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DE68910447T2 - Pyridazinonderivate. - Google Patents

Pyridazinonderivate.

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DE68910447T2
DE68910447T2 DE89902288T DE68910447T DE68910447T2 DE 68910447 T2 DE68910447 T2 DE 68910447T2 DE 89902288 T DE89902288 T DE 89902288T DE 68910447 T DE68910447 T DE 68910447T DE 68910447 T2 DE68910447 T2 DE 68910447T2
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DE
Germany
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compound
alkyl
hydrogen
alkoxy
formula
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You Odawara Research Ce Kusase
N Odawara Research C Mochizuki
M Odawara Research Ce Murakata
M Odawara Research Takebayashi
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Nippon Soda Co Ltd
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Nippon Soda Co Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridazinonderivate und die Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Einige in der Entwicklung befindliche Arzneimittel sind als herzstärkende Arzneimittel bekannt. Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele: Milrinone
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue Substanz zu suchen, welche eine ausgezeichnete herzstärkende Wirkung hat und welche sicher und frei von Nebenwirkungen ist. Das Ziel besteht auch darin, das Verfahren bereitzustellen, nach welchem diese neue Substanz in einer wirtschaftlich vorteilhaften Weise hergestellt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der folgenden Formel und die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung:
  • worin Y C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen bedeutet, welches durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub8; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylthio C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl oder Benzyl subtituiert sein kann, oder für steht (wobei jeder der Reste r¹ und r² Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub1;&sub8; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylthio C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl oder Benzyl darstellt), und R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, welches durch C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy substituiert sein kann, Acetyl oder C&sub2;&submin;&sub5; Alkenyl bedeutet, R&sub2; Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy bedeutet R&sub5; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl steht oder R&sub4; und R&sub5; zusammen unter Bildung einer Brücke C&sub1;&submin;&sub5; Alkylen oder Oxy C&sub1;&submin;&sub5; Alkylen bedeuten, und eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt.
  • Im Vergleich zu Miirinone und CI-914 zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke und selektive Hemmung von Phosphodiesterase III, besitzen eine ausgezeichnete herzstärkende Wirkung, sind sicher, nicht toxisch und oral wirksam und sind zur Behandlung von durch Blutandrang verursachtem Herzversagen verwendbar, zusätzlich hennnen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Zusammenballung von Blutplättchen und besitzen eine die Bildung von Thromben hemmende Wirkung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine bronchodilatorisehe Wirkung und sind zur Behandlung von chronischen, zum Verstopfen neigenden Lungenkrankheiten, wie Asthma und Bronchitis, verwendbar.
  • Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung verschiedener Krankheiten (Bluthochdruck, Magengesehwüre, Diabetes, Krebs usw.) geeignet, welche mit dem Spiegel von cyclischem AMP (Adenosin-3',5'-cyclisches Phosphat) verbunden sind
  • Die unter die vorliegende Erfindung fallenden Verbindungen können durch die nachstehend im einzelnen erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • (a) wenn R1 nicht Acetyl ist:
  • wobei R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;Alkyl, welches durch C&sub1;&submin;&sub5;Alkoxy substitniert sein kann, oder C&sub2;&submin;&sub5;Alkenyl bedeutet.
  • Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, einem niederen Alkohol oder DMF, in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einem Katalysator, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfon-Säure, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf eine über Raumtemperatur liegende Temperatur bis 200ºC durchgeführt. Die Umsetzung laaun efflzienter durchgetülrrt werden, wenn gebildetes Wasser durch Verfahren, wie azeotrope Entwässerung, während der Reaktion entfernt wird.
  • (b)wenn R1 Acetyl ist: wobei R Acetyl bedeutet und X für C&sub1;&submin;&sub5;Alkoxy steht.
  • Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder DMF, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf eine über Raumtemperatur liegende Temperatur bis 200ºC durchgeführt. Nach beendigter Umsetzung ergibt sie übliche Nachbehandlung das gewünschte Produkt.
  • Die Struktur der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde aus IR- , NMR-, Massenspektren usw. bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als Irridazinon-3-(2H)-onverbindungen dargestellt. Der Pyrdazinonteil kann jedoch ein tautomeres von Pyridazinol sein, und, wenn R&sub2; Wasserstoff ist, kann der Cycloacetylaminoteil ein Tautomeres der nacbstebend angegebenen Enol- oder Ketoformen sein.
  • Ferner liegt ein optisches Isomeres vor, wenn in der erfindungsgemäßen Verbindung R&sub5; eine Methylgruppe ist und eine Einfächbindung darstellt die vorliegende Erfindung schließt alle diese Isomeren ein.
