[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN116438176A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN116438176A
CN116438176A CN202180076534.0A CN202180076534A CN116438176A CN 116438176 A CN116438176 A CN 116438176A CN 202180076534 A CN202180076534 A CN 202180076534A CN 116438176 A CN116438176 A CN 116438176A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzotriazol
chlorophenyl
amine
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180076534.0A
Other languages
English (en)
Inventor
林宪峰
贠红英
张博
郑秀芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN116438176A publication Critical patent/CN116438176A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供具有如下通式的新颖化合物：其中R1至R6如本文所述；包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的2-苯基苯并三唑- 5-胺衍生物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且更具体地涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0004225609400000011
其中R1至R6如下文所述，或其可药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全有效的疫苗已经问世二十余年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染位列世界范围内未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗取得实质性进展有所贡献；然而，治愈率仍然低于10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。一旦识别出病毒感染，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出应答，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。
许多观察表明，若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号传导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性来对抗最初的宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能导致在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人.Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人.Gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人.JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID：935295)。
HBsAg是用于CHB中的预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴或不伴抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBV DNA有效，但无法有效降低HBsAg水平。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，也显示出与自然观察到的HBsAg清除率相当的清除率(Janssen等人.Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N。Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发可有效减少HBsAg的新型治疗药剂。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari,J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的为新颖式(I)化合物、其制备、基于根据本发明化合物的药物及其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0004225609400000031
其中
R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基、(C1-6烷基)2杂环基、苯基杂环基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-7环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或杂环基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3、4、5、6或7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳单环或双环，或者饱和螺环连接的双环碳环或桥接碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊烷基等。具体的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟甲基、三氟丙基或三氟甲基乙基。
术语“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系、饱和或不饱和的环系、芳香族(杂芳基)或非芳香族(例如，杂环烷基)环系，其中环原子为碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系、三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4、5或6元单环。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的8至12元双环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的9或10元双环。示例性的杂环基是四氢呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基、1,4-二氧杂环己烷基和四氢吡喃基。杂环基可任选地经卤素、OH、SH、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基取代。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“氧代”是指＝O基团并且可与碳原子或硫原子连接。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
Figure BDA0004225609400000051
其中
R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基、(C1-6烷基)2杂环基、苯基杂环基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-7环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或杂环基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R2为H、卤素或C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-7环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为H、F、Cl、甲氧基、甲磺酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基或甲氧基乙基磺酰基；
R2为H、F、Cl或甲氧基；
R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟乙基、三氟甲基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、甲基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、甲基噻唑基、异丙基噻唑、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、甲基、三氟乙基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、环戊基、环己基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、苯基羰基氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基；
R4为H、甲基或乙基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为H、卤素或C1-6烷氧基。
本发明的进一步的实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为H、F、Cl或甲氧基。
本发明的进一步的实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基。
本发明的进一步的实施例为(vii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R3为H、乙基、丙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲基噻唑基、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基。
本发明的进一步的实施例为(viii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1为H、卤素或C1-6烷氧基；
R2为H、卤素或C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H。
本发明的进一步的实施例为(ix)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1为H、F、Cl或甲氧基；
R2为H、Cl或甲氧基；
R3为H、乙基、丙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲基噻唑基、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基；
R4为H、甲基或乙基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H。
在本发明的另一实施例(x)中，本发明的特定化合物选自以下各项：
2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-氟苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]苯并三唑-5-胺；
2-(4-异丁基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺；
N-环戊基-2-苯基-苯并三唑-5-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)-N-四氢呋喃-3-基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环丁基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环戊基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-环丁基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-异丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-环戊基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]乙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环己烷甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺；
3,3,3-三氟-N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3,3,3-三氟-丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]硫脲；
