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CN113966332B - Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 - Google Patents

Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 Download PDF

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CN113966332B
CN113966332B CN202080041493.7A CN202080041493A CN113966332B CN 113966332 B CN113966332 B CN 113966332B CN 202080041493 A CN202080041493 A CN 202080041493A CN 113966332 B CN113966332 B CN 113966332B
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Abstract

本发明提供了一种CDK9抑制剂的多晶型物及其制法和用途。具体地，本发明公开了4‑(((4‑(5‑氯‑2‑(((1R,4r)‑4‑(((R)‑1‑甲氧基丙基‑2‑基)氨基)环己基)氨基)吡啶‑4‑基)噻唑‑2‑基)氨基)甲基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑甲腈的马来酸盐或富马酸盐或它们的多晶型物及其应用。此外本发明还公开了含有上述物质的药物组合物及其应用。

Description

CDK9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种CDK9抑制剂的多晶型物及其制法和用途。
背景技术
真核细胞的增殖分裂是一个精确而复杂的调控过程。增殖过程是通过细胞周期来完成的，细胞周期的有序进行是通过其严格的分子调控机制。目前已发现主要有三大类分子参与细胞周期调控：细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinaseinhibitors，CKI)，其中CDK处于中心地位。CDK家族已发现13个成员(CDK1-CDK13)，按其胞内功能不同分为两类：控制细胞周期的CDK和控制细胞转录的CDK。CDK9属于丝氨酸类激酶，它与对应细胞周期蛋白(cyclin)结合形成的复合物称为正性转录延长因子b(P-TEFb)，该复合物能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(RNApolymeraseⅡ)和一些负性转录延长因子(NELF和N-TEF)从而使转录从起始部位得以延伸，是转录得以延长的核心分子(Sims RJ 3rd等GenesDev,2004,18:2437-68；Yamaguchi Y等Mol Cell Biol,2002,22:2918-27)。研究发现CDK9的表达水平或/和激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或/和其mRNA水平异常。已经证实与肿瘤密切相关的就有抗凋亡蛋白(如Bcl-2)、细胞周期相关调节蛋白(如cyclinD1)、p53途径相关蛋白、NF-κB途径的某些蛋白和以及与肿瘤微环境有关的蛋白(如VEGF)等。可见CDK9是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一。
因此，开发用于调节CDK9的药物对于预防和治疗与CDK9相关的疾病至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一类更稳定、更适合成药的CDK9抑制剂。具体地，本发明的目的是提供化合物4-(((4-(5-氯-2-(((1R,4r)-4-(((R)-1-甲氧基丙基-2-基)氨基)环己基)氨基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的盐及其一系列稳定的多晶型物，并提供上述多晶型物的制备方法和用途。
第一方面中，本发明提供了式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物；
所述药学上可接受盐为马来酸盐或富马酸盐。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的药学上可接受盐为式(I)化合物马来酸盐。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的药学上可接受盐为式(I)化合物富马酸盐。
在另一优选例中，式(I)化合物马来酸盐中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1：2。
在另一优选例中，式(I)化合物富马酸盐中，式(I)化合物和富马酸的摩尔比为2：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型1，所述晶型1的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.48±0.2°、14.26±0.2°、19.68±0.2°、22.44±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或全部)的衍射角2θ(°)值：5.02±0.2°、9.86±0.2°、10.88±0.2°、11.22±0.2°、15.06±0.2°、16.82±0.2°、17.48±0.2°、18.18±0.2°、20.50±0.2°、23.24±0.2°、24.90±0.2°、26.76±0.2°、27.16±0.2°、28.48±0.2°、30.86±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：9.86±0.2°、11.22±0.2°、15.06±0.2°、23.24±0.2°、24.90±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.02±0.2°、16.82±0.2°、26.76±0.2°、27.16±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：18.18±0.2°、20.50±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自表2中的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型1的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型1的差示扫描量热法分析谱图在162.45±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型1的差示扫描量热法分析谱图在162.45±2℃(或162.45±1℃)处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型1的差示扫描量热法分析谱图基本如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型1的热重分析谱图在179.19±5℃和366.44±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型1的热重分析谱图在179.19±2℃和366.44±2℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型1的热重分析谱图基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型1的红外谱图在以下位置具有特征峰：3423.90±5cm-1、2956.16±5cm-1、2854.93±5cm-1、1647.45±5cm-1、1565.70±5cm-1、1491.36±5cm-1、1384.83±5cm-1、1365.96±5cm-1、1179.36±5cm-1、1105.37±5cm-1、1013.09±5cm-1、875.53±5cm-1、865.08±5cm-1、177.45±5cm-1、568.10±5cm-1。
在另一优选例中，所述晶型1的红外谱图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型2，所述晶型2的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.02±0.2°、5.36±0.2°、14.04±0.2°、20.96±0.2°、21.42±0.2°、23.00±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图还包含选自下组一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或全部)的衍射角2θ(°)值：8.56±0.2°、9.00±0.2°、15.16±0.2°、17.40±0.2°、18.10±0.2°、19.22±0.2°、21.96±0.2°、24.46±0.2°、26.90±0.2°、27.34±0.2°、28.02±0.2°、31.40±0.2°、32.08±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：8.56±0.2°、9.00±0.2°、17.40±0.2°、19.22±0.2°、24.46±0.2°、27.34±0.2°、28.02±0.2°、32.08±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：15.16±0.2°、18.10±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图还包含选自表3中的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型2的X射线粉末衍射图基本如图5所示。
