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DE68917485T2 - Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents

Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Info

Publication number
DE68917485T2
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
radical
group
hydrogen atom
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE68917485T
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English (en)
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DE68917485D1 (de
Inventor
Kazuhiro C O Patent Depar Kubo
Yuji C O Patent Departm Nomoto
Tetsuji C O Patent Depart Ohno
Haruki C O Patent Depart Takai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Publication of DE68917485D1 publication Critical patent/DE68917485D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE68917485T2 publication Critical patent/DE68917485T2/de
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Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridazinon- Derivate, die cardiotonische Aktivität aufweisen, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Pyridazinon-Ringverbindungen sind bekannt, die cardiotonische Aktivität zeigen, zum Beispiel: Pimobendan:
  • offenbart in der veröffentlichten, ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 33479/80 und in dem entsprechenden US-Patent Nr. 4,361,563. LY195115:
  • offenbart in der veröffentlichten, ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 22080/86 und in der entsprechenden EP-A 161918. CI-930:
  • offenbart in der veröffentlichten, ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 74679/83 und in der entsprechenden EP-A 0075436.
  • Weitere cardiotonische Benzodiazinon-Verbindungen sind aus WO87/03201 bekannt. Dies sind Verbindungen der Formel:
  • wobei R, Rn, R¹, R² und R&sub3; u.a. Wasserstoffatome sind;
  • x 1 oder 2 ist; und
  • X u.a. -CH&sub2;NH- bedeutet.
  • Diese Verbindungen unterscheiden sich von jenen der vorliegenden Erfindung insbesondere durch den unsubstituierten Charakter der Gruppe X, wie nachstehend verdeutlicht wird.
  • Pyridon-Ringverbindungen sind ebenso dafür bekannt, daß sie cardiotonische Aktivität zeigen, zum Beispiel: Milrinon:
  • offenbart in der veröffentlichten, ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 70868/82 und in dem entsprechenden US-Patent Nr. 4,297,360.
  • Solche Cardiotonika werden bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz verwendet, sind aber bis jetzt was die Wirksamkeit und die Wirkungsdauer betrifft etwas unzureichend.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden weitere neue Pyridazinon-Derivate gefunden, die ausgezeichnete cardiotonische Aktivität zeigen. Dies sind Pyridazinon-Derivate, die durch die Formel I dargestellt werden.
  • und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. In Formel I stellt X-Y einen zweiwertigen Rest der Formel i), ii), iii) oder iv) dar:
  • wobei Ra ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine -OH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine -SH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest, einen -SCH(COOR&sub5;)&sub2;-Rest, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet, oder einen -NR&sub1;R&sub2;-Rest darstellt, wobei R&sub1; und R&sub2; einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls 1-3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus einer OH-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyrest, einer Carboxylgruppe, einem Alkoxycarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem mono- oder di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylaminorest, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen, einer Nitrogruppe und einem Halogenatom, einen alicyclischen Alkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, einen C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring solcher Aryl- und Aralkylreste gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten enthält, ausgewählt aus einer OH-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem monooder di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylaminorest, einer Nitrogruppe und einem Halogenatom; eine Aminogruppe, einen Alkoxycarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder
  • wobei m 1 oder 2 ist oder wobei R&sub1; und R&sub2; miteinander verbunden sind unter Bildung einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe;
  • wobei Rb ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen C(COOR&sub5;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei R&sub5; ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder ein =NR1a-Rest ist; und R1a und R2a einzelne Gruppen sind, die die vorstehend für R&sub1; und R&sub2; angebenen Bedeutungen haben, wenn diese unabhängig voneinander gewählt werden;
  • wobei n 2 oder 3 ist; oder
  • wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet; R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;- Alkylrest darstellt und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyrest bedeutet, der gegebenenfalls 1-3 Substituenten, wie für Ra angegeben, enthält, eine OH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine SH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest oder einen NR&sub1;R&sub2;Rest, wobei R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Beispiele für die C&sub1;-C&sub8;-Alkyeinheiten in den Definitionen der Gruppen in Formel (I) sind eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, sec.-Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl- und eine Isooctylgruppe. Beispiele für geeignete Stickstoff enthaltende aliphatische heterocyclische Gruppen, die die Substituenten in substituierten Alkyl- und anderen Resten darstellen; oder wobei R&sub1; und R&sub2; miteinander verbunden sind, sind eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Homopiperazinyl- und eine N-Methyl-homopiperazinylgruppe. Geeignete Halogensubstituenten sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • Beispiele für alicyclische Alkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-- und Cyclooctylgruppen.
  • Beispiele für Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl- und Hexenylgruppen.
  • Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, Phenetyl- und Benzhydrylgruppen. Beispiele für Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Phenyl- und Naphtylgruppen.
  • Einige der Verbindungen (I) zeigen Tautomerie. Zum Beispiel weist Verbindung (I), in der R2a ein Wasserstoffatom ist, die folgenden Tautomere auf. Alle Tautomere der Verbindung (I) sind im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung (I) schließen Salze mit verschiedenen anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat und Phosphat, ein und Salze mit verschiedenen organischen Säuren, wie Formiat, Acetat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Glyoxalat, Aspartat, Methansulfonat und Benzolsulfonat.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) werden nachstehend beschrieben.