1-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3-甲基-硫脲；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]乙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]环戊烷甲酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲；
3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-异丙基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-苯基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-甲基-噻唑-2-胺；和
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,5-二甲基-噻唑-2-胺；
或其可药用盐。
在本发明的另一实施例(xi)中，本发明的特定化合物选自以下各项：
2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
1-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3-甲基-硫脲；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]乙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲；
3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-苯基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-甲基-噻唑-2-胺；和
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,5-二甲基-噻唑-2-胺；
或其可药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R7如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
Figure BDA0004225609400000121
其中L1为N＝C＝S、卤素或OH；L2为卤素。
式I化合物可以根据方案1来进行制备。用亚硝酸钠和强酸(诸如盐酸、硫酸或HBF4)原位生成的亚硝酸将芳香族伯胺II亚硝化，得到重氮盐III，将该重氮盐与式IV化合物偶联，随后在硫酸铜(II)、氢氧化铵和合适的溶剂(诸如吡啶)存在下环化，得到式I-1化合物。式I-2化合物可以通过以下方式制备：使式I-1化合物在合适的碱(诸如K2CO3或Et3N)中、在合适的溶剂(诸如乙腈、THF或DCM中)中与式V化合物偶联。式I-2化合物还可以通过以下方式制备：使I-1化合物在合适的路易斯酸(诸如对甲苯磺酸)中、在合适的溶剂(诸如1-丁醇)中与化合物V偶联。式I-3化合物可以通过以下方式制备：使式I-2化合物在合适的碱(诸如K2CO3或Et3N)中、在合适的溶剂(诸如乙腈、THF或DCM中)中与式VI化合物偶联。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个步骤：
(a)使重氮盐(III)，
Figure BDA0004225609400000131
与式(IV)化合物，
Figure BDA0004225609400000132
在硫酸铜(II)和氢氧化铵存在下发生偶联和环化；
(b)使式(I-1)化合物，
Figure BDA0004225609400000133
与式(V)化合物，
Figure BDA0004225609400000134
在碱或路易斯酸存在下发生偶联；
(c)使式(I-2)化合物，
Figure BDA0004225609400000135
与式(VI)化合物，
Figure BDA0004225609400000141
在碱存在下发生偶联；
其中L1为N＝C＝S、卤素或OH；L2为卤素。
步骤(b)中的碱可以是例如K2CO3或Et3N；
步骤(b)中的路易斯酸可以是例如对对甲苯磺酸；
步骤(c)中的碱可以是例如K2CO3或Et3N；
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这样的考虑因素的影响，并且是用以降低HBV患者的HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器来过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在进一步的实施例中包括包含式(I)化合物或其可药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及用于制备供治疗或预防HBV感染的药物的式(I)化合物的用途。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
CDCl3： 氘代氯仿
CD3OD： 氘代甲醇
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
EtOAc/EA： 乙酸乙酯
HPLC： 高效液相色谱法
h： 小时
IC50： 半最大抑制浓度
LC-MS： 液相色谱－质谱
MeOH： 甲醇
m-CPBA： 3-氯过氧苯甲酸
MHz： 兆赫
min： 分钟
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
NMR： 核磁共振
obsd. 观察值
PE 石油醚
TEA： 三乙胺
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
δ： 化学位移
r.t.： 室温
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0004225609400000182
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实例1
2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000181
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000191
制备2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺
在0℃下，将亚硝酸钠(129.8mg，1.88mmol，1.2eq)的水溶液(3.0mL)滴加到间苯二胺(169.5mg，1.57mmol，1eq)于盐酸(10.0mL)中的溶液中。15分钟后，将氨基磺酸铵(268.3mg，2.35mmol，1.5eq)加入上述混合物中，然后将混合物在20℃下搅拌15分钟。使用乙酸钠调节pH＝5后，加入3-氯苯胺(0.17mL，1.57mmol，1eq)，并将混合物在20℃下进一步搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用1mol/L NaOH溶液碱化至pH＝9，用EA(50mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到红色固体，将红色固体在不经进一步纯化的情况下直接用于下一步。
将硫酸铜(II)(1676.5mg，10.5mmol，6.7eq)于氢氧化铵(12.0mL)中的溶液加入到在吡啶(8mL)中的上述红色固体中，然后将反应混合物在120℃下回流16小时。反应完成后，将所得混合物用EA(20mL)稀释，用盐水(5mL*2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，得到呈浅棕色固体的2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺(110.5mg，0.45mmol，28.6％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.22-8.12(m,2H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.02(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),6.69(d,J＝1.5Hz,1H),5.74(s,2H)。
实例2
2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000192
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氯苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例2。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.17-8.14(m,2H),7.63(d,J＝13.3Hz,1H),7.41(d,J＝11.6Hz,2H),6.86-6.83(m,2H),3.90(br,s,2H)。
实例3
2-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000201
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-甲氧基苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例3。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:241.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.23-8.04(m,2H),7.74-7.60(m,1H),7.21-7.09(m,2H),6.96(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H),6.70(d,J＝1.4Hz,1H),5.59(s,2H)。
实例4
2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000202
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氟苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例4。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.29-8.17(m,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),6.99(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H),6.70(d,J＝1.4Hz,1H),5.66(s,2H)。
实例5
2-(3-氟苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000211
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-氟苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例5。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.04(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.96(td,J＝2.2,10.2Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.64(dt,J＝6.3,8.3Hz,1H),7.31(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),5.75(br s,2H)。
实例6
2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000212
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-甲氧基苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例6。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:241.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.78(td,J＝1.1,7.2Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.07-6.93(m,2H),6.69(d,J＝1.4Hz,1H),5.68(s,2H),3.88(s,3H)。
实例7
2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000213
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-甲磺酰基苯胺代替3-氯苯胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例7。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:288.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.42(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),5.82(s,2H),3.29(s,3H)。
实例8
