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CN112955142A - 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 - Google Patents

官能化杂环化合物作为抗病毒剂 Download PDF

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CN112955142A
CN112955142A CN201980071181.8A CN201980071181A CN112955142A CN 112955142 A CN112955142 A CN 112955142A CN 201980071181 A CN201980071181 A CN 201980071181A CN 112955142 A CN112955142 A CN 112955142A
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CN
China
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compounds
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oxoylidene
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Application number
CN201980071181.8A
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约瑟夫·帕纳雷塞
塞缪尔·巴特利特
德克斯特·戴维斯
凯瑟琳·崇
亚特·孙·奥尔
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Enanta Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Enanta Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：式(I)，其抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且还可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及用于向患有HBV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给药包括本发明的化合物的药物组合物来治疗受试者中的HBV感染的方法。

Description

官能化杂环化合物作为抗病毒剂
相关申请
本申请要求于2018年9月21日提交的美国临时申请号62/734,424的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作肝炎病毒复制抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本发明涉及可用于治疗病毒感染诸如乙型肝炎病毒(HBV)的四环吡啶酮化合物。本发明提供了如本文公开的新颖的四环吡啶酮化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及在治疗和预防HBV感染中使用这些化合物和组合物的方法。
背景技术
全世界超过2.4亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。在此患者群体中，至少2百万居住在美国。对于慢性感染的那些人，许多人将由肝硬化或肝细胞癌(HCC)发展为肝病的并发症。
HBV是嗜肝DNA病毒家族的成员，并且它能够通过RNA中间体的逆转录进行复制。3.2-kb HBV基因组以具有四个重叠可读框(ORF)的环状、部分双链的DNA构象(rcDNA)存在。这些编码病毒的核心、聚合酶、包膜和X蛋白。在转录病毒RNA之前，必须将rcDNA在细胞中转化为共价闭合环状DNA(cccDNA)。由于rcDNA在转录上是惰性的，因此cccDNA是HBV转录的唯一模板，并且它的存在是感染所需的。
HBV病毒包膜包含表面抗原蛋白(HBsAg)的混合物。HBsAg外壳包含共享公共区域的三种蛋白质，该区域包括三种蛋白质中最小的一种(SHBsAg)。其他两种蛋白质(中等的HBsAg(MHBsAg)和大的HBsAg(LHBsAg))两者都包含具有附加多肽片段的SHBsAg片段。SHBsAg、MHBsAg和LHBsAg也可以组装成包含与在感染性病毒颗粒周围发现的相同的蛋白质的非感染性亚病毒颗粒，称为22-nm颗粒。由于22-nm颗粒包含与在感染性HBV病毒粒子周围存在的相同的抗原表面蛋白，因此它们可用作疫苗以产生中和抗体。
在慢性感染的患者中，发现非感染性22-nm颗粒比感染性病毒粒子的丰度大得多。作为结果，22-nm颗粒被认为能够保护感染性病毒粒子免受感染的宿主的免疫应答。它们不仅可以充当感染性诱饵，而且它们还可以抑制免疫细胞的正常运行，从而损害宿主对HBV的免疫应答。因此，降低亚病毒颗粒的水平是治疗HBV感染的可行治疗方法。(参考WO2015/13990)。
在临床环境中，慢性HBV感染的诊断标志是高血清HBsAg水平。近年来，数据已经表明持续病毒学应答(SVR)与早期治疗期间HBsAg下降对应，而持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致不适当的免疫原性。显示血清HBsAg降低更高的患者在治疗后达到了相当较高的SVR。
用于慢性感染HBV的患者的当前治疗选项在数量和范围上受到限制。它们包括干扰素疗法和基于核苷的HBV DNA聚合酶抑制剂，即恩替卡韦(entecavir)和替诺福韦(tenofovir)。当前的护理标准致力于降低病毒血症和允许的肝功能障碍的水平，但是与不良副作用相关，并且增加了耐药性HBV突变体的持久性。当前疗法的显著缺点是它们无法消除cccDNA的肝储液(hepatic resevoirs)，无法阻止cccDNA中的HBsAg转录，或无法限制HBsAg进入血清的分泌，这将最终扼杀免疫应答。尽管已报道降低血清HBsAg水平的化合物，但它们尚未被批准为HBV疗法。(参考WO2015/113990、WO2015/173164、WO2016/023877、WO2016/071215、WO2016/128335、WO 2017/140821、WO 2019097479、WO 2019166951、WO2019123285、WO 2018198079、WO 2018073753、WO 2018047109、WO 2019110352、WO2019129681、WO 2018087345、WO 2018083136、WO 2018083106、WO 2018083081、WO2017216391、WO 2018001952、WO 2018001944、WO 2016107832、WO 2016177655、WO2017017042、WO 2017017043、WO 2017013046、WO 2016128335、WO 2016071215、WO2015173164、WO 2015113990、WO 2018219356、WO 2018130152、WO 2018154466、WO2019069293、WO 2017061466、WO 2018181883、WO 2018161960、WO 2017205115、WO2018144605、WO 2018085619、WO 2018019297以及WO 2018022282)。
由于这种高度未满足的临床需求，因此需要用于慢性HBV感染的更有效的疗法。本发明描述了据信抑制包含HBsAg的亚病毒颗粒分泌的化合物的制备方法和使用方法。这种类型的化合物可以用于治疗HBV感染并减少肝病并发症(诸如肝硬化或HCC)的发生。
本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新颖的治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗联合给药于HBV感染的患者，将导致显著改善的预后、疾病进展的减少和血清转化率的提高。
发明内容
本发明涉及新颖的抗病毒化合物、包括这样的化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要这样的疗法的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本发明的化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰HBV的生命周期，并且还可用作抗病毒剂。另外，本发明提供了用于制备所述化合物的方法。
本发明提供了由式(I)表示的化合物，
Figure BDA0003041847920000041
及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和前药，其中：
Z1是O、NR1或S；
Z2是N或CR2；
Z3是N或CR3；
Z4是N或CR4；
Z5是N或CR5；
优选地，Z2至Z5中的至少一个不是氮；更优选地，Z2至Z5中的至少两个不是氮；
R1是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自：
1)氢；
2)卤素；
3)-NO2；
4)氰基；
5)任选取代的-C1-C8烷基；
6)任选取代的-C2-C8烯基；
7)任选取代的-C2-C8炔基；
8)任选取代的-C3-C8环烷基；
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
10)任选取代的芳基；
11)任选取代的芳基烷基；
12)任选取代的杂芳基；
13)任选取代的杂芳基烷基；
14)–SR11；
15)–S(O)2R11；
16)–S(O)2N(R11)(R12)；
17)–C(O)R11；
18)–C(O)OR11；
19)–C(O)N(R11)(R12)；
20)–C(O)N(R11)S(O)2(R12)；
21)-N(R11)(R12)；
22)-N(R13)C(O)N(R11)(R12)；
23)-N(R11)C(O)(R12)；
24)-N(R11)C(O)2(R12)；
25)-N(R13)S(O)2N(R11)(R12)；
26)-N(R11)S(O)2(R12)；
27)–OR11；
28)–OC(O)R11；
29)–OC(O)OR11；以及
30)–OC(O)N(R11)(R12)；
其中R11、R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基。替代地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环。
替代地，Z2是CR2，Z3是CR3，并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Z3是CR3，Z4是CR4，并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Z4是CR4，Z5是CR5，并且R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、卤素、NR11、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C8环烷基；任选取代的3-至8-元杂环烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基；
替代地，Q1与Q2或Q3以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q2与Q4以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
Y1是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
Y2是O、NR11、N(OR11)或N(NR11)；
Y3是–C(O)OR11、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NHSO2NR11R12、5-四唑基或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮；并且
Y4是氢或任选取代的甲基；
替代地，Y2和Y3一起形成包含1、2或3个双键的任选取代的5-12元杂环；
上述每个优选的基团可以与一个、任何或所有其他优选的基团组合。
具体实施方式
在一种实施方式中，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Y1是氢、F、Cl、-CH3或–CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Y2是O。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Y3是–COOH或–C(O)NHSO2NR11R12，其中R11和R12如先前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Y4是氢或CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Z1是O、S、NH或NCH3。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)CH3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-OR11、-NH2和–NHR12，其中R11和R12各自独立地选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000091
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5中的至少一个选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000092
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5中的至少一个选自以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000101
其中每一个R21独立地选自-CH3、-CHF2、-CF3、-异丙基、-叔丁基或去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000102
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Q1是氢、Cl或F；Q2是氢、Cl或F，并且Q3是氢、Cl或F。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Q4是-叔丁基或-异丙基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Q1是氢；Q2是氢；Q3是氢；并且Q4是-叔丁基或-异丙基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中Q4与Q1或Q2以及它们所连接的碳原子一起形成选自以下的任选取代的环：
Figure BDA0003041847920000111
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000112
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Q1、Q2、Q3以及Q4如先前所定义。在某些实施方式中，Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成螺环。在某些实施方式中，Q1和Q3两者均为氢，并且Q2和Q4与它们所连接的碳原子一起形成顺式稠环。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(III-1)或式(III-2)或式(III-3)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000121
其中Y1、Y3、Y4、R1、Z2、Z3、Z4、Z5、Q1、Q2、Q3以及Q4如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IV-1)、式(IV-2)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000122
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4以及Z5如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IV-1a)、式(IV-2a)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000123
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4以及Z5如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(V-1)或式(V-2)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000131
其中Y1、Y3、Y4、R1、Z2、Z3、Z4、Z5、Q1、Q2、Q3、R2、R3和Q4如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(VI)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000132
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义，一个V是–O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NR22-或-C(R22)2-，并且其他V独立地是–O-、-NR22-或-C(R22)2-；每个R22独立地是氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的-C3-C7环烷基、任选取代的3-至7-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；n是0、1、2或3。在某些实施方式中，两个相邻的V是-C(R22)2-。替代地，两个相邻的V一起形成-C(R22)＝C(R22)-。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(VI-1)或式(VI-2)或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000141
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和V如先前所定义。替代地，两个相邻的V一起形成-C(R22)＝C(R22)-。R22如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(VII-1)(VII-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000142
其中Y1、Y3、Y4、R1、Z2、Z3、Z4、Z5和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(VIII-1)(VIII-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000151
其中Y1、Y3、Y4、R1、R2、Z3、Z4、Z5和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IX-1)(IX-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000152
其中Y1、Y3、Y4、R1、Z2、R3、Z4、Z5和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(X-1)(X-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000161
其中Y1、R1、R2、Z3、Z4、Z5和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(XI-1)(XI-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000162
其中Y1、R1、Z2、R3、Z4、Z5和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(XII-1)(XII-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000171
其中Y1、R2、R3、Q4和V如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(XIII-1)(XIII-2)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000172
其中R2、R3和Q4如先前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(XIV-1)(XIV-4)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003041847920000181
其中R2和R3如先前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(VIII-1)(VIII-6)、(IX-1)(IX-6)、(X-1)(X-6)、(XI-1)(XI-6)、(XII-1)(XII-6)、(XIII-1)(XIII-2)、(XIV-1)(XIV-4)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自选自氢、卤素、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)CH3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-OR11、-NH2和–NHR12，其中R11和R12各自独立地选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000182
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(VIII-1)(VIII-6)、(IX-1)(IX-6)、(X-1)(X-6)、(XI-1)(XI-6)、(XII-1)(XII-6)、(XIII-1)(XIII-2)、(XIV-1)(XIV-4)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000191
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
在某些实施方式中，本发明涉及式(VIII-1)(VIII-6)、(IX-1)(IX-6)、(X-1)(X-6)、(XI-1)(XI-6)、(XII-1)(XII-6)、(XIII-1)(XIII-2)、(XIV-1)(XIV-4)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自选自以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000192
其中每一个R21独立地选自-CH3、-CHF2、-CF3、-异丙基、-叔丁基或去掉氢原子的以下中的一种：
Figure BDA0003041847920000201
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
本发明的代表性化合物包括但不限于下式的化合物及其药学上可接受的盐，其中每种化合物的变量的标识在每个式后列出。
Figure BDA0003041847920000202
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000211
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000212
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000221
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000231
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000232
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000241
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000251
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000252
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000261
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000271
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000272
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000281
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000291
