CN102812011A

CN102812011A - [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物

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Publication number: CN102812011A
Application number: CN201080050905XA
Authority: CN
Inventors: D·罗什; F·基米恩蒂; M·奥斯曼
Original assignee: MELLITECH
Current assignee: MELLITECH
Priority date: 2009-11-16
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2012-12-05
Also published as: WO2011058193A1; AU2010317842A1; AU2010317842A2; CA2779088A1; US8765728B2; IL219623A0; EP2501685A1; US20120225892A1; JP2013510834A

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物的组合物，特别是药物组合物和药物，所述药物组合物和药物包含至少一种通式(I)的化合物。本发明还涉及所述化合物在制备药物中的用途。特别地，所述药物和所述药物组合物旨在治疗与胰岛素调控问题有关的疾病，如糖尿病。本发明还涉及治疗或预防所述疾病的方法。

Description

[1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物

技术领域

本发明涉及具有[1,5]-二氮杂环辛间四烯(diazocin)（特别是4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯）结构类型的化合物，包含至少一种该类型化合物的组合物和/或药物，及其作为药物中的组份，特别是用于治疗糖尿病，更特别是用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病），和/或高血压症、糖尿病前期、代谢综合征和肥胖症的用途。

通式I的化合物的化学结构可以提供具有调节（特别是提高或增强）胰岛素分泌的能力的物质。例如，这可以为非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、高血压症、糖尿病前期、代谢综合征、肥胖症和/或相关的代谢性疾病提供自我调控治疗体系。

背景技术

糖尿病的分类、诊断和流行

许多疾病、病症和障碍与胰岛素调控问题有关。所述疾病、病症和障碍的实例如下所列举。

糖尿病是慢性病，当胰腺不产生足够的胰岛素时，或者可选地，当机体不能有效地使用其产生的胰岛素时，出现糖尿病。胰岛素是调控血糖的激素。高血糖症（或升高的血糖）是不受控制的糖尿病的常见影响并且随着时间的推移导致多种机体系统（尤其是神经和/或血管）的严重损伤。如果人们表现出FPG≥126mg/dl（7.0mmol/l）的空腹血浆葡萄糖（FPG）水平或者随机血浆葡萄糖≥200mg/dl（11.1mmol/l）及症状，那么这些人被诊断为患有糖尿病（参考文献：AmericanDiabetes Association:Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care,Vol.32,Supp 1,January 2009）。

1型糖尿病（先前被称为胰岛素依赖型或儿童期发病型）的特征在于胰岛素生产的匮乏。不每天施用胰岛素，1型糖尿病是迅速致命的。症状包括排尿过多（多尿）、口渴（多饮）、经常饥饿、体重减轻、幻视和疲劳。这些症状可以突发。

2型糖尿病（之前称为非胰岛素依赖型或成年发病型）由机体对胰岛素的无效使用造成。2型糖尿病包含90%的全球糖尿病人群，并且在很大程度上是机体超重和身体不活跃的结果。症状可以类似于1型糖尿病的那些，但是通常欠显著。因此，在发病后的几年之后可以诊断所述疾病，此时已经出现并发症。直至最近，该类型糖尿病仅见于成人，但是现在其也出现在肥胖儿当中。

妊娠期糖尿病是高血糖症，其最初在怀孕过程中被识别。妊娠期糖尿病的症状类似于2型糖尿病。通常来说，妊娠期糖尿病通过产前筛检而并非报告的症状来诊断。

葡萄糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）是常态和糖尿病之间转变的中间状态。伴有IGT和IFG的人群处于发展成为2型糖尿病的高风险当中，尽管这并非是不可避免的。

不足以满足糖尿病诊断标准的高血糖症被归类为空腹血糖受损（IFG）或葡萄糖耐量受损（IGT），取决于其是通过FPG（空腹血浆葡萄糖）还是通过OGTT（口服葡萄糖耐量测试）来鉴定：

●IFG=FPG 100mg/dl（5.6mmol/l）至125mg/dl（6.9mmol/l）

●IGT=2小时血浆葡萄糖140mg/dl（7.8mmol/l）至99mg/dl（11.0mmol/l）IFG和IGT已被正式命名为“糖尿病前期”。糖尿病前期的两种类别均为未来糖尿病和心血管疾病（CVD）的风险因子（Nathan DM,Davidson MB,DeFronzo RA,HeineRJ,Henry RR,Pratley R,Zinman B:Impaired fasting glucose and impaired glucosetolerance:implications for care.Diabetes Care 30:753–759,2007）。

非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）尤其发生在以下受试者中：伴有胰岛素抵抗和一系列心血管风险因子如肥胖症、高血压症和血脂异常、最近首次被识别并命名为“代谢综合征”或“X综合征”的综合征。依据WHO（世界卫生组织）的定义，患者患有代谢综合征，如果其表现出：

●空腹血糖受损（美国糖尿病协会认为截点为100mg/dL）

●葡萄糖耐量受损（75g葡萄糖挑战后二小时，血糖高于140mg/dL）以及任意两个或多个下列病症：

●升高的血压（≥140/90mmHg）或者接受血压治疗

●升高的血浆甘油三酯（≥1.7mmol/l）

●低HDL胆固醇（男性<0.9mmol/l；女性<1.0mmol/l）

●向心性肥胖（腰/臀比例：男性>0.90以及女性>0.85）和/或体重指数>30kg/m2）

●微蛋白尿（尿白蛋白排泄：≥20μg min^-1或者白蛋白:肌酐的比例≥30mg/g）。

依据IDF对代谢综合征的定义所达成的世界性的共识（2006），患者患有代谢综合征，如果其存在下列病症：

●向心性肥胖（按照种族的具体数值定义为腰围#）以及任意两个或多个下列病症：

●升高的甘油三酯：＞150mg/dL（1.7mmol/L），或者用于该脂质异常的具体治疗。

●降低的HDL胆固醇：男性<40mg/dL（1.03mmol/L），女性<50mg/dL（1.29mmol/L），或者用于该脂质异常的具体治疗。

●升高的血压：收缩压＞130或者舒张压＞85mmHg，或者先前诊断的高血压的治疗。

●升高的空腹血糖：（FPG）>100mg/dL（5.6mmol/L），或者先前诊断的2型糖尿病。如果FPG>5.6mmol/L或者100mg/dL，强力推荐OGTT（口服葡萄糖耐量测试），但是其对于定义所述综合征的存在不是必需的。

#如果BMI>30kg/m²，能够假定为向心性肥胖并且不需要测量腰围。

相比于非糖尿病群体，高血压症在患有2型糖尿病的患者中更加普遍。人们估计患有2型糖尿病的患者中动脉高血压（血压高于160/95mmHg）的流行在40-50%的范围内。在2型糖尿病中，高血压症通常作为胰岛素抵抗代谢综合征的一部分而存在，所述代谢综合征还包括向心性肥胖和血脂异常。高血压的管理包括生活方式的建议（饮食建议、减少盐摄入（<6g/天）、增加有氧运动、降低心血管疾病和其他糖尿病并发症的风险（例如戒烟、减肥、改善血糖控制、糖尿病性肾病的管理（包括微白蛋白尿）、高血脂症的管理）和血压的严格控制。

改善血糖控制（通过胰岛素分泌的改善）可以是有效手段，所述手段延迟或预防所有或部分本说明书所描述的疾病、病症和代谢障碍。

WHO估计全世界多于1亿8千万人患有糖尿病。到2030年，该数字有可能在二倍以上。在2005年，估计有110万人死于糖尿病。几乎80%的糖尿病死亡例发生在低收入和中等收入国家中。几乎一半的糖尿病死亡例发生在70周岁以下的人群中；55%的糖尿病死亡例为女性。WHO预计，不采用紧急行动的话，在接下来的十年中与糖尿病相关的死亡例将以50%以上的速度增加。最显著地，在2006年至2015年之间，预计高收入-中等收入国家的糖尿病死亡例以80%以上的速度增加。糖尿病及其并发症造成个人、家庭、医疗体系和国家重大的经济后果。不采用紧急行动的话，在接下来的十年中与糖尿病相关的死亡例将以50%以上的速度增加。

糖尿病已经成为大多数国家中过早的疾病和死亡的主要成因之一，主要通过心血管疾病（CVD）的增加的风险。心血管疾病是患有糖尿病的人群中介于50%至80%之间死亡例的原因。

糖尿病是失明、截肢和肾衰竭的主要成因。这些并发症导致糖尿病的大部分的社会和财政负担。

尽管有时候糖尿病被认为是发达国家的状况，但是在发展中国家的患有糖尿病的人群中由于早丧的死亡却是最高的。

由于糖尿病的早丧的负担类似于HIV/AIDS的那种，可是问题在很大程度上是无法辨识的。

为了帮助预防2型糖尿病及其并发症，人们推荐：

-达到并保持健康的体重，

-成为生理上活跃的-在大多数日子里，至少30分钟的定期的、中等强度的活动。对于控制体重而言，更多的活动是需要的，

-通过相对廉价的血液检测完成早期诊断，和

-遵循糖尿病的治疗，所述治疗涉及降低血糖和损害血管的其他已知的风险因子水平。

用于糖尿病和相关的代谢病症的治疗

ADA（美国糖尿病协会）和欧洲糖尿病研究协会关于患有2型糖尿病的个体的高血糖症管理的方法出版了共识性声明（Nathan DM等人，Management ofhyperglycemia in type 2diabetes:a consensus algorithm for the initiation andadjustment of therapy:a consensus statement from the American Diabetes Associationand the European Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care 29:1963–1972,2006）并且最近出版了更新（Nathan DM等人，Medical management ofhyperglycemia in type 2diabetes:a consensus algorithm for the initiation andadjustment of therapy:a consensus statement of the American Diabetes Association andthe European Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care 32:193-203,2009）。该方法的精华在于：在诊断的时候介入治疗，所述介入治疗将二甲双胍与生活方式的改变以及持续地及时地增加采用额外试剂的治疗（包括胰岛素治疗的早期启用）结合，作为达到并保持血糖控制的推荐水平（即，对于大多数患者而言，A1C（糖化血红蛋白）<7%）的一种手段。总体目标是为了达到并保持血糖控制以及当不满足治疗目的时改变介入治疗。算法考虑到个体介入治疗中A1C下降的证据，其附加效应及其费用。所使用的精确的药物及其恰当的顺序不如安全地达到并保持血糖目标值重要。不包括在一致性算法中的药物（由于较低的降低葡萄糖的有效性、有限的临床数据和/或相关的费用）仍然可以是为了达到血糖目标的个体患者的适当选择。针对伴有体重减轻或者其他严重的高血糖症状或体征的个体，在诊断时推荐启用胰岛素。普遍认可的糖尿病药物的非详尽列表（修订的3/07NDEP-54-S）可以参见www.ndep.nih.gov/media/Drug_tables supplement.pdf。

已经变得日益明显的是，治疗应该旨在同时使血糖、血压、脂质和体重标准化以降低发病率和死亡率。饮食治疗、锻炼和避免吸烟是应该被启用的第一治疗形态。然而，通常有必要加入药物治疗，但是直至今天都没有同时治疗高血糖症、高血压症和血脂异常的单一药物能够用于患有代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病的患者。反而，可以采用除了其他方式（例如，饮食）以外的几种不同药物的组合来治疗这些患者。该治疗类型难以调整和施用于患者并且所述治疗可导致多种不必要的副作用，所述副作用本身可能需要药物治疗。

因此，盼望已久的需要是新的和组合的药物，所述药物用于治疗糖尿病前期或代谢综合征的，因此也防止了发展成为非胰岛素依赖型糖尿病的人数的增加。

在所述治疗中使用的现有口服抗糖尿病药物包括经典的促胰岛素剂磺酰脲类。它们主要通过刺激产生β细胞的胰岛素上的磺酰脲受体经由K+ATP-敏感通道的关闭起作用。然而，如果所述作用还影响心脏中的心肌细胞，可能增加心律不齐的风险。此外，本领域熟知的是，磺酰脲类能够造成严重的和威胁生命的低血糖，因为只要其在血中存在，就发挥其持续的作用。

多年以来已经做出多种尝试来开发不具有如上所述的副作用（例如低血糖和关于心功能的潜在的有害作用）的新的抗糖尿病药和用于治疗或预防治疗糖尿病、糖尿病前期或代谢综合征的药物。迄今为止，没有定义明确的、化学稳定的、无毒的、可靠的以及无副作用或副作用很少的磺酰脲类替代物能够作为有效的胰岛素促分泌素来治疗非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病前期或代谢综合征。目前销售的基于肠降血糖素的治疗（GLP1（胰高血糖素样肽1）激动剂/类似物和DPP-IV（二肽基肽酶-4）抑制剂）表现出不充足的被确认为安全疗法的临床数据。

总之，对于药物有需要，所述药物不导致（或很少导致）不合需要的效果，所述药物更加有效，所述药物更易于施用，所述药物允许每天更少的服用次数，所述药物显示出更宽的作用范围，所述药物更容易和/或更廉价地合成，所述药物显示出更长的储存稳定性和/或更易于调配。