  • Verbindung (I) kann aus den Verbindungen (IIa-c) hergestellt werden, die durch folgende Reaktionsschritte hergestellt werden können:
  • In den vorstehenden Formeln haben R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen, R&sub7; stellt einen Alkyl- oder einen Arylrest dar und Hal bedeutet ein Halogenatom. Der Alkylrest in der Definition von R&sub7; stellt einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und eine Isopropylgruppe; der Arylrest stellt eine Phenylgruppe, etc. dar, und das durch Hal dargestellte Malogenatom ist ein Chlor-, Brom- oder ein Iodatom, etc.
  • Zuerst läßt man Verbindung (III) [J. Org. Chem. 38 (1973), 4044, etc.] mit rauchender Salpetersäure reagieren, um die Nitroverbindung (IV) zu erhalten. Verbindung (IV) läßt man mit Hydrazin reagieren, wobei das cyclische Pyridazinon (V) erhalten wird, das dann einer Reaktion mit Kupfercyanid unterzogen wird, um die Cyanoverbindung (VI) zu erhalten. Verbindung (VI) wird dann reduzierte wobei Verbindung (IIa) erhalten wird.
  • Verbindung (IIb) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIa) mit einem Orthoester erhalten werden. Verbindung (IIc) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIa) mit einem halogenierten Ameisensäureester erhalten werden. Verfahren A
  • Verbindung.(Ia) [Verbindung (I), in der
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R2a, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ia) kann durch Reaktion der Verbindung (IIb) mit Verbindung (VIIa) der folgenden Formel hergestellt werden:
  • R2aNH&sub2; (VIIa)
  • (in der R2a die vorstehend angegebene Bedeutung hat).
  • Vorzugsweise wird Verbindung (VIIa) in einer im Bezug auf Verbindung (IIb) mindestens äquivalenten Menge verwendet und kann in hohem Überschuß in dem Fall verwendet werden, in dem sie auch als Lösungsmittel dient.
  • Es ist auch möglich, Verbindung (VIIa) in Form eines Säureadditionssalzes zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in einer im Bezug auf Verbindung (VIIa) mindestens äquivalenten Menge, durchgeführt. Als Säureadditionssalz können die vorstehend als Säureadditionssalze der Verbindung (I) erwähnten verwendet werden. Als Base können Hydroxide von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkoxide, wie Natriummethoxid und Kaliumethoxid, und Amine, wie Triethylamin und Pyridin, etc. verwendet werden.
  • Die Reaktion kann ohne jedes Lösungsmittel durchgeführt werden oder in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist. Als Lösungsmittel können Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, etc. verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren B
  • Verbindung (Iaa) [Verbindung (Ia), in der R&sub4; eine Hydroxylgruppe bedeutet]
  • In der Formel haben R2a und R&sub3; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Iaa) kann in ähnlicher Weise wie in Verfahren A erhalten werden, unter Verwendung der Verbindung (VIIa) und der Verbindung (IIc) anstelle von Verbindung (IIb). Verfahren C
  • Verbindung (Ib) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ib) erhält man, indem man Verbindung (VIII) der folgenden Formel:
  • (in der R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und L eine Austrittsgruppe ist) mit Verbindung (VIIb) der folgenden Formel:
  • R&sub1;R&sub2;NH (VIIb)
  • (in der R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) reagieren läßt.
  • Die Austrittsgruppe, dargestellt durch L, schließt Mercaptogruppen, Halogenatome, wie Chlor- und Bromatome, Alkoxyreste, wie die Methoxy- und die Ethoxygruppe, Alkylthioreste, wie die Methylthio- und die Ethylthiogruppe, Arylthioreste, wie die Phenylthiogruppe, Alkylsulfinylreste, wie die Methylsulfinyl- und die Ethylsulfinylgruppe, Arylsulfinylreste, wie die Phenylsulfinylgruppe, niedrige Alkylsulfonylreste, wie die Methylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- und die Ethylsulfonylgruppe, Arylsulfonylreste, wie die Phenylsulfonyl- und die p-Toluolsulfonylgruppe und ähnliches ein.
  • Verbindung (VIIb) wird in einer Menge verwendet, im Bezug auf Verbindung (VIII), die von einer äquivalenten Menge bis zu einem hohen Überschuß reicht. Falls erwünscht können tertiäre Amine, wie Triethylamin, verwendet werden um die Reaktion zu beschleunigen.
  • Die Reaktion kann ohne jedes Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, etc. verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt; und wird innerhalb von 10 Minuten bis 24 Stunden beendet.
  • Die Ausgangssubstanz Verbindung (VIII) kann durch das nachstehend aufgezeigte Verfahren H oder J hergestellt werden oder durch herkömmliche Oxidation, Halogenierung, etc. der durch Verfahren H oder J erhaltenen Verbindungen. Verfahren D
  • Verbindung (Iba) [Verbindung (Ib), in der -NR&sub1;R&sub2; NHR2a bedeutet]
  • In der Formel haben R2a, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Iba) erhält man, indem die durch Verfahren A erhaltene Verbindung (Ia) mit einer Base behandelt wird.