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000292
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000301
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000311
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000312
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000321
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000331
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000332
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000341
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000351
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000352
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000361
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000371
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000372
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000381
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000391
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000392
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000401
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000411
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000412
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000421
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000431
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000432
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000441
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000451
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000452
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Figure BDA0003041847920000461
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000471
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000472
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000481
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000491
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000492
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Figure BDA0003041847920000501
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000511
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000512
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000521
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Figure BDA0003041847920000531
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000532
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000541
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000551
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000552
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000561
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000571
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000572
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Figure BDA0003041847920000581
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000591
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000592
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000601
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000611
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Figure BDA0003041847920000612
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000621
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Figure BDA0003041847920000631
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000632
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000641
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000651
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000652
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000661
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000671
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
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Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000672
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000681
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000691
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000692
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000701
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000711
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000712
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000721
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000731
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Figure BDA0003041847920000732
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000741
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Figure BDA0003041847920000751
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Figure BDA0003041847920000752
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Figure BDA0003041847920000761
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Figure BDA0003041847920000771
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Figure BDA0003041847920000772
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Figure BDA0003041847920000781
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Figure BDA0003041847920000791
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Figure BDA0003041847920000792
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Figure BDA0003041847920000801
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Figure BDA0003041847920000811
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Figure BDA0003041847920000812
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Figure BDA0003041847920000821
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Figure BDA0003041847920000831
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Figure BDA0003041847920000832
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Figure BDA0003041847920000841
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Figure BDA0003041847920000851
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Figure BDA0003041847920000852
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Figure BDA0003041847920000861
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Figure BDA0003041847920000871
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Figure BDA0003041847920000872
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Figure BDA0003041847920000881
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Figure BDA0003041847920000891
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Figure BDA0003041847920000892
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Figure BDA0003041847920000901
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Figure BDA0003041847920000911
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Figure BDA0003041847920000912
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Figure BDA0003041847920000921
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Figure BDA0003041847920000931
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Figure BDA0003041847920000932
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000941
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Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000951
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000952
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000961
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920000971
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000972
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000981
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000991
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920000992
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920001001
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Figure BDA0003041847920001011
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001012
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Figure BDA0003041847920001021
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Figure BDA0003041847920001031
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Figure BDA0003041847920001032
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001041
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Figure BDA0003041847920001051
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Figure BDA0003041847920001052
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Figure BDA0003041847920001061
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Figure BDA0003041847920001071
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Figure BDA0003041847920001072
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Figure BDA0003041847920001081
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Figure BDA0003041847920001091
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001092
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001101
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001111
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001112
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001121
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Figure BDA0003041847920001131
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Figure BDA0003041847920001132
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Figure BDA0003041847920001141
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Figure BDA0003041847920001151
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Figure BDA0003041847920001152
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Figure BDA0003041847920001161
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Figure BDA0003041847920001171
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Figure BDA0003041847920001172
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001181
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001191
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Figure BDA0003041847920001192
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001201
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Figure BDA0003041847920001211
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001212
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001221
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001231
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920001232
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920001241
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
Figure BDA0003041847920001251
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001252
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
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Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
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Figure BDA0003041847920001261
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝O；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝C-H
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Z1＝S；Z2＝C-H；Z4＝N
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝N；Z4＝C-H
Z1＝N-H；Z2＝C-H；Z4＝N
应当理解，本文对本发明的描述应当被解释为与化学键合的定律和原理一致。在一些情况下，为了在任何给定的位置容纳取代基，可能需要除去氢原子。
还应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍然应当理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。
在一种实施方式中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并且对天然或原生HBV株和对目前已知药物具有抗性的HBV株有效。在另一种实施方式中，本文所述的化合物适用于联合疗法。
