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DD297822A5 - Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen - Google Patents

Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen Download PDF

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Publication number
DD297822A5
DD297822A5 DD90338778A DD33877890A DD297822A5 DD 297822 A5 DD297822 A5 DD 297822A5 DD 90338778 A DD90338778 A DD 90338778A DD 33877890 A DD33877890 A DD 33877890A DD 297822 A5 DD297822 A5 DD 297822A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
temperature
radical
alkyl
Prior art date
Application number
DD90338778A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude James
Daniel Lave
Francoise Soler
Original Assignee
����`��@���k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ����`��@���k�� filed Critical ����`��@���k��
Publication of DD297822A5 publication Critical patent/DD297822A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue * der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1, Ar, p, Z und R2 anspruchsgemaesz definiert sind, sowie deren Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Formeln{* Herstellungsverfahren; sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen}

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln
Neue 1 H,3H-Pyrrolo/1 ^-cAthiazol-y-carboxamid-Derivate, ihr Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1 H.SH-Pyrrolo/i^-c/thiazol-y-carboxamid-Derivate der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), in der Ri ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyano-, Phenyl- oder Phenoxy-Radikal darstellt, Ar ein Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolvl-, Isochinolyl-, Thienyl-, Thieno/2.3-b/-2-thienyl- oder Thieno/o.2-b/-2-thienyl- Radikal bedeutet, wobei diese Radikale gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt unter den Halogenatomen oder den Alkyl·, Alkyloxy·, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy· oder Cyano-
Radikalen,
ρ eine ganze Zahl von 0,1 oder 2 ist, und
A- entweder Z eine Valenzbindung und R2 ein Wasserstoffatom darstellen, oder B-Z eine Valenzbindung ι nd R2 ein 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Chinuclidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidyl oder 4-Piperidyl-Radikal
bedeuten, wobei diese zwei letzten Radikale gegebenenfalls am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder
Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder C- Zein Alkylen-Radikal mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen und R2ein 2-Pyridyl-,3-Pyridyl-,4-Pyridyl-,3-Chinuciidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3-Py rrolidiny I-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidy I- oder 4-Piperidyl-Radikal darstellen, wobei diese zwei letzten Radikale am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder R2 ein
Radikal der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt) ist, in der
a) R3 und R4 entweder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring bilden, der am zweiten Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert ist, oder
b) R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) darstellt, in der
η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist und R8 und R6, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal bedeuten, oder R5 und R8 zusa nmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholine Pyrrolidin-, Piperidin- ode r Piperazin-Ring bilden, deren zweites Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Phenyialkyl- oder Phenylcarbonyl-Radikal substituiert ist und R4 ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel III ist, mit der Maßgabe, daß die Definitionen von n, R6 und R6 in den Symbolen R3 und R4 gleich oder verschieden sein können, oder D- Zein Alkylen-Radikal mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Radikal der allgemeinen Formel IV oder V (siehe Formelblatt) darstellen, in denen R3, R4, R8 und Re wie vorstehend unter C a) und b) definiert sind,
mit der Maßgabe, daß die Alkyl-Radlkale und Alkyl Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und daß die Erfindung die racemischen Produkte, die Enantiomeren mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Position 3 des Pyrrolothiazol-Ringes, die Mischungen dieser Enantiomeren, die reinen Diastereoisomeren oder in Mischung mit der eventuellen Atiwesenheit eines anderen chiralen Zentrums, die Isomeren E und Z (auch syn und anti genannt) und ihre Mischungen, die von der Anwesenheit der Oxim-Funktion C=NO-Z-R2 stammen sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der so definierten Produkte der Formel I betrifft.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Reaktion eines Hydroxylamins der allgemeinen Formel Vl (siehe Formelblatt), in der Z und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Keton der allgemeinen Formel VII (siehe Formelblatt) hergestellt werden, in der die Symbole p, R( und Ar wie vorstehend definiert sind.
In der Praxis verwendet man das Hydroxylamin der allgemeinen Formel Vl in Form des Hydrochlorids und arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Propanol, in Anwesenheit eines Säureakzetors, wie einem Alkalimetall-Carbonat und bei einer Temperatur zwischen 20°C und Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die Produkte der allgemeinen Formel Vl können durch Anwendung oder Anpassung der in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel VII (siehe Formelblatt), in der ρ gleich 1 oder 2 Ist, können durch Oxidation eines Produktes der allgemeinen Formel VII, in der ρ gleich null Ist, das heißt, eines Produktes der allgemeinen Formel VIIa, in der R1 und Ar wie vorstehend definiert sind, erhalten werden.
Die Oxidation kann beispielsweise unter Verwendung eines üblichen Mittels zur Überführung eines Sulfids in ein Sulfoxid oder ein Suifon durchgeführt werden, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet. Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure, ein Alkali-periodat in einem Alkohol oder in Acetonitril, eine Carbon-persäure (Peressigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure, p-Nito-perbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethyloxid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan), in Essigsäure oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, verwenden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10°C und +2O0C.
Es ist insbesondere vorteilhaft, in Dichlormethan und in Anwesenheit von m-Chlorperbenzoesäure bei einer Temperatur zwischen O0C und 2O0C zu arbeiten.
Wenn man das Sulfoxid zu erhalten wünscht, ist es notwendig, die Reaktion mit einem Äquivalent Oxidationsmittel durchzuführen. Wenn man das Suifon erhalten möchte, muß man mindestens zwei Äquivalente Oxidationsmittel verwenden. Die eigentliche Oxidations-Reaktion erfolgt in Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent Säure, wie Methansulfonsäure, bei einer Temperatur von nahe 2O0C.
Die Produkte der allgemeinen Formel VII, in der ρ gleich null ist, das heißt, die Produkte der allgemeinen Formel VIIa, können nach der in dem europäischen Patent 0253711 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der aligemeinen Formel I, in der die Symbole wie vorstehend unter B, C oder D definiert sind, durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel VIII (siehe Formelblatt), in der Z und R2 wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom, oder einen reaktiven Ester-Rest, wie Mesy loxy oder Tosyloxy, darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I, wie vorstehend unter A definiert, das heißt mit einem Produkt der allgemeinen Formel U (siehe Formelblatt) hergestellt werden, in der p, Rt und Ar wie vorstehend definiert sind. Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von nahe 20°C, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetall-Hydrid, z. B. Natriumhydrid, oder in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Ethanol oder tert.-Butanol, In Αι· vesenheit eines Alkalimetall-Alkoholats, wie Natrium-ethylat oder Kalium-tert.Butylat, unter Rückfluß.
Die Produkte der allgemeinen Formel IA können durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel Vl, in der ζ eine Valenzbindung darstellt und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem wie bereits vorstehend genannten Produkt der allgemeinen Formol VII hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel U, in der ρ gleich 1 oder 2 ist, können ebenfalls durch Oxidation eines Produktes der
allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der ρ gleich null Ist und Ri und Ar wie vorstehend unter A definiert sind, das heißt eines Produktes der allgemeinen Formel ΙΆ·
Die Oxidation kann ebenso durchgeführt werden, wie vorstehend bei der Oxidation eines Produktes der allgemeinen Formel VIU
beschrieben.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der ρ gleich null ist, auch durch Reaktion eines 3-(3-Pyridyl)-
1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-c/^-chloroformyl-thlazols der allgemeinen Formel IX in der R- oder S-Form (siehe Formelblatt) oder in Form seiner Mischungen, mit einem Oxim der allgemeinen Formel X (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der Ar, Z, Ri und R2 wie vorstehend definiert sind, in E- oder Z-Form oder in Form ihrer Mischungen. Im allgemeinen wird die Kondensation unter den üblichen Bedingungen zur Herstellung von Amiden durch Einwirkung eines Säurechlorides auf ein primäres Amin durchgeführt.
Das Produkt der allgemeinen Formel X kann durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel VIII mit einem Oxim der
allgemeinen Formel Xl (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der Ar und Ri wie vorstehend definiert sind, in E- oder Z-Form oder in Form von deren Mischungen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Alkalimetall-Hydrides, wie Natriumhydrid, wobei man in einem
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von nahe 2O0C arbeitet.
Das Oxim der allgemeinen Formel Xl in E- oder in Z-Form kann durch Trennung von deren Mischung, beispielsweise mittels Chromatographie, erhalten werden. Die Mischung der Formen E und Z des Oxims der allgemeinen Formel Xl kann durch Einwirkung eines Hydroxylamin-Salzes
(Hydrochlorid, Tosylat) auf ein Produkt der allgemeinen Formel XII (siehe Formelblatt), in der Ar und Ri wie vorstehend definiert sind, erhalten werden.
Im allgemeinen arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin oder in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Propanol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einem Alkalimetall-Carbonat, z. B. Natriumcarbonat,
und bei einer Temperatur zwischen CO0C und <Jer Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Das Produkt der allgemeinen ^r.nel X kann auch durch Einwirkung eines Hydroxylamine der allgemeinen Formel Vl auf ein Keton der allgemeine" P?:r.el XII, unter den zuvor bei der Reaktion eines Hydroxylamine der allgemeinen Formel Vl mit einem Keton der allgemeinen Formel VII angegebenen Bedingungen, erhalten werden. Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der ρ gleich 1 ist, können durch Oxidation eines Produktes der allgemeinen Formel I, in
der ρ gleich null ist, erhalten werden.
Im allgemeinen wird diese Oxidation mit Hilfe eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorbenzoesäure,
durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, Wasserstoffperoxid zu verwenden.
Wenn bei der vorliegenden Erfindung mit Hilfe des chemischen Namens auf ein bestimmtes Produkt Bezug genommen wird, so
ist selbstverständlich, daß bei Abwesenheit besonderer Spezifikationen immer das racemische Produkt oder die Mischung der
Isomeren syn und anti gemeint ist. Die Produktb der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten Ar und 0-Z-R2 der Oxim-FunkUon in syn- oder anti-Position
(E oder Z) stehen (E oder Z), können ausgehend von den entsprechenden Mischungen nach üblichen klassischen Methoden, wie
Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC), hergestellt werden. Die Produkte der allgemeinen Formel I können in racemischen Formen oder in Form von reinen Enantiomeren existieren, und
zwar wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Position 3 des Pyrrothiazol-Ringes. Um die Produkte der allgemeinen
Formel I im Zustand der reinen Enantiomeren zu erhalten, ist es vorteilhaft, die vorstehend beschriebenen Verfahren
anzuwenden, bei denen das eingesetzte Produkt der allgemeinen Formel VII bereits gespalten ist. Diese Produkte können nach der in dem europäischen Patent 0253711 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Es ist fürden Fachmann selbstverständlich, daß es fürdie Anwendung derzuvor beschriebenen Verfahren notwendig sein kann,
im Bereich einiger Funktionen der Radikale Ar, Ri und R2 bei den verschiedenen eingesetzten Produkten Schutzgruppen einzuführen. Diese Schutzgruppen können dann später im am besten geeigneten Moment der Synthese wieder ent'ernt werden.
Wenn daher im Radikal Ar, Ri und/oder R2 eine Amino- oder Alkylamino-Funktion vorhanden ist, so wird diese beispielsweise
durch ein tert.-Butoxycarbpnyl-Radikal geschützt und anschließend nach der Reaktion mit Hilfe einer wäßngen Säure wieder freigesetzt, beispielsweise mit Salzsäure, oder besser, mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäure. Wenn in dem
Radikai Ar, Ri und/oder R2 eine Hydroxyl-Funktion vorhanden ist, so wird diese vorteilhafterweise in Form des Tetrahydropyranyloxy- oder Mothoxymethyloxy-Radikals geschützt und dann nach der Reaktion wieder durch Hydrolyse
freigesetzt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I könnon nach üblichen bokannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise
durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in Additionssalze mit Säuren durch Reaktion mit einer Säure in einem
organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, umgewandelt werden. Das Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, und wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen interessante Eigenschaften auf,
verbunden mit einer geringen Toxizität. Sie sind im allgemeinen wirksam in Konzentration von unterhalb 0,5 ηM beim Test der
Messung der Inhibitor-Aktivität in vitro gegenüber der durch i-O-Oktadecyl^-O-acetyl-ns-S-glycerophosphorylcholin
(PAF-acether) induzierten Plättchenaggregation, gemäß der Technik von G. V. R. Born et coll., J. Physiol.. 168,178 (1963).