因此，总之，对于改善的或可替代的药物有需要，所述药物用于治疗或预防所有的或部分的如上所列举的疾病和病症，特别是用于哺乳类（并且优选人类）的糖尿病、高血压症、糖尿病前期和/或代谢综合征的自身调控治疗。

为了在哺乳类中（并且特别是在人类中）预防后遗症或延迟上述代谢性障碍的发展，更特别地避免或降低所有的或部分的上述问题，对于新的药物并且特别是新的胰岛素促分泌素也有需要。

本发明旨在满足所有的或部分的这些问题和/或需要。

发明内容

发明简述

本发明的一个目的是具有下列结构的[1,5]-二氮杂环辛间四烯化合物：

通式I

它们的立体异构形式、立体异构形式的混合物及其药学上可接受的盐或酯的形式，其中组分成员如下所定义。

在另一个方面中，本发明的目的是包含至少一种通式I的化合物的组合物。特别是药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含治疗有效量的至少一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯的形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个目的是为了提供方法，所述方法用于治疗、预防或改善一种或多种与所述胰岛素调控的调节活性相关的疾病症状、疾病、病症和/或障碍，特别是至少一种在本说明书中列举的疾病、病症和/或障碍。

本发明的其他另一个目的是至少一种通式I的化合物在制备药物中的用途，特别是所述药物旨在预防和/或治疗在本说明书中列举的至少一种疾病，病症和/或障碍。

下列详细的描述将公开本发明的这些和其他的目的、特征和优势。

发明详述

本发明的第一目的是通式I的[1,5]-二氮杂环辛间四烯（特别是4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯）化合物：

通式I

其中

-R¹和R²独立地代表H，烷基，烯，炔，杂环或碳环，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，胺，砜，醚，酮，酰胺和酯的官能团，特别是R¹和/或R²通过磺酰胺，胺或酰胺键连接至N原子，

-X代表-O-，-S-，-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-，-N=C(Z¹³)-或-C(Z¹³)=N-，-N(Z¹⁴)-，

-Z¹和Z²独立地代表H，卤素原子，特别是F，Cl或Br，烷基，烷氧基，烯，炔，碳环，杂环，任选地被取代，特别是连接至少一个卤素原子，和/或至少一个选自醇，醚，酮，酰胺和酯的官能团，

-Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰，Z¹¹，Z¹²，Z¹³和Z¹⁴独立地代表H，卤素原子，烷基，环烷基，烯，环烯，炔，芳基，烷芳基，芳烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，胺，酰胺，酮和酯的官能团，或者这些种类的某些一起形成碳环或杂环，

或

-Z²和Z¹，Z¹和Z¹¹，Z¹和Z¹⁴，Z¹和Z¹³和/或Z¹¹和Z¹²一起形成碳环或杂环，例如环烷基，环烯，杂环烷基，如环烯二氧基，芳基或杂芳基环，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，胺，酰胺，酮和酯的官能团以及

-Z⁵和Z⁶各自是H或者它们一起代表=O或=S，

它们的立体异构形式，立体异构形式的混合物，和它们的药学上可接受的盐和酯，其溶剂化物及其水合物。

在-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-，-N=C(Z¹³)-或-C(Z¹³)=N-中，左边的部分对应于9位并且右边的部分对应于10位，例如，C(Z¹¹)在9位并且C(Z¹²)在10位。

特别地，R¹代表H，烷基，烯，炔，环烷基，环烯，芳基，烷芳基或芳烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，酮和酯的官能团，更特别地，R¹代表烷基，烯或环烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，酮和酯的官能团，在连接醚官能团的所述烷基中，能够引用烷氧基烷基，如甲氧基甲基，甲氧基乙基等。

R¹可以通过磺酰胺，胺或酰胺键（特别是通过胺或酰胺键）连接至N原子。

更特别地，R¹代表H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，甲基-2-丁烯基，烯丙基，2-戊炔基，3,3-二甲基-2-氧代丁基，2-甲氧基乙基，乙基乙酰基，苯基或苄基。

R¹可以代表烷基砜或芳基砜，任选地被取代，特别地R¹是甲磺酰基或甲苯磺酰基。

特别地，R¹和R²不各自代表H。

R²可以代表H，烷基，烯，炔，环烷基，环烯，芳基，烷芳基或芳烷基，任选地连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团和/或被取代，特别是被卤素原子取代。R²可以通过磺酰胺，胺或酰胺键（特别是通过胺或酰胺键）连接至N原子。

特别地，R²是烷芳基，例如其中烷基链是直链的，并且更特别地，其中芳基在所述烷基链的末端。所述烷芳基任选地连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团，特别是至少（或仅仅）在所述烷基链上。

更特别地，R²选自苄基，苯乙基（特别是2-苯乙基）和苯丙基（特别是3-苯丙基），任选地被取代和/或连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团。

R²可以是任选地被取代的苯乙基或苯丙基，任选地连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团，更特别地是至少或仅仅在乙基或丙基链上。R²可以是在连接苯基基团的碳上连接酮，羟基或醚官能团的苯乙基。

特别地，R²是无取代的或取代的2-羟基-2-苯乙基，特别是(R)-2-羟基-2-苯乙基或(S)-2-羟基-2-苯乙基。更特别地，R²选自2-羟基-2-苯乙基，(2-甲氧基苯基)-2-羟基-乙基，(3-甲氧基苯基)-2-羟基-乙基，(4-甲氧基苯基)-2-羟基-乙基，(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基-乙基，(2-氯苯基)-2-羟基-乙基，(3-氯苯基)-2-羟基-乙基，(4-氯苯基)-2-羟基-乙基，(2-氟苯基)-2-羟基-乙基，(3-氟苯基)-2-羟基-乙基，(4-氟苯基)-2-羟基-乙基，(3,4-二氟苯基)-2-羟基-乙基，(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(dioxin)-6-基)-2-羟基-乙基，(2-羟基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基，2-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)-苯乙基。

特别地，R²是无取代的或取代的2-氧代-2-苯乙基。更特别地，R²选自2-氧代-2-苯乙基，(2-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基，(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基，(4-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基，(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-乙基，(2-氯苯基)-2-氧代-乙基，(3-氯苯基)-2-氧代-乙基，(4-氯苯基)-2-氧代-乙基，(2-氟苯基)-2-氧代-乙基，(3-氟苯基)-2-氧代-乙基，(4-氟苯基)-2-氧代-乙基，(3,4-二氟苯基)-2-氧代-乙基，(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-乙基，(2-氧代-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基，2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)-苯乙基。

特别地，R²是无取代的或取代的2,3-二羟基丙基，例如R²是3-甲氧基-2-羟基丙基，3-(苄氧基)-2-羟基丙基，3-(烯丙氧基)-2-羟基丙基，3-叔丁氧基-2-羟基丙基，3-苯氧基-2-羟基丙基，3-(4-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基，2-羟基-3-(4-氟苯氧基)-丙基，3-呋喃-2-基甲氧基-2-羟基丙基。R²可以是无取代的或取代的(R)-2,3-二羟基丙基或(S)-2,3-二羟基丙基。

特别地，R²是无取代的或取代的2-羟基丙基，2-羟基-3-苯丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-3,3,3-三氟丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基，2-羟基戊基。

R²可以是连接至少一个羧酸的烷基，特别是在链的末端，所述羧酸如乙酸，丙酸，丙二酸，如1,3-丙二酸。

R²可以是-CO-烷基，-CO-烯，-CO-碳环，-CO-杂环，任选地被取代和/或连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团。在R²的可能取代中，能够引用下列烷基（如甲基或乙基），烷氧基（如甲氧基），卤素原子（如氟，氯，溴）和亚烷二氧基（如-OCH₂O-和-OCH₂CH₂O-）。

因此，R²可以代表乙酰基，环丁基羰基，苯甲酰基，呋喃羰基，烟酰基，吡啶甲酰基(picolinoyl)，苯基乙酰基，异噁唑-5-羰基，异噁唑-4-羰基，异噁唑-3-羰基，1,3-噁唑-4-羰基，1H-吡唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，特别是4-氟苯甲酰基，1-烟酰基，5-苯基-1,3-噁唑-4-羰基，5-甲基-异噁唑-3-羰基，1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基，3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基，2-甲氧基乙酰基，2-苯乙基乙酰基，1-呋喃-2-羰基或(4-氟苯基)-乙酰基。

R²可以代表烷基砜或芳基砜，任选地被取代，特别地R²是甲磺酰基或甲苯磺酰基。

在另一个实施方案中，R¹和/或R²不代表烷基砜，特别是甲磺酰基基团。

在另一个实施方案中，R¹和/或R²不代表芳基砜，特别是甲苯磺酰基基团。

特别地，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H。

在一个实施方案中，Z³和Z⁴独立地代表H，烷基，环烷基，烯，环烯，炔，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，胺，酰胺，酮和酯的官能团，或者这些种类的某些一起形成碳环或杂环。

特别地，Z³Z⁴各自代表烷基，更特别地，它们代表相同的烷基，即作为偕二烷基。

特别地，Z³和Z⁴合起来代表环烷基，即螺环官能团，更特别地，它们代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环庚基。

特别地，Z³和Z⁴可以各自代表芳基，芳烷基或烷芳基。

更特别地，Z³和Z⁴不代表包含芳基或由芳基组成的基团，特别地，所述芳基如苯基，苄基，取代的苯基和取代的苄基。更特别地，Z³和/或Z⁴不代表卤素原子。

特别地，X是-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-，-N=C(Z¹³)-或-C(Z¹³)=N-。更特别地，X是-C(Z¹³)=N-或-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-。

Z¹¹和Z¹²可以代表H。

Z¹³可以代表H。

特别地，Z¹和Z¹¹一起形成-OCH₂CH₂O-，并且更特别地，Z²和Z¹²各自代表H原子。

Z¹和Z²可以独立地代表H，卤素原子（特别是选自溴，氯和氟），烷氧基和烯氧基，任选地被一个或多个卤素原子（更特别地是氟），乃至更特别的甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，烯丙氧基取代，或

Z¹和Z²一起形成杂环烷基，特别地在环中连接两个O原子，更特别地选自-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

更特别地，Z¹和Z²代表H，Z²是H或二氟甲氧基并且Z¹选自卤素原子（特别地选自溴，氯和氟），甲氧基和二氟甲氧基，或者Z²是甲氧基并且Z¹是烯丙氧基。

在一个实施方案中，本发明以对应于通式II的化合物作为主题：

通式II

其中X，R¹，R²，Z¹和Z²如上所定义。

在一个具体的实施方案中，所述4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯对应于通式II：

通式II

其中

X是-CH=CH-，

Z²是H或烷氧基，特别是卤代烷氧基和甲氧基，

R¹是环烷基，特别是环丙基或环戊基，

Z¹是卤素（特别是F或Cl），烷基或烷氧基，任选地被取代，特别是被卤素取代，如甲氧基和二氟甲氧基，和

R²是烷基，所述烷基连接至少一个游离醇官能团，特别是选自3-苄氧基-2-羟基丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基，4-氯苯基-2-羟基乙基，特别是(R)-4-氯苯基-2-羟基乙基，4-三氟甲氧基苯基-2-羟基乙基和3-氟苯基-2-羟基乙基，与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基或与N原子形成酰胺键的碳环羰基，特别是环丁基羰基。

在一个更具体的实施方案中，所述4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯对应于通式II，其中：

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是烷基，如乙基，或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

Z¹是卤素，特别是F或Cl，或甲氧基，和

R²是烷基，所述烷基连接至少一个游离醇官能团，特别是选自3-苄氧基-2-羟基丙基，3-苄氧基-(R)-2-羟基丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基，4-氯苯基-2-羟基乙基，特别是(R)-4-氯苯基-2-羟基乙基，4-三氟甲氧基苯基-2-羟基乙基和3-氟苯基-2-羟基乙基。

X是-CH=CH-，

Z²是烷氧基，特别是烯丙氧基，

R¹是烷基，如乙基和环丙基甲基，

Z¹是卤素，特别是F或Cl，或甲氧基，和

R²是烷基，所述烷基连接至少一个游离醇官能团，特别是选自3-苄氧基-2-羟基丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基，4-氯苯基-2-羟基乙基，特别是(R)-4-氯苯基-2-羟基乙基，4-三氟甲氧基苯基-2-羟基乙基和3-氟苯基-2-羟基乙基，和与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基，特别是异噁唑-5-羰基。

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是二氟甲氧基，

R²是与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基。

X是-CH=CH-，

Z²是二氟甲氧基，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是甲氧基，和

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是烯，特别是甲基-2-丁烯基，炔，特别是2-戊炔基，芳基，芳烷基或烷芳基，特别是烷芳基，如苄基基团，

Z¹是H或烷氧基，特别是甲氧基，和

R²是与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基，更特别是异噁唑-5-羰基。

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是卤素，特别是氯，和

X是-CH=CH-，

R¹是烷基，如乙基，或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

Z¹和Z²代表H，和

R²代表无取代的或取代的2-羟基烷基，特别是2-羟基丙基。

X是-CH=CH-，

R¹是烷基，特别是连接一个酯官能团，如乙酸乙酯，

Z¹和Z²代表H，和

R²代表H。

在一个具体的实施方案中，所述4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯对应于通式II，其中：

X是-CH=CH-

R¹是烷基，例如乙基或环丙基甲基，或环烷基，特别是环丙基，

Z¹和Z²一起形成碳环或杂环，特别是-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，和

R²是与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基，或无取代的或取代的羟基烷基，特别是2-羟基丙基，如2-羟基-3-苯丙基，2-羟基-3-叔丁氧基，2-羟基-3-烯丙氧基，2-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-3,3,3-三氟丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基或2-羟基戊基。