在另一种实施方式中，本发明的化合物可用于调节(例如，抑制、破坏或加速)HBVcccDNA活性的方法中。在又另一种实施方式中，本发明的化合物可用于减少或预防HBVcccDNA形成的方法中。在另一种实施方式中，附加的治疗剂选自核心抑制剂，其包括GLS4、GLS4JHS、JNJ-379、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-423、AB-506、WX-066和QL-0A6A；免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括T细胞应答激活剂AIC649和属于干扰素类的生物剂，诸如干扰素α2a或2b或修饰的干扰素，诸如聚乙二醇化干扰素、α2a、α2b、λ；或STING(干扰素基因的刺激剂)调节剂；或TLR调节剂诸如TLR-7激动剂、TLR-8激动剂或TLR-9激动剂；或者用来刺激HBV特异性免疫应答的治疗性疫苗，诸如由HBcAg和HBsAg组成的病毒样颗粒，HBsAg和HBsAb的免疫复合物，或在酵母载体环境中包括HBx、HBsAg和HBcAg的重组蛋白；或某些细胞病毒RNA传感器诸如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白的免疫激活剂诸如SB-9200；或RNA干扰(RNAi)或小干扰RNA(siRNA)诸如ARC-520、ARC-521、ARB-1467和ALN-HBV RNAi；或阻止病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂，诸如核苷或核苷酸或非核苷(或非核苷酸)聚合酶抑制剂，以及具有不同或未知机制的剂，包括破坏HBV复制或持久性所需的一种或多种其他必需病毒蛋白或宿主蛋白功能的剂，诸如REP 2139、RG7834和AB-452。在联合疗法的实施方式中，逆转录酶抑制剂是齐多夫定(Zidovudine)、去羟肌苷(Didanosine)、扎西他滨(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韦(Abacavir)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦、阿立他滨(Apricitabine)、阿替韦拉平(Atevirapine)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、替诺福韦、阿德福韦(Adefovir)、PMPA、西多福韦(cidofovir)、依法韦仑(Efavirenz)、奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)或依曲韦林(Etravirine)中的至少一种。
在联合疗法的另一种实施方式中，TLR-7激动剂选自由以下组成的组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)、AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧亚基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)、GS-9620(4-氨基-2-丁氧基-8-[3-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮)、AL-034(TQ-A3334)和RO6864018。
在联合疗法的另一种实施方式中，TLR-8激动剂是GS-9688。
在这些联合疗法的实施方式中，化合物和附加的治疗剂共同配制。在另一种实施方式中，共同给药化合物和附加的治疗剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，与单独给药至少一种附加的治疗剂相比，给药本发明的化合物允许以实现预防性地治疗有此需要的个体的HBV感染的类似结果所需的较低剂量或频率给药附加的治疗剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，在给药治疗有效量的本发明的化合物之前，已知该个体对选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物是难治的。
在该方法的还另一种实施方式中，与给药选自由以下组成的组的化合物相比：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合，给药本发明的化合物在更大程度上降低个体的病毒载量。
在另一种实施方式中，给药本发明的化合物导致病毒突变和/或病毒抗性的发生率低于给药选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物。
应当理解，由本发明包括的化合物是适当地稳定以用作药剂的那些。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如在整个说明书和权利要求中使用的术语，除非在具体情况下另有限制，无论是单独还是作为较大组的一部分。
如本文所用，术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环或多环芳族基团；并且其余的环原子是碳，其中环中包含的任何N或S都可以被任选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基团。“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C12烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”是指分别包含一至四、一至六、一至八、一至十二、2至4和3至6个碳原子的烷基基团。C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用，术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。“C2-C8烯基”、“C2-C12烯基”、“C2-C4烯基”、“C3-C4烯基”或“C3-C6烯基”是指分别包含二至八、二至十二、二至四、三至四或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。“C2-C8炔基”、“C2-C12炔基”、“C2-C4炔基”、“C3-C4炔基”或“C3-C6炔基”是指分别包含二至八、二至十二、二至四、三至四或三至六个碳原子的炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基以及C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C12环烯基、C3-C8环烯基或C5-C7环烯基基团。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至芳基基团的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意指具有指定数目的碳原子的烷基基团经由氧原子连接至分子的其余部分，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳族部分，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。脂族基团的实例是官能团，诸如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等，包括一个或多个官能团、非芳族烃(任选取代的)的基团，以及其中非芳族烃(任选取代的)的一个或多个碳被官能团替代的基团。脂族基团的碳原子可以任选地被氧亚基取代。脂族基团可以是直链、支链、环状或其组合，并且优选地包含约1至约24个碳原子，更通常约1至约12个碳原子。除如本文所用的脂族烃基团外，脂族基团明确地还包括例如烷氧基烷基、多烷氧基烷基，诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。脂族基团可以被任选地取代。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用，并且是指非芳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，其中(i)每个环体系包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环体系可以是饱和或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)上述任一种环可以稠合到芳环上，以及(vi)其余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接或N-连接的(在可能情况下)。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等，当用作连接两个或更多个基团或取代基(其可以在一个或多个相同或不同的原子上)的连接时，也可以是二价或多价基团。本领域技术人员可以容易地根据其存在的环境中确定任何这样的基团的化合价。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替代氢原子中的一个、两个或三个或更多个来取代，取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基；C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、-C3-C12-环烷基、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧亚基、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应当理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可以被进一步取代。在某些实施方式中，取代基独立地选自卤素，优选Cl和F；C1-C4-烷基，优选甲基和乙基；C2-C4-烯基；卤代-C1-C4-烷基，诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；卤代-C2-C4-烯基；C3-C6-环烷基，诸如环丙基；-CN；-OH；NH2；C1-C4-烷基氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；以及NO2。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，取代的部分中的每个取代基附加地被一个或多个基团任选地取代，每个基团独立地选自C1-C4-烷基、CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN和-NH2。如本文所用，术语“卤代(halo)”或卤素(halogen)”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“任选(地)取代”意指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所提及的基团被零个取代基任选取代，即，所提及的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所提及的基团被单独且独立地选自本文所述的基团的一个或多个另外的基团任选取代。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的详述包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基基团以使其在合成程序中诸如在取代或消除反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根等。
如本文所用，术语“活化的羟基”是指被如上定义的羟基活化基团活化的羟基基团，包括例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根基团。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指在本领域中已知用于保护羟基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。在T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
如本文所用，术语“被保护的羟基”是指被如上所定义的羟基保护基团保护的羟基基团，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基基团。
如本文所用，术语“羟基前药基团”是指在本领域中已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学特性并从而改变生物特性的前部分(promoiety)基团。在一个或多个所述合成程序之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复回到羟基基团。在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugsand the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)中总体上描述了如本领域已知的羟基前药基团。
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知用于保护氨基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的氨基保护基团。在T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
如本文所用，术语“被保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基团保护的氨基基团。
术语“离去基团”意指可以在取代反应诸如亲核取代反应中被其他官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、间硝基苯磺酸根(nosylate)等；以及酰氧基基团，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不充当质子给体。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物，诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚，诸如二乙醚、双甲氧基甲基醚。这样的化合物是本领域技术人员众所周知的，并且对于本领域技术人员将显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick etal.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用，术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的，并且对于本领域技术人员将显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited byJohn A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,JohnWiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制备的稳定性，并且化合物的完整性保持足够长的时间以可用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如技术人员可以理解的，合成本文式的化合物的另外方法对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行以得到所需的化合物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的并且包括，例如，诸如在以下中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，及其后续版本。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
可以通过附加适当的官能度来改性本发明的化合物，以增强选择性生物特性。这样的改性在本领域是已知的并且可以包括增加到给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的那些。
本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，它们可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意指包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述程序或者通过拆分外消旋混合物，由它们各自的光学活性前体制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的另外细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯属双键、其他不饱和性或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则化合物意指包括E和Z几何异构体或者顺式和反式异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。互变异构体可以是环状或非环状的。选择本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见，并不旨在指定具体的构型，除非本文如此陈述；因此，在本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或二者的任何比例的混合物。
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于围绕不对称单键的旋转受限而引起的扭转不对称，例如由于位阻或环应变，可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相称地具有合理的益处/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge,etal.在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应而分开制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，这些盐是用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用本领域使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，使用反荷离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些的酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂以及抗氧化剂根据配制者的判断也可以存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外，通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的容器给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可以通过以下灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土黏土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等的赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与可能需要的药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。在本发明的范围内也考虑了眼科制剂、滴耳剂、眼药膏、散剂和溶液。
除本发明的活性化合物外，药膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，散剂和喷剂还可包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂可以附加地包含常规推进剂，诸如氯氟烃。
经皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收增强剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。该速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
对于肺递送，配制本发明的治疗组合物并通过直接给药例如吸入呼吸系统以固体或液体微粒形式向患者给药本发明的治疗组合物。制备用于实践本发明的活性化合物的固体或液体微粒形式包括呼吸性尺寸的颗粒：即，尺寸足够小以在吸入时通过口和喉并进入肺支气管和肺泡的颗粒。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见例如Van Devanter等人的美国专利号5,767,068、Smith等人的美国专利号5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，所有这些都通过援引并入本文)。
联合和交替疗法
已经认识到，在用抗病毒剂长期治疗后，可能出现HIV、HBV和HCV的耐药性变体。耐药性最典型地通过编码蛋白质的基因的突变发生，诸如用于病毒复制的酶，并且最典型地在HIV情况下的逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶，以及在HBV的情况下的DNA聚合酶，或在HCV情况下的RNA聚合酶、蛋白酶或解旋酶。最近，已经证明，通过与诱导与主药导致的突变不同的突变的第二种，或者可能是第三种抗病毒化合物组合或交替给药化合物，可以延长、增强或恢复抗HIV感染的药物的功效。这些化合物可用于组合，其选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、TLR调节剂诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂、治疗性疫苗、某些细胞病毒RNA传感器的免疫激活剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组。替代地，药物的药代动力学、生物分布或其他参数可通过这样的联合或交替疗法改变。一般地，联合疗法通常优于交替疗法，因为它对病毒诱导多个同时应激。
用于治疗HBV的联合或交替疗法的优选化合物包括3TC、FTC、L-FMAU、干扰素、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦、替比夫定(telbivudine)(L-dT)、伐他滨(valtorcitabine)(3'-缬氨酰基L-dC)、β-D-二氧戊环基-鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韦、喷昔洛韦(penciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、更昔洛韦和利巴韦林。
尽管已经相对于各种优选实施方式对本发明进行了描述，但并不旨在限制于此，而本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和所附权利要求的范围内，可以对其进行变化和修改。
抗病毒活性
本发明的化合物的抑制量或剂量范围可以为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，替代地为约1至约50mg/Kg。抑制量或剂量也将根据给药途径以及与其他剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以达到预期结果所需的这样的量和这样的时间向患者给药治疗有效量的本发明的化合物来治疗或预防患者诸如人或其他动物的病毒感染、病症。
本发明的化合物的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比赋予治疗受试者治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，通过一些测试或标志可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的迹象或感觉到效果)。有效量的上述化合物范围可以为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg。有效剂量也将根据给药途径以及与其他剂共同使用的可能性而变化。然而，应该理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾患和疾患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
以单剂量或分剂量向人或其他动物给药的本发明的化合物的总每日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可包含构成每日剂量的这样的量或其约数。通常，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要这样的治疗的患者给药约10mg至约1000mg的一种或多种本发明的化合物。
本文所述的本发明的化合物可以，例如，通过静脉内、动脉内、真皮下、腹腔内、肌内或皮下注射给药；或口服、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以眼科制剂或通过吸入给药，其中剂量范围为约0.1至约500mg/kg体重，替代地剂量为1mg至1000mg/剂，每4到120小时，或根据具体药物的要求。本文的方法考虑给药有效量的化合物或化合物组合物以实现期望的或所述的效果。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至约6次，或替代地作为连续输注给药。这样的给药可用作慢性或急性疗法。可以与药物赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给药方式而变化。典型的制剂将包含约5％至约95％的活性化合物(w/w)。替代地，此类制剂可包含约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病症或症状的处置以及治疗医师的判断。
在改善患者病症后，如果需要，可以给药维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，当症状已经缓解至期望水平时，可以随症状变化而将给药的剂量或频率或两者降低至保持改善的病症的水平。然而，一旦任何疾病症状复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。