Ihre toxische Dosis (ausgedrückt in LD50) bei der Maus liegt im allgemeinen zwischen 300 und 900mg/kg auf oralem Weg. Für die therapeutische Anwendung kann man die neuen Produkte der Formel I so wie sie sind einsetzen oder gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch akzeptablen Salze, das heißt, daß sie bei den angewendeten Dosierungen nichttoxisch sind. Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren genannt werden, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophillinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-b-oxonaphthoate oder Substitutions-Derivate dieser Verbindungen. Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. Beispiel 1
Zu einer Suspension von 21,27g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid in 250cm3 1-Propanol gibt man 5,30g Natriumcarbonat und 6,95g Hydroxylamin-Hydrochlorid. Die Suspension wird 2 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45°C verdampft. Der Rückstand wird in 250cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und die Kristallisation eingeleitet. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 22,04g Produkt vom Schmelzpunkt 21O0C. 2 g dieses Produktes werden in 80cm3 siedendem 1-Propanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird in der Wärme filtriert und das Filtrat 48 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe O0C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 10cm3 absolutem Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 60°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,74g (+)-N-/a-3-(Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 151 bis 1550C.
Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H.SH-pyrrolo/i^-c/^-thiazolcarboxamid wird gemäß der in dem europäischen Patent 0253711 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 2 Zu einer Mischung von 325mg einer 50%igen Dispersion von --Jatriumhydrid in Vaseline-Öl und 4cm3 wasserfreiem
Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man unter einem Stickstoff-Strom innerhalb von etwa fünf Minuten eine Lösung von 2g (+)-N-/a-3-(Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen
E und Z) in 10cm3war5erfreiem N,N-Dim6thylformamid. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur setzt man
innerhalb von etwa 2 Minuten eine Lösung von 1,19g 1-(3-Chlorprcpyl)-4-phenyl-piperazin in 3cm3 Ν,Ν-Dimethylformamid hinzu und rührt die erhaltene Lösung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann gibt man 150cm3 destilliertes Wasser hinzu und leitet die Kristallisation ein. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die erhaltenen Kristalle mittels
Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck
(0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,74 g Produkt. Dieses Produkt wird in 15cm3 Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,77 g Oxalsäure zugesetzt, und man rührt 3 Stunden lang bei
Umgebungstemperatur. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 20cm3 Aceton
gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,74g saures (+)-N-/Phenyl/3-/a-3-benzyl-/3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propoximino//-3-(3-pyrldyl)-1 H,3H-pyrrolo/ 1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dioxalat (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt
Das 1-(3-Chlor-propyl)-4-phenyl-piperazin kann nach C. B. POLLARD, J. Org. Chem., 24,764,1958 hergestellt werden. Das (+)-N-/3-(a-Hydroxyim!nobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
L>elsplel3
Zu einer Lösung von 2g (40-N7a-3-(Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 10cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff-Strom und unter Rühren 0,44g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Danach gibt man eine Lösung von0,72g3-Dimethylamino-1-chlor-propan-Hydrochlorid in 20cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformarnid innerhalb von etwa 1 Minute hinzu. Die Lösung wird dann sechs Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt unu anschließend setzt man 10cm3 destilliertes Wasser hinzu. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft. Dann wird der Rückstand in 100cm3 Aceton aufgenommen. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wirJ der Feststoff mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 40cm3 Aceton gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 °C eingedampft. Man erhält 2,5g eines orangefarbenen Rückstands. Dieses Produkt wird übor eine Kolonne von 3cm Durchmesser, die 65g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien. Man ^luiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (50/50VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa), indem man Fraktionen von 25cm3 sammelt. Die ersten 19 Fraktionen worden verworfen. Die folgenden 31 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C konzentriert. Man erhält 1,3g Produkt. Dieses Produkt wird in 40cm3 Ethylether gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 1,65cm3 einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethylether zugesetzt und 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 50cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 600C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,35g (+)-N-/α-Phenyl-3-/benzyl-(3-dimethylamino-propoxyimino)/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-t'.liazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 14O0C.
Das (+)-N-/3-(a-Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,64g (+)-N-/3-(a-Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 10cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,86g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Cl, und anschließend in kleinen Fraktionen 1,24g i-P-Chlor-propyO-piperldin-Hydrochlorid innerhalb von etwa 5 Minuten. Die Lösung wird dann 48 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) verdampft. Man erhält auf diese Weise 4,85g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes, der über eine Kolonne von 4cm Durchmesser, die 150g Kieselerde (0,02 bis 0,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (70/30VoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 80cm3. Die ersten zehn Fraktionen werden unterworfen. Die folgenden 31 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,8g Produkt. Dieses Produkt wird in 30cm3
Ethylacetat gelöst. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt und das ciltrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C eingedampft. Die erhaltenen 2,70g Pr >dukt werden in 15cm31 N-Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Die auf diese Weise erhaltenen 3,2 g werden in 60 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 8 gebracht und anschließend dreimal mit insgesamt 50cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 35°C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2g eines beigefarbenen Schaumes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 3cm Durchmesser, die 65g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 250cm3. Die erste Fraktion wird verworfen. Die folgenden 12 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,3g Produkt,das man wieder in 3cm3 Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 20cm3 Ethylether zugesetzt, anschließend 2cm3 einer4N-Lösung von Chlorwassjrstoffgas in Ether und es wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 50cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Kg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,3g (+)-N-/Phenyl-3-/a-benzyl-(3-piperidino-propoxyimino)/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Foimen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 142°C.
Das {+)-N-/3-(a-Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5,9g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thlazol-7-carboxamid in 100cm3 unter Rückfluß erhitztem 1 -Propanol gibt man unter Rühren 3,1 g 2-Morpholino-ethoxamin-Dihydrochlorid und 1,5g Natriumcarbonat. Die Suspension wird 5 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von nahe 20°C zurückgeführt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgutronnt und mit 20cm31-Propanol gewaschen. Dann wird das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9g eines pastösen orangefarbenen Produktes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 1 kg aktivierte, saure Tonerde (O,050-O,200mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50VoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 20 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 10 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,1 g Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 3cm Durchmesser, die 125g Kieselerde (0,02-0,045mm» enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 25cm3. Die ersten 19 Fraktionen werden verworfen und die folgenden 7 Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe40°C konzentriert. Manerhält auf diese Weise4g eines gelben Schaumes. Das Produkt wird über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 65g neutrale Tonerde (O,100-O,125mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (20/80VoI.) und sammelt Fraktionen von 300cm3. Die ersten drei Fraktionen werden verworfen, die folgendem drei Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2g Produkt in Form eines weißen Schaumes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 4cm Durchmesser, die 25g neutrale Tonerde (0,100-0,125 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50 Vol.) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 9 Fraktionen werden verworfen und die folgenden 7 Fraktionen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,55g Produkt. 850 mg dieses Produktes werden in 15cm3 einer wäßrigen 0,21 N-Methansulfonsäure-Lösung gelöst. Dann wird die erhaltene wäßrige Lösung lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,98g (+)-N-/3-(a-(2-Morpholino-ethoximino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dimethansulfonat (Mischung der Formen E und Z) in Form von klargelben Kristallen vom Schmelzpunkt 1220C.
Das 2-Morpholino-ethoxamin-Dihydrochlorid kann nach D. FAVARA et coll., Il Farmaco, Ed. Sei., 42,697,1987 hergestellt werden.
Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H.SH-pyrrolo/i^-c/^-thiazolcarboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 9,3g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 160cm3 1-Propanol, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 750C, gibt man unter Rühren 6,2g 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyamin-Trihydrochlorid und 3,8g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 29 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und die Reaktionsmischung anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 300cm3 Wasser und 300cm3 Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 6U0cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 600cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck(20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,3g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 450g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid und und Methanol (50/50 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 7 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 13 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,2g Produkt. Dieses Produkt wird mit 0,8g einer anderen Fraktion vereinigt, die aus einem früheren Herstellungsversuch stammt und in 200cm3 Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung wird bei einerTemperatur von nahe 2O0C eine Lösung von 2,5g Oxalsäure in 100cm3 Aceton zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt, die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150cm3 Aceton, dann zweimal mit insgesamt 100cm3
Ethylacetat gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,1 g saures (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzylA| henyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthlazol^-carboxamld-Dloxalat (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 190°C.
Man löst 1,16g (+J-N'/S'/a-ZS-W-MethyM-piperazinylJ-propoxyiminoAbenzylAphenylAS-IS-pyrldylM H,3H-pyrrolo/1.2-cA thiazol-7-carboxamid in Form der Base in 10cm3 Ethylacetat. Die erhaltene Lösung wird mit 50mg Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Dann wird der unlösliche Anteil mit 10cm3 Ethylacetat gewaschen. Dem Filtrat werden 1 cm3 4 N-Chlorwasserstoff-Ether zugesetzt und die Mischung 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 9cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,27g (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenvl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 150-1550C. Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2c/-thiazol-7-carboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben.
Das 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyamin-Trihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man erhitzt eine Lösung von 5,7g N-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxy/-phthalimid in 30cm3 βΝ-Salzsäure. Nach 18 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20°C wird die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6g rohes Produkt, das man wieder in 30cm3 Ethanol suspendiert. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 cm3 Ethanol und dann dreimal mit insgesamt 75cm3 Ethylether gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) hei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,4 g 3-(4-Methyl-1-piperazinyO-propoxyaminfrihydrochlorid in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 24O0C. Das N-/3-(4-Methyl-1 -piperazinyD-propoxvAphthalimid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Eine Lösung von 8,4g 1-(3-Hydroxy-propyl)-4-methyl-piperazin, 8,2g N-Hydroxy-phthalimid und 13,1 g Triphenylphosphin in 120cm3 Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von nahe O0C gekühlt und anschließend gibt man innerhalb von 30 Minuten 10,1 g Azodicarbonsäure-ethylester hinzu. Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt und dnnach unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C bis zur Trockne konzentriert. Das erb iltene rohe Öl wird über eine Kolonne von 5cm Durchmesser, die 400g Kieselerde (0,063 bis 0,2 mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Methanol und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 5 Fraktionen, die von der Eluierung "lit reinem Ethylacetat stammen und die folgenden 5 Fraktionen, die von der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (70/30VoI.) stammen, werden verworfen. Die folgende Fraktion, die von der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (70/30 Vol.) stammt, die weiteren 5 Fraktionen, die von der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (50/50VoI.) stammen und die folgenden 2 Fraktionen, die von der Eluierung mit reinem Methanol stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 600C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11,4g N-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyAphthalimid in Form eines roten Öles (Rf = 0,2; Kieselerde-Dünnschichtchromatographie, Eluent: Ethylacetat/ Methanol, 50/50VoI.).
Die Trennung der Formen E und Z kann auf die folgende Art und Weise durchgeführt werden:
Man löst 50mg (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-cA thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z), wie vorstehend erhalten, in 2 cm3 einer Mischung von Acetonitril und Wasser (50/50VoI.). Die erhaltene Lösung gibt man auf eine Chromatographie-Kolonne von 25cm Länge und 2cm Durchmesser, die mit einer stationären "hase von an C18 gepfropfter Kieselerde (Kieselerde ULTRABASE, eingetr. Name der Socioto Frangaise de Chromatographie sur colonne 6 Neuilly-Plaisance, France). Man eluiert die Kolonne mit einer Mischung von Acetonitril, Wasser und Triethylamin (40/60/0,5VoI.) mit einem Durchsatz von 5cm3 prc Minute. Die Eluate werden analysiert durch UV-Absorptiometrie bei 27ünm. Die zwei Isomere werden ermittelt bei einer Retentionszeit von 90 bzw. 110 Minuten. Die die gesuchten Produkte enthaltenden Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe40°C bis zurTrockne konzentriert sowie unter vermindertem Druck (1mm Hg; 0,7kPa) bei einerTemperatur von 20"C über Nacht getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14mg der Form A und 18mg der Form B von (+)-Ν-/3·/α-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyiminoAbenzylAphenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid im Zustand des des sauren Dioxalates.
150mg der Form A des sauren Dioxalates von (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1 -piperazinyO-propoxyiminoAbenzylAphenylAS-ßpyridyD-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid, erhalten durch Wiederholung der vorstehenden Arbeitsweise, werden in 5cm31 N-Natronlauge in Suspension gebracht. Die Lösung wird dreimal mit insgesamt 25cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen 145mg Produkt werden in 5,23cm3 0,1 N-Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 153mg der Form A von (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyiminoAbenzyl/-phenylA3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid im Zustand des Dihydrochlorlds.
120mg der Form Bvon(+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyiminoAbenzyl/-phenylA3-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/ 1 ^-cAthiazol^-carboxamid im Zustand des sauren Dioxalates, erhalten durch Wiederholung der vorstehenden Arbeitsweise, werden in 5cm31 N-Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird dreimal mit insgesamt 30crn3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert. Die erhaltenen 100mg Produkt werden in 3,6cm3 0,1 N-Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 108mg der Form B von (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1 -piperazinyO-propoxyiminoAbenzyIAphenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid im Zustand des Dihydrochlorids.
