[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU225695B1 - Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU225695B1
HU225695B1 HU0401104A HUP0401104A HU225695B1 HU 225695 B1 HU225695 B1 HU 225695B1 HU 0401104 A HU0401104 A HU 0401104A HU P0401104 A HUP0401104 A HU P0401104A HU 225695 B1 HU225695 B1 HU 225695B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
phenyl
pharmaceutically acceptable
substituted
formula
Prior art date
Application number
HU0401104A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott D Edmondson
Michael H Fisher
Dooseop Kim
Malcolm Maccoss
Emma R Parmee
Ann E Weber
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225695(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HUP0401104A2 publication Critical patent/HUP0401104A2/hu
Publication of HUP0401104A3 publication Critical patent/HUP0401104A3/hu
Publication of HU225695B1 publication Critical patent/HU225695B1/hu
Priority to HUS0700005C priority Critical patent/HUS0700005I1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

A cukorbaj több okozati tényezőből eredő kóros folyamatot jelent, amelyre jellemző a megnövekedett plazmaglükózszint vagy hiperglikémia éheztetett állapotban vagy glükóz beadása után egy orális glükóztolerancia-vizsgálat során. Az állandósult vagy szabályozatlan hiperglikémia nagyobb gyakoriságú, és korai morbiditással és mortalitással társul. Az abnormális glükózhomeosztázis gyakran mind közvetlenül, mind közvetve a lipid-, lipoprotein- és apolipoproteinmetabolizmus változásaival és az egyéb metabolikus és hemodinamikus betegségekkel társul. Ezért a 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek különösen hajlamosak a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris szövődményekre, beleértve a szívkoszorúér-betegséget, gutaütést, perifériális érbetegséget, magas vérnyomást, nefropátiát, neuropátiát és retinopátiát. Ezért a glükózhomeosztázis, a lipidmetabolizmus és a magas vérnyomás gyógyászati kontrollja kritikus jelentőségű a diabetes mellitus klinikai ellátásában és kezelésében.
A cukorbetegségnek két általánosan ismert formája van. Az 1. típusú cukorbetegség vagy inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) esetén a betegekben nem, vagy csak kevés inzulin termelődik (ez az a hormon, amely a glükózfelhasználást szabályozza). A 2. típusú cukorbetegség vagy inzulintól független diabetes mellitus (NIDDM) esetében a betegek plazmainzulinszintje gyakran azonos vagy még nagyobb is, mint a nem cukorbeteg egyedekben; azonban ezekben a betegekben rezisztencia alakult ki az inzulin glükóz- és lipidmetabolizmusra kifejtett stimulálóhatása ellen a fontosabb inzulinérzékeny szövetekben, mint amilyenek az izom, máj és zsírszövet, és a plazmainzulinszint - noha magas - nem elegendő a kifejezett inzulinrezisztencia leküzdésére.
Az inzulinrezísztencia elsődlegesen nem az inzulinreceptorok csökkent számának tulajdonítható, hanem egy, az inzulinreceptorhoz való kötődés utáni defektusnak, ami még nem egészen tisztázott. Az inzulinra való reagálással szembeni rezisztencia azt eredményezi, hogy az izomban a glükózfelvétel, oxidáció és tárolás inzulin általi aktivációja nem megfelelő, és a zsírszövetben a lipolízis és a májban a glükóztermelés és -szekréció inzulin általi repressziója nem megfelelő.
A 2. típusú cukorbetegség ismert kezelési módjai, amelyek lényegében sok éven át nem változtak, ismert korlátokkal rendelkeznek. Noha a fizikai gyakorlatok és a táplálékkal bevitt kalória csökkentése drámaian javítja a diabéteszes állapotot, az ilyen kezelés elfogadása nagyon nehéz a megrögzött ülő életmód és a túlzott táplálékfogyasztás, különösen a telített zsírokat nagy mennyiségben tartalmazó élelmiszerek fogyasztása miatt. Az inzulin plazmaszintjének növelése szulfonil-karbamidok (például tolbutamid és glipizid) vagy meglitinid beadásával (amelyek a hasnyálmirigy-p-sejteket több inzulin kiválasztására serkentik) és/vagy inzulin injektálásával, ha a szulfonil-karbamidok vagy meglitinid nem hat, elég nagy inzulinkoncentráció elég nagy növekedést eredményezhet ahhoz, hogy az erősen inzulinrezisztens szöveteket stimulálja. Azonban az inzulin vagy inzulinszekretagógok (szulfonil-karbamidok vagy meglitinid) beadása a plazmaglükóz veszélyesen alacsony szintjét eredményezheti, és nagyobb mértékű inzulinrezísztencia is létrejöhet adott esetben magasabb plazmainzulinszintek következtében. A biguanidinek növelik az inzulinszenzitivitást, amely a hiperglikémia bizonyos korrekcióját eredményezi. Azonban két biguanidin, a fenformin és metformin tejsavas acidózist és hányingert/hasmenést okozhat. A metforminnak kevesebb mellékhatása van, mint a fenforminnak, és ezt gyakran javallják 2. típusú cukorbetegség kezelésére.
A glitazonok (azaz 5-benzil-tiazolidin-2,4-dionok) egy újabban ismertetett vegyületcsoportot alkotnak, amelyek a 2. típusú cukorbetegség számos tünetét képesek enyhíteni. Ezek a hatóanyagok jelentősen fokozzák az inzulinszenzitivitást az izomban, májban és zsírszövetben a 2. típusú cukorbetegség több állatmodelljében is, ami a megnövekedett plazmaglükózszint részleges vagy teljes javulását eredményezi hipoglikémia fellépése nélkül. A glitazonokat jelenleg mint a peroxiszóma proliferátor aktiválta receptor (PPAR) agonistáit, és különösen a PPAR-gamma-altípus agonistáit forgalmazzák. Általánosan úgy vélik, hogy a PPARgamma-agonizmus a felelős a fokozott inzulinszenzitivitásért, amelyet glitazonok esetében megfigyeltek. Az újabb PPAR-agonisták, amelyeket a 2. típusú cukorbetegség kezelésére vizsgáltak, az alfa-, gamma- vagy delta-altípus agonistái, vagy a fentiek kombinációjának agonistái, és számos esetben ezek kémiailag eltérőek a glitazonoktól (azaz nem tiazolidindionok). Bizonyos glitazonok, például a troglitazon esetében komoly mellékhatásokat (például májtoxicitást) figyeltek meg.
A betegség kezelésének további módszerei még mindig vizsgálat alatt vannak. Az újabban bevezetett vagy még kifejlesztés alatt álló új biokémiai megközelítések közé tartozik az alfa-glükozidázinhibitorokkal (például akarbózzal) és a protein-tirozin-foszfatáz-1 B (PTP-IB)-inhibitorokkal való kezelés.
A dipeptidil-peptidáz-IV (DP-IV vagy DPP-IV) enzim inhibitorai szintén vizsgálat alatt vannak, mint olyan hatóanyagok, amelyek cukorbetegség, és különösen 2. típusú cukorbetegség kezelésére alkalmazhatók [lásd például WO 97/40832, WO 98/19998, US 5939560 számú szabadalmi iratok, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(10), 1163-1166 (1996); és Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(22), 2745-2748 (1996)]. A DP-IV-inhibitorok alkalmazhatósága 2. típusú cukorbetegség kezelésében azon a tényen alapul, hogy a DP-IV in vivő könnyen inaktiválja a glükagonszerű peptid—1-et (GLP-1) és a gasztrikus inhibitor pepiidet (GIP). A GLP-1 és GIP inkretinek, amelyek akkor termelődnek, ha táplálékot fogyasztunk. Az inkretinek stimulálják az inzulin termelődését. A GP-IV gátlása az inkretinek csökkent inaktiválásához vezet, ami viszont növeli az inkretinek hatékonyságát az inzulin hasnyálmirigy általi termelésének serkentésében. A DP-IV-gátlás ezért a szérum inzulinkoncentrációjának növekedését eredményezi. Mivel az inkretineket a szervezet csak akkor termeli, ha táplálékbevitel történt, a DP-IV gátlása előnyösen várhatólag nem növeli az inzulinszintet arra nem alkalmas időpontban, például az ét2
HU 225 695 Β1 kezések között, ami túlzottan alacsony vércukorszintet eredményezhet (hipoglikémia). A DP-IV gátlása ezért várhatólag az inzulinszekretagógok alkalmazásával kapcsolatos veszélyes mellékhatás, a hipoglikémia rizikójának fokozása nélkül növeli az inzulinszintet
A WO 00/02881 számon publikált szabadalmi iratban többek között 7-(a-amino-acil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinokat ismertetnek, amelyek például cukorbetegség és elhízás kezelésére alkalmas vegyületek.
A DP-IV-inhibitorok egyéb terápiás alkalmazással is birnak, amelyeket a leírásban ismertetünk. A DP-IV-inhibitorokat ez idáig nem vizsgálták még intenzíven, különösen a cukorbetegségtől eltérő alkalmazásokat tekintve. Szükség van olyan új vegyületekre, amelyek jobb DP-IV-inhibitorok, és cukorbaj kezelésére, valamint feltehetőleg egyéb betegségek és állapotok kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a dipeptidil-peptidáz-lV enzim inhibitorai (DP-IV-inhibitorok), és amelyek olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, amelyekben a dipeptidil-peptidáz-IV enzim szerepet játszik, ilyen például a cukorbetegség, és különösen a 2. típusú cukorbetegség. A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek a fenti vegyületeket tartalmazzák, valamint a fenti vegyületek és készítmények alkalmazása olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben a dipeptidil-peptidáz-IV enzim szerepet játszik.
A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy 1-5 R3 csoporttal van szubsztituálva, ahol az R3 csoportot egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk:
(1) halogénatom és (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú és 1-5 halogénatommal van szubsztituálva;
X jelentése (1) N, vagy (2) CR2;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú és szubsztituálatlan, vagy fenilcsoporttal vagy 1-5 halogénatommal van szubsztituálva;
(3) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatom és OR4 közül választott 1-3 szubsztituenssel van egymástól függetlenül szubsztituálva; ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú és szubsztituálatlan, vagy 1-5 halogénatommal van szubsztituálva és gyógyászatilag elfogadható sóikra és diasztereomerjeikre vonatkozik.
A találmány egyik kiviteli alakját az (la) általános képletű vegyületek - a képletben
X, Ar és R1 jelentése a fent megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik és diasztereomerjeik képezik.
A találmány másik kiviteli alakját az (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben
Ar és R1 jelentése a fent megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik és diasztereomerjeik képezik.
A találmány további kiviteli alakját az (le) általános képletű vegyületek - a képletben
Ar, R1 és R2 jelentése a fent megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik és diasztereomerjeik képezik.
A találmány értelmében előnyös, ha Árjelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel van szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk:
(1) fluoratom, (2) brómatom, és (3) CF3.
A találmány értelmében még előnyösebb, ha Ar jelentése:
(1) fenilcsoport, (2) 2-fluor-fenil-csoport, (3) 3,4-difluor-fenil-csoport, (4) 2,5-difluor-fenil-csoport, (5) 2,4,5-trifluor-fenil-csoport, (6) 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy (7) 4-bróm-2,5-difluor-fenil-csoport.
A találmány értelmében előnyös, ha R1 jelentése (1) hidrogénatom vagy (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és amely szubsztituálatlan, vagy fenilcsoporttal vagy 1-5 fluoratommal van szubsztituálva. A találmány értelmében még előnyösebb, ha R1 jelentése egy alábbi csoport:
(1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenilcsoport vagy (7) benzilcsoport.
A találmány értelmében még előnyösebb, ha R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3 vagy (5) CH2CF3.
A találmány értelmében még ennél is előnyösebb, ha R1 jelentése hidrogénatom vagy CF3.
A találmány értelmében előnyös, ha R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és amely szubsztituálatlan, vagy 1-5 fluoratommal van szubsztituálva,
HU 225 695 Β1 (3) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy fluoratom, OCH3 és OCF3 csoport közül egymástól függetlenül választott 1-3 szubsztituenssel van szubsztituálva.
A találmány értelmében még előnyösebb, ha R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenilcsoport, (7) (4-metoxi)-fenil-csoport, (8) (4-trifluor-metoxi)-fenil-csoport, (9) 4-fluor-fenil-csoport vagy (10) 3,4-difluor-fenil-csoport.
A találmány értelmében még előnyösebb, ha R2 jelentése CF3 vagy CF2CF3.
A találmány értelmében előnyös, ha R3 jelentése F,
Br vagy CF3.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, tehát racemátok és racém elegyek, egyedi enantiomerek, diasztereomerelegyek és egyedi diasztereomerek formájában fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületek a béta-szénatomon egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. További aszimmetriacentrumok lehetnek jelen a molekulában lévő különféle szubsztituensek természetétől függően. Minden egyes ilyen aszimmetriacentrum egymástól függetlenül két optikai izomert eredményez, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes ilyen lehetséges optikai izomerek és diasztereomerek elegyként, vagy tiszta vagy részlegesen tisztított formában. A találmány tárgykörébe tartoznak a fenti vegyületek összes ilyen izomer formái.
A találmány szerinti vegyületek némelyike olefines kettős kötést tartalmaz, és hacsak egyébként nem említjük, a találmány tárgykörébe tartoznak mind az (E), mind a (Z) geometriai izomerek.
A találmány szerinti vegyületek némelyike tautomer formában is létezhet, amelyekben a hidrogénatom kapcsolódási pontja eltérő, és ez egy vagy több kettős kötés eltolódásával társul. Például egy keton és annak enol formája a keto-enol tautomerek. Az egyes tautomerek, valamint ezek elegyei a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak.
Az (I) általános képlet a vegyületek szerkezetét mutatja az előnyös sztereokémia nélkül. Az (la) általános képlet annak a szénatomnak az előnyös sztereokémiáját mutatja, amely azok béta-aminosav aminocsoportjához kapcsolódik, amelyből ezek a vegyületek származnak.
A fenti diasztereomerek egymástól független szintézisét vagy azok kromatográfiás szétválasztását szakember számára ismert módon végezhetjük a leírásban közölt eljárások megfelelő módosításával. A vegyületek abszolút sztereokémiáját a kristályos termékek, vagy szükség esetén egy ismert abszolút konfigurációjú aszimmetriacentrumot tartalmazó reagenssel derivatizált kristályos köztitermékek röntgenkrisztallográfiás vizsgálatával határozhatjuk meg.
Kívánt esetben a vegyületek racém elegyeit szétválaszthatjuk, hogy az egyes enantiomereket izoláljuk. A szétválasztást szakember számára jól ismert eljárásokkal végezhetjük, például a vegyületek racém elegyét egy enantiomeresen tiszta vegyülettel kapcsolhatjuk, ezáltal diasztereomerelegyet kapunk, majd az egyes diasztereomereket standardeljárásokkal, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával szétválasztjuk. A kapcsolási reakció gyakran egy enantiomeresen tiszta sav vagy bázis alkalmazásával végzett sókópzós. A diasztereomerszármazékokat ezután tiszta enantiomerekké alakíthatjuk át oly módon, hogy a hozzáadott királis maradékot lehasítjuk. A vegyületek racém elegyét kromatográfiás eljárásokkal, királis stacioner fázis alkalmazásával közvetlenül is szétválaszthatjuk, ezek az eljárások szakember számára jól ismertek.
Alternatív megoldásként a vegyület bármelyik enantiomerjét előállíthatjuk sztereoszelektiv szintézissel, az ismert konfigurációjú optikailag tiszta kiindulási anyagok vagy reagensek alkalmazásával, szakember számára jól ismert eljárásokkal.
A „gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus bázisokkal vagy savakkal előállított sókra utal, beleértve a szervetlen és szerves bázisokat, és a szervetlen és szerves savakat. A szervetlen bázisokból származó sók közé tartozik az alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, vas(lll)-, vas(ll)-, lítium-, magnézium-, mangán(IV)-, mangánul)-, kálium-, nátrium-, cinksó és hasonlók. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A szilárd halmazállapotú sók egynél több kristályos szerkezetben is előfordulhatnak, és hidrátokat is képezhetnek. A gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sók közé tartoznak a primer, szekunder és tercier aminokkal, szubsztituált aminokkal, így például természetben előforduló szubsztituált aminokkal, gyűrűs aminokkal és bázikus ioncserélő gyantákkal alkotott sók, például az argininnel, betainnal, koffeinnel, kolinnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, dietil-aminnal, 2-dietil-amino-etanollal, 2-dimetil-amino-etanollal, etanol-aminnal, etilén-diaminnal, N-etil-morfolinnal, N-etil-piperidinnel, glukaminnal, glükóz-aminnal, hisztidinnel, hidrabaminnal, izopropol-aminnal, lizinnel, metil-glükaminnal, morfolinnal, piperazinnal, piperidinnel, poliamingyantákkal, prokainnal, purinokkal, teobrominnal, trietil-aminnal, trimetil-aminnal, tripropil-aminnal, trometaminnal alkotott sók és hasonlók.
Ha a találmány szerinti vegyület bázikus, a sókat gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savakkal, így például szervetlen és szerves savakkal állíthatjuk elő. A fenti savak közé tartoznak az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoesav, pantoténsav, foszforsav,
HU 225 695 Β1 borostyánkősav, kénsav, borkősav, p-toluolszulfonsav és hasonlók. Különösen előnyös a citromsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, maleinsav, foszforsav, kénsav, fumársav és borkősav.
A leírásban az (I) általános képletű vegyület alatt magától értetődően értjük a gyógyászatilag elfogadható sókat is.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy halogénatom alatt a leírásban fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Hasonlóképpen 1-6 szénatomos csoport alatt, például 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt egy olyan csoportot értünk, amely 1, 2, 3,4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz egyenes vagy elágazó láncban, így például az 1-6 szénatomos alkilcsoport közelebbről metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izubutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot jelenthet. Hasonlóképpen a 0 szénatomos csoport, például 0 szénatomos alkilcsoport egy közvetlen kovalens kötés jelenlétére utal. Egy olyan csoport, amely egymástól függetlenül szubsztituensekkel van szubsztituálva, egymástól függetlenül több ilyen szubsztituenssel lehet szubsztituálva.
