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KR101369584B1 - 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR101369584B1
KR101369584B1 KR1020110036172A KR20110036172A KR101369584B1 KR 101369584 B1 KR101369584 B1 KR 101369584B1 KR 1020110036172 A KR1020110036172 A KR 1020110036172A KR 20110036172 A KR20110036172 A KR 20110036172A KR 101369584 B1 KR101369584 B1 KR 101369584B1
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isoxazol
amino
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Abstract

본 발병은 바이러스 감염 특히, 인플루엔자 바이러스를 치료하는 물질로서 유용한 하기 화학식 1의 페닐-이속사졸 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 질병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112011028986100-pat00031

상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R8은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법{Phenyl-isoxazol derivatives and preparation process thereof}
본 발명은 인플루엔자 바이러스 및 이와 유사한 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖고 있어서 바이러스 감염의 치료와 예방에 유용한 신규의 페닐-이속사졸 유도체에 관한 것이다.　 또한 본 발명은 인플루엔자 및 이와 유사한 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물을 이용하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이들 화합물의 제조방법 및 이러한 제조방법에 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 숙주에게 감염성의 급성 열성 호흡기 질환을 발병시키고, 유행시 그 전염성이 강하여 그 전파가 국경을 쉽게 넘을 수 있으며, 예측하기 어려운 방향으로 다양하게 변이되어 이종간의 감염을 나타날 수 있어, 전 세계적인 공동대응책 마련과 감시체계의 필요성이 증대되고 있다.
인플루엔자 바이러스는 분류학적으로 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus)에 속하며 A, B, C의 3가지 형이 있으며 특히 유행적으로 확산되는 형은 A, B형이다. 인플루엔자 A형은 변이 정도가 크고 사람을 비롯하여 조류, 돼지, 말 등 인수공통으로 감염되며 표면항원(HA, NA)의 조합에 따라 다양한 아형이 존재한다. 인플루엔자 B형은 A형에 비해 상대적으로 증상이 가볍고 사람과 물개에 감염이 가능하며, 사람에서는 주로 어린이에게 질병을 유발하는 경우가 많다. C형은 사람과 돼지에 감염이 가능하지만, 사람에 대한 병원성은 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 이들 바이러스 표면에는 당단백질인 헤마글루티닌(Hamagglutinin, HA)와 뉴라미니데이즈(Neuraminidase, NA)라는 두 종류의 표면 항원이 존재하고 내부에는 8개의 분절되어진 RNA가 존재한다. 헤마글루티닌은 머리와 줄기로 구성되어져 있는 트리머(trimer) 형태이며 이중 머리 부분이 대부분의 항원변이와 관련되어 있으며 숙주 세포의 표면에 있는 말단 시알산 잔기와 결합하여 바이러스를 부착시키고 순차적으로 바이러스가 숙주세포로 침투가 가능하게 한다. 뉴라미니다제는 머리와 줄기형태를 가지는 버섯모양의 테트라머(tetramer)로 머리상단 표면에 활성자리가 있으며 감염된 세포내에서 복제 및 증식된 바이러스가 세포표면의 올리고사카라이드 부분과 말단 뉴라민산(neuraminic acid) 잔기를 연결해주는 알파-케토시딕 결합(ketosidic bond)을 절단하여 바이러스를 숙주세포 밖으로 배출하여 호흡기 점막세포로 침투하는데 중요한 역할을 한다. 바이러스의 표면항원들은 동일한 아형에서 변이를 일으키고, 매년 새로운 항원 변이주가 출현한다. 특히 인플루엔자 바이러스 중 최근까지 문제가 대두되고 있는 조류인플루엔자 바이러스는 대변이가 일어나 닭, 칠면조, 오리 및 야생조류 등 여러 종류의 조류를 감염시키며 빠른 전파로 인해 닭이 감염되면 80% 이상이 폐사함으로 전 세계적으로 양계산업에 가장 큰 피해와 위협을 주는 바이러스 질환이며, 그 파급효과는 양계산업에만 한정되어 있지 않고 인체에 대한 감염으로 인하여 사람에게 질병을 일으키는 것으로 보고되어지고 있다. 따라서, 바이러스 질병을 치료할 목적의 연구는 상피세포로의 흡착을 저해, 세포로의 침입을 저해, 유전자의 전사 및 복제의 저해, 단백질 합성의 저해, 세포로부터 방출의 억제 등을 생각할 수 있으며 이들 각각은 새로운 항바이러스 약물을 개발하는 목표가 되고 있다.
그림 1. Amantadine 그림 2. Rimantadine
　　
　　　　　　　　　
Figure 112011028986100-pat00001

　		 　　　　　　　
Figure 112011028986100-pat00002
그림 3. Oseltamivir Phosphate 그림 4. Zanamivir
　
　　　　
Figure 112011028986100-pat00003
 　　　
Figure 112011028986100-pat00004
인플루엔자 바이러스를 치료하기 위해서 기존의 개발되어진 대표적인 치료제로는 아만타딘(Amantadine), 리만타딘(Rimantadine), 자나미비르(Zanamivir), 오셀타미비르(Oseltamivir)등 4가지 물질이 미국식품의약품 안전청(FDA)으로부터 승인되어 사용해오고 있다(상기 그림1 내지 4 참조).　 첫 번째 계열 약물로는 인플루엔자 바이러스인 헤마글루티닌 바이러스주에 대해서만 활성이 있는 아만타딘이나 리만타딘 약물로 M2 이온채널차단제로 숙주세포로 침입한 바이러스 입자가 자신을 복제하는 과정을 방해하는 작용을 한다. 이들 약물은 인플루엔자 바이러스 A형에만 효과가 있으며 40년 동안 사용되는 동안 내성을 가진 바이러스가 발생되고 신경계 및 위장에 심각한 부작용이 나타나는 것으로 알려져 있다.　 두 번째 계열 약물로는 인플루엔자바이러스인 뉴라미니다제 바이러스주에 대해서만 활성을 보이는 오셀타미비르(한국특허공개 제 10-1998-0703600)나 자나미비르(한국등록특허 특 0169496) 같은 뉴라미니다제 저해제로 복제를 마친 바이러스가 숙주세포를 빠져나가지 못하도록 방해하는 작용을 한다.　 상기 두 계열의 치료제들은 인플루엔자 바이러스 감염과정 중 한 부분에 개입해서 그 과정을 교란시키는 작용을 하여 바이러스의 증식을 억제하는 역할을 하는 치료제이다. 그러나 자나미비르의 경우에는 높은 항바이러스 효과를 가지고 있지만 낮은 생체이용율과 빠른 신장에서의 배출의 단점을 가지고 있고, 오셀타미비르는 내성을 가진 바이러스가 발생되고 심각한 구토증세가 나타나는 등의 부작용이 보고되고 있다.
최근 항바이러스 치료제로 사용되고 있는 이들 약물들에게서 심한 부작용과 내성 및 강한 저항력을 가진 돌연변이 바이러스들이 급속히 출현하고 있어 그 응용에 대한 많은 주의가 필요하다. 또한 백신의 개발은 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스가 맞지 않으면 효과가 적은 문제점이 있다. 따라서 인플루엔자 감염의 치료와 예방을 위한 효과가 뛰어나고 안정성이 우수한 개선된 약물 개발이 매우 필요하다.
본 발명자들은 연구를 계속하여 수행하여, 종래의 기술보다 뛰어난 항바이러스제로서 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 활성과 바이러스의 복제를 방지하는 효과를 갖는 신규의 페닐-이속사졸 화합물을 놀랍게도 발명하였다.
본 발명은 상기와 같은 단점들을 보완하기 위해서 연구하였으며, 그 결과 현재 개발되어진 화합물 구조와 전혀 다른 구조의 화학식 1의 화합물을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 페닐-이속사졸 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 복합체를 제공함을 목적으로 한다.
화학식 1
Figure 112011028986100-pat00005
상기 식에서
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며,
R4 는 메틸 또는 아민을 나타내고,
R8 은 하기 화학식 2 의 라디칼로 치환될 수 있거나, 하기 화학식 3 의 라디칼이 치환될 수 있고,
화학식 2
Figure 112011028986100-pat00006
　　　　　　
화학식 3
Figure 112011028986100-pat00007
　 　　　　　　　
여기서, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로겐을 나타내고,
R9는 저급 알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 복합체, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 복합체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 바이러스 감염 등의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 복합체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 복합체를 바이러스 감염 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 좀더 구체적으로 설명한다.
