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JP2017524015A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン Download PDF

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JP2017524015A JP2017507954A JP2017507954A JP2017524015A JP 2017524015 A JP2017524015 A JP 2017524015A JP 2017507954 A JP2017507954 A JP 2017507954A JP 2017507954 A JP2017507954 A JP 2017507954A JP 2017524015 A JP2017524015 A JP 2017524015A
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Abstract

本発明は、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびａは、説明および請求項に記載するとおりである］を有する新規化合物、および、または、医薬的に許容しうるその塩を提供する。本発明は、該化合物を包含する組成物、および該化合物の使用方法も含有する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物、とりわけ、ＨＢＶ感染症の処置に有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規ピリダゾンおよびトリアジノン、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬品としての潜在的使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2017524015
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘおよびａは以下に記載するとおりである］の化合物または医薬的に許容しうるその塩に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープを持つ部分的二本鎖ＤＮＡウイルスである。３．２ｋｂの小さなＨＢＶゲノムは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープおよびＸ−タンパクをコードする４つの重複するオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。Ｐｏｌ ＯＲＦはもっとも長く、エンベロープＯＲＦはその中に位置するが、ＸおよびコアＯＲＦはＰｏｌ ＯＲＦと重複する。ＨＢＶのライフサイクルは２つの主要な事象を有する：１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣ ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の発生、および２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣ ＤＮＡの産生。宿主細胞の感染前、ＨＢＶゲノムはビリオン内でＲＣ ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面上に存在する負に帯電したプロテオグリカンに非特異的に結合することにより（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．，Ｐ．Ｇｒｉｐｏｎ ＆ Ｓ．Ｕｒｂａｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４６，（２００７），１７５９−６８）、および肝細胞のナトリウム−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的結合を介して（Ｙａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，８７，（２０１３），７９７７−９１）、宿主細胞に侵入することができると決定されている。ビリオンが細胞に入ると、ウイルスのコアおよびカプシドに包まれたＲＣ ＤＮＡは、宿主因子により、核局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核輸送受容体を通じて核内に輸送される。核内では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣ ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡはすべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として働き、したがって、感染者におけるＨＢＶの持続に関与する。ｃｃｃＤＮＡから産生される転写物は２つのカテゴリーに分類される；プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）およびサブゲノムＲＮＡ。サブゲノム転写物は３つのエンベロープ（Ｌ、ＭおよびＳ）およびＸタンパクをコードし、ｐｇＲＮＡはプレコア、コア、およびＰｏｌタンパクをコードする（Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ．＆ Ｕ．Ｐｒｏｔｚｅｒ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ，１７，（２０１０），５２７−３６）。ＨＢＶ遺伝子発現またはＨＢＶ ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製および抗原産生の阻害をもたらす（Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ，９，（２０１３），ｅ１００３４９４；Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）ミニ染色体からのｐｇＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることにより、ＨＢＶ複製およびウイルスＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示されている（Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２２，（２０１２），５２９−３７；Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７）。すべてのＨＢＶウイルスｍＲＮＡはキャッピングおよびポリアデニル化された後、翻訳のために細胞質に運び出される。細胞質では、新規バイロンの構築が開始し、発生期ｐｇＲＮＡはウイルスＰｏｌと一緒に詰め込まれ、これにより、一本鎖ＤＮＡ中間体を介したＲＣ ＤＮＡへのｐｇＲＮＡの逆転写が開始できるようになる。ＲＣ ＤＮＡを含有する成熟ヌクレオカプシドは、細胞脂質およびウイルスＬ、ＭおよびＳタンパクと一緒にエンベロープに包まれた後、細胞内膜での出芽により感染性ＨＢＶ粒子が放出される（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，（２００５），２５ Ｓｕｐｐｌ １，９−１９）。興味深いことに、感染性ビリオンの数を大きく上回る非感染性粒子も生じる。これら中空でエンベロープを持つ粒子（Ｌ、ＭおよびＳ）はサブウイルス粒子とよばれる。重要なことには、サブウイルス粒子は感染性粒子と同じエンベロープタンパクを共有するので、それらは宿主免疫系に対しデコイとして働くと推測され、ＨＢＶワクチンに用いられてきた。Ｓ、ＭおよびＬエンベロープタンパクは、３つの異なる開始コドンを含有する単一ＯＲＦから発現する。３つのタンパクはすべて、Ｃ−末端において２２６ａａ配列のＳ−ドメインを共有する。ＭおよびＬは、追加的にｐｒｅ−Ｓドメイン、Ｐｒｅ−Ｓ２およびＰｒｅ−Ｓ２およびＰｒｅ−Ｓ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳ−ドメインである（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．＆ Ｒ．Ｐｒａｎｇｅ．Ｖｉｒｏｌ Ｊ，（２００７），４，４５）。
ウイルス感染の制御は、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼし、慢性的および持続的感染症の進行が制限されるように、感染後数分〜数時間以内に応答することができる宿主自然免疫系の厳重な監視を必要とする。ＩＦＮおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体に基づく利用可能な現行の治療法があるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、依然として、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定３億５千万人の慢性保菌者が影響を受ける世界的に主要な健康問題である。
肝細胞および／または肝臓内免疫細胞によるＨＢＶ感染に応答した抗ウイルス性サイトカインの分泌は、感染肝臓のウイルス排除において中心的役割を果たす。しかしながら、慢性感染患者は、宿主細胞の認識系およびこれに続く抗ウイルス応答に対抗するためにウイルスによって採られるさまざまな回避戦略に起因して、弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察結果は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパクが、ウイルスの認識シグナル伝達系およびこれに続くインターフェロン（ＩＦＮ）の抗ウイルス活性を妨げることにより、宿主細胞の初期応答に対抗することができることを示している。これらのうち、ＨＢＶ中空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性感染患者（ＣＨＢ）で観察される免疫学的寛容状態の持続に関与する可能性がある。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続的暴露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の欠失または進行性機能障害をもたらす可能性がある（Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９-４６７１；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５-４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２−９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単核細胞、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を、直接的相互作用により抑制すると報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６−３３；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性Ｂ型肝炎の予後および処置応答に関する重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇの喪失およびセロコンバージョンの達成は慢性感染患者ではほとんど観察されず、依然として治療の最終目標となっている。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体など現行の治療法は、ＨＢＶのＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルの低減を目的としたものではない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、長期治療の場合であっても、自然に観察される値（−１％〜２％）に匹敵するＨＢｓＡｇのクリアランス率を示している（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３−９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６−１７；Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８−９４）。したがって、ＣＨＢ患者においてＨＢｓＡｇをＨＢＶのＤＮＡレベルと一緒に標的にすると、ＣＨＢ患者の免疫の再活性化および寛解を著しく改善することができる（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆ Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９−８０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７−９５；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９）。

Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４６，（２００７），１７５９−６８ Ｊ Ｖｉｒｏｌ，８７，（２０１３），７９７７−９１ Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ，１７，（２０１０），５２７−３６ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ，９，（２０１３），ｅ１００３４９４ Ｊ Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２２，（２０１２），５２９−３７ Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，（２００５），２５ Ｓｕｐｐｌ １，９−１９ Ｖｉｒｏｌ Ｊ，（２００７），４，４５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９-４６７１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５-４３３ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２−９３ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４ Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６−３３ ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５ Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３−９ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６−１７ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８−９４ Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９−８０ Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７−９５ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2017524015
［式中、
Ｒ１は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノにより１回または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５の一方は水素またはＣ１−６アルキルであり、他方はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］により１回または２回置換されているフェニルであり；
ａは、ＸがＣＨ２またはＮＨである場合、単結合であり；あるいは
ａは、ＸがＣＨまたはＮである場合、二重結合である］
の新規化合物または医薬的に許容しうるその塩に関する。
本発明は、それらの製造方法、本発明に従った化合物に基づく医薬品、およびそれらの生産方法、およびＨＢｓＡｇ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用にも関連する。したがって、式Ｉの化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
特別に定義しない限り、本明細書中で用いる技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する分野の技術者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。さらに、以下の定義を、本発明について記載するために用いられるさまざまな用語の意味および範囲を例示および定義するために示す。
定義
本明細書中で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
“Ｃ３−７シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜７個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどをさす。格別の“Ｃ３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−［式中、“Ｃ１−６アルキル”は、先に定義したとおりである］；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、さらに特にメトキシである。
“トリフルオロメチル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＦ３をさす。
“トリフルオロメトキシ” という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｏ−ＣＦ３をさす。
“シアノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＮをさす。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
“この発明の化合物（１以上）”および“本発明の化合物（１以上）”という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、溶媒和物または塩（例えば、医薬的に許容しうる塩）をさす。
“置換基”という用語は、親分子上の水素原子に置き換わる原子または原子団を意味する。
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７−４３５に記載されている。特定のものは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
１またはいくつかのキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。とりわけ、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2017524015
［式中、
Ｒ１は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノにより１回または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５の一方は水素またはＣ１−６アルキルであり、他方はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］により１回または２回置換されているフェニルであり；
ａは、ＸがＣＨ２またはＮＨである場合、単結合であり；あるいは
ａは、ＸがＣＨまたはＮである場合、二重結合である］
の化合物または医薬的に許容しうるその塩に関する。
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、フェニルであるか；メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはシアノにより１回または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、フェニルであるか；メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチルまたはイソプロピルであり、他方はイソプロピル、ペンタニルまたはシクロヘキシルである］により１回または２回置換されているフェニルであり；
ａは、ＸがＣＨ２またはＮＨである場合、単結合であり；あるいは
ａは、ＸがＣＨまたはＮである場合、二重結合である］
または医薬的に許容しうるその塩である。
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである］である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである］である。
本発明の他の態様は、（ｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、フェニルであるか、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである］である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、フェニルであるか、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである］である。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、ＸはＣＨ２またはＣＨである］である。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、フェニルであるか、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
ａは、ＸがＣＨ２である場合、単結合であり；または
ａは、ＸがＣＨである場合、二重結合である］
または医薬的に許容しうるその塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、フェニルであるか、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
ａは、ＸがＣＨ２である場合、単結合であり；または
ａは、ＸがＣＨである場合、二重結合である］
または医薬的に許容しうるその塩である。
本発明に従った式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
メチル４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］ベンゾエート；
４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−ベンズアミド；
４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
または医薬的に許容しうるその塩である。
より詳細には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
または医薬的に許容しうるその塩に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏでもとの親化合物に変換されることができる誘導体を提供してもよいことは、理解されるであろう。ｉｎ ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の親化合物を生じることができる生理学的に許容可能で代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけＲ１〜Ｒ３、Ｘおよびａは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基は、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