Die zwei Formen wurden durch ihr Protonen-NMR-Spektrum identifiziert (200MHz, DMSO, d in ppm, J in Hz) mit den folgenden Spezifikationen: S = Singulett, D = Double«, T = Triplett, Mf = massiv, Mt = Multiple«, DD = Doppel-Double«, DT = Doppel-Triplett.
Form A
2,2 (Mf, 2H:-CHr-CH1-CHr-); 2,86(S, 3H: .NCH3); 3,24 (Mf, 2H: CHr-CHr-N); 3,3-3.9 (Mt,8H: .NCH2-VOm Piperazin; 4,24 (T, J - 7,2H:-OCHr-);4,45-4,63(D,J = 15undDD,J = 15und1,1Hjeweils:CH2vomPyrrolothiazol);6,74(D,J = 2,5,1H:CHin6 vomPyrrolothiazol);6,86(D,J = 1,1H:CHin3vomPyrrolothiazol);7,09(DT,J = 8,1 H, aromatisch In para vom-NH-CO-); 7,11 (D, J = 2,5; 1H: CH in 5 des Pyrrolothiazols); 7,4-7,6 (Mt, 6H: aromatisch); 7,8 (Mt, 2H: H in 5 des Pyridins und aromatisch in ortho des-NH-CO- und des .C=N-); 7,92 (D breit, J = 8,1H: H in 4 des Pyridins); 8,01 (DT, J = 8,1H: aromatisch in ortho des -NH-CO-); 8,71 (S breit, 1H: in 2 des Pyridins); 8,78 (D breit, J = 5,1H: H in 6 des Pyridins); 9,84 (S, 1H: -CO-NH-); etwa 11,8 (Mf ausgedehnt, etwa 1H: .NHs-)
Form B
2,19 (Mt, 2 Hi-CH2-CHr-CHr-); 2,87 (S, 3 H: .NCH3); 3,20 (Mf, 2Hi-CH2-CH2-N,); 3,3-3,9 (Mt, 8 H: .NCHr-des Piperazins); 4.23 (T, J = 7,2 H: -OCH2-); 4,44 und 4,63 (D,J = 15undDDJ = 15und1,1H jeweils CH2 vom Pyrrothiazol); 6,73 (D, J = 2,5,1H: CH in 6vomPyrrolothiazol);6,36(D,J = 1,iH:CHin3vomPyrrolothiazol);7,08(D,J = 2,5,1H:CHin5vomPyrrolothiazol);7,08(Mt, 1H: aromatisch in para des-NH-CO-); 7,3-7,65 (Mt, 6H: aromatisch); 7,77 (DD, J = 8 und 5,1H: H in 5 vom Pyridin); 7,85-8,05 (Mt,3H: aromatisch in ortho des-NH-CO-und in4des Pyridins); 8,77 (D, J = 5,1H: H in 6des Pyridins); 9,79 (S, 1H: -CO-NH-); etwa 11,7 (Mf ausgedehnt, etwa 1H: .NHs-).
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 9,15g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 110cm3 1 -Propanol, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 8O0C, gibt man unter Rühren 3,8g 2-Dimethylamino-othoxamin-Dihydrochlorid und 2,3y Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend, nach Zugabe von 0,23g Natriumcarbonat, für weitere 8 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60°C bis zur Trockne konzentriert. Nach Abkühlung wird der erhaltene Rückstand in einer Mischung von 250cm3 Wasser und 250cm3 Methyienchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 500cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 450g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen von Methylenchlorid und Methanol unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten vier Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10 Vol.) stammen, werden verworfen. Die folgenden 9 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10 Vol.) stammen und die weiteren 7 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (80/20 Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,9 g Produkt. 4 g dieses Produktes werden über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 450 g Kieselerde (0,02-0,45 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Methanol unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 10 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (50/50 Vol.) stammen, werden verworfen und die folgenden 16 Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Methanol stammen, vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,9g Produkt, das man in 57cm3 0,1 N-Sälzsäure aufnimmt. Die erhaltene trübe Lösung wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 8 gebracht und dann dreimal mit insgesamt 750 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden voreinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperatur von nahe 5O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,2g Produkt, das man wieder in 43 cm3 0,1 N-Salzsäure löst. Dann wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g (+)-N-/3-/a-(2-Dimethylamino-ethoxyimino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Hydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form eines blaßgelben Lyophilisates.
Das (-t-)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/tliiazol-7-carboxam°i wird erhalfen wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben.
Das 2-Dimethylamino-ethoxamin-Dihydrochlorid kann gemäß der von D. FAVARA et coll., Il Farmaco, Ed. Sei., 42,697 (1987) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 8 Zu einer Lösung von 3g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 50 cm31-Propanol,
erhitzt auf eine Temperatur von nahe 7O0C, gibt man unter Rühren 1,6g 3-Morpholino-propoxyamin-Dihydrochlorid und 0,74g
Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, danach die Reaktionsmischung filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert.
Man erhält auf diese Weise 4,7g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 5cm Durchmesser, die 500g Kieselerde (0,02-O,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Etliylacetat und Methanol (50/50 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die erstun 26 Fraktionen werden verworfen, die
folgenden 14 Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Dann wird das erhaltene rohe Produkt in 20cm3 Ethanol aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C bis zur
Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,08g Produkt, das man in 9,3cm3 einer wäßrigen 0,205N-Lösung von Methansulfonsäure aufnimmt. Die trübe Lösung wird filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 1,2g
(+)-N-/3-/α·(3-Morpholίno-propoxyimino)-benzyl/-phenyl/-3-(3·pyridyl)-1H,3H pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-
Methansulfonat (Mischung der Formen E und Z) in Form eines beigefarbenen Lyophilisates. Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben. Das 3-Morpholino-propoxyamin-Dihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man erhitzt eine Lösung von 13,8g N-(3-Morphollnopropoxy)-phthalimid in 60cm3 6 i-Salzsäure. Nach 18 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C wird die erhaltene Suspension filtriert und das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,8g rohes Produkt, das man in 10cm3 Ethanol suspendiert. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,1 g 3-Morpholino-piOpoxyamin-Dihydrochlorid in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 160°C. Das N-(3-Morpholino-propoxy)-phthalimid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Eine Lösung von 27,5g 3-Morpholino-propanol, 30,2g N-Hydroxyphthalimid und 47,2g Triphonylphosphin in 400cm3 Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von nahe 0°C gekühlt und anschließend innerhalb von 1 Stunde und 30 Minuten 37,65g Azodicarbonsäureethylester hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 500cm3 Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert man. Das Filtrat wird mit 200cm3 N-Salzsäure extrahiert. Dio wäßrige Phase wird dekantiert und dann dreimal mit insgesamt 600 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von N-Natronlauge auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Welse 25,8g rohes Produkt, des man über eine Kolonne mit 8cm Durchmesser, die 1 kg Kieselerde (0,060mm) enthält, chromatographlert. Man eluiert mit reinem Ethylacetat und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 12 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 48 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 15,5g N-(3-Morphoiino-propoxy)-phthalimld in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 980C
Das 3-Moprholino-propanol kann gemäß O.HROMATKA, Ber., 75,131, (18)2) erhalten werden.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 4,7g <+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 85cm3 1 -Propanol, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 7O0C, gibt man unter Rühren 3g 2-(4-Methyl-1 -piperazinyU-ethoxyamin und 1,8g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 100cm3 N-Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit insgesamt 150cm3 Ethylether extrahiert, durch Zugabe von wäßriger gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 7 gebracht und dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit 100cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält aut diese Weise 3,1 g rohes Produkt, das man über eine Kolonne mit 5cm Durchmesser, die 300g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5 Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 200cm3. Die ersten 10 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 2 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,55g Produkt. Dieses Produkt wird wieder in 5cm3 Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung wird bei einer Temperatur von nahe 2O0C eine Lösung von 0,46g Oxalsäure in 10cm3 Aceton zugefügt. Die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von nahe 20°C 30 Minuten lang gerührt, anschließend die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 5 cm3 Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,7g saures (+)-N-/3-/a-/2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-IH^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid-Dioxalat (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1720C.
Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-7-thiazolcarboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben.
Das 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ethoxyamin kann gemäß der von R. CRICCHIO et coll., J. Med. Chem., 17,396 (1974) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3g (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1H-3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 50cm31-Propanol, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 70°C, gibt man 2,1 g (1 -Methyl-4-piperidyl)-oxyamin-Dihydrochlorid und 0,72g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 9O0C erhitzt, anschließend 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt und schließlich filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 350C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,1 g rohes Produkt, das man wieder in 60cm3 Acetonitril aufnimmt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und wieder in einer Mischung von 50cm3 N-Natronlauge und 20cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 40cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 45cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 350C bis zurTrockne konzentriert. Die erhaltenen 3,2g Produkt werden über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die 35g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 200cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (60/30 Vol.). Die erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe35°C bis zurTrockne konzentriert. Manerhält auf diese Weise 1,25g Produkt, das man wieder in 5cm3Ethylacetat löst. Dann gibt manzu der Lösung 0,42 cm3 einer 5,6 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethylether. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 20cm3getrocknet. Man erhält auf diese Weise0,82g Produkt, das man wieder in 20cm3 destilliertem Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 2 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von
nahe 10 gebracht und dann dreimal mit insgesamt 30cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat gotrocknot, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen 0,65g werden mit 0,55g Produkt einer früheren Fraktion, auf die gleiche Weise hergestellt, vereinigt und über eine K nne mit 4cm Durchmesser, die 300g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten 7 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 5 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 880mg Produkt, das man in 16,4cm3 0,1 N-Salzsäure löst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 40cm3 Ethylether extrahiert, die wäßrige Phase durch Zugabe von N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gebracht und dreimal mit insgesamt 60cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 630mg Produkt. 530mg dieses Produktes werden in 5cm3 Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 0,17g Oxalsäure in 5cm3 Aceton zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 2cm3 Aceton und dann mit 2cm3 einer Mischung von Aceton und Ethylether (50/50 Vol.) gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 570mg saures (+)-N-/3-/a-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-bonzyl/-phenyl/-3-(3-pyriL./I)-1H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid-Dioxalat (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 170°C.
Man löst 1,0g (+)-N-/3-/α-/(^Methyl-4-pipθridyl)-oxyimino/·benzyl/·phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in Form der Base in 4cm3 absolutem Ethanol. Der erhaltenen Lösung werden 0,93cm3 4N-Chlorwasserstoff-Ether zugegeben und man verdünnt mit 20cm3 Ethylacetat und dann mit 100cm3 Diethylether. Nach 15 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und an der Luft bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,1g (+)-N-/3-/α /(1-Mθthyl·4·piperidyl)-oxyimino/-bβnzyl/-phenyl/-3-(3 pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7·carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 200-205°C. Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben.
