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DE19828114A1 - Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV - Google Patents

Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV

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Publication number
DE19828114A1
DE19828114A1 DE19828114A DE19828114A DE19828114A1 DE 19828114 A1 DE19828114 A1 DE 19828114A1 DE 19828114 A DE19828114 A DE 19828114A DE 19828114 A DE19828114 A DE 19828114A DE 19828114 A1 DE19828114 A1 DE 19828114A1
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DE
Germany
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inhibitors
prodrug
general formula
prodrug compounds
acid
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19828114A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Ulrich Demuth
Joern Schmidt
Torsten Hoffmann
Konrad Glund
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prosidion Ltd
Original Assignee
Probiodrug AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Probiodrug AG filed Critical Probiodrug AG
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Priority to CNB998076287A priority patent/CN100345866C/zh
Priority to CA002335978A priority patent/CA2335978A1/en
Priority to NZ508721A priority patent/NZ508721A/xx
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft, neue, spezifische und effektive Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C, in der A jede Aminosäure, B die chemische Bindung zwischen A und C oder jede Aminosäure vorzugsweise ausgewählt aus Prolin, Hydroxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure, verbunden über Peptidbindungen mit A und C, sein kann, und C instabile Inhibitoren der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) wie z. B. Dipeptidyl Alkylketon-Derivate sein kann. DOLLAR A Derartige Prodrug-Verbindungen von DP IV-Inhibitoren zeichnen sich dadurch aus, daß sie in wässrigen Lösungen, einschließlich biologischer Flüssigkeiten, chemisch stabil sind. Unmittelbar nach chemischer oder enzymatischer Freisetzung der DP IV-aktiven Wirkkomponenten entfalten diese ihre DP IV-inhibotorische Aktivität. Durch die Freisetzung dieser Dipeptidyl-Derivate beginnt deren Zerfall, der ihre Lebensdauer und somit ihre inhibitorische Aktivität begrenzt. DOLLAR A Dieser beschleunigte Zerfall basiert auf der Eigenschaft von Dipeptidyl-Derivaten, vorzugsweise von Aminoacyl-Pyrrolidin-Derivaten, zu zyklisieren. DOLLAR A Solche Prodrug-Verbindungen dienen einem zell-, gewebs- bzw. organspezifischen Transport durch biologische Membranen, einer zeitgerechten und zielgerichteten in vivo Aktivierung mittels der Prodrug chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV und einer zeitlich kontrollierten in vivo Deaktivierung der aus der Prodrug-Verbindung ...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, spezifische und effektive Prodrug-Verbindungen instabiler der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV). Es ist bereits bekannt, daß Aminoacyl Thiazolidide, Aminoacyl Pyrrolidide, N-Dipeptidyl, O-Acyl Hydroxylamine und andere Verbindungen als Inhibitoren des Serumenzyms Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) und analoger Enzyme wirken [vgl. DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DE- MUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Bio­ medical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37].
Es wurde gefunden, daß mittels stabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV die T-Zell­ vermittelte Immunantwort z. B. bei Transplantationen beeinflußt werden [vergl. KOROM, S., DEMEESTER, I., STADLBAUER, T. H. W., CHANDRAKER, A., SCHAUB, M., SAYEGH, M. H., BELYAEV, A., HAEMERS, A., SCHARPE, S., KUPIEC-WEGLINSKI, J. W., Inhibi­ tion of CD26/dipeptidyl peptidase IV activity in vivo prolongs cardiac allograft survival in rat recipients. Transplantation 63, 1495 (1997)], rheumathische Arthritis [vergl. TANAKA, S., MURAKAMI, T., HORIKAWA, H., SUGIURA, M., KAWASHIMA, K., SUGITA,T., Suppression of arthritis by theinhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Int. J. Immunopharmacol. 19, 15 (1997)] unterdrückt werden kann.
Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen ver­ abreichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Gluca­ gon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36) (o. a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrations­ abnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert werden (vgl. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielten, erhöhten Stabilität der (endogen vor­ handenen oder exogen zugeführten) Incretine oder ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert sich u. a. die Wirksamkeit von körpereigenem Insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht. Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Glu­ kosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Dadurch können mittels DP IV-Inhi­ bitoren Stoffwechselanomalien wie Übergewicht, Glukosurie, Hyperlipidämie sowie mögliche schwere metabolische Azidosen, Diabetes mellitus, die eine Folge längerer, erhöhter Glukosekonzentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden [vgl. DE 196 16 486].
