DE69610036T2

DE69610036T2 - Pyridazinone-Derivate und Verfahren zur deren Herstellung

Info

Publication number: DE69610036T2
Application number: DE69610036T
Authority: DE
Inventors: Akihiko Ishida; Shinsuke Nishiyama; Fumikazu Okumura; Harutami Yamada; Michihisa Yato
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1995-06-27
Filing date: 1996-06-27
Publication date: 2001-04-12
Anticipated expiration: 2016-06-28
Also published as: TW432052B; EP0751132A1; BG62768B1; KR970061873A; NO962643D0; GR3034910T3; AU694955B2; NO311084B1; SG46741A1; PT751132E; AR002602A1; IL118631A; HUP9601766A3; NO962643L; ATE195937T1; AU5622196A; HUP9601766A2; CA2179939A1; EP0751132B1; BG100684A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridazinon-Derivate, die Wirkungen in der Behandlung von Nephritis und/oder Wirkungen zum Schutz vor einem Endotoxin-Schock zeigen, und auf Verfahren zur Herstellung derselben.
In der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. 23853/1988 wurde offenbart, daß Benzolsulfonamidindanyl-Verbindungen wie z. B. 6-(2-Benzolsulfonamidindan-5-yl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-an antithrombotische Wirkungen aufweisen. Außerdem ist in der PCT-Patentveröffentlichung Nr. WO 92/15558 offenbart, daß Benzolsulfonaminoalkylindan-Derivate wie z. B. 6-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminomethyl]indan-5-yl]-4,5-dihydropyridazin- 3(2H)-an Thromboxan A&sub2;-antagonistische Wirkungen haben.
In der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. 124279/1978 wurde offenbart, daß Pyridinaminoalkylphenyl-Derivate wie z. B. 5-Methyl-6-(4-[2- pyridin-3-ylcarbonylamino)ethyl]phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-an antiallergische Wirkungen haben. Außerdem wurde in der japanischen Patent- Offenlegungsschrift Nr. 212552/1986 offenbart, daß Benzolsulfonaminophenyl- Derivate wie z. B. 6-(4-[2-Phenylsulfonylaminoethyl]phenyl)pyridazin-3(2H)- on antithrombotische Aktivitäten haben.
Andererseits wurden als Mittel zur Behandlung eines Endotoxin- Schocks, der bei Patienten auftritt, die ernsthaft mit gram-negativen Bakterien infiziert sind, herkömmlicherweise Steroidhormone, Aprotinin (ein Protease-Inhibitor) und Dobutamin (ein Herzmittel) eingesetzt.
Als Mittel zur Behandlung von Nephritis wurden außerdem üblicherweise Prednisolon (ein Steroidmittel), Cyclophosphamid (eine immunsupprimierende Substanz), Dipyridamol, Dilazep (Thrombozyten-Aggerationshemmer) und Heparin (ein Antikoagulans) verwendet.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Pyridazinon-Derivate, die ausgezeichnete Wirkungen bei der Behandlung von Nephritis und/oder ausgezeichnete Wirkungen beim Schutz vor einem Endotoxin-Schock haben und die geringere Nebenwirkungen auf das Kreislaufsystem haben, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.
D. h., die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Pyridazinon- Derivat, das durch die Formel (I) dargestellt wird:
worin X ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Carboxy-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Niederalkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, oder ein Halogenatom darstellt; Y einen Einfachbindungsarm, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-Gruppe, die eine Doppelbindung haben kann, darstellt;
B und R² jeweils darstellen, daß
B eine Carbonyl-Gruppe oder Thiocarbonyl-Gruppe darstellt; und R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyl-Gruppe, eine Phenyl-substituierte Niederalkenyl-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, eine Phenoxy- Gruppe, eine Niederalkylamino-Gruppe, eine Niederalkenylamino-Gruppe, eine Phenylamino-Gruppe, eine Niederalkenyloxy-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens eines der Atome Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom als Heteroatom(e) hat und die (einen) Substituenten haben kann, oder eine Aryl-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, darstellt; oder
B eine Sulfonyl-Gruppe darstellt; und R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyl-Gruppe, eine Phenylsubstituierte Niederalkenyl-Gruppe oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens eines der Atome Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom als Heteroatom(e) hat und die (einen) Substituenten haben kann, darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder einer Niederalkenyl-Gruppe darstellt; R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, darstellt; R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe darstellt; und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe darstellt;
oder auf ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und auf ein Verfahren zur Herstellung desselben.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert erläutert. X in der Formel (I) stellt ein Wasserstoffatom; eine Niederalkyl- Gruppe, die substituiert sein kann vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Niederalkoxy-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Carboxy-Gruppe; eine Niederalkoxycarbonyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, einer Niederalkylthio-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Hydroxy-Gruppe; eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann oder ein Halogenatom wie z. B. Chlor, Brom, Jod und Fluor dar. Als Substituenten für die Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, können ein Halogenatom; eine Niederalkoxy-Gruppe; eine Amino-Gruppe, die mit einer Mono- oder Di- Niederalkyl-Gruppe oder einer Acyl-Gruppe substituiert sein kann; oder eine Niederalkylthio-Gruppe genannt werden. Als Substituenten für die Amino- Gruppe können eine Niederalkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, Thiocarbamoyl-Gruppe (das Stickstoffatom der Carbamoyl-Gruppe oder Thiocarbamoyl-Gruppe kann außerdem durch ein oder zwei Niederalkyl-Gruppen substituiert sein) und eine Niederalkylcarbamoyl-Gruppe genannt werden; außerdem umfaßt die substituierte Amino-Gruppe eine Amino-Gruppe, in welcher die Enden von zwei Substituenten am Stickstoffatom unter Bildung einer cyclischen Struktur verbunden sind, z. B. eine Pyrrolidino-Gruppe, Piperidino-Gruppe, Perhydroazepin-1-yl-Gruppe, Morpholino-Gruppe, Thiomorpholino-Gruppe und Piperazino-Gruppe (das Stickstoffatom in der 4-Position dieser Piperazino- Gruppe kann außerdem durch eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkenyl- Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder dgl. substituiert sein).
Y in der Formel (I) stellt einen Einfachbindungsarm, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, vorzugsweise einen Einfachbindungsarm dar.
A in der Formel (I) stellt eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- Gruppe, die eine Doppelbindung haben kann und die vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, där. Als typisches Beispiel dafür können die Methylen-Gruppe, Ethylen-Gruppe, Trimethylen-Gruppe, Tetramethylen-Gruppe, Pentamethylen-Gruppe, Hexamethylen-Gruppe, Heptamethylen- Gruppe, Octamethylen-Gruppe, Nonamethylen-Gruppe, 2-Methyltetramethylen- Gruppe, 2-Ethyltetramethylen-Gruppe und 1-Butylen-Gruppe (die Zahl, die die Position einer verzweigten Kette oder eine Doppelbindung angibt, wird von einem Kohlenstoff an der Seite einer Partialstruktur Y, die in der Formel (I) gebunden ist ausgezählt; das gleiche gilt im folgenden), insbesondere die Methylen-Gruppe, Ethylen-Gruppe, Trimethylen-Gruppe, Tetramethylen- Gruppe, Pentamethylen-Gruppe, Hexamethylen-Gruppe, 2-Methyltetramethylen- Gruppe und 2-Ethyltetramethylen-Gruppe genannt werden.
B in der Formel (I) stellt eine Carbonyl-Gruppe, eine Thiocarbonyl- Gruppe oder eine Sulfonyl-Gruppe dar. Wenn B eine Carbonyl-Gruppe oder Thiocarbonyl-Gruppe darstellt, stellt R² in der Formel (I) eine Alkyl- Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann und die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Niederalkenyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Phenyl-substituierte Niederalkenyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Alkenyl-Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Alkenyl-Kohlenstoffatomen; eine Niederalkoxy-Gruppe, die einen Substituenten haben kann und die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; eine Phenoxy-Gruppe; eine Niederalkylamino-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; ein Niederalkenylamino-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Phenylamino- Gruppe; eine Niederalkenyloxy-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatömen, bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom hat, und die substituiert sein kann; oder eine Aryl- Gruppe, die substituiert sein kann, dar. Wenn B eine Sulfonyl-Gruppe darstellt, stellt R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevor zugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Niederalkenyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Phenylsubstituierte Niederalkenyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Alkenyl- Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Alkenyl-Kohlenstoffatomen oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens 1 Heteroatom, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, hat und die substituiert sein kann, dar.
Für R² können als Substituenten für die Alkyl-Gruppe ein Halogenatom, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die durch eine Mono- oder Dialkyl-Gruppe oder eine Niederacyl-Gruppe substituiert sein kann oder eine Niederalkylthio-Gruppe genannt werden.