2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000221
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000222
步骤1：制备4-乙基磺酰基苯胺
在0℃下，向4-氨基苯硫酚(2.0g，15.98mmol，1eq)和碳酸钾(4.42g，31.95mmol，2eq)于无水DMF(30mL)溶液中的混合物中缓慢地加入碘乙烷(1.41mL，17.57mmol，1.1eq)。然后将混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用EA(50mL*3)萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将合并的有机相浓缩，得到呈棕色油状的粗品4-乙基磺酰基苯胺(2.2g，14.36mmol，89.8％产率)，其直接用于下一步。
步骤2：制备2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-乙基磺酰基苯胺代替3-氯苯胺来制备2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：制备2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
向2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺(150.0mg，0.55mmol，1eq)于THF(5mL)中的混合物中加入过乙酸(1.5mL)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用Na2SO3水溶液猝灭，用NaHCO3水溶液碱化，用EA(20mL*3)萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将合并的有机相浓缩，并通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈浅绿色固体的2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺(15.1mg，0.05mmol，8.7％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:302.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.50(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),4.05(br s,2H),3.18(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例9
2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000231
类似于针对实例8的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘乙烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例9。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:332.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.52-8.45(m,2H),8.11-8.03(m,2H),7.74(dd,J＝0.8,9.0Hz,1H),7.01-6.89(m,2H),4.05(br s,2H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(s,3H)。
实例10
2-(4-异丁基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000232
类似于针对实例8的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲基-丙烷代替碘乙烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例10。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:330.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.47-8.40(m,2H),8.15-8.07(m,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(s,2H),3.29(d,J＝6.4Hz,2H),2.05(quind,J＝6.7,13.3Hz,1H),0.99(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例11
2-(4-氯苯基)-7-甲基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000241
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氯苯胺代替3-氯苯胺并使用5-甲基苯-1,3-二胺代替苯-1,3-二胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例11。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:259.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(s,1H),3.90(br,s,2H),2.63(s,3H)。
实例12
2-(4-氯苯基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000242
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000243
制备2-(4-氯苯基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺
在室温下、在密封管中将K2CO3(121mg，0.88mmol，2eq)添加到碘甲烷(233mg，1.64mmol)和2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，200mg，0.82mmol，1eq)于乙腈(5ml)中的溶液中。然后将混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到实例12。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:259.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.20(d,J＝12.0Hz,2H),7.71-7.65(m,3H),7.02(d,J＝11.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.37(d,J＝4.8Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。
实例13
2-(4-氯苯基)-N-乙基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000251
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴乙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例13。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:273.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.24-8.14(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.04(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.49(d,J＝1.5Hz,1H),6.27(t,J＝5.0Hz,1H),3.16-3.05(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例14
2-(4-氯苯基)-N-丙基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000252
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴丙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例14。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:287.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.17(d,J＝8.9Hz,2H),7.73-7.59(m,3H),7.05(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.46(d,J＝1.2Hz,1H),6.31(br t,J＝5.0Hz,1H),3.09-2.97(m,2H),1.64(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例15
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000253
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例15。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:303.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.1-8.2(m,2H),7.6-7.7(m,3H),7.09(dd,1H,J＝2.0,9.3Hz),6.55(d,1H,J＝1.5Hz),6.34(t,1H,J＝5.3Hz),3.57(t,2H,J＝5.5Hz),3.31(s,3H),3.2-3.3(m,2H)。
实例16
N-环戊基-2-苯基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000261
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴代环戊烷代替碘甲烷并使用2-苯基苯并三唑-5-胺(类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用苯胺代替3-氯苯胺进行制备)代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例16。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.30-8.28(m,2H)7.68(d,J＝8.8Hz,1H)7.55-7.38(m,3H)6.81-6.74(m,2H)3.90-3.84(m,1H)2.12-2.09(m,2H)1.77-1.55(m,6H)。
实例17
N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000262
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷并使用实例6代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例17。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:299.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.77(ddd,J＝0.8,1.9,8.1Hz,1H),7.74-7.65(m,2H),7.50(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝2.1,9.3Hz,1H),7.03(ddd,J＝0.8,2.5,8.3Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),6.32(t,J＝5.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.58(t,J＝5.5Hz,2H),3.34(s,3H),3.28(q,J＝5.5Hz,2H)。
实例18
2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000271
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷并使用实例1代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例18。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:303.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.20-8.16(m,1H),8.16-8.12(m,1H),7.69(d,J＝9.3Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),6.38(t,J＝5.4Hz,1H),3.57(t,J＝5.5Hz,2H),3.31(s,3H),3.29-3.25(m,2H)。