Mit Hilfe von DP IV-Inhibitoren kann auch das Eindringen von HIV in CD 26 (DP IV) posi­ tive Zellen experimentell verhindert werden [vergl. WAKSELMAN, M., NGUYEN, C., MA­ ZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C., KRUST, B., HOVANESSIAN, A. G., Inhibition of HIV-I infection f CD 26+ but not CD 26- cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26. Abstract P 44 of the 24th European Peptide Symposium 1996].
Weiterhin wurde gefunden, daß DP IV neuroaktive Peptide wie Neuropeptid Y und CLIP in ihrer Aktivität modulieren kann [vergl MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRU­ GER, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. Regul. Pept. 49, 133 (1993); WETZEL, W., WAGNER, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes. Neuropeptides, 31, 41 (1997)].
Diese vielseitigen Wirkungen von DP IV-Inhibitoren implizieren, daß sich deren Wirkungen bei Anwendungen in einem bestimmten pathophysiologischen Zustand eines Gewebes auf andere, normale physiologische Zustände z. B. in anderen Organen auswirken können. Diese Auswirkungen können positive als auch negative Folgen für den Zielorganismus haben.
Um zwischen Wirkungen von DP IV-Inhibitoren in verschiedenen physiologischen Regelkrei­ sen zu differenzieren, ist es demzufolge von besonderem Interesse, einerseits eine hohe Bio­ verfügbarkeit von DP IV-Inhibitoren im gewünschten Zielgewebe oder Zielorgan zu errei­ chen, andererseits aber eine erwünschte Wirkungsdauer dieser DP IV-Inhibitoren nicht zu überschreiten.
Beispielsweise reicht für die Verstärkung des Incretin-Effektes bei Diabetes mellitus eine Wirkungsdauer der Inhibitoren von wenigen Minuten [PEDERSON, R. A., WHITE, H. A., SCHLENZIG, D., PAULY, R. P., MCINTOSH, C. H. S., DEMUTH, H.-U., Improved glucose tolerance in zucker fatty rats treated by oral administration of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor isoleucyl thiazolidide. Diabetes 47, 1253-1258 (1998)], während z. B. die Suppres­ sion der DP IV-vermittelten Immunantwort bei Transplantationen eine langfristige Wirkung der Inhibitoren erfordert [DEMEESTER, I., BELYAEV, A., LAMBEIR, A. M., DEMEYER, G. R. Y., VANOSSELAER, N., HAEMERS, A., SCHARPE, S., In vivo inhibition of dipepti­ dyl peptidase IV activity by Pro-Pro-diphenyl-phosphonate (Prodipine) Biochem. Pharmacol. 54, 173-179 (1997)].
Um mittels DP IV-Inhibitoren in solche physiologischen Regelkreise einzugreifen, die nur eine kurzzeitige Beeinflussung des Zielenzymes DP IV erfordern, sind Inhibitoren wün­ schenswert, die nach definierbaren Halbwertszeiten in inhibitorisch inaktive chemische Ver­ bindungen übergehen. Darüber hinaus sollte dieser Zerfallsprozess erst dann einsetzen, wenn die Verbindung das gewünschte Zielkompartiment, beispielsweise den Blutkreislauf erreicht und die gewünschte Wirkung entfaltet.
Eine derart manipulierbare Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Enzyminhibitoren wird üblicherweise durch die chemische Maskierung von Enzyminhibitoren durch sogenannte Prodrugs erreicht [vergl. BUNDGAARD, H. Design of Prodrugs. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]. Mit Hilfe des Prodrug-Konzeptes lassen sich pharmakokinetische, phar­ makodynamische, toxikologische und Stabilitätseigenschaften von Enzyminhibitoren beein­ flussen [GANGWAR, S., PAULETTI, G. M., WANG, B., SIAHAAN, T. J., STELLA, V. J., BORCHARDT, R. T., Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides. Drug Discovery Today 2, 148 (1998)]. Die Freisetzung von biologisch aktiven Wirkstoffen (u. a. Pharmaka, Peptidhormonen oder auch Enzyminhibitoren) erfolgt dabei sowohl durch chemi­ sche oder enzymatische Mechanismen. Beispielsweise dienen Esterasen, Proteasen und Pepti­ dasen zur Wirkstoff-Freisetzung aus Prodrugs [vergl. WO 97/45117, US 5 433 955, US 5 614 379, US 5 624 894].