A találmányt a példákban és a leírásban ismertetett vegyületek alkalmazásával illusztráljuk.
A találmány szerinti specifikus vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, amelyeket az alábbi példákban ismertetett vegyületek közül választunk, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és diasztereomerjei.
A találmány szerinti vegyületek dipeptidil-peptidáz-IV enzim gátlására alkalmazhatók egy betegben, például az ilyen gátlást igénylő emlősben, oly módon, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét beadjuk. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazása a dipeptidil-peptidáz-IV enzim aktivitás inhibitoraként.
A főemlősök, például ember mellett különféle egyéb emlősök is kezelhetők a találmány szerinti eljárás értelmében. Emlősök közé tartoznak például - a korlátozás szándéka nélkül - a tehén, juh, kecske, ló, kutya, macska, tengerimalac, patkány, vagy az egyéb szarvasmarhafélék, juhfélék, kutyafélék, macskafélék, rágcsáló- és egérfajok. Azonban az eljárás alkalmazható egyéb fajokon, például madarakon (például csirkékben) is.
A találmány továbbá a dípeptídil-peptidáz-IV enzim aktivitásának emberben vagy állatban történő gátlására alkalmas gyógyszer előállítására vonatkozik, amelynek értelmében egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal kombinálunk.
A találmány szerinti eljárással kezelt egyed általában egy emlős, előnyösen egy ember, férfi vagy nő, aki a dipeptidil-peptidáz-IV enzim aktivitásának gátlására szorul. A „gyógyászatilag hatékony mennyiség” kifejezés a találmány szerinti vegyület azon mennyiségét jelenti, amely a kívánt biológiai vagy gyógyászati választ egy szövetben, rendszerben, állatban vagy emberben a kutató, állatorvos, orvos vagy egyéb klinikus által megkívánt módon kiváltja.
A „készítmény” kifejezés a leírásban egy terméket jelent, amely a specifikus komponenseket meghatározott mennyiségekben tartalmazza, valamint bármely olyan terméket, amely közvetlenül vagy közvetve a meghatározott komponensek megadott mennyiségekben való kombinálásából származik. A fenti kifejezés gyógyászati készítmények vonatkozásában egy olyan terméket jelent, amely hatóanyago(ka)t és a hordozóanyagot képező inért komponenseké)t tartalmaz, valamint bármely olyan terméket, amely közvetlenül vagy közvetve két vagy több komponens kombinálásából, komplexálásából vagy aggregálásából, vagy egy vagy több komponens disszociációjából vagy egy vagy több komponens közötti bármely egyéb típusú reakcióból vagy kölcsönhatásból származik. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyászati készítmény alatt értünk minden olyan készítményt, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót összekeverünk. A „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés azt jelenti, hogy a hordozóanyagnak, hígítóanyagnak vagy segédanyagnak a készítmény többi komponensével összeférhetőnek kell lennie, és nem lehet veszélyes a recipiensre nézve.
A vegyület „adagolása” vagy „beadása” alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyületet vagy annak prodrogját a kezelésre szoruló egyednek biztosítjuk.
A találmány szerinti vegyületek dipeptidil-peptidáz-IV enzim aktivitás inhibitorként történő alkalmazhatóságát szakember számára ismert módszerekkel mutathatjuk ki. Az inhibíciós állandókat az alábbiak szerint határozzuk meg. Folyamatos fluorimetriás vizsgálatot alkalmazunk Gly-Pro-AMC szubsztráttal, amelyet a DP-IV enzim hasít, és ezáltal fluoreszcens AMC kilépőcsoport szabadul fel. A fenti reakcióra jellemző leíró kinetikus paraméterek az alábbiak: Km=50 μΜ; kkat=75 s_1; kkat/Km=1,5*106 M-1s_1. A tipikus reakcióelegy körülbelül 50 pM enzimet, 50 μΜ Gly-Pro-AMC-t és puffért [100 mM HEPES (pH 7,5), 0,1 mg/ml BSA] tartalmaz összesen 100 μΙ reakció-térfogatban. Az AMC felszabadulását fluoriméterrel folyamatosan mérjük egy 96 rezervoáros lemezen, 360 nm gerjesztő hullámhossz és 460 nm emissziós hullámhossz alkalmazásával. A fenti körülmények között körülbelül 0,8 μΜ AMC szabadul fel 30 perc alatt 25 °C-on. A fenti vizsgálatokban alkalmazott enzim az oldható (transzmembrándomén és citoplazmatikus kiterjesztés nélküli) humán protein volt, amelyet baculovirus expressziós rendszer (Bac-To-Bac, Gibco BRL) termelt. A Gly-Pro-AMS és GLP-1 hidrolízisére a kinetikus állandók a natív enzimre szakirodalomból ismert értékekkel összhangban voltak. A vegyületek disszociációs állandójának mérésére az inhibitor DMSO-val készült oldatait adtuk az enzimet és szubsztrátot tartalmazó reakcióelegyekhez (DMSO-végkoncentráció 1%). Az összes vizsgálatot szobahőmérsékleten végeztük standard reakciókörülmények között, amelyeket a fentiekben ismertettünk. A disszociációs állandók (Kj) meghatározására a reakciósebességeket nemlineáris regresszióval illesztettük a kompetitív gátlás Míchaelis-Menton-egyenletéhez. A disszociációs állandók meghatározásának hibái tipikusan kétszeresnél kisebbek voltak.
HU 225 695 Β1
Az alábbiakban közölt példák vegyületei a fent említett vizsgálatokban dipeptidil-peptidáz-IV enzim gátló aktivitást mutattak, általában IC50-értékük kisebb volt, mint körülbelül 1 μΜ. Ezek az eredmények a vegyületek intrinsic aktivitására utalnak a dipeptidil-peptidáz-IV enzim aktivitásának inhibitorként történő alkalmazásában.
A dipeptidil-peptidáz-IV enzim (DP-IV) egy sejtfelületi protein, amely a biológiai funkciók széles körében szerepet játszik. Szöveti eloszlása széles (bél, vese, máj, hasnyálmirigy, méhlepény, csecsemőmirigy, lép, hámsejtek, ér-belhám, limfoid és mieloid sejtek, szérum), és a szövetekben és sejttípusokban meghatározott expressziós szintekkel rendelkezik. A DP-IV azonos a CD26 T-sejt aktivációs markerrel, és számos, az immunrendszert szabályozó endokrin és neurológiai peptidet képes hasítani in vitro. Ez a fenti peptidáz lehetséges szerepére utal az ember és egyéb fajok különféle kóros folyamataiban.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek az alábbi betegségek, rendellenességek és állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
II. típusú cukorbetegség és a vele kapcsolatos rendellenességek
Ismeretes, hogy a GLP-1 és GIP inkretinek in vivő gyorsan inaktiválódnak DP-IV hatására. DP-IV^-deficiens egerekkel végzett vizsgálatok és a klinikai előkísérletek azt mutatják, hogy a DP-IV-gátlás növeli a GLP-1 és GIP egyensúlyi koncentrációját, ami jobb glükóztoleranciát eredményez. A GLP-1 és GIP analógiájára valószínű, hogy a DP-IV a glükózszabályozásban szerepet játszó egyéb, glükagoncsaládba tartozó peptideket is inaktiválja (például PACAP, glükagon). A fenti peptidek DP-IV általi inaktiválódása is szerepet játszhat a glükózhomeosztázisban.
A találmány szerinti DP-IV-inhibitorok ezért II. típusú cukorbetegség kezelésében és a II. típusú cukorbetegséggel gyakran társuló különféle állapotok kezelésében és megelőzésében nyerhetnek alkalmazást, beleértve a metabolikus X-szindrómát, a reaktív hipoglikémiát és a diabéteszes diszlipidémiát. Az elhízás, amelyet az alábbiakban tárgyalunk, egy másik olyan állapot, amely gyakran fordul elő II. típusú cukorbetegséggel együtt, és amely szintén reagálhat a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezelésre.
A II. típusú cukorbetegséggel az alábbi betegségek, rendellenességek és állapotok kapcsolatosak, ezért ezek a találmány szerinti vegyületekkel történő kezeléssel kezelhetők, szabályozhatók vagy bizonyos esetekben megelőzhetők: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) díszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szint, (11) magas LDL-szint, (12) ateroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) irritábilis bél szindróma, (15) gyulladásos bélbetegség, beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes colitist, (16) egyéb gyulladásos állapotok, (17) pancreatitis, (18) abdominális elhízás, (19) neurodegeneratív betegség, (20) retinopátia, (21) nefropátia, (22) neuropátia, (23) X-szindróma, (24) petefészki hiperandrogenizmus (policisztás petefészek szindróma) és egyéb rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia az egyik tényező.
Elhízás
A DP-IV-inhibitorok elhízás kezelésére is alkalmazhatók. Ennek alapját a táplálékfelvételre és a GLP-1 és GLP-2 gyomorkiürülésre kifejtett inhibitorhatás képezi. A GLP-1 exogén adagolása emberben szignifikánsan csökkenti a tápiálékfelvételt, és lelassítja a gyomor kiürülését [Am. J. Physiol. 277, R910-916 (1999)]. A GLP-1 ICV beadása szintén erős hatást fejt ki a táplálékfelvételre patkányban és egérben [Natúré Medicine 2, 1254-1258 (1996)]. A táplálkozásnak ezt a gátlását nem lehetett megfigyelni GLP-1 RÍ-^-egerekben, ami arra utal, hogy ezek a hatások az agy GLP-1 receptorain keresztül jönnek létre. A GLP-1-gyei analóg módon valószínűleg a GLP-2-t is szabályozza a DP-IV. A GLP-2 ICV beadása szintén gátolja a táplálékfelvételt, a GLP-1-gyei megfigyelt hatásokkal analóg módon [Natúré Medicine 6, 802-807 (2000)].
Növekedésihormon-hiány
A DP-IV-gátlás növekedésihormon-hiány kezelésére is alkalmazható lehet azon feltevés alapján, hogy a növekedési hormont felszabadító faktort (GRF) (egy peptid, amely a növekedési hormon elülső agyalapi mirigyből való felszabadulását stimulálja) a DP-IV enzim in vivő hasítja (WO 00/56297). Az alábbi adatok szolgáltatnak bizonyítékot arra, hogy a GRF egy endogén szubsztrát: (1) a GRF-et az enzim in vitro hatékonyan hasítja, és ezáltal inaktív termék (GRF[3—44]) keletkezik [BBA 1122, 147-153 (1992)]; (2) a GRF gyorsan degradálódik a plazmában GRF[3-44]-gyé; ezt a DP-IV-inhibitor hatású diprotin A megakadályozza; és (3) a GRF[3-44] megtalálható a humán GRF transzgenikus sertés plazmájában [J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)]. Tehát a DP-IV-inhibitorok ugyanazon indikációk kezelésére alkalmazhatók, amelyek a növekedési hormon szekretagógok esetén szóba jöhetnek.
Intesztinális sérülés
A DP-IV-inhibitorok intesztinális sérülés kezelésére való potenciális alkalmazására azokból a vizsgálati eredményekből lehet következtetni, amelyek azt jelzik, hogy a glükagonszerü peptid-2 (GLP-2), amely a DP-IV feltételezett endogén szubsztrátja, trófiás hatásokat fejthet ki az intesztinális bélhámra [Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)]. A GLP-2 adagolása a vékonybél tömegének növekedését eredményezi rágcsálókban, és gyengíti a colitis és enteritis rágcsálómodelljében az intesztinális sérülést.
Immunszuppresszió
A DP-IV gátlása az immunválasz módosítására is alkalmazható lehet, azon vizsgálatok alapján, amelyek szerint a DP-IV enzim szerepet játszik a T-sejt-aktivá6
HU 225 695 Β1 lásban és a kemokinfolyamatban, és a DP-IV-inhibitorok hatékonyak a betegség in vivő modelljében. A DP-IV-ről kimutatták, hogy azonos a CD26-tal, ami egy sejtfelületi marker az aktivált immunsejtek számára. A CD26 expresszióját az immunsejtek differenciálódása és aktivált állapota szabályozza. Általánosan elfogadott, hogy a CD26 a T-sejt-aktiválás in vitro modelljeiben kostimulátor molekulaként működik. A kemokinek nagy része prolint tartalmaz utolsó előtti helyzetben, valószínűleg azért, hogy ez megvédje ezeket a molekulákat a nemspecifikus aminopeptldázok általi degradációtól. Számos ilyen molekuláról kimutatták, hogy in vitro ezeket a DP-IV feldolgozza. Számos esetben (RANTES, LD78-béta, MDC, eotaxin, SDF-1alfa) a hasítás megváltozott aktivitást eredményez a kemotaxis- és jelzővizsgálatokban. Úgy tűnik, hogy a receptor szelektivitása is változik bizonyos esetekben (RANTES). Számos kemokin N-terminálíson többszörösen csonkított formáját azonosították in vitro sejttenyésztő rendszerekben, beleértve a DP-IV-hidrolízis várható termékeit.
A DP-IV-inhibitorokról kimutatták, hogy hatékony immunszuppresszánsok a transzplantáció és arthritis állatmodelljeiben. A DP-IV egyik irreverzíbilis inhibitora, a prodipinről (Pro-Pro-difenil-foszfonát) kimutatták, hogy patkányban megkétszerezi az átültetett szívszövet túlélést, 7 napról 14 napra [Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). A DP-IV-inhibitorokat kollagén- és alkil-diamin indukálta arthritisben is vizsgálták patkányban, és a hátsó mancs duzzadásának statisztikusan szignifikáns csökkenését mutatták ki ebben a modellben [Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997); Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)]. A DP-IV aktiváló módon szabályozódik számos autoimmun betegségben, beleértve a reumás arthritist, sclerosis multiplexet, Graves-betegséget és Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladást [Immunology Today 20, 367-375 (1999)].
HIV-fertőzés
A DP-IV gátlása HIV-fertőzés vagy AIDS kezelésében vagy megelőzésében is hasznos lehet, mivel számos kemokin, amely gátolja a HIV-sejt bejutását, a DP-IV potenciális szubsztrátja [Immunology Today 20, 367-375 (1999)]. Az SDF-1alfa esetében a hasítás csökkenti az antivirális aktivitást [PNAS 95, 6331-6 (1998)]. Tehát az SDF-alfa stabilizálása a DP-IV gátlásán keresztül várhatólag csökkenti a HÍV infektivítását.
Hematopoiesis
A DP-IV gátlása hematopoiesis kezelésében vagy megelőzésében is alkalmazható lehet, mivel a DP-IV a hematopoiesisben szerepet játszik. Egy DP-IV-inhibitor, a Val-Boro-Pro stimulálja a hematopoiesist, a neutropénia ciklofoszfamiddal indukált egérmodelljében (WO 99/56753).
Neuronális rendellenességek
A DP-IV-gátlás különféle neuronális vagy pszichiátriai rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében is alkalmazható lehet, mivel a DP-IV in vitro számos olyan peptidet hasít, amely különféle neuronális folyamatokban szerepet játszik. A DP-IV-gátlás tehát terápiás hasznot jelenthet neuronális rendellenességek kezelésében. Az endomorfin-2, béta-kazomorfin és P-anyag mind ismert in vitro szubsztrátjai a DP-IV-nek. Az összes esetben az in vitro hasítás nagy hatékonyságú, a Kkat/Km q06 M_1s_1 vagy ennél nagyobb. Az analgézia áramütéssel kiváltott ugrás teszt patkánymodelljében a DP-IV-inhibitor szignifikáns hatást mutatott, amely az exogén endomorfin-2 jelenlététől független volt [Brain Research 815, 278-286 (1999)].
Tumorinvázió és metasztázis
DP-IV-gátlás tumorinvázió és metasztázis kezelésében vagy megelőzésében is alkalmazható lehet, mivel a különféle ektopeptidázok - beleértve a DP-IV-et expressziója növekedik vagy csökken a normális sejtek rosszindulatú fenotípussá való átalakulása során [J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)]. A fenti proteinek aktiváló vagy gátló módon történő szabályozása szövetvagy sejttípus-specifikusnak tűnik. Például megnövekedett CD26/DP-IV expressziót figyeltek meg T-sejtes limfómában, T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában, sejteredetű tiroidkarcinómákban, bazálissejt-karcinómákban és mellkarcinómákban. Tehát a DP-IV-gátlás Ilyen karcinómák kezelésében is hasznosítható lehet.
Jóindulatú prosztatahipertrófia
A DP-IV-gátlás jóindulatú prosztatahipertrófia (BPH) kezelésében is alkalmazható lehet, mivel megnövekedett DP-IV-aktivitást figyeltek meg BPH-ban szenvedő betegekből származó prosztataszövetben [Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30, 333-338 (1992)].
Spermiummotilitás/férfl-fogamzásgátlás
A DP-IV-gátlás a spermiummotilitás megváltoztatásában és a férfi-fogamzásgátlásban is alkalmazható lehet, mivel a magfolyadék, prosztataszómák, prosztatából származó, a spermium motilitása szempontjából fontos organellumok nagy DP-IV-aktivitással rendelkeznek [Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30, 333-338 (1992)].
Fogínygyulladás
A DP-IV-gátlás az ínygyulladás kezelésében is alkalmazható lehet, mivel a DP-IV-aktivitást kimutatták a fogíny krevikuláris folyadékában, és egyes vizsgálatok szerint ez összefüggésben van a periodontális betegség súlyosságával [Arch. Órai Bioi. 37, 167-173 (1992)].
Csontritkulás
A DP-IV gátlása csontritkulás kezelésében vagy megelőzésében is alkalmazható lehet, mivel az oszteoblasztokban jelen vannak GIP receptorok.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több alábbi állapot vagy betegség kezelésében vagy megelőzésében alkalmazhatók; (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipi7
HU 225 695 Β1 démía, (8) hipertriglicerídémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szint, (11) magas LDL-szint, (12) ateroszklerózis és következménye*, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) imtábilis bél szindróma, (15) gyulladásos bélbetegség, beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes colitist, (16) egyéb gyulladásos állapotok, (17) pancreatitis, (18) abdominális elhízás, (19) neurodegeneratív betegség, (20) retinopátia, (21) nefropátia, (22) neuropátia, (23) X-szindróma, (24) petefészki hiperandrogenizmus (policisztás petefészek szindróma), (25) II. típusú cukorbetegség, (26) növekedésihormon-hiány, (27) neutropénia, (28) neuronális rendellenességek, (29) tumormetasztázis, (30) jóindulatú prosztatahipertrófia, (32) ínygyulladás, (33) magas vérnyomás, (34) csontritkulás, és a DP-IV gátlásával kezelhető vagy megelőzhető egyéb állapotok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá a fent említett betegségek, rendellenességek és állapotok megelőzésében vagy kezelésében egyéb hatóanyagokkal együtt is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több egyéb hatóanyaggal kombinációban olyan betegségek vagy állapotok kezelésében, megelőzésében, szuppressziójában vagy enyhítésében alkalmazhatók, amelyekre az (I) általános képletű vegyületek és az egyéb hatóanyagok használhatók, ahol a hatóanyagok kombinációja biztonságosabb vagy hatékonyabb, mint az egyes hatóanyagok külön-külön. Az ilyen egyéb hatóanyagod )t annak/azok szokásos adagolási módja szerint adagolhatjuk szokásos mennyiségben, az (I) általános képletű vegyülettel egyidejűleg vagy egymást követően. Ha az (I) általános képletű vegyületet az egyéb hatóanyagokkal egyidejűleg alkalmazzuk, előnyös egy olyan gyógyászati készítmény dózisegység formája, amely az egyéb hatóanyagokat és az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza. Azonban a kombinációs terápia magában foglalja azok a terápiákat is, amelyekben az (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több egyéb hatóanyagot eltérő, átfedő adagolási rend szerint adjuk be. Nyilvánvaló, hogy ha a találmány szerinti vegyületet egy vagy több egyéb hatóanyaggal kombinációban alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületet és az egyéb hatóanyagokat alacsonyabb dózisokban alkalmazhatjuk, mint ha azokat önmagukban alkalmazzuk. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak azok a készítmények is, amelyek egy vagy több egyéb hatóanyagot tartalmaznak az (I) általános képletű vegyület mellett.