인플루엔자 바이러스에 의해 발생되는 인플루엔자 바이러스감염증은 종종 사람 및 동물에게 치사적인 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 숙주에게 감염성의 급성 열성 호흡기 질환을 발병시키고, 유행시 그 전염성이 강하여 그 전파가 국경을 쉽게 넘을 수 있으며, 예측하기 어려운 방향으로 다양하게 변이되어 이종간의 감염을 나타날 수 있어, 전 세계적인 공동대응책 마련과 감시체계의 필요성이 증대되고 있다.
그러나, 인플루엔자에 적용시킬 약제는, 항균제 등과 비교하여 훨씬 적다, 현재 사용되고 있는, 예를 들면, 최근까지 뉴라미니다제 억제제로서 사용되고 있는 대표적인 치료제는 오셀타미비르와 자나미비르 같은 치료제등이 있으며, 이들 치료제는 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 역할을 하는 치료제이다. 그러나 자나미비르의 경우에는 높은 항바이러스 효과를 가지고 있지만 낮은 생체이용율과 빠른 신장에서의 배출의 단점을 가지고 있으며, 오셀타미비르는 내성을 가진 바이러스가 발생되고 심각한 구토증세가 나타나는 부작용이 보고되고 있다.
본 발명자들은 대응하는 오셀타미비르 인산염 보다 인플루엔자 바이러스에 대해 더 높은 항바이러스 활성과 바이러스 복제를 차단하는 바이러스의 복제 억제제에 감수성을 갖는 하기 화학식 1의 화합물인 페닐-이속사졸 유도체를 발견하였다.
따라서, 특히 바람직한 면으로서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112011028986100-pat00008
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R8 은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어서, "화학식 1의 화합물"(또는 "본 발명의 화합물" 등)에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제약적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것을 이해된다.　
본 발명에 있어서, 용어 "저급 알킬" 은 바람직하게는 1 내지 12개, 대안적으로 1 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.　 본 발명의 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
또한 용어 "알콕시"라 함은 알킬 치환기를 부가적으로 갖는 산소 부분을 의미한다.　 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
　또한 용어 “저급 할로 알킬”은 바람직하게는 1 내지 12개, 대안적으로 1 내지 8개, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 라디칼로 수소 대신 할로겐이 치환된 것을 의미한다.
또한, 용어 "할로겐"이란 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타내고, 바람직하게는 플루오로, 염소를 나타낸다. 본 발명의 할로겐기는 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 본 발명의 범위 내인 염을 포함한다.　 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1의 화합물은 달리 지시되지 않으면 그의 염을 포함하는 의미인 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"이란 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염 형태를 의미한다.　 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전하는 것과 같은 매질에 또는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 동등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시켜 형성될 수 있다.　
이와 같은 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함 한다: 예로서 아세트산, 아디피산, 벤젠설폰산, 벤조산, 켐퍼산, 켐퍼설폰산, 시트르산, 사이크라민산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 브롬산, 염산, 황산, 질산, 인산, 말릭산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프탈렌산, 니코틴산, 트리플루오르아세트산, 옥살산, p- 톨루엔 설폰산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 타르타르산, 옥살산, 아미노산(예: 리신), 살리실산, 2,2-클로로아세트산, L-아스파틱산, (+)-(1S)-켐퍼-10-설폰산, 4-아세타아미도 벤조산, 카프로산, 신남산, 젠티스산, 글루타릭산, 말론산, 만델산, 오르틱산, 파모익산, 아미노살리실산 등과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노 또는 폴리 산부가염을 형성할 수 있다.　　
또한 화학식 1의 화합물은 작용기로 에틸에스테르를 갖고 있기 때문에 카르복실기를 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 산성 또는 염기성 조건 하에서, 예를 들면, pH 11-12(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 또는 수산화암모늄과 같은 염기를 사용함) 또는 pH 2-3(염산 또는 황산과 같은 산을 사용함)에서 화학식 1의 에틸에스테르를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서 가수 분해된 화학식 1의 화합물은 카르복실기를 포함하게 되어 양이온과 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 약제학적으로 허용 가능해야 한다. 이러한 적절한 염의 예로는 알카리 금속염, 예로서 나트륨, 칼륨 및 리튬염; 알카리 토금속염, 예로서 칼슘 및 마그네슘염; 기타 금속염, 예로서 알루미늄, 철, 아연, 구리 니켈, 및 코발트염; 기타 무기염, 예로서 암모늄염; 아민염, 예로서 t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민, 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, 벤질-펜에틸아민, 피페라진, 테트라에틸암모늄 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "제약적으로 허용 가능한 유도체"란 상기 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 복합체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"이란 담체에 공유결합된 화합물을 나타내는 것을 의도되고, 상기 전구약물은, 포유동물 대상체에 투여될 때 활성 성분을 방출될 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어날 수 있고, 전구약물은 당업자에게 공지된 기술로 제조될 수 있다. 이들 기술은 소정의 화합물에서 적당한 관능기를 개조시킨다. 그러나 이들 개조된 관능기는 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 최초 관능기를 재생시킨다. 전구약물의 예는 비제한적으로 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 인플루엔자 바이러스의 균주에 대해서 억제 활성을 가지고 있고, 바이러스의 복제를 차단하는 바이러스 복제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 및 이의 유사한 바이러스의 감염의 치료와 예방 등에 탁월한 효과를 나타낸다.　
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은, 화학식 2 의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1, R2 및 R3 는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 또는 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 염소를 나타내고, R4 는 메틸 또는 아민을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로겐을 나타내거나; R1 은 할로겐, 바람직하게는 염소이고 R4는 메틸 또는 아민을 나타내거나, R2, R3, R5, 및 R7 은 수소를 나타내고, R6 는 알콕시, 바람직하게는 메톡시를 나타내는 화합물이거나; 화학식 3의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1, R2 및 R3 는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며, R4 는 아민을 나타내고, R9는 저급 알킬을 나타내는 화합물이다.
화학식 2
Figure 112011028986100-pat00009
화학식 3
Figure 112011028986100-pat00010

본 발명의 다른 구체예에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은, 화학식 2 의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1, R2 및 R3 는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R4 는 메틸 또는 아민을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 염소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시를 나타내거나; R1 은 할로겐, 바람직하게는 염소이고 R4는 메틸 또는 아민을 나타내거나, R2, R3, R5, 및 R7 은 수소를 나타내고, R6 는 알콕시, 바람직하게는 메톡시를 나타내는 화합물이거나; 화학식 3 의 라디칼이 R8에 치환된 경우. R4는 아민을 나타내고, R1, R2 및 R3 은 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 트리플루오로메톡시를 나타내고, R9 는 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다. 인플루엔자의 바이러스 억제 측면에서 볼 때, 특히, 화학식 2의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1 은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시를 나타내고, R2 및 R3 는 수소를 나타내고, R4 는 메틸을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 염소를 나타내거나; R1 은 염소를 나타내고, R4 는 메틸을 나타내고, R2, R3, R5 및 R7은 수소를 나타내고, R6 는 메톡시를 나타내거나; R2 가 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시를 나타내고, R1 및 R3 는 수소를 나타내고, R4는 메틸 또는 아민을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 염소를 나타내거나; 화학식 3 의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1 은 트리플루오로메톡시를 나타내고, R2 및 R3 는 수소를 나타내고, R4 는 아민을 나타내고, R9 는 에틸을 갖는 구조가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 다음과 같은 합성 과정을 통하여 제조될 수 있다.　 상기 화학식 1의 화합물의 이성질체 및 용매화물 (예, 수화물)은 또한 본 발명의 범위 내이다.　 용매화의 방법은 통상 본 기술 분야에 공지되어 있다.　 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 수화물 또는 염 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 예시된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 1의 제조 방법으로 하기 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에서 바람직하게는 히드록실암모늄클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성시킨 후 클로로화 반응을 통하여 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키고, 고리화 반응을 통하여 이속사졸 화합물인 하기 화학식 7의 화합물을 제조한다.　 화학식 7의 보호기인 R10을 이탈시켜 화학식 8의 화합물을 생성시킨 후 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물과 반응하여 화학식 9a 또는 화학식 9b의 화합물을 생성시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:　
화학식 4
Figure 112011028986100-pat00011
화학식 5
Figure 112011028986100-pat00012
화학식 6
Figure 112011028986100-pat00013
화학식 7
Figure 112011028986100-pat00014
화학식 8
Figure 112011028986100-pat00015
화학식 9a
Figure 112011028986100-pat00016
화학식 9b
Figure 112011028986100-pat00017
상기 식에서
R1 내지 R9는 앞에서 정의한 바와 같고,
R10은 저급 알킬을 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필기를 나타낸다.