当本发明的组合物包括本文所述的式的化合物与一种或多种附加的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和附加的剂二者应当以在单一疗法方案中通常给药的剂量的约1至100％并且更优选地约5至95％的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，附加的剂可以与本发明的化合物分开给药。替代地，这些剂可以是单一剂型的一部分，与单一组合物中的本发明的化合物混合在一起。
“附加的治疗剂或预防剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)，治疗性疫苗，抗纤维化剂，抗炎剂(诸如皮质类固醇或NSAID)，支气管扩张剂(诸如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤)(例如茶碱)，粘液溶解剂，抗毒蕈碱剂，抗白三烯，细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)，抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)，细胞因子激动剂，细胞因子拮抗剂，肺表面活性剂和/或抗微生物剂和抗病毒制剂(例如利巴韦林和金刚烷胺(amantidine))。根据本发明的组合物还可以与基因替代疗法联用。
缩写
在以下方案和实施例的描述中可以使用的缩写为：乙酰基为Ac；乙酸为AcOH；二碳酸二叔丁酯为Boc2O；叔丁氧基羰基为Boc；苯甲酰基为Bz；苄基为Bn；叔丁醇钾为t-BuOK；氯化钠水溶液为盐水；羰基二咪唑为CDI；二氯甲烷为DCM或CH2Cl2；甲基为CH3；乙腈为CH3CN；碳酸铯为Cs2CO3；氯化铜(I)为CuCl；碘化铜(I)为CuI；二亚苄基丙酮为dba；1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯为DBU；二乙基偶氮二甲酸酯为DEAD；偶氮二甲酸二异丙酯为DIAD；N,N-二异丙基乙胺为DIPEA或(i-Pr)2EtN；1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮为DMP或戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)；4-二甲基氨基-吡啶为DMAP；1,2-二甲氧基乙烷为DME；N,N-二甲基甲酰胺为DMF；二甲基亚砜为DMSO；乙酸乙酯为EtOAc；乙醇为EtOH；二乙醚为Et2O；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐为HATU；氯化氢为HCl；碳酸钾为K2CO3；正丁基锂为n-BuLi；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为DDQ；二异丙基氨基锂为LDA；2,2,6,6-四甲基-哌啶酸锂为LiTMP；甲醇为MeOH；镁为Mg；甲氧基甲基为MOM；甲磺酰基或SO2-CH3为Ms；双(三甲基硅烷基)氨基钠为NaHMDS；氯化钠为NaCl；氢化钠为NaH；碳酸氢钠(sodium bicarbonate)或碳酸氢钠(sodium hydrogencarbonate)为NaHCO3；碳酸钠为Na2CO3；氢氧化钠为NaOH；硫酸钠为Na2SO4；亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)或亚硫酸氢钠(sodium hydrogen sulfite)为NaHSO3；硫代硫酸钠为Na2S2O3；肼为NH2NH2；氯化铵为NH4Cl；镍为Ni；羟基为OH；四氧化锇为OsO4；三氟甲磺酸根为OTf；聚磷酸为PPA；对甲苯磺酸为PTSA；吡啶鎓对甲苯磺酸盐为PPTS；四丁基氟化铵为TBAF；三乙胺为TEA或Et3N；三乙基硅烷基为TES；三乙基硅烷基氯化物为TESCl；三氟甲磺酸三乙基硅烷基酯为TESOTf；三氟乙酸为TFA；四氢呋喃为THF；N,N,N',N'-四甲基乙二胺为TMEDA；三苯基膦为TPP或PPh3；甲苯磺酰基或–SO2-C6H4CH3为Tos或Ts；甲苯基磺酸酐或甲苯磺酰酐为Ts2O；对甲苯基磺酸为TsOH；钯为Pd；苯基为Ph；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)为Pd2(dba)3；四(三苯基膦)-钯(0)为Pd(PPh3)4；反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)为PdCl2(PPh3)2；铂为Pt；铑为Rh；室温为rt；钌为Ru；叔丁基二甲基硅烷基为TBS；三甲基硅烷基为TMS；或三甲基硅烷基氯化物为TMSCl。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，合成方案说明了可以制备本发明的化合物的方法。这些方案的目的是说明性的，并不意在限制本发明的范围。等效的、相似的或合适的溶剂、试剂或反应条件可以取代本文所述的那些具体溶剂、试剂或反应条件，而不脱离合成方法的一般范围。
方案1：
Figure BDA0003041847920001531
在方案1中图示的，化合物诸如9(Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在通常由强碱介导的碳-碳键形成反应中与试剂2反应。酰胺2可以在碳-碳键形成反应中与试剂诸如Q3-M或Q4-M反应以产生中间体4，其中M定义为含镁或锂的物质。羰基中间体4可以在胺化步骤(表示为[胺化])中反应以产生胺5。可以使用试剂(包括但不限于：甲酸和甲酸乙酯)对该中间体5进行甲酰化(表示为[甲酰化])以产生甲酰胺6。可以对该中间体进行由亲电体(包括但不限于：POCl3、POBr3、SOCl2或FeCl3)介导的闭环反应(表示为[闭环])以产生亚胺7。中间体7可以在成环反应中与化合物8(R定义为任选取代的烷基)反应，以及随后氧化，可以通过SFC纯化粗产物以产生具有高对映体纯度的最终化合物9。
方案2：
Figure BDA0003041847920001541
在方案2中图示的，化合物诸如6(Q1、Q2、Q3、Q4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在通常由强碱介导的碳-碳键形成反应中与试剂2、3、4或5反应以产生羰基中间体6。
方案3：
Figure BDA0003041847920001542
在方案3中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在通常由偶联剂(包括但不限于：HATU或Ghosez试剂)介导的酰胺键形成反应(表示为[酰胺])中与N,O-二甲基羟胺(或其等效物)反应以产生酰胺2。
方案4：
Figure BDA0003041847920001551
在方案4中图示的，(R2、Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义，X是Cl、Br、I、-B(OH)2、-BF3K、-B(pin)、-OTf、-OMs、-ONs或–OTs)。化合物诸如2可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在碳-碳、碳-氧、碳-氮或碳-硫键形成反应(表示为[偶联])中与试剂(诸如R2-H、R2-B(OR)2、R2-BF3K、R2-O-R、R2-NHR、R2-S-R、R2-COOH、R2-SiR3、R2-SO2-NHR(R如先前所定义))反应以产生2，该反应通常由碱(包括但不限于：K2CO3、Cs2CO3、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、Et3N、DBU、LiHMDS或NaH)和一种或多种金属试剂(包含，但不限于包含：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni)介导。
方案5：
Figure BDA0003041847920001552
在方案5中图示的，(R3、Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义，X是Cl、Br、I、-B(OH)2、-BF3K、-B(pin)、-OTf、-OMs、-ONs或–OTs)。化合物诸如2可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在碳-碳、碳-氧、碳-氮或碳-硫键形成反应(表示为[偶联])中与试剂(包括但不限于：R2-H、R2-B(OR)2、R2-BF3K、R2-O-R、R2-NHR、R2-S-R、R2-COOH、R2-SiR3、R2-SO2-NHR(R如先前所定义))反应以产生2，该反应通常由碱(包括但不限于：K2CO3、Cs2CO3、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、Et3N、DBU、LiHMDS或NaH)和一种或多种金属试剂(包含，但不限于包含：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni)介导。
方案6：
Figure BDA0003041847920001561
在方案6中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；W1定义为任选取代的烷基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在皂化反应中与NaOH反应，并且可以将粗产物通过SFC纯化以产生具有高对映体纯度的羧酸9。
方案7：
Figure BDA0003041847920001571
在方案7中图示的，化合物诸如8(Q1、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；V1和V2定义为任选取代的烷基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1(W1定义为氢或卤素)可以在通常由铜源(表示为[铜])(包括但不限于：CuI、CuBr或Cu2O)和配体(表示为[配体])(包括但不限于：三乙胺或N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺)介导的碳-碳键形成反应中与硝基烷烃2反应以产生二醇3。可以使用还原性混合物(包括但不限于：Zn/HOAc或Fe/NH4Cl)在氧化还原反应(表示为[还原])中还原3的硝基官能团以产生胺4。胺可以与吡喃5(Y1、Y2、Y3和Y4如先前所定义)缩合以产生二醇6。二醇6可以在由亲电试剂(包括但不限于：MsCl、PhNTf2或Ac2O)介导的闭环反应(表示为[闭环])中反应。化合物8可以在通常由碱(包括但不限于：K2CO3、Cs2CO3、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、Et3N、DBU、LiHMDS或NaH)和一种或多种金属试剂(包含，但不限于包含：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni)介导的碳-碳键形成反应(表示为[偶联])中由中间体7产生。
方案8：
Figure BDA0003041847920001581
在方案8中图示的，化合物诸如6(Q1、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；V1和V2定义为任选取代的烷基、W1定义为氢或任选取代的羰基、W2定义为氢或任选取代的烷氧基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在通常由铜源(表示为[铜])(包括但不限于：CuI、CuBr或Cu2O)和配体(表示为[配体])(包括但不限于：三乙胺或N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺)介导的碳-碳键形成反应中与硝基烷烃2反应以产生二醇3。可以使用还原性混合物(包括但不限于：Zn/HOAc或Fe/NH4Cl)在氧化还原反应(表示为[还原])中还原3的硝基官能团以产生胺4。可以用亲电试剂(包括但不限于：Boc2O、甲酸或甲酸乙酯)将胺官能化(表示为[保护])以产生中间体5。这可以进行由亲电试剂(包括但不限于：MsCl、PhNTf2或Ac2O)介导的闭环反应(表示为[闭环])，以产生杂环6。
方案9：
Figure BDA0003041847920001591
在方案9中图示的，化合物诸如6(Q1、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；V1和V2定义为任选取代的烷基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1(W1定义为氢或任选取代的羰基，W2定义为氢或任选取代的烷氧基)可以在卤化反应(表示为[卤化])中与亲电试剂(包括但不限于：Br2、NBS、I2或NIS)反应以产生中间体2(W3定义为卤素)。胺可以在酸性或碱性条件下进行去保护反应(表示为[去保护])，以产生伯胺3。胺可以与吡喃4(Y1、Y2、Y3和Y4如先前所定义)缩合以产生5。化合物6可以在通常由碱(包括但不限于：K2CO3、Cs2CO3、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、Et3N、DBU、LiHMDS或NaH)和一种或多种金属试剂(包含，但不限于包含：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni)介导的碳-碳键形成反应(表示为[偶联])中由中间体5产生。
方案10：
Figure BDA0003041847920001592
在方案10中图示的，化合物诸如4(Q1、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；V1和V2定义为任选取代的烷基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。可以对胺1进行由亲电体(包括但不限于：POCl3、POBr3、SOCl2或FeCl3)介导的闭环反应(表示为[闭环])以产生亚胺2。可以在成环反应中使其与化合物3(R定义为任选取代的烷基)反应，以及随后用试剂(包括但不限于：氯醌或DDQ)氧化，可以得到4。
方案11：
Figure BDA0003041847920001601
在方案11中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。可以在成环反应中使亚胺1与化合物2(R和V1定义为任选取代的烷基)反应，以及随后用试剂(包括但不限于：氯醌或DDQ)氧化，可以得到3。
方案12：
Figure BDA0003041847920001602
在方案12中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。吡啶酮1可以在氟化反应(表示为[氟化])中与亲电试剂(包括但不限于：NFSI或选择性氟试剂(SelectFluor))反应，以产生氟化化合物2。
方案13：
Figure BDA0003041847920001611
在方案13中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；X定义为卤素)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酸1可以在卤化反应(表示为[卤化])中与亲电试剂(包括但不限于：SOCl2、草酰氯、Ghosez试剂或POBr3)反应，以产生酰卤2。
方案14：
Figure BDA0003041847920001612
在方案14中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与肼硫代甲酰胺(hydrazinecarbothioamide)和NaOH反应以产生2。
方案15：
Figure BDA0003041847920001621
在方案15中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与肼和原甲酸三甲酯反应以产生2。
方案16：
Figure BDA0003041847920001622
在方案16中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与2反应以产生3。
方案17：
Figure BDA0003041847920001631
在方案17中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在官能化反应中与氢氧化铵和氯化钯(II)反应以产生2。
方案18：
Figure BDA0003041847920001632
在方案18中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与2反应，以及随后用劳森(Lawesson)试剂处理，产生化合物诸如3。
方案19：
Figure BDA0003041847920001641
在方案19中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与氢氧化铵和氯化钯(II)反应，随后与叠氮化钠反应，以产生2。
方案20：
Figure BDA0003041847920001642
在方案20中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在环化反应中与氢氧化铵和DMF-DMA反应，随后与肼反应，以产生2。
方案21：
Figure BDA0003041847920001651
在方案21中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酰卤1(X定义为卤素)可以在反应中与砜2反应以产生3。
方案22：
Figure BDA0003041847920001652
在方案22中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酸1可以在重排反应中与DPPA(一种合适的碱(表示为[碱])，包括但不限于：Et3N或Hunig碱)反应，以及随后与HCl反应，产生化合物诸如2。
方案23：
Figure BDA0003041847920001661
在方案23中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在反应中与酰卤2(X定义为卤素)反应产生3。
方案24：
Figure BDA0003041847920001662
在方案24中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在反应中与酰卤2(X定义为卤素)反应产生3。
方案25：
Figure BDA0003041847920001671
在方案25中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在环化反应中与二氢呋喃-2,5-二酮反应以产生3。
方案26：
Figure BDA0003041847920001672
在方案26中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在反应中与异氰酸酯2反应以产生3。
方案27：
Figure BDA0003041847920001681
在方案27中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在反应中与磺酰氯2反应以产生3。
方案28：
Figure BDA0003041847920001682
在方案28中图示的，化合物诸如4(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；X3定义为卤素)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。胺1可以在桑德迈尔(Sandmeyer)型反应中与质子化合物2(X1定义为卤素)、亚硝酸钠和钾盐(X2定义为卤素)反应以产生3。
方案29：
Figure BDA0003041847920001691
在方案29中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。卤化物1可以在通常由含Pd试剂(表示为[Pd源])(包括但不限于：Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4)和碱(表示为[碱])(包括但不限于：KOAc、K2CO3或Et3N)介导的硼基化反应中反应以产生2。
方案30：
Figure BDA0003041847920001692
在方案30中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。硼酸1可以在通常由含Pd试剂(表示为[Pd源])(包括但不限于：Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4)和碱(表示为[碱])(包括但不限于：KOAc、K2CO3或Et3N)介导的偶联反应中与卤化物2反应以产生3。
方案31：
Figure BDA0003041847920001701
在方案31中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。卤化物1可以在通常由含Pd试剂(表示为[Pd源])(包括但不限于：Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4)和碱(表示为[碱])(包括但不限于：KOAc、K2CO3或Et3N)介导的偶联反应中与2(M定义为包含以下原子的官能团，该原子包括但不限于：B、Sn、Al、Si、Zn或Mg)反应以产生3。
方案32：
Figure BDA0003041847920001702
在方案32中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。卤化物1可以在偶联反应中与含Cu试剂(包括但不限于：CuBr或CuI)和醇及其共轭碱(即NaOR/ROH)反应以产生3。
方案33：
Figure BDA0003041847920001711
在方案33中图示的，化合物诸如3和/或4(Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义；R定义为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酯1(W1定义为任选取代的烷基)可以在通常由含Cu试剂(包括但不限于：CuI或CuBr)介导的取代反应中与2(M定义为包含以下原子的官能团，该原子包括但不限于：B、Sn、Al、Si、Zn或Mg)反应以产生3和/或4。
方案34：
Figure BDA0003041847920001721
在方案34中图示的，化合物诸如5(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酯1(W1定义为任选取代的烷基)可以被亚硫酰氯活化，然后与胺2(R定义为氢或任选取代的烷基)反应以产生肟3。这可以用NaOH进行皂化以产生酸4。该中间体可以在环化反应(表示为[成环])中反应以产生5。
方案35：
Figure BDA0003041847920001722
在方案35中图示的，化合物诸如2(Q1、Q2、Q3、Q4、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酯1(W1定义为任选取代的烷基)可以在环化反应中与肼反应以产生2。
方案36：
Figure BDA0003041847920001731
在方案36中图示的，化合物诸如3(Q1、Q2、Q3、Q4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。酸1可以在活化反应(表示为[活化])中与氯化试剂(包括但不限于：草酰氯、Ghosez试剂或亚硫酰氯)反应以产生酰卤2。该中间体可以与试剂(诸如Q3-M或Q4-M(M定义为包含，但不限于包含Mg、Li、Zn、Al或Ni的官能团)进行由Cu-X(X定义为卤素)介导的取代反应以产生3。
方案37：
Figure BDA0003041847920001732
在方案37中图示的，化合物诸如9(Q1、Q3、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如先前所定义)可以根据本文中图示的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法来制备。中间体1可以在通常由亲电体(包括但不限于溴或NBS)介导的溴化反应(表示为[溴化])中反应以产生酯2。这可以与中间体3进行烷基化反应以产生中间体4。这可以进行由金属催化剂(包括但不限于：Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2)介导的赫克(Heck)型成环(表示为[成环])。酯5可以在碱性水性介质中皂化以产生酸6。可以用亲电体(包括但不限于：草酰氯或亚硫酰氯)将其活化(表示为[活化])，然后在烷基化反应(表示为[烷基化])中与亲核源(包括但不限于：t-BuMgCl或iPrMgCl)反应以产生酮7。可以将其与手性或非手性胺缩合(表示为[胺化])以及随后还原，可以产生胺8。可以将其进行去保护反应(表示为[去保护])以产生中间体9。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，均通过援引以其整体明确地并入，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、因特网网站、数据库、专利和专利出版物。
对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那些改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
尽管已经相对于各种优选实施方式对本发明进行了描述，但并不旨在限制于此，而本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和所附权利要求的范围内，可以对其进行变化和修改。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，其仅旨在为说明，并不限制本发明的范围。起始材料从商业供应商可获得或通过本领域技术人员众所周知的方法产生。