实例19
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000272
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷并使用实例7代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例19。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:347.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.41(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(brt,J＝5.4Hz,1H),3.58(t,J＝5.5Hz,2H),3.31(br s,3H),3.29(s,2H),2.53-2.52(m,3H)。
实例20
2-(4-氟苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000281
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用3-(溴甲基)四氢呋喃代替碘甲烷并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例20。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:313.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.32-8.16(m,2H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),7.00(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),3.99-3.88(m,2H),3.80(q,J＝7.7Hz,1H),3.65(dd,J＝5.6,8.6Hz,1H),3.23-3.12(m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.29-2.12(m,1H),1.77(dd,J＝6.0,13.1Hz,1H)。
实例21
2-(4-氟苯基)-N-四氢呋喃-3-基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000282
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用3-溴代四氢呋喃代替碘甲烷并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例21。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:299.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.30-8.17(m,2H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),7.01(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.79(dd,J＝3.2,8.9Hz,1H),2.42-2.29(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
实例22
2-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000283
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-3-甲氧基-丙烷代替碘甲烷并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例22。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:301.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.28-8.18(m,2H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.37-7.23(m,2H),6.97(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),3.57(t,J＝6.1Hz,2H),3.39(s,3H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),1.96(t,J＝6.5Hz,2H)。
实例23
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000291
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用3-(溴甲基)四氢呋喃代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例23。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:329.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.67-7.53(m,3H),7.01(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),6.60(d,J＝1.7Hz,1H),4.00-3.89(m,2H),3.86-3.75(m,1H),3.65(dd,J＝5.5,8.6Hz,1H),3.18(dd,J＝1.3,7.4Hz,2H),2.75-2.64(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.77(dt,J＝7.3,13.1Hz,1H)。
实例24
2-(4-氯苯基)-N-(环丁基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000292
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴甲基环丁烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例24。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:313.1.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.20-8.10(m,2H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),6.99(d,J＝9.3Hz,1H),3.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.67(td,J＝7.6,15.2Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),2.01-1.75(m,4H)。
实例25
2-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000301
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴甲基环丙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例25。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:299.1.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.10-7.01(m,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),3.05(d,J＝6.8Hz,2H),1.24-1.13(m,1H),0.68-0.56(m,2H),0.38-0.24(m,2H)。
实例26
2-(4-氯苯基)-N-(环戊基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000302
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴甲基环戊烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例26。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:327.1.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.66-7.51(m,3H),7.02(dd,J＝2.1,9.3Hz,1H),6.54(d,J＝1.7Hz,1H),3.08(d,J＝7.2Hz,2H),2.37-2.24(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.77-1.57(m,4H),1.37(br dd,J＝7.3,12.3Hz,2H)。
实例27
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000311
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用2-(溴甲基)四氢呋喃代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例27。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:329.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.23(dd,J＝6.5,8.9Hz,2H),7.73-7.62(m,1H),7.61-7.51(m,2H),7.17-6.99(m,1H),4.21(dd,J＝4.6,6.9Hz,1H),4.28-3.75(m,2H),3.29-3.19(m,1H),3.09(d,J＝6.8Hz,1H),2.20-1.67(m,2H),1.26-1.09(m,1H),0.68-0.57(m,1H),0.39-0.29(m,1H)。
实例28
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000312
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用2-溴-1,1,1-三氟-乙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例28。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:327.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.13(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J＝6.8Hz,1H),4.08(brdd,J＝6.8,9.8Hz,2H)。
实例29
2-(4-氯苯基)-N-环丁基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000321
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴代环丁烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例29。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:299.1.
实例30
2-(4-氯苯基)-N-异丙基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000322
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用2-溴丙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例30。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:287.1.
实例31
2-(4-氯苯基)-N-环戊基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000323
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴代环戊烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例31。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:313.1.
实例32
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000324
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用2-溴-1,1,1-三氟-丙烷代替碘甲烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例32。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.1.