식 1
Figure 112011028986100-pat00018
상기 식 1의 반응식에서 R1 내지 R10은 앞에서 정의한 바와 같다.
벤젠 고리에 R1, R2 및 R3가 치환된 페닐알데히드 화합물(I)은 상업적으로　 판매되고 있는 것을 구매하여 사용하였다. 페닐알데히드 화합물(I)을 염기 존재하에서 히드록실암모늄클로라이드 또는 이의 동등물과 반응시켜 벤즈알데히드 옥심(II)의 화합물을 합성하고, 클로로화 반응을 통하여 벤즈이미도닐 클로라이드 화합물(III)을 생성 시킨다. R4가 메틸 또는 아민으로 치환된 이속사졸 화합물(V)은 알킬 아세토아세테이트 또는 알킬 시아노아세테이트를 이용하여 일반적으로 통용되는 합성 방법인 고리화 반응을 통하여 얻을 수 있다.　 페닐-이속사졸 유도체 화합물(V, R4=메틸) 또는 유기 산기를 포함하고 다른 한 쪽이 아민기를 포함한 화합물(V, R4=아민)을 염기 존재하에서　 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드(EDCl) 또는 히드록시벤조트리아졸(HOBt)를 이용하여 페닐-이속사졸 유도체 화합물(VIa 또는 VIb)을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제조방법은 바람직하게는 용매 중에서 염기 또는 산 존재하에서 수행될 수 있다. 이때, 용매 및 산, 염기는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 관용적인 용매나 염기나 산 촉매를 사용할 수 있으나, 예를 들어 용매로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 및 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, tert-부탄올, 톨루엔, 디옥산 중에서 선택된 1 종 이상을, 염기로는 피리딘 및 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라드, 나트륨니트레이트　 세슘카보네이트 중에서 선택된 1 종 이상을, 산으로는 트리플루로아세트산, 염산, 질산, 황산, 브롬산, 아세트산 중에서 선택된 1종 이상을 바람직하게 언급할 수 있다.
상기 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물들의 제조시 사용한 출발물질들은 모두 상업적으로 시판되고 있거나, 구입이 편리하여 쉽게 이용할 수 있다.　 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행될 수 있으며, 반응이 완료된 후에는 통상적인 후처리 과정, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 과정을 거쳐 최종 화합물을 정제할 수 있다.
한편, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물에게 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 유도체의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 바이러스 감염 등의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것으로 특히 인플루엔자 감염에 효과를 나타내므로 이러한 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.　
이와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물들에 대한 치료에 요구되는 단일용량 또는 분리용량으로 일반적인 적당한 투여량은 1일 체중 1Kg당 약 0.01 내지 750mg 범위이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25mg 범위이나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합, 환자의 상태 및 연령등에 따라 변화될 수 있다.　
본 발명의 화합물은 치료시 가공하지 않은 채 그대로 투여할 수도 있지만, 이 유효 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.　　
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 유도체를 제약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합하여 이루어지는 제약 제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다.　 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다.　 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다.　 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.　 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 인플루엔자 바이러스의 균주에 대해서 억제 활성을 가지고 있고, 뉴라미니다제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 또는 바이러스의 복제를 차단하는 바이러스 복제 억제제에 감수성이 있는 인플루엔자 및 유사한 바이러스의 감염의 치료와 예방 등의 목적으로 사용됨에 있어 동일한 바이러스에 대해 활성을 갖는 제2의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이 화합물에는 예를 들면, 자나미비르, 오셀타미비르, 아만타딘, 리만타딘 등과 같이 조합물로서 사용될 수 있으며, 각 화합물의 투여량은 각 화합물이 단독으로 사용될 때 쓰이는 투여량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.　
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.　 그러나 이들 제조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 의도하는 것은 아니다.　
　제조예 1
2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드옥심의 합성
2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(34.82g, 200.0mmol)를 에탄올(200mL)에 녹인 후 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol)을 정제수(50mL)에 녹여 첨가하였다. 여기에 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 정제수(50mL)에 녹여 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 반응물에 얼음을 첨가한 뒤 생성된 고체를 여과하고 정제수(600mL)로 세척하고 건조하여 백색의 고체 목적화합물(32.15g, 171mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.23 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H),7.76 (m, 2H),　 8.39 (s, 1H), 11.63 (s, 1H)
제조예 2
2-클로로벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 2-클로로벤즈알데히드(29.14g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(29.73g, 189mmol, 95%)을 얻었다.　
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.37 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.28 (s, 1H)
제조예 3
3-플루오로벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게　 3-플루오로벤즈알데히드(24.82g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(22.48g, 162mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.32 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.20 (s, 1H)
제조예 4
2-플루오로벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 2-플루오로벤즈알데히드(24.82g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(25.96g, 186mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.22 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)
　
제조예 5
4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(38.02g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(38.68g, 188mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.38 (d, 2H), 7.72 (tt, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.43 (s, 1H)
제조예 6
2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(38.03g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.6g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(38.67g, 188mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.76 (s, 1H)
　
제조예 7
3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(34.82g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.68g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(35.33g, 187mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
제조예 8
3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심의 합성
제조예 1과 유사하게 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(38.03g, 200.0mmol), 수산화나트륨(12.00g, 300.0mmol) 그리고 염산히드록실아민(16.6g, 240mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(39.74g, 193mmol, 97%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 11.71 (s, 1H)
제조예 9
N-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미도닐클로라이드의 합성
2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드옥심(30.0g, 158.60mmol)을 디메틸포름이미드(300mL)에 녹인 후 N-클로로숙신이미드(23.31g, 174.46mmol)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 반응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트(1,500mL)를 첨가한 후 포화염화나트륨 수용액(1,000mL)과 정제수(1,000mL)로 각각 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 연 노란색의 고체 목적화합물(32.81g, 146.70mmol, 93%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.73 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.61 (s, 1H)
　
제조예 10
2-클로로-N-히드록시벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 2-클로로벤즈알데히드옥심(19.97g, 128.32mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(18.85g, 141.14mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(20.04g, 105.21mmol, 82%)을 얻었다.　
1H-NMR(400㎒,CDCl3, δ) = 7.46 (m, 1H), 7.54 (m. 1H), 7.58 (m, 2H), 12.54 (s, 1H)
제조예 11
3-플루오로-N-히드록시벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 3-플루오로벤즈알데히드옥심(20.0g, 143.77mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(21.12g, 158.12mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(22.52g, 129.79mmol, 90%)을 얻었다.　
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.37 (m, 1H), 7.60 (m, 3H),
제조예 12
2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 2-플루오로벤즈알데히드옥심(20.0g, 143.76mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(21.12g, 158.12mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(23.32g, 134.40mmol, 94%)을 얻었다.　
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)
제조예 13
N-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심(20.0g, 97.51mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(14.31g, 107.26mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(21.10g, 88.04mmol, 90%)을 얻었다.　
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.47 (dd, 1H), 7.72 (tt, 2H), 12.60 (s, 1H)
제조예 14
N-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심(20.0g, 97.50mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(14.32g, 107.26mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(19.48g, 81.30mmol, 83%)을 얻었다.　
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.49 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 12.67 (s, 1H)
제조예 15
N-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드옥심(30.0g, 158.60mmol), 디메틸포름이미드(300mL) 그리고 N-클로로숙신이미드(23.31g, 174.46mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(33.81g, 151.22mmol, 95%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.79 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 12.64 (s, 1H)
제조예 16
N-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드의 합성
제조예 9와 유사하게 디메틸포름아미드(240mL), 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드옥심(20.0g, 97.50mmol) 그리고 N-클로로숙신이미드(14.32g, 107.26mmol)를 이용하여 연 노란색의 고체 목적화합물(19.43g, 81.10mmol, 82%)을 얻었다.　
