JP2005530788A - フェニル置換イミダゾピリジン類およびフェニル置換ベンズイミダゾール類 - Google Patents

Abstract

下記式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される化合物：（Ｉ）、（ＩＩ）あるいはそれらの製薬上許容される塩は、関節炎などの炎症疾患の治療において有用なｐ３８の阻害薬である。これら化合物は、痴呆および抑鬱などの神経障害の治療において有用な選択的アデノシンＡ_１拮抗薬となり得る。
【化５４】

Description

有糸分裂促進剤活性化蛋白（「ＭＡＰ」）キナーゼは、細胞における表面から核への信号伝達に介在する。ＭＡＰを活性化およびリン酸化する蛋白キナーゼは、有糸分裂促進剤活性化蛋白キナーゼキナーゼ（「ＭＫＫ」）として知られている。そのようなＭＫＫの一種は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（「ｐ３８」）を特異的にリン酸化および活性化し、ＭＫＫ３と称される。米国特許第５７３６３８１号および同５８０４４２７号には、ヒト有糸分裂促進剤活性化キナーゼキナーゼイソ型が記載されている。国際特許公開９８／００５３９には、ＭＫＫ３相互作用性蛋白をコードするヒト遺伝子が記載されている。

キシアらの報告（Xia et al., Science, 270, 1326-1331 (1995)）には、ｐ３８信号伝達経路が催炎性サイトカイン類および環境ストレスによって活性化されることが記載されている。ＭＫＫ３は、ＰＣ１２細胞での神経成長因子介在アポトーシスなどのストレス信号の伝達に関与すると記載されている。ｐ３８活性の阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦなどのサイトカイン類の産生を遮断することで、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの催炎性サイトカイン類の産生を阻害することによって、急性および慢性の炎症を緩和し得ると考えられている。詳細には、ｐ３８阻害薬はＴＮＦαおよびＩＬ−１βサイトカイン類の合成を遮断することで、関節リューマチなどの炎症疾患を緩和するものと考えられている。従って、ｐ３８の作用の選択的かつ強力な阻害薬である新規な化合物を提供することが望ましいものと考えられる。

国際特許公開９７／２２７０４には、ｐ３８基質のリン酸化および活性化を刺激することができる有糸分裂促進剤活性化蛋白キナーゼであるキナーゼＭＥＫ６が記載されている。国際特許公開９５／３１４５１、９９／００３５７および９８／２７０９８には、各種ｐ３８阻害薬が記載されている。それにもかかわらず現在もなお、各種の医薬分野および治療分野でｐ３８活性の阻害薬を開発することが強く望まれている。

以下の総説は、アデノシン受容体調節の生化学および神経薬理学への応用について記載している（Guieu, et al., Gen. Pharmac. 31: 553-561 (1998), Poulsen and Quinn, Bioorg. Med. Chem. 6 : 619-641 (1998) and Williams, Nucleosides Nucleotides 10: 1087-1099 (1991)）。アデノシンＧ−蛋白結合受容体は、ニューロンのシナプスおよび樹状突起上にあり、アデノシンＡ_１サブタイプは主として脳組織に分布している。内因性アデノシンは、多くの神経伝達物質、興奮性アミノ酸およびホルモンの放出を阻害することが知られている。この現象は、カルシウムイオンチャンネルエフェクターのＧＰＣＲが介在する遮断によって起こり、中枢神経系または末梢神経系の細胞へのカルシウムの流入を低下させる。この鎮静効果の拮抗作用は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ＧＡＢＡおよびグルタミン酸などの神経伝達物質のレベルを上昇させる働きをし、それらのうちのいくつかについては、そのレベルを上昇させることで神経障害治療における標的として奏功している。特に、例えばアデノシンＡ_１拮抗作用は、アセチルコリンおよびグルタミン酸を上昇させることで認識力を高めるものと考えられていることから、アルツハイマー病などの痴呆における治療に利用可能性がある。従って、アデノシンの作用の選択的かつ強力な拮抗薬であって、神経科学薬理学への用途を有する新規な化合物を提供することが望ましいものと考えられる。

国際特許公開０１／３９７７７および０１／４０２３０には、Ａ_１サブタイプ選択性が小さい各種のアデノシン拮抗薬が記載されている。それにもかかわらず、各種の医薬および治療の利用分野において選択的アデノシン拮抗薬開発へのニーズは依然として高い。

本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩および／または水和物に関するものである。

本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。

式中、
点線は、存在しても良い結合を示し；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。

１態様において本発明は、下記式（Ｉ）によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。

式中、
点線は、存在しても良い結合を示し；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。

この１態様の１実施形態において本発明は、下記式によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキルまたはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。

この１態様の別の実施形態では本発明は、下記式によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。

第２の態様において本発明は、下記式（ＩＩ）によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、いずれの基も１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
ｎは０、１または２であり；
いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。

本明細書で使用される「アルキル」ならびに例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含む。

「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和の１個の環を含有して、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。

シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。

「アリール」という用語は、１個の環または互いに縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。複数の環から形成される場合、構成要素の環の少なくとも１個が芳香族である。好ましいアリール置換基は、フェニル基およびナフチル基である。

別段の指定がない限り、「シクロアルキルオキシ」という用語は、短いＣ_１−２アルキル長によってオキシ連結原子につながったシクロアルキル基を含む。

「Ｃ_０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。

別段の指定がない限り、「ヘテロ」という用語は、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含むものである。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を含む環系が含まれる。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わるものである。従って例えば、ヘテロシクロＣ_５アルキルは、４〜０個の炭素原子を有する５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。

「ヘテロＣ_０−４アルキル」という用語は、３、２、１または０個の炭素原子を有するヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。従って、例を挙げると、炭素原子を持たないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ_０−４アルキルは、架橋基である場合には−ＮＨ−となり、末端基である場合には−ＮＨ_２であると考えられる。ＯまたはＳヘテロ原子についても、同様の架橋もしくは末端基が明らかである。