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

R²是H。

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，

R²是无取代的或取代的2-羟基丙基，如2-羟基-3-苯丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-3,3,3-三氟丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基或2-羟基戊基。

在另一个实施方案中，所述4-氧代-[1,5]-二氮杂环辛间四烯对应于通式II，其中：

X是-CH=N-，

Z¹和Z²代表H，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，和

R²是连接酮官能团的烷基，特别是形成酰胺键，更特别地是2-(4-氟苯基)-乙酰基。

通式(I)的化合物能够选自：

-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(4-氯苯乙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-溴-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-氧代-2-苯乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-氧代-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-苯乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-氧代-2-苯乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-氧代-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基)-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-苯乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-2,3,5,6-四氢吡啶并[3.4-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，-2-(7-(烯丙氧基)-5-环戊基-8-甲氧基-4-氧代-3,4,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-1(2H)-基)乙酸，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-5-环丙基-1-(2,3-二羟基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(4-氟苯甲酰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-烟酰基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-苄基-5-环丙基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-苯乙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(3-苯丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(4-氟苯甲酰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-烟酰基-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-8-氯-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(2-羟基-3-苯氧丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(异噁唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-1-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-7-[(2R)-3-(苄氧基)-2-羟基丙基]-11-环丙基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-(R)-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-(异噁唑-5-基羰基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-11-环丙基-7-[(5-苯基-1,3-噁唑-4-基)羰基]-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-11-环丙基-7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-7-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-11-环丙基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-11-环丙基-7-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-11-环丙基-7-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-7-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-11-环丙基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(5-苯基噁唑-4-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-羰基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(5-苯基噁唑-4-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-5-环丙基-1-(3-(3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-5-环丙基-1-(3-(3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(5-苯基噁唑-4-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(3-(3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(3-(3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(S)-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(2-苯氧基乙酰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(呋喃-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-(R)-7-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-11-环丙基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-(吡嗪-2-羰基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-氟-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-吡啶甲酰基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-吡啶甲酰基-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-8-氯-1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-5-环丙基-8-氟-1-(2-羟基-3-(4-(甲磺酰基)苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-8-氯-5-环丙基-1-(2-羟基-3-(4-(甲磺酰基)苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-1-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-甲氧基-1-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(2-(4-二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-1-(4-氯苯基)-2-(5-环丙基-8-氟-3.4,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-1(2H)-基)乙醇，

-(S)-11-环丙基-7-(2-羟基丙基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-(S)-8-氯-5-环丙基-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氯-5-环丙基-1-(2-(4-二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-11-环丙基-7-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)-2,3,8,9,11,12-六氢[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-10(7H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(3-甲基异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(吡嗪-2-羰基)-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-烟酰基-2,3,5,6-四氢吡啶并[2,3-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(2,3-二羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(2-羟基戊基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基丙基)-5-(2-戊炔基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-烯丙基-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(1-(2-羟基丙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基戊基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基戊基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-1-(2-羟基戊基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基戊基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基戊基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(1-(2-羟基戊基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-5-苄基-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-5-苄基-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-1-(2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-烯丙基-1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基-3-苯基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-苯丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-苯丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(2-羟基-3-苯丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(3-甲基-2-丁烯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-甲基-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(4-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-2-(1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-5-苄基-1-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)-2-羟基丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)-2-羟基丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)-2-羟基丙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-5-苄基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)-2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环戊基-8-氟-1-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-5(6H)-基)乙酸乙酯，

-1-(异噁唑-5-羰基)-8-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-苄基-1-(异噁唑-5-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(异噁唑-5-羰基)-5-(2-戊炔基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-9-(环丙基甲基)-5-(异噁唑-5-基羰基)-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-1-(环丁烷羰基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-9-环戊基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-5-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-9-环丙基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-5-乙基-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-[3-(烯丙氧基)-2-羟基丙基]-9-乙基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-9-乙基-5-(2-羟基-3-苯丙基)-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-5-乙基-8-氟-1-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-7-(烯丙氧基)-5-乙基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-(R)-1-(3-苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环戊基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-7-(烯丙氧基)-5-(环丙基甲基)-1-(异噁唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表-COCF₃，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表

通式A

其中A选自-CONHMe，-SO₂NHMe并且B是H。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表H，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表通式A，其中A选自-CONHMe和-SO₂NHMe，并且B是H。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表-COCH₃或-COCF₃，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表H，-NO₂或-NH₂。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表-COCH₃，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表通式A，其中A选自-OCH₂CN，-OCH₂CH₂CN，-CH₂CH₂CN，-CONHMe，-SO₂NHMe并且B是H。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表-COCH₃，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表通式A，其中A选自-CONHMe和-CONHEt，并且B是F。

特别地，在通式I中，当Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H，R²代表CH₃CO-，X代表-CH=CH-，Z²代表H时，那么Z¹不代表通式A，其中A是-OCH₂CN，并且B是Me。

特别地，在通式I中，当R¹，R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

更特别地，在通式I中，当X是CH=CH并且Z⁵和Z⁶一起代表=O时，那么Z¹不代表-NH-杂芳基-NH-杂芳基，任选地所述杂芳基中的一个或两个被取代。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H或Me，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表-CH=CHCON(Me)-D，其中D是

其中E代表-O-或-S-。更特别地，共轭双键是E。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H或Me，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表-CH=CHCON(Me)-CH₂-杂环，特别是杂芳基，更特别地是双环杂芳基，乃至更特别地是6+5杂芳基双环。更特别地，共轭双键是E。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表Me，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表-CH=CHCON(Me)-CH₂-芳基，特别是取代的芳基，更特别地由nPrO-和MeO-取代，乃至更特别地如间位上的nPrO-和邻对位上的MeO-。更特别地，共轭双键是E。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H或Me，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表H或Br。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表H或Me，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表-CH=CHCOOtBu或-CH=CHCOOH。更特别地，共轭双键是E。

特别地，在通式I中，当R¹，R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸和Z¹⁰代表H，Z⁹代表苯基，Z⁵和Z⁶一起代表=O，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表连接醇官能团的烷基（如-(CH₂)₅-OH），烷基（如-tBu）或烷芳基（任选地连接醇，如-CHMe-CHOHPh，更特别地如-(R)CHMe-(S)CHOHPh），X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，R¹代表苄基，X代表-C(OMe)=CH-时，那么Z¹不代表甲氧基，特别是所述甲氧基彼此相邻。

特别地，在通式I中，当Z⁵和Z⁶一起代表=O并且X代表-CH=CH-时，那么其他基团中的至少一个不是H。

特别地，在通式I中，当Z⁵和Z⁶一起代表=O并且X代表-CH=CH-时，那么R²不是CH₃CO-或CF₃CO-。

特别地，在通式I中，当Z⁵和Z⁶一起代表=O并且X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表任选地被取代的-NH烷基，-NH碳环或NH杂环（如2-氨基嘧啶），更特别地Z¹不代表任选地被取代的2,4-二氨基-氨基吡啶，乃至更特别地Z¹不代表任选地被取代的2,4-二氨基-5-氯氨基吡啶。

特别地，在通式I中，当Z⁵和Z⁶一起代表=O并且X代表CH=N时，那么Z¹不是任选地被取代的-CH=CHCO烷基，-CH=CHCONHCH₂-烷基或-CH=CHCONHCH₂-杂环。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表H或酯，如-COO烷基，特别是-COOtBu，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表-CH=CHCON(Me)-D，其中D是

其中E代表-O-或-S-。更特别地，共轭双键是E或反式。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表H，COOH或COO烷基，特别是COOtBu，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1，5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表Br。

特别地，在通式I中，当R²，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表H，X代表-CH=N-，特别是N在最靠近所述[1,5]-二氮杂环辛间四烯环的位置上时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表Me，R²代表-CH₂Ph，X代表-CH=CH-，那么Z¹不代表H，更特别地是在碘甲烷盐的情况下。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表Me，X代表-CH=CH-，Z¹代表H，那么R²不代表-COPhNH₂，-CO-PhNHCOPhMe或-CO-PhNHCOPhCl，特别地如

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表Me，R²代表H，X代表-C(CF₃)=N-时，那么Z¹不代表-CF₃。

特别地，在通式I中，当Z²，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z³代表芳基，特别是Ph，R¹代表H，R²代表H，酰基（如-COCH₃）或烷基（如-C₂H₅），X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表-CH₂Ph，R²代表H，烷基（特别是连接酸基团，如-CH₂CH₂COOH）或-SO₂芳基（如-SO²甲苯基），X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表Ph，R²代表H或-SO₂芳基（如-SO₂甲苯基），X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹代表Me，R²代表3-氯苯基，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z³代表Ph，R¹代表H，R²代表H或甲基，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表Cl。

特别地，在通式I中，当Z²，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z³代表Ph，R¹代表H，R²代表H，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H或Cl。

特别地，在通式I中，当Z²，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z³代表Ph，R¹代表H或Me，R²代表H，Me或-SO²烷芳基（如-SO²甲苯基），X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表Cl。

特别地，在通式I中，当Z²，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，Z³代表Ph，R¹代表H，R²代表Me，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H，R¹和R²代表H，X代表-CH=CH-时，那么Z¹不代表H。

特别地，在通式I中，当X代表-CH=CH-或-CH=N-时，那么Z³不代表Ph。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H时，那么R¹和R²不分别代表H，H；甲苯磺酰基，甲苯磺酰基；苄基，-(CH₂)₂COOH。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CCl-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表苯基时，那么R¹和R²不分别代表苯基，H；苯基，甲基；H，H；甲基，H；H，甲基；甲基，甲基；甲苯磺酰基，H；甲苯磺酰基，甲基。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，并且Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表苯基时，那么R¹和R2不分别代表H，H；H，甲基。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表间氯苯基时，那么R¹和R²不分别代表甲苯磺酰基，乙酸酯；甲苯磺酰基，甲基。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O时，那么R¹和R²不分别代表H，H；-(CH₂)₅OH，H；-CH(Me)CHOHPh，H；叔丁基，H。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-C(OMe)=CH-，Z¹代表甲氧基，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，并且Z⁵和Z⁶各自是H时，那么R¹和R²不分别代表苄基，H。

特别地，在通式(I)的化合物中，当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁹和Z¹⁰一个代表H，另一个代表苯基，Z⁵和Z⁶一起代表=O，并且Z⁵和Z⁶各自是H时，那么R¹和R²不分别代表H，H。

根据另一个方面，本发明的目的是包含至少一种如上所定义的化合物的组合物。

特别地，本发明涉及药物或药物组合物，所述药物或药物组合物包含至少一种如上所定义的通式I或II的化合物，和任选地至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及如上所定义的通式I或II的化合物在治疗中的用途。

本发明还涉及如上所定义的通式I的化合物在制备药物中的用途。

本发明还涉及如上所定义的通式I或II的化合物，其用于预防和/或治疗至少一种疾病（特别是如下所定义的疾病）。特别地，所述药物旨在预防和/或治疗至少一种疾病、病症和/或障碍，所述疾病、病症和/或障碍选自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量低、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质障碍、血脂异常、高血脂症、高甘油三脂症、高胆固醇症、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病、肾病、神经病、代谢综合征、高血压症以及其他病症和障碍，其中在需要所述治疗的哺乳类患者中，胰岛素抵抗是一种成因。

特别地，所述药物旨在治疗糖尿病，尤其是1型和/或2型糖尿病。

根据另一个方面，本发明的另一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含至少一种通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物进一步含有至少一种额外的化合物，所述化合物选自生理学上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和不同于根据本发明的化合物的药物活性剂。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了套件或试剂盒，所述套件或试剂盒包含单独的小包，所述小包包含或由以下成分组成：

a)治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物和，

b)治疗有效量的至少一种不同于根据本发明的化合物的另外的药物活性剂。

结构式I的化合物可以与一种或多种其他的药物联用来治疗、预防、抑制或改善疾病、病症或障碍，对于所述疾病、病症或障碍而言，结构式I的化合物或所述其他的药物具有实用性。

典型地，药物联用比任一单独用药更加安全或更加有效，或者所述联用比基于个别药物的额外性质所能预料的更加安全或更加有效。所述其他的药物可以采用常用的途径和用量与结构式I的化合物同时或相继施用。当结构式I的化合物与一种或多种其他的药物同时使用时，优选含有所述其他的药物和结构式I的化合物的联合产品。然而，联合治疗还包括治疗，其中在不同的重叠日程表中施用结构式I的化合物和一种或多种其他的药物。可以预期的是，当与其他的活性成分联用时，可以以低于各自单独使用时的剂量有效地使用本发明的化合物或其他的活性成分或二者。因此，除了结构式I的化合物以外，本发明的药物组合物包括含有一种或多种其他的活性成分的那些。