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 12.61 (s, 1H)
제조예 17
메틸-5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
N-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미도닐클로라이드(8.0g, 35.78mmol) 와 메틸아세토아세테이트(8.30g, 71.56mmol)를 메탄올(160mL)에 녹였다. 반응기의 온도를 -10℃로 냉각하고 30분 동안 교반한 후 나트륨메톡사이드(5.80g, 107.34mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물의 온도를 상온으로 올리고 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 에틸아세테이트(200mL)를 첨가한 후 정제수(200mL) 와 포화염화나트륨 수용액(200mL)으로 각각 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압농축 하였다. 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제된 백색의 고체 목적화합물(5.79g, 20.31mmol, 57%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)
　
제조예 18
메틸-3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 2-클로로-N-히드록시벤즈이미도닐클로라이드(8.0g, 42.10mmol), 메틸아세토아세테이트(9.78g, 84.20mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(6.83g, 126.30mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(6.32g, 25.11mmol, 60%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.62 (m, 3H)
　
제조예 19
메틸-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 3-플루오로-N-히드록시벤즈이미도닐 클로라이드(8.00g, 46.09mmol), 메틸아세토아세테이트(10.07g, 92.18mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(7.47g, 138.27mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(7.60g, 32.14mmol, 70%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H)
제조예 20
메틸-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도닐 클로라이드(8.00g, 46.09mmol), 메틸아세토아세테이트(10.07g, 92.18mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(7.47g, 138.27mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(7.84g, 33.33mmol, 72%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.55 (m, 2H)
제조예 21
메틸-5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드 (8.00g, 33.39mmol), 메틸아세토아세테이트(7.76g, 66.78mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(5.41g, 100.17mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(6.74g, 22.36mmol, 67%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
제조예 22
메틸-5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸아세토아세테이트(7.76g, 66.78mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(5.41g, 100.17mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(7.04g, 23.37mmol, 70%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
제조예 23
메틸-5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미도닐클로라이드(8.0g, 35.78mmol), 메틸아세토아세테이트(8.30g, 71.56mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(5.80g, 107.34mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.82g, 20.41mmol, 57%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.97 (m, 3H)
제조예 24
메틸-5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도닐클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸아세토아세테이트(7.76g, 66.78mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(5.41g, 100.17mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(6.82g, 22.64mmol, 68%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 3H)
제조예 25
5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
메틸 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 21.03mmol)를 메탄올(60mL)에 녹였다. 여기에 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 적가하고 30℃에서 7시간 교반 한 후 감압 증류하여 메탄올을 제거하였다. 남은 용액을 에틸아세테이트(20mL)로 세척하고 수층을 염산 수용액으로 중성화하여 생성된 결정을 여과하고 정제수(50mL)로 세척한 후 건조하여 백색의 고체 목적화합물(5.48g, 20.12mmol, 96%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.69 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 13.12 (brs, 1H)
　
제조예 26
3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 23.84mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.10g, 21.44mmol, 90%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) =　 2.75 (s, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.59 (m, 1H), 13.00 (brs, 1H)
　
제조예 27
3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 25.51mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.51g, 24.92mmol, 98%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.58 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 13.04 (brs, 1H)
제조예 28
3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 25.51mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.21g, 23.44mmol, 92%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (m, 2H)
제조예 29
5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.91mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.55g, 19.32mmol, 97%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.71 (s, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 13.15 (brs, 1H)
　
제조예 30
5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.91mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.34g, 18.59mmol, 93%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.72 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 13.62 (brs, 1H)
　　
제조예 31
5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 21.03mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.37g, 19.80mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.67 (s, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 13.11 (brs, 1H)　
제조예 32
5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.91mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(5.47g, 19.04mmol, 96%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.71 (s, 3H), 7.48 (m, 2H),　 7.64 (m, 2H), 13.57 (brs, 1H)
제조예 33
메틸-5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸시아노아세테이트(4.14g, 41.74mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(3.61g, 66.78mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(8.13g, 28.42mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 3.59 (s, 3H), 6.12 (brs, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.69 (m, 1H)
제조예 34
메틸-5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 2-클로로-N-히드록시벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 42.10mmol), 메틸시아노아세테이트(5.22g, 52.63mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(4.55g, 84.20mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(9.40g, 37.21mmol, 88%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) =　 3.65 (s, 3H), 6.20 (brs, 2H), 7.41 (m, 4H)
제조예 35
메틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 3-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(8.00g, 46.09mmol), 메틸시아노아세테이트(5.94g, 59.92mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(4.98g, 92.18mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(8.42g, 35.64mmol, 77%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 3.92 (s, 3H), 6.30 (brs, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H)
　
제조예 36
메틸-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), 2-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(8.00g, 46.09mmol), 메틸시아노아세테이트(5.94g, 59.92mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(4.98g, 92.18mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(8.23g, 34.82mmol, 76%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 3.89 (s, 3H), 6.31 (brs, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (m, 2H)
제조예 37
메틸 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸시아노아세테이트(4.31g, 43.41mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(3.61g, 66.78mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(8.27g, 27.35mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 3.51 (s, 3H), 6.21 (brs, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)
제조예 38
메틸 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸시아노아세테이트(4.31g, 43.41mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(3.61g, 66.78mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(9.07g, 30.02mmol, 90%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 3.38 (s, 3H), 6.18 (brs, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)
　　
제조예 39
메틸-5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸시아노아세테이트(4.14g, 41.74mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(3.61g, 66.78mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(7.46g, 26.06mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 3.61 (s, 3H), 6.11 (brs, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 3H)
제조예 40
메틸-5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트의 합성
제조예 17과 유사하게 메탄올(160mL), N-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일클로라이드(8.00g, 33.39mmol), 메틸시아노아세테이트(4.31g, 43.41mmol) 그리고 나트륨메톡사이드(3.61g, 66.78mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(8.42g, 27.87mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 3.42 (s, 3H), 6.22 (brs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (m, 2H)
제조예 41
5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 20.96mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(4.06g, 14.92mmol, 71%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.81 (brs, 2H), 12.18 (brs, 1H)
제조예 42
5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 23.75mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(3.66g, 15.33mmol, 65%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.45 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.85 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
제조예 43
　5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 25.40mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(3.08g, 13.86mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 6.28 (brs, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 3H)
제조예 44
　5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 25.40mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(3.18g, 14.33mmol, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 6.22 (brs, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.13 (brs, 1H)
제조예 45
5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.85mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(4.32g, 15.02mmol, 76%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.31 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.85 (brs, 2H), 12.01 (brs, 1H)
　
제조예 46
5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸-5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.85mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액 (60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(4.00g, 13.89mmol, 70%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.45 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
제조예 47
5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 20.96mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액(60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(4.14g, 15.21mmol, 73%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.34 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.87 (brs, 2H), 12.31 (brs, 1H)
제조예 48
5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산의 합성
제조예 25와 유사하게 메탄올(60mL), 메틸 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카복실레이트(6.0g, 19.85mmol) 그리고 3% 수산화나트륨 수용액 (60mL)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(4.16g, 14.43mmol, 73%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 7.43 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.84 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
실시예 1
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 디클로로메탄(30mL) 녹인 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응용액을 포화탄산나트륨 수용액(30mL), 정제수(30mL) 그리고 포화염화나트륨 수용액(30mL)으로 각각 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 목적화합물(528mg, 1.34mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.04 (m, 3H), 6.81 (t, 1H),　 7.49 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)
실시예 2
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(644mg, 1.33mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 2H)
실시예 3
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(602mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.13 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.06 (brs, 2H), 6.43 (brs, 1H), 6.53 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H)　　 7.81 (m, 1H)
실시예 4
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(504mg, 1.13mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (S, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.49 (brs, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (m, 2H),　 7.82 (d, 1H)
실시예 5
(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(593mg, 1.23mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (brs, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m,1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 1H)
실시예 6
(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(467mg, 1.08mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, H), 2.69 (s, 3H), 3.91 (brs, 4H), 6.78 (m, 4H),　 7.49 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)
실시예 7
(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(451mg, 1.05mmol, 57%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) =　 2.49 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.78 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.58 (m, 1H),　 7.70 (m, 2H), 7.86 (m, 1H)
실시예 8
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(548mg, 1.26mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) =　 2.68 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 3.42 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)
실시예 9
(3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(437mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(576mg, 1.40mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 3.10 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.74 (brs, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.36 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H)
실시예 10
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(562mg, 1.41mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.70 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.96 (brs, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
실시예 11
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(619mg, 1.43mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 3H)
실시예 12
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(612mg, 1.55mmol, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 6.41(m, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)
실시예 13
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(586mg, 1.48mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (brs, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.46 (m, 3H)
실시예 14
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(506mg, 1.17mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.59 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.88 (brs, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.42 (m, 3H)