Das (1 -Methyl-4-piperidyl)-oxyamin-Dihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man erhitzt eine wäßrige Lösung von 18,7g N-(1-Methyl-4-piperidinyl-oxy)-phthalimid in 100cm3 βΝ-Salzsäure 3 Stunden lang unter Rückfluß. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zurTrockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 100cm3 Ethanol suspendiert und die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,2g (1-Methyl-4-piperidyU-oxyamin-Dihydrochlorid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 2200C. Das N-(1-Methyl-4-piperidyl-oxy)-phthalimid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 30,6g 4-Hydroxy-1-methyl-piperidin, 43,7g N-Hydroxypruhalimid und 68,3g Triphenylphosphin in 450cm3 Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 90 Minuten bei einer Temperatur von nahe O0C 53,8g Azodicarbonsäurediethylester. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt und die Mischung anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 500cm3 Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Suspension filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Dann wird das erhaltene Produkt wieder in 500cm3 N-Salzsäure gelöst. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylether extrahiert und durch Zugabe von 500cm3 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgotrennt, dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 19g N-(1-Mathyl-4-piperidyl-oxy)-phthalimid in Form von beigefarbenen Kristallen vom Schmalzpunkt 9O0C.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 3g (+)-N-/3-(α-Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1 2-c/ihlazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 15cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,36g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Anschließend setzt man eine Lösung von 2,61 g 3-(Benzyl-ethylamino)-propanol-para-toluonsulfonat in 13cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb von etwa 5 Minuten hinzu und rührt die Lösung dann 12 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 2O0C. Man gibt danach 250cm3 destilliertes Wasser hinzu und extrahiert die Lösung dreimal mit insgesamt 240cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit 80cm3 0,1 N-Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe von 1 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 gebracht und die Lösung dreimal mit insgesamt 240cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,61 g eines pastösen braunen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die 200g neutrale Tonerde (0,032-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 2,8 Litern Ethylacetat und danach mit 750cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5 Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 50cm3. Die ersten 27 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 39 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe40°C bis zurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1g Produkt, das man wieder in 5cm3 Ethylacetat auflöst. Der Lösung werden 0,1 g Entfärbungskohlezugegeben und man filtriert in der Wärme und spült den Filter mit 5cm3 Ethylacetat. Zu dieser Lösung gibt man 0,8 cm3 einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethylether und rührt 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 20°C. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 50cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe
600C getrocknet. Man erhält auf diese Welse 0,96g {+) N /3·/o.·/3-(Bθnzylethylamino)·propoxyimino/-bβnzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiaiol-7-cnrboxainid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom
Schmelzpunkt 1750C. Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7<carboxamid wird erhalten wie in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschrieben. Das 3-iBenzyl-ethylamino)-propnnol-tosylat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,86g 3-(Benzyl-e?iiylamino)*propanol in 10cm3 Pyridin gibt man unter Rühren innerhalb von etwa
20 Minuten und bei einer Temperatur von 20°C eine Lösung von 3,Bg para-ToluensuIfonyl-chlorid in 10cm3 Pyridin und rührt die
Reaktionsmischung 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Der Lösung werden 200cm3 destilliertes Wasser
zugesetzt und anschließend extrahiert man zweimal mit insgesamt 160cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperaturvonnahe40°C bis zurTrockne konzentriert. Man erhält 4,78g 3-(Benzyl-ethylamino)-propanol-para-toluensulfonat in Form eines orangefarbenen Öles, das roh in den späteren
Syntheser eingesetzt wird. Das 3-(Benzyl-ethylamino)-propanol kann auf die folgende Alt und Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 6,76g Benzyl-othylamin, 6,15cm3 Chlor-propyiacetat und 5,3g Natriumcarbonat In 25cm3 2-Propanol wird unter Rühren 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von nahe 20°C abgekühlt. Das entstandene Natriumchlorid wird mittels Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zurTrockne verdampft. Man erhält 17,4g eines orangefarbenen Öles, das man in 30cm3
destilliertem Wasser und 30cm310N-Salzsäure aufnimmt. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von nahe 200C abgekühlt. Dann setzt man 200 mg Entfärbungskohle hinzu. Die Lösung wird filtriert und das Filter mit insgesamt 50cm3 destilliertem Wasser gespült. Man gibt 40cm3 Ammoniumhydroxid (d = 0,92) hinzu und extrahiert dreimal mit insgesamt 240cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe45°C bis
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält auf diese Weise 5,38g N-Ethyl-N-(3-acetoxy-propyl)-benzylamin, das bei 950C unter einem Druck von 0,2mm Hg (13,4Pa) siedet.
Beispiel 12
Zu 0,62g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaseline-Öl gibt man unter Stickstoff und Innerhalb von 45 Minuten bei einerTemperatur von nahe2O0C eine Lösung von4gN-/3-(a-Hydroxyimino-b3nzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiozol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 40cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Zu dieser erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 40 Minuten bei einer Temperatur von 180C eine Lösung von 1,77g N-(2-Chlor-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid in 40cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Die erhaltene Suspension wird dann 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Danach gibt man wir 1erum 0,21 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaseline-Öl hinzu und anschließend 0,85g N-(2-Chlorethyl)-morpholin-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe f "0C erhitzt und nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O0C gibt man 650cm3 destilliertes Wasser hinzu und extrahiert dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 100cm3 0,1 N-Salzsäure extrahiert und die wäßrige Phase wiederum zweimal mit insgesamt 100 cm3 Ethylether extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase durch Zugabe von N-Natronlauge auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und dreimal mit 300cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden verein? i, dreimal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriei >.. nd unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 3O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 5g Produkt, das man über eine Kolonne mit 5cm Durchmesser, die 600g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/ 10 Vol.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 500cm3. Die ersten acht Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 32 Fraktionen werden 'ereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzeni'iert. Man erhält auf diese Weise 3g Produkt, das man wieder in 30cm3 Ethylacetat löst. Der erhaltenen Lösung werden 1,95cm3 einer 5,6 N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethylether zugesetzt. Die entstandenen Kristalle werden mitteli Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 20°C getrocknet. Dieerhaltenen 2,8g Produkt werden in 30cm3 destilliertem Wasser gelöst und die entstandene Lösung durch Zugabe von N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gebracht und dreimal mit 60cm3 Ethylacotat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem DrucK (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 350C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,77g Produkt, das wieder in 23,3cm3 O,13N-Salzsäure gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird dann lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 1,64g (+)-N-/3-/a-/(2-Morpholino)-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrroio/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form eines cremefarbenen Lyophilisates.
Das N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo,'1,2-c/thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 23g N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 270cm31-Propanol, erhitzt aufeineTemperaturvonnahe70°C, gibt man 7,5g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 5,7g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise8,3g N-/3-(a-Hydroxyiminobenzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 21O0C.
Das N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid kann gemäß der in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 1,63g (+ )-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 16cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,22g einer 50%lgen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Darach setzt man eine Lösung von 0,91-(2-Chlor-ethyl)-4-benzyl-piperazin-Dihydrochlorid in 5cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb von etwa 5 Minuten hinzu. Die Lösung wird dann 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Der pastöse Rückstand wird mit 40cm3 Aceton verrieben, das entstandene Natriumchlorid mittels Filtration abgetrennt und mit insgesamt 15cm3 Aceton gewaschen sowie das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C eingedampft. Man erhält auf diese Weie 3,1 g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die 65g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetst unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 90cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen; die folgenden 19 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,45g Produkt. Dieses Produkt wird in 5cm3 Ethylacetat gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 10cm3 Ethylether und 2cm1 einer 4N-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ethylether hinzugefügt, anschließend mit 20cm3 Ethylether verdünnt und 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 40cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5g (+)·Ν-/3·(α-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-ethoxyimino/-benzyl-/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1860C.
Das |+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-cMhiazol^-carboxamid wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das 1 -Benzyl-4-(2-chlor-ethyl)-piperazin-Dihydrochlorid kann gemäß der von D. C. KRIESEL, O. GRISVOLD, J. Pharm. Sei., 56,325 (1967) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 3,0g (+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phonyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 22cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,68g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur fügt man 0,9g (2-Chlor-ethyl)-methylamin-Hydrochlorid hinzu, setzt das Rühren 15 Minuten lang fort und gießt die Reaktionsmischung dann in 250cm3 destilliertes Wasser. Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wird der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und filtriert. Dann setzt man 1,57 cm3 4,1 N-Chlorwasserstoff-Ether hinzu und nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 6cm3 Ethylacetat und 40cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Das erhaltene Hydrochlorid (3,04g) wird in 30 cm3 destilliertem Wasser gelöst, dann 6cm31 N-Natronlauge hinzugesetzt und zweimal mit Insgesamt 40cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 15cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C konzentriert. Man erhält einen ockerfarbenen Schaum (2,4g), den man über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die 150g (0,02-0,045mm) Kieselerde enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 80 cm3. Die ersten 14 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 3 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,47 g Produkt. Dieses Produkt wird in 9cm3 Ethylacetat gelöst, mit 0,2g Entfärbungskohle behandelt, filtriert, und danach gibt man 1,50cm3 4 N-Chlorwasserstoff-Ether sowie 15cm3 Diethylether hinzu. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 15cm3 Diethylehter gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 400C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,6g (+)-N-/3-/a-(2-(Methylamino-ethoxy-imino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 150-1550C. Das (+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1g(+)-N-/3-/α-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3·(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 20cm3100%iger Essigsäure gibt man nacheinander 3,8cm3 einer ethanolischen 1 N-Lösung von Methansulfonsäure und 0,2cm3 30%iges Wasserstoffperoxid (110VoI). Man rührt 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 300C. Der Rückstand wird in 25cm3 destilliertem Wasser gelöst, mit 8cm3 Ethylacetat verdünnt. Dann wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit 30cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 40cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperaturvonnahe45°CbiszurTrockneeingedampft. Man erhält auf diese Weise 814 mg eines rosafarbenen Schaumes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die 50g Kieselerde (etwa 0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 25cm3. Die ersten 10 Frationen werden verworfen. Die folgenden 4 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe40°C biszurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 430 mg Produkt. DiesesProdukt wird in 3cm3 Ethylacetat gelöst, mit 100mg Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Filter mit insgesamt 1,5cm3 Ethylacetat gespült. Der erhaltenen Lösung werden 0,47cm3 3,25 N-Chlorwasserstoff-Ether zugefügt und man rührt 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C. Dann gibt man 9cm3 Diethylether hinzu und setzt das Rühren für eine weitere Stunde bei
Umgebungstemperatur fort. Anschließend werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 10cm3 Diethylether gewaschen und an der Luft bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 460mg (2 RS, 3 RM+1-N-/ 3-/α/(1-Mθthyl·4-piperidyl)-oxyimino/ benzyl/·phenyl/-3-{3·pyridyl)·1H,3H·pvrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carbox8mid-2-oxid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) vom Schmelzpunkt 2000C.
Das(+)-N-/3-/a-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyri(iyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann wie in Beispiel 10 hergestellt werden.
Beispiel 16
Eine Lösung von 4,24g (+)-N-/3-/a-/3-(4-tert.Outyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-bonzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-cMhiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 100cm3 Ethylacetat wird in Anwesenheit von 8cm33,2N-Chlorwasserstoff-Ether5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. De^erhaltene Feststoff, gewaschen mit 10cm3 Diethylether und 15cm3 Ethylacetat, wird danach in 50cm3 einer 10%igen Natriumcarbonat-Lösung gelöst und dreimal mit insgesamt 150cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50cm3 Sole (250 g/l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen 3,6g werden in 50cm3 Diethylether suspendiert, 25cm3 3N-Chlorwasserstoff-Ether hinzugegeben, mit 20cm3 Ethylacetat verdünnt und 4 Stunden und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 20cm3 Diethylether gewaschen, anschließend in 50cm3 destilliertem Wasser gelöst, mit 10%iger Natriumcarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht und mit insgesamt 450cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,7g eines rosafarbenen Schaumes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 1,8cm Durchmesser, die 50g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (etwa 0,032-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (80/20VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 20cm3. Die ersten 3 Frationen werden verworfen. Die folgenden 17 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck(20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,82 g eines beigefarbenen Schaumes, der zu 0,4 g einer anderen Fraktion gegeben wird und ein zweites Mal über eine Kolonne mit 1,4cm Durchmesser, die 20g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0,063 mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit 300cm3 Ethylacetat, 180cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5VoI.), 180ct i3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10VoI.) und 400cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (80/20 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die erste Fraktion wird verworfen. Die folgenden 10 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck '20mm Hg; 2,7 k Pa) bei einerTemperatur von nahe 400C biszurTrockne konzentriert. Man erhält 1,7g Produkt, das in 20 cm3 Ethylacetat gelöst wird. Dieser Lösung werden 0,7 cm3 3,05 N-Chlorwasserstoff-Ether zugegeben und 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 60°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise0,6g(+)-N-/3-/a-/3-(1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3 H-pyrrolo/1.2 cAthiazol^-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) vom Schmelzpunkt 195°C. Das (+)-N-/3-/a-/3-(4-tert. Butyloxycarbonyl-1 -piperaziny l)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5,5g (+)-N-/3-(ct-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 50cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethyalformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,56g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 1 Stunde und 25 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 6,25g 3-(4-tert.-Butoxycarbonyl-1-pipernzinyl)-propyl-para-Toluensulfonat in 25cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid eingetragen. Das Rühren wird 19 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird boi Umgebungstemperatur in 100cm3 Ethylacetat suspendiert, der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit 40cm3 Ethylacetat gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 350C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (13,5g wird über eine Kolonne mit 3,5cm Durchmesser, die 250g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 50cm3. Die ersten zwei Fraktionen werden verworfen. Die folgenden zwei Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,1 g Produkt, das ein zweitse mal über eine Kolonne mit 2,7 cm Durchmesser, die 150g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0,065mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50 Vol.). Die ersten 4 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 7 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,4g (+)-N-/3-/a-/3-(4-tert.Butyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl-/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thfazol-7-carboxamid (Mischung der Formon E und Z) in Form eines orangefarbenen Öles.