スキーム１
Figure 2017524015
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中でのベンゾイルプロピオン酸ＩＶとヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩との環化縮合反応により、ジヒドロピリダジノン中間体ＩＩＩが生じる。逐次的にＩＩＩを加水分解すると酸ＩＩが生じる。この反応は、テトラヒドロフラン／水またはメタノール／水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの強アルカリ塩基の存在下で実施することができる。ＩＩは、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、脱水試薬、例えばＨＡＴＵ、ＰｙＢｒＯＰまたはＴ３Ｐを用いて、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で適したアミンと反応させることにより、アミド誘導体Ｉａに転化することができる。
スキーム２
Figure 2017524015
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを用いて、３−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを２−ブロモ酢酸エチルとアルキル化すると、エチル２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）アセテートが得られる。エチル２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）アセテートを加水分解すると、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）酢酸が生じる。この反応は、テトラヒドロフラン／水またはメタノール／水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの強アルカリ塩基の存在下で実施することができる。２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）酢酸は、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、脱水試薬、例えばＨＡＴＵまたはＴ３Ｐを用いて、塩化メチレンなどの有機溶媒中で適したアミンＶと反応させることにより、アミド誘導体ＶＩに転化することができる。パラジウム触媒を用いたＶＩとアリールボロン酸ＶＩＩの鈴木クロスカップリング反応により、化合物Ｉｂが生じる。反応は、パラジウムなどの遷移状態金属触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の使用により、適切に触媒作用を受ける。
スキーム３
Figure 2017524015
あるいは、Ｉａは、酸化剤、例えば、ＭｎＯ２、ＣｕＣｌ２、ＤＤＱまたは酸化セレンを用いることにより、ピリダジノンＩｂに酸化することができる。
スキーム４
Figure 2017524015
式Ｉｃの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを用いて、２，４−チアゾリジンジオンをＲ１ＣＯＣＨ２Ｂｒ（ＩＸ）でアルキル化すると、ＶＩＩＩが得られる。
エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中でＶＩＩＩをヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩と反応させると、化合物Ｘが生じる。Ｘの加水分解により化合物ＸＩがもたらされる。この反応は、メタノール／水またはテトラヒドロフラン／水の混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの強アルカリ塩基を用いて実施した。ＸＩは、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、脱水試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒＯＰまたはＴ３Ｐを用いて、塩化メチレンなどの有機溶媒中で適したアミンＶと反応させることにより、アミド誘導体Ｉｃに転化することができる。
スキーム５
Figure 2017524015
式Ｉｄの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。ＶＩＩＩをヒドラジン水和物と反応させると、化合物ＸＩＩが生じる。この反応は、エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中、還流下で実施することができる。３−ニトロベンゼンスルホン酸
ナトリウム塩を用いてＸＩＩを酸化すると、化合物ＸＩＩＩが得られる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを用いることによりＸＩＩＩをＩＸでアルキル化すると、Ｉｄが得られる。
本発明はまた、以下の段階：
（ａ）脱水試薬およびトリアルキルアミンの存在下での式（Ａ）の化合物
Figure 2017524015
と
Figure 2017524015
の反応［式中、ＸはＣＨ２またはＮＨである］；
（ｂ）遷移状態金属触媒の存在下での式（Ｂ）の化合物
Figure 2017524015
とＲ１Ｂ（ＯＨ）２の反応［式中、Ｙはハロゲンである］；
（ｃ）式（Ｃ）の化合物
Figure 2017524015
と酸化試薬との反応；または
（ｄ）不活性溶媒中、塩基の存在下での、式（Ｄ）の化合物
Figure 2017524015
と
Figure 2017524015
の反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、特記しない限り先に定義したものである］
の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
段階（ａ）において、脱水試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒＯＰまたはＴ３Ｐであることができる。トリアルキルアミンは、例えばトリエチルアミンであることができる。
段階（ｂ）において、遷移状態金属触媒は、例えばパラジウム触媒、詳細にはＰｄ（ＰＰｈ３）４であることができる。
段階（ｃ）において、酸化剤は、例えば、ＭｎＯ２、ＣｕＣｌ２、ＤＤＱまたは酸化セレンであることができる。
段階（ｄ）において、塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムであることができる。不活性溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルであることができる。
上記プロセスに従って製造された場合、式（Ｉ）の化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。
他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、配合することができる。配合物のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で配合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、保存することができる。
組成物を、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で配合し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。この文脈における考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの医薬的に有効な量は、１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
典型的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該配合物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
適した経口剤形の例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機材を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エーロゾル配合物の例は、本発明の例えば０．１〜１０００ｍｇの化合物を、適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムのような塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
したがって、一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を包含する。他の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が包含される。
以下の実施例ＡおよびＢは、本発明の典型的な組成物を例示しているが、その代表にすぎない。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式（Ｉ）の化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
Figure 2017524015
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを生産するために、式（Ｉ）の化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
Figure 2017524015
適応症および処置方法
本発明の化合物はＨＢｓＡｇの産生または分泌を阻害することができ、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明は、ＨＢｓＡｇの産生または分泌を阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の対象である。
本発明は、とりわけ、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
他の態様は、ＨＢＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲートまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、他の抗ＨＢＶ作用因子、例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、およびインターフェロンアルファコン−１（ペグ化および非ペグ化）、リバビリン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、あるいは他の新たな抗ＨＢＶ作用因子、例えば、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、アンチセンスオリゴマー、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）ならびにＨＢＶの処置または予防のためのＴＬＲ ２、３、７、８および９アゴニストと、組み合わせて用いることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
本明細書中で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＡｃＯＫ：酢酸カリウム
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｒ：アルゴン
