8±0.2，17.7±0.2，18.6±0.2，21.6±0.2，22.9±0.2，23.7±0.2，25.4±0.2；DSC图谱显示在80-160℃和285-287℃有特征吸热峰；TGA显示失重在14%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入二氯甲烷溶液中，升温回流2-3h，降至室温，过滤，滤饼自然风干。
异丙醚溶剂合物晶型：其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.9±0.2，11.9±0.2，15.0±0.2，16.6±0.2，21.5±0.2，22.9±0.2，24.0±0.2，24.5±0.2；DSC图谱显示在110-160℃和285-288℃有特征吸热峰；TGA显示失重在13%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入异丙醚溶液中，升温回流2-3h，降至室温，过滤，滤饼自然风干。
N，N—二甲基甲酰胺溶剂合物晶型：其特征在于该晶形的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.5±0.2，5.9±0.2，12.4±0.2，14.8±0.2，16.5±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，24.8±0.2，25.4±0.2；DSC图谱显示在115-139℃和285-287℃有特征吸热峰；TGA显示失重在8.67%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入N，N—二甲基甲酰胺溶液中，升温回流0.5-1h，以每小时降10℃速度缓慢降温析晶，过滤，滤饼自然风干。
上述现有技术存在很多缺陷：（1）达沙替尼晶型稳定性较差；（2）制备方法使用有机溶剂自然风干时间较长；（3）大量溶剂自然风干对生产环境要求高，对操作人员危害大；（4）废渣不宜处理，存在安全隐患；（5）制备工艺操作较繁琐；（6）产品质量可控性差；（7）不适合产业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的达沙替尼多晶型药物以及其制备方法。
本发明提供一种新的达沙替尼多晶型药物，指定为Ⅳ型，达沙替尼多晶型物Ⅳ的特征在于，其X射线-粉末衍射（X-RD）图谱中2θ在11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、19.8±0.1处有衍射峰，且衍射峰相对强度大于50%。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中2θ在11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、19.8±0.1、23.4±0.1、23.8±0.1、28.2±0.1处有衍射峰，且衍射峰相对强度大于40%。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中2θ在4.9±0.1、9.5±0.1、11.4±0.1、14.1±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、18.6±0.1、19.3±0.1、19.8±0.1、22.5±0.1、23.4±0.1、23.8±0.1、24.7±0.1、25.3±0.1、26.1±0.1、28.2±0.1、28.8±0.1、35.4±0.1处有衍射峰，且衍射峰相对强度大于20%。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中2θ在4.9±0.1、9.5±0.1、11.4±0.1、14.1±0.1、14.9±0.1、15.5±0.1、18.2±0.1、18.6±0.1、19.3±0.1、19.8±0.1、20.4±0.1、21.5±0.1、22.5±0.1、23.4±0.1、23.8±0.1、24.7±0.1、25.3±0.1、26.1±0.1、28.2±0.1、28.8±0.1、29.3±0.1、30.4±0.1、、31.4±0.1、32.6±0.1、34.2±0.1、34.9±0.1、35.4±0.1、36.8±0.1、39.5±0.1、47.0±0.1处有衍射峰，且衍射峰相对强度大于10%。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中有如下衍射峰，
| 峰编号 | 2θ（°） | 相对强度（%） |
| 1 | 4.905 | 21 |
| 2 | 9.463 | 39.7 |
| 3 | 11.437 | 58.7 |
| 4 | 14.074 | 53 |
| 5 | 14.925 | 12.3 |
| 6 | 15.468 | 50.3 |
| 7 | 18.196 | 100 |
| 8 | 18.634 | 22.7 |
| 9 | 19.349 | 24 |
| 10 | 19.787 | 71 |
| 11 | 20.434 | 14 |
| 12 | 21.433 | 8.3 |
| 13 | 22.487 | 22.3 |
| 14 | 23.377 | 43.7 |
| 15 | 23.793 | 40.3 |
| 16 | 24.652 | 25 |
| 17 | 25.258 | 21 |
| 18 | 26.089 | 31.3 |
| 19 | 28.228 | 42.7 |
| 20 | 28.833 | 22.3 |
| 21 | 29.261 | 14.7 |
| 22 | 30.404 | 16.7 |
| 23 | 31.387 | 11.3 |
| 24 | 32.62 | 10.3 |
| 25 | 34.24 | 18 |
| 26 | 34.854 | 18.7 |
| 27 | 35.3741 | 23.7 |
| 28 | 36.758 | 12 |
| 29 | 39.533 | 14 |
| 30 | 47.011 | 13.7 |