在另一优选例中，所述晶型2的差示扫描量热法分析谱图在159.25±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型2的差示扫描量热法分析谱图在159.25±2℃(或159.25±1℃)处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型2的差示扫描量热法分析谱图基本如图6所示。
在另一优选例中，所述晶型2的热重分析谱图在174.38±5℃和366.44±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型2的热重分析谱图在174.38±2℃和366.44±2℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型2的红外谱图在以下位置具有特征峰：3382.52±5cm-1、2960.69±5cm-1、2850.44±5cm-1、1647.70±5cm-1、1560.25±5cm-1、1474.41±5cm-1、1354.95±5cm-1、1202.41±5cm-1、1178.29±5cm-1、1106.85±5cm-1、1012.71±5cm-1、867.82±5cm-1、712.49±5cm-1、663.08±5cm-1、570.85±5cm-1。
在另一优选例中，所述晶型2的热重分析谱图基本如图7所示。
在另一优选例中，所述晶型2的红外谱图基本如图8所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型3，所述晶型3的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.64±0.2°、11.28±0.2°、16.96±0.2°、24.92±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图还包含选自下组一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或全部)的衍射角2θ(°)值：8.26±0.2°、12.21±0.2°、16.22±0.2°、18.52±0.2°、19.18±0.2°、21.28±0.2°、22.40±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.50±0.2°、26.62±0.2°、29.42±0.2°、37.48±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：19.18±0.2°、26.62±0.2°、29.42±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：8.26±0.2°、16.22±0.2°、18.52±0.2°、23.54±0.2°、24.50±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图包含选自表4的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图基本如图9所示。
在另一优选例中，所述晶型3的差示扫描量热法分析谱图在114.72±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型3的差示扫描量热法分析谱图在114.72±2℃(或114.72±1℃)处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型3的差示扫描量热法分析谱图基本如图10所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型4，所述晶型4的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.08±0.2°、5.62±0.2°、13.98±0.2°、22.72±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型4的X射线粉末衍射图还包含选自下组一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或全部)的衍射角2θ(°)值：8.54±0.2°、11.32±0.2°、15.78±0.2°、17.08±0.2°、18.10±0.2°、20.66±0.2°、21.56±0.2°、23.50±0.2°、25.76±0.2°、27.08±0.2°、28.02±0.2°、28.45±0.2°、28.55±0.2°、32.16±0.2°、34.48±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型4的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：8.54±0.2°、11.32±0.2°、17.08±0.2°、18.10±0.2°、20.66±0.2°、25.76±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型4的X射线粉末衍射图包含选自表5的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型4的X射线粉末衍射图基本如图11所示。
在另一优选例中，所述晶型4的差示扫描量热法分析谱图在175.74±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型4的差示扫描量热法分析谱图在175.74±2℃(或175.74±1℃)处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型4的差示扫描量热法分析谱图基本如图12所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.00±0.2°、5.40±0.2°、14.23±0.2°、22.40±0.2°、23.28±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：8.64±0.2°、9.80±0.2°、15.04±0.2°、16.60±0.2°、17.40±0.2°、18.13±0.2°、19.64±0.2°、20.41±0.2°、24.72±0.2°、27.09±0.2°、28.40±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：11.16±0.2°、31.00±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图包含选自表1的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图基本如图17所示。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析谱图在159.91±5℃处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析谱图在159.91±2℃(或159.91±1℃)处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析谱图基本如图18所示。
在另一优选例中，式(I)化合物富马酸盐中，式(I)化合物和富马酸的摩尔比为2：1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物富马酸盐的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：14.24±0.2°、19.44±0.2°、21.24±0.2°、23.77±0.2°、24.57±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含选自下组一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个或全部)的衍射角2θ(°)值：10.60±0.2°、12.95±0.2°、14.72±0.2°、15.88±0.2°、16.79±0.2°、17.93±0.2°、18.41±0.2°、18.93±0.2°、20.67±0.2°、22.16±0.2°、22.80±0.2°、24.88±0.2°、25.32±0.2°、26.13±0.2°、27.24±0.2°、27.64±0.2°、28.15±0.2°、28.64±0.2°、29.33±0.2°、29.64±0.2°、32.08±0.2°、32.73±0.2°、33.36±0.2°、35.36±0.2°、35.96±0.2°、38.28±0.2°、38.64±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：10.60±0.2°、12.95±0.2°、15.88±0.2°、16.79±0.2°、17.93±0.2°、18.41±0.2°、20.67±0.2°、22.80±0.2°、29.64±0.2°、33.36±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：14.72±0.2°、22.16±0.2°、24.88±0.2°、28.15±0.2°、28.64±0.2°、29.33±0.2°、32.08±0.2°、35.36±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图包含选自表6的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、更多个或全部)的衍射角2θ(°)值。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图13所示。
