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DE3889987T2 - N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin-Derivate und Arzneimittel gegen senile Dementia. - Google Patents

N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin-Derivate und Arzneimittel gegen senile Dementia.

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Publication number
DE3889987T2
DE3889987T2 DE3889987T DE3889987T DE3889987T2 DE 3889987 T2 DE3889987 T2 DE 3889987T2 DE 3889987 T DE3889987 T DE 3889987T DE 3889987 T DE3889987 T DE 3889987T DE 3889987 T2 DE3889987 T2 DE 3889987T2
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DE
Germany
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compound
acetyl
oxopyrrolidin
alkyl
compound according
Prior art date
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DE3889987T
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Masami Eigyo
Hiroshi Hashizume
Hiromu Matsumura
Akira Matsushita
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft N-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin-Derivate. Insbesondere ist diese Erfindung ausgerichtet auf N-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin- Derivate, auf Arzneimittel, die eine solche Verbindung umfassen, deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Anwendung in der Behandlung der sensilen Dementia und Psychose oder auf die Herstellung dieser Arzneimittel.
  • N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin-Derivate waren vormals als nützliche anitamnesische Mittel bekannt, beispielsweise in der ungeprüften GB Patentveröffentlichung Nr. 2 162 843-A und in der EP-Patentschrift Nr. 89 900-B.
  • Fr-A-2 382 441 offenbart N-(Aminoalkyl-substituierte)-2- exo-1-pyrrolidine, die in der Behandlung von Krankheiten, wie Senilität nützlich sind.
  • In GB-A 2 162 843 werden psychogeriatrische N-((2-Oxo-1- pyrrolidinyl)acetyl)-Derivate beschrieben.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben antiamnesische Mittel der Piperazinfamilie studiert, die solche Verbindungen einschließen. So ist die vorliegende Erfindung entstanden.
  • Arzneimittel, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können zur Behandlung einiger Arten der senilen Dementia verwendet werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]pipiperazin-Derivat der Formel
  • (in der R einen Rest -SO&sub2;R¹ oder -CONHR² darstellt; R¹ einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Phenylalkenyl-, Amino-, Dimethylamino- oder einen gegebenenfalls substituierten C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe der stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome umfaßt; R² einen Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylrest darstellt) oder sein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz bereitgestellt.
  • Die in der vorstehenden Definition verwendeten Ausdrücke werden nachstehend erklärt.
  • Als Beispiele für den Alkylrest dienen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und die Isopentylgruppe.
  • Als Beispiele für den Phenylalkenylrest dienen die Styryl-, Phenylpropenyl-, Phenylbutenyl und Phenylpentenylgruppe.
  • Der Phenylrest umfaßt substituierte oder unsubstituierte Phenylreste.
  • Als Beispiele heterocyclischer Reste dienen die Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- und Pyrimidinylgruppe.
  • Als Substituent, der am Phenylrest vorhanden sein kann, werden der Alkyl-, der nachstehend beschriebene Alkoxyrest, die Halogen-, Acetylamino- und Nitrogruppe angegeben.
  • Als Halogen werden das Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodatom angegeben.
  • Als Alkoxyrest werden die Methoxy, Ethoxy- und Propoxygruppe angegeben.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung wird hauptsächlich in Übereinstimmung mit dem nachstehend gezeigten Schema hergestellt:
  • (in dem Hal und X jeweils ein Halogenatom darstellen und R¹ und R² dieselbe, vorstehend angegebene Bedeutung haben. Im Verfahren B jedoch ist R² ein Alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest.)
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (II) wird mit einem Sulfonylhalogenid (III) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei Verbindung (Ia) erhalten wird.
  • Als Lösungsmittel kann jedes inerte organische Lösungsmittel, das das Reaktionsmittel lösen kann, verwendet werden. Beispielsweise können aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglycol, Diethylether und Dibutylether, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid verwendet werden.
  • Außerdem kann die Reaktion durch Zugabe eines tertiären Amins als Säureakzeptor, wie Triethylamin oder Pyridin beschleunigt werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, vorzugsweise bei -5 bis 30ºC durchgeführt.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (11) wird mit einem Isocyanat (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei die beabsichtigte Verbindung (Ib) erhalten wird. Als Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur (1 bis 30ºC) durchgeführt.
    • Verfahren C
  • (1) Die Verbindung (11) wird mit Phenylhalogenformat (V) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei eine Verbindung (VI) erhalten wird.
  • Als Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden und als Säureakzeptor können Basen, wie Triethylamin oder Pyridin verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.
  • (2) Die Verbindung (VI), die im vorhergehenden Schritt (1) erhalten wurde, wird mit dem Amin (VII) umgesetzt, wobei die beabsichtigte Verbindung (Ib) erhalten wird.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC, vorzugsweise bei ungefähr 100ºC durchgeführt.