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ，其X-RD图谱具体见附图图1。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ，其DSC图谱中第一特征吸热峰约在100-130℃之间，第二特征吸热峰约在284-287℃之间。
特别的，本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ，其DSC图谱中第一特征吸热峰在122℃处，第二特征吸热峰在286℃处。
本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的DSC图谱见附图图2。热重分析（TGA）图谱见附图图3。
本发明同时提供了上述达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温条件下搅拌0.5-1h，其中，有机溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选的，选自二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；控温温度为20-90℃；优选的，控温温度选自30-60℃；更优选的，控温温度选自30-45℃；最优选的，控温温度选自38℃；
（2）加入水和有机溶剂B的混合溶剂C，搅拌，析晶，其中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、正戊醇、丙酮、丁酮、甲基异丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、异丙醚中的一种或多种；优选的，有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚中的一种或多种；更优选的，有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮；搅拌时间选自1-15h；优选的，搅拌时间选自1-5h；更优选的，搅拌时间选自2h；
（3）过滤干燥,即可得达沙替尼多晶型物Ⅳ；
其中，水和有机溶剂B的体积比选自1:1-5；优选的，水和有机溶剂B的体积比选自1:1-2；更优选的，水和有机溶剂B的体积比选自1:1.5；达沙替尼与有机溶剂A的质量体积（g/mL）比选自1:1-15，优选的，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比选自1:3-10，更优选的，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比选自1:4-7；最优选的，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比选自1:5；有机溶剂A和混合溶剂C的体积比选自1:1-6；优选的，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比选自1:2-5；更优选的，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比选自1:3-4；最优选的，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比选自1:3.5。
本发明提供的制备方法更优选方案为：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-60℃条件下搅拌0.5-1h，有机溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
（2）加入水和有机溶剂B的混合溶剂C，搅拌1-15h，析晶，有机溶剂B优选乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚中的一种或多种；
（3）过滤干燥,即可得达沙替尼多晶型物Ⅳ；
其中，水和有机溶剂B的体积比为1:1-5，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比为1:3-10，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比为1:2-5。
本发明提供的制备方法更进一步优选方案为：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-45℃条件下搅拌0.5-1h，有机溶剂A优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
（2）加入水和有机溶剂B的混合溶剂C，搅拌1-5h，析晶，有机溶剂B优选乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚中的一种或多种；优选的，有机溶剂B选自为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；
（3）过滤干燥,即可得达沙替尼多晶型物Ⅳ；
其中，水和有机溶剂B的体积比为1:1-2，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比为1:4-7，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比为1:3-4。
本发明提供的制备方法最优选方案为：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温38℃条件下搅拌1h，有机溶剂A优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
（2）加入水和有机溶剂B的混合溶剂C，搅拌2h，析晶，有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；
（3）过滤干燥,即可得达沙替尼多晶型物Ⅳ；
其中，水和有机溶剂B的体积比为1:1.5，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比为1:5，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比为1:3.5。