  • Außerdem kann jedes Ausgangsmaterial, welches der Formel H, in oder W entspricht, ein ähnliches Tautomeres darstellen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Beispiel 1: 4,5-Dihydro-[4-(3-oxo-1-cyclopentenylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon(Verbindung Nr. 2)
  • 430 mg 4,5-Dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon und 220 mg Cydopentan-1,3-dion wurden in 4 ml Methanol suspendiert. Der Suspension wurden 2 ml Essigsäure zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen rohen Kristalle abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: Chloroform: Methanol = 10 : 1) gereinigt. Es wurden 520 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt> 360ºC erhalten. NMR (Lösungsmittel: DMSO-d&sub6;): δ 1,80 - 2,80 (m, 8H), 5,13 (S, 1H), 7,10 (dd, 4H), 9,33 (S, 1H), 10,50 (S, 1H). Beispiel 2: 4,5-Dihydro-6-[4-(2-methyl-3-oxo-1-cyclopentenylamino)-phenyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 4)
  • 3,4 g 4,5-Dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon und 2,0 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion wurden in 30 ml Toluol suspendiert. Der Suspension wurde eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäurehydrat zugesetzt, während die erhaltene Suspension unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wobei Wasser als azeotropes Gemisch entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen rohen Kristalle abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt Eluierungsmittel: Chloroform Methanol = 10:1). Es wurden 4,7 g der Titelverbindung erhalten. Smp. 284 - 285ºC. Beispiel 3: 3,5-Dihydro-6-[4-2-acetyl-5,5-dimethyl-oxo-1-cyclohexenylamino)-phenyl]-3(2H)- pyridazinon (Verbindung Nr. 6)
  • 230 mg 2-Acetyl-5,5-dimethyl-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und 284 mg 4,5-Dihydro-6-(4-aminophenyl)- 3(2H)-pyridazinon wurden in 2 ml Ethanol suspendiert und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die rohen Kristalle abflltriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 30:1). Es wurden 390 mg der Titelverbindung erhalten Smp. 212,0 - 213,5ºC. Beispiel 4: 4,5-Dihydro-6-(4-(3-oxo-1-cyclopentenylamino)-phenyl]-5methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 14)
  • 0,51 g 4,5-Dibydro-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon und 0,25 g Cyclopentan-1,3-dion wurden in einer Mischung von 5 ml Ethanol und 5 ml Essigsäure suspendiert und die erhaltene Suspension wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen rohen Kristalle abfiltriert und ergaben nach dem Umkristallisieren aus DMF-Heptan-CHCl&sub3; 0,24 g der Titelverbindung. Smp. > 300ºC. NMR (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;-CDCl&sub3;)δ 1,20 (d, 3H), 2,32 - 3,32 (m, 7H), 5,60 (S, 1H), 7,56 (dd, 4H), 9,82 (S, 1H), 10,80 (S, 1H). Beispiel 5: 4,5-Dihydro-6-[4-2-methyl-3-oxo-1-cyclopentenylamino)-phenyl)-5-methyl-3(2H)- pyridazinonon (Verbindung Nr. 15)
  • Eine Mischung von 0,51 g 4,5-Dihydro-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon und 0,28 g 2- Methylcyclopentan-1,3-dion in 5 ml Ethanol und 5 ml Essigsäure wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rücksand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 20:1) und aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,32 g der Titelverbindung erhalten wurde Smp. 285 - 286ºC. Vergleichsbeispiel 1: 7-Acetamido3-cyanomethylchroman-4-on
  • Eine Mischung von 37%/igem wässerigem Formaldehyd (1 ml) und Dimethylamin-Hydrochlorid (1,1 g) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde die Mischung langsam erhitzt, bis ein einphasiges System entstanden war. Der Lösung wurde 7-Acetamidochroman-4-on (1,5 g, 7,3 mMol) zugesetzt und die Lösung wurde 1 Stunde erhitzt (90 - 100ºC).
  • Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Aceton (20 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt Der durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 1N wässeriger NaOH (50 ml) gelöst.
  • Die Lösung wurde mit einer Mischung von Chloroform und 2-Propanol (3 : 2) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsultat getrocknet. Nach Abtrennung des Magnesiumsulfates wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Öl zurückblieb.
  • Nach Zugabe von Methyljodid (2,8 g, 20 mMol) zu dem in Aceton (50 ml) gelösten Öl wurde die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Feststoff abfiltriert um das quaternäre Salz (1,78 g, Ausbeute 60,4%) zu gewinnen.