  • Neben den vorstehenden Verfahren A bis Verfahren C, werden die folgenden Verfahren als Synthese der beabsichtigten Verbindung (Ia) angegeben.
  • (in dem R¹ dieselbe, vorstehend angegebene Bedeutung hat und R³ einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest wiedergibt)
  • (in dem R¹ dieselbe, vorstehend angegebene Bedeutung hat, Hal ein Halogen und M ein Metallatom (z. B. Natrium, Kalium) wiedergibt.)
  • (in dem R¹ dieselbe, vorstehend angegebene Bedeutung hat und R&sup4; eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom wiedergibt).
  • Das Ausgangsmaterial (II) wird beispielsweise im folgenden Verfahren hergestellt:
  • (in dem R³ dieselbe, vorstehend angegebene Bedeutung hat).
  • Die Verbindung (I) kann in ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden. Solche Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoff und organische Säuren, wie Essig-, Malein-, Äpfel-, Zitronen-, Milch-, Bernstein- und Methansulfonsäure.
  • Arzneimittel, die die Verbindung (I) dieser Erfindung enthalten, sind für die Behandlung von Patienten nützlich, die an seniler Dementia, Psychose oder Amnesie leiden und sie sind nützlich als Medikament gegen sensile Dementia, als psychotropes oder antiamnesisches Mittel.
  • Die beabsichtigte Verbindung (I) dieser Erfindung kann Menschen oder Tieren entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verbindung (I) oral in Form von Tabletten, Granulaten, Pulver, Kapseln oder Flüssigkeit oder parenteral als Injektion oder Zäpfchen verabreicht werden. Diese Arzneimittel werden in einem bekannten Verfahren unter Verwendung von Zusatzstoffen, wie Verdünnungs-, Binde-, Spreng-, Gleitmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigense, Suspensionsmitteln, Dispergiermitteln, Lösungsvermittlern und Antiseptica hergestellt. Als Beispiele für Verdünnungsmittel werden Laktose, Saccharose, Stärke, Zellulose und Sorbit, als Bindemittel Gummi arabicum, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon und bzw. als Gleitmittel Magnesiumstearat, Talk, und Kieselgel angegeben.
  • Wenn ein Arzneimittel, das die beabsichtigte Verbindung (I) dieser Erfindung enthält, in der Therapie der senilen Dementia verwendet wird, kann eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 20 mg/kg der Verbindung oral oder parenteral ein oder mehrmals verabreicht werden.
  • Ausführungsformen dieser Erfindung werden nachstehend durch Angabe von Beispielen, Referenzbeispielen und Herstellungsverfahren erläutert.
  • Die in den Beispielen, Referenzbeispielen und Tabellen verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
  • Me: Methyl-, Et: Ethyl-, i-Pr: i-Propyl-, n-Bu: n-Butyl-,
  • Ac: Acetylgruppe
  • MeOH: Methanol, EtOH: Ethanol, Et&sub2;OH: Diethylether,
  • Et&sub3;N: Triethylamin Beispiel 1 1-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl]-acetyl]1-4-(4-methoxybenzol-sulfonyl)piper-azin
  • 1,030 g (4,88 mMol) [(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin (II) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 1,108 g (5,36 mMol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und 0,748 ml (5,36 mMol) Triethylamin wurden unter Rühren und Eiskühlung zum Gemisch gegeben und das Gemisch 5 h 45 min bei Raumtemperatur gerührt und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und bzw. Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel: 91 g) unterzogen und mit CHCl&sub3; - MeOH (30 : 1 bis 9 : 1 v/v) eluiert. 1,63 g der aus der eluierten Fraktion erhaltenen Kristalle wurden aus MeOH umkristallisiert, wobei 1,339 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 72,0%) als Prismen erhalten wurden.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
  • C: 53,53; H: 6,08; N: 11,02; S: 8,41
  • gef. (%): C: 53,30; H: 6,06; N: 10,97; S: 8,29
  • IR (Nujol): 3082, 1687, 1668, 1598, 1578, 1498, 1458, 1448, 1408 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3; - CD&sub3;OD = 4 : 1 v/v): δ 1,9-2,2 (m, 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,03 (br, 4H); 3,45 t, J = 7 Hz, 2H); 3,61 (br, 4H); 3,89 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 7,05 (d, J = 10 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 10 Hz, 2H) Beispiele 2-17
  • (wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat) Im gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden die Reaktionen unter den in Tabelle 1 gezeigten Bedingungen durchgeführt und die beabsichtigten Verbindungen (Ia) erhalten. Ihre Eigenschaften werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1 (Nr. 1) Beisp. Nr. Menge der Verbindung Ausbeute Verbindung Nr. Tabelle 1 (Nr. 2) Beisp. Nr. Menge der Verbindung Reaktionszeit Ausbeute Verbindung Nr. Tabelle 2 (Nr. 1) Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element IR NHR Aceton Tabelle 2 (Nr. 2) Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element Anal. ab: gef. IR NHR Tabelle 2 (Nr. 3) Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element Anal. ab: gef. IR NHRR Tabelle 2 (Nr. 4) Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element Anal. ab: gef. IR NHR Aceton Tabelle 2 (Nr. 5) Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element Anal. ab: gef. IR NHR Aceton Beispiel 18 1-Methylcarbamoyl-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl]acetyl]-piperazin (Ib-1)
  • 700 mg (3,31 mMol) [(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin (II) wurden in 10,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 0,215 ml (3,64 mMol) Methylisocyanat unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben und dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Nach Verdampfen des CH&sub2;Cl&sub2; wurden die ausgefällten Kristalle mit Et&sub2;O gewaschen und mittels Filtration gesammelt. Durch Umkristallisieren aus EtOH - Et&sub2;O wurden 856 mg der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 96,3%) als farblose Prismen erhalten.