Als Phenyl-substituierte Niederalkenyl-Gruppe kann z. B. die Styryl- Gruppe genannt werden. Als Niederalkoxy-Gruppe, die einen Substituenten haben kann, kann z. B. eine Niederalkoxy-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe substituiert ist, genannt werden. Als monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens eines der Atome Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom als Heteroatom(e) hat und die (einen) Substituenten haben kann; können z. B. folgende genannt werden: eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyräzolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl-Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Benzoxyzolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkyl-Gruppe, einer Halogen-Niederalkyl- Gruppe, einer Niederalkoxy-Gruppe, einer Niederalkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, Mercapto-Gruppe, Cyano-Gruppe, Amino-Gruppe, einer Mono- Niederalkylamino-Gruppe, einer Di-Niederalkylamino-Gruppe, einer Acylamino- Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-Gruppe, einer Niederalkylcarbonyloxy-Gruppe, einer Niederalkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono- Niederalkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-Niederalkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind. Als Aryl-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, können z. B. eine Phenyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der. Gruppe bestehend aus einer Niederalkoxy-Gruppe, einer Phenyl-substituierten Niederalkoxy-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Niederalkyl-Gruppe und einer Di-Niederalkylamino-Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist, genannt werden.
R¹ in der Formel (I) stellt ein Wasserstoffatom; einer Niederalkyl- Gruppe, die substituiert sein kann und die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat; oder eine Niederalkenyl-Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 5 Kohlenstoffatomen dar. Als Substituenten für die Alkyl-Gruppe können die Phenyl-Gruppe, Pyridyl- Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe und Pyrazinyl-Gruppe genannt werden.
R³ in der Formel (I) stellt ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann und die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, dar. Als Substituenten für die Alkyl-Gruppe können eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Alkylcarbamoyl-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Hydroxycarbonyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Tettazolyl- Gruppe oder Piperazinyl-Gruppe genannt werden.
Als Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, können solche, wie sie oben für X aufgeführt wurden, genannt werden.
Als Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, können solche, wie sie oben für R² aufgezählt wurden, genannt werden.
R&sup4; und R&sup5; in der Formel (I) stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar.
Unter der gewünschten Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung kann als Beispiel für eine bevorzugte Verbindungsgruppe z. B. eine Gruppe angeführt werden, die Verbindungen umfaßt, die mindestens eins der folgenden Merkmale aufweisen:
(a) : X ist ein Wasserstoffatom,
(b) : Y ist ein Einfachbindungsarm,
(c1): A ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-Gruppe, die eine Doppelbindung haben kann und 2 bis 10 Kohlenstoffatome hat,
(c2): A ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(d1): B ist eine Carbonyl-Gruppe,
(d2): B ist eine Sulfonyl-Gruppe,
(e1): R² ist eine Pyridyl-Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkyl-Gruppe, einer Halogen-Niederalkyl-Gruppe, einer Niederalkoxy-Gruppe, einer Niederalkyltho-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano- Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer substituierten Amino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-Gruppe, einer Niederalkylcarbonyloxy-Gruppe, einer Niederalkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-Niederalkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-Niederalkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; eine Niederalkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe; bevorzugter ist
(e2): R² ist eine Pyridyl-Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkyl-Gruppe, einer Niederalkylamino-Gruppe und einer Amino-Gruppe ausgewählt sind; eine Niederalkyl-Gruppe oder eine Niederalkylen-Gruppe,
(e3): R² ist eine Niederalkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl- Gruppe; bevorzugter ist
(e4): R² ist eine Vinyl-Gruppe oder eine Niederalkyl-Gruppe,
(e5): R² ist eine Pyridyl-Gruppe, die fakultativ durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer Niederalkyl-Gruppe, einer Niederalkylamino-Gruppe und einer Amino-Gruppe, substituiert sein kann,
(f): R³ ist ein Wasserstoffatom,
(g) : R&sup4; ist ein Wasserstoffatom und
(h) : R&sup5; ist ein Wasserstoffatom.
Als Beispiel einer bevorzugteren Verbindungsgruppe kann z. B. eine Gruppe genannt werden, die Verbindungen umfaßt, welche die folgenden Merkmale haben:
(d1) und (e1) oder (d2) und (e3).
Als Beispiel einer stärker bevorzugten Verbindungsgruppe kann z. B. eine Gruppe erwähnt werden, die Verbindungen umfaßt, die die folgenden Merkmale aufweisen:
(d1) und (e5) oder (d2) und (e4).
Als Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe kann beispielsweise eine Gruppe erwähnt werden, die Verbindungen umfaßt, welche die folgenden Merkmale aufweisen:
(b) , (c1), (d1), (e1), (f), (g) und (h) oder
(b), (c1), (d2), (e3), (f), (g) und (h).
Als Beispiel für die am stärksten bevorzugte Verbindungsgruppe kann z. B. eine Gruppe genannt werden, die Verbindungen umfaßt, welche die folgenden Charakteristika aufweisen:
(b) , (c2), (d1), (e5), (f), (g) und (h) oder
(b) , (c2), (d2), (e4), (f), (g) und (h).
In "der Pyridyl-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann" von R² sind die Substitutions-Position der Substituenten am Pyridin-Ring und die Position, an der die partielle Struktur -B- gebunden ist, nicht besonders limitiert, aber als bevorzugtes Beispiel kann eine Pyridyl-Gruppe genannt werden, die durch die partielle Struktur -B- an der 3-Position am Pyridin- Ring gebunden ist, d. h. eine substituierte oder unsubstituierte Pyridin-3- yl-Gruppe. Als bevorzugtes Beispiel für die Pyridyl-Gruppe, die (einen) Substituenten hat, können in 2-Position oder 4-Position monosubstituierte oder 2,4-di-substituierte Pyridin-3-yl-Gruppen genannt werden. Unter diesen können als bevorzugteres Beispiel eine unsubstituierte Pyridin-3-yl-Gruppe oder eine in 2-Position substituierte Pyridin-3-yl-Gruppe genannt werden. Auch die Substitutionsposition von X am Benzol-Ring ist nicht besonders beschränkt, aber bevorzugt genannt werden kann X mit einer Substitutionspositon, die bezüglich der Substitutionsposition eines Pyridazin-3(2H)-on- Teils am Benzol-Ring in ortho-Position ist.
Wenn die gewünschte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung asymmetrische Atome hat, sind beide sterischen Isomere auf der Basis der asymmetrischen Atome und ein Gemisch derselben in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Spezifische Beispiele der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Tabellen 1 bis 5 dargestellt, allerdings ist die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschänkt. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 4 (Fortsetzung) TABELLE 5
Die gewünschte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann für medizinische Verwendungen entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendet werden. Als pharmazeutisch akzeptables Salz können Salze anorganischer Säuren wie z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Hydrobromid und Salze organischer Säuren wie z. B. Acetat, Succinat, Fumarat, Oxalat, Maleat und Methansulfonat, insbesondere Hydrochlorid genannt werden.
Außerdem kann das Salz der gewünschten Verbindung (I) in Form eines Salzes mit einem Harz, das beispielsweise aus einem Polyethylenharz mit einer Amino-Gruppe, quaternären Amino-Gruppe oder Sulfonsäure-Gruppe oder einem Harz mit einer Carboxy-Gruppe, z. B. ein Polyacrylsäureharz gebildet wird, vorliegen. Das Salz kann ein Komplex mit einem Metall wie Eisen und Kupfer oder ein Ammoniumchloridsalz sein. Dies ist so zu verstehen, daß die gewünschte Verbindung (I) und ein Salz derselben alle intramolekularen Salze, Addukte, Komplexe, Solvate und Hydrate derselben umfaßt.
Die gewünschte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden; sie kann als medizinische Präparation durch Vermischen mit einer zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelträgersubstanz eingesetzt werden. Die medizinische Präparation kann ein Feststoffpräparation wie z. B. Tabletten, Granulat, Kapseln und Pulver oder eine Flüssigkeitspräparation wie z. B. eine Lösung, eine Suspension und eine Emulsion sein. Außerdem kann die gewünschte Verbindung, wenn sie parenteral verabreicht wird, in Form einer Injektion eingesetzt werden.
Die Dosis ändert sich in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Zustand sowie Krankheitszustand eines Patienten, allerdings ist die Dosis im allgemeinen pro Tag vorzugsweise 1 bis 300 mg/kg, insbesondere 3 bis 100 mg/kg im Fall einer oralen Verabreichung und ist vorzugsweise 0,01 bis 50 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 20 mg/kg im Fall einer parenteralen Verabreichung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