  • Als Lösungsmittel der Reaktion können vorzugsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, und ähnliches verwendet werden.
  • Als Base kann die in Verfahren A erwähnte Base verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 24 Stunden beendet. Verfahren E
  • Verbindung (Ibb) [Verbindung (Ib), in der -NR&sub1;R&sub2; ein Niederalkoxycarbonylaminorest ist]
  • In der Formel haben R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen; R&sub8; ist ein Niederalkylrest.
  • Der Niederalkylrest, dargestellt durch R&sub8;, hat die gleiche Bedeutung wie in der Definition des Niederalkylrests in Formel (I).
  • Verbindung (Ibb) kann erhalten werden, indem man Verbindung (Ib), in der X-Y
  • bedeutet, die durch Verfahren C hergestellt werden kann, mit Verbindung (IX) der folgenden Formel:
  • HalCOOR&sub8; (IX)
  • (in der R&sub8; und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart einer Base reagieren läßt.
  • Als Base kann die in Verfahren A erwähnte Base verwendet werden. Als Lösungsmittel können Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, und ähnliches verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform ist es auch möglich eine Base wie Pyridin und Triethylamin als Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktion wird bei 0 bis 100ºC durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren F
  • Verbindung (Ic) [ Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ic) kann erhalten werden, indem Verbindung (IIb) einer Reaktion mit Schwefelwasserstoff in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin und Triethylamin, oder in einem Gemisch eines solchen basischen Lösungsmittels und eines anderen Lösungsmittels, unterzogen wird. Die Reaktion wird durchgeführt, indem Schwefelwasserstoff-Gas in die Lösung der Verbindung (IIb) eingeleitet wird, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und wird innerhalb von 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Verfahren G
  • Verbindung (Ica) [Verbindung (Ic), in der R&sub4; eine Mercaptogruppe ist]
  • In der Formel hat R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Verbindung (Ica) kann in einer ähnlichen Weise wie in Verfahren F, unter Verwendung der Verbindung (IIa) und Schwefelkohlenstoff anstelle von Verbindung (IIb) und Schwefelwasserstoff, erhalten werden. Verfahren H
  • Verbindung (Id) [Verbindung (I), in der X-Y bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3;, R&sub4; und R&sub8; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Id) kann erhalten werden, indem man Verbindung (Ic), die durch Verfahren F hergestellt werden kann, mit einem Alkylierungsmittel wie einem halogenierten Alkylrest und Diazoalkan, in Gegenwart einer Base reagieren läßt.
  • Als Base können Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Diazabicycloundecen (DBU), Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid und ähnliches verwendet werden.
  • Die Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel umfaßt Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, und ähnliches.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren I
  • Verbindung (Ie) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ie) kann in einer ähnlichen Weise wie in Verfahren H erhalten werden, unter Verwendung der Verbindung (X) der folgenden Formel:
  • HalCH(COOR&sub5;)&sub2; (X)
  • (in der R&sub5; und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) als Alkylierungsmittel. Verfahren J
  • Verbindung (If) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3; und R&sub8; die vorstehend angegebenen Bedeutungen und R4a stellt den gleichen Niederalkylrest wie bei der Definition von R&sub4; dar.
  • Verbindung (If) kann in folgender Weise erhalten werden.
  • Zuerst läßt man Verbindung (IIa) mit einem geeigneten Acylierungsmittel reagieren, um Verbindung (IId) zu erhalten.
  • (In der Formel haben R&sub3; und R4a die vorstehend angegebenen Bedeutungen).
  • Das geeignete Acylierungsmittel umfaßt Säureanhydride, Säurehalogenide und ähnliches der entsprechenden Carbonsäuren.
  • Verbindung (IId) läßt man dann mit einem Alkohol (XI) der folgenden Formel:
  • R&sub8;OH (XI)
  • (in der R&sub8; die vorstehend angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart einer Base reagieren, wobei Verbindung (If) gebildet wird.
  • Die vorstehenden Reaktionen werden unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren H, unter Verwendung der gleichen Base und der gleichen Lösungsmittel der Reaktion, durchgeführt. Verfahren K
  • Verbindung (Ig) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ig) kann durch Behandlung der Verbindung (Ie), die durch Verfahren I gewonnen werden kann, mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Base erhalten werden.
  • Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren H, unter Verwendung der gleichen Base und der gleichen Lösungsmittel der Reaktion, durchgeführt. Verfahren L
  • Verbindung (Ih) [Verbindung (I), in der X-Y bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegeben Bedeutungen.
  • Verbindung (Ih) kann erhalten werden, indem Verbindung (Ig), die durch Verfahren K gewonnen werden kann, einer Verseifung unter alkalischen Bedingungen unterzogen wird.