Az (I) általános képletű vegyülettel kombinációban adagolható egyéb hatóanyagok, amelyeket külön-külön vagy egyazon gyógyászati készítményben adunk be, az alábbiak lehetnek a korlátozás szándéka nélkül:
(a) egyéb dipeptidil-peptidáz-IV (DP-IV)-inhibitorok;
(b) inzulinszenzitivizálók, (gy (i) PPARy-agonisták, például glitazonok (például troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, roziglitazon és hasonló) és egyéb PPAR-ligandumok lehetnek, beleértve a PPARa/γ kettős agonistákat, például a KRP-297-et és a PPARa-agonistákat, például fenofibrinsavszármazékokat (gemfibrozíl, klofibrát, fenofibrát és bezafibrát), (ii) biguanidinek, például metformin és fenformin, és (iii) protein-tirozin-foszfatáz-1 Β (PTP-1 B)-inhibitorok;
(c) inzulin és inzulinmimetikumok;
(d) szulfonil-karbamidok vagy egyéb inzulinszekretagógok, például tolbutamid és glipizid, meglitinid és hasonló vegyületek;
(e) α-glükozidázinhibitorok, például akarbóz;
(f) glükagonreceptor-antagonisták, például a WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 és WO 00/69810 számú szabadalmi publikációkban leírtak;
(g) GLP-1, GLP-1 mimetikumok és GLP-1 receptor agonisták, például a WO 00/42026 és WO 00/59887 számú szabadalmi publikációkban leírtak;
(h) GIP és GIP mimetikumok, például a WO 00/58360 számú szabadalmi publikációban leírtak, és GIP receptor agonisták;
(i) PACAP, PACAP mimetikumok és PACAP receptor 3 agonisták, például a WO 01/23420 számú szabadalmi publikációban leírtak;
(j) koleszterinszint-csökkentő szerek, így (i) HMG-CoA reduktáz inhibitorok (lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, rivasztatin, itavasztatin, rozuvasztatin és egyéb sztatinok), (ii) szekvesztránsok (kolesztiramin, kolesztipol és térhálós dextrán dialkil-amino-alkil-származékai), (iii) nikotinalkohol, nikotinsav vagy annak sója, (iv) PPARa-agonisták, például fenofibrinsavszármazékok (gemfibrozíl, klofibrát, fenofigrát és bezafibrát), (v) PPARa/γ kettős agonisták, például KRP-297, (vi) koleszterinabszorpció inhibitorai, például béta-szitoszterol és ezetimib, (vii) acil-CoA:koleszterin acil-transzferáz inhibitorok, például avaszimib, és (viii) antioxidánsok, például probukol;
(k) PPAR5-agonisták, például a WO 97/28149 számú szabadalmi publikációban leírtak;
(l) elhízásgátló vegyületek, például fenfluramin, dexfenfluramin, fentermin, szibutramin, orlisztat, neuropeptid Y5 inhibitorok és β3 adrenerg receptor agonisták;
(m) csípőbéli epesav transzporter inhibitorok; és (n) gyulladásgátló szerek, például aszpirin, nemszteroid gyulladásgátló szerek, glükokortikoidok, azulfidin és a ciklooxigenáz-2 szelektív inhibitorai.
A fent említett kombinációk magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek nemcsak egyetlen egyéb hatóanyaggal, hanem két vagy több egyéb hatóanyaggal alkotott kombinációit is. A korlátozás szándéka nélkül példaként említhetjük az (I) általános képletű vegyületek két vagy több hatóanyaggal alkotott kombinációit, amelyeket biguanidinek, szulfonil-karbamidok, HMG-CoA reduktáz inhibitorok, PPAR-agonisták, PTP-1 B-inhibitorok és egyéb DP-IV-inhibitorok és elhízás elleni vegyületek közül választunk.
Hasonlóképpen a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyéb olyan hatóanyagokkal kombinációban is, amelyek olyan betegségek vagy állapotok kezelésére/megelőzésére/szuppresszálására vagy enyhítésére alkalmazhatók, amelyekre a találmány szerinti vegyületeket alkalmazzuk. A fenti egyéb hatóanyagokat
HU 225 695 Β1 azok szokásos adagolási módja szerint adhatjuk be szokásos mennyiségben, a találmány szerinti vegyülettel egy időben vagy egymást követően. Ha a találmány szerinti vegyületet egy vagy több hatóanyaggal egyidejűleg alkalmazzuk, előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek az egyéb hatóanyagokat is tartalmazzák a találmány szerinti vegyület mellett. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, amelyek a találmány szerinti vegyületen kívül egy vagy több egyéb hatóanyagot is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyület és a második hatóanyag tömegaránya változtatható, és az arány az egyes komponensek hatékony dózisától függ. Általában az egyes hatóanyagokat hatékony dózisban alkalmazzuk. Tehát például ha a találmány szerinti vegyületet egy másik hatóanyaggal kombináljuk, a találmány szerinti vegyület és a másik hatóanyag tömegaránya általában körülbelül 1000:1—körülbelül 1:1000, előnyösen 200:1—körülbelül 1:200 lehet. A találmány szerinti vegyület és az egyéb hatóanyagok kombinációi általában a fent említett tartományon belül vannak, azonban minden egyes esetben minden egyes hatóanyagot hatékony dózisban kell alkalmazni.
A fenti kombinációk esetén a találmány szerinti vegyületet és az egyéb hatóanyagot elkülönítetten vagy együtt adhatjuk be. Ezenkívül az egyik komponens beadása történhet az egyéb komponensek beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy egymás után is.
A találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk orálisan, parenterálisan (például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intravénásán, ICV, intraciszternálisan, injekció vagy infúzió formájában, szubkután injektálással vagy implantátumként), inhalálással spray formájában, nazálisán, vaginálisan, rektálisan, szublingválisan vagy topikálisan, és önmagában vagy szokásos nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, adjuvánst és vivőanyagot tartalmazó dózisegység-formulákkal együtt, amelyek az adagolás módjának megfelelnek. Meleg vérű állatok, például egér, patkány, ló, szarvasmarha, juh, kutya, macska, majom stb. kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek ember kezelésére is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek adagolására alkalmas gyógyászati készítményeket célszerűen dózisegység formában állítjuk elő, az előállítást a gyógyszerkészítésben jól ismert eljárásokkal végezhetjük. Minden eljárás magában foglalja azt a lépést, amikor a hatóanyagot az egy vagy több segédanyagból álló hordozóanyaggal összekeverjük. Általában a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egységesen és homogénen összekeverjük egy cseppfolyós hordozóanyaggal vagy egy finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel, majd szükség esetén a terméket a kívánt készítménnyé formáljuk. A gyógyászati készítményben a találmány szerinti hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely a kóros folyamatra vagy állapotra való kívánt hatás kiváltásához szükséges. A leírásban a „készítmény” kifejezés alatt egy olyan terméket értünk, amely specifikus komponenseket tartalmaz specifikus mennyiségekben, valamint minden olyan terméket, amely a specifikus komponensek specifikus mennyiségű kombinációiból közvetlenül vagy közvetett módon származik.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények orális alkalmazásra megfelelő formában, például tabletta, pirula, szögletes tabletta, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható porok vagy granulák, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, vagy szirupok vagy elixírek formájában lehetnek. Az orálisan alkalmazható készítményeket a gyógyászati készítmények előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő, a fenti készítmények édesítőszerek, ízesítőszerek, színezőszerek és konzerválószerek közül választott egy vagy több anyagot tartalmazhatnak, hogy gyógyászatilag vonzó és elfogadható ízű készítményt kapjunk. A tabletták a hatóanyagot tabletták gyártására megfelelő nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Ezek a segédanyagok lehetnek például inért hígítóanyagok, így például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló- és dezintegrálószerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácmézga; és csúsztatóanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy ismert módszerekkel bevonattal láthatjuk el azokat, hogy a szétesést és a gyomor-bél traktusban való felszívódást késleltessük, ezáltal nyújtott hatást biztosítsunk hosszabb időn keresztül. Például alkalmazhatunk nyújtott hatást biztosító anyagot, így például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot. A tablettákat az US 4256108, 4166452 és 4265874 számú szabadalmi iratokban ismertetett módszerekkel is bevonhatjuk, hogy szabályozott hatóanyag-leadást biztosító ozmotikus tablettákat kapjunk.
Az orális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek keményzselatin-kapszulák is, ahol a hatóanyagot inért, szilárd hígítóanyaggal, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverjük, vagy lágyzselatin-kapszulák, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, például földimogyoró-olajjal, cseppfolyós paraffinnal vagy olívaolajjal keverjük.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot vizes szuszpenziók előállítására alkalmas segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Az ilyen segédanyagok közé tartoznak a szuszpendálószerek, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragantmézga vagy akácmézga; a diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, például a természetben előforduló foszfatidok, így például lecitin vagy az alkilén-oxidok zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-sztearát, vagy az etilén-oxid hosszú láncú alifás alkoholokkal, például heptadekaetilén-oxi-cetanollal alkotott kondenzációs termékei, vagy az etilén-oxid zsírsavakból és hexitekből származó parciális észterei, például poli(oxi-etilén)-szorbit-monooleát, vagy az etilén-oxid zsírsavakból és hexitanhidridekből
HU 225 695 Β1 származó parciális észterei, például polietilén-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, például etil- vagy (n-propil)-p-hidroxibenzoátot, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint is tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajjal, például arachiszolajjal, olívaolajjal, szezámolajjal vagy kókuszolajjal, vagy egy ásványi olajjal, például cseppfolyós paraffinnal formáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőanyagot, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is. Édesítőszereket, például fent említetteket és ízesítőanyagokat is adalékolhatunk, hogy kellemes ízű orális készítményt kapjunk. Ezek a készítmények antioxidánsok, például aszkorbinsav hozzáadásával konzerválhatok.
A víz hozzáadásával vizes szuszpenziók előállítására alkalmas diszpergálható porokban és granulátumokban a hatóanyag egy diszpergáló- vagy nedvesítőanyaggal, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel van összekeverve. Megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek például a fent említettek. A készítmény tartalmazhat további segédanyagokat, például édesítőszereket, ízesítőszereket és színezőanyagokat is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények formája lehet „olaj a vízben” emulzió is. Az olajos fázis egy növényi olaj, például olívaolaj vagy arachiszolaj, vagy ásványi olaj, például cseppfolyós paraffin, vagy ezek elegye lehet. Megfelelő emulgeálószerek a természetben előforduló gyanták, például akácgyanta vagy tragantmézga, természetben előforduló foszfatidok, például szójalecitin és zsírsavakból és hexitanhídridekből származó észterek vagy parciális észterek, például szorbitán-monooleát, és a fenti parciális észterek etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. Az emulziók édesítőszereket és ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
A szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel, például glicerinnel, propilénglikollal, szorbittal vagy szacharózzal formálhatjuk. A fenti készítmények lágyítóanyagot, konzerválószert és ízesítő- és színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények formája lehet steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió is. Ezt a szuszpenziót ismert módon megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával állítjuk elő, amelyeket a fentiekben említettünk. A steril, injektálható készítmény egy nem toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóanyaggal vagy oldószerrel készült steril injektálható oldat vagy szuszpenzió, például 1,3-butándiollal készült oldat is lehet. A fenti célra alkalmazható, elfogadható vivőanyagok és oldószerek közé tartozik a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezenkívül steril, fixált olajokat is alkalmazhatunk oldószerként vagy szuszpendálóközegként. Erre a célra bármely édeskés fixált olaj alkalmazható, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket is. Ezenkívül zsírsavakat, például olajsavat is alkalmazhatunk az injektálható készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket a hatóanyag rektális beadására alkalmas kúp formájában is adagolhatjuk. Ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy arra alkalmas, nem irritáló segédanyaggal keverjük össze, amely szokásos hőmérsékleten szilárd, azonban rektális hőmérsékleten cseppfolyós, és ezért a rektumban megolvad, ezáltal a hatóanyag szabaddá válik. Ilyen anyagok a kakaóvaj és a polietilenglikolok.
Topikális alkalmazásra találmány szerinti vegyületeket tartalmazó krémeket, kenőcsöket, balzsamokat, oldatokat és szuszpenziókat stb. alkalmazhatunk. (A fenti alkalmazás céljára topikális alkalmazás alatt értjük a szájvizeket és az öblítőfolyadékokat is.)
A találmány szerinti gyógyászati készítmény és eljárás egyéb, terápiásán hatékony vegyületeket is magában foglalhat a fent leírtak szerint, amelyeket a fent említett kóros állapotok kezelésében szokásosan alkalmaznak.
A dipeptidil-peptidáz-IV enzim aktivitás gátlását igénylő állapotok kezelésében vagy megelőzésében a megfelelő dózisszint általában körülbelül 0,01-500 mg/testtömeg-kg/nap, amelyet egy vagy több dózisban adhatunk be. Általában a dózisszint körülbelül 0,1-körülbelül 250 mg/kg/nap, még előnyösebben körülbelül 0,5—körülbelül 100 mg/kg/nap lehet. Alkalmas dózisszint lehet a körülbelül 0,01-250 mg/kg/nap, körülbelül 0,05-100 mg/kg/nap, vagy körülbelül 0,1-50 mg/kg/nap is. A fenti dózistartományon belül a dózis lehet 0,05-0,5; 0,5-5 vagy 5-50 mg/kg/nap. Orális adagolásra a készítményeket előnyösen tabletták formájában adagoljuk, amelyek 1,0-100 mg hatóanyagot, közelebbről 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 vagy 1000,0 mg hatóanyagot tartalmaznak a kezelendő beteg dózisának a tünetek alapján történő beállítására. A vegyületeket naponta 1-4 alkalommal, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer adagoljuk.
Diabetes mellitus és/vagy hiperglikémia vagy hipertrigliceridémia vagy egyéb olyan betegség kezelésére vagy megelőzésére, amelyben a találmány szerinti vegyületek alkalmazása javallott, általában kielégítő eredményeket kapunk, ha a találmány szerinti vegyületeket körülbelül 0,1 mg-körülbelül 100 mg/testtömeg-kg napi dózisban adjuk be, előnyösen napi egyetlen dózisban, vagy napi 2-6 alkalommal, vagy nyújtott hatóanyag-leadású formában. A nagyobb méretű állatok kezelésére a teljes napi dózis körülbelül 1,0 mg-körülbelül 1000 mg, előnyösen körülbelül 1 mg-50 mg. Egy 70 kg testtömegű felnőtt ember esetében a teljes napi dózis általában körülbelül 7 mg-körülbelül 350 mg. A fenti adagolási rendet úgy állítjuk be, hogy azzal optimális terápiás választ kapjunk.
Nyilvánvaló azonban, hogy a specifikus dózis és a dozírozás gyakorisága minden egyes beteg esetén változhat, és különféle faktoroktól függ, beleértve az alkalmazott specifikus vegyület aktivitását, a fenti vegyület metabolikus stabilitását és hatásának időtartamát, a
HU 225 695 Β1 kezelendő egyed életkorát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét, táplálkozását, az adagolás módját és idejét, a kiürülés sebességét, a hatóanyag-kombinációt, az adott állapot súlyosságát és a kezelt egyed fajtáját.
A találmány szerinti vegyületek előállítására számos eljárást ismertetünk az alábbi reakcióvázlatokkal és példákkal kapcsolatban. A kiindulási anyagokat szakember számára ismert eljárásokkal vagy a leírásban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket béta-aminosav köztitermékekből, például (II) általános képletű vegyületekből és szubsztituált heterociklusos köztitermékekből, például (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, standard peptidkapcsolási reakciókörülmények alkalmazásával, amelyet a védőcsoport eltávolítása követ. A fenti köztitermékek előállítását az 1. és 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) és (III) általános képletben Ar, X és R1 jelentése a fent megadott, és P jelentése megfelelő nitrogén-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-, benzll-oxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, szakirodalomból ismertek, vagy szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. Egy ilyen általános eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. Az (1) általános képletű savat - amely kereskedelmi forgalomból beszerezhető, vagy a megfelelő aminosavból könnyen előállítható védőcsoport bevitelével, például di(terc-butíl)-dikarbonát (P=Boc esetén), karbobenzil-oxi-klorid (P=Cbz esetén) vagy N-(9-fluor-enil-metoxi-karbonil-oxi)-szukcinimid (P=Fmoc esetén) alkalmazásával - izobutil-klór-formiáttal és egy bázissal, például trietil-aminnal vagy diizopropil-etll-aminnal kezeljük, majd dlazo-metánnal reagáltatjuk. A kapott diazo-ketont ezután ezüstbenzoáttal kezeljük oldószerben, például metanolban vagy vizes dioxánban, és ultrahangos kezelésnek is alávethetjük Sewald és munkatársai módszere szerint [Synthesis, 837 (1997)], hogy a megfelelő (II) általános képletű béta-aminosavat kapjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az enantiomeresen tiszta (II) általános képletű béta-aminosavak előállítására enantiomeresen tiszta (1) általános képletű alfa-aminosavakat alkalmazhatunk. Alternatív eljárások találhatók a fenti vegyületek előállítására az alábbi irodalmi helyeken: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, szerk. Wiley-VCH, New York (1997); Juaristi és munkatársai, Aldrichimica Acta 27, 3 (1994); Colé és munkatársai, Tetrahedron 32, 9517 (1994).