別段の指定がない限り、「アミン」という用語は、Ｃ_０−６アルキルで置換された１級、２級および３級アミンを含む。

別段の指定がない限り、「カルボニル」という用語は、カルボニルが末端である場合にはＣ_０−６アルキル置換基を有する。すなわち、別段の指定がない限り、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキルを意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。

「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。ある基が随意の置換基を有する場合、その随意の置換基は、化学者が容易に決定および理解できるいずれの位置にあっても良い。すなわち、例えばシクロプロピルＣ_１−４アルキル基上の置換基は、シクロプロピル上またはＣ_１−４アルキル上であることができる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数部分は、アリール基およびアルキル基が置換されていても良いことを意味するものとする。複数部分の１個のみが置換されていても良い場合、それは特定して、「そのアリールがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良いアルキルアリール」のように記載される。

本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、特に別段の指定がない限り、そのような可能な異性体ならびにそのような異性体の混合物を全て包含するものである。

本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような全ての可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記式ＩおよびＩＩは、いくつかの位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式ＩおよびＩＩの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を包含するものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中、ならびに当業者に公知のラセミ化またはエピマー化を用いる際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物となり得る。

特に別段の指定があるか、あるいは結合記号（ダッシュ記号または二重ダッシュ記号）によって示されるかしない限り、指定された基への結合箇所は、最も右側に記載されている基上である。すなわち、例えばフェニルアルキル基は、アルキルを介して主構造に連結されており、フェニルはそのアルキル上の置換基である。

本発明の化合物は、各種の製薬上許容される塩の形態で有用である。「製薬上許容される塩」という用語は、医薬関係の化学者には明らかであると考えられる塩の形態、すなわち実質的に無毒性であって、所望の薬物動態特性、風味、吸収、分布、代謝または排泄を提供する塩を指す。選択においてやはり重要であって、性格上より実務的な他の要素には、得られる原薬の原料のコスト、結晶化のしやすさ、収率、安定性、吸湿性および流動性がある。簡便には医薬組成物は、製薬上許容される担体と有効成分との組合せから製造することができる。

式ＩおよびＩＩの化合物の製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機もしくは有機酸から形成される式ＩおよびＩＩの化合物の通常の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えば無毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。

本発明の製薬上許容される塩は、通常の化学的方法によって合成することができる。一般的にその塩は、遊離塩基もしくは酸を、適当な溶媒または混合溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩形成性の無機もしくは有機酸もしくは塩基と反応させることで製造される。

本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物ならびに個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。光学異性体を含むそのような異性体はいずれも、本発明に包含される。

本明細書に記載の本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩からなる医薬組成物をも包含するものである。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式ＩまたはＩＩによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分または補助剤を含む。そのような追加的な治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体作働薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。

本明細書に記載の本発明は、関節炎を治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物患者に対して、式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、関節炎を治療する上で有効な量で投与する段階からなる方法をも含む。本発明は、ＣＯＸ−２阻害薬との組み合わせまたはそれとの同時投与で、式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、処置を必要とする哺乳動物患者に投与することで関節炎を治療する方法を含む。

本明細書に記載の本発明はまた、哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、前記サイトカイン介在疾患を治療する上で有効な量で、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を包含する。

特に興味深いものは、処置を必要とする哺乳動物患者における炎症の治療方法であって、抗炎症上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を前記患者に対して投与する段階からなる方法である。

特に興味深い別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患が骨粗鬆症である方法である。

特に興味深い別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患が非骨粗鬆症性骨吸収である方法である。

特に興味深いさらに別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患がクローン病である方法である。

本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、関節炎を治療する上で有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する段階を有する方法に関する。そのような方法には、リウマチおよび骨関節炎の治療などがある。

関節炎の治療のために患者に投与する場合、使用される用量は、関節炎の種類、患者の年齢および全身の状態、投与される特定の化合物、薬物によって生じる毒性または有害効果の有無またはレベルならびに他の要素に応じて変動し得る。好適な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇという低値から約１００ｍｇ／ｋｇという高値の範囲である。しかしながら投与される用量は、一般に医師の裁量に委ねられる。

本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物でのｐ３８の作用の阻害方法であって、前記哺乳動物に対して、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することで、前記ｐ３８の作用を阻害し、正常レベルまで低下させ、または場合によっては正常以下のレベルまで低下させて、疾患状態を改善、予防または治療する段階を有する方法に関する。

式ＩまたはＩＩの化合物は、過剰または未制御のサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって増悪または誘発される哺乳動物における疾患状態の予防処置または治療で用いることができる。

本発明の化合物は、下記のアッセイで効力を示す。効力は、アッセイで１０μＭ未満の結果によって示される。有利には化合物は、１μＭ未満の結果を有する。さらに有利には化合物は、０．１μＭ未満の結果を有する。さらに有利には化合物は、０．０１μＭ未満のアッセイ結果を有する。式ＩまたはＩＩの化合物は、ｐ３８の作用を阻害することでＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害することから、その化合物は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態など、サイトカインの存在または活性が示唆される疾患の治療において有用である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、過剰または未制御のＴＮＦ産生もしくは活性が介在する他の疾患状態の治療においても有用である。そのような疾患には、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片宿主拒絶、同種異系移植片拒絶反応、発熱、感染による筋肉痛、感染または悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱病（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳおよびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルスおよび帯状疱疹もしくは単純疱疹ＩおよびＩＩなどのヘルペスファミリーのウィルスなどの他のウィルス感染などがあるが、これらに限定されるものではない。

式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態；関節の炎症、湿疹、乾癬または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態；結膜炎などの炎症性眼球状態；熱病、疼痛および炎症に関連する他の状態の治療など、炎症の治療において局所的にも有用である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患の治療においても有用である。その疾患状態には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などがある。