Es ist bekannt, daß N-terminal ungeschützte, C-terminal aktivierte Dipeptidderivate zu intra­ molekularen Reaktionen neigen (GAUTSCHI, M., SCHMID, J. P., PEPPARD, T. L., RYAN, T. P., TUORTO, R. M., YANG, X. G., Chemical characterization of diketopiperazines in beer. J. Agr. Food. Chem. 45, 3183-3189 (1997)].
Beispielsweise zyklisiert das DP IV-Substrat Histidyl-Prolyl-Amid in Serum mit Halbwerts­ zeiten von weniger als 10 Minuten zu His-Pro-Diketopiperazin [BAUER, K., KLEINKAUF, H., Catabolism of thyroliberin by rat adenohypophyseal tissue extract. Eur. J. Biochem. 106, 107-117 (1980)], was damit seine Eigenschaften als Substrat der DP IV verliert. Diese Re­ aktion erfolgt spontan und ist für insbesondere an C-terminaler Position des Peptides Prolin­ haltiger Peptide charakteristisch. Diese spontane intramolekulare Reaktion ist auf den nukleo­ philen Angriff des N-terminalen Aminostickstoffs auf die C-terminale Carbonylfunktion des Dipeptid-Derivates zurückzuführen und wird durch die insbesondere in Prolin-haltigen Pepti­ den erleichterte cis-trans Isomerisierung um die Aminosäure-Imidbindung erleichtert (REI­ MER, U., EL MOKDAD, N., SCHUTKOWSKI, M., FISCHER, G., Intramolecular assistance of cis/trans isomerization of the histidine-proline moiety. Biochemistry 36, 13802-13808 (1997)]. Aufgrund dieser intramolekularen Zyklisierungsreaktion sind C-terminal carbonyl­ aktive Dipeptid-Derivate, wie Dipeptidylchlormethylketone, Dipeptidylboronsäuren und Di­ peptidyl cyanide als instabile, kurzlebige Inhibitoren der DP IV bekannt DEMUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Biomedical Publi­ shers, Georgetown, 1995, 1-37; PARGELLIS, C. A., CAMPBELL, S. J., PAV, S., GRAHAM E. T., PITNER, T. P., Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (CD 26) by peptide boronic acid dipeptides. J Enzyme Inhib. 11, 151-169 (1997)]. Diese Eigenschaften von insbesondere C-terminal Prolin-haltigen, carbonylaktiven Dipeptid-Derivaten kann man erfindungsgemäß zum Design von derartigen Prodrugverbindungen von DP IV-Inhibitoren nützen, um nach Freisetzung des inhibitorisch aktiven DP IV-Inhibitors dessen nunmehr erwünschte Deaktivie­ rung durch intramolekulare Zyklisierung einzuleiten.
Aufgrund der retardierten Freisetzung des instabilen DP IV-Inhibitors aus der Prodrugfrom wird neben der gewünschten effektiven Inhibierung des Zielenzyms überraschenderweise eine verlängerte Wirksamkeit bei deutlich verminderter Konzentration der Prodrug gegenüber den instabilen DP IV-Inhibitoren beobachtet.
Ausführungsbeispiele 1. Synthese von instabilen DP IV-Inhibitoren C und erfindungsgemäßer Prodrugs in­ stabiler DP IV-Inhibitoren (A-B-C)
Die Herstellung von instabilen DP IV-Inhibitoren C (entsprechend der allgemeinen Formel A-B-C) wird durch die Beispiele 1.1 und 1.2 belegt. Die Synthese einer erfindungsgemäßen Prodrug instabiler DP IV-Inhibitoren durch das Beispiel 1.3. Die Ausgangsverbindungen, die jeweils korrespondiereden Peptidylchlormethylketone, wurden nach bekannten Verfahren (WEINSTEIN, B., Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, Marcel Dekker, New York, Basel, 1977) hergestellt. Die beispielhaft dargestellten Pyridini­ ummethylketone unter 1.1 und 1.2 sind als N-terminal geschützte Dipeptidderivate außeror­ dentlich stabil und vollständig charakterisierbar. Die N-terminal deblockierten Dipeptidderi­ vate beginnen bei normaler Luftfeuchte den intramolekularen Zersetzungsprozeß unmittelbar nach Deblockierung, so daß keine Schmelzpunkte bestimmbar sind. Die Charakterisierung der Produkte erfolgt mittels HPLC und Massenspektrometrie.