通用条件：
使用电喷雾电离在LC-MS系统上运行质谱。这些是具有Agilent 6120四极检测器的Agilent 1290 Infinity II系统。使用ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(4.6x30mm，1.8微米)获得谱。使用水中的0.1％甲酸(A)和乙腈中的0.1％甲酸(B)的流动相在298K下获得谱。用以下溶剂梯度获得谱：0-1.5min：5％(B)、1.5-4.5min：5-95％(B)以及4.5-6min：95％(B)。溶剂流速为1.2mL/min。在210nm和254nm波长下检测化合物。[M+H]+是指单一同位素分子量。
在Bruker 400MHz谱仪上运行NMR谱。谱在298K下测量，并使用溶剂峰参考。1H NMR的化学位移以百万分率(ppm)报告。
使用Gilson GX-281自动化液体处理系统，通过反相高效液相色谱法(RPHPLC)纯化化合物。除非另有说明，否则化合物在Phenomenex Kinetex EVO C18柱(250x21.2mm，5微米)上纯化。除非另有说明，否则使用水(A)和乙腈(B)的流动相，使用0％至100％(B)的梯度洗脱，在298K下纯化化合物。溶剂流速为20mL/min，并在254nm波长下检测化合物。
替代地，使用Teledyne ISCO Combiflash纯化系统通过正相液相色谱法(NPLC)纯化化合物。将化合物在REDISEP硅胶柱上纯化。将化合物在298K下纯化，并在254nm波长下检测。
实施例1：合成6-乙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001761
步骤1：在烘箱干燥的小瓶中装入(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧亚基乙基)膦酸二乙酯(1.535mL，7.46mmol)和THF(18mL)。将反应混合物在冰浴中冷却，并向其中添加氢化钠(179mg，7.46mmol)。在该温度下搅拌45分钟之后，添加在THF(9mL)中呈溶液的苯并呋喃-3(2H)-酮(1g，7.46mmol)。然后将反应混合物温热至室温。2h之后，将反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释。将粗产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，然后浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到2-(苯并呋喃-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(818mg，产率为50％)。ESI MS m/z＝219.1[M+H]+。
步骤2：在烘箱干燥的小瓶中装入2-(苯并呋喃-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(818mg，3.73mmol)和THF(9mL)。将反应混合物在冰浴中冷却，并向其中添加在THF中的2MEtMgCl(2.0mL，4.0mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，将反应用水(15mL)淬灭。将产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，然后浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到1-(苯并呋喃-3-基)-丁-2-酮(280mg，产率为40％)。ESI MS m/z＝189.1[M+H]+。
步骤3：在烘箱干燥的小瓶中装入1-(苯并呋喃-3-基)丁-2-酮(280mg，1.49mmol)和MeOH(6mL)。添加乙酸铵(344mg，4.46mmol)，随后添加氰基硼氢化钠(280mg，4.46mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1小时。向混合物中添加2M的NaOH水溶液(3mL)。将产物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，浓缩，并用于下一步骤。
步骤4：将来自前一步骤的粗产物溶解在甲酸乙酯(4mL，49.2mmol)中。将混合物加热至80℃持续15min。将混合物浓缩并将产物在硅胶上用0-10％MeOH:DCM纯化，以得到N-(1-(苯并呋喃-3-基)丁-2-基)甲酰胺(227mg，两个步骤的产率为70％)。
步骤5：在烘箱干燥的小瓶中装入N-(1-(苯并呋喃-3-基)丁-2-基)甲酰胺(227mg，1.05mmol)和MeCN(3mL)。添加POCl3(0.1mL，1.05mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1小时。使反应混合物达到室温，以及然后用浓NH4OH水溶液(5mL)淬灭。将混合物浓缩并用于下一步骤。
步骤6：将来自前一步骤的粗产物溶解在乙醇(2mL)和水(0.6mL)中。然后，添加(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧亚基丁酸乙酯(583mg，3.13mmol)。将反应混合物加热至75℃持续1小时，浓缩，并用于下一步骤。
步骤7：将来自前一步骤的粗产物溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中。然后，添加对氯醌(257mg，1.044mmol)。将反应混合物加热至70℃持续2小时，浓缩并在硅胶上纯化(0-10％MeOH:DCM)，以得到6-乙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25mg，三个步骤的产率为7％)。
步骤8：在烘箱干燥的小瓶中装入6-乙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25mg，0.07mmol)和MeOH(1mL)。然后，添加6M的NaOH水溶液(0.5mL)并将其搅拌30分钟。然后，将pH调节至3，并将产物用二氯甲烷(3x5mL)萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物通过RPHPLC纯化，以得到6-乙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(9mg，产率为39％)。ESI MS m/z＝310.1[M+H]+。
实施例2：合成2-氧亚基-6-苯基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001781
步骤1：在烘箱干燥的烧瓶中装入1-苯基-2-(三苯基正膦亚基)乙酮(8.51g，22.37mmol)、苯并呋喃-3(2H)-酮(2g，14.91mmol)和甲苯(50mL)。将反应混合物加热至120℃持续18h，然后使其达到室温。将反应混合物用水分配，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，然后浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到2-(苯并呋喃-3-基)-1-苯基乙-1-酮(892mg，产率为25％)。ESI MS m/z＝237.1[M+H]+。
使用2-(苯并呋喃-3-基)-1-苯基乙-1-酮以类似于用于实施例1的方法的方式合成实施例2。ESI MS m/z＝358.1[M+H]+。
实施例3：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001791
步骤1：在烘箱干燥的小瓶中装入2-(苯并呋喃-3-基)乙酸(916mg，5.2mmol)和无水DCM(5mL)。添加三滴无水DMF，然后将混合物在冰浴中冷却。然后，逐滴添加草酰氯(726mg，5.72mmol)。将反应混合物温热至室温，浓缩，并直接用于下一步骤。
步骤2：将来自前一步骤的材料溶解在THF(10mL)中，并置于氮气气氛下。向其中添加CuBr(746mg，5.2mmol)，并且然后将反应混合物在冰浴中冷却。然后，逐滴添加1.7M的叔丁基氯化镁在THF中的溶液(3.3mL，5.7mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌过夜。然后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机物浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到1-(苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(650mg，两个步骤的产率为58％)。ESI MS m/z＝217.1[M+H]+。
使用1-(苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮以类似于用于实施例1的方法的方式合成实施例3。ESI MS m/z＝338.1[M+H]+。
将外消旋的6-(叔丁基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(50mg)通过SFC(Phenomenex i-Amylose-1柱，20％MeOH:CO2等度梯度)进行纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(10mg，>99％ee)。ESI MS m/z＝338.1[M+H]+。
实施例4：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001801
步骤1：在烘箱干燥的烧瓶中装入7-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮(6g，40mmol)、DCM(25mL)、(溴二氟甲基)三甲基硅烷(16.2g，80mmol)、NaOH(8g，200mmol)和水(32mL)。将反应混合物剧烈搅拌18h，然后去除有机层。用DCM(3x25mL)萃取产物，将合并的有机层浓缩。将残余物在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(1.2g，产率为15％)。ESI MS m/z＝201.1[M+H]+。
步骤2：在烘箱干燥的小瓶中装入(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧亚基乙基)膦酸二乙酯(60mg，0.25mmol)和THF(5mL)。将反应混合物在冰浴中冷却，并向其中添加氢化钠(7mg，7.46mmol)。在该温度下搅拌45分钟之后，添加在THF(3mL)中呈溶液的7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(50mg，0.25mmol)。然后将反应混合物温热至室温。2h之后，将反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释。将粗产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，然后浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到2-(7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(36mg，产率为50％)。ESI MS m/z＝286.1[M+H]+。
步骤3：在烘箱干燥的小瓶中装入2-(7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(36mg，0.13mmol)和THF(5mL)。将反应混合物在冰浴中冷却，并向其中添加1.7M的叔丁基氯化镁在THF中的溶液(0.1mL，0.17mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，将反应用水(15mL)淬灭。将产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，然后浓缩，并在硅胶上用乙酸乙酯:己烷纯化，以得到1-(7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(30mg，产率为83％)。ESI MS m/z＝283.1[M+H]+。
使用1-(7-(二氟甲氧基)苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮以类似于用于实施例1的方法的方式合成实施例4。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
将外消旋的6-(叔丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(50mg)通过SFC(Phenomenex i-Amylose-1柱，20％MeOH:CO2等度梯度)进行纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(9mg，>99％ee)。1H-NMR(CDCl3):δ15.4(s,1H),8.53(s,1H),7.47(dd,J＝7.6,1.3Hz),7.29-7.37(m,2H),7.12(s,1H),6.78(t,J＝72.8Hz,1H),4.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.40-3.51(m,2H),0.93(s,9H)。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例5：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001811
步骤1：向5-L的4颈圆底烧瓶中放入(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(200.00g，1当量)、MeOH(2000.00mL)、H2SO4(12.00mL)。将所得溶液在60℃下搅拌1h。将所得混合物在真空141下浓缩。将所得溶液用2L的H2O稀释。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH值调节至9。将所得溶液用2x2L的乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩溶剂。这得到200g(93.20％)的2-(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，为灰白色固体。
步骤2：向5-L的4颈圆底烧瓶中放入2-(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200.00g，969.946mmol，1.00当量)、DMF(2000.00mL)、K2CO3(201.08g，1454.919mmol，1.5当量)和甲基碘(206.51g，1454.919mmol，1.5当量)。将所得溶液在70℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用2L的H2O稀释。将所得溶液用2x2L的乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩溶剂。这得到180g(84.27％)的2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯，为黄色固体。
步骤3：向3-L的4颈圆底烧瓶中放入2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(180.00g，817.350mmol，1.00当量)、THF(900.00mL)。这之后是在0℃下分批添加NaOH(65.38g，1634.699mmol，2.00当量)在H2O(900mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用2L的H2O稀释。使用HCl(2mol/L)将pH调整至4。通过过滤收集固体。这得到160g(94.94％)的(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸，为黄色固体。
步骤4：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的5-L的4颈圆底烧瓶中放入(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(175.00g，848.703mmol，1.00当量)、DCM(3500.00mL)和DMF(2.00mL，25.844mmol，0.03当量)。然后逐滴添加(COCl)2(118.49g，933.573mmol，1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到170g(89.17％)的(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酰氯(粗品)，为绿色油。
步骤5：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的5-L的4颈圆底烧瓶中放入(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酰氯(170.00g，756.766mmol，1.00当量)、CuBr(108.56g，756.766mmol，1.00当量)，逐滴添加叔丁基(氯)镁在THF中的溶液(1M，832mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。然后通过添加3L的NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。将所得溶液用3x3L的乙酸乙酯萃取。将溶液在真空下浓缩。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(5％)的硅胶柱上。这得到80g(42.92％)的1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮，为浅黄色固体。
步骤6：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的2-L的3颈圆底烧瓶中放入(S)-苯基乙基胺(118.08g，974.398mmol，3当量)、DCE(800.00mL)、TEA(164.33g，1623.996mmol，5当量)，逐滴添加TiCl4(46.21g，243.599mmol，0.75当量)，然后添加1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(80.00g，324.799mmol，1.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。过滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用1L的MeOH稀释。在0℃下缓慢添加NaBH4(12.29g，324.799mmol，1.00当量)。将所得溶液在10℃下搅拌1h。然后通过添加1L的NH4Cl(饱和的)来淬灭反应。用EA(2x1L)萃取水性层。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(2％)的硅胶柱上。这得到91g(79.71％)的[(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基][(1S)-1-苯基乙基]胺，为黄色油。
步骤7：向2-L圆底烧瓶中放入[(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基][(1S)-1-苯基乙基]胺(91.00g，1当量)、EtOH(900.00mL)、Pd(OH)2/C(18.00g)。将所得溶液在30℃下在H2气氛(2atm)下搅拌3h。过滤出固体。将残余物施加到具有二氯甲烷/甲醇(5％)的硅胶柱上。这得到58g(90.58％)的(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺，为浅黄色油。
步骤8：向1-L圆底烧瓶中放入(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(58.00g，234.497mmol，1.00当量)、甲酸乙酯(500.00mL)。将所得溶液在65℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到58g(89.83％)的N-[(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲酰胺，为黄色油。
步骤9：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的1-L圆底烧瓶中放入N-[(2S)-1-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲酰胺(58.00g，1当量)、乙腈(600.00mL)、甲磺酸(120.00mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用1L的H2O稀释。用Na2CO3(饱和)将溶液的pH值调节至10。将所得溶液用2x1L的二氯甲烷萃取。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(20％)的硅胶柱上。这得到40g(73.79％)的(S)-3-(叔丁基)-7-甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶，为白色固体。
步骤10：向1-L圆底烧瓶中放入(S)-3-(叔丁基)-7-甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶(41.00g，159.327mmol，1.00当量)、EtOH(400.00mL)、TFA(19.98g，175.259mmol，1.10当量)、(2Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧亚基丁酸乙酯(89.00g，477.980mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用500mL的H2O稀释。用Na2CO3(饱和)将溶液的pH值调节至10。将所得溶液用3x500mL的乙酸乙酯萃取。将残余物施加到具有PE/EA/EtOH(2:1:1)的硅胶柱上。这得到35g(55.27％)的(6S)-6-(叔丁基)-10-甲氧基-2-氧亚基-1,6,7,12b-四氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为橙色糖浆状。
步骤11：向1-L圆底烧瓶中放入(6S)-6-(叔丁基)-10-甲氧基-2-氧亚基-1,6,7,12b-四氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(35.00g，88.057mmol，1.00当量)、DME(350.00mL)、氯醌(25.98g，105.668mmol，1.20当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。然后通过添加1500mL的Na2S2O3(10％)来淬灭反应。用Na2CO3(饱和)将溶液的pH值调节至12。将所得溶液用3x1L的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将残余物施加到具有二氯甲烷/EtOH(5％)的硅胶柱上。这得到22g(63.18％)的(S)-6-(叔丁基)-10-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为橙色糖浆状。
步骤12：向1-L圆底烧瓶中放入(S)-6-(叔丁基)-10-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22.00g)、HBr(40％，水溶液，600.00mL)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到25g的(S)-6-(叔丁基)-10-羟基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸，为黄色固体(粗品)。
步骤13：向1-L圆底烧瓶中放入(S)-6-(叔丁基)-10-羟基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(25.00g，粗品)、EtOH(300.00mL)、SOCl2(30.00mL)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用2L的NaHCO3(10％)稀释。将所得溶液用4x1L的二氯甲烷萃取。将残余物施加到具有DCM/EtOH(6％)的硅胶柱上。这得到10.2186g(48.1％)的(S)-6-(叔丁基)-10-羟基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.03(s,1H),8.44(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.36(s,1H),4.51(d,J＝6.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.37(m,1H),3.28(d,J＝7.0Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.81(s,9H)。ESI MS m/z＝382.1[M+H]+。