A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból hozzáférhetők, szakirodalomból ismertek, vagy szakember számára ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Egy ilyen eljárás a 2. reakcióvázlaton látható. A telítetlen (2) általános képletű származékot, például hidrogéngázzal és katalizátorral, például szénhordozós palládiummal vagy platina-oxiddal oldószerben, például metanolban vagy etanolban végzett kezeléssel redukáljuk, amelynek eredményeként (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott (2) általános képletű köztitermékek maguk kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, szakirodalomból ismertek, vagy szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. Egy ilyen eljárást, ahol X jelentése CR2, a 3. reakcióvázlaton szemléltetünk. A (3) képletű amino-pirazint 2-halogén-ketonnal, például (4) általános képletű 2-bróm-ketonnal kezeljük oldószerben, például metanolban vagy etanolban, a reakció termékeként (2a) általános képletű köztiterméket kapunk. Alternatív megoldásként olyan (2a) általános képletű köztitermék előállítására, ahol R2 jelentése H, (5) általános képletű 2-bróm-dimetil-acetált és katalitikus mennyiségű savat, például hidrogén-kloridot alkalmazhatunk a (4) általános képletű köztitermék helyett.
A (2b) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése N, a 4. reakcióvázlaton szemléltetünk egy egyszerű eljárást. A (6) képletű klór-pirazint hidrazinnal kezelve (7) képletű hidrazino-pirazint kapunk. A (7) képletű vegyületet vagy egy ortoészterrel, például (8) általános képletű trietil-ortoészterrel kondenzálhatjuk (2b) általános képletű vegyületté, vagy egy (9) általános képletű karbonsavval kondenzálhatjuk polifoszforsavban, magasabb hőmérsékleten, így szintén (2b) általános képletű vegyületet kapunk.
A (lllb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése N, egy alternatív előállítási eljárást az 5. reakcióvázlaton szemléltetünk. A (12) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett eljárással állítjuk elő (6) képletű klór-pirazin helyett (10) képletű diklór-pirazin alkalmazásával. A (12) általános képletű vegyületet ezután katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például platina-oxid alkalmazásával (lllb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet monohidrokloridsó formájában kapunk.
A (II) és (III) általános képletű köztitermékeket standard peptidkapcsolási körülmények között kapcsoljuk (13) általános képletű köztitermékké, a 6. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően, így például 1-etil-3-(3dimetil-amino-propilj-karbodiimidet (EDC), 1-hidroxibenzotriazolt (HOBT) és egy bázist, általában diizopropil-etil-amint alkalmazunk oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy diklór-metánban, a reakcióidő 3-48 óra szobahőmérsékleten. Ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, például trifluor-ecetsav vagy metanolos hidrogén-klorid alkalmazásával Boc esetében, így (I) általános képletű kívánt amint kapunk. A terméket a nemkívánatos melléktermékektől szükség esetén átkristályosítással, trituálással, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, gyorskromatográfiával szilikagélen [lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] vagy HPLC-vel tisztítjuk. A HPLC-vel tisztított vegyületeket a megfelelő sóként izolálhatjuk. A köztitermékek tisztítását hasonló módon végezhetjük.
Bizonyos esetekben a 6. reakcióvázlaton szemléltetett kapcsolási reakcióval kapott (13) általános képletű köztiterméket tovább módosíthatjuk a védőcsoport eltávolítása előtt, például az X vagy R1 szubsztituenseket megváltoztathatjuk. Ilyen módosítás lehet például az alkilezés, amely a szakember számára jól ismert.
HU 225 695 Β1
Bizonyos esetekben a fent ismertetett eljárások kivitelezésében változtatásokat hajthatunk végre, hogy a reakciót elősegítsük, vagy a nemkívánatos reakciótermékek keletkezését elkerüljük. Az alábbi példákat a találmány még tökéletesebb megértése érdekében közöltük. Ezek a példák azonban csupán szemléltető jellegűek, a korlátozás szándéka nélkül.
1. köztitermék (3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4difluor-fenil)-butánsav [(IM-1) képletű vegyület]
A lépés: (R,S)-N-(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)2,5-difluor-fenil-alanin
0,5 g (2,49 mmol) 2-difluor-DL-fenil-alanin 5 ml terc-butanollal készült oldatához egymás után 1,5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 543 mg di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist egymás után 1 N sósavoldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk (diklór-metán/metanol/ecetsav=97/2/1), 671 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: 302 (M+1).
S lépés: (R,S)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-1 -diazo-4-(2,5-difluor-fenil)-bután-2-on
2,23 g (7,4 mmol) (R,S)-N-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2,5-difluor-fenil-alanin 100 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 °C-on egymás után 1,37 ml (8,1 mmol) trietil-amint és 0,931 ml (7,5 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. Ezután hideg, éteres diazo-metán-oldatot adunk az elegyhez, amíg a sárga szín megmarad, és az elegyet további 16 órán keresztül keverjük. A diazo-metán feleslegét ecetsav cseppenkénti hozzáadásával elbontjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 5%-os sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Gyorskromatográfiás tisztítással (szilikagél, hexán/etil-acetát=4/1) 1,5 g diazo-ketont kapunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,03-6,95 (m,
1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (bs, 1H), 5,18 (bs,
1H), 4,45 (bs, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
C lépés: (3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,5-difluor-fenil)-butánsav
2,14 g (6,58 mmol) (R,S)-3-[(1,1-dimetil-etoxikarbonil)-amino]-1-diazo-4-(2,5-difluor-fenil)-bután-2-on 100 ml metanollal készült oldatához -30 °C-on egymás után 3,3 ml (19 mmol) diizopropil-etil-amint és 302 mg (1,32 mmol) ezüst-benzoátot adunk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 2 N sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és az enantiomereket preparatív királis HPLC-vel (Chiralpak AD oszlop, 5% etanol/hexánok) választjuk szét. 550 mg kívánt (R)-enantiomert kapunk, amely elsőként eluálódik. Ezt az anyagot 50 ml 3/1/1 arányú tetrahidrofurán/metanol/1 N vizes lítium-hidroxid elegyben oldjuk, és 50 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (bs, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
2. köztitermék (3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-[2fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-butánsav [(IM-2) képletű vegyület]
A lépés: (2R,5S)-2,5-Dihidro-3,6-dimetoxi-2(2’-fluor-4’-(trifluor-metil)-benzil)-5-izopropil-pirazin 3,32 g (18 mmol) kereskedelmi forgalomban kapható (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-pirazin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C-on 12 ml (19 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 5 g (19,5 mmol) 2-fluor-4-trifluor-metil-benzil-bromidot 20 ml tetrahidrofuránban, és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, vákuumban koncentráljuk az elegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Gyorskromatográfiás tisztítással (szilikagél, 0-5% etil-acetát/hexánok) 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),
3,60 (t, 1H, J=3,4 Hz), 3,33 (dd, 1H, J=4,6,
13.5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J=7, 13,5 Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, 3=7 Hz), 0,66 (d, 3H, J=7 Hz).
lépés: (R)-N-(1,1-Dimetiletoxi-karboml)-2-fíuor-4-(trifluor-metil)-fenil-alaninmetil-észter
5.5 g (15 mmol) (2R,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2[2'-fluor-4’-(trifluor-metil)-benzil]-5-izopropil-pirazin 50 ml 10/1 arányú acetonitril/diklór-metán eleggyel készült oldatához 80 ml 1 N vizes trlfluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük, és a szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Nátrium-karbonáttal az oldatot meglúgosítjuk (>pH 8), majd a reakcióelegyet 100 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 10 g (46 mmol) dl(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 16 órán keresztül keverjük, vákuumban koncentráljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük (szilikagél, 20% etil-acetát/hexánok). 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,38-7,28 (m,
3H), 5,10 (bd, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
HU 225 695 Β1
C lépés: (R)-N-(1, 1-DÍmetil-etoxi-karbonil)2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-alanin
5,1 g (14 mmol) (R,S)-N-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2-fluor-4-(trifluor-metíl)-fenil-alanin-metil-észter 350 ml 3/1/1 arányú tetrahidrofurán/metanol/1 N lítium-hidroxid eleggyel készült oldatát 50 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J=9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
D lépés: (3R)-3-(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-[2-f/uor-4-(trifluor-metil)-fenil]-butánsav
3,4 g (9,7 mmol) C lépés szerinti termék 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on egymás után 2,3 ml (13 mmol) diizopropil-etil-amint és 1,7 ml (13 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Ezután hideg, éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá addig, amíg a sárga szín fennmarad, és a keverést további 16 órán keresztül folytatjuk. A diazo-metán feleslegét ecetsav cseppenkénti hozzáadásával elbontjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 5%-os sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A tisztítást gyorskromatográfiásan végezzük (szilikagél, hexán/etil-acetát=9/1). 0,5 g diazo-ketont kapunk. 0,5 g (1,33 mmol) fenti diazo-keton 100 ml metanollal készült oldatához 0 ’C-on egymást követően 0,7 ml (4 mmol) diizopropil-etil-amint és 32 mg (0,13 mmol) ezüst-benzoátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 2 N sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, 50 ml 3/1/1 arányú tetrahidrofurán/metanol/1 N vizes lítium-hidroxid elegyben oldjuk, és 50 ’C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (bs, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
3. köztitermék (3R)-3-[( 1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4(2,4,5-trifluor-fenil)-butánsav [(IM-3) képletű vegyület]
A lépés: (2S,5R)-2,5-Dihidro-3,6-dimetoxi-2izopropil-5-(2’,4’,5’-trifluor-benzil)-pirazin
3,42 g (18,5 mmol) (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-pirazinból kiindulva, a 2. köztitermék előállítására ismertetett eljárás A lépésében leírtak szerint eljárva 3,81 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,01 (m, 1H),
6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m,
3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H),
2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J=8 Hz), 0,62 (d, 3H,
J=8 Hz).
B lépés: (R)-N-(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-2,4,5trifluor-fenil-alanin-metil-észter
3,81 g (11,6 mmol) (2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-5-(2’,4',5'-trifluor-benzil)-pirazin 20 ml acetonitrillel készült oldatához 20 ml 2 N sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 72 órán keresztül keverjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és hozzáadunk 10 ml (72 mmol) trietil-amint és 9,68 g (44,8 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 1 N sósavoldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexánok/etil-acetát=9/1). 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 6,99 (m, 1H),
6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m,
3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
C lépés: (R)-N-(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)2,4,5-trifluor-fenil-alanin
2,41 g (7,5 mól) (R)-N-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2,4,5-trifluor-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva, a
2. köztitermék előállítására ismertetett eljárás C lépésében leírtak szerint eljárva 2,01 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
MS: (M+1)-BOC 220,9.
D lépés: (3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butánsav
0,37 g (1,16 mmol) (R)-N-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2,4,5-trifluor-fenil-alanin 10 ml dietil-éterrel készült oldatához -20 ’C-on egymás után 0,193 ml (1,3 mmol) trietil-amint és 0,18 ml (1,3 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. Ezután lehűtött, éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá, amíg a sárga szín fennmarad, és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A diazo-metán feleslegét ecetsav cseppenkénti beadagolásával elbontjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Gyorskromatográfiás tisztítással (szilikagél, hexán/etil-acetát=3/1) 0,36 g diazo-ketont kapunk. 0,35 g (1,15 mmol) diazo-keton 12 ml 5/1 arányú 1,4-dioxán/víz eleggyel készült oldatához 26 mg (0,113 mmol) ezüst-benzoátot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül ultrahanggal kezeljük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 1 N sósavoldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Gyorskromatográfiás tisztítással (szilikagél, diklór-metán/metanol/ecetsav=97/2/1) 401 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 225 695 Β1 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 7,06 (m, 1H),
6,95 (m, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m,
2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
4. köztitermék (3R)-3-[( 1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4(4-bróm-2,5-difluor-fenil)-butánsav [(IM-4) képletű vegyület]
A lépés: 4-Bróm-2,5-difluor-benzil-bromid g (8,44 mmol) 4-bróm-2,5-difluor-benzoesav [előállítása: Ishikawa és munkatársai, Kogyo Kagaku Zasshi, 972-979 (1970)] 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 40 ml 1 M borán-tetrahidrofurán komplexet adunk. Az oldatot 64 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül tovább melegítjük, lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. Gyorskromatográfiás tisztítással (szilikagél, hexán/etil-acetát=9/1) 1,6 g 4-bróm-2,5-difluor-benzil-alkoholt kapunk. 1,3 g (5,6 mmol) 4-bróm-2,5-difluor-benzil-alkohol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 2,27 g (6,7 mmol) szén-tetrabromidot és 1,8 g (6,7 mmol) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterrel keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban koncentráljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán/etíl-acetát=9/1). 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés: (2S,5R)-2,5-Dihidro-3,6-dimetoxi2-izopropil-5-(4'-bróm-2’,5’-difluor-benzil)pirazin
0,865 g (4,7 mmol) (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi2-izopropil-pirazinból és 1,5 g (5,2 mmol) 4-bróm2,5-difluor-benzil-bromidból kiindulva, a 2. köztitermék előállítására ismertetett eljárás A lépésében leírtak szerint 1,61 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ: 7,21 (m, 1H),
6,97 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H),
2,25-2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, J=8 Hz), 0,65 (d,
3H, J=8 Hz).
C lépés: (R)-N-(1,1-Dimetil-etoxikarbonil)-4-bróm-2,5-difluor-fenil-alaninmetil-észter
1,61 g (4,14 mmol) (2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-5-(4’-bróm-2’,5'-difluor-benzil)-pirazin 10 ml acetonitrillel készült oldatához 10 ml 2 N sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és 5,6 ml (40 mmol) trietil-amint és 2,2 g (10 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexánok/etil-acetát=9/1). 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ: 7,27-7,15 (m,
1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
D lépés: (R)-N-(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-4brőm-2,5-difluor-fenil-alanin
1,4 g (3,5 mmol) (R)-N-(1,1-dimetil-etoxi-karboníl)4-bróm-2,5-difluor-fenil-alanin-metil-észterből kiindulva, a 2. köztitermék előállítására ismertetett eljárás C lépésében leírtak szerint eljárva 1,34 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
MS: (M+1 )380,3 és 382,3.
E lépés: (3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)amino]-4-(4’-bróm-2’,5’-difluor-fenil)butánsav
0,6 g (1,57 mmol) (R)-N-(1,1-dimetíl-etoxí-karbonil)-4-bróm-2,5-difluor-fenil-alaninból kiindulva, a 3. köztitermék előállítására ismertetett eljárás D lépésében leírtak szerint eljárva 0,36 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
MS: (M+1) 394,1 és 396,1.
1. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(3l4-difluor-fenil)-butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,2-a]pirazin-dihidroklorid [(P-1) képletű vegyület]
A lépés: 2-(Trifluor-metil)-imidazo[1,2-a]pirazin
5.25 g (55,2 mmol) 2-amino-pirazin 120 ml etanollal készült oldatához 5,73 ml (55,2 mmol) 1-bróm-3,3,3trifluor-acetont adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát/hexán=1/1, majd 100% etil-acetát). 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
iH-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 8,02 (m, 2H),
8,13 (m, 1H), 9,22 (s, 1H);
ESI-MS: 188 (M+1).
B lépés: 2-(Trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin
2,0 g (10,46 mmol) fenti A lépés szerinti 2-(trifluormetil)-imidazo[1,2-a]pirazin 100 ml metanollal készült oldatához 400 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük. Az elegyet celiten átszűrjük, és metanollal háromszor mossuk. A szűrletet koncentráljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát, majd 15% metanol/kloroform 1% vizes ammónium-hidroxiddal). 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,93 (bs, 1H),
3.26 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,10 (s, 1H), 7,16 (s,1H);
ESI-MS: 192 (M+1).
HU 225 695 Β1
C lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(3,4-difíuor-fenil)-butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin 64,3 mg (0,34 mmol) fenti B lépés szerinti 2(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazÍn és 105,9 mg (0,34 mmol) (3R)-3-[(1,1 -dimetil-etoxikarbonil)-amino]-4-(3,4-difIuor-fenil)-butánsav 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 54,5 mg (0,42 mmol) HOBT-t adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 96,6 mg (0,50 mmol) EDC-t. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük. Az elegyet koncentráljuk, és HPLC-vel tisztítjuk (Gilson; YMC-Pack Pro C18 oszlop, 100*20 mm I. D.; oldószergradiens 10% acetonitril, 90% víz és 0,1% trifluor-ecetsav->90% acetonitril, 10% víz és 0,1% trifluor-ecetsav). 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,36 (s, 9H),
2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,34 (bs, 1H), 3,86 (m,
1H), 4,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 5,30-5,38 (m, 1H),
6,97 (m, 3H), 7,28 (m, 1H);
LC/MS: 489 (M+1).
D lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidrolmidazo[ 1,2-aJpirazin-dihidroklorid 110,8 mg (0,226 mmol) fenti C lépés szerinti
7-[(3R)-3-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)amino]-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinhoz 2 ml hidrogén-kloriddal telített metanolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Koncentrálás után 89,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 2,97-3,10 (m, 4H), 3,91-4,34 (m, 5H), 4,90-5,04 (m, 2H),
7,16-7,33 (m, 2H), 8,01-8,08 (m, 1H);
ESI-MS: 389 (M+1).
2. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-díhidroklorid [(P-2) képletű vegyület]
A lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,2-a]pirazin
A cím szerinti vegyületet 277 mg (1,45 mmol) 1. példa B lépése szerinti 2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahldroimidazo[1,2-a]pirazinból, 416 mg (1,32 mmol) (3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4(2,5-difluor-fenil)-butánsavból (1. köztitermék), 226 mg (1,58 mmol) DIPEA-ból, 216 mg (1,98 mól) HOBT-ből és 753 mg (1,98 mg) HATU-ból állítjuk elő 6 ml DMFben, az 1. példa C lépésében ismertetett eljárással analóg módon, a tisztítási eljárás kivételével. A vegyületet preparatív TLC-vel tisztítjuk (szilikagél, 20% hexán/etil-acetát, majd 10% metanol/diklór-metán). 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,35 (s, 9H),
2,62 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,88-4,16 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,26-5,39 (m, 1H), 6,90 (bs,
1H), 7,06 (m,2H), 7,24 (m, 1H);
ESI-MS 489 (M+1).
β lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,2-a]pirazin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet 349,8 mg (0,72 mmol) A lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)amino]-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinból állítjuk elő 1,5 ml hidrogén-kloriddal telített metanolban, az 1. példa D lépésében leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával. Az oldószer elpárologtatósa után 299 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 3,10-3,17 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,94-^1,22 (m, 4H),
4,33 (m, 1H), 4,91-5,48 (m, 2H), 7,07-7,23 (m,
3H), 8,05 (m, 1H);
ESI-ME: 389 (M+1).
3. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trífíuor-fenil)butanoil]-2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-dihidroklorid [(P-3) képletű vegyület]
A lépés; 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifíuor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo] 1,2-a]pirizin
A cím szerinti vegyületet 31,7 mg (0,166 mmol) 1. példa B lépése szerint 2-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinból, 57 mg (0,166 mmol) (3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxl-karbonil)-amino]-4-(2,4,5trifluor-fenil)-butánsavból (3. köztitermék), 26,9 mg (0,199 mmol) HOBT-ből és 47,8 mg (0,249 mmol) EDC-ből állítjuk elő 4 ml diklór-metánban, az 1. példa C lépésében ismertetett eljárással analóg módon. A tisztítást preparatív TLC-vel végezzük (szilikagél, 100% etil-acetát, majd 10% metanol/diklór-metán). 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,35 (s, 9H),
3,00 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,04-4,24 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,97-5,48 (m,
2H), 7,22 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,04 (m, 1H); ESI-MS: 507 (M+1).
lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifíuor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,2-a]pirazin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet 38 mg (0,075 mmol) A lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinból állítjuk elő 1,5 ml hidrogén-kloriddal telített metanolban, az 1. példa D lépésében ismertetett eljárással analóg módon. Az oldószer elpárologtatósa után 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 2,59-2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,89-4,16-4,22 (m, 5H),
HU 225 695 Β1
4,70-4,84 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 1H);
ESI-MS: 407 (M+1).
4. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]·
5,6,7,8-tatrahidrolmidazo[ 1,2-a]pirazin-dihidroklorid [(P-4) képletű vegyület]
A lépés: lmídazo[1,2-a]pirazin
2,0 g (21,03 mmol) 2-amino-pirazin 40 ml etanollal készült oldatához 2,5 ml (21,03 mmol) 2-bróm-1,1-dimetoxi-etánt, majd 5 csepp tömény sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (100% etil-acetát, 10% metanol/etil-acetát, majd 10% metanol/diklór-metán). 536 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
B lépés: 5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin
A cím szerinti vegyületet 500 mg (4,20 mmol) A lépés szerinti imidazo[1,2-ajpirazinból állítjuk elő 250 mg platina-oxiddal 50 ml metanolban, az 1. példa B lépésében ismertetett eljárással analóg módon. Koncentrálás után 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 3,37 (t, 1H,
J=5,5 Hz), 4,18 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,88 (s, 1H), 7,27 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 1H).
C lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo] 1,2-a]plrazin
A cím szerinti vegyületet 31,3 mg (0,254 mmol) B lépés szerinti 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinból, 80 mg (mmol) (3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(3,4-difluor-fenil)-butánsavból, 32,8 mg (0,254 mmol) DIPEA-ból, 41,2 mg (0,305 mmol) HOBT-ből és 73 mg (0,381 mmol) EDC-ből állítjuk elő 5 ml diklór-metánban az 1. példa C lépésében ismertetett eljárással analóg módon. A tisztítást HPLC-vel végezzük (Gilson; YMC-Pack Pro C18 oszlop, 100*20 mm I. D.; oldószergradiens 10% acetonitril, 90% víz és 0,1% trifluor-ecetsav->90% acetonitril, 10% víz és 0,1% trifluor-ecetsav). 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H),
2,05 (bs, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,81-4,04 (m, 5H), 4,64-4,88 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,88 (m,
2H), 7,05 (m, 3H);
ESI-MS: 421 (M+1).
D lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difíuor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-dihidrokloríd
A cím szerinti vegyületet 72 mg (0,171 mmol) C lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinból állítjuk elő 1,5 ml hidrogén-kloriddal telített metanolban, az 1. példa D lépésében ismertetett eljárással analóg módon. Koncentrálás után 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk habos, szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 2,96-3,13 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,26^4,38 (m,
2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,90-5,04 (m, 2H),
7,19-7,36 (m, 3H), 7,58 (m, 1H);
ESI-MS: 321 (M+1).
5. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-3etíl-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-aJpirazin-dihidroklorid ](P-5) képletű vegyület]
A lépés: 8-Klór-3-etil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin 3,0 g (20,75 mmol) 3-klór-2-hidrazino-pirazinhoz amelyet 2,3-diklór-pirazinból és hidrazinból állítunk elő Huynh-Dinh és munkatársai eljárásával analóg módon [J. Org. Chem. 44, 1028 (1979)] - 8 ml trietil-ortopropionátot adunk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (100% etil-acetát, majd 10% metanol/etil-acetát). 2,73 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,54 (t, 3H,
J=7,6 Hz), 3,16 (q, 2H, J=7,8 Hz), 7,70 (d, 1H,
J=4,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J=4,8 Hz).
B lépés: 3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4triazolo[4,3-a]pirazin-hidroklorid
2,70 g (14,8 mmol) fenti A lépés szerinti 8-klór-3etil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból és 0,4 g platina-oxidból 200 ml metanolban, Parr-rázókészülékben 3,447x105 Pa (50 psi) hidrogénnyomáson, 14 óra alatt állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A reakcióelegyet celiten szűrjük, majd koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 1,36 (t, 3H,
J=6,0 Hz), 2,84 (q, 2H, J=6,0 Hz), 3,70 (t, 2H,
J=8,0 Hz), 4,28 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,06 (s, 2H); ESI-MS: 153 (M+1).
C lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxikarbonil)-amino]-4-(3,4-difluor-fenil)butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4triazolo[4,3-a]pirazin
A cím szerinti vegyületet 400 mg (2,12 mmol) B lépés szerinti 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3a]pirazin-hidrokloridból, 668 mg (2,12 mmol) (3R)3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(3,4-difluorfenil)-butánsavból, 1,1 ml (4,24 mmol) DIPEA-ból, 343,8 mg (2,54 mmol) HOBT-ből és 609,6 mg (3,18 mmol) EDC-ből állítjuk elő 20 ml diklór-metánban az 1. példa C lépésében leírt eljárással analóg módon. A nyersterméket HPLC-vel tisztítjuk (Gilson; YMC-Pack Pro C18 oszlop, 100*20 mm I. D.; oldószergradiens 10% acetonitril, 90% víz és 0,1% trifluor-ecetsav->90% acetonitril, 10% víz és 0,1% trifluor-ecetsav). 366,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
HU 225 695 Β1 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,31-1,34 (m, 12H), 2,67-2,92 (m, 6H), 4,03-4,12 (m, 4H), 5,03-5,31 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (m, 2H);
ESI-MS: 450 (M+1).
D lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazln-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet 30 mg (0,067 mmol) fenti
C lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)amino]-4-(3,4-difluor-fenil)-butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból állítjuk elő 1,5 ml hidrogén-kloriddal telített metanolban, az 1. példa D lépésében leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával. Az oldószer elpárologtatósa után 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (t, 3H),
2,93-3,07 (m, 6H), 3,90-4,31 (m, 5H), 5,08 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (m, 2H);
ESI-MS: 350 (M+H).
6. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-3-(trifluor-matil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-hidroklorid [(P-6) képletű vegyület]
A lépés: 3-(Trífluor-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin 820 mg (7,45 mmol) 2-hidrazino-pirazin - amelyet
2-klór-pirazinból és hidrazinból állítunk elő szakirodalomból ismert eljárással analóg módon [P. J. Nelson és K. T. Potts., J. Org. Chem. 27, 3243 (1962)], azzal az eltéréssel, hogy a nyersterméket 10% metanol/diklór-metán eleggyel extraháljuk és szűrjük, a szűrletet koncentráljuk, és szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetáttal, majd 10% metanol/diklór-metánnal végezzük -, 2,55 g (22,4 mmol) TFA és 10 ml polifoszforsav elegyét 140 °C-on keverés közben 18 órán keresztül melegítjük. Az oldatot jégre öntjük, és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A vizes oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás után gyorskromatográfiás tisztítást végzünk (szilikagél, hexán/etil-acetát=1/1, majd 100% etil-acetát). 861 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 8,178,20 (m,
2H), 9,54 (s, 1H);
LC/MS: (M+1) 189.
B lépés: 3-(Trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-aJpiridin
540 mg (2,87 mmol) fenti A lépés szerinti 3(trlfluor-metH)-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazint hidrogénatmoszférában 200 mg 10% Pd/C katalizátor jelenlétében, 10 ml etanolban, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül hidrogénezünk. A reakcióelegyet celiten szűrjük, majd koncentráljuk. A kapott sötét olajat diklór-metánnal hígítjuk, és az oldhatatlan fekete csapadékot leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk. 495 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 2,21 (széles, 1H), 3,29 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,09 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,24 (s, 2H);
LC/MS: (M+1) 193.
C lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,5-difluor-fenil)-butanoil]-3-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin A cím szerinti vegyületet 50 mg (0,16 mmol) (3R)-3[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,5-difluor-fenil)-butánsavból (1. köztitermék) és 30 mg (0,16 mmol) 3-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból állítjuk elő az 1. példa C lépésében ismertetett eljárással analóg módon. A nyersterméket preparatív TLC-vel tisztítjuk [szilikagél, 100% etil-acetát, majd 10% metanol/diklór-metán (kétszer)]. 38,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H),
2,57-3,05 (m, 4H), 3,85-4,30 (m, 5H), 4,90 (s, 1H),
4.95- 5,15 (m, 1H), 5,22-5,40 (széles, 1H),
6,86-7,24 (m, 3H);
LC/MS: (Μ+1-t-Boc) 390.
D lépés: 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difíuor-fenil)-butanoil]-3-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 19,1 mg (0,039 mmol) fenti C lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amlno]-4-(2,5-dlfluor-fenil)-butanoil]-3-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból állítjuk elő az 1. példa D lépésében ismertetett eljárással analóg módon. Koncentrálás után 16,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 2,75-3,16 (m, 4H), 3,86-4,35 (m, 5H), 4,95-5,05 (m, 2H),
7,03-7,20 (m, 3H);
LC/MS: (M+1) 390.
7. példa
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butanoil]-3(trifíuor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazln-hidroklorid [(P-7) képletű vegyület]
A lépés: 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butanoil]-3-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahídro-1,2,4-tríazolo[4,3-a]pirazin A cím szerinti vegyületet 50,1 mg (0,15 mmol) (3R)-3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-butánsavból (3. köztitermék) és 39,2 mg (0,20 mmol) 3-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból állítjuk elő az 1. példa C lépésében ismertetett eljárással analóg módon. A nyersterméket preparatív TLC-vel tisztítjuk (szilikagél, 100% etil-acetát). 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3) δ: 1,37 (s, 9H),
2,61-3,00 (m, 4H), 3,92-4,30 (m, 5H), 4,93 (s, 1H),
4.95- 5,12 (m, 1H), 5,22-5,35 (széles, 1H),
6,83-6,95 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H);
LC/MS: (Μ+1-t-Bu) 452.
ö lépés: 7-[(3R)-5-Amino-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butanoil]-3-(trifíuor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 22 mg (0,039 mmol) A lépés szerinti 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-butanoil]-3-(trifluor-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazinból állítjuk elő az 1. példa D lépésében ismertetett eljárással
HU 225 695 Β1 analóg módon. Koncentrálás után 16,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD) δ: 2,75-3,15 (m, 4H), 3,82-4,35 (m, 5H), 4,90-5,05 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H); 5
LC/MS: (M+1) 408.
Lényegében az 1-7. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
1. táblázat (l-a-1) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 X R1 MS (M+1)
8. 2-F C-Et H 331
9. 3-F, 4-F C-Et H 349
10. 2-F CH H 303
11. 2-F C-CF3 H 371
12. 3-F,4-F C-(4-F-Ph) H 415
13. 3-F, 4-F C-Ph H 397
14. 3-F, 4-F C-(4-OMe-Ph) H 427
15. 3-F, 4-F C-(3-F, 4-F-Ph) H 433
16. 3-F, 4-F C-(4-OCF3-Ph) H 481
17. 3-F, 4-F C—C2F5 H 439
18. 2-F N Et 352
19. 3-F, 4-F N Et 336
20. 2-F N Me 318
21. 2-F, 5-F N Et 350
22. 2-F N H 304
23. 3-F, 4-F N H 322
24. 3-F, 4-F N cf3 390
25. 2-F, 4-CF3 N cf3 440
26. 3-F, 4-F N cf2cf3 404
27. 2-F, 5-F N ch2cf3 404
28. 2-F CH CH2Ph 393
29. 2-F CH Ph 379
30. 2-F, 4-CF3 C-CF3 H 439
31. 2-F, 4-F, 5-F c-cf2cf3 H 379
32. 4-Br, 2-F, 5-F c-cf3 H 467, 469
33. 4-Br, 2-F, 5-F N CF3 468, 470
A találmányt a fentiekben bizonyos speciális kiviteli alakokra való hivatkozással szemléltettük, azonban szakember számára nyilvánvaló, hogy különféle adaptációk, módosítások, változtatások, szubsztitúciók, deléciók vagy addíciók hajthatók végre az eljárásokban 55 és protokollokban anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltérnénk. Például a fentiekben megadott specifikus dózisoktól eltérő hatékony dózisok is alkalmazhatók lehetnek annak következtében, hogy a találmány szerinti vegyületekre megadott indikációk 60 esetén a kezelt emlősök reakciói eltérőek lehetnek. A specifikus farmakológiai reakciók változhatnak az adott hatóanyagtól, a gyógyászati hordozóanyag jelenlététől, valamint a készítmény típusától és a beadagolás módjától függően, és az ilyen várható változások és eredmények eltérései a találmány céljával és kiviteli módjával összhangban vannak. Ezért a találmányt az alábbi igénypontokkal definiáljuk, és az igénypontokat az ésszerűség határain belül a lehető legtágabban értelmezzük.

