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CN104341410A - 一种达沙替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种达沙替尼新晶型及其制备方法 Download PDF

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CN104341410A
CN104341410A CN201310347301.7A CN201310347301A CN104341410A CN 104341410 A CN104341410 A CN 104341410A CN 201310347301 A CN201310347301 A CN 201310347301A CN 104341410 A CN104341410 A CN 104341410A
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CN
China
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dasatinib
degrees
new crystal
alcohol
solvent
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CN201310347301.7A
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English (en)
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司永星
方干
许炜
武文举
张席妮
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SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Original Assignee
SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种达沙替尼新晶型以及其制备方法。所述的达沙替尼新晶型命名为晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在约6.02°，6.91°，8.55°，12.44°，13.30°，13.84°，16.83°，24.41°，24.96°（2θ）处有特征峰。本发明还提供一种制备达沙替尼新晶型Ⅴ的方法，简便、重现性好，所得达沙替尼新晶型Ⅴ纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

Description

一种达沙替尼新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及达沙替尼(N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪
基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺)的新晶型及其制备方法。
技术背景
达沙替尼化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如下式I所示：
式Ⅰ
达沙替尼，商品名为施达赛（Sprycel），由百时美施贵宝研发的一种多酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗成人慢性髓性白血病(CML)，还可以治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
专利US6596746公开了式I的化合物制备方法，用80%EtOH-H2O的乙醇加热溶解，所得溶液再用水稀释冷却至室温，所得固体是稳定的达沙替尼一水化合物，该专利还用开了另一种制备方法，用10%MeOH-EtOAc为洗脱液，通过柱色谱纯化，得到了达沙替尼的无定形。
专利US20050215795公开了专利CN100404032C公开了达沙替尼一水合物（Form H1-7）、丁醇溶剂化合物（Form BU-2）、二乙醇溶剂化合物（Form E2-1）、无水物N-6、无水物T1H1-7及其制备方法。其中达沙替尼一水合物（Form H1-7），其X射线衍射图形在[2theta（θ）度数]约4.6，11.2，13.8，15.2，17.9，18.0(最高峰),18.4,19.2,19.6,21.2,23.2，23.6，24.5,25.9,28.0处有特征峰，达沙替尼一水合物稳定性好，是上市的晶型。
专利WO2009053854公开了42种达沙替尼的多晶型，但大部分都是溶剂化合物，没有实际的应用价值。
此外专利CN102086195也公开了一种达沙替尼的多晶型，与一水物晶型基本相同，没有新颖性。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以确保获得最佳的晶形，从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等，从而产生更高的生物活性。
发明内容
本发明公开了一种稳定性好、重现性好、纯度高的达沙替尼新晶型Ⅰ及其制备方法。
本发明所述的达沙替尼新晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
2θ 相对强度
6.02 100.00
6.91 58.64
8.55 2.31
12.44 7.89
13.30 53.64
13.84 12.55
16.83 2.94
24.41 3.76
24.96 3.22
本发明所述的达沙替尼新晶型Ⅴ具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。
本发明所述的达沙替尼新晶型Ⅴ，其特征在于该晶型有3.74%热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在约284～287℃处熔融，出现吸热峰。
本发明所述的达沙替尼新晶型Ⅴ具有如附图2所示的热重分析图谱和差示扫描量热法分析图谱。
本发明同时提供一种制备达沙替尼新晶型Ⅴ的方法，该方法包括：
（a）室温下将达沙替尼溶于一种或两种大极性溶剂中，配置成混悬液；
（b）向(a)所述的混悬液加入一种强酸溶液使其成盐，加热搅拌至完全溶解并过滤；
（c）向(b)的滤液中加入另一种溶剂，再向混合溶液中滴加一种强碱溶液调PH为中性，继续搅拌有固体析出，过滤、洗涤、干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。
本发明所述制备方法，步骤(a)使用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水，优选甲醇。
本发明所述制备方法，步骤(b)使用的强酸溶液包括盐酸、硫酸、磷酸，优选盐酸。
本发明所述制备方法，步骤(b)使用的强酸的量与原料药的摩尔质量比为1:1～2:1，优选1:1～1.2:1。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯，优选乙腈。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的溶剂量与步骤(a)使用的溶剂量体积比为0.5:1～1:0.5，优选1:1～1:0.5。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺，优选氢氧化钠。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的强碱的量与原料药的摩尔质量比为1:1～2:1，优选1:1～1.2:1。
本发明所提供的制备达沙替尼新晶型Ⅴ的方法，操作简单、重现性好，得到新晶型Ⅴ纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。
附图说明
附图1根据本发明实施例1得到的达沙替尼新晶型Ⅴ的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。
附图2根据本发明实施例1得到的达沙替尼新晶型Ⅴ的热重分析和差示扫描量热法分析图谱(TGA-DSC)。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)测定的，光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR；电压电流：45kV,40mA；测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm；狭缝：DS=2°,SS=1/2°,mask=15mm,RS=5.0mm；探测器：X′Celerator超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：20s；扫描总时间：6min。
2、DSC-TGA是由美国TA公司的SDT Q600测定，测试条件为120ml/min N2,升温速度10℃/min。
实施例1
室温下，称取200mg达沙替尼游离碱，加入到4ml甲醇溶液中，搅拌下达沙替尼混悬于溶液体系中，向混悬液滴加1ml0.5M的盐酸甲醇溶液，继续搅拌至达沙替尼完全溶解，过滤滤液备用，向滤液滴加6ml的乙腈，滴完后，溶液仍然澄清，再向溶液中滴加含有20mg氢氧化钠的甲醇1ml，搅拌5min后有固体析出，继续搅拌10h，过滤、干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。
实施例2
室温下，称取200mg达沙替尼游离碱，加入到4ml乙醇溶液中，搅拌下达沙替尼混悬于溶液体系中，向混悬液滴加1ml0.5M的盐酸乙醇溶液，继续搅拌至达沙替尼完全溶解，过滤滤液备用，向滤液滴加6ml的乙腈，滴完后，溶液仍然澄清，再向溶液中滴加含有20mg氢氧化钠的乙醇1ml，搅拌5min后有固体析出，继续搅拌10h，过滤、干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。
实施例3
室温下，称取200mg达沙替尼游离碱，加入到5ml异丙醇，搅拌下达沙替尼混悬于溶液体系中，向混悬液滴加1ml0.5M的盐酸异丙醇溶液，继续搅拌至达沙替尼完全溶解，过滤滤液备用，向滤液滴加6ml的乙酸乙酯，滴完后，溶液仍然澄清，再向溶液中滴加含有20mg氢氧化钠的异丙醇1ml，搅拌5min后有固体析出，继续搅拌10h，过滤、干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。
实施例4
室温下，称取200mg达沙替尼游离碱，加入到4ml乙醇和1ml水的混合溶液中，搅拌下达沙替尼混悬于溶液体系中，向混悬液滴加1ml0.5M的盐酸乙醇溶液，继续搅拌至达沙替尼完全溶解，过滤滤液备用，向滤液滴加6ml的乙腈，滴完后，溶液仍然澄清，再向溶液中滴加含有30mg氢氧化钾的乙醇1ml，搅拌5min后有固体析出，继续搅拌10h，过滤、干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。