本发明制备方法所得的达沙替尼多晶型物IV纯度在99.9%以上。本发明制备方法收率也大大高于现有技术。
本发明还提供了一种包含达沙替尼多晶型物IV的药物组合物；优选的，提供了一种包含由本发明制备方法所制备的达沙替尼多晶型物IV的药物组合物。
晶型的制备往往与析晶温度有很大关系，目前现有技术中，达沙替尼的制备方法，均需要通过降温得到，如：CN1980909中描述的“75℃加入晶种，70℃析晶1h，2h内降至5℃，并于0-5℃析晶2h”；CN101891738中描述的“保温后在搅拌下缓缓降温至0-5℃使固体析出完全并养晶”。多温度点的控制使得该产品晶型的工业生产繁琐复杂，本发明人还发现较低的析晶温度，很容易产生溶剂合物。本申请发明人为了克服现有技术中存在的缺点，一直致力于达沙替尼晶型的长期与深入研究中，经无数次的探索，发明了一种可以不通过析晶温度控制便可生产得到高纯度的达沙替尼晶型的方法。出乎意料之外的，该制备方法所得出的晶型不属于现有技术，是一种新的晶型。
本发明所提供达沙替尼多晶型物Ⅳ的X-射线衍射的衍射图中，由于X-射线衍射测定时，测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍有误差。具体来说，2θ值的误差在±0.1以内，但是根据仪器的精密度，2θ值的测定误差有时也为±0.2。本实验采用的是河北师范大学分析中心的X-射线衍射仪，经测定CN102086195公开的晶型的2θ值测定值与公开值完全吻合。而CN1980909公开的晶型的2θ值测定值比公开值略小0.05。
本发明的提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的特性：
（1）性状：本发明多晶型物Ⅳ为白色或类白色结晶性粉末。
（2）溶解性：参照中国药典2010年版二部凡例关于溶解性的测定
方法：取本发明多晶型物Ⅳ适量，分别加入各溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得。
结果见表1
表1溶解性试验结果
。
（3）稳定性
对以CN1980909公开的方法制备所得的达沙替尼多晶型物A（909多晶型物A）与本发明所制备的达沙替尼多晶型物Ⅳ进行影响因素的对比研究，影响因素对比结果，见表2-5。
1、高温试验
取本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃和40℃放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表2和表3。
表2本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A高温60℃对比试验结果
。
表3本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A高温40℃对比试验结果
。
2、高湿试验
取本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在92.5%放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。
表4本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A高湿92.5%对比试验结果
。
3、光照试验
取本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置于装有日光灯的光照箱内，光照强度为4500Lx±500Lx，放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。
表5本发明多晶型物Ⅳ及909多晶型物A光照对比试验结果
。
4、加速试验
取本发明多晶型物Ⅳ，按上市包装置于40℃±2℃，75±5%条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，结果见表6。
表6加速试验结果
。
5、长期试验
取本发明多晶型物Ⅳ，按上市包装置于25℃±2℃，60±10%条件下放置6个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表7。
表7长期试验结果
。
结果表明：影响因素试验中909多晶型物A在光照条件下有关物质明显增加，含量明显下降，而本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ在光照条件下较909多晶型物A稳定。
加速试验结果表明本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ和909多晶型物A的有关物质均有所增加，含量有所下降。但本发明的变化较909多晶型物A的变化小。其余条件下两个晶型物均稳定。长期试验过程中本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ各考察项目没有变化，表明本发明多晶型物Ⅳ性质较稳定，适宜长期保存。
本发明人为了观察达沙替尼多晶型物Ⅳ在制剂过程中晶型稳定性，对达沙替尼多晶型物Ⅳ的制剂进行了研究，实验结果显示，本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ制成制剂后，晶型2θ值基本保持不变，其制剂中所含的原料药的有关物没有增加，说明此晶型很稳定。本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ经制剂工艺制备成片剂后，与市售制剂溶出度基本一致，说明达沙替尼多晶型物Ⅳ非常适宜制成制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备工艺的反应条件更为温和，操作更简单，适合产业化生产；
2、本发明的制备工艺提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ纯度达到99.9%以上，有关物质低；
3、稳定性试验结果表明，本发明提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ稳定性更高，适宜长期保存。
附图说明