Das 3-(4-tert.-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-propyl-para-Toluensulfonat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt eine Lösung von 11,6g para-Toluensulfonyl-chlorid in 50cm3 Pyridin innerhalb von 1 Stunde und 50 Minuten zu einer Lösung von 13,5g 1-(3-Hydroxypropyl)-4-tert.butoxycarbonyl-piperazin in 50cm3 auf eine Temperatur von O0C gekühltem Pyridin und rührt 15 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C. Nachdem die Temperatur auf 10-150C angestiegen ist, werden 8,5cm3Triethylamin eingetragen und anschließend 170cm3 destilliertes Wasser und 170cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase wird insgesamt 300cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 750cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,2g Entfärbungskohle h «andelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperatur von nahe45°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 16,3g 3-(4-tert.Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-propyl-para-Toluensulfonat in Form eines roten Öles.
Das 1-(3-Hydroxypropyl)-4-tert.butoxycarbonyl-piperazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 12g Di-tert.butyldicarbonat In 100cm3 Dichlormethan wird zu einer Lösung von 7,2g 1-(3-Hydroxypropyl)-piperarin In 100cm3 Dichlormethan gegeben, dann die Mischung 24 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne verdampft. Man erhält auf diose Weise 13,8g 1-(3-Hydroxypropyl)-4-tert.butoxycarbonyl-piperazin in Form eines gelben Öles (Rf = 0,25, Kieselerde-Dünnschichtchromatographie, Eluent: Ethylacetat).
Beispiel 17
Eine Lösung von 0,5g (^ )·N-(3-Bθnzoyl·phθnyl)·3·(3-pyridyl)-1H,3H pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7·carboxamίd-2,2-dioxid und 0,23g (1-Methyl-4-piperidyl)-oxyamin-Dihydrochlorid in 10cm3 Pyridin wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man setzt 0,12g (1-Methyl-4-piperidyl)-oxyamin-Dihydrochlorid hinzu und erhitzt eine weitere Stunde unter Rückfluß. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur von nahe 2O0C abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45°C verdampft, der Rückstand mit 30°C destilliertem Wasser verdünnt und 3,4cm31 N-Natronlauge zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 20cm3 destilliertdm Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Das erhaltene beigefarbene Pulver (0,59g) wird dann in 4cm3 Aceton gelöst. D;e Lösung wird filtriert und man setzt 2,5cm3 Ethylacetat sowie 0,49cm3 4,1 N-Chlorwasserstoff-Ether hinzu. Nach 15 Minuten Fiühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 15cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe60°C getrocknet. Das in 10cm3 destilliertem Wassergelöste Dihydrochlorid (590mg) wird mit 2cm31 N-Natronlauge alkalisiert und anschließend die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Der Feststoff (416mg) wird in 2cm3 absolutem Ethanol gelöst, mit 10mg Entfärbungskohle behandelt, filtriert, mit 6cm3 Ethylacetat gewaschen und danach werden 0,36cm3 3,65 N-Chlorwasserstoff-Ether zugegeben. Nach 15 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 30cm3 Diethylether gewaschen und an der Luft getrockne!. Man erhält auf diese Weise 470rng 13 RS)-(+)-N7a-/-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-cMhiazol-T-carboxamld^^-dioxid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 2000C.
Das (+)-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird gemäß der in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschriebenen Methode erhalten
Das (1-Methyl-4-piperidyl)-oxyarr.)n-Dihydrochlorid kann erhalten werden wie in Beispiel 10 beschrieben.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 1,74 g (+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-4-methoxy-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 17,5cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,18g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird eine Lösung von 2,61 g 1-{3-Chlor-propyl)-4-methyl-piperazin in 2 cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb von etwa 5 Minuten eingetragen und die Mischung anschließend 15 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg; 67,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft, wonach man 25cm3 destilliertes Wasser zugibt und die Kristallisation einleitet. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und an der Luft getrocknet. Die erhaltenen 2,30g Feststoff werden dann in 40cm3 Ethylacetat gelöst und 37cm3 0,1 N-Salzsäure zugegeben. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 20cm3 Ethylacetat gewaschen, mit 3,7cm31 N-Natronlauge alkalisiert und mit 40cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 50 mg Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,41 g eines blaßgelben Schaumes, der in 10cm3 Ethylacetat gelöst, filtriert und mit insgesamt 8cm3 Ethylacetat gespült wird, wonach man 1,5cm3 3 N-Chlorwasserstoff-Ether zugibt. Dann rührt man eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 12cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,53g (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-4-methoxy-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 1700C. Das(+)-N-/3-a/-Hydroxyimino-(4-methoxy-benzyl)-/phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 1,82g (+)-N-/3-(4-Methoxy-benzoyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid in 22cm31 -Propanol gibt man 425mg Natriumcarbonat und 280mg Hytiroxylamin-Hydrochlorid. Die Suspension wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50°C verdampft, der Rückstand mit 25cm3 destilliertem Wassor verdünnt und die Kristallisation eingeleitet. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,80g (+)-N-/3-a-/Hydroxyimino-(4-methoxy-benzyl)/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-py.rolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 2350C. Das (+)-N-/3-(4-Methoxy-benzoyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid wird nach der in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 19 Zu einer Lösung von 480mg (+)-N-/3·α-(Hydroxyimino·benzyl)-6-chlor-phenyl/-3·(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2·c/-thiazol-7-
carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 5cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffstrom und unter Rühren 9 mg einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 40 Minuten
Rühren bei Umgebungstemperatur werden 190mg 4-(2-Chlor-ethyl)-morpholin zugesetzt und die Lösung anschließend
23 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Dann gibt man wiederum 23 mg einer 60%igen Dispersion von
Natriumhydrid in Vaseline-Öl und 43 mg 4-(2-Chlor-ethyl)-morpholin zu und setzt das Rühren für weitere 24 Stunden bei einer Temperatur von nahe 2O0C fort. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 60°C verdampft. Dann gibt man 15cm3 Ethylacetat hinzu. Das Natriumchlorid wird mittels Filtration abgetrennt und mit 20cm3 Ethylacetat gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C wird der Rückstand (660mg) über eine Kolonne mit 1,4cm Durchmesser, die 20g basische Tonerde (0,05O-O,200mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 5cm3. Die ersten 8 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 58 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 370 mg Produkt, das in 10cm3 Ethylacetat gelöst wird, wonach man 0,42 cm3 3 N-Chlorwasserstoff-Ether hinzugibt. Man rührt 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C, trennt die entstandenen Kristalle mittels Filtration ab, wäscht mit 5cm3 Ethylacetat und 10cm3 Diethylether und trocknet unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 250C. Man erhält auf diese Weise 388mg (+)-N-/3-/a-/(2-Morpholino)-ethoxyimino/-benzyl/-6-chlor-pheny!/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 1540C.
Das (+)-N-/3-a-Hydroxyimino-benzyl)-6-chlor-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 490 mg (+)-N-/(3-Benzoyl)-6-chlor-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 5,5cm31-Propanol gibt man 113mg Natriumcarbonat und 150mg Hydroxylamln-Hydrochlorid. Die Suspension wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C verdampft. Der Rückstand wird mit 40cm3 destilliertem Wasser verdünnt und die Kristallisation eingeleitet. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 490 mg (+)-N-/3-a-(Hydroxyimino-benzyl)-6-chlor-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1350C. Das v+)-N-/(3-Benzoyl)-6-chlor-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird gemäß der in der europaischen Patentanmeldung 0253711 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 2,02g (+)-N-/3-/Hydroxyimino-(2-pyridyl)-methyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 20cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 220mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 25 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 20°C wird innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 813mg 1-(3-Chlor-propyl)-4-methyl-piperazin in 2cm3 wasserfreiem N,N-Dimethylformamid eingetragen und die Lösung noch 21 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0,5mm Hg; 67,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft und 40cm3 destilliertem Wasser sowie 40cm3 Ethylacatat werden zugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase mit 40cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 50mg Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,32 g eines beigefarbenen Schaumes, der in 23 cm3 Ethylacetat gelöst wird. Die Lösung wird filtriert, mit 8cm3 Ethylacetat gespült und 2,6cm3 3N-Chlorwasserstoff-Ether zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 12cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 50°C getrocknet. Das Dihydrochlorid (2,29g) wird in 40cm3 destilliertem Wasser gewaschen und mit 4cm3 2N-Natronlauge alkalisiert. Nach Zugabe von 30cm3 Aceton zur Auflösung werden 40cm3 Ethylacetat und 40cm3 destilliertes Wasser hinzugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase mit 40 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPal bei einer Temperatur von nahe 450C eingedampft. Der erhaltene beigefarbene Schaum (1,74g) wird in 10cm3 Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird filtriert, mit 7,5cm3 Ethylacetat gewaschen, und anschließend setzt man 1,87cm3 SNChlorwasserstoff-Ether hinzu. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 15cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C getrocknet. Man erhält 1,65g (+)-N-/3//3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-(2-pyridyl)-methyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 18O0C. Das (+)-N-/3-/Hydroxyimino-(2-pyridyl)-methyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 2,13g (+)-N-/3-(2-Pyridyl-carbonyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid in 26cm31-Propanol gibt man 530mg Natriumcarbonat und 350mg Hydroxylamin-Hydrochlorid. Die Suspension wird eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,5mm Hg; 67,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 500C verdampft und der Rückstand mit 25cm3 destilliertem Wasser verdünnt, wonach man die Kristallisation einleitet. Nach 24 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser biszur Neutralität gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,11 g (+)-N-/3-/Hydroxyimino-(2-pyridyl)-methyl/ -phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 150-1600C.
Das (+)-N-/3-(2-Pyridyl-carbonyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid wird gemäß der in der europäischen Patentanmeldung 0253711 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 21
Eine Suspension von 1 g (+)-N-/3-/a-/3-(1-Piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z), 134mg Kaliumcarbonat und 0,134cm3 2-Brom-ethanol in 20cm3 Acetonitril wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration
abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,13g eines gelben Öles, das über eine Kolonne mit 1,7cm Durchmesser, die 50g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (80/20VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 25cm3. Die ersten zwei Fraktionen werden verworfen. Die folgenden zwei Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C zur Trockne konzentriert. Der erhaltene gelbe Schaum (800mg) wird ein zweites Mal über eine Kolonne mit 1,4cm Durchmesser, die 25g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol !90/10VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 15cm:. Die ersten 5 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 7 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen 465mg Produkt werden in 5cm3 Ethylacetat gelöst und 0,51 cm3 3 N-Chlorwasserstoff-Ether hinzugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 200C werden die entstandene Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 2cm3 Ethylacetat und 5cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 460 mg (+)-N-/3-//a-3-/4-(2-Hydroxy-ethyl)-1 -piperazinylApropoxyimino/ -benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1780C.
Das(+)-N-/3-/a-/3-(1-Piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamld (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 16 beschrieben.
Beispiel 22
Eine Suspension von 3,11g(+)-N-/3-//a-.?-/N-(2-Chlor-ethyl)-anilino/-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z), 680mg Methylamin-Hydrochlorid, 2,07g Kaliumcarbonat und 950mg Kupferiodid in 62cm3 Acetonitril wird im Autoklaven 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 1000C erhitzt. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und dreimal mit insgesamt 60 cm3 Acetonitril gespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,30g eines grünen Lackes. Außerdem wird der Feststoff in 300cm3 Ammoniumhydroxid (d = 0,92) suspendiert, 300cm3 Ethylacetat zugegeben und die organische Phase dekantiert, mit 200cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 20cm3 Ethylacetat verdünnt und anschließend setzt man 20cm3 O,5N-Salzsäure hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 2,2cm3 5 N-Natronlauge alkalisiert und mit insgesamt 40 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne eingedampft. Man erhalt 1,15g eines ockerfarbenen Schaumes, der zu den 1,7 g des vorher erhaltenen grünen Lackes gegeben und über eine Kolonne mit 3,5cm Durchmesser, die etwa 125g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,3bar (30,6kPa) und sammelt Fraktionen von 80cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 3 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 370mg eines gelben Schaumes, der in 3,7 cm3 Ethylacetat gelöst, filtriert und der unlösliche Anteil mit 1,7 cm3 Ethylacetat gespült wird. Der erhaltenen Lösung werden 0,39cm3 3 N-Chlorwasserstoff-Ether zugesetzt und anschließend rührt man 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Die Suspension wird mit 20cm3 Diethylether verdünnt, eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 50°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 370mg (+)-N-/3-//a-2-/N-(2-Methylamino-ethyl)-anilino/-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form gelblicher Kristalle vom Schmelzpunkt 150-155°C. Das(+)-N-/3-//a-2-/N-(2-Chlor-ethyl)-anilino/-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) kann auf die folgende Art und We'se hergestellt werden: Zu einer Suspension von 480mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl in 10cm3 wasserfreiem N1N-Dimethylformamid gibt man unter Stickstoffstrom innerhalb vom etwa 25 Minuten eine Lösung von 4,4g (+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 10cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird eine Lösung von 2,18g N,N-bis-(2-Chlor-ethyl)-anilin in 10cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb von etwa 2 Minuten eingetragen. Die Lösung wird dann 1 β Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck Filtration abgetrennt und mit 20cm3 Ethylacetat gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe45°C bis zur Trockne verdampft. Anschließend wird der Rückstand in 80cm3 destilliertem Wasser suspendiert. Nach einer Stunde Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,32g eines Rückstandes, der über eine Kolonne mit 5,5mm Durchmesser, die etwa 250g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 10 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 8 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,41 g (+)-N-/3//a-2-/N-(2-Chlor-ethyl)-anilino/-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form eines gelben Schaumes (Rf = 0,54, Kieselerde-Dünnschichtchromatographie; Eluent: Ethylacetat).