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＢｎＢｒ：ブロモメチルベンゼン
ＣＤＩ：ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈｒｓ：時間
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４：ペルジュウテロメタノール(perdeuteromethanol)
Ｍ：モル濃度
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍｉｎｓ：分（複数）
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル毎リットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ｎＭ：ナノモル毎リットル
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｎ２：窒素
ｒｔ：室温
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ：活性炭上のパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥまたはＰｅｔ：石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰｙＢｒＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｕｐｈｏｓ：ホスフィン、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシル−
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸環状無水物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを用いて逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ−３１００ Ｍａｓｓ ＤｅｔｅｃｔｏｒまたはＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ−ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用する質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＳｉｘｔｙまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒで実施した。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
調製例
中間体の合成
中間体１：Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 2017524015
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルアニリン（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（１８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−アニリン（１５０ｍｇ、７０％）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 176.
中間体２：３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 2017524015
ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．７ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（２．５ｇ、４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（９００ｍｇ、２８％）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 194.
中間体３：４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリン
Figure 2017524015
表題化合物を、４−トリフルオロメチルアニリンおよびメチルボロン酸の代わりに４−クロロ−３−フルオロ−アニリンおよびメチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を用いることにより、中間体１と同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 160.
中間体４：３−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリン
Figure 2017524015
表題化合物を、４−トリフルオロメチルアニリンおよびメチルボロン酸の代わりに３−メトキシアニリンおよびメチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を用いることにより、中間体１と同様に調製した。MS obsd. (ESI+)[(M+H)+]: 138.
中間体５：Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 2017524015
表題化合物を、４−トリフルオロメチルアニリンおよびメチルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメチルアニリンおよびメチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を用いることにより、中間体１と同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 176.
中間体６：４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 2017524015
表題化合物を、４−トリフルオロメチルアニリンおよびメチルボロン酸の代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよびメチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１６５３３５）を用いることにより、中間体１と同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 194.
中間体７：４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のマグネシウムリボン（１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（６２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱した後、反応を開始させた。その後、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（５．６４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、懸濁液を室温に冷却し、３０分間撹拌して、グリニャール試薬を得た。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（３．１５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製したばかりのグリニャール試薬を滴下して加えた。添加終了後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後、反応物を冷水により急冷した後、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。エーテル層を分離し、５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水層をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。その後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、表題化合物を褐色オイルとして得た（４．８７ｇ、７０％）。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 231.
中間体８：４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
１，２−ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，３−ジクロロベンゼン（３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（２．４５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２３９６９０）および塩化アルミニウム（５．９７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。混合物を水性塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（４．８ｇ、９６％）が得られた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 247.
中間体９：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
表題化合物を、１，３−ジクロロベンゼン（３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２．４５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の代わりに１，３−ジフルオロベンゼン（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を用いることにより、中間体８と同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
中間体１０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマグネシウムリボン（５２５ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴の１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼンを加えた。混合物を６０℃に加熱した後、反応を開始させ、次に１−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−ベンゼン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、懸濁液を室温に冷却し、室温で３０分間撹拌して、グリニャール試薬を得た。
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（２．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、調製したばかりのグリニャール試薬を滴下して加えた。添加終了後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、冷水により急冷し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。エーテル層を５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸を粗製オイル（３．３ｇ）として得た。これを、さらに精製することなく次の段階の反応に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 227.