Claims (22)

1. (I) általános képletű vegyület - a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy 1-5 R3 csoporttal van szubsztituálva, ahol az R3 csoportot egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk;
(1) halogénatom és (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú és 1-5 halogénatommal van szubsztituálva;
X jelentése (1) N, vagy (2) CR2;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú és szubsztituálatlan, vagy fenilcsoporttal vagy 1-5 halogénatommal van szubsztituálva;
(3) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatom és OR4 közül választott 1-3 szubsztituenssel van egymástól függetlenül szubsztituálva; ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és szubsztituálatlan, vagy 1-5 halogénatommal van szubsztituálva és gyógyászatilag elfogadható sói és diasztereomerjei.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyület - a képletben
X, Ar és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag elfogadható sói és diasztereomerjei.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyület - a képletben
Ar és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag elfogadható sói és diasztereomerjei.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyület - a képletben
Ar, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag elfogadható sói és diasztereomerjei.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül az alábbiak közül választott 1-5 szubsztituenssel van szubsztituálva:
(1) fluoratom, (2) brómatom és (3) CF3.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése (1) fenilcsoport, (2) 2-fluor-fenil-csoport, (3) 3,4-difluor-fenil-csoport, (4) 2,5-difluor-fenil-csoport, (5) 2,4,5-trifluor-fenil-csoport, (6) 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy (7) 4-bróm-2,5-difluor-fenil-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése:
(1) hidrogénatom vagy (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és amely szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal vagy 1-5 fluoratommal van szubsztituálva.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenilcsoport vagy (7) benzilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3 vagy (5) CH2CF3.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy CF3.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése CR2, ahol R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú, és amely szubsztituálatlan, vagy 1-5 fluoratommal van szubsztituálva, vagy (3) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy fluoratom, OCH3 és OCF3 csoport közül egymástól függetlenül választott 1-3 szubsztituenssel van szubsztituálva.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése CR2, ahol R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) etilcsoport, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) fenilcsoport, (7) 4-metoxi-fenil-csoport, (8) 4-(trifluor-metoxi)-fenil-csoport, (9) 4-fluor-fenil-csoport vagy (10) 3,4-difluor-fenil-csoport.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése CR2, ahol R2 jelentése CF3 vagy CF2CF3.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése R3 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és ahol R3 jelentése F, Br vagy CF3.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyet az (1-1), (I-2), (I-3), (1—4), (I-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), (1-18), (1-19), (I—20), (1-21), (I-22), (I-23), (I-24), (I-25), (I-26), (I-27), (I-28), (I-29), (I-30), (1-31), (I-32) és (I-33) képletű vegyület közül választunk, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
16. Gyógyászati készítmény, amely inért hordozóanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
HU 225 695 Β1
17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely (1) egy 1. igénypont szerinti vegyületet, (2) az alábbi csoportból választott egy vagy több vegyületet:
(a) egyéb dipeptidil-peptidáz-IV (DP-IV)-inhibitorok;
(b) inzulinszenzitivizálók, amelyeket (i) PPAR-agonisták, egyéb PPAR-ligandumok, PPARa/γ kettős agonisták és PPARa-agonisták, (ii) biguanidinek és (iii) protein-tirozin-foszfatáz-1 Β (PTP-1 B)-inhibitorok közül választunk;
(c) inzulin és inzulinmimetikumok;
(d) szulfonil-karbamidok vagy egyéb inzulinszekretagógok;
(e) a-glükozidázinhibitorok;
(f) glükagonreceptor-agonisták;
(g) GLP-1, GLP-1 mimetikumok és GLP-1 receptor agonisták;
(h) GIP, GIP mimetikumok és GIP receptor agonisták;
(i) PACAP, PACAP mimetikumok és PACAP receptor 3 agonisták;
(j) koleszterinszint-csökkentő szerek, amelyeket (i) HMG-CoA reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinalkohol, nikotinsav vagy annak sója, (iv) PPARa-agonisták, (v) PPARa/y kettős agonisták, (vi) koleszterinabszorpció inhibitorai, (vii) acil-CoA:koleszterin acil-transzferáz inhibitorok és (viii) antioxidánsok közül választunk;
(k) PPAR8-agonisták;
(l) elhízásgátló vegyületek;
(m) csípőbéli epesav transzporter inhibitorok; és (n) gyulladásgátló szerek; és (3) gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
18. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyet az (I-2), (I-3), (I-6), (I-7) és (1-31) képletű vegyület közül választunk, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amely az (1-31) képletű vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
20. A 18. igénypont szerinti vegyület, amely az (i-7) képletű vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
21. A 18. igénypont szerinti vegyület, amely az (I-2) képletű vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása hiperglikémia, II. típusú cukorbetegség, elhízás és lipid-rendellenesség emlősökben való kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU0401104A 2001-07-06 2002-07-05 Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU225695B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS0700005C HUS0700005I1 (hu) 2001-07-06 2007-08-22 Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30347401P 2001-07-06 2001-07-06
PCT/US2002/021349 WO2003004498A1 (en) 2001-07-06 2002-07-05 Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401104A2 HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
HUP0401104A3 HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
HU225695B1 true HU225695B1 (hu) 2007-06-28