1.1. Synthese von H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Val-Pro-Chlormethylketon werden in Pyridin gelöst und bei 25°C 5 Tage gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Z-Val-Pro-Pyri­ diniummethylketon wird noch einer HPLC-Reinigung un­ terzogen. Die Verbindung ist ein Öl.
Summenformel: C24H30N3O4Cl.
Molmasse: 459.97 Da.
Ausbeute: 45.8% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 2.3 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 19.3 min, Nucleosil 7 C8, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6) δH: 0.8-1.0 (6H, m, H12 u. H13), 1.8-2.1 (3H, m, H11 u. H16), 2.2-2.4 (2H, m, H17), 3.4-3.7 (2H, m, H15), 3.7-4.1 (2H, m, H20 u. H21), 4.3-4.5 (1H, dd, 5 Hz, 8 Hz, H9), 4.8-5.1 (2H, m, H7), 5.8-6.2 (3H, m, H14, H19), 7.2-7.5 (5H, m, H2-H6,), 8.2-8.3 (2H, m, H22 u. H23), 8.6-8.7 (1H, m, H24), 8.8-9.0 (1H, d, 6 Hz, NH).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 136.8 (C1), 127.9 (C2, C3), 127.8 (C4, C5), 128.4 (C6), 66.7 (C7), 156.3 (C8), 57.9 (C9), 170.8 (C10), 29.7 (C11), 18.5 (C12, C13), 63.7 (C14), 47.2 (C15), 25.1 (C16), 27.9 (C17), 200.3 (C18), 71.1 (C19), 146.1 (C20, C21), 128.3 (C22, C23), 146.4 (C24).
MALDI-TOF-MS m/z: 424.6 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ mittels HBr/Eisessig in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mittels Diethylether aus Methanol gefällt, abge­ saugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C16H24N3O2Cl.
Molmasse: 325.84 Da.
Ausbeute: 97.7% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 7.4 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
MALDI-TOF-MS m/z: 291.2 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
1.2. Synthese von H-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Phe-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über 60 g Kieselgel gereinigt. Im Eluat Chloro­ form/Methanol wird anfangs (9 : 1 Vol.-Teile) das Produkt und mit zunehmender Polarität des Eluenten das Chlormethylketon aufgefangen. Z-Phe-Pro-Pyridiniummethylketon wird abschlie­ ßend einer HPLC-Reinigung unterzogen.
Summenformel: C28H30N3O4Cl.
Molmasse: 508.01 Da
Ausbeute: 69.6% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 17 min, LiChrosorb RP 8 (Hibar), λ = 220 nm, Flußrate 8.0 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 3.4 min, LiChrosper RP-8 (125-4), λ=220 nm, Flußrate 1.5 ml/min, Gradient 30-80% Acetonitril in H2O (0.1% TFA) in 25 min.
Retentionszeit: 10.2 min, Nucleosil 7 C8, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6) δH: 1.7-2.1 (4H, m, H20, H21), 2.7-3.0 (2H, m, H11), 3.4-3.9 (2H, m, H19), 4.4-4.6 (1H, m, H9), 4.6-4.8 (2H, m, H24, H25), 5.0-5.1 (2H, dd, H7), 5.7-5.8 (1H, d, H18), 5.9-6.1 (2H, dd, H23), 7.2-7.4 (10H, m, H2-H6, H13-H17), 8.6-8.8 (1H, dd, H28), 8.2-8.3 (2H, d, H26 u. H27), 8.8-8.9 (1H, d, NH).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 136.8 (C1), 127.9 (C2, C3), 127.6 (C4, C5), 128.4 (C6), 65.5 (C7), 156.3 (C8), 54.1 (C9), 170.9 (C10), 36.4 (C11), 137.6 (C12), 126.6 (C13, C14), 128.4 (C15, C16), 129.3 (C17), 63.1 (C18), 46.9 (C19), 25.1 (C20), 27.6 (C21), 200.7 (C22), 66.3 (C23), 146.2 (C24, C25), 128.2 (C26, C27), 146.4 (C28).