中間体１１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマグネシウムリボン（５７０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴の４−ブロモ−１，２−ジフルオロ−ベンゼンを加えた。混合物を６０℃に加熱した後、反応を開始させた。その後、４−ブロモ−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に加えた。添加終了後、懸濁液を６０℃から室温まで冷却し、室温で３０分間撹拌して、グリニャール試薬を得た。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（１．５５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製したばかりのグリニャール試薬を滴下して加えた。添加終了後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。反応物を冷水により急冷した後、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。その後、エーテル層を５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸をオイル（２．３ｇ）として得た。これを、さらに精製することなく次の段階の反応に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
中間体１２：４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマグネシウムリボン（５７０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチルベンゼンを加えた。混合物を６０℃に加熱した後、反応を開始させた。その後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチルベンゼン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、懸濁液を室温に冷却し、室温で３０分間撹拌して、グリニャール試薬を得た。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（１．５５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製したばかりのグリニャール試薬を滴下して加えた。添加終了後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後、反応物を冷水で急冷し、得られた混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。エーテル層を５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸をオイル（２．６ｇ）として得た。これを、さらに精製することなく次の段階の反応に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 211.
中間体１３：４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸
Figure 2017524015
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のマグネシウムリボン（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴の４−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼンを加え、続いて混合物を６０℃に加熱した後、反応を開始させ、４−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼン（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、懸濁液を室温に冷却し、この温度でさらに３０分間撹拌して、グリニャール試薬を得た。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、調製したばかりのグリニャール試薬を滴下して加えた。添加終了後、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後、反応物を冷水で急冷し、得られた混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。エーテル層を５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（１．１ｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 247.
中間体１４：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
１，２−ジクロロベンゼン（２２．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−２，５−ジオン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２３９６９０）の混合物に、室温で塩化アルミニウム（１．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間にわたり加熱攪拌した。混合物を氷に慎重に注ぎ入れた。石油エーテルを加え、得られた混合物を１時間撹拌した後、濾過した。固体を酢酸エチルに溶解し、水性塩酸（１Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（２５．０ｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:247.
中間体１５：４−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸
Figure 2017524015
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の無水コハク酸（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５６３７２２）を滴下した加えた。添加終了後、得られた懸濁液を４５℃で２時間にわたり加熱撹拌した。その後、反応物を冷水により急冷した後、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。エーテル層を分離し、５％水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた水相をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、表題化合物を褐色オイル（４．０ｇ、６３％）として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 213.
調製例
実施例１−１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：エチル２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２８ｍＬ）中の４−（４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（４．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：４３９９２４−１００Ｇ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１２８２７９）の混合物に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（４．５ｇ、７６％）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 295.
段階２：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル２−［３−（４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１０分間加熱攪拌した。その後、得られた混合物を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水性残渣を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（２．０ｇ、７６％）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 267.
段階３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−［３−（４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２１０３５８）およびトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０重量％溶液、４４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ：カタログ番号：Ｌ１１９１１）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、水で急冷した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（７０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (m, 2H). 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 4.36 (br. s., 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
実施例１−２：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチルアニリン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（７０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.62-7.66 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
実施例１−３：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは固体として得られた（２４ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
実施例１−４：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは黄色固体として得られた（４０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
実施例１−５：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（３６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：６３０９３４）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（４０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386.
実施例１−６：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（４６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２２３０６９）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（８７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
実施例１−７：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−メチル−Ｎ−メチルアニリン（４５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：４９４２０８−２５）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミドは無色固体として得られた（６１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
実施例１−８：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン（６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５６９２６７）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（８３ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−９：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（９４ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（６２ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：６６５８４３）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは固体として得られた（４７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−１０：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および４−シアノ−Ｎ−メチルアニリン（４０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：６６５８４３−５Ｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（６２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
実施例１−１１：メチル４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］ベンゾエート
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）およびメチル４−（メチルアミノ）ベンゾエート（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ａ１３４６０）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。メチル４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］ベンゾエートは無色固体として得られた（１０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 414.
実施例１−１２：４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド
Figure 2017524015
段階１：４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］安息香酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のメチル４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］ベンゾエート（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（実施例１−１１）および水酸化リチウム一水和物（３５０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１０分間加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］安息香酸を得た（１．０ｇ、９９％）。
段階２：４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミドの調製
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］安息香酸（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミドは無色固体として得られた（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H), 4.42 (s, 2H), 3.5-3.94 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 1.23-1.81 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 482.