在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析谱图在218.67±5℃有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析谱图在218.67±2℃(或218.67±1℃)有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热法分析谱图基本如图14所示。
第二方面中，本发明提供了一种药物组合物，包含本发明第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物和药学上可接受的载体。
第三方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗CDK9相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述CDK9相关疾病为癌症。
在另一优选例中，所述癌症选自下组的一种或多种：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、皮肤癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、星形细胞瘤、尤因氏肉瘤、成视网膜细胞瘤、上皮细胞癌、结肠癌、肾癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌和鼻咽癌。
第四方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型I；所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐的晶型I；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述搅拌为：先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1-1)将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液1；
(1-2)将马来酸溶解在有机溶剂中，得到马来酸的溶液2；
(1-3)在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下，将式(I)化合物的溶液1滴加入马来酸的溶液2中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(1.5-3)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(2-3)，优选1：(2.1-2.2)。
在另一优选例中，步骤(1-3)中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
第五方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型1；所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2；
(2a)将步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐溶解在第一结晶溶剂中，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的溶液；
(3a)将步骤(2a)得到的溶液析晶；析晶后过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
在另一优选例中，步骤(3a)为：将步骤(2a)得到的溶液在0-25℃析晶；析晶后过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
在另一优选例中，步骤(3a)为：将步骤(2a)得到的溶液在70-80℃(优选75℃)析晶；析晶后，将混合物降温并过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
在另一优选例中，步骤(3a)为：将步骤(2a)得到的溶液在70-80℃(优选75℃)析晶；析晶后，将混合物降温至0-30℃(优选0-15℃或2-10℃)并过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
在另一优选例中，步骤(3a)中，过滤后收集的固体在55-65℃(优选60℃)下干燥，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
在另一优选例中，步骤(3a)中，过滤后收集的固体还可以通过一次或两次重结晶，从而得到所述的晶型1。所述重结晶过程中可以任选地添加晶型1的晶种。
在另一优选例中，步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐为步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述搅拌为：先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，所述第一结晶溶剂为乙腈或乙腈和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述第一结晶溶剂为乙腈和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述第一结晶溶剂为乙腈和水的混合溶剂；其中，乙腈和水的体积比为50:1～1:1(较佳地为50:1～10:1)；较佳地，40:1～1:1(较佳地为40:1～10:1)；更佳地，30:1～1:1(较佳地为30:1～10:1)或25:1～1:1(较佳地为25:1～4:1或25:1～15:1)。
在另一优选例中，步骤(2a)包括步骤：在氮气保护下，将式(I)化合物马来酸盐与第一结晶溶剂混合后在回流温度下溶清，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的溶液。
在另一优选例中，步骤(3a)在氮气保护下进行。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1-1)将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液1；
(1-2)将马来酸溶解在有机溶剂中，得到马来酸的溶液2；
(1-3)先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下，将式(I)化合物的溶液1滴加入马来酸的溶液2中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(1.5-3)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(2-3)，优选1：(2.1-2.2)。
在另一优选例中，步骤(1-3)中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
第六方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型2；所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2；
(2b)在0-50℃(优选10-30或20-25℃)下，将步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐在第二结晶溶剂中搅拌(例如6-36小时或8-24小时)；然后过滤，收集固体，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型2。
在另一优选例中，步骤(2b)中，过滤后收集的固体在35-55℃(优选40-50℃)下干燥，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型2。
在另一优选例中，步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐为步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述搅拌为：先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，所述第二结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1-1)将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液1；
(1-2)将马来酸溶解在有机溶剂中，得到马来酸的溶液2；
(1-3)先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下，将式(I)化合物的溶液1滴加入马来酸的溶液2中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(1.5-3)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(2-3)，优选1：(2.1-2.2)。
在另一优选例中，步骤(1-3)中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
第七方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型3；所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2；
(2c)在45-55℃(优选50℃)下，将步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐在第三结晶溶剂中搅拌(例如6-48小时或12-36小时)；然后过滤，收集固体，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型3。