실시예 15
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(486mg, 1.27mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
실시예 16
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(462mg, 1.21mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.51 (m, 2H)
실시예 17
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(511mg, 1.33mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3,　 δ) = 2.55 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.44 (brs, 2H), 3.88 (brs, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
실시예 18
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(578mg, 1.51mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.71 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 6.10 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.57 (m, 2H)
실시예 19
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(587mg, 1.35mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ) =2.57 (s, ,3H), 2.79 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.54 (m, 2H)
실시예 20
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(622mg, 1.57mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (s, ,3H), 2.63 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.43 (brs, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.78 (dd, 2H)
실시예 21
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(532mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.91 (t, 1H),　 7.19 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H)
실시예 22
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(501mg, 1.15mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.55 (s, ,3H), 2.62 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.54 (m, 2H)
실시예 23
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(542mg, 1.42mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.57 (m, 2H)
실시예 24
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(433mg, 1.13mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.20　 (m, 1H), 7.43 (m , 1H), 7.58 (m, 2H)
실시예 25
(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복실산(407mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(538mg, 1.40mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3,　 δ) = 2.55 (s, ,3H), 2.87 (brs, 4H), 3.05 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.43 (m , 1H), 7.59 (m, 2H)
실시예 26
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.04 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
실시예 27
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(589mg, 1.17mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.55 (s, 3H), 2.68 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H)
실시예 28
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(353mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(622mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 2.64 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H),　 7.47 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H)
실시예 29
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(353mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(604mg, 1.33mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 5H), 2.98 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), , 3.85 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.78 (brs, 2H)
실시예 30
(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리풀루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(574mg, 1.15mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 2.65 (brs, 2H), 3.13 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)
실시예 31
(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(502mg, 1.12mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.08 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)
실시예 32
(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(538mg, 1.02mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (d, 2H)
실시예 33
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(610mg, 1.35mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 4.47 (brs, 4H), 6.96 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.75 (d, 2H)
실시예 34
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(593mg, 1.32mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.56 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.01 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
실시예 35
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(381mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(652mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.60 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H)
실시예 36
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(564mg, 1.22mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.60 (s, 3H), 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
실시예 37
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(570mg, 1.24mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.61 (S, 3H), 2.99 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.77 (brs, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H)
실시예 38
(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(486mg, 0.97mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 2.69 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H)
실시예 39
(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(502mg, 1.12mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.04 (brs, 2H), 3.29(brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.76 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
실시예 40
(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.39 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.89 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H)
실시예 41
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.63 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 3.51 (brs, 4H), 6.94 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (m, 1H)
실시예 42
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.24mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.68 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.09 (m, 3H), 6.83 (t, 1H),　 7.34 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
실시예 43
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(644mg, 1.24mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (m, 2H)
실시예 44
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(602mg, 1.37mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (brs, 2H), 3.46 (brs, 2H), 4.12 (brs, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.6.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 2H)
실시예 45
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(524mg, 1.18mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (S, 3H), 2.73 (brs, 2H), 2.08 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.83 (m, 2H)
실시예 46
(5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(501mg, 1.04mmol, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.28 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.85 (m, 2H)
실시예 47
(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(438mg, 1.02mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.67 (s, 3H), 2.71 (brs, 4H), 3.89 (brs, 4H),　 6.81 (m, 4H),　 7.36 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
실시예 48
(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(466mg, 1.08mmol, 59%)을 얻었다.
　1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) =　 2.48 (brs, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.77 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H),　 7.72 (m, 1H), 7.84 (m, 2H)
실시예 49
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(566mg, 1.31mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) =　 2.68 (s, 3H), 2.94 (brs, 4H), 3.38 (brs, 4H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.84 (m, 2H)
실시예 50
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(542mg, 1.21mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.53 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)
실시예 51
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(381mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(602mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.59 (brs, 2H), 2.72 (s, 3H),　 3.12 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)
실시예 52
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(564mg, 1.22mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.69 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.58 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)
실시예 53
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(633mg, 1.37mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.68 (brs, 2H), 2.70 (S, 3H), 2.98 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.76 (brs, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.65 (m, 2H)
실시예 54
(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 겔 형태의 목적화합물(501mg, 1.00mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.64 (s, 3H), 2.70 (brs, 2H), 3.21 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.68 (m, 2H)
실시예 55
(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(502mg, 1.12mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.62 (brs, 4H), 2.69 (s, 3H), 3.49 (brs, 4H), 6.74 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (m, 2H)
실시예 56
(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.34 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.85 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.69 (m, 2H)
실시예 57
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)이속사졸-4-카르복실산(500mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(536mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.64 (s, 3H), 2.94 (brs, 4H), 3.58 (brs, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, H)
실시예 58
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440 mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(532mg, 1.33mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 6.09 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
실시예 59
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(577mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.98 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 6.86 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.50 (m, 5H)
실시예 60
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(516mg, 1.25mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.88 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 3.71 (s, 3H), 6.38 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.51 (m, 4H),
실시예 61
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(523mg, 1.27mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.66 (brs, 4H), 3.40 (brs, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.57 (m, 1H)
실시예 62
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(633mg, 1.40mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
실시예 63
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(504mg, 1.26mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.80 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.53 (m, 1H)
실시예 64
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(518mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.99 (brs, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.56 (m, 1H)
실시예 65
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(440mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(561mg, 1.40mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.84 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
실시예 66
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(508mg, 1.32mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.05 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H)　　　　　　
실시예 67
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(596mg, 1.37mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.21 (m, 1H),　 7.36 (brs, 2H), 7.43 (m, 3H)
실시예 68
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(601mg, 1.52mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.53 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H)　　　　　　　　　　
실시예 69
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(482mg, 1.21mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H)　　　　　　　　　　　　
실시예 70
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(639mg, 1.47mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H),　 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)
실시예 71
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(483mg, 1.26mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.99 (brs, 2H), 6.83 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H)
실시예 72
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(312mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(381mg, 0.81mmol, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.41 (brs, 2H), 7.48 (m, 3H)
실시예 73
(5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(576mg, 1.50mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO,　 δ) = 2.91 (brs, 4H), 3.50 (brs, 4H), 6.97 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.46 (m, 3H)
실시예 74
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(533mg, 1.39mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.69 (brs, 2H), 2.92 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)
실시예 75
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(613mg, 1.49mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (m, 2H)
실시예 76
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(558mg, 1.41mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 2H)
실시예 77
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(464mg, 1.170.64mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (brs, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 2H)　　　　　　　　　　　　　　　　　
실시예 78
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(596mg, 1.37mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.90 (brs, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.32 (brs, 2H),　 7.44 (m, 1H), 7.59 (m, 2H)
실시예 79
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(412mg, 1.08mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.77 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 2H)　
실시예 80
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(439mg, 1.15mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 2H)
실시예 81
(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(538mg, 1.40mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO,　 δ) = 2.89 (brs, 4H), 3.49 (brs, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.33 (brs, 2H), 7.54 (m, 2H)
실시예 82
