DD286354A5 - Verfahren zur herstellung substituierter 2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine - Google Patents
Verfahren zur herstellung substituierter 2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter * und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine mit unterschiedlichen Substituenten am Phenylring ausgehend von verschieden substituierten * bzw. 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazinen. Die Verbindungen weisen ueberraschend antianaphylaktische sowie nootrope Wirkung auf. Formel I{* * * Aminolyse von Carbonsaeureestern; Carbonsaeureamide; Verbindungen mit antianaphylaktischer sowie nootroper Wirkung potentielle Pharmaka}
Description
-CHx-CO-OR6
wobei R3, R4, R6 bzw. R4 und R6, die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und R6 = niedrig Alkyl C1-C4 sowie die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung ist, mit einem entsprechenden Amin bei verschiedenen Temperaturen, zumeist der Siedetemperatur des Amins, unterschiedlich lange behandelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurchgekennzelchnet,daßVerbindungenderallgemeinenFormel Il in einem niederen Alkanol, vorzugsweise C1-C4, mit getrocknetem Ammoniakgas versetzt und erwärmt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit wäßriger Ammoniaklösung bei vorzugsweise Raumtemperatur behandelt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine der allgemeinen Formel I. Derartige Substanzen stellen überraschenderweise antianaphylaktisch sowie nootrop wirkende potentielle Pharmaka dar.
-2- 286 354 Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weder in der Patent- noch in der chemischen Fachliteratur beschrieben.
Es wurde bereits vorgeschlagen, daß antianaphylaktisch wirksame 2-Carbalkoxy-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-i -oxopyridazine sowie 2-Carbalkoxy-methyl-4-phenyl-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazine aus ß-Benzoylpropion- bzw. ß-Benzoylbenzoesäuren und a-Hydrazinoessigsäurealkylestersalze.n in einem Syntheseschritt hergestellt werden.
In einem rumSnischen Patent (Cilianu-Bibian, S., A.Cirstea, M. Petrovanu, E.Rucinschi, I.Drutä, M.Caprosu, I. Ciocoiu und M.Mihalcea, Rom Ro 87,512 [CI.C07D 237/14], 30 Sep 1985, Appl. 112,805,09 Dec 1983) wurden lediglich durch Umsetzung von 4-(4-Bromphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-pyridazin mita-Bromessigsäureamid in Ggw. von Kaliumcarbonat hergestelltes 2-Carbaraoyl-methyl-4-(4-bromphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-pyridazin sowie dessen antikonvulsive Wirkung niedergelegt.
Ein japanisches Patent (Morishita Pharm KK 02.09.79-JA-034850 [11.09.80), C07D-237/04, C07D-409/04) beinhaltet die Herstellung antihyperazid und antiulzerös wirkender 2-Triiocarbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2-di- bzw. 1,2,5,6-tetrahydro-1-oxopyridazine aus den entsprechenden 2-Cyan-methyl-verbindungen.
in einem spanischen Patent (E69,09905,27.6.68 (SP) 355,900,30.12.69) werden aus 2-unsubstituierten 4-Phenyl-1,2-dihydro-1-oxo-pyridazinen und entsprechenden Chloressigsäurederivaten in Ggw. methanolischer Kalilauge synthetisierte 2-substituierte 4-Phenyl-1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine mit antiinflammatorischer Wirkung beschrieben.
Ein weiteres japanisches Patent (Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 62,252,774 (87,252,774) (CI.C07D 237/30), 04 Nov 1987, GB Appl.
86/10,018,24 Apr 1986; ref. CA. 109,6531 q (1988)) beschreibt die Synthese von 2-Carbalkoxy- bzw. 2-Carboxyalkyl-4-aralkyl-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazinen durch Reaktion der 2-unsubstituierten4-Aralkyl-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazine mit BromalkansBureestern sowie deren Verwendung als Aldosereduktaseinhibitoren.
Ziel d« Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus realtiv leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in technisch vergleichsweise einfacher Art und mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung substituierter 2-Carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1 -oxo-pyridazine der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
/R"
-CH1-CO -1,1
R1 = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl,
R2 = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl bedeuten oder
R' und R2 mit dem Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann;
R3 = H, Alkyl, Alkoxy, NHCOCH3, F, Cl, Br, I,
R4 = H, Alkyl,
R5 = H, Alkyl bzw. R4 und R6 = C4H4 sein können
und die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung ist,
dadurch gelöst, daß 2-Carbalkoxy-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro· bzw. 1,2-dihydro-i-oxo-pyridazine der allgemeinen Formel II,
-CH2-CO-OR
wobei R1, R4, R6 bzw. R4 und R6 sowie die gestrichelte Linie die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und Re = niedrig Alkyl C)-C4 ist, mit einem Amin bei verschiedenen Temperaturen, zumeist der Siedetemperatur des Amins, unterschiedlich lange behandelt werden.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung kann die Aufgabe dadurch gelöst werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il in einem niederen Alkohol, vorzugcweise Ci-C4, mit getrocknetem Ammoniakgas versetzt und erwärmt werden
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung kann die Aufgabe dadurch gelöst werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit wäßriger Ammoniaklösung bei vorzugsweise Raumtemperatur behandelt werden.