HERSTELLUNGSVERFAHREN (A)

Unter den gewünschten Verbindungen (I) kann eine Pyridazinon- Verbindung, die durch die Formel (I-a) dargestellt wird:
worin W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R²¹ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyl- Gruppe, eine Phenyl-substituierte Niederalkenyl-Gruppe, eine Niederalkoxy- Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, eine Phenoxy-Gruppe, eine Niederalkylamino-Gruppe, eine Niederalkenylamino-Gruppe, eine Phenyl- Gruppe, eine Niederalkenyloxy-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens eins der Atome Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom als Heteroatom(e) hat und die (einen) Substituenten haben kann oder eine Aryl-Gruppe, die (einen) Substituenten haben kann, darstellt; und X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, haben, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben z. B. durch Umsetzen einer Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:
worin X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert wurden, haben,
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird:
worin W und R²¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
einem reaktiven Derivat derselben oder einem Salz derselben und, wenn notwendig, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, hergestellt werden.

HERSTELLUNGSVERFAHREN (B)

Unter den gewünschten Verbindungen (I) kann eine Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (I-b) dargestellt wird:
worin R²² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyl-Gruppe, eine Phenyl-substituierte Niederalkenyl- Gruppe oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die mindestens eins der Atome Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom als Heteroatom(e) hat und die (einen) Substituenten haben kann, darstellt; und X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, haben;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben z. B. durch Umsetzen einer Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:
worin X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen wie sie oben definiert sind, haben,
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt wird:
R²²-SO&sub2;Z (IV)
worin Z einen reaktiven Rest darstellt, und R²² dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist,
und wenn notwendig, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben hergestellt werden.

HERSTELLUNGSVERFAHREN (C)

Die gewünschte Verbindung (I) kann auch hergestellt werden, indem z. B. eine Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt wird:
worin X, Y, A, B, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, haben,
oxidiert wird und, wenn notwendig, die resultierende Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben übergeführt wird.
In dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren (A) kann, wenn die Verbindung (I-a) unter Verwendung der Verbindung (III) oder eines Salzes derselben hergestellt wird, die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wenn notwendig, in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann ein herkömmliches Kondensationsmittel eingesetzt werden, z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonydiimidazol, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid und Diethylphosphorcyanid. Als Salz der Verbindung (III) kann ein gängigerweise verwendetes Salz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz und ein organisches Aminsalz verwendet werden. Es ist bevorzugt, daß in der Reaktion mit der Verbindung (II) das oben genannte Salz vorher in eine freie Verbindung umgewandelt wird und dann für die Reaktion bereitgestellt wird.
Wenn die Verbindung (I-a) unter Verwendung des reaktiven Derivats der Verbindung (III) im Herstellungsverfahren (A) hergestellt wird, kann die Reaktion fakultativ in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Als reaktives Derivat kann ein beliebiges reaktives Derivat, das üblicherweise zur Kondensation eingesetzt wird, verwendet werden, z. B. ein Säurehalogenid, gemischtes Säureanhydrid und ein aktiver Ester. Als Salz des reaktiven Derivats kann z. B. ein Salz einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, eingesetzt werden.
Wenn die Verbindung (I-b) unter Verwendung der Verbindung (IV) im Herstellungsverfaahren (B) hergestellt wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Verbindung (I-b) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (II) in einem Reaktionssystem unter Verwendung eines Agenzes zur Einführung einer Silyl-Gruppe wie z. B. Trimethylchlorsilan, Triethylchlorsilan und tert-Butyldimethylchlorsilan in ein Aminosilyl-Derivat übergeführt wird und dann die Verbindung (IV) verwendet wird.
Als reaktiver Rest der Verbindung (IV) kann eine Gruppe, die nukleophil austritt, genannt werden, z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxy- Gruppe, eine Niederalkylsulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, einer Niederalkyl-Gruppensubstituierte Benzolsulfonyloxy-Gruppe und eine Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe.
Im Herstellungsverfahren (A) und im Herstellungsverfahren (B), die oben beschrieben sind, kann als Salz der Verbindung (II) z. B. ein Salz einer anorganischen Säure wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder ein Salz einer organischen Säure wie Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure verwendet werden.
Als der im Herstellungsverfahren (A) und im Herstellungsverfahren (B), die oben beschrieben wurden, zu verwendende Säureakzeptor kann ein Alkalimetallcarbonat wie z. B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie z.B. Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein Alkalimetallhydroxid wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein Tri-Niederalkylamin wie Triethylamin, Tributylamin und Diisopropylethylamin, ein tertiäres Amin wie z. B. 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]- octan, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en und ein aromatisches Amin wie z. B. Pyridin, Lutidin, Collidin und Dimethylanilin genannt werden.
Das im Herstellungsverfahren (A) und im Herstellungsverfahren (B), die oben beschrieben sind, zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges inertes Lösungsmittel sein, das keinen nachteiligen Einfluß auf die beiden Reaktionen der Herstellungsverfahren (A) und (B) hat; es kann z. B. ein halogeniertes Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan; einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie z. B. Toluol und Xylol; ein Lösungsmittel vom Ether-Typ wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan; ein Lösungsmittel vom Keton-Typ wie z. B. Aceton und Methylethylketon; ein Lösungsmittel vom Ester-Typ, wie z. B. Ethylacetat; Acetonitril; Pyridin, 2,6-Lutidin; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon; ein Lösungsmittelgemisch aus diesen Lösungsmittels und eine Kombination eines beliebigen dieser Lösungsmittel mit Wasser umfassen.
Die Herstellungsverfahren (A) und (B) können unter Kühlen oder unter Erwärmen, z. B. vorzugsweise bei -30ºC bis 150ºC, insbesondere bei -10ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Oxidation im Herstellungsverfahren (C) kann nach einem gängigen Verfahren durchgeführt werden; sie kann geeigneterweise z. B. durch Behandeln der Verbindung (V) mit Natrium-3-nitrobenzolsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen, Unterwerfen einer Redox-Reaktion unter Verwendung von Dimethylsulfoxid in Bromwasserstoff- Essigsäure unter sauren Bedingungen oder Halogenieren mit Brom, Chlor oder dgl. und unverzügliches Unterwerfen der halogenierten Verbindung einer Dehydrohalogenierung durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel kann geeigneterweise Wasser, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder eine Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung verwendet werden. Wenn in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit asymmetrischen Atomen als Ausgangsverbindung (II) oder (V) eingesetzt wird, kann eine entsprechende gewünschte Verbindung (I), (I-a) bzw. (I-b) ohne Racemisierung der asymmetrischen Atome erhalten werden.
Die Ausgangsverbindung (II) der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt wird:
worin R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Niederalkenyl-Gruppe darstellt; und X. Y, A, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert wurden, haben,
mit Hydrazin und wenn R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt, auf Wunsch Alkylierung der Amino-Gruppe z. B. durch ein Verfahren des Unterwerfens der Amino-Gruppe und einer entsprechenden Aldehyd-Verbindung einer reduzierenden Alkylierung in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) und Natriumbortriacetoxyhydrid [NaB(OCOCH&sub3;)&sub3;H] mit anschließender Oxidation hergestellt werden.
In der obigen Reaktion kann die Reaktion der Verbindung (VI) mit Hydrazin geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel kann ein beliebiges inertes Lösungsmittel sein, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt; es kann z. B. einen niederen Alkohol wie Methanol und Ethanol, eine niedere aliphatische Säure wie Essigsäure und Propionsäure, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol und Xylol, einen Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Wasser und ein Gemisch der oben genannten Lösungsmittel mit Wasser umfassen. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem weiten Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und der Siedepunkt eines Reaktionsgemisches, z. B. vorzugsweise zwischen 10ºC und 200ºC, insbesondere zwischen 20ºC und 150ºC durchgeführt werden.
Die Oxidation kann in der gleichen Weise wie die Oxidation im Herstellungsverfahren (C), die oben beschrieben wurde, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung (VI) kann z. B. durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem, wenn notwendig, nach Schützen der Amino-Gruppe einer Verbindung, die durch die Formel (VII) dargestellt wird:
worin X, Y, A und R¹¹ dieselben Bedeutungen haben wie sie oben definiert sind,
diese Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (VIII) dargestellt wird:
worin R&sup6; einen Ester-Rest dargestellt und Z dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist,
oder einer Verbindung, die durch die Formel (IX) dargestellt wird:
worin R&sup4;¹ eine Niederalkyl-Gruppe darstellt und R&sup5;¹ eine Niederalkyl- Gruppe darstellt,
umgesetzt wird und der Ester-Rest und/oder die Schutzgruppe dann entfernt wird (werden).
Die Ausgangsverbindung (VI) kann auch z. B. nach einen Verfahren hergestellt werden, in der nach Schutz der Amino-Gruppe der Verbindung, die durch die Formel (VII) dargestellt wird:
worin X, Y, A und R¹¹ dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, haben,
diese Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (X) dargestellt wird:
worin V ein Halogenatom darstellt, und Z und R&sup4;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert wurden,
unter Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XI) dargestellt wird:
worin R&sup7; ein Schutzgruppe für eine Amino-Gruppe darstellt; und X, Y, A, V, R¹¹ und R&sup4;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
umgesetzt wird, die produzierte Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (XII) dargestellt wird:
worin R&sup6; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist, unter Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XIII) dargestellt wird:
worin X, Y, A, R&sup6;, R&sup7;, R¹¹ und R&sup4;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
umgesetzt wird und die produzierte Verbindung dann hydrolysiert und/oder die Schutzgruppe entfernt wird.
Außerdem kann die Ausgangsverbindung (VI) z. B. nach einem Verfahren hergestellt werden, in dem nach Schützen der Amino-Gruppe der Verbindung, die durch die Formel (VII) dargestellt wird:
worin X, Y, A und R¹¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
diese Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (XIV) dargestellt wird:
worin Z und R&sup5;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
unter Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XV) dargestellt wird:
worin X, Y, A, R&sup7;, R¹¹ und R&sup5;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
umgesetzt wird, die produzierte Verbindung mit Acetocyanohydrin oder dgl. umgesetzt wird, wobei eine Verbindung produziert wird, die durch die Formel (XVI) dargestellt wird:
worin X, Y, A, R&sup7;, R¹¹ und R&sup5;¹ dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind,
und die produzierte Verbindung hydrolysiert und/oder die Schutzgruppe entfernt wird.
Als Schutzgruppe für die Amino-Gruppe kann eine normalerweise eingesetzte Schutzgruppe, die eine Schutzgruppe für eine Amino-Gruppe sein kann, verwendet werden, z. B. eine Acyl-Gruppe wie eine Acetyl-Gruppe und Phthaloyl-Gruppe.
Als Ester-Rest kann z. B. kann z. B. eine Niederalkyl-Gruppe genannt werden.
In der vorliegenden Beschreibung können als Beispiele für die Niederalkyl-Gruppe eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl-Gruppe, Isopropyl-Gruppe, n-Butyl-Gruppe, sek-Butyl-Gruppe, tert-Butyl-Gruppe, n-Pentyl-Gruppe, Isopentyl-Gruppe, Neopentyl-Gruppe und n-Hexyl-Gruppe vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffätomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen genannt werden. Als Beispiel für eine Niederalkoxy-Gruppe kann eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Methoxy-Gruppe, Ethoxy-Gruppe, Propoxy-Gruppe, Isopropoxy-Gruppe, Butoxy-Gruppe, Pentyloxy-Gruppe und Isopentyloxy-Gruppe, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt werden. Als Beispiele für die Niederalkenyl-Gruppe können z. B. Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Vinyl-Gruppe, 1- Propenyl-Gruppe, Allyl-Gruppe, 1-Methylallyl-Gruppe, 1-, 2- oder 3-Butenyl- Gruppe, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl-Gruppe und die 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl-Gruppe, insbesondere eine mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen genannt werden.
In der vorliegenden Beschreibung beinhaltet die substituierte Amino- Gruppe eine Mono-Niederalkylamino-Gruppe, eine Di-Niederalkylamino-Gruppe, eine Acylamino-Gruppe, eine N-Niederalkyl-N-Niederalkoxycarbonylamino- Gruppe, eine N-Niederalkyl-N-carbamoylamino-Gruppe, eine N-Niederalkyl-Nthiocarbamoylamino-Gruppe (wobei das Stickstoffatom der Carbamoyl-Gruppe oder Thiocarbamoyl-Gruppe außerdem durch ein oder zwei Niederalkyl-Gruppen substituiert sein kann) und eine Niederalkylcarbamoyl-Gruppe; es umfaßt außerdem eine Amino-Gruppe, in der die Enden der zwei Substituenten am Stickstoffatom unter Bildung einer cyclischen Struktur verbunden sind, z. B. eine Pyrrolidino-Gruppe, Piperidino-Gruppe, Perhydroazepin-1-yl-Gruppe, Morpholino-Gruppe, Thiomorpholino-Gruppe und Piperazino-Gruppe (das Stickstoffatom in 4-Position dieser Piperazino-Gruppe kann außerdem durch eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkenyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder dgl. substituiert sein).
Als Beispiel für die Acyl-Gruppe können die Formyl-Gruppe, eine Niederalkylcarbonyl-Gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Acetyl-Gruppe, Propionyl-Gruppe, Butyryl-Gruppe, Isubutyryl-Gruppe, Pivaloyl-Gruppe und Hexanoyl-Gruppe, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; und einer Niederalkoxycarbonyl-Gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Methoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl- Gruppe, Propoxycarbonyl-Gruppe, Butoxycarbonyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl- Gruppe, Pentyloxycarbonyl-Gruppe und Hexyloxycarbonyl-Gruppe, vorzugsweise eine mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, genannt werden.
Die Niederalkyl-Gruppe, die Niederalkoxy-Gruppe und die Niederalkenyl-Gruppe können geradkettig oder verzweigt sein.
Als Halogenatom können Chlor, Brom, Fluor und Jod genannt werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird anhand von Testbeispielen und Beispielen detailliert erläutert, allerdings wird die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschänkt. In den Beispielen 1 bis 29, den Beispielen 65 und 66, den Beispielen 77 bis 86 und in Beispiel 88 werden Ausgangsverbindungen beschrieben und in den Beispielen 30 bis 64, den Beispielen 67 bis 76, Beispiel 87 und den 89 bis 103 werden Zielverbindungen (gewünschte Verbindungen) beschrieben.