在另一优选例中，步骤(2c)中，过滤后收集的固体经干燥，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型3。
在另一优选例中，步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐为步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述搅拌为：先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，所述第三结晶溶剂为丙酮和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述第三结晶溶剂为丙酮和水的混合溶剂；其中，丙酮和水的体积比为20:1～5:1；较佳地，15:1～10:1。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1-1)将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液1；
(1-2)将马来酸溶解在有机溶剂中，得到马来酸的溶液2；
(1-3)在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下，将式(I)化合物的溶液1滴加入马来酸的溶液2中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(1.5-3)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(2-3)，优选1：(2.1-2.2)。
在另一优选例中，步骤(1-3)中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
第八方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物马来酸盐的晶型4；所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2；
(2d)在20-60℃(优选25-50℃)下，将步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐在第四结晶溶剂中搅拌(例如6-48小时或12-36小时)；然后过滤，收集固体，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型4。
在另一优选例中，步骤(2d)中，过滤后收集的固体经干燥，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的晶型4。
在另一优选例中，步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐为步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述搅拌为：先在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，所述第四结晶溶剂为乙醇、异丙醇、乙醇和水的混合溶剂、或异丙醇和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述第四结晶溶剂为乙醇和水的混合溶剂；其中，乙醇和水的体积比为20:1～5:1；较佳地，15:1～10:1。
在另一优选例中，所述第四结晶溶剂为异丙醇和水的混合溶剂；其中，异丙醇和水的体积比为20:1～5:1；较佳地，15:1～10:1。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1-1)将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液1；
(1-2)将马来酸溶解在有机溶剂中，得到马来酸的溶液2；
(1-3)在50-85℃(优选70-85℃或75-80℃)下，将式(I)化合物的溶液1滴加入马来酸的溶液2中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至0-35℃(优选10-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(1.5-3)。
在另一优选例中，步骤(1)中，式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1:(2-3)，优选1：(2.1-2.2)。
在另一优选例中，步骤(1-3)中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥，从而得到所述式(I)化合物马来酸盐的晶型I。
第九方面中，本发明提供了第一方面所述的式(I)化合物的药学上可接受盐或其多晶型物的制备方法，所述多晶型物为式(I)化合物富马酸盐的晶型A；所述方法包括步骤：
(a)在40-60℃(优选45-55℃)下，将式(I)化合物与富马酸在有机溶剂中搅拌(例如0.1-2小时或0.5-1小时)；
(b)然后将混合体系降温至10-30℃(优选20-25℃)并搅拌(例如0.5-3小时或1-2小时)；然后过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物富马酸盐的晶型A。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解在有机溶剂(例如乙腈)中，得到式(I)化合物的溶液1’；
(ii)将富马酸溶解在有机溶剂(例如乙醇)中，得到富马酸的溶液2’；
(iii)在40-60℃(优选45-55℃)下，将式(I)化合物的溶液1’滴加入富马酸的溶液2’中并搅拌(例如1-4小时或1-2小时)；然后将混合体系降温至10-30℃(优选20-25℃)并继续搅拌(例如1-4小时或2-3小时)；过滤，收集固体，从而得到所述式(I)化合物富马酸盐的晶型A。
在另一优选例中，各个步骤中，所述有机溶剂各自独立地为乙腈、乙醇、或它们的组合。
在另一优选例中，式(I)化合物和富马酸的用量摩尔比为1:(0.5-0.7)，优选1:(0.50.6)。
在另一优选例中，过滤后收集的固体用乙腈淋洗并干燥(例如在45-55℃或50℃下)，得到所述式(I)化合物富马酸盐的晶型A。
本发明的主要优点包括：
发明人经过长期且深入地研究，意外地从众多种盐中发现了式(I)化合物的马来酸盐或富马酸盐具有良好的物化性能。据此，本发明提供了式(I)化合物的马来酸盐或富马酸盐的多种多晶型物，分别是式(I)化合物马来酸盐的晶型I、晶型1、晶型2、晶型3和晶型4以及式(I)化合物富马酸盐的晶型A。本发明的多晶型物稳定性好、溶解性好且不易吸湿，解决了游离碱化合物溶解性差、吸湿性强、稳定性差的缺陷，同时本发明的多晶型物保持了对CDK9良好的抑制活性，可进一步开发成为药物，用于预防和治疗CDK9相关的疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1的XRPD图。
图2为实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1的DSC图。
图3为实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1的TGA图。
图4为实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1的IR图。
图5为实施例3制备的式(I)化合物马来酸盐晶型2的XRPD图。
图6为实施例3制备的式(I)化合物马来酸盐晶型2的DSC图。
图7为实施例3制备的式(I)化合物马来酸盐晶型2的TGA图。
图8为实施例3制备的式(I)化合物马来酸盐晶型2的IR图。
图9为实施例4制备的式(I)化合物马来酸盐晶型3的XRPD图。
图10为实施例4制备的式(I)化合物马来酸盐晶型3的DSC图。
图11为实施例5制备的式(I)化合物马来酸盐晶型4的XRPD图。
图12为实施例5制备的式(I)化合物马来酸盐晶型4的DSC图。
图13为实施例9制备的式(I)化合物富马酸盐晶型A的XRPD图。
图14为实施例9制备的式(I)化合物富马酸盐晶型A的DSC图。
图15为实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1的DVS图。
图16为实施例9制备的式(I)化合物富马酸盐晶型A的DVS图。
图17为实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐晶型I的XRPD图。
图18为实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐晶型I的DSC图。
图19为式(I)化合物游离碱的XRPD图。
图20为式(I)化合物游离碱的DVS图。
具体实施方式
本发明的式(I)化合物
本发明所述的式(I)化合物如下式所示，
该化合物名称为4-(((4-(5-氯-2-(((1R,4r)-4-(((R)-1-甲氧基丙基-2-基)氨基)环己基)氨基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈，其名称也可以为4-[[[4-[5-氯-2-[[反式-4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基]环己基]氨基]-4-吡啶基]-2-噻唑基]氨基]甲基]-四氢-2H-吡喃-4-氰基。该化合物的具体制备方法可参照CN108727363A中实施例1的制备方法，其可以用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases，CDK)、细胞周期蛋白(cyclins)的活性，尤其是CDK9的活性。
本发明中，“式(I)化合物”与“式(I)化合物游离碱”可互换使用。
本发明的多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