Das (+)-N-/3-(α-Hydroxyimίno·benzyl)-phenyl/-3-{3-pyridyl)-1H,3H·pyrrolo/1.2-c/-thiazol·7 carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 4,18g {+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-l H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung dar Formen E und Z) in 40cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dlmethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,42g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Die Lösung wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 2O°Cgerührt, und anschließend trägt man innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 3,27g (3RS)-3-Chinuclidin-para-toluensulfonat in 25cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid ein. Die Lösung wird 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 6 Stunden lang nuf eine Temperatur von 7O0C erhitzt. Nachdem die Temperatur auf nahe 20°C zurückgeführt wurde, wird das Lösungsmittel un, /ermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C verdampft. Der Rückstand wird mit 40 cm3 Ethylacetat verdünnt, der unlösliche Anteil abfiltriert, mit 20cm3 Ethylacetat gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 7,5g eines pastösen roten Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 2,4 cm Durchmesser, die 150g neutrale Tonerde (0,050-0,200 mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/1 OVoI.) und sammelt Fraktionen von 100 cm3. Die ersten 12 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 4 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen 3,34 g Produkt werden ein zweites Mal über eine Kolonne mit 1,9cm Durchmesser, die 60g Tonerde (0,050-0,200mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit 1000cm3 Ethylacetat und 1000cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10VoI.) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 10 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 10 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40cC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,97g eines orangefarbenen Schaumes, der über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die 65 g Kieselerde (0,02~0,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 40cm3. Dio ersten 21 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 19 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,64g Produkt. Dieses Produkt wird in 10cm3 Ethylacetat gelöst, und anschließend setzt man 0,81 cm3 SN-Chlorwasserstoff-Ether hinzu. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 20cm3 Ethylacetat und mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,64 g (+)-N-/3-/a-/(3-Chinuclidinyl-(3RS)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H^H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form eines beigefarbenen Pulvers vom Schmelzpunkt 2000C.
Das (+)-N-/3-(α-Hydroxyimino·benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7·carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das ORSl-S-Chinuclidin-para-toluensulfonat kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man gibt 6,3g para-Toluensulfonyl-chlorid in Lösung von 15cm3 Pyridin unter Stickstoffstrom unter Rühren innerhalb von etwa 1 Stunde und 30 Minuten zu einer Lösung von 3,8g (3RS)-3-Chinuclidinol in 15cm3 auf O0C gekühltes Pyridin und rührt 2 Stunden lang bei einerTemperaturzwischen 5 und 10cC sowie 12 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Die Temperaturwird dann auf 150C gebracht und 4,63cm3 Triethylamin zugegeben. Danach wird die Reaktionsmischung in 100cm3 destilliertes Wasser gegossen, und man gibt 100cm3 Ethylacetat hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit insgesamt 200cm3 Ethylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 35°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 6,5g (3RS)-3-Chinuclidin-paratoluensulfonat in Form eines roten Öles, das so wie es ist weiterverwendet wird.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 2,0g (+)-N-/3-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 10 cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man unter Stickstoffstrom und unter Rühren bei einer Temperatur von nahe 20°C 220mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Die Suspension wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt, dann auf O0C abgekühlt und innerhalb von etwa 30 Minuten eine Lösung von 1,2g 1-Methyl-(3RS)-3-piperidyl-para-toluensulfonat in 6cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid eingetragen. Die 2 Stunden lang bei O0C und 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührte Lösung wird dann in 100cm3 destilliertes Wasser gegossen. Die Suspension wird dreimal mit insgesamt 150cm3 Ethylacetat extrahiert und zweimal mit insgesamt 100cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50cm3 0.1 N-Salzsäure angesäuert, die wäßrige Phase dekantiert und mit 1,?.cm3 5N-Natronlauge neutralisiert. Man extrahiert zweimal mit 50cm3 Ethylacetat, behandelt mit 100mg Entfärbungskohle, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe45°C. Man erhält 1,6g eines ockerfarbenen Schaumes, der übereine Kolonne mit 3,5cm Durchmesser, die 125g Kieselerde (0,02O-O,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man eluiert mit einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (97/3 Vol.) unter einem Druck von 0,2 bar (21 kPa) und sammelt Fraktionen von 80cm3. Die ersten 20 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 7 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6g eines blaßgelben Schaumes. Dieses Produkt wird in 6,6cm3 Ethylacetat gelöst, die Lösung filtriert, 1,4cm3 3N-Chlorwasserstoff-Ether hinzugegeben und mit 20cm3 Diethylether verdünnt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 50°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,3π (+)-Ν-/3/α-/(1-Methyl-(3RS)-3-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-(3R) (Mischung der Formen E und Z) in Form eines gelben Pulvers vom Schmelzpunkt 165-170'C.
Das (+)-N-/3·(α-Hydroxyimino·benzyl)-phθnyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2·c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben
Das 1 -Methyl-(3RS)-3-piperidyl-para-toluensulfonut kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man gibt 9,5 g para-Toluensulfonyl-chlorid in Lösung von 25cm3 Pyridin unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten zu einer Lösung von 5,8g 1-Methyl-(3RS)-3-piperidinol in 25cm3 auf O0C gekühltes Pyridin und rührt 2 Stunden lang bei einerTemperatur zwischen 5 und 100C sowie 12 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Dann gibt man 7,1 cm3 Triethylamin hinzu, wobei man die Temperatur bei etwa 20°C hält. Danach wird die Reaktionsmischung in 150cm3 destilliertes Wasser gegossen und man gibt 150cm3 Ethylacetat hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit insgesamt 100cm3 Ethylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 80cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 8,8g 1-Methyl-(3RS)-3-piperidyl-para-toluensulfat in Form eines roten Öles (Rf = 0,72; Kieselerde-Dünnschichtchromatographie; Eluent; Acetonitril/Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5VoI.).
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 2,2g (+)·N-/3·(α-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl/-3·(3-pyrίdyl)-1H,3H·pyrrolo/1.2-c/·thiazol·7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 20cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamld gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,29g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Nach 45 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird innerhalb von etwa 1 Minute eine Lösung von 0,75g Ν,Ν-Diethylchloracetamid in 5cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid eingetragen. Man rührt noch 15 Stunden lang boi Umgebungstemperatur und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 60°C. Der Rückstand wird mit 30cm3 Aceton verdünnt, der unlösliche Anteil abfiltriert und zweimal mit insgesamt 20cm3 Aceton gewaschen. Dann wird das Filtrat unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,4g eines orangefarbenen Produktes, das über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die etwa 150g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man oluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 30cm3. Die ersten 18 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 13 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe45°CbiszurTrockne konzentriert. Dieerhaltenen2,15{j Produkt werden in 6cm3 Acetonitril gelöst, und anschließend setzt man 2,9cm3 4N-Chlorwasser-Ether hinzu. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit ingesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2g (+)-N-/3-/α-(Dίethylcarbamoylmθthoxyίmino) benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1350C.
Das (+)-N-/3-(a-Hydroxyimlno-benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol^-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 2,2g (+)-N-/3-(α·Hydroxyimino-bθnzyl)·phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2·c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 20cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,5g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend fügt man 0,72g 4-(2-Chlorethyl)-morpholin hinzu. Nach 15 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe45°C bis zurTrockne verdampft. Man erhält auf diese Weise 3,8g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die etwa 65g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 50cm3. Die ersten 7 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 43 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zurTrockne konzentriert. Der Rückstand (1,8g) wird ein zweites Mal über eine Kolonne mit 3cm Durchmesser, die 65g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 150cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 21 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Schaum (1,4g) wird in 40cm3 Ethylacetat gelöst und anschließend fügt man 2cm3 4N-Chlorwasserstoff-Ether hinzu. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 15cm3 Ethylacetat und 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 60°C getrocknet. Der erhaltene weiße Rückstand (1,4g) wird dann in 10cm3 destilliertem Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10cm3 einer 10%igen Natriumcarbonat-Lösung wird die Lösung dreimal mit insgesamt 50cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 40cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 35°C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,95g eines blaßgelben Schaumes, der über eine Kolonne mit 1,7cm Durchmesser, die 30g mit 10% Wasser deaktivierte neutrale Tonerde (0,032-0.063mm) enthält, chromatcgraphiert wird. Man eluiert mit 200cm3 Ethylacetat und 210cm3 einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 10cm3. Die ersten 21 t-raktionen werden verworfen. Die folgenden 25 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (0,55g) wird in 2cm3 Ethylacetat gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,58cm3 3.9N-Chlorwasserstoff-Ether, 2cm3 Ethylacetat und 5cm3 Diethylether zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O0C werden die erhaltenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 2cm3 Ethylacetat und 5cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 6O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,S8g(+)-N-/3-/a-(2-Morpholino-ethoxyimino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid (Mischung der Formen E und Z) vom Schmelzpunkt 1630C.
Das (+)-N-/3-(α-Hydroxyimino-bθnzyl)·phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thϊazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 27
Zu einer von 1 g {+)-N-/3-(a-HydroxYimino-ben2yl)-phenyl/-3-(3-pyrldyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 7,4cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,12 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Dann wird eine Lösung von 0,67 g 1 -Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat in 6,7cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dlmethylformamld innerhalb von etwa 5 Minuten eingetragen. Die Lösung wird 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend gibt man nochmals 0,14g 1 -Methyl-· piperidylpara-toluensulfonat hinzu und rührt zusätzlich 3 Stunden lang. Diese Verfahrensweise wird dreimal wiederholt und die Reaktionsmischung mit 100cm3 destilliertem Wasser verdünnt. Nach 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wird der Feststoff mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 40cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 50cm3 Ethylacetat gelöst, und dann setzt man 46cm3 0,1 N-Salzsäure hirciu. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 5cm3 Natronlauge (d = 1,33) alkalisiert. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt und mit insgesamt 20cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,82g (+)-N-/3-/a-/(Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in Form eines cremefarbenen Pulvers (Rf = 0,33; Dünnschichtchromatographie; Eluent: Acetonitril/Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5VoI.).
Das (+)-N-/3 (α-Hydroxyimino·benzyl)-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2·c/-thi&zol-7-carboxamid (Mischung dor Formen E und Z) wird erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das 1-Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man gibt 19,60g para-Toluensulfonyl-chlorid innerhalb von etwa 1 Stunde und 30 Minuten zu einer Lösung von 11,50g 4-Hydroxy-1-methyl-piperidin in 50cm3 auf eine Temperatur von O0C gekühltem Pyridin, rührt 4 Stunden lang bei O0C und dann 12 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Nach Zugabe von 14,1 Og Triethylamin und 15 Minuten langem zusätzlichen Rühren setzt man 300 cm3 destilliertes Wasser und 300 cm3 Ethylacetat hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 20cm3 Ethylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit insgesamt 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren von Pyridin werden unter kräftigerem Vakuum (0,1 mm Hg; 13,5Pa) entfernt. Man erhält auf diese Weise 19,6g 1 -Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat in Form eines braunen Öles (Rf = 0,56; Kieselerde-Dünnschichtchromatographie; Eluent: Acetonitril/Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (95/5VoI.).