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(576mg, 1.28mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.71 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.07 (m, 3H), 6.79 (t, 1H),　 7.31 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
실시예 83
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(713mg, 1.42mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) =　 2.73 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
실시예 84
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(592mg, 1.28mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.32 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H),7.44 (dd, 1H),　 7.59 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
실시예 85
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(559mg, 1.21mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 2.95 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H)
실시예 86
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(633mg, 1.27mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.13 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.58 (m, 1H)
실시예 87
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틀포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(608mg, 1.36mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 6.71 (m, 4H), 7.31 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)
실시예 88
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틀포름이미드(15mL),5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(551mg, 1.23mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (brs, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.61 (m, 1H)
실시예 89
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(607mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.87 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.62 (m, 1H)
실시예 90
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(573mg, 1.32mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.04 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 7.42 (brs, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.79 (m, 1H)
실시예 91
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(633mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.09 (brs (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (brs, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)
실시예 92
(5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(549mg, 1.23mmol, 67%정)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H)
실시예 93
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(473mg, 1.06mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.72 (brs, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H),　 7.72 (m, 2H), 7.75 (m, 1H)
실시예 94
5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(631mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.15 (brs, 4H), 3.37 (brs, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
실시예 95
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름아미드(15mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(434mg, 1.00mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.79 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
실시예 96
5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름아미드(15mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(471mg, 1.09mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (brs, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)
실시예 97
(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(603mg, 1.39mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.86 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.43 (brs, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
실시예 98
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
　실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(533mg, 1.18mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.08 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)
실시예 99
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(688mg, 1.37mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) =　 2.72 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.54 (m, 1H)
실시예 100
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(588mg, 1.27mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.30 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H)
실시예 101
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(603mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 2.95 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H)
실시예 102
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(597mg, 1.19mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.46 (d, 2H),　 7.58 (m, 1H)
실시예 103
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(566mg, 1.26mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 6.71 (m, 4H), 7.33 (brs, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
실시예 104
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(591mg, 1.32mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)
실시예 105
(5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(621mg, 1.38mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.83 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)
실시예 106
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(566mg, 1.31mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.14 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
실시예 107
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(633mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.08 (brs (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.44 (brs, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
실시예 108
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(549mg, 1.23mmol, 67%정)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.40 (brs, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (m, 2H)
실시예 109
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(473mg, 1.06mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.74 (brs, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.65 (m, 1H),　 7.70 (m, 2H)
실시예 110
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(631mg, 1.30mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.69 (brs, 2H), 3.14 (brs, 4H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.45 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.70 (m, 2H)
실시예 111
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름아미드(15mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(460mg, 106mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.69 (brs, 4H), 3.82 (brs, 4H), 6.72 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H)
실시예 112
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름아미드(15mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(492mg, 1.14mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
실시예 113
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(603mg, 1.39mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 2.89 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (m, 2H)
실시예 114
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(538mg, 1.19mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.74 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.12 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
실시예 115
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(425mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(652mg, 1.31mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) =　 2.75 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.36 (m. 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.69 (m, 1H)
실시예 116
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(562mg, 1.22mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.43 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
실시예 117
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(2-메톡시페닐)피페라진(354mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(622mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (brs, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H)
실시예 118
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진(424mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(542mg, 1.19mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.10 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)
실시예 119
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 4-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(601mg, 1.34mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.69 (m, 4H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)
실시예 120
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디메틸포름이미드(15mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol), 히드록시벤조트리아졸(299mg, 2.21mmol) 그리고 2-(피페라진-1-닐)페놀(328mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(588mg, 1.31mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.54 (m , 1H), 7.66 (m, 1H)
실시예 121
(5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 1-(4-플루오로페닐)피페라진(332mg, 1.84mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(609mg, 1.35mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.81 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.34 (brs, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.51 (m 1H), 7.68 (m, 1H)
실시예 122
에틸-1-(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카르복실산(439mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 에틸 피페라진-4-카복실레이트(289mg, 1.84mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(422mg, 1.12mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 1.14 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.57 (m, 1H)
실시예 123
메틸-1-(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실산(409mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 메틸 피페라진-4-카복실레이트 (263mg, 1.84mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(463mg, 1.33mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 1.58 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7026 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.64 (m, 2H)
실시예 124
에틸-1-(5-아미노-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실산(530mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 에틸 피페라진-4-카복실레이트(289mg, 1.84mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(429mg, 1.00mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 1.16 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.83 (q, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.41, (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
실시예 125
에틸-1-(5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
실시예 1과 유사하게 디클로로메탄(30mL), 5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카르복실산(501mg, 1.84mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(388mg, 2.02mmol) 그리고 에틸 피페라진-4-카복실레이트(289mg, 1.84mmol)를 이용하여 백색의 고체 목적화합물(495mg, 1.20mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3, δ) = 1.13 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H)
실시예 126
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논 염산의 합성
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논(100mg, 0.20mmol)을 아세톤(10mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 서서히 적가 한다. 반응물을 상온에서 8시간 교반한 후 여과하고 건조하여 백색의 고체 목적화합물(84mg, 1.20mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.55 (s, 3H), 2.78 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H)
실시예 127
(3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논 염산의 합성
실시예 126과 유사하게 아세톤(10mL), 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논(82mg, 0.20mmol) 그리고 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(58mg, 0.13, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.74 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.66 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.66 (m, 1H)
실시예 128
에틸-1-(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르노밀)피페라진-4-카복실레이트 염산의 합성
실시예 126과 유사하게 아세톤(10mL), 에틸-1-(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르노밀)피페라진-4-카복실레이트(85mg, 0.20mmol) 그리고 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(64mg, 0.14mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 1.18 (m, 5H), 1.70 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.82 (q, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.63 (brs, 2H), 7.72 (m, 1H)
실시예 129
(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논 염산의 합성
실시예 126과 유사하게 아세톤(10mL), (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논(90mg, 0.20mmol) 그리고 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(53mg, 0.11mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.36 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.87 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.39 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 1H)
실시예 130
(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논 염산의 합성
실시예 126과 유사하게 아세톤(10mL), 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논(76mg, 0.20mmol) 그리고 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(48mg, 0.12mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.48 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.86 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 2H)
실시예 131
(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논 염산의 합성
실시예 126과 유사하게 아세톤(10mL), (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논(83mg, 0.20mmol) 그리고 염화수소성에탄올(10%, 73mg, 0.20mmol)을 이용하여 백색의 고체 목적화합물(63mg, 0.14mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO, δ) = 2.58 (brs, 4H), 3.29 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.49 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.66 (m, 4H)
실험예 1 : GFP 발현 인플루엔자 바이러스를 사용한 감소( Reduction ) 어세이
GFP(Green fluorescence protein)를 발현하는 인플루엔자 바이러스(K09)를 세포(MDCK)에 1시간 동안 감염시킨 후, 서로 다른 농도의 화합물이 첨가된 배지에서 키웠다.　 24~72시간 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 시그널을 관찰하였다.　 그리고 바이러스 및 화합물을 전혀 처리하지 않은 세포와 인플루엔자 바이러스만 감염시킨 세포를 대조군으로 사용하였다.　 만약 화합물이 항바이러스 효능이 있는 경우, 화합물의 농도가 높을수록 GFP 시그널이 줄어드는 양상을 관찰할 수 있다.　
　
실험예 2 : 플라크 감소 어세이에 의한 살바이러스 ( Virucidal ) 어세이
본 실험은 바이러스가 세포내로 감염되기 전 화합물을 바이러스에 직접 처리하여 화합물이 인플루엔자 바이러스의 세포내 침입을 억제하는 효과가 있는지 확인하는 실험이다.　 이를 위해 먼저 서로 다른 농도의 화합물을 인플루엔자 바이러스와 실온에서 1시간 반응시켰다.　 그리고 MDCK 세포에 1시간 동안 감염시킨 후 세포를 PBS로 씻어준 뒤, 2% 옥소이드 아가(oxoid agar)가 포함되어 있는 배지를 넣어 배양하였다.　 그리고 72시간 후 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 플라크 형성 여부를 관찰하였다.　 화합물을 농도별로 첨가한 곳의 플라크 숫자나 크기를 대조군과 비교하여 항바이러스능을 분석하여 EC50을 결정하였다.
실험예 3 : MTT (3-(4,5- dimethylthiazol -2 yl )-2,5- diphenyl -2H- tetrazolium bromide )를 이용한 세포독성 어세이
본 실험에서는 바이러스를 세포내로 감염시킨 후에 화합물을 바이러스에 직접 처리하여, 이들 바이러스 감염 세포에 독성이 있는지 확인하였다. 인플루엔자 바이러스(K09)를 세포(MDCK)에 1시간 동안 감염시킨 후, 서로 다른 농도의 화합물을 넣어 24시간 동안 처리하였다. 이 후, MTT시약을 1시간 동안 반응시켰다.　 1시간 후 MTT시약에 의해 생성된 포마잔 크리스탈(formazan crystal)을 DMSO로 용해시킨 뒤, ELISA 판독기(reader)로 흡광도를 측정하여 CC50을 결정하였다.