可以与结构式I的化合物联合施用的，并且或者单独施用或者在相同的药物组合物中施用的其他的活性成分的实例包括，但不限于：二肽基肽酶-IV（DP-IV）抑制剂；选自PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPAR泛激动剂（pan-agonist）和双胍类的胰岛素增敏剂；PPAR-δ激动剂；胰岛素和胰岛素模拟物；磺酰脲类和其他的胰岛素促分泌素；美格替耐类；抑制碳水化合物消化的α-葡萄糖苷酶抑制剂；GLP-1（胰高血糖素样肽1）、GLP-1类似物和模拟物；糊精模拟物；GLP-1受体激动剂和长效GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；降胆固醇药；抗肥胖症化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎药，包括糖皮质激素类；糖皮质激素受体配体；蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂或提供PTP-1B表达的反义调节的药剂；以及包括对血管紧张素或肾素系统起作用的那些降压药；SGLT-1（钠依赖性葡萄糖转运蛋白1）抑制剂；SGLT-2（钠依赖性葡萄糖转运蛋白2）抑制剂或减少SGLT-2基因表达的化合物；11-β-HSD1（11-β羟基甾体脱氢酶1）抑制剂；AMPK（AMP活化的蛋白激酶）活化剂；酪氨酸激酶抑制剂；胰高血糖素和胰高血糖素受体拮抗剂；GPR（G蛋白偶联受体）调节剂；FGF21多肽或化合物；葡萄糖激酶活化剂；白介素-1受体拮抗剂；FBPase（果糖-1,6-双磷酸酯）抑制剂；普罗布可和衍生物；未酰化的胃饥饿素或任意类似物；肝脏交感神经活性拮抗剂；(S)-氨甲酰甲胆碱；升谷胱甘肽化合物；抗氧化剂；[α]-肾上腺素能受体拮抗剂；[β]-肾上腺素能受体拮抗剂；非选择性肾上腺素能受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；胆碱酯酶拮抗剂；甜菊糖醇、甜菊糖苷及其衍生物；甲状腺激素模拟物；降血脂药；活化胰岛素信号通路的化合物；钒化合物；多巴胺D2受体激动剂；考来替兰（Colestimide）（Mitsubishi-Tanabe）；苯扎贝特+二氟尼柳/CRx-401（CombinatoRx）；皮质醇合成抑制剂；DM-71/氨甲酰甲胆碱和N-乙酰基半胱氨酸（Diamedica）；DM-83/两种通用化合物的组合（Diamedica）；调节胰岛再生因子的化合物；血清淀粉样蛋白A蛋白质抑制剂；用于间叶干细胞治疗的化合物；通过NF-κB通路/TLR4受体的胰岛素增敏剂；调控与胰岛新生有关的蛋白质的化合物；MK 0893（Merck）；MK 0941（Merck）；抗CD3单克隆抗体；rhGAD65/重组人谷氨酸脱羧酶（Diamyd Therapeutics)；作为抗氧化剂/血管细胞粘附分子-1调节化合物的琥珀布可/AGI 1067（AtheroGenics）；减弱肠内葡萄糖吸收的化合物；胃泌素类似物；糖原磷酸化酶抑制剂；GLUT2转运（gut）抑制剂；UCP-2（解偶联蛋白2）抑制剂或提供UCP-2表达的反义调节的药剂；葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂。

特别地，至少一种结构式I的化合物可以与至少一种（特别是至少两种）其他的活性化合物联用，所述其他的活性化合物例如如上或如下所公开的那些。

能够与式I的化合物联用的PPAR-γ激动剂（噻唑烷二酮类）包括罗格列酮（也称为文迪雅），吡格列酮（也称为爱妥糖），曲格列酮（也称为瑞如林），巴拉格列酮/DRF-2593（Dr.Reddy’s Laboratories/Rheoscience），米托格列酮/MDSC0160（Metabolic Solutions Development），萘格列酮/MCC-555（MitsubishiTanabe/Perlegen），来格列酮/CS-011（Daiichi-Sankyo），恩格列酮。

能够与式I的化合物联用的其他PPAR激动剂包括PPAR-α/γ激动剂阿格列扎/R1439（Roche），莫格列扎（Bristol-Myers Squibb），替赛格列扎（Astra-Zeneca）；PPAR泛激动剂如吲格列扎和PLX204/PPM-204（Plexxikon/Wyeth））；INT131/AMG131（Amgen/InteKrin Therapeutics），MBX 2044（Metabolex/Ortho-McNeil），Metaglidasen/MBX102/JNJ-39659100（Metabolex/Ortho-McNeil），ONO-5129（Ono），KRP-297；PPARα激动剂如吉非罗齐，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特；PPARδ如WO97/28149中所公开的那些。

能够与结构式I的化合物联用的二肽基肽酶-IV（DP-IV）抑制剂包括在WO03/004498、WO 03/004496；EP 1258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO03/00025；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO03/000180和WO 03/000181中所公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷（isoleucine thiazolidid）、NVP-DPP728、P32/98、LAF 237、PSN9301（O SI Pharmaceuticals）、Glactiv（Ono Pharmaceuticals）、PHX 1149（ForestLabs/Phenomix）、阿洛列汀/SYR-322（Takeda）、AMG 222/ALS2-0426（Amgen/Servier）、度格列汀/PHX 1149（Phenomix/Forest Laboratories）、KRP-204/N-5984（Kyorin）、KRP-104（Kyorin/ActivX Biosciences）、利拉列汀/BI-1356（Boehringer Ingelheim）、美罗列汀/GRC 8200（Glenmark Pharmaceuticals）、MP-513（Mitsubishi Tanabe Pharma）、PF 734200（Pfizer）、R1579（Roche/Chugai）、沙克列汀/BMS-477118（Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca）、SYR 472（Takeda）、TA-6666（Mitsubishi Tanabe）、维达列汀（Novartis）。

具体的GLP-1类似物/模拟物、GLP-1受体激动剂和长效GLP-1受体激动剂化合物包括在WO 00/42026和WO 00/59887中所公开的那些，阿必鲁泰/GSK716155（GSK）、AVE0010/ZP-10/利西拉来（Zealand Pharma/Sanofi-Aventis）、CJC-1134-PC/PC-DAC也称为Exendin-4（ConjuChem）、艾塞那肽LAR（AmylinAlkermes/Lilly）、利拉鲁肽/NN2211（Novo Nordisk）、每日一次的利拉鲁肽（Novo Nordisk）、LY 2189265（Lilly）、塞玛鲁肽/NN9535（Novo Nordisk）、他司鲁肽/R1583/BIM-51077（Roche/Ipsen）、口服GLP-1类似物如由Diabetology所开发的那些。

能够与通式I的化合物联用的GIP模拟物包括在WO 00/58360中所公开的那些。

为了回顾能够与结构式I的化合物联用的肠降血糖素化合物（即调节DP-IV和/或GLP-1通路的化合物），参见“The incretins:From the concept to their use in thetreatment of type 2diabetes.Part A:Incretins:Concept and physiological functions-Diabetes&Metabolism 34(2008)550-559”和“Mining incretin hormone pathways fornovel therapies-Trends Endocrinol Metab.2009Aug;20(6):280-6”。

具体的糊精模拟物化合物包括醋酸普兰林肽（Symlin）和在WO 2003/057244（Amylin Pharmaceuticals）中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂包括在WO 01/23420中所公开的那些。

能够与通式I的化合物联用的双胍类包括二甲双胍（也称为格华止）、苯乙双胍、牙龈用/口腔用二甲双胍（Generex/Fertin）。

能够与通式I的化合物联用的胰岛素和胰岛素类似物/模拟物包括常规胰岛素、慢胰岛素、半慢胰岛素、特慢胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、NPH、优泌乐、诺和乐、吸入技术胰岛素（Inhaled Technosphere insulin）（Mannkind）、鼻内胰岛素（Bentley）、鼻内胰岛素（MDRNA）、口服HDV胰岛素（Diasome）、口服胰岛素喷雾剂（Generex）、NN1250注射用胰岛素类似物（Novo Nordisk）、NN5401注射用胰岛素类似物（Novo Nordisk）、Actrapid（Novo Nordisk）、诺和密斯（NovoNordisk）、诺和锐（Novo Nordisk）、地特胰岛素（Novo Nordisk）、注射用速效胰岛素（Biodel）、重组人透明质酸酶（rHuPH20）/注射用胰岛素共制剂（HalozymeTherapeutics）、口服胰岛素OAD（Diabetology）、口服胰岛素IR（Diabetology）、Combulin（胰岛素+胰岛素增敏剂，Diabetology）。

能够与通式I的化合物联用的磺酰脲类包括甲苯磺丁脲（Orinase）、醋磺己脲（Dymelor）、妥拉磺脲（Tolinase）、氯磺丙脲（Diabinese）、格列吡嗪（Glucotrol）、格列本脲（Diabeta、Micronase、Glynase）、格列美脲（Amaryl）或格列齐特（Diamicron）。

能够与通式I的化合物联用的美格替耐类包括苯甲酸衍生物瑞格列奈（Prandin、Novonorm）、那格列奈（Starlix）、米格列奈（Elixir Pharmaceuticals）。

能够与通式I的化合物联用的抑制碳水化合物消化的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括米格列醇（Glyset）、阿卡波糖（Precose/Glucobay）、伏格列波糖。

能够与通式I的化合物联用的降胆固醇药包括HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂。

能够与结构式I的化合物联用的抗肥胖症化合物包括氟苯丙胺、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、二乙胺苯丙酮

苯甲曲秦

苄非他明

西布曲明

利莫那班

胃泌素调节激素；盐酸氟西汀（Prozac）、Qnexa（托吡酯和芬特明）、Excalia（安非他酮和唑尼沙胺）、Contrave（安非他酮和纳曲酮）、氯卡色林（由Arena开发）、类似于赛尼可（奥利司他）或西替利司他（也称作ATL-962）的脂肪酶抑制剂、神经肽Y1至Y5拮抗剂、大麻素CB 1受体拮抗剂或反向激动剂、黑素皮质激素受体激动剂（特别是黑素皮质激素-4受体激动剂）、胃饥饿素拮抗剂和黑色素浓缩激素（MCH）受体拮抗剂。为了回顾能够与结构式I的化合物联用的抗肥胖症化合物，参见S.Chaki等人,"Recent advances in feedingsuppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,"ExpertOpin.Ther.Patents,11:1677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee,"Emergingantiobesity drugs,"Expert Opin.Emerging Drugs,8:217-237(2003)。

能够与结构式I的化合物联用的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利No.6,335,345和WO 01/14376中所公开的那些；以及如GW59884A；GW569180A；LY366377和COP-71683A所鉴定的具体的化合物。

能够与通式I的化合物联用的大麻素CB 1受体拮抗剂包括在PCT公开文本WO 03/007887；美国专利No.5,624,941（如利莫那班）；PCT公开文本WO 02/076949（如SLV-319）；美国专利No.6,028,084；PCT公开文本WO 98/41519；PCT公开文本WO 00/10968；PCT公开文本WO 99/02499；美国专利No.5,532,237；和美国专利No.5,292,736中所公开的那些。

能够与通式I的化合物联用的黑素皮质激素受体激动剂包括在WO 03/009847；WO 02/068388；WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708和WO 01/70337中所公开的那些以及在J.D.Speake等人,"Recent advances in the development ofmelanocortin-4receptor agonists,Expert Opin.Ther.Patents,12:1631-1638(2002)中所公开的那些。

能够与通式I的化合物联用的糖皮质激素受体配体包括在WO 2004/000869（Abbott Laboratories）中所描述的那些或者如化合物A-348441（Abbott Laboratories,Karo Bio）的肝选择性糖皮质激素受体拮抗剂。

能够与通式I的化合物联用的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂或提供PTP-1B表达的反义调节的药剂包括ISIS113715（Isis Pharmaceuticals）、JTT-551（Japan Tobacco）以及在WO 2006/044531、WO 03/099227和WO 03/070881中所描述的那些。为了回顾能够与结构式I的化合物联用的蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂，参见“Use of Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitors as Promising TargetedTherapeutic Drugs.Current Medicinal Chemistry，Volume 16,Number 6,February 2009,pp.706-733(28)”。

能够与通式I的化合物联用的降压药包括对血管紧张素或肾素系统起作用的那些，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、兰玛普利、佐芬普利、坎地沙坦、西来替昔酯、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

能够与通式I的化合物联用的SGLT-1或SGLT-2（钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2）抑制剂或减少SGLT-1基因和/或SGLT-2基因表达的化合物包括AVE2268（Sanofi-Aventis）、化合物189075/舍格列净（GSK）、在WO 2003/099836（BMS）中所描述的那些、ASP1941和YM543（Astellas）、BI10773（Boehringer Ingelheim）、达格列净/BMS512148（AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb）、KGT-1681（GSK/Kissei）、依碳酸雷默格列净/189075（GSK/Kissei）、TA-7284（MitsubishiTanabe/Ortho McNeil）、卡纳格列净（Mitsubishi Tanabe Pharma/Johnson&Johnson）、根皮苷及其合成衍生物T-1095、反义寡核苷酸ISIS 388626（Isis Pharmaceuticals）、12-核苷酸反义寡核苷酸ISIS-SGLT2RX（Isis Pharmaceuticals）。