TESTBEISPIEL 1

Antinephritische Wirkung

Kaninchen wurden mehrmals mit einem Adjuvans und einer glomerulären Basalmembranfraktion aus Nieren, die von WKY-Ratten erhalten worden war, immunisiert; dann wurde das ganze Blut aus den Kaninchen gesammelt, wobei ein nephrotoxisches Serum (NTS) erhalten wurde. Dieses NTS wurde mit physiologischer Salzlösung 50-fach verdünnt und 8 Wochen alten männlichen WKY-Ratten, 2,5 ml des verdünnten NTS pro 1 kg Körpergewicht, intravenös injiziert, um Nephritis zu induzieren. Einer normalen Gruppe wurde dieselbe Menge physiologischer Salzlösung intravenös verabreicht.
Eine experimentelle Gruppe bestand aus 6 Ratten. Jede zu testende Verbindung wurde in gereinigtem Wasser unter Verwendung einer geringen Menge Tween 80 (Markenname, hergestellt von Nacalai Tesque Co.) suspendiert und es wurde eine Dosis von 30 g/kg/10 ml 2-mal pro Tag über 8 fortlaufende Tage oral verabreicht. Einer normalen Gruppe und einer Kontrollgruppe wurde dieselbe Menge an gereinigtem Wasser oral verabreicht. Am 7. Tag wurden die Ratten in einen metabolischen Käfig gebracht und Urin wurde 24 h gesammelt. Durch Messung der Protein-Konzentrationen im Urin durch das Sulfosalicylsäure-Verfahren wurde die Mengen an ausgeschiedenem Protein (mg/Tag) bestimmt; durch die folgende Gleichung wurden die Prötein-Ausscheidungs- Hemmraten errechnte:
Die Resultate sind in Tabelle 6 angegeben. Wie aus Tabelle 6 klar ersichtlich ist, war die Protein-Ausscheidung der Gruppen, denen die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht worden war, mit einer hohen Hemmrate von etwa 65 bis 90% gehemmt.

Tabelle 6

Zu untersuchende Verbindung Hemmrate (%)

Beispiel 30 82,5
Beispiel 32 64,3
Beispiel 33 85,7
Beispiel 36 89,0
Beispiel 52-(4) 74,6
Beispiel 69 82,2
Beispiel 70 74,1

TESTBEISIEL 2

Nebenwirkungen auf das Kreislaufsystem

Eine experimentelle Gruppe bestand aus 4 Ratten. Jede zu untersuchende Verbindung wurde unter Verwendung einer geringen Menge Tween 80 (Markenname, hergestellt von Nacalai Tesque Co.) in gereinigtem Wasser suspendiert; eine Dosis von 30 mg/kg/10 ml wurde normalen aufgeweckten Ratten oral verabreicht. Es wurden der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz vor Verabreichung und zwei Stunden nach Verabreichung untersucht. Der systolische Blutdruck und die Herfrequenz wurden nach dem Schwanz-Manschetten-Verfahren (tail-cuff KN-210, Markenname, hergestellt von Natsume Seisakusho) unter Bedingungen einer Vorbehandlung bei 40ºC für 15 min gemessen. Nach den folgenden Gleichungen wurden die jeweiligen Änderungsraten errechnet.
Die Resultate sind in Tabelle 7 aufgeführt. TABELLE 7
*) Bekannte Verbindung: 5-Methyl-6-(4-[2-(pyridin-3-ylcarbonylamino)ethyl]phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on (eine Verbindung, die in der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. 124279/1978 beschrieben wird).
Wie klar aus Tabelle 7 ersichtlich ist, kann verstanden werden, daß die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen geringen Einfluß auf die Herzfrequenz und den Blutdruck ausüben und eine geringe Nebenwirkung auf das Kreislaufsystem haben.