  • Die Reaktion wird in einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Verbindung, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder in einem Lösungsmittelgemisch einer solchen Lösung und eines Alkohols (zum Beispiel Methanol und Ethanol) bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt, durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren N
  • Verbindung (Ij) [Verbindung (I), in der X-Y -CH=N- bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ij) kann durch Oxidation der Verbindung (Ii),
  • die ihrerseits durch Reduktion der Verbindung (Id) gewonnen wird, zum Beispiel durch Reduktion mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (Methanol oder Ethanol) oder Formamid erhalten werden.
  • Als Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Wasserstoffperoxid und ähnliches geeignet. Die Reaktion wird bei 0ºC bis 50ºC durchgeführt und wird innerhalb von 10 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren O
  • Verbindung (Ik) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3;, R&sub4; und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Ik) kann in einer ähnlichen Weise wie in Verfahren A aus Verbindung (IIb) und Verbindung (VIIc) der folgenden Formel:
  • H&sub2;N(CH&sub2;)nNH&sub2; (VIIc)
  • (in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einem Säureadditionssalz davon erhalten werden.
  • Verbindung (Ik), in der R&sub4; eine Hydroxylgruppe ist, kann auch unter Verwendung von Verbindung (IIc) anstelle der Verbindung (Ilb) erhalten werden. Verfahren P
  • Verbindung (Il) [Verbindung (I), in der X-Y
  • bedeutet]
  • In der Formel haben R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Il) kann erhalten werden, indem man Verbindung (Ia), in der X-Y
  • bedeutet, hergestellt durch Verfahren A, mit der Carbonsäure (XII) der folgenden Formel:
  • R&sub6;COOH (XII)
  • (in der R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einem reaktiven Derivat davon (zum Beispiel Ester, Orthoester und Säurehalogenide) reagieren läßt.
  • In der vorstehenden Reaktion wird Verbindung (XII) in hohem Überschuß verwendet, um es auch als ein Lösungsmittel der Reaktion fungieren zu lassen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, durchgeführt und wird innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden beendet. Verfahren O
  • Verbindung (Im) [Verbindung (I), in der R&sub4; ein Alkylthiorest ist]
  • In der Formel haben X-Y, R&sub3; und R&sub8; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (Im) kann in einer ähnlichen Weise wie in Verfahren H aus Verbindung (Ica), in der R4 eine Mercaptogruppe darstellt und die durch Verfahren G gewonnen werden kann, erhalten werden. Verfahren R
  • Verbindung (In) [Verbindung (I), in der R&sub4; -NR&sub1;R&sub2; ist]
  • In der Formel haben X-Y, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Verbindung (In) kann durch Oxidation des Alkylthiorests von Verbindung (Im), die durch Verfahren Q gewonnen werden kann, mit einem geeigneten Oxidationsmittel erhalten werden, das oxidierte Produkt läßt man dann mit dem Amin (VIIb) reagieren.
  • Das geeignete Oxidationsmittel schließt Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure und ähnliches ein. Die Reaktion des oxidierten Produkts mit dem Amin (VIIb) kann in einer ähnlichen Weise wie in Verfahren C durchgeführt werden.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wie auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (IIa-c), die die Ausgangssubstanzen sind, sind nicht auf die vorstehend beschriebenen Verfahren begrenzt.
  • Beispielsweise kann der Ringschluß unter Verwendung von Hydrazin als letzter Schritt jedes Verfahrens durchgeführt werden. Es ist möglich, zuerst Vorstufen (XIIIa-c) aus Verbindung (IV) gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren herzustellen.
  • In der Formel bedeutet R&sub9; -NH&sub2;(XIIIa), -N=CR&sub4;-OR&sub7;(XIIIb) oder -NHCOOR&sub7;(XIIIc); und R&sub3;, R&sub4; und R&sub7; haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Die so erhaltene Verbindung (XIIIa-c) wird dann einer Reaktion unterzogen, um einen Chinazolin-Ring in einer ähnlichen Weise wie in den vorstehend beschriebenen Verfahren A bis R zu bilden; und wird dann zur Bildung eines Pyridazinon-Ring mit Hydrazin umgesetzt, wobei Verbindung (I) erhalten wird.
  • Die Zwischenprodukte und die gewünschten Produkte in den vorstehend beschriebenen Verfahren können durch Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, die in der organischen synthetischen Chemie üblicherweise verwendet werden, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie. Die Zwischenprodukte können im nächsten Schritt ohne umfangreiche Reinigungen verwendet werden.
  • In dem Fall, wo ein Salz der Verbindung (I) gewünscht wird und sie in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann dieses als solches einer Reinigung unterzogen werden. In dem Fall, wo Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird und sein Salz gewünscht wird, kann es in einer herkömmlichen Weise in sein Salz umgewandelt werden.
  • Verbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon existieren manchmal in Form eines Additionsproduktes mit Wasser oder mit einem Lösungsmittel. Solche Additionsprodukte sind ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Außerdem sind zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Tautomeren alle möglichen Stereoisomere von Verbindung (I) und ihre Gemische ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Spezifische Beispiele von Verbindung (I), die durch die vorstehend beschriebenen Verfahren gewonnen wurden, und die physikalischen Eigenschaften davon sind in den Tabellen 1-1 bis 1-6 dargestellt. Tabelle 1-1 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Monohydrochloridmonohydrat von Verbindung 11 Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-3 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-4 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-5 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent) Tabelle 1-6 Verbindung Nr. (Beispiel Nr.) Schmelzpunkt (ºC) NMR (δ) ppm (Solvent)
  • Die cardiotonische Aktivität und die akute Toxizität von beispielhaften Verbindungen (I) sind nachstehend im Bezug auf Versuchsbeispiele dargestellt.
    • Versuchsbeispiel 1 Cardiotonische Aktivität von Verbindung (I)
  • Erwachsene männliche und weibliche Bastard-Hunde, mit einem Körpergewicht von 8 bis 15 kg, wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbitalnatriumsalz anästhesiert. Unter künstlicher Atmung wurde ein katheterähnlicher Druckmeßwandler rückschreitend in die linke Herzkammer durch die linke Halsschlagarterie eingeführt, um den Blutdruck in der Herzkammer zu messen. Der periphere Blutdruck wurde mit einem Druckmeßwandler gemessen, der in die Oberschenkelarterie durch einen Katheter eingeführt wurde. Die Myocardkontraktilität wurde durch Messung des Parameters dp/dtmax (Maximalwert des primären Differentials des Blutdrucks in der linken Herzkammer) bestimmt und die Pulszahl wurde durch Zählen der ECG-Wellen (Extremitätenableitung II) mit einem Tachometer bestimmt. Während der Bestimmung wurde die Narkose durch Inhalation von Halothan und Distickstoffoxid aufrechterhalten. Gleichzeitig wurde ein Muskelrelaxants (Pancroniumbromid) kontinuierlich in die linke Oberschenkelvene, in einer Rate von 0,1 mg/kg/Stunde, injiziert. Auf diese Weise konnte ein stabiler anästhetischer Zustand über einen ausreichend langen Zeitraum aufrechterhalten werden.
  • Die Testverbindungen wurden in PEG-400 gelöst und durch die rechte Oberschenkelvene (i.v.) in einer in Tabelle 2 aufgeführten Dosis verabreicht. Die höchsten Anderungen der Myocardkontraktilität, der Pulsrate und des mittleren peripheren Blutdrucks während 60 Minuten nach der Verabreichung, bezogen auf die Werte vor der Verabreichung, wurden bestimmt, sowie auch die Dauer der Myocardkontraktilitätsänderung.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Verbindung Anzahl der Fälle Dosis (i.v.) (mg/kg) Änderung von dp/dtmax (%) Max.Änderung des Herzschlags (%) Max. Änderung des Blutdrucks (%) Wirkungsdauer (min.) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Anzahl der Fälle Dosis (i.v.) (mg/kg) Änderung von dp/dtmax (%) Max.Änderung des Herzschlags (%) Max. Änderung des Blutdrucks (%) Wirkungsdauer (min.) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Anzahl der Fälle Dosis (i.v.) (mg/kg) Änderung von dp/dtmax (%) Max.Änderung des Herzschlags (%) Max. Änderung des Blutdrucks (%) Wirkungsdauer (min.) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Anzahl der Fälle Dosis (i.v.) (mg/kg) Änderung von dp/dtmax (%) Max.Änderung des Herzschlags (%) Max. Änderung des Blutdrucks (%) Wirkungsdauer (min.) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Anzahl der Fälle Dosis (i.v.) (mg/kg) Änderung von dp/dtmax (%) Max.Änderung des Herzschlags (%) Max. Änderung des Blutdrucks (%) Wirkungsdauer (min.) Referenzverbindung Pimobendan Milrinon
    • Versuchsbeispiel 2 Akute Toxizität von Verbindung (I)
  • Drei männliche Mäuse vom dd-Stamm mit einem Gewicht von 20 ± 1 g, wurden für jede Gruppe verwendet und die Testverbindungen wurden den Mäusen oral verabreicht. Sieben Tage nach der Verabreichung wurden die Mäuse daraufhin untersucht, ob sie noch leben oder sie nicht mehr zur Bestimmung der minimalen letalen Dosis der Verbindungen herangezogen werden können.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Verbindung Minimale letale Dosis (mg/kg) Milrinon (Referenzverbindung)
  • Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon enthaltende Cardiotonika können in jeder Form herkömmlich verwendeter Formulierungen hergestellt werden, zum Beispiel in Tabletten, Kapseln, Sirups, Injektionen, Tropfen und Zäpfchen; und können entweder oral oder nicht-oral verabreicht werden, zum Beispiel durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, intraarterielle Injektion, Tropfinfusion und Einführung von Zäpfchen in den Enddarm. Solche Formulierungen für orale und nicht-orale Verabreichung können durch bekannte Verfahren hergestellt werden und können verschiedene Excipienten, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Suspensionsmittel, osmotische Druckregulatoren, Emulgiermittel und ähnliches enthalten.
  • Beispiele der Träger die in den Formulierungen verwendet werden können sind Wasser, destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke, Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Talk, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Harnstoff, Siliconharze, Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester.