そこで本発明は、処置を必要とする哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、前記疾患または状態を治療する上で有効な量で、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を包含する。

サイトカインまたは複数のサイトカインが示唆される疾患の治療のために患者に投与する場合、使用される用量は、疾患の種類、患者の年齢および全身の状態、投与される特定の化合物、薬物によって生じる毒性または有害効果の有無またはレベルならびに他の要素に応じて変動し得る。好適な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇという低値から約１００ｍｇ／ｋｇという高値の範囲である。しかしながら投与される用量は、医師の裁量に委ねられる。

その治療方法は好ましくは、式ＩまたはＩＩの化合物を非経口的に投与することで行われる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、静脈投与、筋肉投与または腹腔内投与を含む。通常は、皮下および筋肉型の非経口投与が好ましい。本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を皮下投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与または膣投与することで行うこともできる。

式ＩまたはＩＩの化合物はまた、吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、経鼻および経口での吸入投与を意味する。エアロゾル製剤または計量式吸入器などのそのような投与に適した製剤は、通常の技術によって製造することができる。

本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。式ＩまたはＩＩの化合物は、第２の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含有させることもできる。

用いられる医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などがある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。

同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当業界で公知の遅延材料を単独またはロウとともに含有させることができる。

非常に多様な医薬製剤を用いることができる。固体製剤を経口投与に用いる場合、その製剤は錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチまたはロゼンジ剤の剤型とすることができる。固体担体の量は広く変動するものであるが、一般的には約０．０２５ｍｇ〜約１ｇである。経口投与に液体製剤が望まれる場合、製剤は代表的には、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、懸濁液または溶液の剤型のものとする。非経口製剤を用いる場合には、その薬剤は固体または液体の剤型とすることができ、直接投与するよう製剤することができるか、再液状化使用に好適なものとすることができる。

局所製剤も含まれる。局所製剤の例には、固体、液体および半固体がある。固体は、散粉剤、湿布薬などが含まれるものと考えられる。液体には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。半固体には、クリーム、軟膏、ゲルなどがある。

局所使用される式ＩまたはＩＩの化合物の量は当然のことながら、選択される化合物、状態の性質および重度によって変動するものであり、医師の裁量に応じて変動し得る。式ＩまたはＩＩの化合物の代表的な局所用量は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回投与で、約０．０１ｍｇという低値から約２．０ｇという高値の範囲である。

有効成分は、局所投与の場合、約０．００１重量％〜約１０重量％含有させることができる。

本発明による滴剤は、無菌もしくは非滅菌の水溶液またはオイル溶液または懸濁液を含むことができ、好適な水溶液に有効成分を溶解させ、場合によって殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の好適な保存剤を含有させ、場合によって界面活性剤を含有させることで製造することができる。次に、得られた溶液を濾過によって透明とし、好適な容器に移し入れ、その容器を密閉し、オートクレーブ処理または３０分間にわたる９８〜１００℃維持によって滅菌することができる。別法として、溶液を濾過によって滅菌し、無菌的に容器に移し入れることができる。滴剤に含有させるのに好適な殺細菌剤および殺真菌剤の例には、硝酸もしくは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）がある。油状溶液の製造に好適な溶媒には、グリセリン、希アルコールおよびプロピレングリコールなどがある。

本発明による水薬には、皮膚または眼球への投与に好適なものなどがある。点眼薬は、殺細菌剤を含んでいても良い無菌水溶液を含有することができ、滴剤の製造と同様の方法によって製造することができる。皮膚塗布用の水薬または擦剤は、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進したり、冷却するための薬剤、および／またはグリセリンなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などのオイルを含有することもできる。

本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、体外塗布用の有効成分の半固体製剤である。それは、単独またはそれの水系液もしくは非水系液中の溶液もしくは懸濁液での微粉砕状または粉末状の有効成分をグリース状もしくは非グリース状基剤と混合することで製造することができる。基剤は、硬、軟もしくは液体パラフィンなどの炭化水素、グリセリン、蜜ロウ、金属石鹸；粘液；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはそれの誘導体、あるいはプロピレングリコールもしくはマクロゲルなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含むことができる。この製剤には、ソルビタンエステルまたはそれのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン系、カチオン系もしくはノニオン系界面活性剤などの好適な界面活性剤を組み込むことができる。天然ガム類、セルロース誘導体またはシリカなどの無機材料などの懸濁剤、ならびにラノリンなどの他の成分も含有させることができる。

アッセイ
蛋白発現および精製
ＦＬＡＧエピトープタグを含むマウスｐ３８を、銅誘発性メタルチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクション細胞を１ｍＭ ＣｕＳＯ_４で４時間処理することで、組換えｐ３８の発現を誘発した。活性組換えマウスｐ３８を発生させるため、ＣｕＳＯ_４処理Ｓ２細胞を１０分間刺激してから、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４および１００μｇ／Ｌオカダ酸で回収した。細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４で洗浄し、２０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ、４ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭプレファブロック（Ｐｒｅｆａｂｌｏｃ）ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で溶解させた。細胞溶解物を１３０００×ｇで１０分間遠心分離し、溶解緩衝液で平衡としておいた抗ＦＬＡＧＭ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）でのカラムクロマトグラフィーによって、活性化した、組換えマウスｐ３８を溶解物から免疫アフィニティー精製した。抽出物を負荷した後、樹脂を１０カラム容量の溶解緩衝液、１０カラム容量の緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）および１０カラム容量の緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）で洗浄した。融合蛋白を、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を含む緩衝液Ｂで溶離させた。

ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合蛋白として、大腸菌で発現させた。融合蛋白を、標準的な手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に従って、グルタチオンアガロースで精製した。