图1为本发明所提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的X-RD图。
图2为本发明所提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的DSC图。
图3为本发明所提供的达沙替尼多晶型物Ⅳ的TGA图。
图4为实施例1所得达沙替尼多晶型物Ⅳ的HPLC图。
图5为实施例5所得片剂的溶出曲线。
图6为对比例1市售片剂与本产品所得片剂的溶出曲线。
具体实施方式
以下实施例，仅以说明为目的，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将4.0g达沙替尼溶于16mL二甲基亚砜中，45℃搅拌0.5h，加入48mL乙醇/水（体积比1:1）溶液，搅拌1h,过滤，干燥得白色固体3.40g，纯度99.98%（高效液相色谱HPLC图谱见附图图4），经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例2
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于35mLN,N-二甲基甲酰胺中，30℃搅拌1h，加入140mL异丙醇/水（体积比1:2）溶液，搅拌5h,过滤，干燥得白色固体4.46g，纯度99.94%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例3
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，45℃搅拌1h，加入60mL丙酮/水（体积比1:2）溶液，搅拌1h,过滤，干燥得白色固体4.49g，纯度99.91%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例4
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于35mLN,N-二甲基亚砜中，30℃搅拌0.5h，加入105mL异丙醇/水（体积比1:1）溶液，搅拌5h,过滤，干燥得白色固体4.51g，纯度99.90%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例5
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中，40℃搅拌1h，加入100mL乙醇/水（体积比1:2）溶液，搅拌5h,过滤，干燥得白色固体4.44g，纯度99.95%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例6
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于35mLN,N-二甲基甲酰胺中，30℃搅拌0.5h，加入140mL丙酮/水（体积比1:1）溶液，搅拌0.5h,过滤，干燥得白色固体4.48g，纯度99.92%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例7
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于25mLN,N-二甲基亚砜中，38℃搅拌1h，加入87.5mL乙醇/水（体积比1:1.5）溶液，搅拌0.5h,过滤，干燥得白色固体4.62g，纯度99.92%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例8
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于25mLN,N-二甲基甲酰胺中，38℃搅拌1h，加入87.5mL乙醇/水（体积比1:1.5）溶液，搅拌0.5h,过滤，干燥得白色固体4.64g，纯度99.91%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例9
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于25mLN,N-二甲基甲酰胺中，38℃搅拌1h，加入87.5mL异丙醇/水（体积比1:1.5）溶液，搅拌0.5h,过滤，干燥得白色固体4.59g，纯度99.94%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例10
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将5.0g达沙替尼溶于25mLN,N-二甲基亚砜中，38℃搅拌1h，加入87.5mL丙酮/水（体积比1:1.5）溶液，搅拌0.5h,过滤，干燥得白色固体4.67g，纯度99.92%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例11
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将2.0g达沙替尼溶于2mL二甲基亚砜中，20℃搅拌0.5h，加入30mL正丁醇/水（体积比5:1）溶液，搅拌5h,过滤，干燥得白色固体1.79g，纯度99.79%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例12
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将3.0g达沙替尼溶于45mLN,N-二甲基乙酰胺中，90℃搅拌0.5h，加入45mL甲酸乙酯/水（体积比2:1）溶液,搅拌4h,过滤，干燥得白色固体2.70g，纯度99.82%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例13
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将3.0g达沙替尼溶于9mLN,N-二甲基甲酰胺中，45℃搅拌0.5h，加入18mL乙酸乙酯/水（4:1）溶液,搅拌4h,过滤，干燥得白色固体2.78g，纯度99.86%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例14
达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