  • Die Dosis variiert abhängig von der Verabreichungsweise, Alter, Körpergewicht, Verfassung eines Patienten und ähnlichem. Beispielsweise liegt sie im Fall der oralen Verabreichung meistens im Bereich von 0,05 bis 200 mg/60 kg/Tag. Im Fall der Tropfinfusion können die Verbindungen in einer Rate von 0,01 bis 5 ug/kg/min verabreicht werden und bei einer Tagesdosis im Bereich der vorstehenden Tagesdosis für die orale Verabreichung.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele veranschaulicht.
    • Beispiel 1
  • In 30 ml einer 40%igen Methylaminlösung in Methanol wurden 1,5 g von der in Referenzbeispiel 5 gewonnenen Verbindung e gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,9 g (63%) 4,5-Dihydro- 5-methyl-6-[3-methyl-4(3H)-chinazolimin-7-yl]-3(2H)- pyridazinon (Verbindung I) erhalten wurden.
    • Beispiele 2-10
  • Die gewünschten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, unter Anwendung der in Tabelle 4-1 aufgeführten Bedingungen, gewonnen. Die erhaltenen Rohprodukte wurden, wenn notwendig, durch die vorstehend erwähnten Mittel der Chromatographie, Umkristallisation und ähnlichem gereinigt. Tabelle 4-1 Beispiel Ausgangsverbindung Reagenz Temp. & Zeit Produkt Ausbeute Verbindung 30% Ethylamin 6 ml n-Propylamin 2 ml Isopropylamin 2 ml n-Butylamin 2 ml Cyclopropylamin 3.0 ml Benzylamin 0.60 ml Anilin 0,5 ml p-Anisidin 0.30 g Hydrazin H&sub2;O 3.0 ml Raumtemp. [Anmerkung] : In den vorstehenden Beispielen wurde Methanol als Lösungsmittel der Reaktion verwendet.
    • Beispiel 11
  • 6-(4-Aminochinazolin-7-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)- pyridazinon (Verbindung 11) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gewonnen, mit dem Unterschied, daß ein Gemisch aus 20 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak und 20 ml Methanol anstelle der 40%igen Methylaminlösung in Methanol verwendet wurde. Ausbeute: 0,8 g (59%)
    • Beispiel 12
  • Die in Beispiel 11 gewonnene Verbindung 11 (0,34 g) wurde unter Erhitzen in 10 ml 1N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt; die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,21 g (54%) 6-(4-Aminochinazolin-7-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)- pyridazinon-monohydrochlorid-monohydrat (Verbindung 11') erhalten wurden.
    • Beispiel 13
  • Die in Beispiel 1 gewonnene Verbindung 1 (0,29 g) wurde zu 10 ml 2N Natriumhydroxid hinzugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,22 g (76%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6(4-methylaminochinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 12) erhalten wurden.
    • Beispiele 14-17
  • Die gewünschten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, unter Anwendung der in Tabelle 4-2 aufgeführten Bedingungen, gewonnen. Die Rohprodukte wurden, wenn notwendig, durch die vorstehend erwähnten Mittel der Chromatographie, Umkristallisation und ähnlichem gereinigt. Tabelle 4-2 Beispiel Ausgangsverbindung Reagenz Temp. & Zeit Produkt Ausbeute Verbindung [Anmerkung]: Dimethylformamid wurde in den vorstehenden Beispielen als Lösungsmittel der Reaktion verwendet.
    • Beispiel 18
  • Die in Referenzbeispiel 5 gewonnene Verbindung e (0,63 g) wurde in einem Gemisch von 10 ml Pyridin und 1 ml Triethylamin gelöst und Schwefelwasserstoffgas bei Raumtemperatur in die Lösung geleitet. Nach 30 Minuten wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,51 g (85) 4,5-Dihydro-6-(4-mercaptochinazolin-7-yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 56) erhalten wurden.
    • Beispiel 19
  • Zu 0,36 g der in Beispiel 18 gewonnenen Verbindung 56 wurden 10 ml Dimethylformamid, 0,2 ml Triethylamin und 0,1 ml Methyliodid hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann konzentriert. Dannach wurde dem Rückstand Wasser hinzugesetzt, die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,3 g (79%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-methylthiochinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 57) erhalten wurden.
    • Beispiel 20
  • Die in Beispiel 19 gewonnene Verbindung 57 (0,6 g) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid, 1 ml Triethylamin und 5 ml einer wäßrigen 50%igen Dimethylaminlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann konzentriert. Danach wurde dem Rückstand Wasser hinzugesetzt, die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, wobei 0,3 g (51%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6- (4-dimethylaminochinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 13) erhalten wurden.