実施例１−１３：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アニリン（５０ｍｇ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ａ１５７７８）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（２０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 4.23-4.48 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
実施例１−１４：４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−ベンズアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、実施例１２、段階１）およびＮ−メチルペンタン−１−アミン（２０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−ベンズアミドは無色固体として得られた（４０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H),2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.86-1.68 (m, 7H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483.
実施例１−１５：４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、実施例１２、段階１）およびシクロヘキシルアミン（７０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミドは無色固体として得られた（４０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (m,1H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481.
実施例１−１６：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および４−トリフルオロメトキシル−Ｎ−メチルアニリン（８０ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ｌｉｍｉｔｅｄ、カタログ番号：ｉ２０＿００６８３７）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 4.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例１−１７：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２４ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：６３０９６９）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（５０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
実施例１−１８：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２７ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５３２２１５）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（５２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.27 (dt, J = 4.0; 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
実施例１−１９：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１１０ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ、カタログ番号、ｉ２０＿０４５９０５）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（９５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.67 (m, 6H), 7.36-7.40 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−２０：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（２６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：１８００３３）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（６７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386.
実施例１−２１：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−メチル−Ｎ−メチルアニリン（２３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５９３７２９）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミドは無色固体として得られた（９ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
実施例１−２２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２８ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸（７３０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（５５０ｍｇ、５５．０％）を得た。
段階２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（５５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１０分間加熱攪拌した。該混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（３６０ｍｇ、７６％）を得た。
段階３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（１２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.52 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
実施例１−２３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（３ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
実施例１−２４：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.61 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
実施例１−２５：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（３１ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（４６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
実施例１−２６：２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：エチル２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（３．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、中間体１０）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．５ｇ、３３．５％）を得た。
段階２：２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２／１）中のエチル２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．１５ｇ、８５％）を得た。
段階３：２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（５０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（１４ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.44-7.54 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 404.
実施例１−２７：２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（５０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（１４ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 404.
実施例１−２８：２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（５０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（１０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 1H), 7.17-7.43 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 388.
実施例１−２９：２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１１０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.65 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 438.
実施例１−３０：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（２．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体９）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２．０３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．２ｇ、５５％）を得た。
段階２：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．０３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１．４４ｍｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。その後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．０ｇ、９９％）を得た。
段階３：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１１０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（７８ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
実施例１−３１：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１１０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（５０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.65 (m, 5H), 6.83-6.95 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
実施例１−３２：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１３０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 444.
実施例１−３３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（３５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（５３ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 393.
実施例１−３４：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（４６ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（８１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 376.
実施例１−３５：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、中間体１２）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２．４３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．５ｇ、３３％）を得た。
段階２：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．１５ｇ、８０％）を得た。
段階３：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（７０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 5H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
実施例１−３６：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（７０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドが得られた（３５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
実施例１−３７：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（１００ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた（３２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例１−３８：２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（８０ｍｇ）および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−メチルアニリン（１００ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（８０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例１−３９：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド
段階１：エチル２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（６９３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。その後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２７５ｍｇ、１８．５％）を得た。
段階２：２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（９ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２／１）中のエチル２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（２３０ｍｇ、８０％）を得た。
段階３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（３０μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドは無色固体として得られた（２８ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−４０：Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＰｙＢｒＯＰ存在下で２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（４０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドが得られた（５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
実施例１−４１：Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＰｙＢｒＯＰ存在下で２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−（トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドが得られた（６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
実施例１−４２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＰｙＢｒＯＰ存在下で２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドは無色固体として得られた（７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
実施例１−４３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＰｙＢｒＯＰ存在下で２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（６０ｍｇ）および４−フルオロフェニル−Ｎ−メチルアニリン（２５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドが得られた（１７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
実施例１−４４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で２−［３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（７０ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（４５μＬ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドが得られた（５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−４５：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（４．９４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣に水を加えた。該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．６９ｇ、４１％）を得た。
段階２：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
メタノール／水（２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．６９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１．７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（２．２ｇ、８８％）を得た。
段階３：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（２９ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドが得られた（６９ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
実施例１−４６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（４７ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドが無色固体として得られた（９１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−４７：２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタン酸（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ３６６−７７−８）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で３．５時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、固体を減圧濾過により収集して、エチル２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．０ｇ、７２％）を得た。
段階２：２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．２５ｇ、７０％）を得た。
段階３：２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）およびＮ−メチルアニリン（１０７ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミドは無色固体として得られた（３５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 340.
実施例１−４８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１４０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（２５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.83 (m, 2H), 7.41-7.58 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
実施例１−４９：２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ６３４０−７９−０）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で３．５時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。固体を減圧濾過により収集して、エチル２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．５５ｇ、７４％）を得た。
段階２：２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．０ｇ、８３％）を得た。
段階３：２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１２０ｍｇ）およびＮ−メチルアニリン（１０７ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミドが得られた（２５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.72 (m, 4H), 7.34-7.55 (m, 5H), 4.24 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 400.