将3.0g达沙替尼溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌0.5h，加入150mL异丙醚/水（体积比2:1）溶液,搅拌4h,过滤，干燥得白色固体2.75g，纯度99.86%，经X-RD检测为达沙替尼多晶型物Ⅳ。
实施例15
达沙替尼片剂的处方和制备工艺
按照下述方法将达沙替尼多晶型物Ⅳ制成含70mg的片剂
| 成分 | %(w/w) |
| 达沙替尼多晶型物Ⅳ | 25.0 |
| 一水乳糖 | 40.0 |
| 微晶纤维素 | 28.0 |
| 羟丙基纤维素 | 2.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.0 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
制备工艺：将上述达沙替尼多晶型物Ⅳ与除硬脂酸镁以外的全部或部分辅料在湿法制粒机中混合均匀，加入适量的纯化水制颗粒；沸腾床干燥湿颗粒；整粒后加入剩余部分的辅料，在多向混合器中混合均匀；向上述混合物中加入硬脂酸镁并混合均匀；待测定颗粒含量后，旋转压片机压片；按照常规方法配制薄膜包衣液，在高效包衣机中包覆薄膜衣。
任意选取6片上述片剂，测量溶出溶出度。数据如表8，溶出曲线见附图5。
表8片剂溶出度
。
实施例16
本发明实施例1制备的达沙替尼多晶型物Ⅳ与实施例5制备的达沙替尼片剂的X射线-衍射图谱进行对比，结果见表9：
表9：原料药多晶型物Ⅳ与片剂X-射线图谱对比
| 编号 | 原料药达沙替尼多晶型物Ⅳ | 片剂 |
| 2θ（°） | 2θ（°） | |
| 1 | 4.905 | 4.935 |
| 2 | 9.463 | 9.493 |
| 3 | 11.437 | 11.461 |
| 4 | 14.074 | 14.102 |
| 5 | 14.925 | 14.936 |
| 6 | 15.468 | 15.497 |
| 7 | 18.196 | 18.224 |
| 8 | 18.634 | 18.662 |
| 9 | 19.349 | 19.378 |
| 10 | 19.787 | 19.819 |
| 11 | 20.434 | 20.463 |
| 12 | 22.487 | 22.518 |
| 13 | 23.377 | 23.409 |
| 14 | 23.793 | 23.820 |
| 15 | 24.652 | 24.682 |
| 16 | 25.258 | 25.286 |
| 17 | 26.089 | 26.114 |
| 18 | 28.228 | 28.256 |
| 19 | 28.833 | 28.863 |
| 20 | 29.261 | 29.290 |
| 21 | 30.404 | 30.432 |
| 22 | 31.387 | 31.412 |
| 23 | 32.62 | 32.649 |
| 24 | 34.24 | 34.272 |
数据对比结果表明，本发明的达沙替尼多晶型物Ⅳ经制剂工艺制备成片剂后，晶型基本保持不变。
实施例17
检测本发明实施例1制备的达沙替尼多晶型物Ⅳ的有关物和实施例5制备的达沙替尼片剂的有关物，对比结果见表10
表10原料药和片剂相关物质比较
对比结果表明，达沙替尼多晶型物Ⅳ制备成片剂，有关物质基本没有变化，说明此晶型很稳定。
对比例1
任意选取6片市售达沙替尼片剂，测量平均溶出度。与实施例5中所制的平均溶出度比较溶出度。溶出度见表11，溶出曲线见图6。
表11自制片剂与市售片剂溶出度
Claims (4)
1.一种达沙替尼多晶型物Ⅳ，特征在于，其X射线-粉末衍射图谱中有如下衍射峰，
，DSC图谱中第一特征吸热峰在122℃处，第二特征吸热峰在286℃处。
2.权利要求1所述的达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：
(1)将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温38℃条件下搅拌0.5-1h；
(2)加入水和有机溶剂B的混合溶剂C，搅拌1-15h，析晶；
(3)过滤干燥,即可得达沙替尼多晶型物Ⅳ；
其中，所述水和有机溶剂B的体积比为1:1-5，达沙替尼与有机溶剂A的质量体积比为1:1-15，有机溶剂A和混合溶剂C的体积比为1:1-6，所述有机溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯或异丙醚，且有机溶剂A和B均为单一溶剂。
3.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于所得达沙替尼多晶型物Ⅳ纯度为99.9％以上。
4.一种包含如权利要求1所述的达沙替尼多晶型物Ⅳ的药物组合物。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1980909B (zh) * | 2004-02-06 | 2010-08-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1980909B (zh) * | 2004-02-06 | 2010-08-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法 |
| WO2010139979A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Processes for preparing crystalline forms |
| CN101812060A (zh) * | 2010-02-02 | 2010-08-25 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 |
| CN101891738A (zh) * | 2010-02-08 | 2010-11-24 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
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