能够与通式I的化合物联用的11-β-HSD1（11-β羟基甾体脱氢酶1）抑制剂包括化合物INCB013739（Incyte Corporation）和在WO 2006/002350（IncyteCorporation）、WO 2009/023180（Schering Corporation）、WO 2007/118185（AbbottLaboratories）中所描述的那些、由Vitae Pharmaceuticals和Boeringher-Ingelheim开发的化合物。

能够与通式I的化合物联用的AMPK（AMP活化的蛋白激酶）活化剂包括在WO/2004/043957（Les Laboratoires Servier）、WO 2009/019600（DR.REDDY'SLABORATORIES LTD）中所描述的那些、Debio 0930（Debiopharm）。

能够与通式I的化合物联用的酪氨酸激酶抑制剂包括在WO 2006/124544（Novartis）中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的胰高血糖素受体拮抗剂包括在WO 2009/058662、WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、WO 00/69810中所描述的那些和既显示出胰高血糖素受体拮抗活性又显示出GLP-1激动活性的化合物如ZP2929和在WO 2009/058734中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的GPR（G蛋白偶联受体）调节剂包括GPR19调节剂如在WO 2006/076231（Arena Pharmaceuticals,GPR19激动剂和DP-IV抑制剂的联用）中所描述的那些、GPR40调节剂如在WO 2004/072650（Bayer HealthcareAg）中所描述的那些、GPR41调节剂如在WO 2006/052566（Arena Pharmaceuticals）和WO 2004/038421（Bayer Healthcare Ag）中所描述的那些、GPR43调节剂如在US 7303889、WO 2003/057730（Euroscreen SA）和WO 2004/038405（BayerHealthcare Ag）中所描述的那些、作为GPR109A受体激动剂/HM74a激动剂的INCB19602(Incyte)、GPR119激动剂如AR231453（Arena Pharmaceuticals）、GPR120调节剂如在WO 2007/134613（Rheoscience A/S）中所描述的那些、G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1；也称为TGR5）激动剂。为了回顾能够与结构式I的化合物联用的GPR调节剂化合物，参见“Islet G protein-coupled receptors as potentialtargets for treatment of type 2diabetes.-Nat Rev Drug Discov.2009May;8(5):369-85”。

能够与通式I的化合物联用的FGF21多肽或化合物包括在WO 2005/091944和WO 2005/072769（EliLilly&Co），WO 2008/121563（Ambrx Inc.）中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的葡萄糖激酶活化剂包括AZD6370（AstraZeneca）和在WO 0058293（特别是化合物RO0281675（Hoffman-La Roche））、WO2007115968（特别是化合物RO4389620（商品名，匹拉列汀（Piragliatin））（Hoffman-La Roche））、WO 20040631（特别是化合物LY2121260（Eli Lilly））、WO 2004072031（特别是化合物PSN-GK1（OSI））、WO 2005044801（特别是化合物GKA-50（Astra-Zeneca））、WO 2007122482（Pfizer）、WO 2003080585（Merck-Banyu）、WO 200710434（Takeda）、WO 2007075847（Takeda）、WO2005/123132（Novo-Nordisk）中所描述的那些。为了回顾能够与结构式I的化合物联用的葡萄糖激酶活化剂，参见“Recent advances in glucokinase activators for thetreatment of type 2diabetes-Drug Discov Today.2009Aug;14(15-16):784-92”。

能够与通式I的化合物联用的白介素-1受体拮抗剂包括在EP 0661992（AmgenInc）中所描述的那些、白介素-1抑制剂AMG-108（Amgen）、抗白介素-1β抗体康纳单抗/ACZ885（Novartis）。

能够与通式I的化合物联用的FBPase（果糖-1,6-双磷酸酶）抑制剂包括MB06322（Metabasis Therapeutics）、MB 07803（Metabasis/Daiichi Sankyo）。

能够与通式I的化合物联用的普罗布可和衍生物包括在WO 2008/118948（Atherogenics Inc）中所描述的那些和AGi-1067（琥珀布可，Atherogenics Inc）。

能够与通式I的化合物联用的未酰化的胃饥饿素或任意类似物包括在WO2008/145749（Alize Pharma SAS）中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的肝脏交感神经活性拮抗剂包括在WO2005/025570（Diamedica Inc）中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的(S)-氨甲酰甲胆碱包括在WO 2007/082381（Diamedica Inc）中所描述的化合物。

能够与通式I的化合物联用的升谷胱甘肽化合物包括N-乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸酯、L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯（OTC）、γ-谷氨酰基半胱氨酸及其乙酯、谷胱甘肽乙酯、谷胱甘肽异丙酯、[α]-硫辛酸、氧杂噻唑烷-4-甲酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、布西拉明和S-腺苷甲硫氨酸。

能够与通式I的化合物联用的抗氧化化合物包括化合物维生素E、维生素C、异黄酮、锌、硒、依布硒林和类胡萝卜素。

能够与通式I的化合物联用的[α]-肾上腺素能受体拮抗剂包括化合物哌唑嗪、多沙唑嗪、酚苄明、特拉唑嗪、酚妥拉明、萝芙素、育亨宾、妥拉唑林、坦索罗辛和特拉唑嗪；

选自能够与通式I的化合物联用的[β]-肾上腺素能受体拮抗剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、多巴酚丁胺盐酸盐、阿普洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、依泮洛尔、莫罗洛尔、氧烯洛尔、帕马洛尔、他林洛尔、替普洛尔、妥拉洛尔和托利洛尔；

能够与通式I的化合物联用的非选择性肾上腺素能受体拮抗剂包括化合物卡维地洛和拉贝洛尔。

能够与通式I的化合物联用的磷酸二酯酶抑制剂包括阿那格雷、他达拉非、双嘧达莫、喘定、伐地那非、西洛他唑、米力农、茶碱和咖啡因。

能够与通式I的化合物联用的胆碱酯酶拮抗剂包括多奈哌齐、他克林、腾喜龙、地美溴铵、吡斯的明、扎那哌齐、二乙氧磷酸硫胆碱、美曲膦酯、新斯的明、苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱和加兰他敏。

甜菊糖醇、异甜菊糖醇、葡萄糖基甜菊糖醇、匙羹藤酸、甜菊双糖苷、甜菊糖苷、莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、杜克苷A及其衍生物能够与通式I的化合物联用。

能够与通式I的化合物联用的甲状腺激素模拟物如“Thyroid hormone mimetics:potential applications in atherosclerosis,obestiy and type 2diabetes.-Nat Rev DrugDiscov.2009Apr;8(4):308-20.”所描述。

能够与通式I的化合物联用的降血脂药包括胆汁盐螯合树脂（例如，考来烯胺、考来替泼和考来维仑盐酸盐）、HMGCoA还原酶抑制剂（例如，洛伐他丁、普伐他丁、阿托伐他丁、辛伐他丁和氟伐他丁）、烟酸、纤维酸衍生物（例如，氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特）、普罗布可、新霉素、右旋甲状腺素、植物甾醇酯、胆固醇吸收抑制剂（例如，依折麦布）、CETP抑制剂（例如托彻普和JTT-705）、MTP抑制剂（例如，英普他派）、胆汁酸转运蛋白（顶端（apical）钠依赖性胆汁酸转运蛋白）抑制剂、肝脏CYP7a调节剂、ACAT抑制剂（例如阿伐麦布）、雌激素替换疗法（例如，他莫昔芬）、合成的HDL（例如ETC-216）、抗炎药（例如，糖皮质激素）、考来维仑盐酸盐（Welchol）。

能够与通式I的化合物联用的活化胰岛素信号通路的化合物包括AJD101（Daiichi Sankyo）。

能够与通式I的化合物联用的钒化合物包括AKP-020（Akesis）。

能够与通式I的化合物联用的多巴胺D2受体激动剂包括溴麦角隐亭（也称为塞克洛瑟，来自VeroScience）。

能够与通式I的化合物联用的皮质醇合成抑制剂包括DIO-902/2S，4R酮康唑（DiObex）。

能够与通式I的化合物联用的调控胰岛再生因子的化合物包括E1INT（Transition Therapeutics）。

能够与通式I的化合物联用的血清淀粉样蛋白A蛋白质抑制剂包括伊罗地塞/NC-503（Bellus Health）。

能够与通式I的化合物联用的间叶干细胞治疗包括离体培养的成人间叶干细胞（Osiris）。

能够与通式I的化合物联用的通过NF-κB通路/TLR4受体的胰岛素增敏剂包括HE3286（Hollis-Eden）。

能够与通式I的化合物联用的调节与胰岛新生有关的蛋白质的化合物包括INGAP肽（Kinexum）。

能够与通式I的化合物联用的抗CD3单克隆抗体包括奥特单抗/TRX4（GSK,Tolerx）和特普单抗/MGA031/hOKT3γ1（Ala-Ala）（来自Lilly/MacroGenics）。

能够与通式I的化合物联用的减弱肠内葡萄糖吸收的化合物包括塔格糖（Spherix）。

能够与通式I的化合物联用的胃泌素类似物包括TT-223（Lilly/TransitionTherapeutics）。

能够与通式I的化合物联用的糖原磷酸化酶抑制剂包括在“New Inhibitors ofGlycogen Phosphorylase as Potential Antidiabetic Agents.Current Medicinal Chemistry，Volume 15,Number 28,December 2008,pp.2933-2983(51)”中所描述的那些。

能够与通式I的化合物联用的GLUT2转运蛋白抑制剂包括黄酮类如槲皮素。

能够与通式I的化合物联用的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂包括N-[5-(金刚烷-1-基-甲氧基)-戊基]-1-脱氧野尻霉素、N-(5′-金刚烷-1′-基-甲氧基)-戊基-1-脱氧野尻霉素及其衍生物、N-丁基-脱氧半乳醣野尻霉素（OGB-1）及其衍生物、N-壬基-脱氧半乳醣野尻霉素（OGB-2）及其衍生物。

在本发明的另一个方面中，公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据结构式I的化合物，选自如上所列举的活性剂的化合物和药学上可接受的载体。

在另一个方面中，本发明提供了用于治疗、预防、抑制或改善疾病或障碍的一种或多种症状的方法，所述疾病或障碍选自非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、高血压症、糖尿病前期、代谢综合征、肥胖症和相关的代谢疾病。

在本发明的另一个方面中，本发明提供了降低病症进展风险的方法，所述病症选自非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、高血压症、糖尿病前期、代谢综合征、肥胖症和相关的代谢疾病。

在本发明的另一个方面中，本发明提供了治疗病症的方法，所述病症选自高血糖症、葡萄糖耐量低、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质障碍、血脂异常、高血脂症、高甘油三脂症、高胆固醇症、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病、肾病、神经病、糖尿病前期、代谢综合征、高血压症以及代谢障碍，其中在需要所述治疗的哺乳类患者中，胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足是一种成因。

所述方法可以包含向患者施用有效量的至少一种通式I的化合物和至少一种作为其他活性成分能够与通式I的化合物联用的如上所列举的那些化合物，所述化合物以有效地预防或治疗所述疾病或病症的量施用于患者。

本发明的另一个实施方案是用于制备所述药物组合物的方法，其特征在于将至少一种通式I的化合物和至少一种选自固体、液体或半液体的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和不同于根据本发明的化合物的药物活性剂的化合物转换为适合的剂型。

可以通过达到其预期目的的任意方法来施用所述药物组合物、药物或治疗。例如，可以通过口服的、非肠道的、局部的、肠溶的、静脉内的、肌肉内的、吸入的、鼻内的、关节内的、脊柱内的、经气管的、经眼球的、皮下的、腹膜内的、透皮的或口腔的途径施用。可选地，或同时地，可以通过口服途径施用。所施用的剂量将取决于受试者的年龄、健康情况和体重、并行治疗的类型（如果有的话）、治疗的频率和所需效果的性质。优选非肠道施用。尤其优选口服施用。

适合的剂型包括，但不限于，胶囊剂、片剂、微丸剂、糖衣丸、半固体制剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、贴膏剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，所述剂型能够根据本领域已知的方法生产，所述方法如下所述：

片剂：将活性成分和助剂混合，将所述混合物压制成片（直接压片），任选地在压片之前将部分混合物制粒。

胶囊剂：将活性成分和助剂混合以获得可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充入开口的胶囊中，将胶囊盖帽。

半固体制剂（软膏剂、凝胶剂、霜剂）：将活性成分溶解/分散于水性或油性载体中；随后将水/油相与互补的油/水相混合、均质化（仅用于霜剂）。

栓剂（直肠的和阴道的）：将活性成分溶解/分散于通过加热而液化的载体材料中（直肠的：载体材料通常为蜡；阴道的：载体通常为胶凝剂的热溶液），将所述混合物浇铸入栓模中，退火并从栓模中取出栓剂。