Family

ID=23172273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401104A HU225695B1 (hu) 2001-07-06 2002-07-05 Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUS0700005C HUS0700005I1 (hu) 2001-07-06 2007-08-22 Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS0700005C HUS0700005I1 (hu) 2001-07-06 2007-08-22 Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (46)

Country Link
US (9) US7125873B2 (hu)
EP (4) EP1412357B1 (hu)
JP (1) JP3762407B2 (hu)
KR (1) KR100606871B1 (hu)
CN (2) CN1290848C (hu)
AR (1) AR036114A1 (hu)
AT (2) ATE321048T1 (hu)
AU (1) AU2002320303B2 (hu)
BE (1) BE2007C047I2 (hu)
BG (1) BG108493A (hu)
BR (1) BRPI0210866B8 (hu)
CA (1) CA2450740C (hu)
CR (1) CR7235A (hu)
CY (3) CY2007019I2 (hu)
DE (4) DE122007000056I1 (hu)
DK (2) DK1412357T3 (hu)
DO (1) DOP2002000438A (hu)
EA (2) EA006845B1 (hu)
EC (1) ECSP044935A (hu)
ES (2) ES2344846T3 (hu)
FR (2) FR07C0041I2 (hu)
GE (2) GEP20063734B (hu)
HK (1) HK1068882A1 (hu)
HR (1) HRP20031098B1 (hu)
HU (2) HU225695B1 (hu)
IL (3) IL159109A0 (hu)
IS (2) IS2218B (hu)
JO (1) JO2230B1 (hu)
LT (1) LTC1412357I2 (hu)
LU (2) LUC91360I2 (hu)
MA (1) MA27053A1 (hu)
ME (1) ME00439B (hu)
MX (1) MXPA04000018A (hu)
MY (1) MY127961A (hu)
NL (2) NL300287I2 (hu)
NO (4) NO321999B1 (hu)
NZ (1) NZ529833A (hu)
PE (1) PE20030654A1 (hu)
PL (1) PL196278B6 (hu)
PT (2) PT1412357E (hu)
RS (1) RS50737B (hu)
SI (1) SI1412357T1 (hu)
TW (1) TWI226331B (hu)
UA (1) UA74912C2 (hu)
WO (1) WO2003004498A1 (hu)
ZA (1) ZA200309294B (hu)

