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CN102603749B - 一种西他列汀中间体的合成方法 - Google Patents

一种西他列汀中间体的合成方法 Download PDF

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CN102603749B
CN102603749B CN201210011765.6A CN201210011765A CN102603749B CN 102603749 B CN102603749 B CN 102603749B CN 201210011765 A CN201210011765 A CN 201210011765A CN 102603749 B CN102603749 B CN 102603749B
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葛建峰
颜峰峰
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Universal Bailey biological medicine research and development (Shanghai) Co., Ltd.
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种西他列汀中间体化合物7‑[(3R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1‑氧代‑4‑(2，4，5‑三氟苯基)丁基]‑5，6，7，8‑四氢‑3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三唑[4，3‑a]吡唑(化合物(1))的合成方法，即(R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(2，4，5‑三氟苯基)丁酸和3‑(三氟甲基)‑5，6，7，8‑四氢‑[1，2，4]三唑并[4，3‑a]吡嗪盐酸盐在缩合剂及缚酸剂作用下缩合而成。该方法可以稳定的得到高纯度、高收率的化合物(1)，具有工艺稳定、操作简便、反应时间短等优点，适合工业化生产。

Description

一种西他列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明主要涉及治疗II型糖尿病药物西他列汀中间体的合成方法。
技术背景
西他列汀对二肽基肽酶-IV(DPP-4)具有抑制作用，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，用于治疗II型糖尿病，其结构式如下：
化合物(1)脱去保护基叔丁氧羰基(以下简称BOC)就可得到西他列汀，所以化合物(1)的合成及质量在制备西他列汀中占据重要的地位。
专利WO2010131025和WO2010078440中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂1-羟基苯并三唑(简称HOBT)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC-HCl)、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺在溶剂N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中反应得到。
本发明出现的英文缩写对应的中文全称如下：
BOC为：叔丁氧羰基
HOBT为：1-羟基苯并三唑
EDC-HCl为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
TBTU为：O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸
DCC为：N，N-二环己基碳二亚胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
以下内容中的英文缩写若无特别说明，即为以上化合物。
专利WO2010122578和WO2009064476中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂DCC、缚酸剂三乙胺和DMAP在溶剂DMF中反应得到。
以上专利中合成化合物(1)的方法反应时间都在12小时以上，且在后处理中溶剂DMF都要先蒸干再后处理。DMF在50～60℃减压蒸除过程中也很耗时，这样缩合反应整个时间要很长，工业放大生产时产能会降低很多。
本专利中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂HOBT和EDC-HCl；缚酸剂2，6-二甲基吡啶在溶剂二氯甲烷中反应得到。本专利反应时间3小时，且反应完可以直接后处理。这样操作既缩短了反应时间且不用蒸除溶剂，减少生产成本，更有利于放大生产。
发明内容
本发明涉及一种用于制备西他列汀的中间体化合物7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]吡唑的方法，其结构如下式(1)所示：
(1)
上述化合物(1)是由下述化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合所得。化合物(2)和(3)结构如下所示：
其合成路线如下所示：
基于本发明的第一个方面，上述化合物(2)可参考专利WO2010131025中方法制备；化合物(3)可参考专利WO2004085378中方法制备。
另一方面上述化合物(1)由化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐反应得到。
该方法具体为：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂和缚酸剂作用下反应得到。
本发明中的缩合剂为HOBT和EDC-HCl、TBTU或DCC。其中以同时选择HOBT和EDC-HCl为优。若同时选择HOBT和EDC-HCl为缩合物，则化合物(2)的摩尔数(mol)与缩合剂HOBT及EDC-HCl摩尔数(mol)比例均为1∶1.2；若选择TBTU或DCC为缩合剂，则化合物(2)的摩尔数(mol)与所述缩合剂的摩尔比也为1∶1.2。
缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或2，6-二甲基吡啶。其中以2，6-二甲基吡啶为优。化合物(2)的摩尔数(mol)与缚酸剂摩尔数(mol)比例为1∶2.5～3.5；其中以1∶3为优。