所述的“结晶”可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后通过冷却溶液至饱和极限以下，或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或其它的一些方法来减小液体体积，或者通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
所述的“结晶”可通过将式(I)化合物和相应的酸或相应酸的溶液在合适的溶剂中混合形成浑浊液，或者将式(I)化合物与合适的溶剂混合形成浑浊液后搅拌得到晶体的一种方法。合适的溶剂可以为水或有机溶剂。
所述的“结晶”可通过将式(I)化合物的溶液或含式(I)化合物和相应酸的溶液置于一定温度下缓慢挥发掉溶剂来得到晶体。
本发明所述的“加入抗溶剂”或“加入反溶剂”是指向式(I)化合物的一种溶液中加入另一种合适溶剂后析出得到晶体的一种方法。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，“本发明的晶体”、“本发明的晶型”、“本发明的多晶型物”等可互换使用。
如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式(I)化合物或其药学上可接受盐(如马来酸盐、富马酸盐)的多晶型物，还包括相同盐的不同多晶型物。
优选地，本发明的多晶型物包括(但并不限于)：式(I)化合物马来酸盐的晶型I、晶型1、晶型2、晶型3或晶型4；式(I)化合物富马酸盐的晶型A。
在本发明中，某些晶型可以相互转化，因此本发明还提供了部分晶型相互转化的方法。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式(I)化合物的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究，例如，X射线粉末衍射(XRPD)、差示量热扫描分析(DSC)、TGA、IR等等。
X射线粉末衍射：测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式(I)化合物的盐的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
示差扫描量热分析：又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
药物组合物及其应用
本发明的活性成分为本发明的多晶型物，例如式(I)化合物马来酸盐或其多晶型物或式(I)化合物富马酸盐或其多晶型物。
本发明的活性成分可以用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases，CDK)、细胞周期蛋白(cyclins)的活性，尤其是CDK9的活性。因此，本发明的活性成分和包含本发明活性成分的药物组合物可用于治疗或者预防CDK9相关疾病，例如癌症，包括(但不限于)选自下组的一种或多种疾病：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、皮肤癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、星形细胞瘤、尤因氏肉瘤、成视网膜细胞瘤、上皮细胞癌、结肠癌、肾癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌和鼻咽癌。
本发明的药物组合物包含本发明的活性成分和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物还可以含有任选的其它治疗剂。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
在治疗过程中，可以根据情况，单独使用本发明的药物或将本发明的药物与一种或多种其它治疗剂组合使用。所述组合使用可以是在使用本发明的药物的同时一起给予一种或多种其它治疗剂，也可以是在使用本发明的药物之前给予一种或多种其它治疗剂或在使用本发明的药物之后再给予一种或多种其它治疗剂。
通常，本发明的活性成分可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。上述剂型可由本发明的活性成分与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与本发明的活性成分或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水(优选注射用无菌水)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。本发明的活性成分可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予本发明的活性成分的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指可对患者(例如人和/或动物)产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
本发明的药物组合物或所述药用组合物中含有的活性成分的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量通常在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围内。该剂量可以为一剂、或同时给药的剂量、或适当间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防或维持现有疾病或病症(例如癌症)。“治疗”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明的活性成分可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
除非另行定义，本文所用的任何试剂或仪器均市售可得。
任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指25±5℃。
缩写说明：ACN表示乙腈。
参照CN108727363A中实施例1的制备方法制备式(I)化合物游离碱，获得纯度99.99％的式(I)化合物游离碱。送检XRPD，结果发现式(I)化合物游离碱为无定形物。XRPD如图19所示。
实施例1制备式(I)化合物马来酸盐
将34.4g式(I)化合物游离碱用150mL乙腈溶清，作为游离碱溶液，备用。向反应瓶中加入乙腈300mL，反应瓶中加入马来酸16.9g(2.2eq)，升温至75～80℃溶清后，逐滴加入上述游离碱溶液，加完后搅拌1～2h，冷却至室温，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用300mL乙腈淋洗，干燥得到44g式(I)化合物马来酸盐的晶型I，其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2。送检XRPD、DSC。晶型I的XRPD如图17和表1所示。晶型I的DSC如图18所示。
表1
实施例1.1制备式(I)化合物马来酸盐
称取200mg式(I)化合物游离碱于反应瓶中，加入10mL乙腈溶清。然后加热至50℃，边搅拌边滴加0.33M马来酸(2.1eq)的乙腈溶液，搅拌1小时后，自然冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙腈冲洗，干燥后得到255mg类白色固体，收率88.2％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型I；其中，式(I)化合物和马来酸盐的摩尔比为1:2。其XRPD基本如图17和表1所示。DSC基本如图18所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.22(s,1H),8.12(t,J＝6.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.36(s,1H),7.05(s,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.15(s,4H),3.92(m,2H),3.67(d,J＝6.3Hz,2H),3.60(s,1H),3.57～3.41(m,5H),3.35(s,3H),3.13(s,1H),2.05(d,J＝10.9Hz,4H),1.87(d,J＝13.5Hz,2H),1.73～1.66(m,2H),1.50～1.37(m,2H),1.28(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例2制备式(I)化合物马来酸盐晶型1
将34g实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐加入反应瓶中，向反应瓶中加入乙腈和水(体积比为20：1)的混合溶剂340ml，反应体系在氮气保护下，升温至回流溶清(80-85℃)；将反应体系降温至75℃并养晶1-2h；然后，将体系自然降温至2-10℃，抽滤，固体在60℃下真空干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型1，收率80％。熔点在156-160℃。纯度99.91％。送检XRPD、DSC、TGA和IR。晶型1的XRPD如图1和表2所示。晶型1的DSC如图2所示。晶型1的TGA如图3所示。晶型1的IR如图4所示。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.12(t,J＝6.3Hz,1H),8.00(s,1H),f7.37(s,1H),7.06(s,1H),6.78(s,1H),6.16(s,4H),3.92(m,2H),3.67(d,J＝6.1Hz,2H),3.62(s,1H),3.56～3.42(m,5H),3.35(s,3H),3.14(s,1H),2.05(m,4H),1.87(d,J＝13.8Hz,2H),1.73～1.68(m,2H),1.53～1.39(m,2H),1.28(m,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H).