Beispiel 28
Man gibt innerhalb von etwa 5 Minuten nacheinander 3,3g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-Hydrochlorid und 2,3cm3 Triethylamin zu einer Lösung von 3,5g 3-Amino-O-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl/-benzophenonoxim Z in 45cm3 Dichlormethan und rührt 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Nach Zugabe von 0,6g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-Hydrochlorid und zusätzlichen 0,6g Triethylamin wird die Lösung von neuem 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 350C bis zur Trockne verdampft. Dem Rückstand werden dann 50cm3 destilliertes Wasser und 50cm3 Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert, mit insgesamt 35cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C konzentriert. Der Rückstand (6,6g) wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die etwa 400g Kieselerde (0,063-0,200 mm) enthält, unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten chromatographiert; 280cm3 einer Mischung von Acetonitril und Ammoniumhydroxid (d = 0,92) (.99/1 vol.); diese Fraktion wird verworfen; 350cm3 einer Mischung 95/5 und 280cm3 einer Mischung 90/10 von Acetonitril und Ammoniumhydroxid. Die letzten zwei Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck(20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperaturvon nahe 50°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene cremefarbene Schaum (4,6g) wird in 60cm3 Ethylacetat gelöst, mit 0,5g Entfärbungskohle behandelt, filtriert, und anschließend gibt man 4,8cm3 3,25N-Chlorwasserstoff-Ether hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 100cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperaturvon nahe 500C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,8g (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Dihydrochlorid(FormB) vom Schmelzpunkt 1680C.
Das 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol wird gemäß der in dem europäischen Patent 115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Das 3-Amino-0-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl/-benzophenonoxim Z kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 5g 3-Amino-benzophenon-oxim Z in 35cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wird innerhalb von etwa 15 Minuten zu einer Suspension von 1,14g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Vaseline-Öl) in 35cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend trägt man innerhalb von 5 Minuten bei einerTemperaturvon nahe 20C eine Lösung von 4,17g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperazin in 35cm3 wasserfreiem N,N-Dimethylformamid ein. Nach 12 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 50cm3 Ethylacetat verdünnt, die Mineralsalze abfiltriert, mit insgesamt 50 cm3 Ethylacetat gewaschen und die Filtrate unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,2 g 3-Amino-O-/3-(4-methy 1-1 -piperazinyl)-propyl/-benzophenonoxim Z in Form eines orangefarbenen Öles (Rf = 0,23; Kieselerde-Dünnschichtchromatographie; Eluent:Ethylacetat/Diethylamin (98/5VoI.). Das 3-Amino-benzophenon-oxim Z kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 600cm3 einer pyridinischen Lösung von 32g 3-Aminobenzophenon und 22,6g Hydroxylamin-Hydrochlorid 4 Stunden lang unter Rückfluß und verdampft anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperaturvon nahe 500C. Der Rückstand wird dann mit 400cm3 destilliertem Wasser verdünnt und die Kristallisation eingeleitet. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt und mit insgesamt 1 Liter destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält auf diese Weise 35,4g 3-Amino-benzophenonoxim (Mischung der
Formen E und Z) in Form eines beigefarbenen Pulvers. 3 Fraktionen von 11,8g wurden über eine Kolonne mit 7cm Durchmesser, die 600g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthielt, mit einer Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat (80/20VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) chromatographiert und man sammelte Fraktionen von 100cm3. Die ersten 19 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 8 Fraktionen, die der Form Z entsprechen, werden zusammengefaßt. Die weiteren 13 Fraktionen, Mischung der Formen E und Z, werden verworfen und die letzten 26 Fraktionen werden vereinigt, um eine mit der Form E angereicherte Menge zu bilden. Die zwei Mengen werden unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält jeweils 11,2 und 9,5g. Diese zwei Produkte werden jedes für sich in 50cm3 Diisopropyl-oxid suspendiert, die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit insgesamt 20cm3 Diisopropyl-oxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20mg Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,43g 3-Amino-benzophenon-oxim Z und 5,7 g einer Mischung, die zu 80% mit 3-Amino-benzophenon E angereichert ist und so wie sie ist weiterverwendet wird.
Beispiel 29
Man gibt innerhalb von etwa 5 Minuten nacheinander 3,5g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-Hydrochlorid und 3,0cm3 Triethylamin zu einer Lösung von 2,9g 3-Amino-O-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-benzophenonoxim E (80% rein) in 30cm3 Dichlormethan und rührt 1 Stunde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Nach Zugabe von zusätzlichen 0,25g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol-Hydrochlorid wird die Lösung von neuem 2 Stunden 15 Minuten lang gerührt und anftchließend mit 30cm3 destilliertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird dekantiert, mit insgesamt 60cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) konzentriert. Die erhaltenen 4,1 g eines beigefarbenen Schaumes werden über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die etwa 400g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5 Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 25 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 30 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,9g Schaum, den man in 120cm3 Ethylacetat suspendiert, unter Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt und anschließend bis auf eine Temperatur von nahe 250C abkühlt. Zu dieser Lösung gibt man 3,0cm3 3,25M-Chlorwasserstoff-Ether und rührt 30 Minuten lang bei einer Te1 nperatur von nahe 5°C. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit 25°C Ethylacetat und 50cm3 Diethylether gewaschen unter vermindertem Druck (0,1 mm Kg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 50°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,6g (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/i^-cAthiazol^-carboxamid-Dihydrochlorid (Form A) vom Schmelzpunkt 160uC.
Das 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol wird gemäß der in dem europäischen Patent 115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Das 3-Amino-O-/3-(4-methyl-1 -piperazinyD-propylAbenzophenonoxim E kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 3,2g 3-Amino-benzophenon-oxim E in 20cm3 wasserfreiem N,N-Dimethylformarnid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,7g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Man rührt eine Stunde lang und trägt dann innerhalb von etwa 15 Minuten eine Lösung von 2,7g 1 -(3-Chlor-propyl)-4-methylpiperazin in 20cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid ein. Nach 1 Stunde 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 50cm3 Ethylacetat aufgenommen, die Mineralsalze abfiltriert, mit 50cm3 Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 350C bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 40cm3 Ethylacetat verdünnt und dreimal mit insgesamt 40cm31 N-Salzsäure extrahiert sowie die wäßrigen Phasen vereinigt, mit 2N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 gebracht und zweimal mit insgesamt 50cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatui ν on nahe 4O0C konzentriert. Die erhaltenen 4,5g eines orangefarbenen Öles werden über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die etwa 500g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 80cm3. Die ersten 16 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 16 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,8g 3-Amino-O-/3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-propyl/-benzophenonoxim E in Form eines orangefarbenen Öles (Rf = 0,32; Kieselerde-Dünnschichtchromatographie; Eluent: Ethylacetat/Diethylamin (95/ 5VoI.)
Das zu 80% mit der Form E angereicherte 3-Amino-benzophenon-oxim wird wie vorstehend beschrieben erhalten.
Beispiel 30
1g(+) N-/3-/α-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-thίazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) werden über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die etwa 100g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Diethylether und Diethylamin (85/15 VoI) unter einem Druck von 0,2 bar (20 kPa) und sammelt Fraktionen von 25cm3. Die ersten 20 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 11 Fraktionen, die der ersten Form des eluierten Dioxims entsprechen, genannt Form A, werden vereinigt sowie die folgenden 15 Fraktionen, die einer Mischung entsprechen, die zu 70% mit der zweiten Form des Oxims angereichert ist, genannt Form B. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C erhält man 0,4g der Form A und 0,6g einer mit der Form B angereicherten Mischung.
Beispiel 31
Die Form A (0,4g) wird in 1 cm3 absolutem Ethanol gelöst, filtriert, und anschließend gibt man nacheinander 0,9cm3 0,4 N-Chlop/vasserstoff-Ether, 3cm3 Ethylacetat, 0,9cm3 0.4N-Chlorwasserstoff-Ether und 5cm3 Diethylether hinzu. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem
Druck(0,1mmHg; 13,5Pa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 0,18g (+)-N-/3-/a-/(1-Methyl-4-piperidyD-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-/1 ^-cAthiazol-Z-carboxainid-Dihydrochlorid (Form A) vom Schmelzpunkt 17&-180°C.
Beispiel 32
Das zu 70% mit der Form B angereicherte Produkt (0,6g) wird ein zweites Mal über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die etwa 150g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit einer Mischung von Diethylether und Diethylamin (85/15VoI.) unter einem Druck von 0,2bar (2OkPa) und sammelt Fraktionen von 25cm3. Die ersten 20 Fraktionen werden verworfen. Die (olgenden 18 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40'C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,39g der reinen Form B, die in 2cm3 absolutem Ethanol gelöst, mit 0,1 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert wird, wonach man 2cm3 absolutes Ethanol und 10cm3 Ethylacetat hinzugibt. Dann setzt man unter Rühren 0,18cm3 4N-Chlorwasserstoff-Ether zu und nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 0,31 g(+)-N-/ii-/a(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3Hpyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid-Monohydrochlorid (Form B) vom Schmelzpunkt 264°C.
Beispiel 33
Man löst 11,8g (+)-N-/3 /α-/^1·Methyl·4-pipθridyl)-oxyίmino/-benzyl/-phenyί/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2 c/-thiazol-7-carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 55cm3 absolutem Ethanol und gibt 6cm3 S^M-Chlorwasserstoff-Einer hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt und unte/ vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 8,0g des Monohydrochlorids eines zu 85% mit der Form B angereicherten Produktes. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 4,9g eines braunen Öles, das zu 90% mit der Form A angereichert ist.
Der Feststoff (überwiegend Form B) wird in '00cm3 aboolutern Ethanol suspendiert, 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und danach die Temperatur auf etwa 2O0C zurückgeführt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält 6,6g des Monohydrochlorids der reinen Form B. Das Filtrat, eingedampft unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne, führt zu 3,7g eineo gelben Schaumes, der für die Herstellung des Oxims der Form A verwendet wird. Zu den 6,8g des Monohydrochlorids der reinen Form B warden dann 25cm3 Acoton und anschließend 14cm31 N-Natronlauge gegeben, und man extrahiert mit insgesamt SO cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhc It 6,2 g eines weißen Schaumes. Zu 4g des Produktes, gelöst in 140cm3 Acetonitril, gibt man 7,4cm3 IM-Schwefelsüiue-Ethanol. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 20cm3 Acetonitril und 40cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertom Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei oiner Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,5g (+)·N-/3-/α-/(1-Methyl-4-pipβr!dyl)-oxyimi!1o/-benzyl/-phenylΛ3-(3-pyridyl)-1H,3H·pyrrolo-/1.2-c/-thίazol-7-carboxamid, Form B, in Form des sauren Sulfates vom Schmelzpunkt 145°C.
Außerdarn werden die erhaltenen 4,9g öl (zu 90% Form A) in 35cm3 Aceton aufgenommen und 20cm31N-Natronlauge hinzugegeben. Die wäßrige Phase wird zweimal mit insgesamt 100cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,85g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die etwa 500g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Diethylether und Diethylamin (85/15VoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 33 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 19 Fraktionen, zusammengesetzt aus der reinen Form A, werden zu einer einzigen Menge vereinigt und die letzten 17 Fraktionen, angereichert mit der Form A, bilden eine zweite Meng». Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne verdampft. Man erhält auf diese Weise 2,0g der reinen Form A und 1,5g, bei denen A überwiegt.
Diese 1,5g und die 3,7g des zuvor bei der Reinigung der Form B erhaltenen Schaumes werden vereinigt und über eine Kolonne mit 4cm Durchmesser, die 150g Kieselerde (0,043-0,063mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Diethylether und Diethylamin (88/12Vo!.) unteroinem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 46 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 20 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g der reinen Form A. Diese Menge und die bereits erhaltenen 2g werden in 40cm3 Ethylacetat gelöst und mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt. Nach Filtration werden der Lösung 4,1 cm3 3,65N-Chlorwasserstoff-Ether zugegeben, und man rührt 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 20cm3 Ethylacetat und insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5Pa) bei einerTemperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,1 g (+)-N-/3/a-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Form A, in 'Form des Dihydrochloride vom Schmelzpunkt 1660C.