TESTBEISPIEL 3

Nebenwirkung auf das Kreislaufsystem

12 männliche und weibliche Mischlingshunde (6 Hunde pro eine zu testende Verbindung) wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert. Danach wurde die Tiefe der Anästhesie durch kontinuierliche Injektion von 5 mg/kg/h Pentobarbital-Natrium aufrechterhalten und es wurde eine künstliche Beatmung durch Einsetzen von Röhren in die Luftröhren durchgeführt. In die linke und recht femorale Vene wurden Kanülen zum Injizieren einer Anästhetikum-Lösung bzw. Kanülen zur Verabreichung jeder zu untersuchenden Verbindung eingesetzt. Aus den rechten femoralen Arterien wurden Kanülen zum Messen des Blutdrucks eingesetzt und die Endteile der Kanülen wurden in abdominalen Arterien gehalten. Bei den linken allgemeinen Karotidenarterien wurden Kanülen zur Messung des linken Kammerdrucks eingesetzt, die Enteile der Kanülen wurden in den linken Kammern gehalten. Die zu untersuchende Verbindung wurde in 25%iger Hydroxy-β-cycloextrin-Lösung aufgelöst und intravenös verabreicht. Die Menge zu verabreichenden Lösung wurde auf 0,15 ml/kg eingestellt. Die zu verabreichende Verbindung wurde in einer Dosis von 300 ug/kg verabreicht; Blutdruck, Herzfrequenz und Druck der linken Kammer wurden vor Verabreichung und bis 1 h nach Verabreichung untersucht. Als Index für die Herzkontraktilität wurde die maximale Anstiegsgeschwindigkeit des linken Kammerdrucks (LVdp/dtmax) verwendet. Der Blutdruck wurde aus den Arterienkanülen unter Verwendung eines Druckverstärkers (AP-621 G, Markenname, hergestellt von Nihon Kodensha) über einen Druckumwandler (TP-400T, Marke, hergestellt von Nihon Kodensha) gemessen und der mittlere Blutdruck wurde über einen Widerstand-Kondensator-Kreislauf (AD-601 G, Marke, hergestellt von Nihon Kodensha, Zeitkonstante: 3 s) bestimmt. Für den linken Kammerdruck wurden die linken Kammern in der gleichen Weise wie im Fall des Blutdrucks unter Verwendung des Druckverstärkers über einen Mikrospitzenkatheter-Druckumwandler (SPC-350, Marke, hergestellt von Miillar Instruments) gemessen; die Werte für LVdp/dtmax (die maximale Anstiegsraten des LVP) wurden durch einen Differentialverstärker (EQ-601 G, Marke, hergestellt von Nihon Kodensha) bestimmt. Außerdem wurde die Herzfrequenz mit einem Herzfrequenzmeßgerät (AC-601 G, Handelsbezeichnung, hergestellt von Nihon Kodensha) mit den Druckpulswellen der linken Kammer als Trigger gemessen.
Nach den folgenden Gleichungen wurden die jeweiligen Änderungsraten des Blutdrucks, der Herfrequenz und für LVdp/dtmax errechnet.
Die Werte, für die die jeweiligen Änderungsraten zwischen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung und eine Stunde nach Verabreichung ein Maximum erreichten, sind in Tabelle 8 angegeben. TABELLE 8
*) Bekannte Verbindung: dieselbe wie vorher erwähnt.
Wie klar aus Tabelle 8 zu ersehen ist, haben die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen geringen Einfluß auf die Anstiegsrate der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des Drucks in der linken Kammer LVdp/dtmax (d. h. systolische Kraft einer linken Kammer) und haben geringe Nebenwirkungen auf das Kreislaufsystem.

BEISPIEL 1

45,9 g Oxalylchlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Dichlorethan-Lösung (500 ml), die 45,5 g Methylhydrogensuccinat enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden eine Dichlorethan-Lösung (60 ml), die 31,3 g [4-(Acetylamino)butyl]benzol enthielt, und 91,9 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt, dann wurde das Gemisch 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die organische Schicht wurde durch Abtrennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 42,3 g 4-[4- (Acetylamino)butyl]-1-(3-methoxycarbonylpropionyl)benzol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 94 bis 95ºC.

BEISPIELE 2 bis 5

Durch Behandlung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 9

BEISPIEL 6

In 480 ml 10 M Salzsäure wurden 43,0 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(3- methoxycarbonylpropionyl)benzol suspendiert, dann wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erwärmt. 10 M Salzsäure wurde entfernt, 350 ml Essigsäure und 20,7 g Hydrazinmonohydrat wurden zu den resultierenden Rohkristallen (36,5 g) gegeben, dann wurde das Gemisch für 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert, bis die Menge an Essigsäure die halbe Menge wurde; dem Konzentrat wurden 400 ml Ethylether zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in 200 ml Wasser aufgelöst, dann wurde die Lösung mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 30,1 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 167 bis 168ºC.

BEISPIELE 7 BIS 10

Durch Behandlung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 wurden die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 10

BEISPIEL 11

Unter Eiskühlung wurden 24,86 g wasserfreies Aluminiumchlorid zu einer Dichlorethan-Suspension (250 ml), die 12,83 g [2-Methyl-4- phthalimidbutyl]benzol und 9,29 g Bernsteinsäureanhydrid enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die organische Schicht wurde durch Abtrennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 16,11 g 4-(2-Methyl-4-phthalimidobutyl)-1-(3-hydroxycarbonylpropionyl)- benzol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 142 bis 143ºc.

BEISPIELE 12 BIS 14

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden die in Tabelle 11 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 11

BEISPIEL 15

9,61 g Hydrazinmonohydrat wurden zu einer Ethanol-Lösung (500 ml), die 15, 06 g 4-(2-Methyl-4-phthalimidobutyl)-1-(3-hydroxycarbonylpropionyl)- benzol enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch für 2,5 h unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden ausgefallene Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 8,14 g 6-(4-(4-Amino- 2-methylbutyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 112 bis 114ºC.

BEISPIELE 16 BIS 18

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurden die in Tabelle 12 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 12

BEISPIEL 19

In 200 ml Essigsäure wurden 15,00 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-on suspendiert. Zu der Suspension wurden 100 ml einer 25%igen Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung und dann 5,35 g Dimethylsulfoxid gegeben, danach wurde das Gemisch für 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 400 ml Isopropylether zugesetzt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 18,94 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]pyridazin-3(2H)- on-Hydrobromid erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 271 bis 273ºC (Zersetzung).

BEISPIELE 20 BIS 29

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 wurden die in Tabelle 13 dargestellten Verbindungen erhalten. TABELLE 13 TABELLE 13 (Fortsetzung) TABELLE 13 (Fortsetzung)

BEISPIEL 30

Unter Eiskühlung wurde eine Dimethylformamid-Lösung (10 ml), die 1,06 g Diethylphosphorcyanid enthielt, tropfenweise zu einer Dimethylformamid-Suspension (30 ml), die 1,65 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]- pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid, 0,78 g Nicotinsäure und 1,55 g Triethylamin enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,11 g 6-[4-(4-Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 190 bis 191ºC.

BEISPIELE 31 BIS 47

Durch Behandlung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 30 wurden die in den Tabelle 14 bis 16 aufgeführten Verbindungen erhalten. TABELLE 14 TABELLE 14 (Fortsetzung) TABELLE 15 TABELLE 16

BEISPIEL 48

Eine wäßrige Lösung (25 ml), die 4,30 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde zu einer Suspension gegeben, in der 2,01 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid in Ethylacetat (40 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert waren. Unter Eiskühlung wurden 2,23 g Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid zugesetzt, dann wurde das Gemisch 3 h gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,30 g 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: Übereinstimmend mit dem der Verbindung von Beispiel 30.

BEISPIELE 49 BIS 51

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 48 wurden die in Tabelle 17 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 17

BEISPIEL 52

(1) 7,50 g Triethylamin wurden zu einer 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon-Suspension (75 ml), die 7,51 g 6-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (40 ml), die 5,85 g Chlorethylsulfonylchlorid enthielt, zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 5,39 g 6-[4-(3-Vinylsulfonylaminopropyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin- 3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 133 bis 135ºC.
(2) 1,7 g Dimethylsulfoxid wurden zu einer 25%igen Bromwasserstoff- Essigsäuxe-Suspension (50 ml), die 5,30 g 6-[4-(3-Vinylsulfonylaminopropyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on enthielt, gegeben; dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 4,5 h lang gerührt. Nachdem Bromwasserstoff und Essigsäure entfernt worden waren, wurde eine 15%ige wäßrige Natriummethylmercaptid-Lösung (100 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h lang bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert, Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,90 g 6-[4-(3-(2-Methylthiöethyl)sulfonylaminopropyl)phenyl]- pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 173 bis 174ºC.
(3) Eine wäßrige Lösung (25 ml), die 3,20 g Natriummetaperjodat enthielt, wurde tropfenweise zu einer Essigsäure-Suspension (100 ml) gegeben, welche 5,36 g 6-[4-(3-(2-Methylthioethyl)sulfonylaminopropyl)- phenyl]pyridazin-3(2H)-on enthielt, dann wurde das Gemisch 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, ausgefallene Kristall wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 5,00 g 6-[4-(3-(2-Methylsulfinylethyl)sulfonylaminopropyl)phenyl]- pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 176 bis 177ºC.
(4) Eine Ethylenglykol-Lösung (25 ml), die 2,48 g 6-[4-(3-(2- Methylsulfinylethyl)sulfonylaminopropyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on enthielt, wurde bei 180ºC 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,60 g 6-[4-(3-Vinylsulfonylaminopropyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 166 bis 168ºC.