实例33
2-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000331
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用碘甲烷(4eq)代替碘甲烷(2eq)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例33。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:273.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),3.03(s,6H)。
实例34
2-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000332
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴乙烷(4eq)代替碘甲烷(2eq)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例34。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:301.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.31-8.17(m,2H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.27(dd,J＝2.3,9.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),3.46(q,J＝7.0Hz,4H),1.16(t,J＝7.0Hz,6H)。
实例35
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000341
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷并使用实例12代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例35。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:317.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.26-8.17(m,2H),7.79(d,J＝9.5Hz,1H),7.66(dd,J＝1.8,8.8Hz,2H),7.34(br d,J＝9.5Hz,1H),6.76(s,1H),3.67-3.59(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.32(s,1H),3.02(s,3H)。
实例36
2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-甲基-苯并三唑-5-胺
Figure BDA0004225609400000342
类似于针对实例12的制备所述的程序，通过使用溴乙烷代替碘甲烷并使用实例12代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例36。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:287.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),3.53(q,J＝7.0Hz,2H),2.98(s,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例37
3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]-N-甲基-丙酰胺
Figure BDA0004225609400000343
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000351
步骤1：制备3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]丙酸乙酯
将氰基硼氢化钠(1071.5mg，17.05mmol，1.8eq)添加到2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，2317.8mg，9.47mmol，1.0eq)、3-氧代丙酸乙酯(1100.0mg，9.47mmol，1.0eq)和乙酸(1706.61mg，28.42mmol，3eq)于甲醇(80mL)中的悬浮液中。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，除去溶剂并将残余物悬浮于EA(200mL)中，用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将分离的EA层浓缩，并通过用(PE/EA 20/1至4/1)洗脱的柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]丙酸乙酯(1.12g，3.25mmol，34.2％产率)。
步骤2：制备3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]-N-甲基-丙酰胺
将3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]丙酸乙酯(500.0mg，1.45mmol，1eq)于单甲胺/乙醇(10.0mL，1.45mmol，1eq)中的混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将所得混合物浓缩，得到粗产物，将粗产物通过用(DCM/MeOH，200/1至50/1)洗脱的柱色谱纯化，得到呈淡白色固体的3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]-N-甲基-丙酰胺(250mg，0.76mmol，52.2％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:330.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.27-8.14(m,2H),7.87(br d,J＝4.6Hz,1H),7.73-7.59(m,3H),7.03(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),2.60(d,J＝4.6Hz,3H),2.53(d,J＝1.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H)。
实例38
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0004225609400000361
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000362
制备N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]乙酰胺
将2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，50.0mg，0.20mmol，1eq)、乙酰氯(0.02mL，0.31mmol，1.5eq)和三乙胺(0.06mL，0.41mmol，2eq)于DCM(5mL)中的溶液在20℃下搅拌3小时。在起始材料被消耗后，除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]乙酰胺(40mg，0.14mmol，64.1％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:287.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.46(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),2.13(s,3H)。
实例39
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环己烷甲酰胺
Figure BDA0004225609400000363
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用环己烷甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例39。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:355.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),1.87-1.23(m,10H)。
实例40
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000371
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢呋喃-3-甲酰氯代替乙酰氯并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例40。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:327.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.40-8.30(m,2H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),4.14-4.04(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.91-3.81(m,1H),3.28(t,J＝7.0Hz,1H),2.34-2.22(m,2H)。
实例41
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000372
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢吡喃-4-碳酰氯代替乙酰氯并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例41。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.48-8.32(m,3H),7.89(dd,J＝0.6,9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),4.05(td,J＝2.1,9.4Hz,2H),3.53(dt,J＝2.4,11.7Hz,2H),2.79-2.65(m,1H),2.00-1.79(m,4H)。
实例42
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000381
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢吡喃-2-碳酰氯代替乙酰氯并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例42。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:9.57(s,1H),8.49-8.32(m,3H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H),4.19(dd,J＝3.7,11.4Hz,1H),4.01(dd,J＝2.5,11.2Hz,1H),3.64(dt,J＝2.9,11.3Hz,1H),2.20-2.07(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.77-1.51(m,4H)。
实例43
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺
Figure BDA0004225609400000382
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用环戊烷碳酰氯代替乙酰氯并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例43。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:325.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.41-8.31(m,2H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),2.98-2.83(m,1H),2.05-1.77(m,6H),1.75-1.64(m,2H)。
实例44
3,3,3-三氟-N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]丙酰胺
Figure BDA0004225609400000383
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用3,3,3-三氟丙酰氯代替乙酰氯并使用实例4代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例44。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:339.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.50-8.42(m,1H),8.40-8.32(m,2H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),3.44(q,J＝10.6Hz,2H)。
实例45
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000391