본 발명에서 제조된 화합물의 항바이러스에 대한 효능 시험은, 상기 실험예 1 내지 실험예 3을 이용하여 본 명세서의 실시예의 화합물을 대상으로 하여 측정을 하였으며 그 결과 항바이러스 능력을 갖는 화학식 구조임을 확인하였다.　
본 명세서의 실시예 화합물중 바이러스가 세포내 감염된 후 항바이러스능을　 보이는 화합물로는 감소 어세이에 의해 30여개의 실시예 화합물을 확인하였다.
이 화합물들을 위주로 MTT 어세이, 감소 어세이를 실시하여 EC50, CC50, 및 SI (Selective index) 값을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1) EC50 (Effective Concentration 50%):
감소 어세이에 의해 측정.　 대조군의 플라크 수보다 반 이상 감소시키는 화합물의 최소한의 농도
2) CC50 (Cytotoxicity concentration 50%):
MTT 어세이에 의해 측정. 대조군의 세포수보다 반 이상 감소되는 화합물의 최대한의 농도
3) SI (Selective Index) : CC50/EC50로 나타낸 값
　 Reduction assay result MTT assay
(실험예 3)		 SI value
GFP reduction
(실험예 1) 		Plaque reduction
(실험예 2)
effect EC50(μg/ml) CC50(μg/ml) K09
Control Oseltamivir X 0.3905 625~1250 1600.51~3201.024
1 실시예 3 O 0.33~0.65 308~628 473.84~1903.03
2 실시예 4 O 12.5~25 78.12~156.25 3.125~12.5
3 실시예 9 O 0.195~0.39 312.5~625 801.282~3205.128
4 실시예 11 O 〈0.16 287~625 〉1793 or 〉3906
5 실시예 12 O 3.125 78.125~156.25 25~50
6 실시예 16 O 0.39 78.12 200.321
7 실시예 27 O 2.4~3.9 9.77~19.53 2.5~8.13
8 실시예 35 O 0.395∼0.781 312.5∼625 400.128∼1582.278
9 실시예 36 O 1.56 500〈 320〈
10 실시예 43 X X 2500 X
11 실시예 51 O 2.4~3.9 15.25~25.92 3.91~10.80
12 실시예 53 O 3.12 500〈 160〈
13 실시예 60 O 0.1952 500〈 2560.82〈
14 실시예 61 O 0.39 62.5~125 159.94~319.89
15 실시예 67 O 2.4~3.9 10.12~21.25 2.59~8.85
16 실시예 68 O 17.5~29 88.12~136.75 3.03~7.81
17 실시예 72 O 25~50 15.62~31.25 0.31~1.25
18 실시예 75 O 50〈 625~1250 12.5~25.0
19 실시예 83 O 0.65~1.5 150.3~189.64 100.2~291.75
20 실시예 91 O 12.45~25.80 18.35~29.87 0.71~2.39
21 실시예 92 O 21~45 14.62~33.52 0.32~1.59
22 실시예 99 O 21~45 14.62~33.52 0.32~1.59
23 실시예 100 O 29~37 18.45~46.53 0.49~12.57
24 실시예 107 O 2.72~3.9 122.25~170.50 31.34~62.68
25 실시예 109 O 1.52~3.5 147.25~190.64 42.07~125.4
26 실시예 112 O 25~50 16.5~34.27 0.33~1.37
27 실시예 115 O 21~45 15.5~35.75 0.34~1.70
28 실시예 116 O 15~32 13.65~25.64 0.42~1.70
29 실시예 122 O 4.5~8.5 160.59~320.75 18.89~71.27
30 실시예 124 O 3.125∼6.25 312.5 50∼100
　* O=효과 있음, X=효과 없음.
본 명세서의 실시예 화합물중 탁월한 항바이러스능 효과를 보이는 실시예 3, 실시예 4, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 16, 실시예 35, 실시예 60 및 실시예 124 화합물들에 대하여, 상기 실험예 2 및 3의 방법에 따라, 신종 인플루엔자바이러스(K09 및 B/Field), H1N1 계절성 독감바이러스(solomon) 및 Oseltamivir 내성주 바이러스에 항바이러스 약효 어세이를 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Oseltamivir EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.3905 625∼1250 1600.512∼3201.024
B/Field 6.25 200∼100
Solomon 3.125∼6.25 100∼400
Oseltamivir 내성주 50 12.5∼25
실시예 3 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.33∼0.65 308∼628 473.84∼1903.03
B/Field 50〈 6.16〉 또는 12.56〉
Solomon 0.064∼0.094 3276.59∼9812.50
Oseltamivir 내성주 0.064∼0.094 3276.59∼9812.50
실시예 4 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 12.5∼25 78.125∼156.25 3.125∼12.5
B/Field 50〈 1.563〉
Solomon 12.5 6.25∼12.5
Oseltamivir 내성주 50 1.563∼3.125
실시예 9 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.195∼0.39 312.5∼625 801.282∼3205.128
B/Field 50〈 6.25〉 또는 12.5〉
Solomon 0.048∼0.097 3221.649∼13020.833
Oseltamivir 내성주 0.048∼0.097 3221.649∼13020.833
실시예 11 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 〈0.16 287∼625 〉1793 또는 〉3906
B/Field 4.25 67.529∼147.058
Solomon 0.087∼0.199 1442.211∼7183.908
Oseltamivir 내성주 0.195 1471.794∼3205.128
실시예 12 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 3.125 78.125∼156.25 25∼50
B/Field 50〈 1.563〉또는 3.125〉
Solomon 0.781 100.032∼200.064
Oseltamivir 내성주 1.562 50.016∼100.032
실시예 16 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.39 78.125 200.321
B/Field 25 3.125
Solomon 0.097∼0.195 400.641∼805.412
Oseltamivir 내성주 0.39∼0.781 100.032∼200.321
실시예 35 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.395∼0.781 312.5∼625 400.128∼1582.278
B/Field 6.25 50∼100
Solomon 0.097∼0.195 1602.564∼6443.298
Oseltamivir 내성주 0.195 1602.564∼3205.128
실시예 60 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 0.1952 500〈 2560.82〈
B/Field 6.25 80〈
Solomon 0.053∼0.094 5319.148〈 또는 9433.962〈　
Oseltamivir 내성주 0.053∼0.094 5319.148〈 또는 9433.962〈
실시예 124 EC50(μg/ ml ) CC50(μg/ ml ) SI value
K09 3.125∼6.25 312.5 50∼100
B/Field 50〈 6.25〉
Solomon 6.25 50
Oseltamivir 내성주 25 12.5
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, EC50 및 CC50에 의한 SI값은 실시예 실시예 11, 실시예 35 그리고 실시예 60의 화합물들이 가장 좋은 수치의 SI값을 나타내었다. 특히, 본 명세서의 실시예 화합물 대부분은 세포내 감염된 바이러스의 증식을 억제하는데 탁월한 효능을 보여 주었다.
현재 인플루엔자 바이러스 치료제로 사용되는 오셀타미비르(타미플루)와 자나미비르(리렌자)는 인플루엔자 바이러스의 방출에 관여하는 뉴라미니다제를 억제함으로써 바이러스가 감염되지 않은 세포로의 이동을 억제하는 것을 타켓으로 하는 약물이며, 그리고 다른 치료제로는 인플루엔자 바이러스의 M2 이온채널 억제제인 아만타딘과 리만타딘등에 의존하고 있다. 하지만 현재 이 오셀타미비르에도 저항성을 갖는 내성 돌연변이 인플루엔자 바이러스가 발견되고 있다는 연구결과들이 보고되고 있다. 이는 인플루엔자 바이러스는 DNA에 비해 변이가 쉬운 RNA 바이러스이기 때문이다. 그러므로 오셀타미비르에 대한 내성 바이러스의 출현과 부작용 사례들이 증가함에 따라 효과적인 새로운 인플루엔자 바이러스 치료제의 개발이 시급하게 되었다.　
따라서 오셀타미비르(타미플루)에 내성이 발현된 바이러스주에 탁월한 항바이러스능 효과를 보이는 화합물인 실시예 3, 실시예 4, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 16, 실시예 35, 실시예 60, 실시예 124 및 이들의 유도체에 대한 화합물들은 효과적인 새로운 인플루엔자 바이러스 치료제의 개발에 매우 유용한 약물이다.