ｐ３８キナーゼアッセイ
２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ リン酸β−グリセリン、２ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰおよび約２μＭ ＧＳＴ−ＡＴＦ２という条件下で、４５〜１２００分間にわたり３０℃で、９６ウェルプレートにて１００μＬの反応容量でｐ３８キナーゼアッセイを行った。化合物の順次希釈液を、ＤＭＳＯ ２μＬでの各反応液に加えた。各反応プレートの最後の列に、各阻害薬力価測定の無阻害薬対照として、ＤＭＳＯ ２μＬを加えた。１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび１５ｍＭピロリン酸ナトリウムを含む同容量の停止溶液で反応を停止した。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め濡らし、停止溶液で洗浄した。一つの反応からの５０μＬずつの小分けサンプルを減圧下にフィルターに加え、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンタ（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）でカウンティングし、各化合物濃度での阻害パーセントを測定する。

ＴＮＦ−α放出アッセイ
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いる静脈穿刺によって、健常志願者から採血を行った。製造者の説明に従って、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、リンパ球分離媒体（ＩＣＮ）を用いて単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自己ヒト血清で細胞２×１０^６個／ｍＬの濃度まで希釈した。阻害薬の順次希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加え、次にＰＢＭＣ １００μＬおよび次に４００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含むＲＰＭＩ完全培地５０μＬを加えた。化合物を含まないがＬＰＳを含む細胞の対照ウェル（最大刺激対照）および化合物もＬＰＳも含まない対照ウェル（バックグラウンド対照）を、各滴定に含めた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２の加湿インキュベータで１６時間インキュベートした。次に上清を回収し、市販の試薬（Ｒ＆Ｄ， Ｉｎｃ．）を用いる免疫アッセイによってＴＮＦ−αレベルを定量した。

ヒトアデノシンＡ _１ 受容体結合アッセイ
ヒト大脳皮質膜製品を購入し（ＡＢＳ， Ｉｎｃ．， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、使用に先だって氷上にて２Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼで１５分間処理した。結合緩衝液として５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用い、ミリポア・マルチスクリーン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ） ＭＡＦＣフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．， ＭＡ）でアッセイを行った。アデノシンＡ_１選択的拮抗薬、（「ＤＰＣＰＸ」）３Ｈ−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、８−［ジプロピル−２，３−３Ｈ（Ｎ）］（ＮＥＮ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）を、最終濃度０．６ｎＭで放射性リガンドとして用いた。化合物の希釈液を、所望のアッセイ濃度の１００倍でＤＭＳＯ溶液として調製した。代表的には、最終化合物濃度は１０μＭ〜５００ｐＭの範囲とした。未標識の８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（Ｓｉｇｍａ， Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を陽性対照として力価測定した。ヒト皮質膜１００μｇを各アッセイウェルに加え、反応液を室温で１時間インキュベートした。阻害薬を入れていないウェルを０％阻害とした。１μＭの８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチンが存在するウェルを１００％阻害とした。インキュベーション期間終了後、プレートを濾過し、氷冷結合緩衝液１００μＬで２回洗浄した。アダプタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ， ＩＬ）に移し入れた後、レディ・セーフ（Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅ）シンチレーションカクテル（Ｂｅｃｋｍａｎ， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， ＣＡ）５０μＬを加えた。プレートを密閉し、振盪器上に１分間乗せ、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ， Ｐａｃｋａｒｄ）でカウンティングした。各ウェルについて阻害パーセントを計算し、４パラメータ適合アルゴリズムに基づいてＩＣ_５０値を求めた。

別のヒトアデノシンＡ _１ 受容体結合アッセイ
別法として、アデノシンＡ_１放射性リガンド結合を下記のように実施した。ヒト組換えＣＨＯ細胞を、リガンドとしての１ｎＭ ^３Ｈ ＤＰＣＰＸとともに用いた。使用した媒体は１％ＤＭＳＯであり、使用したインキュベーション緩衝液は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌであり、インキュベーション条件は２５℃で９０分間であった。非特異的リガンド（基準化合物）である１００μＭのＲ（−）−ＰＩＡ（Ｎ６−（Ｒ−フェニルイソプロピル）アデノシン）を用い、特異的結合は８５％であり、Ｂ_ｍａｘ＝２．７ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白、Ｋ_ｄ＝１．４ｎＭであった。

ヒトアデノシンＡ _２Ａ 受容体結合アッセイ
アデノシンＡ_２Ａ放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞を、リガンドとしての０．０５μＭの^３Ｈ ２−［［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチル］アミノ］−５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（「ＣＧＳ−２１６８０」）とともに用いた。使用した媒体は１％ＤＭＳＯであり、使用したインキュベーション緩衝液は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は２５℃で９０分間であった。使用した非特異的リガンド（基準化合物）は５０μＭの５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（「ＮＥＣＡ」）であり、特異的結合は８５％であり、Ｂ_ｍａｘ＝７ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白、Ｋ_ｄ＝０．０６４μＭであった。

ヒトアデノシンＡ _２Ｂ 受容体結合アッセイ
アデノシンＡ_２Ｂ放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞を、リガンドとしての９ｎＭの^３Ｈ ＤＰＣＰＸとともに用いた。使用した媒体は１％ＤＭＳＯであり、使用したインキュベーション緩衝液は１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ベンズアミジン、２Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は２５℃で８０分間であった。使用した非特異的リガンド（基準化合物）は１０μＭのＤＰＣＰＸであり、特異的結合は６０％であり、Ｂ_ｍａｘ＝０．９６ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白、Ｋ_ｄ＝０．０４μＭであった。

ラットアデノシンＡ _３ 受容体結合アッセイ
アデノシンＡ_３放射性リガンド結合を下記のように行った。ラット組換えＥＢＮＡ細胞を、リガンドとしての１ｎＭの^１２５Ｉ ＡＢ−ＭＥＣＡとともに用いた。使用した媒体は１％ＤＭＳＯであり、使用したインキュベーション緩衝液は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．５Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼであってアッセイ時に新鮮なものを加え、インキュベーション条件は２５℃で４時間であった。使用した非特異的リガンド（基準化合物）は１００μＭのＲ（−）−ＰＩＡであり、特異的結合は９０％であり、Ｂ_ｍａｘ＝１．３ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白、Ｋ_ｄ＝１．３ｎＭであった。