表2
实施例2.1制备式(I)化合物马来酸盐晶型1
将200mg实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐加入反应瓶中，向反应瓶中加入乙腈和水(体积比为4：1)的混合溶剂10ml，反应体系在氮气保护下，升温至回流溶清(80-85℃)；将反应体系降温至75℃并养晶1-2h；然后，将体系自然降温至室温，抽滤，异丙醇淋洗滤饼。滤饼在45℃下真空干燥，得到产品，收率81％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型1。其XRPD基本如图1和表2所示。DSC基本如图2所示。
实施例2.2制备式(I)化合物马来酸盐晶型1
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml乙腈中，温度控制在0℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.99％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型1。其XRPD基本如图1和表2所示。DSC基本如图2所示。
实施例2.3制备式(I)化合物马来酸盐晶型1
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml乙腈中，温度控制在25℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.99％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型1。其XRPD基本如图1和表2所示。DSC基本如图2所示。
实施例2.4制备式(I)化合物马来酸盐晶型1
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml乙腈和水(体积比为10:1)的混合溶剂中，温度控制在0℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.91％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型1。其XRPD基本如图1和表2所示。DSC基本如图2所示。
实施例3制备式(I)化合物马来酸盐晶型2
将10g实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到100ml甲基叔丁基醚中，在氮气保护下，温度控制在25℃，反应过夜后，过滤反应液，收集固体40-50℃旋干，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型2，收率70％。熔点在152-156℃。纯度99.13％。送检XRPD、DSC、TGA和IR。晶型2的XRPD如图5和表3所示。晶型2的DSC如图6所示。晶型2的TGA如图7所示。晶型2的IR如图8所示。
表3
峰号 2θ[°] d[埃] 相对强度％
1 5.02 17.5879 100.0
2 5.36 16.4713 54.5
3 8.56 10.3219 15.7
4 9.00 9.8162 15.7
5 14.04 6.3028 53.6
6 15.16 5.8396 8.5
7 16.36 5.4132 5.3
8 17.40 5.0929 11.8
9 18.10 4.8974 6.9
10 19.22 4.6141 11.8
11 20.96 4.2348 53.4
12 21.42 4.1451 67.1
13 21.96 4.0436 5.3
14 23.00 3.8637 49.1
15 24.46 3.6364 19.9
16 25.68 3.4662 3.8
17 26.05 3.4184 3.7
18 26.90 3.3118 10.7
19 27.34 3.2594 15.5
20 28.02 3.1818 18.7
21 31.40 2.8465 7.3
22 32.08 2.7879 15.6
23 35.24 2.5449 3.3
24 38.95 2.3107 3.0
实施例3.1制备式(I)化合物马来酸盐晶型2
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml甲基叔丁基醚中，温度控制在0℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.99％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型2。其XRPD基本如图5和表3所示。DSC基本如图6所示。
实施例3.2制备式(I)化合物马来酸盐晶型2
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml甲基叔丁基醚中，温度控制在50℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.88％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型2。其XRPD基本如图5和表3所示。DSC基本如图6所示。
实施例3.3制备式(I)化合物马来酸盐晶型2
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐加入到1-2ml乙酸乙酯中，温度控制在50℃搅拌24小时后，过滤反应液，收集固体，干燥得到产品。纯度99.81％。产品送检XRPD和DSC。确定为式(I)化合物马来酸盐晶型2。其XRPD基本如图5和表3所示。DSC基本如图6所示。
实施例4制备式(I)化合物马来酸盐晶型3
将100mg实施例1.1制备的式(I)化合物马来酸盐置于1-2ml丙酮和水的混合溶剂(丙酮和水的体积比为10:1)中，在50℃下搅拌24小时，然后过滤，收集固体并干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型3，收率50％，纯度99.99％。送检XRPD和DSC。晶型3的XRPD如图9和表4所示。晶型3的DSC如图10所示。
表4
实施例5制备式(I)化合物马来酸盐晶型4
将100mg实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐置于1-2ml乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水的体积比为10:1)中，在25℃下搅拌24小时，然后过滤，收集固体并干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型4，收率45％，纯度99.99％。熔点在171-176℃。送检XRPD和DSC。晶型4的XRPD如图11和表5所示。晶型4的DSC如图12所示。
表5
峰号 2θ[°] d[埃] 相对强度％
1 5.08 17.3812 95.4
2 5.62 15.7139 100.0
3 8.54 10.3433 18.8
4 11.32 7.8119 17.2
5 13.98 6.3303 39.4
6 15.78 5.6122 6.5
7 17.08 5.1874 29.7
8 18.10 4.8967 19.8
9 19.01 4.6635 7.2
10 20.66 4.2963 18.6
11 21.56 4.1193 6.5
12 22.72 3.9108 87.3
13 23.50 3.7827 12.0
14 25.76 3.4560 14.7
15 27.08 3.2898 9.0
16 28.02 3.1822 9.2
17 28.45 3.1352 7.5
18 28.55 3.1237 9.9
19 32.16 2.7810 7.9
20 34.48 2.5988 7.0
21 34.76 2.5791 4.9
22 38.14 2.3574 4.4
实施例6制备式(I)化合物马来酸盐晶型4
将100mg实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐置于1-2ml异丙醇和水的混合溶剂(异丙醇和水的体积比为10:1)中，在25℃下搅拌24小时，然后过滤，收集固体并干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型4，收率38％，纯度99.92％。送检XRPD和DSC。结果XRPD基本如图11所示，DSC基本如图12所示。
实施例7制备式(I)化合物马来酸盐晶型4
将100mg实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐置于1-2ml乙醇中，在50℃下搅拌24小时，然后过滤，收集固体并干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型4，收率42％，纯度99.97％。送检XRPD和DSC。结果XRPD基本如图11所示，DSC基本如图12所示。
实施例8制备式(I)化合物马来酸盐晶型4
将100mg实施例1制备的式(I)化合物马来酸盐置于1-2ml异丙醇中，在50℃下搅拌24小时，然后过滤，收集固体并干燥，得到产品式(I)化合物马来酸盐晶型4，收率35％，纯度99.99％。送检XRPD和DSC。结果XRPD基本如图11所示，DSC基本如图12所示。
实施例9制备式(I)化合物富马酸盐晶型A
将2g式(I)化合物游离碱溶于30mL乙腈中，得游离碱的乙腈澄清溶液；置于50℃水浴中，搅拌下逐滴加入9.236mL 0.25M富马酸(268mg，0.6eq)的乙醇溶液；逐渐有固体析出；50℃下保温搅拌0.5小时，停止加热，自然冷却至室温并搅拌1小时；过滤，用40mL乙腈冲洗滤饼；50℃真空干燥，得产品式(I)化合物富马酸盐晶型A，其中，式(I)化合物和富马酸的摩尔比为1:0.5，收率94.0％。熔点为217-218℃。纯度99.38％。送检XRPD和DSC。晶型A的XRPD如图13和表6所示。晶型A的DSC如图14所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(t,J＝6.4Hz1H),7.95(s,1H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H),3.90(m,2H),3.62(d,J＝6.1Hz,2H),3.55(s,1H),3.47～3.39(m,2H),3.31～3.25(m,2H),3.23(s,3H),3.13(m,1H),2.70(s,1H),1.95～1.82(m,6H),1.66～1.62(m,2H),1.26～1.17(m,4H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H).