Families Citing this family (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
DE69941307D1 (de) * 1998-12-31 2009-10-01 Ipsen Pharma Prenyl transferasinhibitoren
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
NZ529973A (en) 2001-06-27 2006-01-27 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20050009739A1 (en) * 2002-02-14 2005-01-13 Wei Wang Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
WO2003082817A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP4530852B2 (ja) * 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4491346B2 (ja) * 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
UA78612C2 (en) * 2002-10-18 2007-04-10 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-iv inhibitors for treatment or prevention of diseases
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
EP1578414A4 (en) * 2002-12-04 2007-10-24 Merck & Co Inc PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
WO2004053071A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
CA2505771A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
WO2004058266A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7265128B2 (en) * 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006516573A (ja) * 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
AR043505A1 (es) * 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
AR043515A1 (es) * 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
JP2006528693A (ja) * 2003-05-14 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
JP2006527194A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての縮合インドール
JP4579239B2 (ja) * 2003-06-17 2010-11-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
AU2004261319B2 (en) * 2003-07-25 2010-12-23 Conjuchem Biotechnologies Inc. Long lasting insulin derivatives and methods thereof
US7259160B2 (en) * 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007504230A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US20070021430A1 (en) * 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005042003A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005044195A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ES2524916T3 (es) * 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20080227786A1 (en) * 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
WO2005067976A2 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JPWO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2007-10-18 杏林製薬株式会社 ビシクロアミド誘導体
CA2557275C (en) * 2004-02-27 2012-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
CA2560314A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
CN1950349A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
EP1756106A4 (en) * 2004-05-18 2008-12-17 Merck & Co Inc CYCLOHEXYLALANINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4963671B2 (ja) * 2004-06-21 2012-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
EP1784188B1 (en) * 2004-08-23 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1782832A4 (en) * 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
EP1796671A4 (en) * 2004-09-15 2009-01-21 Merck & Co Inc AMORPHOUS FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AP2007003973A0 (en) * 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP5424559B2 (ja) * 2004-11-17 2014-02-26 ニューラルステム・インコーポレーテッド 神経変性状態を治療するためのヒト神経細胞の移植
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
WO2006119260A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
CA2607441C (en) * 2005-05-25 2013-02-12 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2007015767A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as dipeptedyl peptidase inhibitors
US8106090B2 (en) * 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
WO2007015807A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
EP1909776A2 (en) * 2005-07-25 2008-04-16 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006306420A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN101365432B (zh) * 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090042863A1 (en) * 2005-12-28 2009-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic Agent for Diabetes
US20100222393A1 (en) * 2005-12-30 2010-09-02 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5111398B2 (ja) * 2006-01-25 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン類
AU2007224066B2 (en) * 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2008013137A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CL2007001011A1 (es) * 2006-04-11 2008-05-16 Arena Pharm Inc Metodo para la identificacion de secretagogos de gip, polipeptido inhibidor gastrico; y uso de un receptor acoplado a proteina g para clasificar compuestos de prueba como secretagogos de gip.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
BRPI0716971A2 (pt) * 2006-09-13 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6(3-amino-piperini-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2 h-pirimidin-1ilmetil-4-fluoro-benxonitrila
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20080071476A (ko) * 2007-01-30 2008-08-04 주식회사 엘지생명과학 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제
TWI453041B (zh) * 2007-02-01 2014-09-21 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
CN101652147B (zh) 2007-04-03 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
JP2010526807A (ja) 2007-05-07 2010-08-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病活性を有する縮合芳香族化合物を用いた治療法
US7820666B2 (en) * 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5508258B2 (ja) 2007-06-04 2014-05-28 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ トリアリール化合物および前記化合物を含む組成物
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CN101318922B (zh) * 2007-06-08 2010-11-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
US8334385B2 (en) * 2007-11-02 2012-12-18 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
KR20100101073A (ko) * 2007-12-20 2010-09-16 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 시타글립틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법
KR101105607B1 (ko) 2007-12-21 2012-01-18 주식회사 엘지생명과학 디펩티딜 펩티데이즈－ｉｖ（ｄｐｐ－ｉｖ）저해용 신규 화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EA018612B1 (ru) * 2008-01-24 2013-09-30 Панацеа Биотек Лимитед Новые гетероциклические соединения
AU2009210641A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
CN101959406A (zh) * 2008-03-04 2011-01-26 默沙东公司 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
US20090247532A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010000469A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Ratiopharm Gmbh Crystalline salts of sitagliptin
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2324027B1 (en) * 2008-07-29 2016-02-24 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CN102119139A (zh) * 2008-08-07 2011-07-06 杏林制药株式会社 二环[2.2.2]辛胺衍生物的制造方法
US20110152342A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-23 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
JP5906086B2 (ja) 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
AU2009298617A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Schering Corporation Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
CN102272103B (zh) 2008-10-30 2015-10-21 默沙东公司 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP2381772B1 (en) * 2008-12-31 2016-08-24 Chiral Quest, Inc. Process and intermediates for the preparation of n-acylated-4-aryl beta-amino acid derivatives
US8404727B2 (en) * 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AU2010204144B2 (en) 2009-01-09 2012-02-16 Orchid Research Laboratories Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
EP2218721A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
CN117547538A (zh) 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
CN101824036A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
JP5475863B2 (ja) 2009-03-30 2014-04-16 ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法
ES2571443T3 (es) * 2009-03-30 2016-05-25 Dong A St Co Ltd Método mejorado para la fabricación de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV y de un intermedio
CN101849944A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
WO2010131025A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Sitagliptin synthesis
CN101899047B (zh) * 2009-05-26 2016-01-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN101899048B (zh) * 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
WO2010144664A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Schering Corporation Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
IT1395596B1 (it) * 2009-06-30 2012-10-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di sitagliptin
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JO3156B1 (ar) * 2009-07-09 2017-09-20 Novartis Ag ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2462943A4 (en) 2009-08-03 2014-11-05 Kaneka Corp Dipeptidyl peptidase-4 INHIBITORS
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
MX2012001842A (es) 2009-08-13 2012-03-07 Sandoz Ag Compuesto cristalino de 7-[(3r)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofe nil))butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[ 4,3-a]pirazina.
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CN102030683B (zh) * 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011123641A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP5899204B2 (ja) * 2010-04-28 2016-04-06 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法
MX366325B (es) 2010-05-05 2019-07-05 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion.
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
EP2576563B1 (en) * 2010-06-04 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. A NOVEL SYNTHETIC APPROACH TO ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED COMPOUNDS
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2407469A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
WO2012016049A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
WO2012025944A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Usv Limited Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012046254A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Cadila Healthcare Limited Process for preparing an intermediate of sitagliptin via enzymatic conversion
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102485718B (zh) 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2648517B1 (en) 2010-12-06 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012076973A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TWI494313B (zh) * 2010-12-29 2015-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
SG10201607085WA (en) * 2011-01-07 2016-10-28 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
KR101290029B1 (ko) * 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 시타글립틴의 중간체 제조방법
ME02392B (me) 2011-01-31 2016-09-20 Cadila Healthcare Ltd Tretman za lipodistrofiju
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
EP2789616A1 (en) * 2011-03-03 2014-10-15 Cadila Healthcare Limited A novel gentisate salt of a DPP-IV inhibitor
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EA029539B8 (ru) 2011-03-29 2018-06-29 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Фармацевтическая композиция ситаглиптина
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
JP6047144B2 (ja) 2011-04-08 2016-12-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
ITMI20110765A1 (it) 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
US9359385B2 (en) * 2011-05-27 2016-06-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of sitagliptin intermediates
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
AU2012264651A1 (en) 2011-06-02 2013-12-12 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
AU2012275637B2 (en) 2011-06-29 2016-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
AU2012277373A1 (en) 2011-06-29 2014-01-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
CA2840806A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Novel salts of sitagliptin
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EA024688B1 (ru) * 2011-07-27 2016-10-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей
WO2013036213A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013054364A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Laurus Labs Private Limited Novel salts of sitagliptin, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
JP6101279B2 (ja) 2011-11-15 2017-03-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｇｐｒ１１９アゴニストとして有用な置換シクロプロピル化合物
WO2013084210A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP2800561B1 (en) 2012-01-06 2020-08-19 Anji Pharma (US) LLC Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
KR20140145624A (ko) 2012-04-16 2014-12-23 카네크 파마 인코포레이티드 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체
TWI469785B (zh) 2012-04-25 2015-01-21 Inovobiologic Inc 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US9156848B2 (en) 2012-07-23 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014023930A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Cipla Limited Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds
CN102898387B (zh) * 2012-09-26 2015-01-07 浙江工业大学 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
WO2014127745A1 (zh) * 2013-02-22 2014-08-28 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
IN2013MU00916A (hu) 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU01468A (hu) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014195967A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015001568A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Laurus Labs Private Limited Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (hu) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CZ2013842A3 (cs) 2013-11-01 2015-05-13 Zentiva, K.S. Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
IN2014MU00212A (hu) 2014-01-21 2015-08-28 Cadila Healthcare Ltd
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
IN2014MU00651A (hu) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
EP3131631B1 (en) * 2014-04-17 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Sitagliptin tannate complex
WO2015162506A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates
WO2015170340A2 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104140430B (zh) * 2014-08-08 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 一种异构体的消旋方法
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9750769B2 (en) 2014-10-20 2017-09-05 Neuralstem, Inc. Stable neural stem cells comprising an exogenous polynucleotide coding for a growth factor and methods of use thereof
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
EP3242879B1 (en) 2015-01-08 2019-12-11 Lee Pharma Ltd. Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
EP3282845A4 (en) * 2015-04-15 2018-04-18 Valent Biosciences Llc (s)-2'-vinyl-abscisic acid derivatives
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
KR101709127B1 (ko) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
CN105017260B (zh) * 2015-07-30 2017-04-19 新发药业有限公司 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
US11000521B2 (en) 2015-08-03 2021-05-11 Institut Pasteur Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy
BR112018004585A2 (pt) * 2015-09-09 2018-09-25 C. Lau Warren métodos, composições e usos de inibidores da fyn quinase
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
ES2638266T3 (es) * 2015-10-22 2017-10-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la preparación de triazol y una de sus sales
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
WO2017095724A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
US10501547B2 (en) 2016-04-22 2019-12-10 Acceleron Pharma Inc. ALK7 binding proteins and uses thereof
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018034917A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
US11197949B2 (en) * 2017-01-19 2021-12-14 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion components and systems
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
EP3615030A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Novartis AG Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8h)-yl)ethanone and combinations thereof
US11096890B2 (en) 2017-09-29 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20190060235A (ko) 2017-11-24 2019-06-03 제일약품주식회사 시타글립틴 캄실산염의 제조방법
TR201722603A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4045048A4 (en) 2019-10-14 2023-05-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. ORAL FORMULATIONS COMPRISING SITAGLIPTIN HCI MONOHYDRATE WITH ENHANCED PHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4211139A4 (en) * 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
KR102589305B1 (ko) 2021-04-22 2023-10-16 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
CN113979896A (zh) * 2021-11-18 2022-01-28 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西格列汀杂质i及其制备方法
EP4469459A1 (en) 2022-01-24 2024-12-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparing crystalline sitagliptin hydrochloride monohydrate
WO2024086263A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and an antioxidant
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN116064457A (zh) 2022-12-16 2023-05-05 浙江工业大学 一种ω-转氨酶突变体及其应用
EP4431087A1 (en) 2023-03-14 2024-09-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
GB9324803D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Ferring Bv Enzyme inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
TR200001728T2 (tr) 1997-11-11 2000-09-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Birleşik pirazin türevleri
JP2002513762A (ja) 1998-05-04 2002-05-14 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 造血刺激
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
FR2780974B1 (fr) 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
DE60012721D1 (de) 1999-03-29 2004-09-09 Uutech Ltd Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
JP2002541146A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール融合のアミノアルキル−イミダゾール誘導体および糖尿病薬としてのその使用
HUP0201033A3 (en) 1999-05-17 2003-03-28 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use
AU7726600A (en) 1999-09-28 2001-04-30 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (pacap) receptor 3 (r3) agonists and their pharmacological methods of use
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003082817A2 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4491346B2 (ja) * 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
JP2006516573A (ja) * 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
RS50737B (sr) 2010-08-31
PL367279A1 (en) 2005-02-21
JP2004536115A (ja) 2004-12-02
LTPA2007006I1 (lt) 2020-04-27
BRPI0210866B1 (pt) 2016-07-05
US20040167133A1 (en) 2004-08-26
US20170348309A1 (en) 2017-12-07
JO2230B1 (en) 2004-10-07
EP1412357B1 (en) 2006-03-22
NO2007010I2 (no) 2009-12-14
DK1625847T3 (da) 2010-10-18
NL300287I2 (nl) 2009-04-01
TWI226331B (en) 2005-01-11
NL300287I1 (nl) 2007-10-01
MY127961A (en) 2007-01-31
DE122007000056I1 (de) 2007-12-13
CY2008014I2 (el) 2009-11-04
NO321999B1 (no) 2006-07-31
PL196278B1 (pl) 2007-12-31
EP1412357A1 (en) 2004-04-28
FR08C0033I1 (hu) 2008-09-26
EA006845B1 (ru) 2006-04-28
EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
KR20040010842A (ko) 2004-01-31
IS8617A (is) 2007-03-06
LUC91360I2 (hu) 2020-06-12
GEP20063734B (en) 2006-01-10
AR036114A1 (es) 2004-08-11
CR7235A (es) 2006-05-31
PL196278B6 (pl) 2023-02-13
US7125873B2 (en) 2006-10-24
SI1412357T1 (sl) 2006-06-30
NO2020007I1 (no) 2020-03-19
GEP20053734B (en) 2006-01-10
DE122008000046I1 (de) 2009-02-05
BE2007C047I2 (hu) 2021-06-04
ZA200309294B (en) 2004-07-22
US20150359793A1 (en) 2015-12-17
PT1412357E (pt) 2006-07-31
CN1524082A (zh) 2004-08-25
CA2450740A1 (en) 2003-01-16
US20100130504A1 (en) 2010-05-27
CY2008014I1 (el) 2009-11-04
ATE321048T1 (de) 2006-04-15
NZ529833A (en) 2005-01-28
US8440668B2 (en) 2013-05-14
CN1290848C (zh) 2006-12-20
NL300357I1 (nl) 2008-10-01
FR07C0041I2 (fr) 2016-09-30
ES2259713T3 (es) 2006-10-16
EP1625847B1 (en) 2010-06-16
HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
EP2292232B1 (en) 2014-08-20
EP2292232A1 (en) 2011-03-09
BG108493A (en) 2005-04-30
US20130217695A1 (en) 2013-08-22
EP2226324A1 (en) 2010-09-08
ME00439B (me) 2011-12-20
IS2218B (is) 2007-03-15
WO2003004498A1 (en) 2003-01-16
EA012701B1 (ru) 2009-12-30
CY2007019I1 (el) 2009-11-04
IS2964B (is) 2017-02-15
DE60210093D1 (de) 2006-05-11
HK1068882A1 (en) 2005-05-06
ECSP044935A (es) 2004-02-26
BRPI0210866B8 (pt) 2021-05-25
LUC91360I1 (hu) 2020-04-23
HUS0700005I1 (hu) 2022-01-28
HRP20031098A2 (en) 2004-06-30
US6699871B2 (en) 2004-03-02
FR08C0033I2 (fr) 2010-12-31
CN1861077A (zh) 2006-11-15
IL178307A (en) 2010-04-15
NO2008013I1 (no) 2008-09-08
PT1625847E (pt) 2010-08-20
CY1110784T1 (el) 2015-06-10
IL159109A0 (en) 2004-05-12
US20060270679A1 (en) 2006-11-30
ATE471148T1 (de) 2010-07-15
AU2002320303B2 (en) 2004-10-14
EP1625847A1 (en) 2006-02-15
CA2450740C (en) 2006-02-14
DK1412357T3 (da) 2006-07-17
NO20040021L (no) 2004-01-05
DOP2002000438A (es) 2003-01-31
NL300357I2 (nl) 2009-01-05
US20030100563A1 (en) 2003-05-29
LU91470I2 (fr) 2008-10-20
UA74912C2 (en) 2006-02-15
KR100606871B1 (ko) 2006-08-01
MXPA04000018A (es) 2004-05-21
HRP20031098B1 (en) 2012-03-31
IS7062A (is) 2003-11-28
EA200501805A1 (ru) 2006-06-30
DE60210093T2 (de) 2006-11-23
DE60236767D1 (de) 2010-07-29
ES2344846T3 (es) 2010-09-08
HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
BR0210866A (pt) 2004-06-29
NO2007010I1 (no) 2007-09-17
PE20030654A1 (es) 2003-07-29
MA27053A1 (fr) 2004-12-20
LTC1412357I2 (lt) 2021-01-11
JP3762407B2 (ja) 2006-04-05
US8168637B2 (en) 2012-05-01
US20200206221A1 (en) 2020-07-02
NO2008013I2 (no) 2011-01-24
YU100603A (sh) 2006-05-25
CY2007019I2 (el) 2017-07-12
FR07C0041I1 (hu) 2007-10-19
US20110190308A1 (en) 2011-08-04
IL159109A (en) 2007-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225695B1 (hu) Dipeptidil-peptidáz-inhibitorként cukorbetegség megelõzésére és kezelésére alkalmazható (béta-amino-acil)-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinok és -tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60316416T2 (de) Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
JP4504924B2 (ja) 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
EP1554280B1 (en) Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4530852B2 (ja) 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1624874B1 (en) 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2002320303A1 (en) Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-A) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-A) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PL216527B1 (pl) Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SITAGLIPTIN OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REG. NO/DATE: EU/1/07/383/001-018 20070321

Spc suppl protection certif: S0700005

Filing date: 20070822

Expiry date: 20220705

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SITAGLIPTIN OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS (MAINLY MONOPHOSPHATE) AND ; REG. NO/DATE: EU/1/08/455/001-014 20080716; FIRST REG.: CH 58450/01-03 20080408

Spc suppl protection certif: S0800009

Filing date: 20080819

Expiry date: 20220705

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SITAGLIPTIN OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS (MAINLY MONOPHOSPHATE) AND ; REG. NO/DATE: EU/1/08/455/001-014 20080716; FIRST REG.: CH 58450/01-03 20080408

Spc suppl protection certif: S0800009

Filing date: 20080819

Expiry date: 20220705

Extension date: 20230409

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S0700005

Filing date: 20070822

Expiry date: 20220705

Extension date: 20220923

GB9A Succession in title