  • Schmelzpunkt: 203,0-205,0ºC
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;:
  • C: 53,72; H: 7,51; N: 20,88
  • gef. (%): C: 53,77; H: 7,53; N: 20,69
  • IR (Nujol): 3347, 1681, 1658, 1620, 1552, 1492, 1469, 1454, 1411, 1398 (cm&supmin;¹)
  • NMR (CDCl&sub3; - CD&sub3;OD = 4 : 1 v/v): δ 2,14 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,46 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,77 (s, 3H); 3,37- 3,60 (m, 10H); 4,13 (s, 2H) Beispiele 19-22
  • (wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat) Im gleichen Verfahren wie in Beispiel 17 werden die Reaktionen unter den in Tabelle 3 gezeigten Bedingungen durchgeführt, wobei die beabsichtigten Verbindungen (Ib) erhalten werden. Ihre Eigenschaften werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 Beisp. Nr. Menge der Verbindung Reaktionszeit Ausbeute Verbindung Nr. Tabelle 4 Verb. Nr. Schmelzpunkt Umkristallisierungslösungsmittel Molekülformel Element kAnal. ab: gef. IR NHR Beispiel 23 1-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl]acetyl]-4-hydrazinocarbonyl-piperazin (Ib-5)
  • (1) 5,026 g (23,790 mMol) [(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]-piperazin wurden in 90 ml Dichlormethan gelöst und 3,283 ml (26,169 mMol) Phenylchloroformat und 3,982 ml (28,549 mMol) Triethylamin unter Eiskühlung und Rühren zum Gemisch gegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und l h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, bzw. Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O gewaschen und aus CH&sub2;Cl&sub2; - Et&sub2;O auskristallisiert, wobei 7,710 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 97,8%) als Prismen erhalten wurden, die bei 185,0 -186,0ºC schmelzen.
  • Anal. ber.(%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • C: 61,62; H: 6,39; N: 12,68
  • gef. (%): C: 61,56; H: 6,40; N: 12,65
  • IR (Nujol): 1722, 1679, 1661, 1592, 1494, 1460, 1443, 1419 cm&supmin;¹
  • IR (CHCl&sub3;): 1719, 1682, 1664, 1594, 1495, 1461, 1421 cm&supmin;¹
  • NMR (CHCl&sub3;): δ 2,12 (Quintett, J = 7 Hz, 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,30-3,85 (m, 10H); 4,12 (s, 2H); 7,00-7,50 (m, 5H).