ラットアデノシンＡ _１ 組織アッセイ
アデノシンＡ_１組織アッセイを下記のように行って、拮抗薬−作働薬機能活性を求めた。ウィスター（Wistar）ラット（約２７５ｇ）精管を、アデノシンＡ_１作働薬基準化合物であるＮ６−（シクロヘキシル）アデノシン（「ＣＨＡ」）（０．３μＭ、１００％）およびアデノシンＡ_１拮抗薬基準化合物であるＤＰＣＰＸ（１０ｎＭ、８７％）とともに用いた。用いた媒体は０．１％ＤＭＳＯであり、使用したインキュベーション緩衝液はｐＨ７．４のクレブス（Krebs）であり、インキュベーション時間は３２℃で５分間であった。投与容量は１０μＬであり、浴容量は１０ｍＬであり、評価時間は等積（グラム変化）定量法を用いて５分間であった。機能的作働についての基準は、ＣＨＡ応答に対する神経因性単収縮の≧５０％低減とした。機能的拮抗についての基準は、ＣＨＡ誘発弛緩の≧５０％阻害とした。

本発明の化合物は、上記アッセイで１０μＭ未満の結果によって効力を示した。有利な化合物は０．１μＭ未満の結果を有していた。さらに有利な化合物は、０．１μＭ未満の結果を有していた。さらに有利な化合物は、０．０１μＭ未満のアッセイ結果を有していた。上記のアッセイで本発明の化合物は、１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ_５０範囲で有意な機能的アデノシンＡ_１拮抗作用（約６０％）を示した。上記のアッセイで本発明の化合物は、アデノシンＡ_２Ａ受容体サブタイプに比べてアデノシンＡ_１受容体について５００倍の結合選択性を示した。上記のアッセイでは本発明の化合物は、Ａ_２ＢおよびＡ_３アデノシン受容体サブタイプに比べてアデノシンＡ_１受容体について１０００倍を超える結合選択性を示した。本発明のある種の化合物は、上記アッセイでアデノシンＡ_１受容体結合と比較してｐ３８キナーゼ阻害について２０倍の選択性を示した。本発明のある種の化合物は、上記アッセイでｐ３８キナーゼ阻害と比較してアデノシンＡ_１受容体結合について１０倍〜２００倍の範囲の選択性を示した。

従って本発明の化合物は、サイトカイン類−特にｐ３８およびＴＮＦ−αの有効な阻害薬である。従って本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者における炎症を、その患者に対して抗炎症上有効量の本発明の化合物を投与することで治療する上で有効である。

結果的に本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を投与することにより関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎または急性関節滑膜炎を治療する上でも有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を投与することにより関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶、同種移植拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を治療する上でも有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者において骨粗鬆症を治療する上で有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者において骨吸収を治療する上で有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者においてクローン病を治療する上で有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、神経変性疾患、パーキンソン病、不安、精神病、精神分裂病および薬物乱用を治療する上で有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、疼痛および片頭痛を治療する上で有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、卒中および脳血管疾患を治療する上でも有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、抗痴呆薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗強硬症薬、抗パーキンソン病薬、不安緩解剤、向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、鎮痛薬または精神刺激剤（ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌｅｎｔ）化合物として有効である。前記化合物は、脳循環用治療薬としても有効である。

さらに結果的に本発明の化合物は、認識促進、抗鬱作用、脳血管拡張作用および脳血流増加作用に使用することができる。

さらに、本発明の化合物の選択的アデノシンＡ_１拮抗特性により、その化合物は抑鬱および痴呆（例：アルツハイマー病、脳血管性痴呆およびパーキンソン病に伴う痴呆）の治療および予防において有効となる。

本発明の化合物は、下記の反応図式によって製造される。別段の指定がない限り、置換基はいずれも上記で定義の通りである。

下記の実施例は、本発明の化合物のうちあるものの製造を例示するものであり、本明細書に開示の発明を限定するものと解釈すべきではない。

化合物Ｉａ

化合物Ｉａを、市販の４−フルオロベンゾイル酢酸メチルから製造した。４−フルオロベンゾイル酢酸メチル（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）溶液に０℃で、固体テトラブチルアンモニウムトリブロマイド（２６ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に２時間維持し、ゆっくり昇温させて２３℃とし、１時間維持した。橙赤色反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相をＮａＨＣＯ_３（水溶液）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を３０分間真空ポンプ吸引し、脱水エタノール（２５０ｍＬ）で希釈し、市販の２−アミノピリジン（２４ｇ、２５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて６０℃とし、１４時間維持し、冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）６５Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから２０％アセトン−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製して、化合物Ｉａを得て、それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：２７１（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＩＩａ

化合物Ｉａ（９．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１７６ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．３ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して−１０℃とし、２モル濃度のイソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（１０６ｍＬ、２１１．１ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。反応混合物を−１０℃に１時間維持し、水に投入して反応停止した。混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、５０％酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製して、ワインレブアミド生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３００（Ｍ^＋＋１））。

この取得物（７．７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、３モル濃度のメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液（２６ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）で窒素下に処理した。反応混合物を０℃に３０分間維持し、水に投入して反応停止し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物は、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから３０％アセトン−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製することができるか、あるいは精製せずに次の段階で用いることができる。純度が高いメチルケトン化合物ＩＩａを、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：２５５（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＩＩＩａ

化合物ＩＩａ（６．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で希釈し、冷却して−７８℃とし、１モル濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（３８ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）で窒素下に処理した。混合物を−７８℃に３０分間維持し、−７８℃で窒素下にブロモ酢酸ｔ−ブチル（１９ｍＬ、１２５．９ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を−７８℃に１時間維持し、１時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。混合物を水に投入して反応停止し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗ｔ−ブチルケトエステル生成物を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（６３ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に２時間維持し、昇温させて２３℃として２時間経過させ、減圧下に濃縮した。粗残留物を脱水メタノールで希釈し、冷却して０℃とし、過剰の塩化水素ガスで３〜５分間処理した。反応混合物を０℃に１時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから３０％アセトン−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製して化合物ＩＩＩａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３２７（Ｍ^＋＋１））。

（実施例１）

化合物ＩＩＩａ（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（２４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および市販のシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（２９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と混合した。氷酢酸（３．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１３０℃で２０時間還流させた。混合物を冷却して室温とし、水層をｐＨ＞９としながら２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取遠心薄層クロマトグラフィー（クロマトトロン（Chromatotron）、４ｍｍＳｉＯ_２、２０％から７０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、半精製の実施例１の化合物を得た。それを、分取逆相ＨＰＬＣ（ギルソン（Gilson）、ＹＭＣ Ｃ_１８、９０％Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−１０％ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）１分間の定組成と次に９分間の１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）への勾配溶離）によってさらに精製した。生成物を含む溶出液を減量して水系液とし、固体ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で処理して水相をｐＨ＞９とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、減圧下に濃縮して実施例１の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３９１（Ｍ^＋＋１））。

（実施例２〜２１）
最終的に実施例１の化合物の合成となる上記の条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。下記でＲ^１として表される各種の基は、上記において図式１で示したシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩に代えて適切な市販のヒドラジンまたはヒドラジン塩を用いることで導入した。下記でＡｒ^２として表される各種のフェニル基は、図式１で示した４−フルオロベンゾイル酢酸メチルに代えて適切なβ−ケトエステル（ベンゾイル酢酸エステル類は市販されていたか、あるいは当業者には公知の文献法によって製造した）を用いることで導入した。下記の実施例化合物はＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定し、多くの場合でさらに^１Ｈ ＮＭＲおよび／または高分解能質量分析による特性決定も行った。

（実施例２２）

実施例１の化合物（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を塩化銅（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と混合し、脱水アセトニトリル（０．２ｍＬ）で希釈した。反応混合物を８５℃で７４時間還流させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、濃水酸化アンモニウムで処理し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（５００ミクロンＳｉＯ_２、２０×１０ｃｍ、６０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して実施例２２の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３８９（Ｍ^＋＋１））。

（実施例２３〜３７）
図式１に示した実施例２２の化合物の合成について記載の条件と同様の酸化的条件下で、下記のピリダジノン類をそれぞれのジヒドロピリダジノン類から製造した。以下の実施例化合物は、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定し、ほとんどの場合でさらに^１Ｈ ＮＭＲおよび／または高分解能質量分析による特性決定も行った。

化合物ＩＶａ

２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（ＣＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ， ＤＥから市販）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイル酢酸エステル（実施例２〜２１参照）をそれぞれ２−アミノピリジンおよび４−フルオロベンゾイル酢酸エステルに代えて用いた以外は、化合物ＩＩＩａのｔ−ブチルケトエステル前駆体と同様の方法で化合物ＩＶａを製造した。生成物化合物ＩＶａを２０％酢酸エチル−ヘキサン溶離液を用いてＳｉＯ_２で精製し、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５４７（Ｍ^＋＋１））。

化合物Ｖａ

化合物ＩＶａ（６９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と混合し、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。反応混合物を２３℃に１時間維持し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、分取遠心薄層クロマトグラフィー（クロマトトロン、４ｍｍＳｉＯ_２、ヘキサンから３０％アセトン−ヘキサンへ、そこから１：９：９０ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３への３段階勾配溶離）によって精製して、アルコール５００ｍｇ（９２％）を得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４３３（Ｍ^＋＋１））。その取得物（２００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６５ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）と次にジフェニルホスホリルアジド（０．１１９ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２３℃に１４時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、分取遠心薄層クロマトグラフィー（クロマトトロン、２ｍｍＳｉＯ_２、２０％酢酸エチル−ヘキサン定組成溶離）によって精製してアジド１４０ｍｇ（６６％）を得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲによって特性決定した。その取得物（１４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、水（０．２２０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）と次にトリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２３℃に１４時間維持した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）と３０％イソプロパノール−クロロホルムとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、分取遠心薄層クロマトグラフィー（クロマトトロン、２ｍｍＳｉＯ_２、クロロホルムから２０％メタノール−クロロホルムへ、そこから５０％メタノール−クロロホルムへ、そこから１：９：９０ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３への４段階勾配溶離）によって精製して化合物Ｖａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

化合物ＶＩａ

化合物Ｖａ（２９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（０．００８ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。反応混合物を０℃に３時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、ＹＭＣ Ｃ_１８、９０％Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−１０％ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）１分間定組成溶離、次に９分間の１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）への勾配溶離）によって精製した。生成物の溶出液を減量して水層とし、固体ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で処理して水層をｐＨ＞９とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、減圧下に濃縮してスルホンアミドｔ−ブチルケトエステルを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５１０（Ｍ^＋＋１））。その取得物（７ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１４０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（０．１４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に２時間維持し、昇温させて２３℃として２時間経過させ、減圧下に濃縮した。粗残留物を脱水メタノールで希釈し、冷却して０℃とし、過剰の塩化水素ガスで１分間処理した。反応混合物を０℃に１時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物のスルホンアミドメチルケトエステル化合物ＶＩａを、次の環化反応にそのまま用いた。

（実施例３８）

粗化合物ＶＩａ（６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）および２−トリルヒドラジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と混合した。氷酢酸（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を１５０℃で１６時間還流した。混合物を冷却して室温とし、水層をｐＨ＞９としながら２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５０ミクロン、２０×２０ｃｍ、３０％ＴＨＦ−ヘキサン、次に１：３：９６ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３、次にアセトニトリルの３段階勾配溶離）によって精製して実施例３８の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５４０（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＶＩＩａ

市販の２−クロロ−４−アミノピリジン（５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をトリチルクロライド（１４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４７０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と混合し、脱水塩化メチレン（１３０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃に１５時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、減圧で焼結ガラス漏斗を用いるプラグフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１３×１３ｃｍ、ヘキサンから３０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製した。４−トリチル保護されたアミンを、^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特定決定した。その取得物（６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を炭酸セシウム（２６．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．９ｇ、０．００６５ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３ｇ、０．００３２ｍｏｌ）と混合し、脱水ＤＭＥ（１００ｍＬ）で希釈し、ベンゾフェノンイミン（２７ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下に１００℃で１５時間還流し、冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗中間体のイミン付加物を酢酸ナトリウム（２７ｇ、０．３２４ｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）と混合し、脱水メタノール（１６０ｍＬ）で希釈し、２３℃に１時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、次に１：９：９０ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３の２段階勾配溶離）によって精製して、４−トリチル保護された化合物ＶＩＩａを得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特性決定した。その中間体（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１４ｍＬ）で希釈し、２３℃でトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）によって２時間処理することで脱保護した。反応混合物を水に投入して反応停止し、固体の塩化ナトリウムおよび固体の重炭酸ナトリウムを加え、混合物を３０％イソプロパノール−クロロホルムに分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンと次に１００％クロロホルムの勾配溶離、次に１：９：９０および次に３：２７：９０ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３の勾配溶離）によって精製して化合物ＶＩＩａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特性決定した。

化合物ＶＩＩＩａ

５モル当量の２−アミノピリジンに代えて１．５モル当量の化合物ＶＩＩａを用い、反応溶媒としてエタノールに代えて脱水ジオキサンを用いた以外は、化合物Ｉａと同様にして化合物ＶＩＩＩＡを製造した。反応混合物を昇温させて６０℃とし、１４時間維持し、冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）と３０％イソプロパノール−ＣＨＣｌ_３との間で分配し、水層を十分に抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（５００ミクロンＳｉＯ_２、２０×２０ｃｍ、３０％アセトン−ヘキサン）によって精製して化合物ＶＩＩＩａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲによって特性決定した。化合物ＶＩＩＩａは、当業者には公知のわずかな合成上の変更を加えて、図式１に示した化学に関連し、それによって得られるアミノ置換された実施例化合物に変換可能であることが予想された。

化合物ＩＸａ

化合物ＩＸａを、市販の無水マレイン酸（９．１ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびオルト−トリルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）から製造した。それらの原料を混合し、水（１５４ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間還流させ、冷却して室温とし、濾過し、沈殿をトルエンで洗浄した。固体生成物である化合物ＩＸａを真空乾燥し、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：２０３（Ｍ^＋＋１））。

化合物Ｘａ

化合物ＩＸａ（３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を封管中でＰ（Ｏ）Ｂｒ_３（１０ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷に投入し、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから６０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製して、暗橙赤色固体生成物である化合物ＸａＸＩＶを得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：２６５（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＩａ

市販の３−ニトロ−４−アミノ安息香酸（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１３３ｍＬ）で希釈し、２３℃で３０分間ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６７０ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）で処理し、硫酸ジメチル（６７０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に７５℃で１３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから２０％アセトン−ヘキサンへの勾配溶離）によって精製して化合物ＸＩａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：１９７（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＩＩａ

化合物ＸＩａ（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を化合物Ｘａ（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と混合し、脱水・脱気ＤＭＥ（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、封管中９０℃で窒素下に２０時間還流し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンから２０％酢酸エチル−ヘキサンへ、そして酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製して、暗黄色固体生成物である化合物ＸＩＩａを得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＩＩＩａ

化合物ＸＩＩａ（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（８７ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、加熱して均一溶液とし、その溶液を冷却して−３０℃とした。その冷反応混合物に、触媒のラネーニッケル（水で１回、メタノールで２回洗浄したもの）のメタノール溶液を加え、風船によって水素雰囲気とし、３回パージし、反応混合物を遮光しながら−３０℃で３時間高撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、速やかに塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンからＣＨ_２Ｃｌ_２へ、そして５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２への勾配溶離）によって精製して化合物ＸＩＩＩａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３５１（Ｍ^＋＋１））。

（実施例３９）

化合物ＸＩＩＩａ（２９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を脱水ニトロベンゼン（２１ｍＬ）で希釈し、過剰のモレキュラーシーブスで処理し、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中１７０℃で１５時間加熱し、ニトロベンゼンを１１０℃で留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ４０Ｍ、ＳｉＯ_２、ヘキサンからＣＨ_２Ｃｌ_２へ、そして５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２への勾配溶離）によって精製して実施例３９の化合物を得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４８９（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４０）

実施例３９の化合物（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、反応混合物を２３℃に４時間維持した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で中和し、クロロホルム（１５ｍＬ）を加えた。溶液を過剰の無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して実施例４０の化合物を得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４７５（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４１）

実施例４０の化合物（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０３３ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２３℃に１４時間維持した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって直接精製して、実施例４１の化合物を得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５００（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４２）

実施例４１の化合物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（０．８ｍＬ）で希釈し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。中間体イソシアネートを、反応混合物から直接ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４７２（Ｍ^＋＋１））によって特性決定し、単離しなかった。イソシアネートである実施例４２の化合物を、カーバメートである実施例４３の化合物を形成する次の反応に直接用いた。

（実施例４３）

実施例４２の化合物（５ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液を脱水ＭｅＯＨ（０．００２ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃に１４時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）と３０％イソプロパノール−クロロホルムとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して実施例４３の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５０４（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４４）