MALDI-TOF-MS m/z: 472.8 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ nach in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Die­ thylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C20H24N3O2Cl.
Molmasse: 373.88 Da.
Ausbeute: 98% d. Th.
HPLC: Retentionszeit: 6.9 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
MALDI-TOF-MS m/z: 337.2 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
1.3. Synthese von H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻ a) Z-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: 10 mmol Z-Gly-Pro-Val-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Das über­ schüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Z-Gly-Pro-Val-Pro-pyridiniummethylketon wird einer HPLC-Reinigung unterzogen.
Summenformel: C31H40N5O6Cl.
Molmasse: 614.14 Da.
HPLC: Retentionszeit: 17.4 min, LiChrosorb RP 8 Hibar, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 5.4 min, LiChroCART 100 RP-18 (250-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
Retentionszeit: 17.7 min, Nucleosil 100 7 C8, λ = 220 nm, Fluß­ rate 5 ml/min, isochratisch 50% Acetonitril in H2O (0.1% TFA).
13C-NMR (DMSO-d6) δC: 134.4 (C1), 128.9 (C2, C3), 128.2 (C4, C5), 129.8 (C6), 65.3 (C7), 157.2 (C8), 39.0 (C9), 165.7 (C10), 56.0 (C11), 41.6 (C12), 24.6 (C13), 29.0 (C14), 170.5 (C15), 52.1 (C16), 171.9 (C17), 30.3 (C18, 18.6, 19.3 (C19, C20), 58.9 (C21), 47.2 (C22), 25.0 (C23), 29.4 (C24), 196.5 (C25), 65.8 (C26), 137.9 (C27, C28), 129.1 (C29, C30), 146.5 (C31).
MALDI-TOF-MS m/z: 579.7 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
b) H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5)/Cl⁻
Strukturformel:
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2-(N⁺C5H4)/Cl⁻ nach in 5minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33%ig) und läßt es bei 23°C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Die­ thylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C23H34N5O4Cl.
Molmasse: 480,0 Da
Ausbeute: 95% d. Th.
MALDI-TOF-MS m/z: 443,9 Da (M+H⁺, ohne Chloridanion).
2. Abbau instabiler DP IV-Inhibitoren und ihrer Prodrugform in wässriger Lösung
Zur Analyse der Stabilität der unter 1.1 und 1.2 dargestellten Inhibitoren wurde diese in wäss­ riger Pufferlösung inkubiert und ihre intramolekulare Zykliserungsreaktion mit Hilfe von MALDI-TOF Massenspektrometrie verfolgt (Abb. 2 und 3). Die Produkte dieser Re­ aktion ergeben die jeweiligen Pyrazinderivate (Abb. 1).
Der Abbau von H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 337.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekularge­ wicht 319.2 Da quantitativ innerhalb von 30 Minuten (Abb. 2).
Der Abbau von H-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 291.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekularge­ wicht 273.2 Da quantitativ innerhalb von 60 Minuten (Abb. 3).
Die während der intramolekularen Reaktion erfolgende Ausbildung des Doppelbindungssy­ stems des Pyrazins ermöglicht die quantitative Analyse des Zyklisierungsvorganges mittels UV-Spektrometrie (Abb. 4). Die daraus ermittelten Geschwindigkeitskonstanten für die intramolekulare Zyklisierung der instabilen DP IV-Inhibitoren in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 25°C, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Parameter der Zyklisierung instabiler DP IV-Inhibitoren
Im Gegensatz dazu erwies sich die Prodrug des DP IV-Inhibitors H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) über 24 Stunden unter gleichen Bedingungen völlig stabil.
3. Wechselwirkung instabiler DP IV-Inhibitoren bzw. einer erfindungsgemäßen Prodrugform mit Dipeptidyl Peptidase IV in wässriger Lösung
Inkubiert man das Targetenzym DP IV mit instabilen Inhibitoren in Gegenwart eines Sub­ strates, so ist initial eine Hemmung des Enzyms zu beobachten, die durch die parallel verlau­ fende intramolekulare Zyklisierung des Inhibitors mit fortschreitender Versuchszeit wieder nachläßt, da durch die spontan verlaufende chemische Reaktion, die Konzentration des Inhi­ bitors in der Reaktionslösung abnimmt. Dieser Effekt ist in den Abb. 5 und 6 darge­ stellt. Durch die zeitabhängige Konzentrationsabnahme des Inhibitors nimmt die Geschwin­ digkeit der enzymkatalysierten Hydrolyse des Substrates mit fortschreitender Zeit wie erwar­ tet wieder zu.