气雾剂：将活性剂分散/溶解于抛射剂中，将所述混合物罐装入喷雾器中。

通常，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包含采用本领域已知的适合的机械手段的工艺步骤，所述工艺步骤将一种或多种根据本发明的化合物转移到剂型中，所述剂型适合向需要所述治疗的患者的施用。通常，一种或多种根据本发明的化合物向所述剂型的转移包含一种或多种化合物的加入，所述化合物选自载体、赋形剂、助剂和不同于根据本发明的化合物的药物活性成分。适合的工艺步骤包括，但不限于合并、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均质化、浇铸和/或压制各自的活性和非活性成分。用于执行本领域已知的所述工艺步骤的机械手段，例如来自第5版《乌尔曼工业化学百科全书》（Ullmann's Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，5^th Edition）。在这方面，活性成分优选为至少一种根据本发明的化合物和不同于根据本发明的化合物的一种或多种额外的化合物，所述额外的化合物显示出有价值的药学属性，优选不同于根据本发明的化合物的药物活性剂，所述药学活性剂在文中公开。

特别地，适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合非肠道使用的是溶液剂，优选油基质或水性溶液剂，此外是混悬剂、乳剂或埋植剂，并且适合局部使用的是软膏剂、霜剂或粉剂。还可以将新化合物冻干并将所得冻干物用于制备注射制剂。所得制剂可以是灭菌的和/或包含辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种另外的活性成分，例如一种或多种维生素。

适合的赋形剂是有机或无机物质，其适合于肠溶的（例如口服的）、非肠道的或局部的施用并且不和新化合物反应，例如水、植物油、苄醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物（如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉（玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉））、纤维素制剂和/或磷酸钙（如磷酸三钙或磷酸氢钙）、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂，如上述淀粉类以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐（如海藻酸钠）。助剂包括，但不限于，流动性调节剂和润滑剂，例如硅胶、滑石、硬脂酸或其盐（如硬脂酸镁或硬脂酸钙）和/或聚乙二醇。提供具有适合的包衣的糖衣丸内芯，如果需要，所述包衣耐受胃液。出于该目的，可以使用浓缩的糖类溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐受胃液的包衣或得到提供持久效果的优势的剂型片剂、糖衣丸或丸剂能够包含一个内剂型（inner dosage）和一个外剂型（outer dosage）成分，后者以包膜的形式包裹前者。所述两种成分能够通过肠溶衣分隔，所述肠溶衣用于在胃中耐受崩解并且允许内部成分完好无缺地进入十二指肠或延迟释放。多种材料能够用作所述肠溶衣或包衣，使用包括一些聚合酸和聚合酸与所述材料的混合物如虫漆、乙酰基乙醇、适合的纤维素制剂的溶液如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的所述材料。可以将染料或色素加入到片剂或糖衣丸的包衣中，例如，用于鉴别或为了使活性化合物剂量的组合特征化。

适合的载体物质是有机或无机物质，其适合于肠溶的（例如口服的）或非肠道的施用或局部应用并且不和新化合物反应，例如水、植物油、苄醇类、聚乙二醇类、明胶、碳水化合物（如乳糖或淀粉）、硬脂酸镁、滑石和石油膏。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠内施用，溶液剂，优选油性或水性溶液剂，此外混悬剂、乳剂或埋植剂用于非肠道施用，并且软膏剂、霜剂或粉剂用于局部应用。还能够将新化合物冻干并且能够将获得的冻干物（例如）用于生产注射制剂。

所得制剂能够是灭菌的和/或能够含有赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或香料。如果需要，它们还能够含有一种或多种另外的活性化合物，例如一种或多种维生素。

能够口服使用的其他的药物制剂包括由明胶构成的硬塑封胶囊（push-fitcapsule），以及由明胶构成的软塑封胶囊和塑化剂如甘油或山梨醇。所述硬塑封胶囊能够含有以颗粒形式存在的活性化合物，所述活性化合物可以与填充剂（如乳糖）、粘合剂（如淀粉）和/或润滑剂（如滑石或硬脂酸镁）以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮于适合的液体中，如脂肪油，或液体石蜡。此外，可以加入稳定剂。

液体形式（本发明的新组合物可以并入其中用于口服施用）包括水性溶液，适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和伴有食用油（如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油）的矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用基质。用于水性混悬剂的适合的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶如黄芪胶、阿拉伯胶、藻朊酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于非肠道施用的适合的制剂包括以水溶性形式存在的活性化合物的水性溶液剂，例如，水溶性盐和碱的溶液剂。此外，可以施用活性化合物的混悬剂，视情况而定为油性注射混悬剂。适合的亲脂性溶剂或基质包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400（所述化合物溶解于PEG-400中）。

水性注射用悬浮剂可以含有物质，所述物质增加所述悬浮剂的粘度，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，任选地所述悬浮剂含有稳定剂。

对于作为吸入式喷雾剂施用而言，有可能使用喷雾剂，其中将活性成分或者溶解或者悬浮于抛射剂气体或抛射剂气体混合物（例如CO₂或氯氟烃）中。有利地，这里使用以微粉化的形式存在的活性成分，在此情况下，可以存在一种或多种额外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。借助于常规的吸入器能够施用吸入溶液剂。

能够直肠使用的可能的药物制剂包括，例如，栓剂，所述栓剂由一种或多种活性化合物和栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质是，例如，天然的或合成的甘油三酯，或石蜡烃。此外，还有可能使用明胶直肠胶囊，所述胶囊由活性化合物和基质的组合组成。可能的基质材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

对于在药物中使用而言，本发明的化合物将以药学上可接受的盐的形式存在。然而，其他的盐在根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备中是有用的。适合的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如所述酸加成盐可以通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

本发明在其范围内包括上述本发明的化合物的前药。通常，所述前药将是本发明的化合物的功能化衍生物，其在体内很容易转化成所需的本发明的化合物。例如，在Design ofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了用于选择和制备适合的前药衍生物的常规过程。

能够使用药物制剂作为人类医学或兽医学中的药物。如文中所使用，术语“有效量”是指药物或药剂的量，所述量将引起例如由研究员或临床医生寻找的组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受所述量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、康复、预防或改善或者降低疾病或障碍的前进速率的任意量。术语在其范围内还包括有效提高正常的生理功能的量。一种或多种根据本发明的化合物的所述治疗有效量是本领域技术人员已知的或者能够是通过本领域已知的标准方法而轻易测量的。

通常以近似于商业制剂的方式施用根据本发明的物质。通常，治疗有效的适合的剂量在每剂量单位介于0.0005mg和1000mg之间的范围内，优选介于0.005mg和500mg之间并且尤其介于0.5和100mg之间。每天的剂量优选介于大约0.001和10mg/kg体重之间。

本领域技术人员将很容易领会，剂量水平能够随着具体化合物、症状的严重性和受试者对副反应的敏感性而变化。某些具体化合物比其他的化合物更加有效。给定化合物的优选剂量是由本领域技术人员通过各种手段而轻易测定的。优选的手段是测量给定化合物的生理学效能。

主体（或患者）可以选自哺乳类物种，例如，灵长类属种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马科、牛科、犬科、猫科等。动物模型有益于实验调查，为人类疾病的治疗提供模型。

然而，用于个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如所使用的具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食类型、施用的时间和途径、排泄速率、施用类型和施用剂型、药物联用以及治疗所涉及的具体的障碍的严重性。用于个体患者的具体的治疗有效量能够通过日常的实验方法（例如通过医生或内科医生，其建议或参与治疗处理）而轻易测定。

在多种障碍的情况下，特殊细胞对采用主题化合物的治疗的敏感性可以通过体外测试而测定。典型地，细胞培养物可以在一段时期内（通常介于大约一小时和一周之间）与不同浓度的主题化合物联用，足以允许活性剂表现出相关反应。对于体外测试而言，可以使用来自活检样品的培养细胞。

定义

文中含有的下列术语和表述如下所定义：

如文中所定义，术语“烷基”指的是脂肪族烃基团，其可以是直链的或支链的，具有1至8个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、己基、辛基等。含有烷基的基团的烷基部分，如烷氧基、烷氧羰基和烷氨羰基基团，具有与如上所定义的烷基相同的含义。优选的较低级的烷基基团是如上所定义的含有1至4个碳的烷基基团。如“C₁-C₄烷基”的名称指的是含有从1至4个碳原子的烷基。

如文中所使用，术语“烯基”指的是含有至少一个碳碳双键的2至8个碳原子的直链或支链的烃链。“C₂-C₈烯基”的名称指的是含有从2至8个碳原子的烯基。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2,4-戊二烯基等。

如文中所使用，术语“炔基”是指脂肪族烃基团，其含有碳碳三键并且其可以是直链的或支链的，在所述链中具有2至8个碳原子。支链的是指至少一个较低级的烷基基团（如甲基、乙基或丙基）连接于直链的炔基链。示范性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基。

如文中所使用，术语“亚烷基”是指具有从1至8个碳原子的直链的或支链的二价烃链。优选的亚烷基基团是具有从1至大约4个碳原子的较低级的亚烷基基团。示范性的基团包括亚甲基（-CH₂-）和亚乙基（-CH₂CH₂-）。

如文中所使用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基基团如文中所描述。示范性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。

如文中所使用，术语“烯氧基”是指烯基-O-基团，其中所述烯基基团如文中所描述。

如文中所使用，术语“亚烷二氧基”是指-O-烷基-O-基团，其中所述烷基基团如文中所描述。示范性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和庚基。

如文中所使用，术语“卤素原子”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子，优选溴、氟和氯原子。

如文中所使用，术语“卤代烷基”指的是由一个或多个卤素原子取代的烷基基团，其中所述烷基基团和卤素原子如上所定义。卤代烷基基团显著地包括全卤代烷基基团，如通式C_nF_2n+1-的全氟代烷基基团。示范性的卤代烷基基团包括三氟甲基（CF₃）。

如文中所使用，术语“卤代烷氧基”指的是由一个或多个卤素原子取代的烷基基团，其中所述烷氧基基团和卤素原子如上所定义。

如文中所使用，术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”指的是取代的或无取代的，稳定的单环或双环烃环系统，所述烃环系统是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且含有从3至10个成环碳原子。因此，所述碳环基团可以是芳香性的或非芳香性的，并且包括文中定义的环烷基和芳基化合物。碳环基团中连接内环碳原子的键可以是单键、双键、三键或着稠合芳香性部分的一部分。

如文中所使用，术语“环烷基”指的是含有3至10个碳原子的饱和的或部分饱和的单环或双环烷基环系统。如“C₅-C₇环烷基”的名称指的是含有从5至7个成环碳原子的环烷基。优选的环烷基基团包括含有5或6个成环碳原子的那些。示范性的环烷基基团包括这样的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。

如文中所使用，术语“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中所述环烷基基团如文中所描述。

如文中所使用，术语“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中所述环烷基和烷基基团如文中所描述。

如文中所使用，术语“芳基”指的是含有6至10个成环碳原子的取代的或无取代的单环或双环烃芳香环系统。实例包括苯基和萘基。优选的芳基基团包括无取代的或取代的苯基和萘基基团。稠合环系统包括在“芳基”的定义中，包括（例如）其中芳香环稠合至环烷基环上的环系统。所述稠合环系统的实例包括（例如）二氢化茚、茚和四氢化萘。

如文中所使用，术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基基团如文中所描述。示范性的芳氧基基团包括苯氧基基团。

如文中所使用，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”指的是取代的或无取代的碳环基团，其中环部分包括至少一个如O、N或S的杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且在非芳香性环中所述氮可以任选地被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基基团。

如文中所使用，术语“杂芳基”指的是含有5至10个成环碳原子，其中一个或多个成环碳原子被至少一个如-O-、-N-或-S-的杂原子替代的芳香性基团。杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、丙烷磺内酯基、氧杂二氮唑基、三氮唑基、氧杂三氮唑基、呋咱基、四氮唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫杂茚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噌嗪基、酞嗪基、萘啶基和喹喔啉基。稠合环系统包括在“杂芳基”的定义中，包括（例如）其中芳香环稠合至杂环烷基环上的环系统。所述稠合环系统的实例包括（例如）酞酰胺、酞酸酐、吲哚啉、异吲哚啉、四氢异喹啉、色满、异色满、色烯和异色烯。

如文中所使用，术语“杂环烷基”是指非芳香性的饱和的单环、双环或多环环系统，所述环系统含有3至14个碳原子，优选5至10个碳原子，其中所述环系统中的一个或多个碳原子是不同于碳的杂元素，例如氮、氧或硫。所述环系统的环的优选环大小包括5至6个成环原子。所述杂环烷基可以任选地被取代。所述杂环烷基的氮或硫原子也可以任选地被氧化成相应的N氧化物、S氧化物或S,S二氧化物。示范性的单环杂环烷基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧五环基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基。

如文中所使用，术语“芳烷基”或“芳基烷基”指的是由烷基基团取代的芳基基团。芳烷基基团的实例包括，但不限于，甲苯基、苯乙基、萘甲基等。

如文中所使用，术语“烷芳基”或“烷基芳基”指的是由芳基基团取代的烷基基团。烷芳基基团的实例包括，但不限于，苄基、二苯甲基、三苯甲基、二苯乙基等。

如文中所使用，术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”等等也指的是通过去除两个氢原子而形成的相应的“亚烷基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”等等。

如文中所使用，术语“二烷基氨基烷基”是指(Alk₁)(Alk₂)N-烷基-，其中Alk₁和Alk₂表示烷基基团，所述烷基基团如文中所定义。

如文中所使用，“烷基、环烷基、烯、环烯、炔、芳基、烷芳基、芳烷基…连接至少一个选自醚和酯的官能团”是指烷基、环烷基、烯、环烯、炔、芳基、烷芳基、芳烷基…连接作为侧链的醚或酯，或者是指包括在烷基、环烷基、烯、环烯、炔、芳基、烷芳基、芳烷基…主链中的醚或酯。