步骤14：在氮气气氛下，向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-10-羟基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg)和无水DCM(20mL)。然后，添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(500mg)，并将反应在室温下搅拌8h。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(65mg)。ESI MS m/z＝514.1[M+H]+。
步骤15：在烘箱干燥的小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(124mg)、PdtBuXPhos G3(10mg)和Cs2CO3(194mg)。用氮气吹扫小瓶5分钟，然后通过注射器添加DMF(3mL)和水(0.8mL)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热80分钟。冷却至室温之后，将反应混合物过滤并将产物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝432.1[M+H]+。
步骤16：向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15mg)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、1M的NaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在氮气流下去除有机溶剂。通过添加1M的HCl水溶液将混合物的pH调节至3。将产物用DCM萃取，然后在氮气流下去除DCM。将残余物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(2mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例6：(S)-6-(叔丁基)-10-(二氟甲氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001871
以类似于用于实施例4的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例7：(S)-6-(叔丁基)-10-(二氟甲氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-2-酮。
Figure BDA0003041847920001872
步骤1：在小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-10-(二氟甲氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(100mg)和DCM(5mL)。然后将其在冰浴中冷却，之后添加PCl5(62mg)。30min之后，通过注射器添加氢氧化铵(0.12mL)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水分配，并将产物用DCM萃取并浓缩。将残余物溶解在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.6mL)中，并加热至95℃持续45分钟。浓缩之后，将残余物溶解于HOAc(2.7mL)中。然后，添加水合肼(0.06mL)，并将反应混合物在95℃下加热45分钟。去除挥发物，并通过RPHPLC将产物纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-10-(二氟甲氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-2-酮(15mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝427.1[M+H]+。
实施例8：(S)-6-(叔丁基)-11-(二氟甲氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-2-酮。
Figure BDA0003041847920001881
以类似于用于实施例7的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝427.1[M+H]+。
实施例9：(S)-6-(叔丁基)-10-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001882
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例10：(S)-6-(叔丁基)-10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001891
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例11：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001892
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例12：合成(S)-6-(叔丁基)-10-氰基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001893
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝363.1[M+H]+。
实施例13：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001901
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例14：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001902
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例15：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-2-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001903
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例16：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001911
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例17：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(噁唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001912
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝405.1[M+H]+。
实施例18：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001913
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝420.1[M+H]+。
实施例19：合成(S)-6-(叔丁基)-10-(异噻唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001921
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例20：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001922
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝420.1[M+H]+。
实施例21：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001923
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例22：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-10-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001931
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例23：合成(S)-6-(叔丁基)-10-环丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001932
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝378.1[M+H]+。
实施例24：合成(S)-6-(叔丁基)-10-甲基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001933
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝352.1[M+H]+。
实施例25：合成(S)-6-(叔丁基)-10-乙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001941
以类似于用于实施例5的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝366.1[M+H]+。
实施例26：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001942
步骤1：向2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(450.00g，1921.016mmol，1.00当量)在THF(2.25L)中的搅拌溶液中添加NaOH(230.51g，5763.049mmol，3.00当量)溶解于H2O(2.25L)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。用6N HCl将混合物酸化至pH 2-3。将沉淀的固体通过过滤收集，并用水(500mL)洗涤，以得到(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(400g，粗品)，为浅黄色固体。
步骤2：在室温下，向(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(400.00g，1939.892mmol，1.00当量)在DCM(4.00L)中的搅拌混合物中逐滴添加(CO)2Cl2(738.67g，5819.677mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(4.00L)中。在室温下在30min内向上述混合物中逐滴添加CuBr(278.28g，1939.892mmol，1.00当量)和叔丁基氯化镁(226.72g，1939.892mmol，1.00当量)。用NH4Cl(饱和的)来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(2x2L)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，以得到1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(230g，48.14％)，为深黄色固体。
步骤3：在氮气气氛下，在0℃下，向D-甲基苄胺(282.90g，2334.494mmol，2.50当量)和TEA(472.45g，4668.989mmol，5.00当量)在DCE(2.50L)中的搅拌混合物中逐滴添加TiCl4(177.12g，933.798mmol，1.00当量)。10min之后，向上述混合物中添加溶解在DCE(500mL)中的1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(230.00g，933.798mmol，1.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。使混合物冷却至0℃。向上述混合物中分批添加NaBH4(70.66g，1867.596mmol，2.00当量)和MeOH(500.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。通过添加水(500mL)来淬灭反应。用2NHCl将混合物酸化至pH 1-4。将所得混合物用CH2Cl2(3x1000mL)萃取。将合并的有机层用Na2CO3(水溶液)(1x2L)和盐水(1x2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，以得到[(2R)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基][(1R)-1-苯基乙基]胺(230g，70.07％)，为棕色油。
步骤4：在氮气气氛下，向在10L压力罐反应器中的[(2R)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基][(1R)-1-苯基乙基]胺(230.00g，1当量)在MeOH(2.30L)中的溶液中添加Pd/C(20.00g)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在40℃下氢化过夜，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，以得到(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(150g，92.68％)，为无色油。
步骤5：向3L的4颈圆底烧瓶中添加(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(150.00g，606.458mmol，1.00当量)和甲酸乙酯(1500.00mL)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。
将所得混合物在减压下浓缩，得到N-[(2R)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲酰胺(160g，95.82％)，为深黄色固体。
步骤6：向3L的4颈圆底烧瓶中添加N-[(2R)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲酰胺(160.00g，1当量)、甲磺酸(250.00mL)和ACN(1250.00mL)。将所得混合物在80℃下搅拌5h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，以得到(4S)-4-叔丁基-10-甲氧基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0^[2,7]]十三碳-1(9),2(7),5,10,12-五烯(130g，86.94％)，为深黄色固体。
步骤7：向2L的4颈圆底烧瓶中添加(4S)-4-叔丁基-10-甲氧基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0^[2,7]]十三碳-1(9),2(7),5,10,12-五烯(130.00g，505.182mmol，1.00当量)、TFA(57.60g，505.182mmol，1.00当量)、(2Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧亚基丁酸乙酯(282.21g，1515.571mmol，3.00当量)和EtOH(1.30L)。将所得混合物在70℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，以得到(8R)-8-叔丁基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),5,11(16),12,14-五烯-5-甲酸乙酯(80g，39.84％)，为棕色油。
步骤8：向(8R)-8-叔丁基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),5,11(16),12,14-五烯-5-甲酸乙酯(80.00g，201.273mmol，1.00当量)在DCM(800.00mL)中的搅拌溶液中添加DDQ(54.83g，241.538mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过添加Na2SO3(100mL，饱和的)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(1x1000mL)萃取。将合并的有机层用饱和的Na2CO3(水溶液)(2x500mL)和盐水(1x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩，以得到(8R)-8-叔丁基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(75g，94.23％)，为棕色固体。
步骤9：在氮气气氛下在0℃下向(8R)-8-叔丁基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(50.00g，126.437mmol，1.00当量)在DCM(500.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BBr3(95.03g，379.326mmol，3.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在40℃下搅拌1h。将所得混合物倒入水(500mL)中。将所得混合物用CH2Cl2(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，以得到(8R)-8-叔丁基-15-羟基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(25.1385g，52.13％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.49(s,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.35(dd,J＝17.6,6.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.81(s,9H)。ESI MS m/z＝382.1[M+H]+。
步骤10：在氮气气氛下，在小瓶中装入(8R)-8-叔丁基-15-羟基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(100mg)和无水DCM(20mL)。然后，添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(500mg)，并将反应在室温下搅拌8h。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(35mg)。ESI MS m/z＝514.1[M+H]+。
步骤11：在烘箱干燥的小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(47mg)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(120mg)、PdtBuXPhos G3(10mg)和Cs2CO3(194mg)。用氮气吹扫小瓶5分钟，然后通过注射器添加DMF(3mL)和水(0.8mL)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热80分钟。冷却至室温之后，将反应混合物过滤并将产物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(10mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝432.1[M+H]+。
步骤12：向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(8mg)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、1M的NaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在氮气流下去除有机溶剂。通过添加1M的HCl水溶液将混合物的pH调节至3。将产物用DCM萃取，然后在氮气流下去除DCM。将残余物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(1mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例27：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(噁唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001991
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝405.1[M+H]+。
实施例28：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920001992
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例29：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002001
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例30：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002002
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
实施例31：合成(S)-6-(叔丁基)-11-氰基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002003
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝363.1[M+H]+。
实施例32：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002011
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例33：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002012
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例34：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(呋喃-2-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002013
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例35：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002021
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝420.1[M+H]+。
实施例36：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002022
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝443.1[M+H]+。
实施例37：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002023
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝420.1[M+H]+。
实施例38：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(异噻唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002031
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例39：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002032
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例40：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002033
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝407.1[M+H]+。
实施例41：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002041
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝421.1[M+H]+。