Im Gegensatz zu den unmaskierten DP IV-Inhibitoren erweist sich die Prodrug H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) über 24 Stunden in gepufferter wäßriger Lösung in Abwesenheit eines Enzyms als stabil. Erst durch die Zugabe des Enzyms DP IV (hier exemplarisch auch zur Freisetzung des DP IV-Inhibitors genutzt) wird unter Abspaltung des N-terminalen Dipeptides H-Gly-Pro-OH der aktive DP IV-Inhibitor H-Val-Pro-CH2-(N⁺C5H5) freigesetzt. Im Massen­ spektrum (Abb. 7) sind demzufolge selbst nach 60 Minuten Inkubationszeit noch deut­ lich mehr als 50% der inkubierten Prodrug zu erkennen. Aufgrund dieser retardierten Freiset­ zung wird neben der gewünschten effektiven Inhibierung des Zielenzyms überraschenderweise eine deutlich verlängerte Wirksamkeit bei deutlich verminderter Konzentration der Prodrug gegenüber den instabilen DP IV-Inhibitoren beobachtet (Abb. 8).
Abb. 1: Strukturformel des Produktes der intramolekularen Zyklisierung von H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon. Die charakteristischen chemischen Verschiebungen (in ppm) ermittelt mittels 13C-NMR- und 1H-NMR sind den entsprechenden Atomen zugeordnet.
Abb. 2: MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Phe-Pro-Pyri­ dinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufge­ nommen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.
Abb. 3: MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Val-Pro-Pyri­ dinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufge­ nommen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.
Abb. 4: UV-Spektren einer wässrigen Lösung von H-Phe-Pro-Pyridi­ nium-Methylketon inkubiert in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, bei 30°C. Die Zyklisierungsreaktion wurde innerhalb von 40 min verfolgt.
Abb. 5: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse des Substrates H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.8.10-3 M H-Val-Pro-Pyridinium-Methyl­ keton, 0.06 µg/ml DP IV, 4.10-4 M H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.
Abb. 6: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.1.10-4 M H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 µg/ml DP IV, 1.0.10-3 mol/l H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.
Abb. 7: MALDI-TOF-Massenspektrum des Inkubationsansatzes der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6.10-5 mol/l H-Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 µg/ml DP IV, 2.0.10-4 mol/l H-Gly-Pro-pNA, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C. Aufgenommen nach 60 min Inkubationszeit.
Abb. 8: Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6.10-5 mol/l H-Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methyl­ keton, 0.06 µg/ml DP IV, 2.0.10-4 H-Gly-Pro-pNA mol/l im An­ satz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30°C.

Claims (9)

1. Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C in der A jede Aminosäure, B die chemischen Bindung zwischen A und C oder jede Aminosäure vorzugsweise ausgewählt aus Prolin, Hydroxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure, verbunden über Peptidbindungen mit A und C, sein kann, und C ein instabiler Inhibitor der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) wie z. B. ein Dipeptidyl Alkylketon-Derivat sein kann.
2. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zum zielgerichteten zell-, gewebs- und organspezifischen Transport durch biologische Membranen von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
3. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zeitgerechten in vivo Aktivierung von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
4. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zeitlich kontrollierten in vivo Deaktivierung der aus der Prodrug-Verbindung freigesetzten maskierten Inhibitoren der DP IV.
5. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur zielgerichteten, d. h. zell-, gewebs- und organspezifischen in vivo Aktivierung von mittels der Prodrugform chemisch maskierten Inhibitoren der DP IV.
6. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, die durch Modulation der DP IV-Akti­ vität in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen beeinflußt werden können.
7. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 zur Behandlung insbesondere von Stoffwechselerkrankungen des Menschen.
8. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Formulierungen.
9. Verwendung von Prodrug-Verbindungen der allgemeinen Formel A-B-C gemäß Anspruch 7 in pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur enteralen und parenteralen Verabreichung.
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