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢吡喃-4-甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例45。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:357.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.25(s,1H),8.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.36-8.26(m,2H),8.04-7.92(m,1H),7.78-7.65(m,2H),7.52(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),3.41(br d,J＝2.9Hz,1H),2.71-2.59(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.82-1.63(m,4H)。
实例46
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000392
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢吡喃-2-甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例46。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:357.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.91(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.36-8.27(m,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.81-7.66(m,3H),5.32(t,J＝4.7Hz,1H),4.12-3.96(m,2H),3.61-3.49(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.56(br d,J＝4.2Hz,3H)。
实例47
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000401
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用1,4-二噁烷-2-甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例47。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:359.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.13(s,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.35-8.29(m,2H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.79-7.67(m,3H),4.31(dd,J＝3.1,9.2Hz,1H),4.04-3.89(m,2H),3.82-3.69(m,2H),3.66-3.54(m,2H)。
实例48
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000402
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢呋喃-3-甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例48。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.38(s,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.36-8.26(m,2H),7.99(dd,J＝0.7,9.2Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.52(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),3.97(t,J＝8.3Hz,1H),3.84-3.66(m,3H),3.26-3.14(m,1H),2.13(q,J＝7.1Hz,2H)。
实例49
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺
Figure BDA0004225609400000411
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用环戊烷甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例49。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H),8.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.26-8.32(m,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),7.53(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.85(quin,J＝7.9Hz,1H),1.84-1.94(m,2H),1.54-1.81(m,6H)。
实例50
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0004225609400000412
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用四氢呋喃-2-甲酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例50。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.03(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.75(m,3H),4.47(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),3.83-3.91(m,1H),2.18-2.28(m,1H),1.85-2.09(m,3H)。
实例51
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3,3,3-三氟-丙酰胺
Figure BDA0004225609400000421
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用3,3,3-三氟丙酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例51。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:355.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.66(s,1H),8.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.36-8.26(m,2H),8.04(dd,J＝0.6,9.2Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.48(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),3.61(q,J＝11.1Hz,2H)。
实例52
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺
Figure BDA0004225609400000422
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用4,4,4-三氟丁酰氯代替乙酰氯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例52。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:369.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.44(s,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.36-8.24(m,2H),8.06-7.95(m,1H),7.77-7.67(m,2H),7.49(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),2.78-2.60(m,4H)。
实例53
[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]硫脲
Figure BDA0004225609400000423
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000424
制备[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]硫脲
向2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，80.0mg，0.33mmol，1eq)于THF(1mL)中的溶液中加入异硫氰酸(20mg，0.33mmol，1eq)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例53。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:304.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.02(s,1H),8.33-8.26(m,3H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H)。
实例54
1-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3-甲基-硫脲
Figure BDA0004225609400000431
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用甲基亚氨基(硫氧)甲烷代替异硫氰酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例54。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:318.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.91(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(s,1H),7.96-7.95(m,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.48(s,1H),2.96(d,J＝3.6Hz,3H)。
实例55
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]乙酰胺
Figure BDA0004225609400000432
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用异硫氰酸乙酰基酯代替异硫氰酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例55。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:346.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.69(s,1H),11.63(s,1H),8.55(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),2.20(s,3H)。
实例56
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]环戊烷甲酰胺
Figure BDA0004225609400000441
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用异硫氰酸环戊烷甲酰基酯代替异硫氰酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例56。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:400.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.74(s,1H),11.59(s,1H),8.56(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),3.07-3.01(m,1H),1.91-1.57(m,8H)。
实例57
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]-2-甲基-丙酰胺
Figure BDA0004225609400000442
类似于于针对实例53的制备所述的程序，通过使用异硫氰酸2-甲基丙酰基酯代替异硫氰酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例57。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:374.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.73(s,1H),11.60(s,1H),8.56(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例58
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺
Figure BDA0004225609400000451
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用异硫氰酸苯甲酰基酯代替异硫氰酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例58。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.78(s,1H),11.73(s,1H),8.59(s,1H),8.34(d,J＝12.0Hz,2H),8.05-8.00(m,3H),7.76-7.56(m,6H)。