Claims (10)

1.一种达沙替尼化合物(式I)的晶型Ⅴ，其特征在于所述晶型Ⅴ的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：6.02°，6.91°，8.55°，12.44°，13.30°，13.84°，16.83°，24.41°，24.96°。
2.如权利要求1所述的达沙替尼新晶型Ⅴ，其特征在于所述晶型Ⅴ有3.74%热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在约284～287℃处熔融，出现吸热峰。
3.一种制备权利要求1所述式（I）化合物新晶型Ⅴ的方法，包括：以下步骤
(a)室温下将达沙替尼与极性溶剂混溶中，配置成混悬液；
(b)向(a)所述的混悬液中加入强酸溶液使其成盐，加热搅拌至完全溶解并过滤；
(c)向(b)的滤液中加入小极性溶剂，再向其滴加强碱溶液至pH为中性，继续搅拌有固体析出，过滤干燥得到达沙替尼新晶型Ⅴ。
4.如权利要求3所述的方法，步骤(a)所述的极性溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水。
5.如权利要求3所述的方法，步骤(b)所述的强酸溶液包括盐酸、硫酸、磷酸。
6.如权利要求3所述的方法，步骤(b)所述的强酸的量与达沙替尼的摩尔质量比为1:1～2:1，优选1:1～1.2:1。
7.如权利要求4所述的方法，步骤(c)所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯。
8.如权利要求4所述的方法，步骤(c)使用的溶剂量与步骤(a)使用的溶剂量体积比为0.5:1～1:0.5，优选1:1～1:0.5。
9.如权利要求4所述的方法，步骤(c)所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。
10.如权利要求4所述的方法，步骤(c)使用的强碱的量与达沙替尼的摩尔质量比为1:1～2:1，优选1:1～1.2:1。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033137A (zh) * 2016-02-03 2017-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种达沙替尼的晶型及其制备方法
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077945A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
CN101891738A (zh) * 2010-02-08 2010-11-24 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
WO2010139980A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate
CN102010407A (zh) * 2010-11-16 2011-04-13 上海科胜药物研发有限公司 一种合成达沙替尼的新方法
CN102408423A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 上海希迪制药有限公司 一种制备大粒径达沙替尼的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077945A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010139980A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate
CN101891738A (zh) * 2010-02-08 2010-11-24 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102010407A (zh) * 2010-11-16 2011-04-13 上海科胜药物研发有限公司 一种合成达沙替尼的新方法
CN102408423A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 上海希迪制药有限公司 一种制备大粒径达沙替尼的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033137A (zh) * 2016-02-03 2017-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种达沙替尼的晶型及其制备方法
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib
US11440908B2 (en) 2018-04-25 2022-09-13 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib

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