BEISPIEL 53

3,54 g Triethylamin wurden zu einer 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon- Suspension (35 ml), die 3,10 g 6-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]pyridazin-3(2H)- on-Hydrobromid enthielt, gegeben. Dann wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (15 ml), die 1,95 Chlorethylsulfonylchlorid enthielt, zu dem Gemisch gegeben; das resultierende Gemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (10 : 1)), wobei 1,19 g 6-[4-(3-Vinylsulfonylaminopropyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: übereinstimmend mit dem der Verbindung von Beispiel 52-(4)

BEISPIEL 54

276 mg Triethylamin wurden zu einer Dichlormethan-Suspension (4 ml), die 100 mg 6-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid und 37 mg Dimethylanilin enthielt, gegeben; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Unter Eiskühlung wurden 86 mg Trimethylchlorsilan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Wieder unter Eiskühlung wurde eine Dichlormethan-Lösung (1 ml), die 65 mg Chlorethylsulfonylchlorid enthielt, dem Gemisch tropfenweise zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. 5 ml 1 M Salzsäure wurden zu dem Gemisch gegeben, dann wurde die organische Schicht durch Trennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)), wobei 73 mg 6-[4-(3-Vinylsulfonylaminopropoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 197 bis 198ºC.

BEISPIELE 55 BIS 63

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 54 wurden die in Tabelle 18 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 18

BEISPIEL 64

(1) Durch Behandeln von 6-[4-(5-Aminopentyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on und Nicotinsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 30 wurde 6-[4-(5-Pyridin-3-ylcarbonylamino)pentyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 133 bis 134ºC.
(2) Durch Behandeln von 6-[4-(5-Pyridin-3-ylcarbonylamino)pentyl)- phenylj-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 wurde 6-[4-(5-Pyridin-3-ylcarbonylamino)pentyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: übereinstimmend mit dem der Verbindung von Beispiel 37.

BEISPIEL 65

1,0 g 10% Palladium-Kohle (Pd/C) und 9,0 g Ammoniumformiat wurden zu einer Methanol-Lösung (100 ml), die 2,0 g 6-[2-Chlor-5-(4-aminobutyl)- phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on enthielt, gegeben. Die resultierende Suspension wurde 12 h lang unter Rückfluß erwärmt. Die Suspension wurde zum Abkühlen stehen gelassen und dann filtriert, das Filtrat wurde entfernt.
Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-28%iges wäßriges Ammoniak (50 : 10 : 1)) wobei 1,3 g 6-[5-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 128 bis 130ºC.

Beispiel 66

Durch Behandeln von 6-[3-Chlor-6-(4-aminobutyl)phenyl]-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-on in der gleichen Weise wie in Beispiel 65 wurde 6-[6-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 78 bis 80ºC.

BEISPIEL 67

(1) Bei einer Innentemperatur von 0ºC wurden 50 g wasserfreies Kaliumcarbonat und danach 8,5 g Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid zu einer N,N-Dimethylacetamid-Suspension (270 ml), die 9,0 g 6-[4-(4-Aminobutyl)- phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nachdem das Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde weiteres Wasser (300 ml) zu dem Gemisch gegeben; augefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 10,3 g 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 178 bis 179ºC.
(2) In Essigsäure (100 ml) wurden 10,0 g 6-[4-(4-(Pyridin-3- ylcarbonylamino)butyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on aufgelöst. 25%ige Bromwasserstoff-Essigsäure (100 ml) wurde zu der Lösung gegeben, dann wurde das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. 2,9 g Dimethylsulfoxid wurden dem Gemisch bei Raumtemperatur zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 h lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (150 ml) zugesetzt, dann wurde das Gemisch für 2 h gerührt. Außerdem wurde Diisopropylether (150 ml) zu dem Gemisch gegeben, dann wurde das resultierende Gemisch 2 h gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und dann in hydratisiertem Ethanol aufgelöst; die Lösung wurde mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,9 g 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin- 3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: übereinstimmend mit dem der Verbindung von Beispiel 30.

BEISPIEL 68

(1) Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67-(1) wurde 6-[4-(3-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)propoxy)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H) erhalten.
Schmelzpunkt: 197 bis 198ºC.
(2) Durch Behandeln von 6-[4-(3-(Pyridin-3-yl-carbonylamino)- propoxy)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H) in der gleichen Weise wie in Beispiel 67-(2) wurde 6-[4-(3-(Pyridin-3-yl-carbonylamino)propoxy)phenyl]- pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: übereistimmend mit dem der Verbindung von Beispiel 36.

BEISPIEL 69

In heißem Ethanol (180 ml) wurden 8,9 g 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on aufgelöst. Eine 18%ige Salzsäure-Ethanol-Lösung (10 ml) wurde zu der Lösung gegeben, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen, wobei 9,3 g 6-[4-(4-(Pyridin-3-yl-carbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on- Hydrochlorid erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 245 bis 247ºC (umkristallisiert aus Ethanol), Hydrochloridmonohydrat.
Schmelzpunkt: 240 bis 243ºC (umkristallisiert aus wäßrigem Ethanol).

BEISPIELE 70 BIS 73

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 69 wurden die in Tabelle 19 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 19

BEISPIEL 74

868 mg Nicotinsäure, 954 mg N-Hydroxybenzotriazol und Triethylamin (1,23 ml) wurden zu einer Dimethylformamid-Lösung (50 ml), die 2,0 g 6-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid enthielt, gegeben. 1,35 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden bei 0ºC zu dem Gemisch gegeben, dann wurde das resultierende Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser gegossen; die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,75 g 6-[4-(4-Pyridin-3-ylcarbonylamino)- butoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 155 bis 157ºC.

BEISPIEL 75

Durch Behandeln einer entsprechenden Ausgangsverbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 74 wurde 6-[4-(6-Pyridin-3-ylcarbonylamino)- hexyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 178 bis 179ºC.

BEISPIEL 76

Durch Umsetzen einer entsprechenden Ausgangsverbindung mit 2-Aminonicotinsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 74 wurde 6-[4-(3-(2- Aminopyridin-3-ylcarbonylamino)propoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 232 bis 234ºC.

BEISPIEL 77

(1) Durch Behandeln einer entsprechenden Ausgangsverbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde 4-(4-Phthalimidobutoxy)-1-(3- hydroxycarbonylpropionyl)benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 133 bis 134ºC.
(2) Durch Behandeln von 4-(4-Phthalimidobutoxy)-1-(3-hydroxycarbonylpropionyl)benzol in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurde 6-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-2(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC.
(3) Durch Behandeln von 6-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-4,5- dihydropyridazin-2(2H)-on in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 wurde 6-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid erhalten.
Schmelzpunkt: 247 bis 250ºC.

BEISPIEL 78

(1) Durch Behandeln einer entsprechenden Ausgangsverbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde 4-[6-(Acetylamino)hexyl]-1-(3- methoxycarbonylpropionyl)benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 87 bis 89ºC.
(2) Durch Behandeln von 4-[6-(Acetylamino)hexyl]-1-(3-methoxycarbonylpropionyl)benzol in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 wurde 6- [4-(6-Aminohexyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 153 bis 154ºC.
(3) Durch Behandeln von 6-[4-(6-Aminohexyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 wurde 6-[4-(6-Aminohexysl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrobromid erhalten.
Schmelzpunkt: 251 bis 253ºC.

BEISPIEL 79

(1) Unter Eiskühlung wurden 20,9 g wasserfreiem Aluminiumchlorid zu 200 ml einer Dichlorethan-Lösung, die 10,0 g [4-(Acetylamino)butyl]benzol und 9,96 g 2-Chlorpropionylchlorid enthielt, gegeben; das Gemisch wurde bei 5ºC 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, die organische Schicht wurde durch Trennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 13,71 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(2-chlorpropionyl)benzol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 66 bis 67ºC.
(2) 27,90 g Malonsäure-di(tert-butyl)ester wurden tropfenweise zu 300 ml einer Dimethylformamid-Suspension, die 5,17 g 60%iges Natriumhydrid enthielt, gegeben; das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 100 ml einer Dimethylformamid-Lösung, die 24,2 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(2-chlorpropionyl)benzol enthielt, tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und außerdem 1 h bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 35,21 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1- {[3,3-di(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl]propionyl)benzol als löiges Material erhalten wurden.
(3) 70 ml Trifluoressigsäure wurden zu 600 ml einer Dichlormethan- Lösung, die 35,21 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-{[3,3-di(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl]propionyl)benzol enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann für 3 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 400 ml Essigsäure zudem Rückstand gegeben, dann wurde das Gemisch 3 h unter Rückfluß erwärmt. Die Essigsäure wurde entfernt, wobei 19,6 g 4-[4-Acetylamino)butyl]-1-[(3- hydroxycarbonyl-2-methyl)propionyl]benzol erhalten wurden.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1720, 1680, 1610
MS (ESI) m/z: 323 (M + NH&sub4;)
(4) In 24 ml 10 M Salzsäure wurden 760 mg 4-[4-Acetylamino)butyl]- 1-[(3-hydroxycarbonyl-2-methyl)propionyl]benzol suspendiert, die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Nach Konzentrierung wurde der Rückstand in 15 ml Essigsäure aufgelöst. Es wurden 880 mg Hydrazinmonohydrat zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurden 18 h unter Rückfluß erwärmt. Essigsäure wurden entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 421 mg 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 135 bis 137ºC.