실험예 4
흰쥐에서의 경구투여에 의한 급성독성시험
본 발명에 따른 화합물의 급성 독성을 확인하고자 흰쥐에 경구투여를 통하여 독성을 확인하였다.　 임상에서 경구 투여가 예상되는 물질이므로 경구 투여 경로를 선택하였다.　 6주령의 수컷 흰쥐(SD-Rat, 220±30g)를 공급받아 검역 후 온도 22 ± 3℃, 상대습도 50 ± 20%, 조명 12 hr(08:00~20:00), 조도 150~300 Lux의 환경에서 급이와 급수를 자유롭게 제공하며 일주일간 순화기간을 두었다.　 대조군 및 시험군은 각 군당 8마리를 두었으며 대조군은 0.5% HPMC, 시험군은 0.5% HPMC에 현탁한 물질을 농도별로 측정한 개체별 체중에 맞추어 존데(sonde)를 이용하여 경구 투여하였다.
시험군에 투여한 약물의 투여 농도는 비임상시험에서의 단회투여 최고 농도인 2000mg/kg, 공비를 적용한 1000mg/kg, 500mg/kg의 세 군으로 설정하였으며 약물투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다.　 시험도중 사망한 시험동물은 부검하여 주요 기관들(심장, 간, 폐, 비장, 신장, 대장)의 이상여부를 확인하여 기록하고 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 모든 개체를 부검하여 시험물질에 의한 장기의 변화를 대조군과 비교하여 관찰하였다.　 대조군에서는 사망하는 동물이 발생하지 않았을 뿐만 아니라 부검시 아무런 이상소견이 발생되지 않았다.
각 군별로　 500mg/kg, 1000mg/kg, 2000mg/kg의 농도로 경구 투여하고, 투여 후 14일간 상기의 시험방법에 따라 임상 증상을 관찰하고, 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다.　 대조군과 500mg/kg 투여군, 1000mg/kg 투여군, 2000mg/kg 투여군은 투여 직후 어떠한 전구 증상도 보이지 않았으며 모든 용량의 투여군에서 사망하는 개체가 발생하지 않았다.　 또한 모든 투여군에서 관찰 기간 동안 약물 용량에 상관없이 체중 증가율은 비슷한 경향을 보였고, 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다.　 본 실험의 결과로 표 3에 예시된 실시예의 화합물들이 경구 투여에 의한 LD50이 2000mg/kg 이상인 것으로 확인되었다.　 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 급성독성 측면에서 안전한 물질임을 확인시켜주는 결과라 하겠다.　
　 실시예 번호 LD50
Control Oseltamivir 2,000〈
1 3 2,000〈
2 4 2,000〈
3 9 2,000〈
4 11 2,000〈
5 12 2,000〈
6 16 2,000〈
7 27 2,000〈
8 35 2,000〈
9 60 2,000〈
10 61 2,000〈
11 83 2,000〈
12 107 2,000〈
13 109 2,000〈
14 122 2,000〈
15 124 2,000〈

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112013093795494-pat00019
    　　　　　　　화학식 1
    상기 식에서
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며,
    R4는 메틸 또는 아민을 나타내고,
    R8은 하기 화학식 2의 라디칼로 치환될 수 있거나, 또는 하기 화학식 3의 라디칼이 치환될 수 있고,
    Figure 112013093795494-pat00020
    　　　　　　화학식 2
    Figure 112013093795494-pat00021
    　 　　　　　　　화학식 3
    상기 식에서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6의 알킬, 히드록시, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
    여기서, 화학식 2의 라디칼이 R8에 치환된 경우,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내거나,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 염소, 플루오로, 또는 히드록시를 나타내거나,
    R1은 할로겐이고 R2, R3, R5, 및 R7은 수소를 나타내고, R6는 C1-C6 알콕시이고,

    화학식 3의 라디칼이 R8에 치환된 경우,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며, R4는 아민을 나타내고, R9는 C1-C6 알킬을 나타내거나,
    R4는 아민을 나타내고, R1, R2 및 R3은 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R9 는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 화학식 2의 라디칼이 R8에 치환된 경우,
    R1은 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R2 및 R3는 수소를 나타내고, R4는 메틸을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 염소를 나타내거나;
    R1은 염소를 나타내고, R4는 메틸 또는 아민을 나타내고, R2, R3, R5 및 R7은 각각 수소를 나타내고, R6는 메톡시를 나타내거나;
    R2가 플루오로, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R1 및 R3는 각각 수소를 나타내고, R4는 메틸 또는 아민을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 염소를 나타내는 것인,
    화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 화학식 3의 라디칼이 R8에 치환된 경우, R1은 트리플루오로메톡시를 나타내고, R2 및 R3는 각각 수소를 나타내고, R4는 아민을 나타내고, R9는 에틸을 나타내는 것인,
    화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-닐)메타논,
    에틸-1-(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실에이트,
    메틸-1-(5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실에이트,
    에틸-1-(5-아미노-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실에이트, 또는
    에틸-1-(5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카르복실레이트인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항, 3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논, (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)메타논, (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (3-(2-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)(5-메틸-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-플루오로페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-닐)메타논, (5-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-닐)(4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-닐)메타논, 에틸-1-(5-아미노-3-(2-클로로페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실에이트, 또는 에틸-1-(5-아미노-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카보닐)피페리딘-4-카복실에이트인 것인
    화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 하기 화학식 4의 화합물을 염기하에서 히드록실암모늄클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성시키고, 클로로화 반응을 통하여 하기 화학식 6의 화합물을 생성시킨 후, 고리화 반응을 통하여 이속사졸 화합물인 하기 화학식 7의 화합물을 생성시키고, 화학식 7의 알킬기인 R10을 이탈시켜 화학식 8의 화합물을 생성시킨 후, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물과 반응하여 화학식 9a 또는 화학식 9b의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112013035742841-pat00022
    　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 2
    Figure 112013035742841-pat00023
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 3
    Figure 112013035742841-pat00024
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 4
    Figure 112013035742841-pat00025
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 5
    Figure 112013035742841-pat00026
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 6
    Figure 112013035742841-pat00027
    　　　　　　　　　　　　　　　화학식 7
    Figure 112013035742841-pat00028
    　　　　　　　　　　　　　　　　　화학식 8
    Figure 112013035742841-pat00029
    　　　　화학식 9a
    Figure 112013035742841-pat00030
    　　　　　　　화학식 9b

    상기 식에서
    R1 내지 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R10은 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 테트라하이드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트, tert-부탄올, 톨루엔 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  11. 　제8항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨t-부톡사이드, 포타슘t-부톡사이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 나트륨니트레이트 및 세슘카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 염기를 사용하여 수행되는 것인 방법.　
  12. 　제8항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 트리플루오로아세트산, 염산, 질산, 황산, 브롬산, 브롬화아연 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 산을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
    Figure 112013093795494-pat00032
    　　　　　　　화학식 1
    상기 식에서
    R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며,
    R4 는 메틸 또는 아민을 나타내고,
    R8은 하기 화학식 2의 라디칼로 치환될 수 있거나, 또는 하기 화학식 3의 라디칼이 치환될 수 있고,
    Figure 112013093795494-pat00033
    　　　 　　화학식 2
    Figure 112013093795494-pat00034
    　 　　　　　　화학식 3
    상기 식에서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임으로 치환된 C1-C6의 알킬, 히드록시, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
    여기서, 화학식 2의 라디칼이 R8에 치환된 경우,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내거나,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R5, R6 및 R7 중의 하나 또는 두 개가 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 염소, 플루오로, 또는 히드록시를 나타내거나,
    R1은 할로겐이고, R2, R3, R5, 및 R7은 수소를 나타내고, R6는 C1-C6 알콕시이고,

    화학식 3의 라디칼이 R8에 치환된 경우,
    R1, R2 및 R3는 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 할로겐을 나타내며, R4는 아민을 나타내고, R9는 C1-C6 알킬을 나타내거나,
    R4는 아민을 나타내고, R1, R2 및 R3은 이중의 두 개는 수소를 나타내고 나머지 하나는 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고, R9 는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, 자나미비르, 오셀타미비르, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 유효성분으로 더 포함하는 것인 인플루엔자 바이러스 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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