实施例42：合成(S)-6-(叔丁基)-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002042
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝404.1[M+H]+。
实施例43：合成(S)-6-(叔丁基)-11-环丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002043
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝378.1[M+H]+。
实施例44：合成(S)-6-(叔丁基)-11-甲基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002051
以类似于用于实施例26的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝352.1[M+H]+。
实施例45：合成(S)-6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002052
步骤1：在氮气气氛下，向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-11-羟基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)、Cs2CO3(200mg)和无水DMF(20mL)。然后，添加甲基碘(0.1mL)，并将反应在75℃下搅拌8h。将反应混合物过滤并将滤液通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(12mg)。ESI MS m/z＝396.1[M+H]+。
步骤2：向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(10mg)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、1M的NaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在氮气流下去除有机溶剂。通过添加1M的HCl水溶液将混合物的pH调节至3。将产物用DCM萃取，然后在氮气流下去除DCM。将残余物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(5mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝368.1[M+H]+。
实施例46：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(氧杂环丁-3-基氧基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002061
以类似于用于实施例45的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝410.1[M+H]+。
实施例47：合成(S)-6-(叔丁基)-11-环丙氧基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002062
以类似于用于实施例45的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝410.1[M+H]+。
实施例48：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002063
步骤1：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL的3颈圆底烧瓶中放入(4S)-4-叔丁基-10-甲氧基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0^[2,7]]十三碳-1(13),2(7),5,9,11-五烯(20.00g，77.720mmol，1.00当量)、乙腈(200.00mL)、碘化锌(24.81g，77.720mmol，1.00当量)、(2Z)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4-二氟-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁-3-烯酸乙酯(76.26g，155.441mmol，2.00当量，60％)。将所得溶液在50℃下在油浴中搅拌6h。然后通过添加水/冰来淬灭反应。将所得溶液用3x500mL的EA萃取，并合并有机层。将所得混合物用2x500ml的盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到具有二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶柱上。这得到15g(46.68％)的(8S)-8-叔丁基-3-氟-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11,13,15-六烯-5-甲酸乙酯，为黑色固体。
步骤2：在0℃下，向用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL的3颈圆底烧瓶中放入(8S)-8-叔丁基-3-氟-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(15.00g，36.281mmol，1.00当量)、DCM(150.00mL)，并逐滴添加三溴化硼(27.27g，108.854mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/盐浴中搅拌3h。然后通过添加水/冰来淬灭反应。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用2x100mL的二氯甲烷萃取。将残余物施加到具有ACN/水(2/1)的快速凝胶柱上。这得到6.4g(43.81％)的(8S)-8-叔丁基-3-氟-15-羟基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯，为灰色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.56(s,1H),7.28(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(q,J＝6.0Hz,2H),3.42-3.39(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),0.79(s,9H)。ESI MS m/z＝400.1[M+H]+。
步骤3：在氮气气氛下，在小瓶中装入(8S)-8-叔丁基-3-氟-15-羟基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0^[2,7].0^[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(100mg)和无水DCM(20mL)。然后，添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(500mg)，并将反应在室温下搅拌8h。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，以得到(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(54mg)。ESI MS m/z＝532.1[M+H]+。
步骤4：在烘箱干燥的小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(54mg)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(122mg)、PdtBuXPhos G3(10mg)和Cs2CO3(194mg)。用氮气吹扫小瓶5分钟，然后通过注射器添加DMF(3mL)和水(0.8mL)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热80分钟。冷却至室温之后，将反应混合物过滤并将产物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(18mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝450.1[M+H]+。
步骤5：向小瓶中装入(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(18mg)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、1M的NaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在氮气流下去除有机溶剂。通过添加1M的HCl水溶液将混合物的pH调节至3。将产物用DCM萃取，然后在氮气流下去除DCM。将残余物通过RPHPLC纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(呋喃-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(6mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝422.1[M+H]+。
实施例49：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(呋喃-2-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002091
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝422.1[M+H]+。
实施例50：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002092
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝422.1[M+H]+。
实施例51：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002101
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝422.1[M+H]+。
实施例52：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(异噻唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002102
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝439.1[M+H]+。
实施例53：合成(S)-6-(叔丁基)-11-氰基-1-氟-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002103
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝381.1[M+H]+。
实施例54：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002111
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝438.1[M+H]+。
实施例55：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002112
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝436.1[M+H]+。
实施例56：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002113
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝436.1[M+H]+。
实施例57：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002121
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝438.1[M+H]+。
实施例58：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(噁唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002122
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝423.1[M+H]+。
实施例59：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002123
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝436.1[M+H]+。
实施例60：合成(S)-6-(叔丁基)-11-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-氟-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002131
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝461.1[M+H]+。
实施例61：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002132
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝439.1[M+H]+。
实施例62：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002133
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝439.1[M+H]+。
实施例63：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002141
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝422.1[M+H]+。
实施例64：合成(S)-6-(叔丁基)-1-氟-11-甲基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002142
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝370.1[M+H]+。
实施例65：合成(S)-6-(叔丁基)-11-环丙基-1-氟-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002143
以类似于用于实施例48的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝396.1[M+H]+。
实施例66：合成(S)-11-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002151
步骤1：向10L的4颈圆底烧瓶中添加巴豆酸乙酯(400.00g，3504.345mmol，1.00当量)、NBS(654.90g，3679.563mmol，1.05当量)、BPO(89.80g，350.435mmol，0.10当量)和CCl4(5.00L)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物过滤。将滤液用水(1x3L)和盐水(1x3L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，以得到(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(400g，59.13％)，为无色油。
步骤2：向10L的4颈圆底烧瓶中添加(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(400.00g，2072.109mmol，1.00当量)、2-溴-6-甲氧基苯酚(420.71g，2072.109mmol，1.00当量)、K2CO3(859.13g，6216.328mmol，3.00当量)和DMF(4.00L)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。通过添加水(1L)来淬灭反应。将所得混合物用水(3L)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x3L)萃取。将合并的有机层用盐水(1x5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，以得到(2E)-4-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(480g，73.50％)，为黄色油。
步骤3：向10L的4颈圆底烧瓶中添加(2E)-4-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(480.00g，1523.021mmol，1.00当量)、K2CO3(631.47g，4569.064mmol，3.00当量)、甲苯(5.00L)和Pd(PPh3)4(52.80g，45.691mmol，0.03当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌4h。通过添加水(2L)来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x3L)萃取。将合并的有机层用盐水(1x4L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，以得到2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(230g，64.47％)，为黄色油。
步骤4：向5L的4颈圆底烧瓶中添加2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(230.00g，981.853mmol，1.00当量)、NaOH(117.81g，2945.464mmol，3.00当量)、THF(1.00L)和H2O(1.00L)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。用HCl(6N)将混合物酸化至pH 1-2。将沉淀的固体通过过滤收集，并用水(1x1L)洗涤，以得到(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(150g，74.09％)，为灰白色固体。
步骤5：在0℃下，向(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(150.00g，727.460mmol，1.00当量)在DCM(500mL)中的搅拌混合物中逐滴添加(COCl)2(277.00g，2182.379mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(2.00L)中。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加THF中的i-PrMgCl(89.71mL，727.477mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下额外搅拌30min。通过添加饱和的NH4Cl(水溶液)(500mL)来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1x1L)洗涤(1x1L)，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(20:1)洗脱，以得到1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-酮(76g，44.98％)，为棕色油。
步骤6：在氮气气氛下，在0℃下，向(S)-苯基乙基胺(99.13g，817.982mmol，2.50当量)和TEA(165.54g，1635.964mmol，5.00当量)在DCE(1000.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加TiCl4(62.06g，327.193mmol，1.00当量)。10min之后，向上述混合物中添加溶解在DCE(100mL)中的1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-酮(76.00g，327.193mmol，1.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。使混合物冷却至0℃。向上述混合物中分若干批添加NaBH4(24.76g，654.385mmol，2.00当量)和MeOH(500.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。通过添加水(500mL)来淬灭反应。用2NHCl将混合物酸化至pH 1-4。将所得混合物用CH2Cl2(3x500mL)萃取。将合并的有机层用Na2CO3(水溶液)(1x2L)和盐水(1x1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(30:1)洗脱，以得到[(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-基][(1S)-1-苯基乙基]胺(90g，81.51％)，为棕色油。
步骤7：在氮气气氛下，向在5L的4颈圆底烧瓶中的[(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-基][(1S)-1-苯基乙基]胺(70.00g，207.430mmol，1.00当量)、D-酒石酸(31.13g，207.409mmol，1.00当量)在MeOH(2.00L)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(49.783mmol，0.24当量)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在30℃下氢化3h，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(1L)中。用饱和的Na2CO3(水溶液)将混合物碱化至pH8-9。将所得混合物用CH2Cl2(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩，以得到(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-胺(40g，82.65％)，为深黄色油。
步骤8：向1L的3颈圆底烧瓶中添加(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-胺(40.00g，171.445mmol，1.00当量)和甲酸乙酯(400.00mL)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，以得到N-[(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-基]甲酰胺(40g，89.28％)，为棕黄色油。
步骤9：向1L的3颈圆底烧瓶中添加N-[(2S)-1-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基丁-2-基]甲酰胺(40.00g)、甲磺酸(100.00mL)和ACN(300.00mL)。将所得混合物在80℃下搅拌5h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用水(500mL)稀释。用饱和的Na2CO3(水溶液)将混合物碱化至pH 9-10。将所得混合物用CH2Cl2(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩，以得到(4S)-4-异丙基-10-甲氧基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三碳-1(9),2(7),5,10,12-五烯(32g，85.93％)，为棕色油。
步骤10：向1L的3颈圆底烧瓶中添加(4S)-4-异丙基-10-甲氧基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三碳-1(9),2(7),5,10,12-五烯(32.00g，131.522mmol，1.00当量)、(2E)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧亚基丁酸乙酯(73.47g，394.565mmol，3.00当量)、TFA(74.98g，657.608mmol，5.00当量)和EtOH(300.00mL)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物，得到(8S)-8-异丙基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),5,11(16),12,14-五烯-5-甲酸乙酯(40g，79.32％)，为棕色油。