イソシアネートである実施例４２の化合物のトルエン溶液にジメチルアミンを加えることにより、実施例４３に記載の方法で実施例４４の化合物を製造した。精製生成物を、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５１７（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＩＶａ

化合物ＸＩａ（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、水素化リチウムアルミニウム（２５０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、反応混合物を０℃に１５分間維持した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈し、イミダゾール（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃に１５時間維持した。反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１５％アセトン−ヘキサン）によって精製して化合物ＸＩＶａを得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特性決定した。

（実施例４５）

化合物ＸＩＶａを実施例３９の化合物の合成について記載のものと同じ変換によって操作して、シリル保護された実施例４５の化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（４００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．６３ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）で処理し、その後反応混合物を０℃に２時間維持した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン−ヘキサン）によって精製して実施例４５の化合物を得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４６５（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４６）

実施例４５の化合物（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）で希釈し、２３℃でアルゴン下にデス−マーチン試薬（３４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃に２時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、プレート２枚、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によって精製して実施例４６の化合物を得た。それを、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４６３（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４７）

実施例４６の化合物（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（０．０３１ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２３℃に１５時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して実施例４７の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４９２（Ｍ^＋＋１））。

（実施例４８）

実施例４５の化合物（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）で希釈し、ＰＢｒ_３の１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（０．３ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素下にて２３℃に１５時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、プレート４枚、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、３０％アセトン−ヘキサン）によって精製して実施例４８の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：５２７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例４９）

実施例４８の化合物（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＭｅ（１５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をアルゴン下２３℃に１５時間維持した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、プレート２枚、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して実施例４９の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４９５（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５０）

実施例４９の化合物（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、オキソン（５６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２３℃に２時間維持し、水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、４０％アセトン−ヘキサン）によって精製して実施例５０の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５２７（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５１）

中間体アルコールからのアミンの生成についての化合物Ｖａでの手順に従って、実施例５１の化合物を実施例４５の化合物から製造した。精製生成物を、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４６４（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５２）

メチルスルホンアミド生成についての化合物ＶＩａでの手順に従って、実施例５２の化合物を実施例５１の化合物から製造した。精製生成物を、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：５４２（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５３）

メタンスルホニルクロライドに代えてトルエンスルホニルクロライドを用いた以外はメチルスルホンアミド生成についての化合物ＶＩａでの手順に従って、実施例５３の化合物を実施例５１の化合物から製造した。精製生成物を、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：６１８（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＶａ

当業者には公知の文献法によって製造した４−アミノ−５−ニトロ−２−メチルチオピリミジン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、化合物Ｘａ（１１０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物に窒素気流を吹き込むことで脱気した。炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_２（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をその順に加え、反応混合物をアルゴン下に９５℃で１５時間加熱した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＤＭＥで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（プレート４枚、ＳｉＯ_２、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して化合物ＸＶａを得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３７１（Ｍ^＋＋１））。

化合物ＸＶＩａ

化合物ＸＶａ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）で希釈し、触媒量のパラジウム／炭素で処理し、排気し、二重風船から水素ガスを流し込み、水素陽圧下に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（プレート２枚、ＳｉＯ_２、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して化合物ＸＶＩａを得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：３４１（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５４）

化合物ＸＶＩａ（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を脱水ニトロベンゼン（１５ｍＬ）で希釈し、過剰のモレキュラーシーブスで処理し、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．００７ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中１７０℃で１５時間加熱し、ニトロベンゼンを１１０℃で留去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（プレート２枚、ＳｉＯ_２、１０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して実施例５４の化合物を得た。それをＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４６３（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５５）

実施例５４の化合物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）で希釈し、オキソン（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．１５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物である実施例５５の化合物を質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４９５（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５６）

実施例５５の化合物（３．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、アンモニアガスを５分間吹き込み、反応混合物を圧力管中１００℃で１．５時間加熱した。ＤＭＳＯを窒素気流下に１００℃で留去した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５０ミクロン、２０×２０ｃｍ、５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して実施例５６の化合物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋＋１））。

（実施例５７）

スルホンである実施例５５の化合物のＤＭＳＯ溶液にジメチルアミンを加えることにより実施例５６に記載の方法で、実施例５７の化合物を製造した。精製生成物をＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した（ｍ／ｚ：４６０（Ｍ^＋＋１））。

Claims (19)

1. 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または水和物。
   

   

   ［式中、
   点線は、存在しても良い結合を示し；
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ_１−６アルキル基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
   Ｒ^２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ_３、−ＮＣＯ、Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_０−４アルキル）基、−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）基または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_０−４アルキル）アリール基であり、それらの基のいずれも１〜６個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
   Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは１〜６個の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル基であり、各置換基は独立に−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ_０−４アルキル−またはハロゲンであり；
   ｎは０、１または２であり；
   いずれのアルキルも１〜６個の独立のハロゲンで置換されていても良い。］
2. 式（Ｉ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
3. 下記の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   
4. 下記式によって表される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   
5. 下記式によって表される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   
6. 式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
7. 下記の請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   
8. 製薬上許容される担体とともに請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
9. 処置を必要とする哺乳動物患者での炎症の治療方法であって、該患者に対して抗炎症上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
10. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎または急性関節滑膜炎を治療する方法。
11. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶、同種移植拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を治療する方法。
12. 処置を必要とする哺乳動物患者での骨粗鬆症の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
13. 処置を必要とする哺乳動物患者での骨吸収の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
14. 処置を必要とする哺乳動物患者でのクローン病の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
15. 処置を必要とする哺乳動物患者での痴呆、神経変性またはパーキンソン病の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
16. 処置を必要とする哺乳動物患者での抑鬱、不安、精神病、精神分裂病または薬物乱用の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
17. 処置を必要とする哺乳動物患者での疼痛または片頭痛の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
18. 処置を必要とする哺乳動物患者での卒中および脳血管疾患の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
19. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を含む医薬組成物の製造方法。