BEISPIEL 80

(1) Durch Behandeln von [3-(Phthalimido)propoxy]benzol und 2-Chlorpropionylchlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 79-(1) wurde 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-(2-chlorpropionyl)benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 137 bis 138ºC.
(2) Durch Behandeln von 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-(2- chlorpropionyl)benzol und Malonsäure-di(tert-butyl)ester in der gleichen Weise wie in Beispiel 79-(2) wurde 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-{[3,3- d1(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl]propionyl}benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 103 bis 105ºC.
(3) Durch Behandeln von 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-{[3,3-di(tertbutoxycarbonyl)-2-methyl]propionyl}benzol in der gleichen Weise wie in Beispiel 79-(3) wurde 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-[(3-hydroxycarbonyl-2- methyl)propionyl]benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 122 bis 123ºC.
(4) 6,50 g Hydrazinmonohydrat wurden zu 200 ml einer Ethanol- Suspension, die 10,0 g 4-[3-(Phthalimido)propoxy]-1-[(3-hydroxycarbonyl-2- methyl)propionyl]benzol enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 5 h unter Rückfluß erwärmt. Ethanol wurde entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 6,61 g 6-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 136 bis 138ºC.

BEISPIEL 81

(1) Unter Eiskühlung wurden 1,64 g wasserfreies Aluminiumchlorid zu 18 ml einer Dichlorethan-Lösung, die 590 mg [4-(Acetylamino)butyl]benzol und 790 mg 2,3-Dimethylbernsteinsäureanhydrid enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (4 : 1)), wobei 960 mg 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-[(3-hydroxycarbonyl-2,3-dimethyl)propionyl]- benzol erhalten wurden.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1710, 1680, 1610
MS (ESI) m/z: 337 (M + NH&sub4;)
(2) 80 ml Hydrazinmonohydrat wurden zu 4,02 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-[(3-hydroxycarbonyl-2,3-dimethyl)propionyl]benzol gegeben, dann wurde das Gemisch für 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die Ethylacetat-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-28%iges wäßriges Ammoniak (10 : 1 : 0,1)), wobei 2,09 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5- dihydro-4,5-dimethylpyridazin-3(2H)-on erhalten wurden.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1680
MS (ESI m/z: 278 (MH)&spplus;
(3) 44 ml einer 25%igen Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung wurden zu 44 ml einer Essigsäure-Lösung, die 2,20 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5- dihydro-4,5-dimethylpyridazin-3(2H)-on enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 0,75 ml Dimethylsulfoxid zu dem Gemisch gegeben, das resultierende Gemisch wurde 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-28%iges wäßriges Ammoniak (10 : 1 : 0,1)), wobei 1,52 g 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]-4,5-dimethylpyridazin-3(2H)-on erhalten wurden. Schmelzpunkt: 162 bis 163ºC.

BEISPIEL 82

(1) Durch Behandeln von [4-(Acetylamino)butyl]benzol und Crotonoylchlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 78-(1) wurde 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(2-butenoyl)benzol erhalten.
Schmelzpunkt: 64 bis 66ºC.
(2) 1,1 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung wurden zu 15 ml einer Methanol-Lösung, die 510 mg 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(2- butenoyl)benzol und 1,69 g Acetocyanhydrin enthielt, gegeben, dann wurde das Gemisch 2 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (40 : 1)), wobei 450 mg 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(3-cyanobutanoyl)benzol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 89 bis 90ºC.
(3) 7,50 g 4-[4-(Acetylamino)butyl]-1-(3-cyanobutanoyl)benzol wurden in 180 ml 10 M Salzsäure suspendiert, dann wurde die Suspension über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die halbe Menge konzentriert, ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Nachdem die Kristalle in 110 ml Essigsäure aufgelöst worden waren, wurden 5,29 g Hydrazinmonohydrat zu der Lösung gegeben, das Gemisch wurde für 4 h unter Rückfluß erwärmt. Essigsäure wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und über Nacht stehen gelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ethylacetat-Methanol unter Erhalt von 4,23 g 6-[4-(4-Aminobutyl)- phenyl]-4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3(2H)-on umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC.

BEISPIEL 83

(1) Durch Behandeln von [3-(4-Phthalimidobutyl)-4-methyl]chlorbenzol und Bernsteinsäureanhydrid in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde [5-(4-Phthalimidobutyl)-2-(3-hydroxycarbonylpropionyl)-4-methyl]- chlorbenzol erhalten.
Schmelzpunkt: 116 bis 118ºC.
(2) Durch Behandeln von [5-(4-Phthalimidobutyl)-2-(3-hydroxycarbonylpropionyl)-4-methyl]chlorbenzol und Hydrazinmonohydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurde 6-[2-Chlor-5-methyl-4-(4-aminobutyl)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-an erhalten.
Schmelzpunkt: 181 bis 182ºC.
(3) Durch Behandeln von 6-[2-Chlor-5-methyl-4-(4-aminobutyl)phenyl- 4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on in der gleichen Weise wie in Beispiel 65 wurde 6-[3-Methyl-4-(4-aminobutyl)phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 145 bis 147ºC.

BEISPIELE 84 BIS 86

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 67-(1) wurden die in Tabelle 20 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 20

BEISPIEL 87

690 mg Nicotinsäure und 760 mg N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 80 ml einer Dimethylformamid-Lösung gegeben, die 1,39 g (6-[4-(4-Aminobutyl)- phenyl]-4,5-dimethylpyridazin-3(2H)-on enthielt. Unter Eiskühlung wurden 1,08 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid dazugegeben, das Gemisch wurde dann für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegeben und ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 1,41 g 6-[4-[4-Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl]phenyl]-4,5-dimethylpyridazin- 3(2H)-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 211 bis 212ºC.

BEISPIEL 88

Durch Behandeln von 6-[3-Methyl-4-(4-aminobutyl)phenyl]-4,5- dihydropyridazin-3(2H)-on und Nicotinsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 87 wurde 6-[3-Methyl-4-[4-(pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl]- phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 160 bis 161ºC.

BEISPIEL 89

Durch Behandeln von 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on und Pyridazin-4-carbonsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 87 wurde 6-[4-[4-(Pyridazin-4-ylcarbonylamino)butyl]phenyl]pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 183 bis 185ºC.

BEISPIELE 90 BIS 95

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 67-(2) wurden die in Tabelle 21 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 21

BEISPIELE 96 BIS 102

Durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsverbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 69 wurden die in Tabelle 22 angegebenen Verbindungen erhalten. TABELLE 22

BEISPIEL 103

Durch Behandeln von 6-[4-(4-Aminobutyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on und 3-Methyl-5-carboxyisoxazol in der gleichen Weise wie in Beispiel 87 wurde 6-{4-[4-(3-Methylisoxazol-5-ylcarbonylamino)butyl]phenyl}pyridazin-3(2H)-on erhalten.
Schmelzpunkt: 236 bis 238ºC.
Das Pyridazinin-Derivat (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben, welche die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, haben hervorragende antinephritische Wirkungen und/oder hervorragende Wirkungen zum Schutz vor einem Endotoxin-Schock. Daher sind die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Verhütung und Behandlung von Nephritis (z. B. glomerulare. Nephritis (Immunoglobulin A- Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Lupusnephritis und dgl.)) und/oder als Mittel zur Verhinderung von Niereninsuffizienz verwendbar. Die gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Mittel zum Schutz vor einem Endotoxin-Schock und zur Behandlung desselben verwendbar, der bei einem Patienten, der ernsthat mit gram-negativen Bakterien infiziert ist, auftritt.
Die gewünschte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hat eine geringe Toxizität. Wenn z. B. 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)- phenyl]pyridazin-3(2H)-on-Hydrochlorid Mäusen oral in einer Dosis von 1 000 mg/kg verabreicht wurde und die Mäuse drei Tage lang beobachtet wurden oder wenn diese Verbindung intraperitoneal Mäusen in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht wurde und die Mäuse 3 Tage lang beobachtet wurden, wurde kein Todesfall beobachtet.
Darüber hinaus weist die gewünschte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hervorragende pharmazeutische Wirkungen, wie sie oben beschrieben wurden, auf und hat extrem geringe Nebenwirkungen auf das Kreislaufsystem, so daß sie ein Arzneimittel sein kann, daß eine hohe Sicherheit hat.