表6
实施例10稳定性试验
将实施例9制备的式(I)化合物富马酸盐晶型A和实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐的晶型1置于60℃干燥箱中，不同天数(0天、7天、21天)取样、检测，以考察晶型的稳定性。结果如下表7所示。
表7
结果显示：式(I)化合物富马酸盐晶型A和式(I)化合物马来酸盐晶型1在高温下经过21天，含量基本无变化，XRPD图谱特征峰基本无变化，晶型十分稳定。
而将式(I)化合物游离碱无定形物同样地进行上述稳定性的研究。结果发现：式(I)化合物游离碱无定型物稳定性差，在第7天和第14天时，无定型物性状发生明显变化，由黄色固体变成类似硬胶状物，杂质种类增多，杂质含量增大。
实施例11溶解性试验
每个瓶中称量约50mg实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐的晶型1；配制不同pH值PBS缓冲液；室温下，向不同瓶中加入不同溶剂，少量多次，直到刚好溶解，记录溶剂用量，计算溶解度。结果如下表8所示。
表8
将式(I)化合物游离碱无定形物同样地进行上述溶解性的研究。结果发现：式(I)化合物游离碱在相同试验条件下，其溶解度明显低很多；尤其是在水中的溶解度非常低。如表9所示。
表9
结果显示：式(I)化合物的马来酸盐晶型1，在上述溶剂中的溶解度明显提高，溶解度可达30-60mg/mL，大大地改善了式(I)化合物的溶解度。
实施例12吸湿性试验
实验方法：通过动态水分吸附仪来检测，称取10mg固体样品放置到天平上，程序控制样品室内湿度，在同一温度不同湿度的条件下放置7天，测定受试样品随相对湿度的质量变化。检测程序：湿度变化为0％-95％-0％；测试温度25℃。
实验结果如图15(实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐的晶型1)和图16(实施例9制备的式(I)化合物富马酸盐晶型A)所示。结果显示：两种盐型吸湿性相当，在环境湿度RH＝60％下，吸湿增重约1％，吸湿性弱，明显优于游离态。
而将式(I)化合物游离碱无定形物同样地进行上述吸湿性的研究。结果发现：式(I)化合物游离碱无定型物稳定性差，在环境湿度RH高于60％，表现出较强的吸湿性，且吸湿后的样品性状明显改变(有团聚现象)。送DVS检测，其结果如图20所示。可见，式(I)化合物游离碱无定形物具有较强的吸湿性，会随着环境湿度的增大，持续吸湿。在相对湿度95％时，吸湿增重可达9.5％，且吸湿后的样品不易脱附。
实施例13稳定性研究
将实施例3制备的式(I)化合物马来酸盐的晶型2置于60℃干燥箱中，不同天数(0天、7天、14天和30天)取样、检测，以考察晶型的稳定性。如表10所示。
表10
结果显示：晶型2在高温下经过14天，XRPD图谱特征峰基本无变化，晶型十分稳定，为原先晶型。
实施例14生物实验
称取5.61mg实施例2制备的式(I)化合物马来酸盐晶型1，将其溶于74.7μL的DMSO中，配制浓度为100mM，在-20℃冰箱中保存。
配置1000×化合物储存板(或称为1000×储存药板)，将100mM的化合物储存液用DMSO进行稀释，起始浓度10mM，9个浓度梯度(储液浓度分别为10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM、0.001mM和0.0001mM)。化合物储存板用封板胶带密封，放入-20℃冰箱保存备用。
选择急性髓系白血病细胞MV-4-11(购自ATCC)，按照5000/孔的密度接种到96孔板中(每孔体积为140μL)，放入37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
取出1000×储存药板，室温避光融化，然后配制15×中间药板(78.8μL培养基加1.2μL含药DMSO储存液)，充分混匀。转移10μL含药培养基(15×)到96孔细胞板中(终浓度为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.001μM和0.0001μM，DMSO终浓度为0.01％)，轻拍混匀，然后放入37℃，5％CO2培养箱中，继续培养24小时。
然后用CellTiter-Glo方法检测各个药物浓度条件下的细胞活力，并计算相应条件下的细胞增殖抑制率。
在MV-4-11细胞上，式(I)化合物马来酸盐晶型1在0.0001μM到0.01μM浓度范围内，细胞生长无明显变化，在0.03μM到10μM浓度范围内，对细胞生长有显著的抑制作用；式(I)化合物马来酸盐晶型1对MV-4-11细胞的绝对半数抑制浓度(ABsIC50)为0.032μM。
对比例1
同样采用实施例1或实施例9描述的方法，用柠檬酸、L-酒石酸、硫酸或磷酸替换马来酸或富马酸，来与式(I)化合物成盐。结果发现，用柠檬酸、酒石酸、硫酸或磷酸与式(I)化合物成盐后根本无法获得晶体形态的固体。
对比例2
同样采用实施例1或实施例9描述的方法，用盐酸替换马来酸或富马酸，来与式(I)化合物成盐。结果发现，虽然盐酸与式(I)化合物成盐后可以获得晶体形态的固体，但是，式(I)化合物盐酸盐的吸湿性非常强，无法进行后续应用。
对比例3
经过挥发、冷却、溶析等方法对式(I)化合物游离碱无定形物进行结晶，结果都无法得到良好的晶体形态。
挥发：将利用表11所示溶剂完全溶解式(I)化合物游离碱后的溶液置于25℃真空烘箱中在真空(0.1MPa)挥发7天。结果发现所得物质均为油胶状物。再往这些油胶状物中加入相应等量的同种溶剂重新溶解，放置室温(T＝20±2℃)下自然挥发。结果发现均未得到良好的固态样品。
表11
冷却：每个瓶中称量约50mg式(I)化合物游离碱，分别添加表12的不同溶剂1mL，室温(T＝20℃)溶解，置于0℃2h，记录是否析出，继续降温到-20℃过夜，记录是否析出。结果如表12所示。结果发现冷却后无法获得良好的固态样品。
表12
溶剂 0℃是否析出 -20℃是否析出
甲醇 否 否
乙醇 否 否
异丙醇 否 否
丙酮 否 否
2-丁酮 否 否
四氢呋喃 否 否
乙酸乙酯 否 析出极少量
乙酸异丙酯 否 否
二氯甲烷 否 否
二甲亚砜 否 否
N,N-二甲基甲酰胺 否 否
N-甲基吡咯烷酮 否 否
乙腈 否 析出极少量
溶析：每个瓶中称量约50mg式(I)化合物游离碱，分别添加表12的不同溶剂1mL，室温(T＝20℃)溶解，向其中加一定量的反溶剂(缓慢滴加)，观察是否有固体析出。结果如表13所示。结果发现添加反溶剂后无法获得良好的固态样品。