特别需要指出的是对于本发明，其中缩合剂的选择和缚酸剂的选择同样都是十分关键的，如上所述，通过大量的实验证明，缩合剂使用HOBT和EDC-HCl；缚酸剂使用2，6-二甲基吡啶反应效果最好。对于缩合剂的选择，TBTU反应也较好，但产品中有个杂质会带入西他列汀成品中；DCC反应后收率偏低；而使用HOBT和EDC-HCl，既可以得到较高的收率且质量较好。对于缚酸剂的选择，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺都可以，但反应时间会延长很多，基本都在12小时以上，2，6-二甲基吡啶反应时间在3小时。因此缩合剂使用HOBT和EDC-HCl及缚酸剂使用2，6-二甲基吡啶不仅可得到高收率、高质量的产品且可以大大缩短反应时间，提高工业化产能。
本发明的优点在于：通过上述方法，能够得到高纯度、高收率的化合物(1)且该方法具有工艺稳定、操作简便、反应时间短等优点，适合工业化生产。
具体实施例
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制于本发明。
实施例1：化合物(1)的制备
将化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸15g(45mmol)、化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐11.3g(49.5mmol)、HOBT 7.3g(54mmol)加入二氯甲烷150ml中。于室温下，加入2，6-二甲基吡啶14.4g(135mmol)，然后加入EDC-HCl 10.3g(54mmol)，室温搅拌3小时。加入5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分层，二氯甲烷层再用150ml水洗涤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压蒸干得到化合物(1)21.7g，收率95％，HPLC 94.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.59-2.72(m，2H)，2.79-2.96(m，2H)，3.96-4.38(m，5H)，4.95(s，1H)，4.98-5.10(m，1H)，5.31(b，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)。
实施例2：化合物(1)的制备
将化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸15g(45mmol)、化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐11.3g(49.5mmol)、HOBT 7.3g(54mmol)加入二氯甲烷150ml中。于室温下，加入N，N-二异丙基乙胺17.4g(135mmol)，然后加入EDC-HCl 10.3g(54mmol)，室温搅拌16小时。加入5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分层，二氯甲烷层再用150ml水洗涤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压蒸干得到化合物(1)21.7g，收率95％，HPLC 91.8％。
实施例3：化合物(1)的制备
将化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸15g(45mmol)、化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐11.3g(49.5mmol)、HOBT 7.3g(54mmol)加入二氯甲烷150ml中。于室温下，加入三乙胺13.7g(135mmol)，然后加入EDC-HCl 10.3g(54mmol)，室温搅拌20小时。加入5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分层，二氯甲烷层再用150ml水洗涤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压蒸干得到化合物(1)19.4g，收率85％，HPLC 89.6％。
实施例4：化合物(1)的制备
将化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸15g(45mmol)、化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐11.3g(49.5mmol)加入二氯甲烷150ml中。于室温下，加入2，6-二甲基吡啶14.4g(135mmol)，然后加入TBTU 15.9g(49.5mmol)，室温搅拌3小时。加入5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分层，二氯甲烷层再用150ml水洗涤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压蒸干得到化合物(1)21.7g，收率95％，HPLC92.6％。
实施例5：化合物(1)的制备
将化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸15g(45mmol)、化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐11.3g(49.5mmol)加入二氯甲烷150ml中。于室温下，加入2，6-二甲基吡啶14.4g(135mmol)，然后加入DCC 10.9g(54mmol)，室温搅拌4小时。加入5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分层，二氯甲烷层再用150ml水洗涤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压蒸干得到化合物(1)19.4g，收率85％，HPLC 91.7％。

Claims (1)

1.一种制备7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(化合物(1))的方法，其特征在于(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂及缚酸剂作用下缩合而成；其中所述的缩合剂为同时使用1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂；缚酸剂为2,6-二甲基吡啶
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