步骤11：向(8S)-8-异丙基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),5,11(16),12,14-五烯-5-甲酸乙酯(40.00g，104.318mmol，1.00当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加DDQ(28.40g，125.108mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过添加饱和的Na2S2O3(水溶液)(200mL)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和的Na2CO3(水溶液)(1x300mL)和盐水(1x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18；流动相，ACN在水中，25min中40％至90％梯度；检测器，UV 254nm。这得到(8S)-8-异丙基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(35g，87.96％)，为棕色固体。
步骤12：向1L的3颈圆底烧瓶中添加水(350.00mL)中的(8S)-8-异丙基-15-甲氧基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(35.00g，91.760mmol，1.00当量)和HBr。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，以得到(8S)-15-羟基-8-异丙基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸(22g，70.65％)，为棕色固体。
步骤13：在0℃下，向(8S)-15-羟基-8-异丙基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸(22.00g，64.830mmol，1.00当量)在EtOH(250.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(23.14g，194.491mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用DCM(1000mL)稀释。将所得混合物用1x300mL的饱和的NaHCO3(水溶液)洗涤。将合并的有机层用盐水(1x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18；流动相，ACN在水中，30min中10％至90％梯度；检测器，UV 254nm。这得到(8S)-15-羟基-8-异丙基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(10.26g，43.08％)，为深黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.33(s,1H),8.51(s,1H),7.21(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.47(s,1H),4.48(dt,J＝8.0,3.8Hz,1H),4.22(qd,J＝7.1,2.0Hz,2H),3.32(d,J＝3.9Hz,2H),1.96(q,J＝7.0Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)。ESI MS m/z＝368.1[M+H]+。
步骤14：在氮气气氛下，在小瓶中装入(8S)-15-羟基-8-异丙基-4-氧亚基-17-氧杂-7-氮杂四环[8.7.0.0[2,7].0[11,16]]十七碳-1(10),2,5,11(16),12,14-六烯-5-甲酸乙酯(100mg)和无水DCM(20mL)。然后，添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(500mg)，并将反应在室温下搅拌5h。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，以得到(S)-6-异丙基-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(34mg)。ESI MS m/z＝500.1[M+H]+。
步骤15：在烘箱干燥的小瓶中装入(S)-6-异丙基-2-氧亚基-11-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(34mg)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(127mg)、PdtBuXPhos G3(10mg)和Cs2CO3(194mg)。用氮气吹扫小瓶5分钟，然后通过注射器添加DMF(3mL)和水(0.8mL)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热80分钟。冷却至室温之后，将反应混合物过滤并将产物通过RPHPLC纯化以得到(S)-11-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝418.1[M+H]+。
步骤5：向小瓶中装入(S)-11-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25mg)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、1M的NaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在氮气流下去除有机溶剂。通过添加1M的HCl水溶液将混合物的pH调节至3。将产物用DCM萃取，然后在氮气流下去除DCM。将残余物通过RPHPLC纯化以得到(S)-11-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸(8mg)，为白色固体。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例67：合成(S)-11-(呋喃-2-基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002211
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例68：合成(S)-10-(二氟甲氧基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002221
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例69：合成(S)-10-氰基-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002222
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝349.1[M+H]+。
实施例70：合成(S)-6-异丙基-11-(异噻唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002223
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝407.1[M+H]+。
实施例71：合成(S)-6-异丙基-11-(异噻唑-4-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002231
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝429.1[M+H]+。
实施例72：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-10-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002232
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例73：合成(S)-6-异丙基-10-甲基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002233
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝338.1[M+H]+。
实施例74：合成(S)-10-环丙基-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002241
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝364.1[M+H]+。
实施例75：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-10-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002242
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝406.1[M+H]+。
实施例76：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-10-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002243
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝406.1[M+H]+。
实施例77：合成(S)-11-(二氟甲氧基)-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002251
以类似于用于实施例4的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例78：合成(S)-11-氰基-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002252
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝349.1[M+H]+。
实施例79：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-11-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002253
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝406.1[M+H]+。
实施例80：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-11-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002261
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝406.1[M+H]+。
实施例81：合成(S)-6-异丙基-2-氧亚基-11-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002262
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝390.1[M+H]+。
实施例82：合成(S)-6-异丙基-11-甲基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002263
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝338.1[M+H]+。
实施例83：合成(S)-11-环丙基-6-异丙基-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002271
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝364.1[M+H]+。
实施例84：合成(S)-6-异丙基-11-(噁唑-5-基)-2-氧亚基-6,7-二氢-2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹嗪-3-甲酸。
Figure BDA0003041847920002272
以类似于用于实施例65的方法的方式制备标题化合物。ESI MS m/z＝391.1[M+H]+。
生物活性
方法：
在存在10％FBS、Penn/Strep和250ug/mL G418的DMEM/F12培养基中实现汇合(confluency)后传代2.2.15细胞。将新颖的化合物在DMSO中连续稀释5倍，并以1:200的稀释度添加到包含35,000个细胞/孔的96孔板中，使得DMSO的最终浓度为0.5％。在第5天，收获处理后的细胞裂解物和上清液用于分析。
使用Agilent Sidestep裂解缓冲液裂解细胞，以1:100稀释，并通过实时定量PCR定量。在稀释样品以匹配其各自测定的线性范围后，通过遵循制造商推荐的方案，使用可商购的ELISA试剂盒来定量病毒蛋白HBsAg(Alpco)或HBeAg(US Biological)。无论读数如何，报道了相对于无药物对照，将细胞裂解物或上清液中病毒产物积累减少50％的化合物浓度(EC50)；EC50范围如下：A<0.1μM；B 0.1-1μM；C>1μM。
此外，通过将以5,000个细胞/孔接种的HepG2细胞暴露于连续稀释的化合物(最终DMSO浓度为0.5％)三天来估计化合物诱导的细胞毒性。在第3天，根据制造商的说明，用ATPlite 1Step处理接种后的细胞。报道了相对于无药物对照，将孔中的总ATP水平减少50％的化合物浓度(CC50)；CC50范围如下：A>25μM；B 10-25μM；C<10μM。
表2.活性总结
Figure BDA0003041847920002281
Figure BDA0003041847920002291
Figure BDA0003041847920002301
Figure BDA0003041847920002311
尽管已经参照本发明的优选实施方式特别示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在本文中作出形式和细节上的各种改变。

Claims (19)

1.一种由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003041847910000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1是O、NR1或S；
Z2是N或CR2；
Z3是N或CR3；
Z4是N或CR4；
Z5是N或CR5；
R1是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自：
1)氢；
2)卤素；
3)-NO2；
4)氰基；
5)任选取代的-C1-C8烷基；
6)任选取代的-C2-C8烯基；
7)任选取代的-C2-C8炔基；
8)任选取代的-C3-C8环烷基；
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
10)任选取代的芳基；
11)任选取代的芳基烷基；
12)任选取代的杂芳基；
13)任选取代的杂芳基烷基；
14)–SR11；
15)–S(O)2R11；
16)–S(O)2N(R11)(R12)；
17)–C(O)R11；
18)–C(O)OR11；
19)–C(O)N(R11)(R12)；
20)–C(O)N(R11)S(O)2(R12)；
21)-N(R11)(R12)；
22)-N(R13)C(O)N(R11)(R12)；
23)-N(R11)C(O)(R12)；
24)-N(R11)C(O)2(R12)；
25)-N(R13)S(O)2N(R11)(R12)；
26)-N(R11)S(O)2(R12)；
27)–OR11；
28)–OC(O)R11；
29)–OC(O)OR11；以及
30)–OC(O)N(R11)(R12)；
其中R11、R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基；替代地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环；
替代地，Z2是CR2，Z3是CR3，并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Z3是CR3，Z4是CR4，并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Z4是CR4，Z5是CR5，并且R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、卤素、NR11、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C8环烷基；任选取代的3-至8-元杂环烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基；
替代地，Q1与Q2或Q3以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q2与Q4以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
Y1是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
Y2是O、NR11、N(OR11)或N(NR11)；
Y3是–COOR11、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NHSO2NR11R12、5-四唑基或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮；并且
Y4是氢或任选取代的甲基；
替代地，Y2和Y3与它们所连接的碳原子一起形成包含1、2或3个双键的任选取代的5-12元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2、R3、R4和R5中的至少一个选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure FDA0003041847910000041
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代，其中R11和R12如在权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2、R3、R4和R5中的至少一个选自氢、卤素、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)CH3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-OR11、-NH2和–NHR12，其中R11和R12各自独立地选自去掉氢原子的以下中的一种：
Figure FDA0003041847910000042
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2、R3、R4和R5中的至少一个选自
Figure FDA0003041847910000051
其中每一个R21独立地选自-CH3、-CHF2、-CF3、-异丙基、-叔丁基；或
R2、R3、R4和R5中的至少一个选自去掉氢原子的以下基团中的一种：
Figure FDA0003041847910000052
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代，其中R11和R12如在权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003041847910000053
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Q1、Q2、Q3和Q4如在权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其由下式
式(IV-1)或式(IV-2)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003041847910000061
其中Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如在权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物，其由式(VI)或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003041847910000062
其中一个V是–O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NR22-或-C(R22)2-，并且其他V独立地是–O-、-NR22-或-C(R22)2-；每个R22独立地是氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的-C3-C7环烷基、任选取代的3-至7-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；n是0、1、2或3；Y1、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如在权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，其由式(VIII-1)(VIII-6)以及式(IX-1)(IX-6)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003041847910000071
其中一个V是–O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2-、-NR22-或-C(R22)2-，并且其他V独立地是–O-、-NR22-或-C(R22)2-；每个R22独立地是氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的-C3-C7环烷基、任选取代的3-至7-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Y1、Y3、Y4、R1、R2、R3、Z2、Z3、Z4和Z5如在权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，其由式(XIII-1)或(XIII-2)中的一个或其药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003041847910000081
其中R2、R3和Q4如在权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下列出的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003041847910000082
Figure FDA0003041847910000091
Figure FDA0003041847910000101
Figure FDA0003041847910000111
Figure FDA0003041847910000121
11.一种药物组合物，包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种治疗或预防有此需要的受试者中的HBV感染的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或化合物的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括向所述受试者给药选自由以下组成的组的附加的治疗剂：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、细胞病毒RNA传感器的诱导物、治疗性疫苗以及不同或未知机制的剂，及其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述化合物和所述附加的治疗剂共同配制。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，共同给药所述化合物和所述附加的治疗剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述附加的治疗剂以与当单独给药以治疗HBV感染所需的所述附加的治疗剂的剂量或频率相比更低的剂量或频率给药。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述受试者对选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导物、治疗性疫苗、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的至少一种化合物是难治的。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，与给药选自由以下组成的组的化合物相比：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导物、治疗性疫苗、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合，给药所述化合物在更大程度上降低个体的病毒载量。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，给药所述化合物导致病毒突变和/或病毒抗性的发生率低于给药选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导物、治疗性疫苗、不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物。
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