Claims

1. Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird:

worin X ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe oder einer Amino-Gruppe, welche mit einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe oder einer Acyl-Gruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe; eine Carboxy-Gruppe; eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; eine Nitro-Gruppe; eine Cyano-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe; eine Hydroxy- Gruppe; eine Amino-Gruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Acyl- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Thiocarbamoyl-Gruppe (das Stickstoffatom dieser Carbamoyl-Gruppe oder Thiocarbamoyl-Gruppe kann außerdem mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen substitüiert sein) und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-Gruppe substituiert sein kann, wobei die substituierte Amino-Gruppe außerdem eine Amino-Gruppe umfaßt, in der die Enden von zwei Substituenten am Stickstoffatom unter Bildung einer zyklischen Struktur, die aus einer Pyrrolidino-Gruppe, Piperidino-Gruppe, Perhydroazepin-1-yl-Gruppe, Morpholino-Gruppe, Thiomorpholino-Gruppe und Piperazino-Gruppe (das Stickstoffatom in der 4-Position der Piperazino- Gruppe kann außerdem mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl- Gruppe, einer Acyl-Gruppe oder einer Aryl-Gruppe substituiert sein) ausgewählt ist, verbunden sind, oder ein Halogenatom darstellt;

Y einen Einfachbindungsarm, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt;

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-Gruppe, die eine Doppelbindung haben kann, darstellt;

B eine Carbonyl-Gruppe, eine Thiocarbonyl-Gruppe oder eine Sulfonyl- Gruppe darstellt;

wenn B eine Carbonyl-Gruppe oder Thiocarbonyl-Gruppe darstellt, R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gtuppe oder einer Amino-Gruppe, die mit einer Mono- oder Dialkyl-Gruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl- Gruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; eine Cycloalkyl- Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann; eine Phenoxy-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenylamino-Gruppe; eine Phenylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyloxy-Gruppe; eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl- Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pryrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl- Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazölyl-Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Grüppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe, substituiert sein kann; oder eine Phenyl-Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, substituiert sein kann, darstellt; oder

wenn B eine Sulfonyl-Gruppe darstellt, R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe oder einer Amino-Gruppe, die durch eine Mono- oder Dialkyl-Grüppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-Gruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe oder eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl-Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazolyl- Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-Niederalkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;--alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind, darstellt;

R¹ ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einer Phenyl- Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe und Pyrazinyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einer Cyano-Gruppe substituiert sein kann; eine Amino-Gruppe, die mit einer Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe oder einer Acyl-Gruppe substituiert sein kann; eine Alkylcarbamoyl-Gruppe; eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; eine Hydroxycarbonyl-Gruppe; eine Phenyl-Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe ausgewählt sind; eine Pyridyl-Gruppe; Furyl-Gruppe; Thienyl-Gruppe; Pyrazinyl-Gruppe; Tetrazolyl-Gruppe oder Piperazinyl-Gruppe darstellt;

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt; und

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt; Y einen Einfachbindungsarm, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-Gruppe, die eine Doppelbindung haben kann, darstellt;

wenn B eine Carbonyl-Gruppe oder eine Thiocarbonyl-Gruppe darstellt, R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die, wie es in Anspruch 1 definiert ist substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenylsubstituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann; eine Phenoxy-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenylamino-Gruppe; eine Phenylamino- Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyloxy-Gruppe; eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Ixoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl- Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; oder eine Phenyl-Gruppe, die (einen) Substituenten wie in Anspruch 1 definiert haben kann, darstellt; oder

wenn B eine Sulfonyl-Gruppe darstellt, R² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine C&sub2;&submin;&sub7;- Alkenyl-Gruppe, eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe oder eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl-Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy- Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind, darstellt;

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann, oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann, darstellt;

R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt; und R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin, wenn B eine Carbonyl- Gruppe oder Thiocarbonyl-Gruppe ist, R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann; eine Phenoxy-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylamino-Gruppe; eine Phenylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyloxy-Gruppe; eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, mienyl-Gruppe, Pyrazinyl- Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Isooxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe oder Isoindolyl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl carbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl- Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; oder eine Phenyl-Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-Gruppe ausgewählt sind, ist; oder

wenn B eine Sulfonyl-Gruppe ist, R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; oder eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl- Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl- Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl- Gruppe, Indolyl-Gruppe oder Isoindolyl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind, ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Pyridyl- Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy- Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;--alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Moho-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Pyridyl- Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-Gruppe und einer Amino- Gruppe ausgewählt sind; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe oder eine Halogenphenyl-Gruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Pyridyl- Gruppe, die ein oder zwei Substituenten haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Methyl-Gruppe und einer Amino-Gruppe ausgewählt sind; oder eine Vinyl-Gruppe ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ ein Wasserstoffatom ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B eine Carbonyl-Gruppe ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B eine Sulfonyl-Gruppe ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y ein Einfachbindungsarum ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X ein Wasserstoffatom ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Pyridyl- Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;--alkyl-Gruppe, eiher C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy- Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe oder eine Halogenphenyl-Gruppe ist, und B eine Carbonyl-Gruppe ist.

15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe ist, und B eine Sufonyl-Gruppe ist.

16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Pyridyl-Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-Gruppe und einer Amino- Gruppe ausgewählt sind, ist; R³ ein Wasserstoffatom ist; B eine Carbonyl- Gruppe ist; und Y ein Einfachbindungsarm ist.

18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe ist; B eine Sufonyl-Gruppe ist, und Y ein Einfachbindungsarm ist.

19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Pyridyl-Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino- Gruppe und einer Amino-Gruppe ausgewählt sind, ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, B eine Carbonyl-Gruppe ist und Y ein Einfachbindungsarm ist.

20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe ist, B eine Sulfonyl-Gruppe ist und Y ein Einfachbindungsarm ist.

21. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 19, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Pyridyl-Gruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer Methyl-Gruppe und einer Amino-Gruppe ausgewählt sind, ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, B ein Carbonyl-Gruppe ist und Y ein Einfachbindungsarm ist.

22. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 20, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Vinyl-Gruppe ist, B eine Sulfonyl-Gruppe ist, und Y ein Einfachbindungsarm ist.

23. Verbindung nach Anspruch 1, die 6-[4-(4-(Pyridin-3-ylcarbonylamino)butyl)phenyl]pyridazin-3(2H)-on ist.

24. Verfahren zur Herstellung einer Pyridazinon-Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (I-a) dargestellt wird:

worin W ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt; R²¹ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe oder einer Amino- Gruppe, welche mit einer Mono- oder Dialkyl-Gruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl- Gruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; eine Cycloalkyl- Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann; eine Phenoxy-Gruppe; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenylamino-Gruppe; eine Phenylamino-Gruppe; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyloxy-Gruppe; eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl- Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl- Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl- Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl- Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl-Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl- Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl-Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind; oder eine Phenyl-Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Gruppe, einer Phenyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Trifluormethyl-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe ausgewählt sind, darstellt;

und X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, haben,

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon,

das Umsetzen einer Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:

worin X, Y, A, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, haben,

oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird:

worin W und R²¹ dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert sind, haben,

einem reaktiven Derivat derselben oder einem Salz derselben und, wenn notwendig, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfaßt.

25. Verfahren zur Herstellung einer Pyrdidazinon-Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (I-b) dargestellt wird:

worin R²² eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe oder einer Amino-Gruppe, welche mit einer Mono- oder Dialkyl-Gruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-Gruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe; eine Phenyl-substituierte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl-Gruppe oder eine Pyridyl-Gruppe, Furyl-Gruppe, Thienyl-Gruppe, Pyrazinyl-Gruppe, Pyrimidinyl-Gruppe, Pyridazinyl-Gruppe, Pyrrolyl-Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Pyrazolyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, Isoindolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Isoxazolyl-Gruppe, Oxazolyl-Gruppe, Chinazolinyl-Gruppe, Thienopyrimidinyl-Gruppe, Triazinyl-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe, Chinoxalinyl-Gruppe, Benzothienyl-Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Benzoxazolyl-Gruppe, Benzoimidazolyl-Gruppe, Isothiazolyl-Gruppe, Phthalazinyl- Gruppe oder Benzofuryl-Gruppe, von denen jede mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe, einer Halogenatom-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Mercapto- Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- Gruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, einer Acylamino-Gruppe, einem Halogenatom, einer Phenoxy-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl- Gruppe und einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-Gruppe ausgewählt sind, darstellt;

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das Umsetzen einer Pyridazinon-Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:

oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt wird:

R²²-SO&sub2;Z (IV)

worin Z einen reaktiven Rest darstellt; und R²² dieselbe Bedeutung, wie sie oben definiert wurde, hat,

und wenn notwendig, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, umfaßt.

26. Verfahren zur Herstellung einer Pyridazinon-Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (I) dargestellt wird:

worin X, Y, A, B, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben Bedeutungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, haben,

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das Oxidieren einer Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt wird:

und, wenn notwendig, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfaßt.

27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Pyridazinon- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zusammen mit einer zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelträgersubstanz umfaßt.

28. Verwendung einer Pyridazinon-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Medikaments, das in der Behandlung von Nephritis verwendbar ist.

29. Verwendung einer Pyridazinon-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Medikaments, das zum Schutz vor einem Endotoxin-Schock verwendbar ist.