    • Beispiele 21-55
  • Die gewünschten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20, unter Anwendung der in Tabelle 4-3 aufgeführten Bedingungen, gewonnen. Die Rohprodukte wurden, wenn notwendig, durch die vorstehend erwähnten Mittel der Chromatographie, Umkristallisation und ähnlichem gereinigt. Tabelle 4-3 Beispiel Ausgangsverbindung Reagenz Temp. & Zeit Produkt Ausbeute Verbindung n-Butylamin 3 ml Isobutylamin 5 ml sec-Butylamin 10 ml n-Amylamin 5 ml Isoamylamin 5 ml n-Hexylamin 2 ml n-Heptylamin 2 ml n-Octylamin 1.0 ml Ethanolamin 1.0 ml N,N-Dimethylethylen-diamin 1.0 ml 4-(3-Aminopropyl)-morpholin 0.3 ml Cyclopentylamin 5 ml Unter Rückfluß* 5 Std. Tabelle 4-3 (Fortsetzung) Beispiel Ausgangsverbindung Reagenz Temp. & Zeit Produkt Ausbeute Verbindung 57 Cyclohexylamin 2.0 ml Cyclooctylamin 0.7 ml Allylamin 1.0 ml Benzylamin 0.33 ml o-Methylbenzylamin 5 ml p-Methylbenzylamin 5 ml m-Methoxybenzylamin 5 ml p-Methoxybenzylamin 2 ml p-Fluor-benzylamin 3 ml o-Chlor-benzylamin 3 ml m-Chlor-benzylamin 3 ml Tabelle 4-3 (Fortsetzung) Beispiel Ausgangsverbindung Reagenz Temp. & Zeit Produkt Ausbeute Verbindung p-Chlor-benzylamin 3 ml β-Phenylethylamin 5 ml Homoveratrylamin 5 ml Anilin 1.0 ml m-Chloranilin 3 ml p-Chloranilin 3 g 3-Picolylamin 0.12 ml 4-Picolylamin 5 ml 2-(2-Aminoethyl)pyridin 3 ml Piperazin 0.5 g Piperidin 8.0 ml [Anmerkung] Die mit * markierten Reaktionen wurden ohne jedes Lösungsmittel durchgeführt; die anderen Reaktionen wurden in Dimethylsulfoxid durchgeführt.
    • Beispiel 56
  • Die in Beispiel 11 gewonnene Verbindung 11 (0,20 g) wurde in 5 ml Pyridin gelöst und der Lösung wurden 0,1 ml Ethylchlorformiat hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,21 g (82%) 6-(4-Ethoxycarbonylamino-chinazolin-7-yl)- 4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 53) erhalten wurden.
    • Beispiel 57
  • Diethylbrommalonat (2,4 ml) wurden zu einem Gemisch aus 3,7 g der in Beispiel 18 gewonnenen Verbindung 56, 13,8 ml Trietylamin und 100 ml Dimethylformamid hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt, die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 150 g Silicagel gereinigt und dann aus Diethylether kristallisiert, wobei 3,43 g (59%) Diethyl-[7-(2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-3-oxo-2H-pyridazin- 6-yl)-chinazolin-4-ylthio]-malonat (Verbindung 58) erhalten wurden.
    • Beispiel 58
  • Ein Gemisch aus 2,7 g der in Beispiel 57 gewonnenen Verbindung 58, 1,9 g Triphenylphosphin, 5,7 g Kaliumcarbonat und 20 ml Dimetylformamid wurden 3 Stunden bei 120ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Der pH-Wert der Wasserschicht wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,4 g (56%) Diethyl-[7-(2,3,4,5- tetrahydro-5-methyl-3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-chinazolin-4-yl]- malonat (Verbindung 70) erhalten wurden.
    • Beispiel 59
  • Ein Gemisch aus 0,77 g der in Beispiel 58 gewonnenen Verbindung 70, 20 ml Ethanol und 7,0 ml 2N Natriumhydroxid wurden 2 Stunden bei 90ºC gerührt. Dann wurde das Gemisch konzentriert, mit 1N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert; der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, wobei 0,34 g (70%) 4,5-Dihydro- 5-methyl-6-(4-methylchinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 55) erhalten wurden.
    • Beispiel 60
  • Ein Gemisch aus 4,5 g der in Referenzbeispiel 4 gewonnenen Verbindung d, 40 ml Pyridin und 5 ml Schwefelkohlenstoff wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde dem Gemisch Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 5,5 g (89%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(2,4-dimercaptochinazolin-7-yl)- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung 69) erhalten wurden.
    • Beispiel 61
  • Die in Beispiel 60 gewonnenen Verbindung 69 (0,9 g) wurde in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 2 ml 2N Natriumhydroxid gelöst und dann wurden der Lösung 0,40 ml Methyliodid hinzugesetzt. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wurde, wurde Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,87 g (89%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[2,4-bis(methylthio)-chinazolin-7-yl]-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 59) erhalten wurden.
    • Beispiel 62
  • In 50 ml einer 40%igen Methylaminlösung in Methanol wurden 0,40 g der in Beispiel 61 gewonnenen Verbindung 59 suspendiert. Die Suspension wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt und dann konzentriert. Danach wurde dem Rückstand Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,34 g (89%) 4,5-Dihydro- 5-methyl-6-(4-methylamino-2-methylthiochinazolin-7-yl)-3(2H)- pyridazinon (Verbindung 60) erhalten wurden.