実施例１−５０：２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、１−プロピルホスホン酸環状無水物存在下での２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに、ＨＡＴＵ存在下で２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１２０ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１４０ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドは無色固体として得られた（５５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.82 (m, 4H), 7.40-7.54 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 434.
実施例１−５１：２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（２８ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（６９ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 468.
実施例１−５２：２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２．１６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。その後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（４５０ｍｇ、１１％）を得た。
段階２：２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（９ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２／１）中のエチル２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（３００ｍｇ、７４％）を得た。
段階３：２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（５５ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（１６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.61 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
実施例１−５３：２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（５５ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（１６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
実施例１−５４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（０．６３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（８００ｍｇ、６１％）を得た。
段階２：２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３８２ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（５００ｍｇ、９２％）を得た。
段階３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１０４ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（４９ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは無色固体として得られた（３６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.42 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
実施例１−５５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
ジメチルホルムアミド中の２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７５ｍｇ、実施例１−５０）およびＺｎ（ＣＮ）２（２５ｍｇ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応終了後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた（１４ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 4H), 7.48-7.53 (m, 4H), 4.3 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
実施例１−５６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（４−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の４−オキソ−４−（ｐ−トリル）ブタン酸（３．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ：４６１９−２０−９）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して、エチル２−［３−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．５ｇ、２８％）を得た。
段階２：２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．０ｇ、９３％）を得た。
段階３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２２ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミドは無色固体として得られた（９２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
実施例１−５７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
段階１：エチル２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタン酸（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過して、エチル２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．０７ｇ、５０％）を得た。
段階２：２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中のエチル２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセテート（２．０７ｇ、７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１．１５ｇ、８０％）を得た。
段階３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
表題化合物を、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］酢酸（１３４．０ｍｇ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１４２ｍｇ）を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた（４０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (m, 1H), 7.66-7.72 (m. 1H), 7.42-7.58 (m, 6H), 4.29 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
実施例２−１：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：エチル２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）アセテートの調製
Figure 2017524015
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ｃ２３７７）の溶液に、炭酸カリウム（１７．９ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で２−ブロモ酢酸エチル（４．７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１で溶離）により精製して、７．４ｇのエチル２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）アセテートを無色固体として得た。
段階２：２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）酢酸の調製
Figure 2017524015
エチル２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）アセテート（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、室温において６時間にわたりテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で加水分解した。得られた混合物を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）酢酸（２．１ｇ）を固体として得た。
段階３：２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）酢酸（２．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１０．５ｇ、酢酸エチル中の５０重量％溶液）を加えた後、トリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびメチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン（２．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ＝３／１で溶離）により精製して、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを白色固体（２．２ｇ）として得た。
段階４：２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：４１７５４８）、ＲｕＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で５時間加熱した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを白色固体（２０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
実施例２−２：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび（４−クロロフェニル）−ジメチルボランの代わりに２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７０ｍｇ）および４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（５５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５１２２３０）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例２−３：２−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび（４−クロロフェニル）−ジメチルボランの代わりに２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７０ｍｇ）および４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ｈ２８８７２）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。２−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（２２ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.0 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例２−４：２−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
表題化合物を、２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよび（４−クロロフェニル）−ジメチルボランの代わりに２−（３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７０ｍｇ）および６−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５６６０７１）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。２−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドは無色固体として得られた（１５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
実施例２−５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（実施例１−１）およびＣｕＣｌ２（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間加熱攪拌した。その後、混合物に水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（４４ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H),. 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 388.
実施例３−１：２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
Figure 2017524015
無水ジメチルホルムアミド中のチアゾリジン−２，４−ジオン（２ｇ、９０％、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウムを少しずつ加えた（７００ｍｇ、オイル中に６０％、１７．５ｍｍｏｌ）。添加後、得られた懸濁液を０℃で半時間撹拌した。その後、得られた混合物に２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（３．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。固体を減圧濾過により収集し、水洗した。３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］チアゾリジン−２，４−ジオンが得られた（４．１ｇ）。
段階２：エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］アセテートの調製
Figure 2017524015
エタノール（２０ｍＬ）中の３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（６００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間にわたり加熱還流した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：７で溶離）により精製して、２５０ｍｇのエチル２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］アセテートを得た。
段階３：２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］酢酸の調製
Figure 2017524015
エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］アセテート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で、５０℃で１時間加熱することにより加水分解した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］酢酸を無色固体として得た（８５ｍｇ）。
段階４：２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2017524015
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］酢酸（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（３００ｍｇ、酢酸エチル中の５０重量％溶液、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ：カタログ番号：Ｌ１１９１１）を加えた後、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびメチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン（５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを白色固体（２０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):J = 8.0 7.45 (d, J = 8.0 7.29 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
実施例３−２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2017524015
段階１：６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オンの調製
Figure 2017524015
メタノール（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４１２ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、６時間にわたり加熱還流した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過して、６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オンを黄色固体として得た（１８０ｍｇ）。
段階２：６−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オンの調製
Figure 2017524015
水（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オン（１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、５０％（Ｗ／Ｗ）水性水酸化ナトリウムを加えた。混合物を３時間にわたり加熱還流した。反応終了後、得られた混合物を室温に冷却し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、６−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オンを白色固体（１６０ｍｇ）として得た。
段階３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
Figure 2017524015
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、オイル中の６０％分散液、０．６２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した後、得られた混合物に２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、反応混合物を水性塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.72(s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 389.