  • (2) Zu 3,380 g (10,200 mMol) 1-Phenoxycarbonyl-4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin wurden 10 ml Hydrazinhydrat (100%) gegeben und das Gemisch 30 min bei 90ºC gerührt. Unter vermindertem Druck wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel: 273,9 g) unterzogen und mit einer Lösung aus CHCl&sub3; - MeOH- konzentriertem wäßrigem Ammoniak (32 : 6 : 1 v/v/v) eluiert, wobei 1,302 g der Titelverbindung (Ausbeute 46,8%) als Prismen erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 164,0-166,0ºC (umkristallisiert aus i-Propylalkohol)
  • Anal. ber.(%) für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;·1/5 H&sub2;O:
  • C: 48,41; H: 7,17; N: 25,66
  • gef. (%): C: 48,35; H: 7,12; N: 25,88
  • IR (Nujol): 3200, 1683, 1648, 1510, 1500, 1454, 1412 cm&supmin;¹
  • NMR (CDC1&sub3; - CD&sub3;OD = 10 : 1 v/v): 2,09 (Quintett, 2H); 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,20-3,80 (m, 10H); 54,11 (s, 2H)
    • Referenzbeispiel (2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetylpiperazin
  • Zu 18,133 g (115 mMol) Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinylacetat wurden 19,778 g (230 mMol) Piperazin gegeben und das Gemisch 2 h 20 min auf 100ºC erhitzt. Nach Verdampfen des Piperazinüberschusses unter vermindertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus CHCl&sub3; - MeOH- konzentriertem wäßrigem Ammoniak (32 : 4 : 0,5 bis 32 : 6 : 1 v/v/v/) eluiert. Die eluierte Fraktion wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 16,856 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 69,1%) als Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 116,0-117,0ºC (umkristallisiert aus i-Propanol - Et&sub2;O)
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;:
  • C: 56,85; H: 8,11; N: 19,89
  • gef. (%): C: 56,74; H: 8,08; N: 19,75
  • IR (Nujol): 3295, 1676, 1642, 1488, 1463, 1451, 1436, 1408 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 1,87 (br. s. 1H; eliminiert durch Zugabe von CD&sub3;OD); 1,95-2,25 (m, 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6 Hz, 4H); 3,4-3,6 (m, 6H); 4,10 (s, 2H)
    • Experiment Vorbeugung gegen ECS-induzierte Amnesia in Mäusen
  • Der Testapparat war ein schwarzer Acrylharzkäfig (30 · 30 · 30 cm) mit einem elektrifizierbaren Gitterboden und mit einer weißen Holzplattform (10 · 10 · 1 cm) in einer Ecke. Der passive step-down Vermeidungstest wurde mit 3 Gruppen von je 10 SD-Mäusen (männlich, 4 bis 5 Wochen alt) durchgeführt. Den Tieren der ersten Gruppe wurde als Vergleichsgruppe ein Lösungsmittel oral verabreicht und den anderen beiden Gruppen wurden Dosen von 5 bis 50 mg/kg der Testverbindungen oral 60 min vor dem Äquisitionsversuch gegeben. In dem Äquisitionsversuch wurden die Mäuse einzeln auf die Plattform gesetzt und sobald die Maus die Plattform verließ, erhielt sie über den Gitterboden einen diffusen Fußschock (3 mA, 5 sec lang). Fünf bis 10 min nach dem Fußschock wurde ein einzelner Elektroschock (30 mA, 100 Hz (Rechteckimpuls), 0,2 sec lang) transcorneal verabreicht und dann jedes Tier in den eigenen Käfig gesetzt. 24 h später wurde jede Maus auf die Plattform gesetzt und die Latenz zeit für das Hinuntergehen auf den Gitterboden gemessen. Eine lange Latenzzeit im Merktest zeigt eine gute Äquisition. Die step-down Latenzzeiten wurden unter Verwendung eines Mann-Whitney-U-Tests ausgewertet.
  • In Tabelle 5 werden die Ergebnisse als prozentuale Veränderung der Latenzzeiten verglichen mit der als 100 definierten Kontrolle gezeigt. Tabelle 5 Wirkungen der Verbindungen gegen Amnesia, die durch Elektroschock induziert wurde Verbindung Nrr. mg/kg
  • *p < 0,05 ** p < 0,025 *** p < 0,01

Claims (9)

1. Verbindung der Formel:
(in der R einen Rest -SO&sub2;R¹ oder -CONHR² darstellt, R¹ einen C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Phenylalkenyl-, Amino-, Dimethylamino- oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Acetylamino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome umfaßt; R² einen Amino-, C&sub1;-C&sub5;-Alkylamino-, C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest oder einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Acetylamino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]-4-[(4-fluorobenzol)sulfonyl]piperazin.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]-4-[(2-phenylethenyl)sulfonyl]piperazin.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-Methylcarbamoyl-4- [(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem Sulfonylhalogenid der Formel Hal-SO&sub2;-R¹ (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC oder einer Verbindung der Formel R²NCO (IV) in Methanol, Ethanol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC umfaßt (wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt), oder die Umsetzung der Verbindung (II) mit Phenylhalogenformat (V): X-COO-Ph (V) in Methanol, Ethanol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, wobei eine Verbindung (VI) erhalten wird
und die Umsetzung einer Verbindung (VI) mit einem Amin (VTI):
R²NH&sub2; (VII) bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC umfaßt (wobei Ph einen Phenylrest und X ein Halogenatom darstellt; R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat).
6. Arzneimittel, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
7. Arzneimittel zur Behandlung von Patienten, die an seniler Dementia, Psychose oder Amnesia leiden, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
8. Verwendung der Verbindungen aus einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung der Verbindungen aus einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen senile Dementia, Psychose oder Amnesia.
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