  • Einer Suspension des quaternären Salzes (510 mg, 1,26 mMol) in einer Mischung von Methanol und Wasser (1:1, 10 ml) wurde eine Lösung von Kaliumcyanid (100 mg, 1,54 mMol) in Wasser (2 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Dann wurde der gebildete Feststoff abfiltriert, um 7-Acetamid-cyanomethylchroman-4-on (200 mg, Ausbeute 65,1%) zu gewinnen. NMR (CD&sub3;OD), δ: 2,13 (3H, S), 2,70 - 3,00 (2H, m), 4,1 - 4,83 (3H, m), 7,05 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,73 (1H, d). Vergleichsbeispiel 2: 8-Amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H(1)benzopyrano(4,3-c)pyridazin-3-on
  • Eine Suspension von 7 Acetamido-3-cyanomethylchroman-4-on (200 mg, 0,82 mMol) in 6N wässeriger HCI (8 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 6N wässerige NaOH zugesetzt, bis eine Lösung erhalten wurde, deren pH-Wert auf 5 eingestellt war, und dann wurde 100%iges Hydrazin-Hydrat (100 mg, 2 mMol) zugesetzt.
  • Dann wurde die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abgetrennt um 8-Amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)benzopyrano(4,3-c)pyiidazin-3-n zu gewinnen (130 mg, Ausbeute 73,1%). Smp. 232 - 235ºC (Zers.). Beispiel 6: 8-(3-Oxo-1-cyclopentenylamino)-3,4,4a,5-terahydro-2H(1)benzopyrano(4,3-c)pyridazin-3-on (Verbindung Nr. 24)
  • Einer Suspension von 8-Amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)benzopyrano(4,3-c)pyridazin-3-on (130 mg, 0,6 mMol) in einer Mischung von Ethanol und Essigsäure (1 : 1,2 ml) wurde 1,3-Cyclopentandion (120 mg, 1,2 mMol) zugesetzt und die Suspension wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (Eluierungssnittel: Chloroform : Methanol = 50:1), um die Titelverbindung zu gewinnen (170 mg, Ausbeute 95%). Smp 32ºC (Zers.).
  • Einschließlich der obigen Verbindungen sind alle innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung liegenden Verbindungen, die nach analogen Verfahren hergestellt werden können, in Tabelle 1 tabellarisch angegeben. Tabelle 1 Strukturformel Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften Smp. ºC durch substituierte Stellung im Benzolring
    • Gewerbliche Anwendbarkeit:
  • Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Versuche beschrieben.
    • Versuch 1: Herzstärkende Wirkung: Elekrisches Stimulieren des isolierten linken Vorhofes von Meerschweinchen
  • Es wurden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 - 300 g verwendet. Die Herzen wurden aus den Tieren herausgeschnitten. Die linken Vorhöfe wurden von den Herzen abgetrennt und in einem Organbad befestigt. Das Bad wurde bei 30ºC mit 50 ml von mit Sauerstoff angereicherter Krebs-Henseleit-Lösung (95% O&sub2; und 5% CO&sub2;) folgender Zusammensetzung gefüllt:
  • NaCl 118 mMol
  • KCl 4,7 mMol
  • CaCl&sub2; 2H&sub2;O 2,3 mMol
  • MgSO&sub4; 7 H&sub2;O 1,2 mMol
  • H&sub2;PO&sub4; 1,2 mMol
  • NaHCO&sub3; 25 mMol
  • Glucose 10,0 mMol
  • Die Vorhöfe wurden mit einem elektrischen Stimulator durch Rechteckwellenstromstöße von 3 mSekunden Dauer und einer Spannung im Bereich des 1,2-fachen bis 1,5-fachen des Schwellenwertes bei einer Frequenz von 60/Minute stimuliert. Die Ruhespannung wurde auf 0,5 g eingestellt und die Konzentration wurde mit einem Kraftverschiebungswandler (force-displacment transducer) an Polygraph Systems aufgezeichnet.
  • Alle Präparate wurden 90 bis 120 Minuten mit dem Badmedium ins Gleichgewicht kommen gelassen. Die Prüfsubstanzen wurden dem Bad kumulativ zugesetzt und die Konzentrationen, welche eine Erhöhung des Zusammenziehungsvermögens (Kontraktilität) um 50% bewirkten, wurden aus den Konzentrations-Wirkungskurven berechnet (EC&sub5;&sub0;).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Verbindung Nr. Kontraktilität des linken Vorhofes beim Meerschweinchen EC&sub5;&sub0; (ug/ml) Milrinone
    • Versuch 2: Herzstärkende Wirkung: Anaesthesierte Hunde
  • Es wurden ausgewachsene Mongrel-Hunde beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht von 8 - 15 kg verwendet.
  • Die Tiere wurden mit Na-Pentobarbital (30 mg/kg, i. v.) anaesthesiert und bei einer Dosierung von 4 mg/kg pro Stunde unter einer intravenösen Infusion des Anaesthetikums gehalten. Es wurde eine mit einer aufblasbaren Manchette versehene endotracheale Röhre eingeführt und ein Gerät zur kunstlichen Beatmung angeschlossen. Die Tiere wurden mit Raumluft bei einem Atemluftvolumen von 20 ml/kg und einer Geschwindigkeit von 20 Atemzügen pro Minute beatmet.