实例59
N-[[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺
Figure BDA0004225609400000452
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用苯甲酰基异硫氰酸酯代替异硫氰酸并使用2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-胺(类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氯苯胺代替3-氯苯胺并使用4-甲基苯-1,3-二胺代替苯-1,3-二胺进行制备)代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例59。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:443.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.44(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.04-7.97(m,3H),7.74-7.56(m,5H),2.47(s,3H)。
实例60
[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲
Figure BDA0004225609400000453
类似于针对实例53的制备所述的程序，通过使用2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-胺(类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氯苯胺代替3-氯苯胺并使用4-甲基苯-1,3-二胺代替苯-1,3-二胺进行制备)代替实例2来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例60。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:318.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.46(br,s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.72(m,2H),2.23(s,3H)。
实例61
3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲
Figure BDA0004225609400000461
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000462
步骤1：制备2-(4-氯苯基)-5-异硫氰酸-苯并三唑
将2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，300.0mg，1.23mmol，1eq)和1,1'-硫代羰基二咪唑(262.2mg，1.47mmol，1.2eq)于THF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物倒入H2O(5mL)中并用EA(5mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体的粗产物2-(4-氯苯基)-5-异硫氰基-苯并三唑(120mg，0.420mmol，34.13％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：制备3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲
将2-(4-氯苯基)-5-异硫氰基-苯并三唑(120.0mg，0.42mmol，1eq)和二甲胺(2.0mL，21.67mmol，51.78eq)于THF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，将所得混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈棕色固体的实例61(20.7mg，0.060mmol，7.24％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:332.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.36(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.74-7.72(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),3.35(s,6H)。
实例62
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-异丙基-噻唑-2-胺
Figure BDA0004225609400000471
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0004225609400000472
制备N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-异丙基-噻唑-2-胺
将2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺(实例2，100.0mg，0.41mmol，1eq)和2-溴-4-异丙基噻唑(0.07mL，0.61mmol，1.5eq)悬浮在1-丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸(35.19mg，0.20mmol，0.50eq)，并将混合物在120℃下搅拌12小时。反应完成后，将所得混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈黄色固体的实例62(7.8mg，0.02mmol，4.8％产率)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:370.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.58(s,1H),8.64(d,J＝1.4Hz,1H),8.34-8.24(m,2H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.39(dd,J＝1.9,9.3Hz,1H),6.57(d,J＝0.9Hz,1H),2.95(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例63
[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲
Figure BDA0004225609400000473
类似于针对实例62的制备所述的程序，通过使用2-溴-4-苯基-噻唑代替2-溴-4-异丙基噻唑来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例63。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.75(s,1H),8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,2H),8.03-7.96(m,3H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.58-7.43(m,4H),7.41-7.30(m,1H)。
实例64
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-甲基-噻唑-2-胺
Figure BDA0004225609400000481
类似于针对实例62的制备所述的程序，通过使用2-溴-4-甲基-噻唑代替2-溴-4-异丙基噻唑来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例64。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:342.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.57(s,1H),8.66(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.39(dd,J＝1.9,9.3Hz,1H),6.59(s,1H),2.32(s,3H)。
实例65
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,5-二甲基-噻唑-2-胺
Figure BDA0004225609400000482
类似于针对实例62的制备所述的程序，通过使用2-溴-4,5-二甲基-噻唑代替2-溴-4-异丙基噻唑来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物，得到实例65。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:356.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.37(br s,1H),8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.22(s,3H)。
生物学实例
实例 66
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGROHT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5min，弃去上清液并用25mL的PHH铺板培养基(Sigma,InVitroGRO CP Medium,Cat.S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，然后使用适当的液体处理设备(例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μl细胞转移到384孔I型胶原涂层板每个孔中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除平板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。使用以下培养基制备PHH培养基：含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)/F12(体积比为1:1)。将每细胞200基因组当量(GE)的HBV病毒与含有4％ PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基添加到PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标志物(包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性)测量。使用AlphaLISA法用HBsAg和HBeAg的特异性抗体对它们进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA荧光定量诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用Cell Counting Kit-8(CCK8，DojindoMolecular Technologies,Inc.)确定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。上述测定中对这些实例进行了测试，发现IC50低于10μM。PHH测定的结果在表1中给出。
表1：本发明化合物的活性数据
Figure BDA0004225609400000501
Figure BDA0004225609400000511
Figure BDA0004225609400000521

Claims (22)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0004225609370000011
其中
R1为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基、(C1-6烷基)2杂环基、苯基杂环基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-7环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或杂环基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R2为H、卤素或C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-7环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1为H、F、Cl、甲氧基、甲磺酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基或甲氧基乙基磺酰基；
R2为H、F、Cl或甲氧基；
R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟乙基、三氟甲基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、甲基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、甲基噻唑基、异丙基噻唑基、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、甲基、三氟乙基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、环戊基、环己基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、苯基羰基氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基；