表13
溶剂 反溶剂种类 溶剂量(ml) 是否析出
甲醇 MTBE(与环己烷不互溶) 3 否
乙醇 环己烷 3 否
异丙醇 环己烷 3 否
丙酮 水 2 油析
2-丁酮 水(与环己烷不互溶) 3 否
四氢呋喃 环己烷 3 否
乙酸乙酯 环己烷 3 否
乙酸异丙酯 环己烷 3 否
二氯甲烷 环己烷 2 油析
二甲亚砜 水 2 油析
N,N-二甲基甲酰胺 水 2.7 油析
N-甲基吡咯烷酮 水 3 油析
乙腈 水 2.5 油析
可见发明人通过大量实验研究后发现了式(I)化合物相关的几种各项性能均非常稳定和良好的晶型，分别是其马来酸盐的晶型I、晶型1、晶型2、晶型3、晶型4以及其富马酸盐的晶型A。
实施例15药物组合物
由以下组分制备晶型1的片剂：
按照常规方法，将式(I)化合物马来酸盐晶型1与淀粉混合过筛后再与其他组分混合均匀，直接压片。
实施例16药物组合物
由以下组分制备晶型A的片剂：
按照常规方法，将式(I)化合物富马酸盐晶型A与淀粉混合过筛后再与其他组分混合均匀，直接压片。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.式(I)化合物的马来酸盐的晶型1；
(I)
其特征在于，所述晶型1的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.48±0.2°、14.26±0.2°、19.68±0.2°、22.44±0.2°；
所述晶型1的X射线粉末衍射图包含选自下组的衍射角2θ(°)值：9.86±0.2°、11.22±0.2°、15.06±0.2°、23.24±0.2°、24.90±0.2°；
式(I)化合物和马来酸的摩尔比为1：2。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.02±0.2°、16.82±0.2°、26.76±0.2°、27.16±0.2°。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：18.18±0.2°、20.50±0.2°。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自下组的衍射角2θ(°)值：5.02±0.2°、9.86±0.2°、10.88±0.2°、11.22±0.2°、15.06±0.2°、16.82±0.2°、17.48±0.2°、18.18±0.2°、20.50±0.2°、23.24±0.2°、24.90±0.2°、26.76±0.2°、27.16±0.2°、28.48±0.2°、30.86±0.2°。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其中，所述晶型1的X射线粉末衍射图还包含选自表2的衍射角2θ(°)值。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其中，所述晶型1的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其特征在于，所述晶型1的差示扫描量热法分析谱图在162.45±5℃处有特征峰。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其特征在于，所述晶型 1 的热重分析谱图在179.19±5℃和366.44±5℃处有特征峰。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其特征在于，所述晶型1的红外谱图在以下位置具有特征峰：3423.90±5cm-1、2956.16±5cm-1、2854.93±5cm-1、1647.45±5cm-1、1565.70±5cm-1、1491.36±5cm-1、1384.83±5cm-1、1365.96±5cm-1、1179.36±5cm-1、1105.37±5cm-1、1013.09±5cm-1、875.53±5cm-1、865.08±5cm-1、177.45±5cm-1、568.10±5cm-1。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1，其特征在于，所述晶型1的红外谱图基本如图4所示。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1和药学上可接受的载体。
12.权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1或权利要求11所述的药物组合物在制备预防或治疗CDK9相关疾病的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述CDK9相关疾病为癌症。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述癌症选自下组的一种或多种：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、皮肤癌、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、星形细胞瘤、尤因氏肉瘤、成视网膜细胞瘤、上皮细胞癌、结肠癌、肾癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌和鼻咽癌。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中，所述癌症为白血病。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所述癌症为急性髓系白血病。
17.如权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型1的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将式(I)化合物与马来酸在有机溶剂中搅拌，从而形成式(I)化合物马来酸盐；
(2a)将步骤(1)得到的式(I)化合物马来酸盐溶解在第一结晶溶剂中，从而得到含有式(I)化合物马来酸盐的溶液；
(3a)将步骤(2a)得到的溶液析晶；析晶后过滤，收集固体，从而得到式(I)化合物马来酸盐的晶型1。
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