Beispiel 34
Zu einer Lösung von 4,1 g 3-Amino-O-(1-methyl-4-piperidyl)-benzophenonoxim Z in 50cm3 Dichlormethan gibt man unter Rühren 4,8g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-c/thiazol-Hydrochlorid und 4,5cm3 Triethylamin. Die Lösung wird 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend gibt man wiederum 0,48g 7-Chloroformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo/1 ^-cAthiazol-Hydrochlorid hinzu. Nach einer Stunde Rühren werden 50cm3 destilliertes Wasser zugesetzt, die organische Phase dekantiert und mit insgesamt 100cm3 destilliertem Wasser gewaschon. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem
Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,8g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die utwa 450g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5 Vol.) unter einem Druck vor. 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die ersten 16 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 24 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,4g Produkt in Form eines beigefarbenen Schaumes, der zu 1,7 g einer anderen Operation gegeben und ein zweites Mal über eine Kolonne mit 2,7cm Durchmesser, die etwa 80g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 30cm3. Die ersten 15 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 35 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,5g eines beigefarbenen Schaumes, der in 120cm3 Acetonitril gelöst wird und dem man 10,2cm3 IM-Etharol-Schwefelsäure zusetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur werden die entstandenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, mit 50cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg; 13,5 Pa) bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,9g (+)-N-/3-/a-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-' benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid (Form B) in Form des sauren Sulfates vom Schmelzpunkt 1530C.
Das 3-Amino-O-(1 -methyl-4-piperidyl)-benzophenonoxim Z kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,48g 3-Amino-benzophenonoxim Z in 30cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom und unter Rühren 0,72g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl. Die Lösung wird 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend trägt man innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 5,4g 1-Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat in 50cm3 wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid ein. Dann wird die Lösung noch 1 Stunde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann jeweils 0,2,0,3 und 0,6g 1-Methyl-4-piperidyl-pare '.oluensulfonat in Intervallen von 1,15 und 4 Stunden hinzugefügt. Anschließend setzt man 0,14 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Vaseline-Öl und eine Lösung von 1,8g 1-Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat in 5cm3 wasserfreiem N,N-Dimethylformamid hinzu. Die Lösung wird 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend gibt man 300cm3 destilliertes Wasser hinzu und extrahiert die Lösung viermal mit insgesamt 400cm3 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 450C konzentriert, M 3n erhält auf diese Weise 6,8g eines pastösen orangefarbenen Rückstandes. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6cm Durchmesser, die etwa 500g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Diethylamin (95/5VoI.) unter einem Druck von 0,5bar ,51 kPa) und sammelt Fraktionen von 80cm3. Die ersten i 5 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 25 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,13g 3-Amino-O-(1 -methyl-4-piperidyl)-benzophenonoxim Z in Form eines gelben Öles
Das 3-Amino-benzophenonoxim Z kann wie in Beispiel 28 hergestellt werden. Das 1-Methyl-4-piperidyl-para-toluensulfonat kann wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt worden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel (I) bestehen, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, bei der es mit einem ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das Inert oder physiologisch aktiv sein kann, verbunden ist. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (insbesondere in Gelatinekapseln oder in Briefchen) oder Granulate verwendet werden. Bei diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Laktose, Cellulose, Kieselerde oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls andere Substanzen als die genannten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack. Als flüssige Zusammensetzung für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, pflanzliche Öle oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die genannten Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromatisierungsstoffe oder Stabilisatoren. Die sterilen Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder als Füllstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder alle anderen geeigneten organischen Lösungsmittel verwenden.
Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispergenzien oder Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten vorgenommen werden, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Inkorporierung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann im Augenblick der Anwendung in einem injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektal-Kapseln, die außer dem Wirksto'f am h Füllstoffe, wie Kakaobutter, halb-synthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
In der Human-Therapeutik sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen insbesondere nützlich bei der Behandlung von allen pathologischen Zuständen, bei denen PAF-Acether direkt oder indirekt eine Rolle spielt, insbesondere bei allergischen Erkrankungen, Entzündungen und Erkrankungen des Verdauungssystems, wie Ulcera, Kolitis und intestinalen Läsionen, verursacht durch Strahlung oder endotoxinischen Schock.
Die Dosierung richtet sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung. Sie liegt im allgemeinen zwischen 25
und 300mg pro Tag auf oralem, intravenösem oder inhalatorischem Weg beim Erwachsenen in einer odor in mehreren
Einzelgaben. Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten. Die Produkte der allgemeinen Formel (I) weisen eine vergleichbare Wirksamkeit zu den Produkten auf, die den Gegenstand der
europäischen Patentanmeldung EP-O 253711 bilden, verbunden mit einer verbesserten Löslichkeit.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt
oderein Alkyloxy-Radikal, dessen Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Ar ein Phenyl- oder Pyridyl-Radikal bedeutet und ρ gleich 0,1 oder 2 ist, und:
A- Z entweder eine Valenzbindung darstellt und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
B- Z eine Valenzbindung darstellt und R2 ein Chinuclidinyl-, 3-Piperidy I- oder 4-Piperidyl-Radikal bedeutet, deren Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
C- Z einAlkylen-Radikal mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen darstedt und R2ein 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl-oder 4-Piperidyl-Radikal bedeutet, deren Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R2 ein Radikal der allgemeinen Formel (IV) darstellt, in der Ra ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-Radikal bedeutet und R4 ein Radikal der allgemeinen Formel (III) ist, in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 4 bedeutet und Rs und Rg, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R2 auch ein Radikal der allgemeinen Formel (V) bedeutet, in der Re und Rg, gleich oder verschieden, ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkyl-Radikal darstellen, dessen Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe. "> enthält, oder Rs und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, dessen zweites Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder ein Phenylalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann,
sowie ihre Enantiomeren, ihre Diastereoisomeren und ihre Isomeren E und Z, einzeln genommen oder in Mischung sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Ganz besonders interessant sind noch die folgenden Produkte:
- (+)-N-/3-/α-/3-(1-Mθthyl-1-piperazinyl)-propoxyimϊno/-benzyl/-phenyl/-3·(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z:
- (+)-N-/3-/a-(2-Dimethylamino-ethoxyimino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-<:arboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/a-(2-Morpholino-ethoxyimino)-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/a-/2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-ethoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-/1.2-t/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/a-/(1-Methyl-4-piperidyl)-oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/a-/3-(4-Methy 1-1 -piperazinyi)-propoxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Form A;
- (+)-N /3-/α-/^1-Methyl-4·pipθrίdyl)-oxylamino/-benzyl/-phenyl/-3 (3-pyridyl)-1H,3H·pyrrolo-/1.2-t/-thiazol 7 carboxamid, Form B;
- (+)-N-/3-/α-/(1-Methyl-4-pipθridyl)-oxyimino/-bθnzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H·pyrrolo-/1.2·c/-thίazol-7·carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (2RS,3R)-(+)-N-/3-/a-/(1 -Methyl-4-piperidyl)oxyimino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-/1.2-t/-thiazol-7-carboxamid-2-oxid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/α-/3-(1-Piperazinyl)-propoxyimino/-benzyl/·phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7·carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (+)-N-/3-/a-3-/4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl/-propoxyimino/-benzyl/- ihenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z;
- (3R)·(+)-N-/3-/α-/(1-Methyl-3-piperidyl (3RS)-oxyίmino/-benzyl/-phenyl/-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol-7-carboxamid, Mischung der Formen E und Z.
Das nachfolgende, als nicht einschränkend angegebene Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung. Beispiel A
Man stellt nach üblicherTechnik injizierbare Einheitsdosen her, die 25mg Wirkstoff enthalten, indem man 366,79 mg {+)-N-/3-/a-(2-Morpholino·ethoxyimino)-benzyl/-phenyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/1.2-c/-thiazol·7·carboxamid (Mischung der Formen E und Z) in 25cm3 destilliertem Wasser löst und die erhaltene Lösung zu gleichen Teilen in 10 identische Ampullen aufteilt.
Foriiiolblatt
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Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1H,3H-Pyrrolo/ i^-cAy-thiazolcarboxamid-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) entsprechen, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyano-, Phenyl- oder Phenoxy-Radikal darstellt, Arein Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thionyl-, Thieno/2.3-b/-2-thienyl- oder Thieno/3,2-b/-2-thienyl-Radikal bedeutet, wobei diese Radikale gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt unter den Halogenatomen oder den Alkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyl·, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy- oder Cyano-Radikalen, ρ eine ganze Zahl von 0,1 oder 2 ist, und
A- entweder Z eine Valenzbindung und R2 ein Wasserstoffatom darstellen, oder B-Z eine Valenzbindung und R2 ein 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Chinuclidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidyl oder4-Piperidyl-Radikal bedeuten, wobei diese zwei letzten Radikale gegebenenfalls am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder
C- Z ein Alkylen-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein 2-Pyridyl ·, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Chinuclidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Pipf.ridyl-, 3-Piperidyl- oder 4-Piperidyl-Radikal darstellen, wobei diese zwei letzten Radikale am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder R2 ein Radikal der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt) ist, in der
a) R3 und R4 entweder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring bilden, der am zweiten Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert ist, oder
b) R3 ein Wasserstoffatom oder oin Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) darstellt, in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist und R5 und R6, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, deren zweites Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Phenylalkylodor Phenylcarbonyl-Radikal substituiert ist und R4 ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel III ist, mit der Maßgabe, daß die Definitionen von n, R6 und R6 in den Symbolen R3 und R4 gleich oder verschieden sein können, oder D- Z ein Alkylen-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Radikal der allgemeinen Formel IV oder V (siehe Formelblatt) darstellen, in denen R3, R4, R6 und R6 wie vorstehend unter Bb) definiert sind,
mit der Maßgabe, daß die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie der racemischen Produkte, der Enantiomeren mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Position 3 des Pyrrolothiazol-Ringes, der Mischungen dieser Enantiomere^ der reinen Diastereoisomeren oder in Mischung mit der eventuellen Anwesenheit eines anderen chiralen Zentrums, der Isomeren E und Z (auch syn und anti genannt) und ihren Mischungen, die von der Anwesenheit der Oxim-Funktion C=NO-Z-R2 stammen und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxylamin der allgemeinen Formel Vl (siehe Formelblatt), in der Z und R2 wis vorstehend definiert sind, mit einem Keton der allgemeinen Formel VII (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der die Symbole p, Ri und Ar wie vorstehend definiert sind.
2. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten neuen Derivate, in deren Formel die Symbole wie in Anspruch 1 unter B oder D definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel VIII (siehe Formelblatt), in der Z und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 unter A definiert, das heißt mit einem Produkt der allgemeinen Formel IA (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der p, R1 und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten neuen Derivate, in deren Formel ρ gleich Null ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel IX in R- oder
S-Form (siehe Formelblatt) oder in Form ihrer Mischungen, mit einem Oxim der allgemeinen Formel X (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der Ar, Z, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, in E- oder in Z-Form oder in Form ihrer Mischungen.
4. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten neuen Derivate, in deren Formel ρ gleich eins ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wie in Anspruch 1 definiertes neues Derivat, in dessen Formel ρ gleich null ist, oxidiert.
5. Neue IH^H-Pyrrolo/i^-cMhiazol-y-carboxamid-Derivate der allgemeinen Formel I (siehe Forinelblatt), in dur R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyano-, Phenyl- oder Phenoxy-Radikal darstellt, Ar ein Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thionyl-, Thieno/2.3-b/-2-thienyl- oder Thieno/3.2-b/-2-thienyl-Radikal bedeutet, wobei diesu Radikale gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt unter den Halogenatomen oder den Alkyl-, Alkyloxy-, Tr ifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy- oder Cyano-Radikalen, ρ eine ganze Zahl von 0,1 oder 2 ist, und
A- entweder Z eine Valenzbindung und R2 ein Wasserstoffatom darstellen, oder B- Z eine Valenzbindung und R2 ein 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Chinuclidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidyl-oder 4-Piperidyl-Radikal bedeuten, wobei diese zwei letzten Radikale gegebenenfalls am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder
C- Zein Alkylen-Radikal mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen und R2 ein 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 3-Chinuclidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl- oder 4-Piperidyl-Radikal darstellen, wobei diese zwei letzten Radikale am Stickstoffatom durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert sein können, oder R2 ein Radikal der allgemeinen Formel Il (siehe Formelblatt) ist, in der ä) R3 und R4 entweder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring bilden, der am zweiten Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal substituiert ist, oder
b) R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Phenyl-oder Phenylalkyl-Radikal oder ein Radikal derallgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) darstellt, in der η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist und R5 und R6, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkyl-Radikal bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, deren zweites Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylcarbonyl-Radikal substituiert ist und R4 ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel III ist,
D- Zein Alkylen-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Radikal derallgemeinen Formel IV oder V (siehe Formelblatt) darstellen, in denen R3, R4, R6 oder R6 wie vorstehend unter B b) definiert sind,
mit der Maßgabe, daß die Alkyl-Rsdikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthal» jn, und daß sich die Erfindung auf die Racemate, die Enantiomeren und ihre Mischungen, die reinen Diastereoisomeren oder in Mischung, die Isomere E und Z sowie die Salze dieser Produkte bezieht.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) wi9 in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert.
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