生物学的実施例
実施例４ 材料および方法
ＨＢＶ細胞株
１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および最終濃度２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補い、３７℃において５％ＣＯ２で維持したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，米国カリフォルニア州）中で、構造的にＨＢＶを発現する細胞株、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ａｃｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８４，（１９８７），４６４１−４）を培養した。
ＨＢｓＡＧアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中に１．５×１０４細胞／ウェルで２回繰り返して播種した。細胞を、一連の３倍希釈系列のＤＭＳＯ中の化合物で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％で、ＤＭＳＯは無薬物対照(no drug control)として用いた。
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ，中国，カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いて、分泌ＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には５０μＬ／ウェルの培養上清を用い、ＨＢｓＡｇはＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ，中国，カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いて定量し、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を各ウェルに加えた。プレートを密封し、室温で１時間にわたり穏やかに撹拌した。上清−酵素−混合物を廃棄し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残液は、ＣＬＩＡプレートを吸収性ティッシュペーパー上で右側を下げてプレーティングすることにより除去した。２５μＬの基質ＡおよびＢを各ウェルに加えた。１０分間インキュベートした後、照度計（Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ ９４０ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）を用いて輝度を測定した。用量応答曲線を生成し、Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋ Ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，英国）を用いてＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が無薬物対照と比較して５０％低減したときの化合物濃度（または馴化培地ログ希釈(conditioned media log dilution)）と定義した。
ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に挙げる。
Figure 2017524015
Figure 2017524015

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2017524015
     ［式中、
    Ｒ１は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニルであるか；Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５の一方は水素またはＣ１−６アルキルであり、他方はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］により１回または２回置換されているフェニルであり；
    ａは、ＸがＣＨ２またはＮＨである場合、単結合であり；あるいは
    ａは、ＸがＣＨまたはＮである場合、二重結合である］
    の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、フェニルであるか；メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはシアノにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    Ｒ２は、メチルであり；
    Ｒ３は、フェニルであるか；メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチルまたはイソプロピルであり、他方はイソプロピル、ペンタニルまたはシクロヘキシルである］により１回または２回置換されているフェニルであり；
    ａは、ＸがＣＨ２またはＮＨである場合、単結合であり；あるいは
    ａは、ＸがＣＨまたはＮである場合、二重結合である］
    または医薬的に許容しうるその塩。
  3. Ｒ１が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ３が、フェニルであるか、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３が、フェニルであるか、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ＸがＣＨ２またはＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 請求項１もしくは２に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニルであるか、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    ａは、ＸがＣＨ２である場合、単結合であり；または
    ａは、ＸがＣＨである場合、二重結合である］
    または医薬的に許容しうるその塩。
  9. 請求項１、２または８のいずれか一項に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    Ｒ２は、メチルであり；
    Ｒ３は、フェニルであるか、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルにより１回または２回置換されているフェニルであり；
    ａは、ＸがＣＨ２である場合、単結合であり；または
    ａは、ＸがＣＨである場合、二重結合である］
    または医薬的に許容しうるその塩。
  10. Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    メチル４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］ベンゾエート；
    ４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−ベンズアミド；
    ４−［［２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    および医薬的に許容しうるその塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，５−ジヒドロピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    および医薬的に許容しうるその塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 以下の段階：
    （ａ）脱水試薬およびトリアルキルアミンの存在下での式（Ａ）の化合物
    Figure 2017524015
     と
    Figure 2017524015
     の反応［式中、ＸはＣＨ２またはＮＨである］；
    （ｂ）遷移状態金属触媒の存在下での式（Ｂ）の化合物
    Figure 2017524015
     とＲ１Ｂ（ＯＨ）２の反応［式中、Ｙはハロゲンである］；
    （ｃ）式（Ｃ）の化合物
    Figure 2017524015
     と酸化試薬との反応；または
    （ｄ）不活性溶媒中、塩基の存在下での、式（Ｄ）の化合物
    Figure 2017524015
     と
    Figure 2017524015
     の反応；
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１〜１１のいずれか一項のように定義され、Ｌはハロゲンである］
    の１つを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  13. 治療的に活性な物質として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
  15. ＨＢＶ感染症を処置または予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＨＢｓＡｇの産生または分泌を阻害するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 請求項１２に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＨＢＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項で定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
  21. 上記のような発明。
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