  • Es wurden Kanülen in die Oberschenkelvene zum Eintropfen von physiologischer Kochsalzlösung oder zu Infusion des Anaesthetikums, und in die Oberschenkelarterie zur Messung des arteriellen Blutdruckes mit einem Druckwandler eingeführt. Die Herzfrequenz wurde mit einem Herzfrequenzähler aufgezeichnet, der durch die R-Welle des Elektrokardiogrammes (EKG) ausgelöst wurde.
  • Der Druck in der linken Herzkammer wurde mit einem uber die rechte Halsschlagader in die linke Herzkammer eingeführten Katheder gemessen, der am Ende mit einem Druckwandler versehen war. Der dp/dtmax-Wert wurde mit einem elektrischen Differenziergerät ermittelt.
  • Die Verbindungen wurden in einer Dosierung von 0,001 - 0,3 mg/0,1 ml/kg durch die Kanule in die Oberschenkelvene injiziert.
  • Die Dosierungen, welche eine Zunahme des LVdp/dtmax-Wertes von 50% (ED&sub5;&sub0;) bewirkten, wurden aus den Dosis-Wirkungskurven berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 % Anderung Verbindung Nr. Herzfrequenz Blutdruck Milrinone
    • Versuch 3: Phosphodiesterase-Hemmung
  • Die Herstellung der verschiedenen Formen von cyclischer Nukleotid-Phosphodiesterase aus den Muskeln der linken Herzkammer von Meerschweinchen wurde nach dem Verfahren von Weishaar et al. (R. Weisbaar et al., Biochemical Pharmacology, 35, 787 - 800, 1986) mit dem geringfügig abgewandelten Verfrren von Thompson et al. (W. J. Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research 10, 69 - 92, 1979) durchgeführt. Kurz zusammengefaßt, es wurden die drei aktiven Formen von Phosphodiesterase (PDE-I, PDE-II, PDE-III), welche in den Muskeln der Herzkammern enthalten sind, unter Verwendung von 70 - 800 mMol Natriumacetat als kontinuierlichen Gradienten einzeln aus einer DEAE-Cellulose-Säule (Whatman, DE-52, 2,5 x 20 cm)eluiert
  • Die Phosphodiesteraseaktivität wurde mit geringen Abwandlungen nach dem von Futani et al. beschriebenen Verfahren bestimmt (Y.Furutani et al., Journal of Antibiotics, 28, 558 - 560, 1975). Kurz zusammengefaßt, es wurde ein uMol ³H-cAMP durch die Phosphodiesterase hydrolysiert und das nicht hydrolysierte ³H-cAMP, welches durch trockene Tonerde (Merck, Aktivität 1, neutral) von dem gebildeten 5'-AMP abgetrennt wurde, wurde durch einen Flüssigkeitsscintillationszähler gezählt.
  • Die Konzentrationen, welche eine Hemmung der Phosphodiesteraktivität von 50% bewirkten, wurden aus den Konzentrations-Inhibierungskurven berechnet (IC&sub5;&sub0;).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Posphodiesterasehemmung IC&sub5;&sub0; (uM) Verbindung Nr. Milrinone
    • Versuch 4: Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität der Prüfsubstanzen wurde an männlichen Mäusen nach oraler Verabreichung einer einzelnen Dosis untersucht. Die Tiere wurden 7 Tage beobachtet und es wurde die Sterblichkeit bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Verbindung Nr. Akute Toxizität für Mäuse, Sterblichkeit bei 300 mg/kg, p. o. Zahl von toten Tieren/Zahl von behandelten Tieren) Milrinone

Claims (3)

1. Verbindung der nachstehenden Formel oder ein pharmazeutisch zulässiger Komplex davon
worin Y C&sub1;&submin;&sub4; Alkylen bedeutet, welches durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub8; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylthio C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl oder Benzyl subtituiert sein kann, oder für
steht (wobei jeder der Reste r¹ und r² Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub1;&sub8; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylthio C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl oder Benzyl darstellt), und R&sub1; Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, welches durch C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy substituiert sein kann, Acetyl oder C&sub2;&submin;&sub5; Alkenyl bedeutet R&sub2; Wasserstoff oder Methyl darstellt jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy bedeutet R&sub5; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl steht oder R&sub4; und R&sub5; zusammen unter Bildung einer Brücke C&sub1;&submin;&sub5; Alkylen oder Oxy C&sub1;&submin;&sub5; Alkylen bedeuten, und eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umfaßt, wobei R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl, welches durch C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy substituiert sein kann, C&sub2;&submin;&sub5; Alkenyl und Y, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die oben angegebene Bedeutung häben.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umfaßt, worin R Acetyl bedeutet, X C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxy darstellt und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die oben angegebene Bedeutung haben.
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