R4为H、甲基或乙基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其可药用盐，其中R1为H、卤素或C1-6烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1为H、F、Cl或甲氧基。
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其可药用盐，其中
R3为H、乙基、丙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲基噻唑基、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1为H、卤素或C1-6烷氧基；
R2为H、卤素或C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基噻唑基、(C1-6烷基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
R6为H或C1-6烷基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R1为H、F、Cl或甲氧基；
R2为H、Cl或甲氧基；
R3为H、乙基、丙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲基噻唑基、(甲基)2噻唑基、苯基噻唑基或-C(X)-R7；其中
X为O或S；
R7为氨基、三氟丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基或四氢吡喃基；
R4为H、甲基或乙基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其可药用盐。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自
2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-氟苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-乙基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]苯并三唑-5-胺；
2-(4-异丁基磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺；
N-环戊基-2-苯基-苯并三唑-5-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲磺酰基苯基)苯并三唑-5-胺；2-(4-氟苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)-N-四氢呋喃-3-基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环丁基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(环戊基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-环丁基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-异丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-环戊基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)苯并三唑-5-胺；2-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
3-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]乙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环己烷甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺；
3,3,3-三氟-N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]环戊烷甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3,3,3-三氟-丙酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]硫脲；
1-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3-甲基-硫脲；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]乙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]环戊烷甲酰胺；N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]-2-甲基-丙酰胺；N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲；
3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-异丙基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-苯基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-甲基-噻唑-2-胺；和N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,5-二甲基-噻唑-2-胺；
或其可药用盐。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自2-(3-氯苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(3-甲氧基苯基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-丙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-苯并三唑-5-胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-苯并三唑-5-胺；
N-[2-(4-氟苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]四氢吡喃-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
1-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-3-甲基-硫脲；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]乙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
N-[[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]氨基硫代甲酰基]苯甲酰胺；
[2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并三唑-5-基]硫脲；
3-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-1,1-二甲基-硫脲；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-苯基-噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4-甲基-噻唑-2-胺；和
N-[2-(4-氯苯基)苯并三唑-5-基]-4,5-二甲基-噻唑-2-胺；
或其可药用盐。
12.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤中的至少一个步骤：
(a)使重氮盐(III)，
Figure FDA0004225609370000071
与式(IV)化合物，
Figure FDA0004225609370000081
在硫酸铜(II)和氢氧化铵存在下发生偶联和环化；
(b)使式(I-1)化合物，
Figure FDA0004225609370000082
与式(V)化合物，
R3-L1(V),在碱或路易斯酸存在下发生偶联；
(c)使式(I-2)化合物，
Figure FDA0004225609370000083
与式(VI)化合物，
(VI)，在碱存在下发生偶联；
其中L1为N＝C＝S、卤素或OH；L2为卤素。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
21.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其根据权利要求12所述的方法进行制备。
22.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至11中任一项中所定义的化合物。
CN202180076534.0A 2020-11-20 2021-11-19 用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物 Pending CN116438176A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2020/130577 2020-11-20
CN2020130577 2020-11-20
PCT/EP2021/082236 WO2022106588A1 (en) 2020-11-20 2021-11-19 2-phenylbenzotriazol-5-amine derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus (hbv) infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116438176A true CN116438176A (zh) 2023-07-14

Family

ID=78725495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180076534.0A Pending CN116438176A (zh) 2020-11-20 2021-11-19 用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230286927A1 (zh)
EP (1) EP4247797A1 (zh)
JP (1) JP2023551186A (zh)
CN (1) CN116438176A (zh)
WO (1) WO2022106588A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1986643A1 (en) * 2006-02-10 2008-11-05 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2013134376A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Vanderbilt University Positive allosteric modulators for melanocortin receptors
JP6506845B2 (ja) * 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
CN105218532B (zh) * 2015-10-16 2018-05-15 华东师范大学 苯并三氮唑类化合物、制备方法和其医药用途
CN110088103B (zh) * 2016-11-03 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022106588A1 (en) 2022-05-27
JP2023551186A (ja) 2023-12-07
US20230286927A1 (en) 2023-09-14
EP4247797A1 (en) 2023-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107835813B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物
JP6598974B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体
EP3180319B1 (en) Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3256471B1 (en) Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3535262B1 (en) Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2017504633A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規なジヒドロキノリジノン
WO2009085256A1 (en) Anti-hiv compounds
CN116438176A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并三唑-5-胺衍生物
US9340539B2 (en) Hepatitis C inhibitor compounds
CN116457353A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
CN116406362A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的螺[3.3]庚烷衍生物
CN116438166A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物
EP4251622A1 (en) Aromatic bridged ring amide derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40091618

Country of ref document: HK