如文中所使用，术语“受试者”指的是热血动物如哺乳动物，优选受到或者有可能受到一种或多种文中所描述的疾病和病症折磨的人类（或人类幼体）。

如文中所使用，“治疗有效量”指的是有效预防或治疗特殊障碍的症状的本发明的化合物的量。所述障碍包括，但不限于，与文中所描述的受体的异常活性有关的那些病理学和神经学的障碍，其中所述治疗或预防包含通过使所述受体与本发明的化合物接触而抑制、诱导或提高所述受体的活性。

如文中所使用，术语“药学上可接受的”指的是在合理的医学判断（soundmedical judgment）范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于与人类和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态应答或者与合理的利益/风险比相称的疑难并发症。

在本发明的说明书中使用的所有其他的术语具有本领域所熟知的含义。

在另一个方面中，本发明针对如上所述的化合物的药学上可接受的盐。如文中所使用，“药学上可接受的盐”包括来自于所述化合物与无毒的酸或碱加成盐的组合的本发明的化合物的盐。

酸加成盐包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸如乙酸、枸橼酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和苯甲酸，以及有关的无机或有机酸。

碱加成盐包括来自于无机碱如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等等的那些，以及来自于碱性有机胺如脂肪族和芳香族胺、芳香族二胺、羟基胺醇等等的盐。因此，用于制备本发明的盐的所述碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等等。

除了药学上可接受的盐以外，本发明包括其他的盐。它们可以作为化合物的纯化、其他盐的制备或者化合物或中间体的鉴定和特征化中的中间体。

本发明的化合物的药学上可接受的盐还能够作为各种溶剂化物（如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等等）而存在。还能够制备所述溶剂化物的混合物。所述溶剂化物的来源可以来自于结晶化作用的溶剂中，是制备或结晶化作用的溶剂中固有的，或者对于所述溶剂是偶然出现的。所述溶剂化物在本发明的范围内。

在另一个方面中，本发明针对如上所述的化合物的药学上可接受的酯。如文中所使用，“药学上可接受的酯”包括有活性的和无毒的本发明的化合物的酯。特别地，所述酯的一部分是连接至少一个羟基或羧基官能团的通式I的化合物，另一部分是烷基、烯、炔或碳环，所述烷基、烯、炔或碳环连接羧酸或羟基官能团以与所述通式I的化合物的羟基或羧基官能团形成酯键。

公认的是，本发明的化合物可以以各种立体异构形式存在。同样，本发明的化合物既包括非对映异构体又包括对映异构体。所述化合物通常被制备成外消旋体并且同样能够便于使用，但是如果需要，通过常规的技术能够分离或合成单独的对映异构体。所述外消旋体和单独的对映异构体及其混合物是本发明的组成部分。

如何制备并分离所述光学活性形式是本领域所熟知的。通过使用对映异构纯或对映异构充足的起始原料的立体定向合成能够制备具体的立体异构体。通过本领域已知的技术能够拆分和回收或者起始原料或者产物的具体的立体异构体，所述技术如外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱法，重结晶，酶拆分或者通过用于该目的的试剂而形成的加成盐的部分重结晶。拆分和回收具体的立体异构体的有用的方法描述于Eliel,E.L.;Wilen,S.H.Stereochemistry o fOrganicCompounds;Wiley:New York,1994和Jacques,J.,等人Enantiomers,Racemates,andResolutions;Wiley:NewYork,1981中，将其整体并入文中以作参考。

合成

通过本领域技术人员熟知的多种方法（包括，但不限于如下所述的那些）或者通过应用有机合成领域技术人员已知的标准技术的这些方法的改良方法可以制备本发明的化合物。预期将所公开的与本发明相关的所有方法在任意规模上实施，包括毫克、克、几克、千克、几千克或商用工业规模。

可以理解的是，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以被分离为光学活性的或外消旋的形式。因此，除非具体地指出具体的立体化学或异构形式，旨在结构的所有的手性的、非对映异构的、外消旋的形式和所有的几何异构形式。如何制备所述光学活性形式是本领域所熟知的。例如，通过标准技术（包括，但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱法，优选盐的形成，重结晶等等），或者通过要么来自于活性起始原料要么通过靶中心的深思熟虑的手性合成的手性合成可以分离立体异构体的混合物。

在如下所述的反应中，有必要保护活性官能团以避免它们不必要地参与到反应中，所述活性官能团例如羟基、氨基、亚胺基、巯基或羧基基团，其中这些基团在终产物中是必需的。可以根据标准惯例使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective GroupsinOrganic Chemistry,John Wiley和Sons,1991;J.F.W.McOmie，Protective GroupsinOrganic Chemistry,Plenum Press,1973。

可以在碱存在的条件下进行多种反应。对于在该反应中使用的碱的性质没有特别的限制，并且在该类反应中经常使用的任意碱同样可以用于此处，条件是其对分子的其他部分没有不利影响。适合的碱的实例包括：氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属氢化物（如氢化钠和氢化钾）、烷基锂化合物（如甲基锂和丁基锂）和碱金属烷氧化物（如甲醇钠和乙醇钠）。

通常，在适合的溶剂中进行反应。可以使用各种溶剂，条件是其对反应或者对所包含的试剂没有不利影响。适合的溶剂的实例包括：烃类，其可以是芳香族的、脂肪族的或环脂肪族的烃，如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醇类，如乙醇和甲醇；以及醚类，如二乙醚和四氢呋喃。

所述反应能够在宽的温度范围内发生。通常，我们发现于从0℃至150℃（更优选从大约室温至100℃）的温度下进行反应很方便。反应所需时间也可以广泛地变化，取决于许多因素，显著地反应温度和试剂的性质。然而，条件是在如上所述的优选条件下实现所述反应，从3小时至20小时的周期通常可以满足。

因此，通过常规手段可以从反应混合物中回收制备的化合物。例如，可以通过从反应混合物中蒸馏除去溶剂，或者（如果需要）在从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，将残留物倾倒入水中，随后采用水不混溶的有机溶剂萃取并从萃取物中蒸馏除去溶剂来回收化合物。另外，如果需要，通过各种熟知的技术产物能够进一步纯化产物，所述技术如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，典型地柱色谱或制备薄层色谱。

通式(I)的化合物的制备方法是本发明的另一个目的。

将本发明的方法的代表性方案总结如下。除非另有所指，合成方案中的所有取代基如前所定义。

方案5说明了通式I中存在的一些官能团的转换

方案5

具体实施方式

通过下列示范性实施方案的说明将会使本发明的其他特征变得显而易见。这些实施例的提供用于解释本发明，而非旨在限制本发明。

实施例1：5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯 -4(1H)-酮的制备

N-(2-溴-5-甲氧基苄基)环丙胺

将2-溴-5-甲氧基苯甲醛（5.68g,26.41mmol）、环丙胺（3.02g,52.83mmol）和甲苯（70ml）加入到配有迪安-斯脱克分水器（Dean-Stark trap）的烧瓶中。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后在回流条件下搅拌4小时。然后将溶液浓缩以得到黄色油，向所述黄色油中加入甲醇（30ml）。将反应混合物在冰浴上冷却，随后分份加入硼氢化钠（2.00g,52.83mmol）。加料完毕之后，将反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入水（70ml）。通过采用二氯甲烷的萃取来分离粗产品并将合并的有机相经由硫酸钠干燥，过滤，并最终在减压条件下蒸发。

通过硅胶闪式色谱柱的纯化（戊烷/乙酸乙酯：95/5）得到作为淡黄色油的所需的化合物（6.48g,96%）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃),δ7.42(d,J=8.7,1H),6.95(d,J=3.1,1H),6.68(dd,J=3.1,8.7,1H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),2.12(m,1H),0.45(m,4H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=256.0.

5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

使用稍作改进的Buchwald等人的方法(J. Am.Chem.Soc.2004,126,3529-3533)。

将如上所制备的N-(2-溴-5-甲氧基苄基)环丙胺（6.48g,25.30mmol）和N,N’-二甲基乙二胺（223.0mg,2.53mmol）在干燥并脱气的甲苯（31ml）中的溶液加入到碘化亚铜（481mg,2.53mmol）、2-氮杂环丁酮（3.60g,50.60mmol）和碳酸钾（6.99g,50.60mmol）在干燥并脱气的甲苯（21ml）中的混合物中。将所得混合物于110℃搅拌16小时。冷却至室温之后，加入氨水（10%,180ml）并采用二氯甲烷萃取所得混合物。采用水和盐水洗涤有机相，经由硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶闪式色谱柱的纯化（二氯甲烷/（氨饱和的）甲醇：95/5）得到所需的化合物（2.64g,42%）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃),δ6.98(m,1H),6.86(d,J=2.9,1H),6.74(dd,J=2.9,8.6,1H),4.50(s,2H),3.78(s,3H),3.29(m,2H),2.87(m,2H),2.44(m,1H),0.92(m,2H),0.71(m,2H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=247.4.

实施例2：5-环丙基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5] 二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

5-环丙基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

将2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷（30.5mg,0.203mmol）加入到来自实施例1的5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（50.0mg,0.203mmol）和三氟甲磺酸镁（32.7mg,0.102mmol）在乙腈（1.5ml）中的混合物中并将所得混合物于75°C搅拌100小时。冷却至室温之后，加入碳酸氢钠（饱和水溶液）并采用二氯甲烷萃取混合物。将有机相通过硫酸钠衬垫过滤并将滤液蒸发。获得的残留物的制备型薄层色谱法（EtOAc/MeOH：95/5）得到作为棕色油的所需的化合物（52mg,65%）。

¹H NMR(300MHz,四氯乙烷-d₂,125°C),δ7.31(dd,J=7.9,2H),7.10(d,J=8.3,1H),6.93(m,5H),4.54(s,2H),4.06(m,3H),3.83(s,3H),3.56(dd,J=3.7,13.5,1H),3.35(m,3H),2.87(dd,J=5.8,2H),2.54(m,1H),0.87(m,2H),0.71(m,2H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=397.6

实施例3：1-(4-氯苯乙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

2-(4-氯苯基)乙醛

将戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin periodinane）（8.12g,19.16mmol）加入到2-(4-氯苯基)乙醇（2.00g,12.77mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中并将混合物于室温搅拌过周末。然后加入二乙醚（150ml）并采用碳酸钠（饱和水溶液）和硫代硫酸钠（饱和水溶液）的1:1溶液（150ml），然后采用碳酸氢钠（饱和水溶液），并最终采用盐水洗涤所得混合物。然后将有机相经由硫酸钠干燥并蒸发。硅胶闪式色谱法（戊烷/乙酸乙酯：9/1）得到作为白色固体的所需的化合物（0.834g,42%）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃),δ9.74(t,J=2.0,1H),7.34(d,J=8.3,2H),7.15(d,J=8.3,2H),3.68(d,J=2.0,2H)。

1-(4-氯苯乙基)-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

于0°C将乙酸（0.035ml,0.609mmol）、如上所制备的2-(4-氯苯基)乙醛（47.0mg,0.304mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（129.0mg,0.609mmol）加入到来自实施例1的5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（50.0mg,0.203mmol）的二氯乙烷（2ml）溶液中。将混合物于室温搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠，随后采用二氯甲烷萃取。将有机相经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残留物的制备型薄层色谱法（戊烷/乙酸乙酯：1/1）得到作为黄色油的所需的化合物（59mg,76%）。

MS(ES+):[M+H]⁺=385.4.

实施例4：5-环丙基-8-甲氧基-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并 [b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

5-环丙基-8-甲氧基-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

将三乙胺（0.057ml,0.406mmol）和5-甲基异噁唑-3-甲酰氯（32.5mg,0.223mmol）加入到来自实施例1的5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（50.0mg,0.203mmol）的二氯乙烷（2.0ml）溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后采用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，随后采用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物的制备型薄层色谱法（乙酸乙酯/甲醇：98/2）得到所需的化合物（53mg,74%）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃),δ6.99(d,J=8.6,1H),6.93(d,J=2.8,1H),6.72(dd,J=2.8,8.6,1H),6.02(s,1H),5.07(dd,J=6.6,13.6,1H),4.74(d,J=14.9,1H),4.06(d,J=14.9,1H),3.79(s,3H),3.02(m,2H),2.71(dd,J=6.6,13.6,1H),2.47(m,1H),2.31(s,3H),1.07(m,1H),0.82(m,2H),0.60(m,1H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=356.4.

实施例5：5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并 [b][1，5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

将来自实施例1的5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（100.0mg,0.406mmol）、2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（105.7mg,0.487mmol）、二异丙基乙胺（0.106ml,0.609mmol）的二氧六环（1.5ml）溶液于50°C搅拌过周末。将反应混合物冷却至室温，采用二氯甲烷稀释并采用碳酸氢钠洗涤。将有机相经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物的制备型薄层色谱法（乙酸乙酯/甲醇：98/2）得到所需的化合物（16mg,75%）。

¹H NMR(300MHz,四氯乙烷-d₂,125°C),δ8.15(m,1H),7.98(m,1H),7.16(m,2H),7.01(d,J=8.9,1H),6.89(m,2H),4.57(d,J=14.7,2H),4.36(s,1H),3.90(s,1H),3.83(s,3H),3.35(dd,J=5.8,1H),2.84(m,2H),2.53(m,1H),0.91(m,2H),0.73(m,2H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=383.4.