2-Piperidinocarbonyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-pyridazin I; R' und R1 ·
1,2g2-Carbethoxy-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-pyridazin(ll;R3 = R4 = Rs = H,Re = C2H5; die gestrichelte Linie ist keine Doppelbindung) werden in 13ml Piperidin gelöst und 37,5h rückfließend erhitzt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen Piperidine i. Vak. wird der Ansatz in 70 ml CHCI1 aufgenommen und viermal mit je 10 ml HCI (0,1 mol/l) geschüttelt. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Beim Abdestillieren des Lsm. verbleibt ein Rückstand von kristallinsalbenförmlger Konsistenz, der beim Behandeln mit kleinen, eisgekühlten Etherportionen durchkristallisiert
Schmb. 139-1410C, Ausbeute: 41%.
2-(N-Methylpiperazino)carbonyl-methyl-4-phenyl-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin I; R1 und R2 = N-CH3
1,0g 2-Carbethoxy-methyl-4-phenyl-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin (II; R3 = H, R4 und R6 = C4H4, R6 = C2H6; die gestrichelte Linieist eine Doppelbindung) wird in 10ml N-Methylpiperazin 25,5h rückfließend erhitzt. Anschließend wird in 150ml H2O eingerührt,der Nd. abgesaugt, mit H2O gewaschen, bis die abtropfende Flüssigkeit neutral reagiert, und getrocknet.
2-Cyclohexylaminocarbonyl-methyl-4-(4-fluorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin I; R1 » H1R2
1,63g 2-Carbethoxy-methyH-(4-fluorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin (II; R3 = 4-F, R4 und R* = C4H4, R* = C2H6; die
gestrichelte Linie ist eine Doppelbindung) werden in 16 ml Cyclohexylamin 8 h rückfließend erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der
und getrocknet.
Beispiel 4 2(2-|2,6-Dichlorphenylamino]ethylamino)carbonyl-methyl-4-(4-chlor-phenyl|-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin I; R* = H,
E2
1,71 g 2-Carbethoxy-methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin (II; R3 = 4-CI, R4 und Rs = C4H4, R' = C2H6; die
gestrichelte Linie ist eine Doppelbindung) werden in 17ml 2(2,6-Dichlorphenylamino)ethylamin 7h bei 130-135°C gehalten. Diebeim Abkühlen kristallisierende Verbindung wird scharf abgesaugt und mit mehreren Etherportionen gewaschen, um
überschüssiges Diamin zu entfernen.
2-Carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-pyridazin I; R1 = R2 = R3 = R4 = R* = H; die gestrichelte Linie ist keine
1,3g2-Carbethoxy-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-pyridazin(ll; R3 = R4 = Rs = H, R' = C2H6; die gestrichelte Linie istkeine Doppelbindung) werden in 25ml abs. C2H6OH gelöst und bei Raumtemperatur 5h lang getr. NHj-Gas in den Ansatz
eingeleitet. Nach 4tggem Stehen wird 6h auf 30-350C erwärmt und anschließend insgesamt 46h bei 5O0C gehalten. Das
auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und dabei eine zweite Fraktion gewonnen.
Beispiel β
2-Carbamoyl-methyl-4-(4-acetaminophenyl)-1,2,5,e-tetrahydro-1-oxo-pyridazin · H2O I; R1 = R2 = H H2O, R3 = NHCOCH3,
1,59g 2-Carbetohxy-methyl-4-(4-acetaminophenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-pyridazin (II; R3 = NHCOCH3, R4 = R6 = H,
und getrocknet.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung substituierter
2-Carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine der allgemeinen Formel I,
R1 = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl,
R2 = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl bedeuten oder
R1 und R2 mit dem Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann; R3 = H, Alkyl, Alkoxy, NHCOCH3, F, Cl, Br, I,
R4 = H, Alkyl,
R5 = H, Alkyl bzw. R4 und R5 = C4H4 sein können
und die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Carbalkoxy-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- bzw. 1,2-dihydro-i-oxo-pyridazine der allgemeinen Formel II,
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| DD33156589A DD286354A5 (de) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | Verfahren zur herstellung substituierter 2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9682969B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-20 | Flatley Discovery Lab, Llc | Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| US9902701B2 (en) | 2014-08-14 | 2018-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridazones and triazinones for treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| US20220106291A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-04-07 | Edgewise Therapeutics, Inc. | Pyridazinone compounds and uses thereof |
-
1989
- 1989-08-08 DD DD33156589A patent/DD286354A5/de not_active IP Right Cessation
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| US9682969B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-20 | Flatley Discovery Lab, Llc | Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
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| US9790215B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-10-17 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
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| US20220106291A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-04-07 | Edgewise Therapeutics, Inc. | Pyridazinone compounds and uses thereof |
| US12012395B2 (en) | 2018-11-06 | 2024-06-18 | Edgewise Therapeutics, Inc. | Pyridazinone compounds and uses thereof |
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