实施例6：5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并 [b][1，5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮的制备

5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

将硼氢化钠（6.4mg,0.170mmol）加入到来自实施例5的5-环丙基-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（65.0mg,0.170mmol）的乙醇（1ml）溶液中并将反应混合物于室温搅拌过周末。然后加入丙酮（0.062ml），随后采用二氯甲烷稀释。采用水洗涤所得溶液并将有机相经由硫酸钠干燥并过滤。蒸发得到所需的化合物（30mg,46%）。

MS(ES+):[M+H]⁺=385.5.

实施例7：8-溴-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)- 酮的制备

8-溴-5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮

将四水合过硼酸钠（1.07g,6.94mmol）一次全部加入到KBr（0.770g,6.47mmol）、5-环丙基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮（1.00g,4.62mmol）和四水合钼酸铵（0.114mg,0.092mmol）的乙酸（10ml）悬浮液中。将混合物于室温搅拌24小时，然后采用碳酸钠（饱和水溶液）和几滴NaOH（10%水溶液）淬灭。采用乙酸乙酯萃取混合物并将合并的有机相采用碳酸钠洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化粗混合物（0-20%的乙酸乙酯中的甲醇）得到作为棕色固体的所需的产物（0.619g,45%）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃),δ7.35(d,J=2.3,1H),7.25(dd,J=2.3,8.3,1H),6.72(d,J=8.3,1H),4.46(s,2H),3.37(t,J=6.0,2H),2.88(t,J=6.0,2H),2.40(m,1H),0.90(m,2H),0.67(m,2H)。

MS(ES+):[M+H]⁺=296.2

实施例8：胰岛素分泌对通式I的化合物的应答

如Merglen等人Endocrinology，(2004)145(2):667-78所述，测试β细胞系对葡萄糖的分泌应答。

简言之，在采用来自通式I的化合物或空白对照的孵育之后，将细胞在不含葡萄糖的培养基中保持2小时。然后将所述细胞洗涤两次，并于37℃在不含葡萄糖的克林氏碳酸氢盐HEPES缓冲液（KRBH：135mM NaCl、3.6mM KCl、5mMNaHCO₃、0.5mM NaH₂PO₄、0.5mM MgCl₂、1.5mM CaCl₂和10mM HEPES，pH7.4)中预孵育30分钟。将BSA（0.1%）作为胰岛素载体加入。随后采用不含葡萄糖的KRBH洗涤细胞，然后于37℃在含有不同浓度的葡萄糖的KRBH中孵育30分钟。通过将板置于冰上来停止反应；收集上清液来测定胰岛素分泌，并且细胞用于测定酸-乙醇萃取后的细胞内胰岛素含量。根据生产商的说明书，通过ELISA（Linco）来测量胰岛素。

对于每一种活性化合物而言，根据在最有效剂量下相比于对照组的增长%，将胰岛素分泌排名（1至5级）（即，1：对照组的90-110%；2：对照组的110-120%；3：对照组的120-140%；4：对照组的140-170%和5：>对照组的170%）。

下表展示出胰岛素分泌对通式I的化合物的应答。根据如前述实施例所公开的类似方法或者通过本领域技术人员所熟知的技术制备所述化合物。本文中也报道了它们的质谱数据。

实施例9：药物组合物

作为本发明的化合物的口服组合物的具体实施方案，将50mg在上表中所列举的任意化合物与精细分离的乳糖调配以提供500mg的总量来填充O型硬明胶胶囊。

Claims

1.一种通式(I)的化合物：

其中

-R¹和R²独立地代表H，烷基，烯，炔，杂环或碳环，任选地任选地被取代，特别是连接至少一个卤素原子，和/或至少一个选自醇，胺，砜，醚，酮，酰胺和酯的官能团，特别是R¹和/或R²通过磺酰胺，胺或酰胺键连接至N原子，

-X代表-O-，-S-，-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-，-N=C(Z¹³)-或-C(Z¹³)=N-，-N(Z¹⁴)-，-Z¹和Z²独立地代表H，卤素原子，特别是F，Cl或Br，烷基，烷氧基，烯，炔，碳环，杂环，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，酮，酰胺和酯的官能团，

或

-Z²和Z¹，Z¹和Z¹¹，Z¹和Z¹⁴，Z¹和Z¹³和/或Z¹¹和Z¹²一起形成碳环或杂环，例如环烷基，环烯，杂环烷基，如环烯二氧基，芳基或杂芳基环，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，胺，酰胺，酮和酯的官能团并且-Z⁵和Z⁶各自是H或者它们一起代表=O或=S，

并且其中

-当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H时，那么R¹和R²不分别代表H，H；甲苯磺酰基，甲苯磺酰基；苄基，-(CH₂)₂COOH；

-当X代表-CH=CCl-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表苯基时，那么R¹和R²不分别代表苯基，H；苯基，甲基；H，H；甲基，H；H，甲基；甲基，甲基；甲苯磺酰基，H；甲苯磺酰基，甲基；-当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，并且Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表苯基时，那么R¹和R²不分别代表H，H；H，甲基；

-当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z³和Z⁴一个代表H，另一个代表间氯苯基时，那么R¹和R²不分别代表甲苯磺酰基，乙酸酯；甲苯磺酰基，甲基；

-当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O时，那么R¹和R²不分别代表H，H；-(CH₂)₅OH，H；-CH(Me)CHOHPh，H；叔丁基，H；

-当X代表-C(OMe)=CH-，Z¹代表甲氧基，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁵和Z⁶一起代表=O，并且Z⁵和Z⁶各自是H时，那么R¹和R²不分别代表苄基，H；和

-当X代表-CH=CH-，Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰各自代表H，Z⁹和Z¹⁰一个代表H，另一个代表苯基，Z⁵和Z⁶一起代表=O，并且Z⁵和Z⁶各自是H时，那么R¹和R²不分别代表H，H；

它的立体异构形式，立体异构形式的混合物，和它的药学上可接受的盐和酯，其溶剂化物及其水合物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R¹代表H，烷基，烯，炔，环烷基，环烯，芳基，烷芳基或芳烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，酮和酯的官能团，更特别地R¹代表烷基，烯或环烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，酮和酯的官能团。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R²代表H，烷基，烯，炔，环烷基，环烯，芳基，芳烷基或烷芳基，任选地连接至少一个醇，酮，醚，酯或酸官能团和/或被取代，特别是被卤素原子取代。

4.根据权利要求1至3任意项所述的化合物，其特征在于R²代表烷芳基，特别是无取代的或取代的2-羟基-2-苯乙基或2-氧代-2-苯乙基，2,3-二羟基丙基，烷基，特别是连接至少一个羧酸，-CO-烷基，-CO-烯，-CO-碳环，-CO-杂环。

5.根据权利要求1至4任意项所述的化合物，其特征在于Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹和Z¹⁰代表H。

6.根据权利要求1至5任意项所述的化合物，其特征在于X是-C(Z¹¹)=C(Z¹²)-，-N=C(Z¹³)-或-C(Z¹³)=N-，其中Z¹¹和Z¹²代表H和/或Z¹³代表H。

7.根据权利要求1至6任意项所述的化合物，其特征在于Z¹和Z²独立地代表H，卤素原子，特别是选自溴，氯和氟，烷氧基和烯氧基，任选地被一个或多个卤素原子取代，

或

8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中

X是-CH=CH-，

Z²是H或烷氧基，特别是卤代烷氧基和甲氧基，

R¹是环烷基，特别是环丙基或环戊基，

Z¹是卤素，特别是F或Cl，烷基或烷氧基，任选地被取代，特别是被卤素取代，如甲氧基和二氟甲氧基，和

R²是烷基，所述烷基连接至少一个游离醇官能团，特别是选自3-苄氧基-2-羟基丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基，4-氯苯基-2-羟基乙基，特别是(R)-4-氯苯基-2-羟基乙基，4-三氟甲氧基苯基-2-羟基乙基和3-氟苯基-2-羟基乙基，与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基和3-甲基-异噁唑-5-羰基或者与N原子形成酰胺键的碳环羰基，特别是环丁基羰基。

9.根据权利要求1至8任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中

X，R¹，R²，Z¹和Z²如权利要求1至8中任一项所定义。

10.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中

X是-CH=CH-，

R²是与N原子形成酰胺键的杂环羰基，特别是异噁唑-5-羰基，吡嗪-2-羰基，3-甲基-异噁唑-5-羰基，或者无取代的或取代的羟基烷基，特别是2-羟基丙基，如2-羟基-3-苯丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-羟基-3,3,3-三氟丙基，2-羟基-3,3-二甲基丁基或2-羟基戊基。

11.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是烷基，如乙基，或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

Z¹是卤素，特别是F或Cl，或甲氧基，和

12.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是烷氧基，特别是烯丙氧基，

R¹是烷基，如乙基和环丙基甲基，

Z¹是卤素，特别是F或Cl，或甲氧基，和

13.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是二氟甲氧基，

14.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是二氟甲氧基，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是甲氧基，和

15.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是H，

Z¹是H或烷氧基，特别是甲氧基，和

16.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

Z²是H，

R¹是环烷基，特别是环丙基，

Z¹是卤素，特别是氯，和

17.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

R¹是烷基，如乙基，或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

Z¹和Z²代表H，和

R²代表无取代的或取代的2-羟基烷基，特别是2-羟基丙基。

18.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

R¹是烷基，特别是连接一个酯官能团官能团，如乙酸乙酯，

Z¹和Z²代表H，和

R²代表H。

19.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，

20.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基和环戊基，

Z¹和Z²一起形成碳环或杂环，特别是-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，和R²是H。

21.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中：

X是-CH=CH-，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，

22.根据权利要求1至9任意项所述的化合物，其特征在于它对应于通式II：

其中

X是-CH=N-，

Z¹和Z²代表H，

R¹是烷基或环烷基，特别是环丙基，和

R²是连接酮官能团的烷基，特别是形成酰胺键，更特别是2-(4-氟苯基)-乙酰基。

23.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它选自：-5-环丙基-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，-5-环丙基-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-8-甲氧基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-环丙基-2,3,5,6-四氢吡啶并[3.4-b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-2-(7-(烯丙氧基)-5-环戊基-8-甲氧基-4-氧代-3,4,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-1(2H)-基)乙酸，

-5-烯丙基-1-(2-羟基丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基丙基)-5-甲基-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-5-(环丙基甲基)-1-(2-羟基-3-苯丙基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-1-(2-羟基-3-苯丙基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-9-(环丙基甲基)-5-(异噁唑-5-基羰基)-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-9-环戊基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-5-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-9-环丙基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-5-[3-(烯丙氧基)-2-羟基丙基]-9-乙基-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-9-乙基-5-(2-羟基-3-苯丙基)-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-酮，

-1-(异恶唑-5-羰基)-8-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，

-9-(环丙基甲基)-5-(异噁唑-5-基羰基)-6,7,9,10-四氢[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-i][1,5]苯并二氮杂环辛间四烯-8(5H)-one，

-(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)-5-环戊基-8-氟-2,3,5,6-四氢苯并[b][1,5]二氮杂环辛间四烯-4(1H)-酮，和

24.药物或药物组合物，其包含至少一种化合物

其中

-Z¹和Z²独立地代表H，卤素原子，特别是F，Cl或Br，烷基，烷氧基，烯，炔，碳环，杂环，任选地被取代，特别是连接至少一个卤素原子，和/或至少一个选自选自醇，醚，酮，酰胺和酯的官能团，

-Z³，Z⁴，Z⁷，Z⁸，Z⁹，Z¹⁰，Z¹¹，Z¹²，Z¹³和Z¹⁴独立地代表H，卤素原子，烷基，环烷基，烯，环烯，炔，芳基，烷芳基，芳烷基，任选地连接至少一个卤素原子和/或至少一个选自醇，醚，胺，酰胺，酮和酯的官能团，或者这些种类的某些一起形成碳环或杂环，或

-Z⁵和Z⁶各自是H或者它们一起代表=O或=S，它们的立体异构形式，立体异构形式的混合物，和它们的药学上可接受的盐和酯，其溶剂化物及其水合物，

特别地如权利要求2至23中任意项所定义，

以及任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

25.如权利要求24所定义的化合物或包含至少一种如权利要求24所定义的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少一种疾病、病症和/或障碍，所述疾病、病症和/或障碍选自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量低、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质障碍、血脂异常、高血脂症、高甘油三脂症、高胆固醇症、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病、肾病、神经病、代谢综合征、高血压症以及其他病症和障碍，其中在需要所述治疗的哺乳类患者中，胰岛素抵抗是一种成因。

26.一种套件或一种试剂盒，所述套件或试剂盒包含单独的小包，所述小包包含或由以下成分组成：

a)治疗有效量的至少一种根据权利要求24或25所述的第一化合物和，

b)治疗有效量的至少一种不同于所述第一化合物的另外的药物活性剂。