    • Beispiel 63
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 62 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine 40%ige n-Propylaminlösung in Methanol anstelle von 40%iger Methylaminlösung in Methanol verwendet wurde. Als Ergebnis wurden 0,12 g (39%) 4,5-Dihydro- 5-methyl-6-(2-methyl-thio-4-n-propylaminochinazolin-7-yl)- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung 61) gewonnen.
    • Beispiel 64
  • In 20 ml 50%iger Essigsäure wurde die in Beispiel 63 gewonnene Verbindung 61 (0,40 g) gelöst und dann wurden der Lösung 0,50 g Kaliumpermanganat bei 5 bis 10ºC hinzugesetzt, danach wurde 10 Minuten gerührt. Nachdem 100 ml Wasser hinzugesetzt wurden, wurde das Gemisch fünfmal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden zu 40%iger Methylaminlösung in Methanol hinzugesetzt und das Gemisch 10 Stunden bei 60ºC gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde konzentriert und mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser auskristallisiert, wobei 0,27 g (69%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylamino-4-n-propyl-aminochinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 62) erhalten wurden.
    • Beispiel 65
  • In 30 ml Pyridin wurden 3,0 g der in Referenzbeispiel e gewonnenen Verbindung d gelöst und der Lösung 3 ml Acetylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80ºC gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt und die organische Schicht wurde konzentriert. Dem Rückstand wurden 50 ml Methanol, 50 ml Wasser und 2 g Kaliumcarbonat hinzugesetzt und 3 Stunden bei 80ºC gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde konzentriert und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,1 g (28%) 4,5-Dihydro-6-(4-methoxy-2- methylchinazolin-7-yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 63) erhalten wurden.
    • Beispiel 66
  • In 20 ml einer 40%igen Methylaminlösung in Methanol wurden 0, 50 g der in Beispiel 65 gewonnenen Verbindung 63 suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluß, unter Rühren, 4 Stunden erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt und die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser auskristallisiert, wobei 0,38 g (76%) 4,5-Dihydro-5- methyl-6-(4-methylamino-2-methylchinazolin-7-yl)-3(2H)- pyridazinon (Verbindung 64) erhalten wurden.
    • Beispiel 67
  • Ein Gemisch aus 0,76 g der in Beispiel 66 gewonnenen Verbindung 64, 15 ml Benzylamin und 15 ml Dimethylsulfoxid wurde 3 Stunden bei 150ºC gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt, die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silicagel gereinigt, wobei 0,31 g (32%) 6-(4- Benzylamino-2-methylchinazolin-7-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung 65) erhalten wurden.
    • Beispiel 68
  • In 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,30 g der in Referenzbeispiel 6 gewonnenen Verbindung f gelöst. Die Lösung wurde auf 150ºC erhitzt und 2 Stunden unter Einleitung von Ammoniakgas gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugesetzt, die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,2 g (74%) 6-(4-Amino-1,2-dihydro- 2-oxo-1H-chinazolin-7-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)- pyridazinon (Verbindung 66) erhalten wurden.
    • Beispiel 69
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 68 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle der Einleitung von Ammoniak 1 ml einer 40%igen Methylaminlösung zugetropft wurden. Als Ergebnis wurden 0,21 g (74%) 4,5-Dihydro-6- (1,2,3,4-tetrahydro-4-imino-3-methyl-2-oxo-1H,3H-chinazolin-7- yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 67) erhalten.
    • Beispiel 70
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 68 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle der Einleitung von Ammoniak 1 ml Ethylendiamin hinzugesetzt wurde. Als Ergebnis wurden 0,20 g (67%) 4,5-Dihydro-6-(2,3-dihydro-5-oxo-6H- imidazol-[1,2-c]-chinazolin-8-yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 68) erhalten.
    • Beispiel 72
  • In 10 ml Dimethylformamid wurden 1,0 g der in Beispiel 19 gewonnenen Verbindung 57 gelöst, der Lösung wurden 5,0 g Raney-Nickel hinzugesetzt, anschließend wurde sie 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,22 g (26%) 4,5-Dihydro-6- (3,4-dihydrochinazolin-7-yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 71) erhalten wurden.
  • In 20 ml Chloroform wurden 0,25 g der vorstehend gewonnenen Verbindung 71 gelöst, der Lösung wurden 2,0 g Mangandioxid hinzugesetzt, anschließend wurde sie bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diethylether auskristallisiert, wobei 0,2 g (83%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(7-chinazolinyl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 54) erhalten wurden.
    • Beispiel 73
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 6 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3 ml Ethylendiamin anstelle von Cyclopropylamin verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 0,6 g (61%) 4,5-Dihydro-(2,3-dihydroimidazol-[1,2-c]- chinazolin-8-yl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 72) erhalten.
    • Beispiel 74
  • Ein Gemisch aus 0,35 g der in Beispiel 10 gewonnenen Verbindung 10 und 10 ml Ethylorthoformiat wurde 3 Stunden bei 150ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann konzentriert und dem Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,28 g (77%) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(s-triazol -[1,5-c]- chinazolin-9-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 73) erhalten wurden.
    • Beispiel 75
  • In 10 ml einer 40%igen Methylaminlösung in Methanol wurden 0,30 g der in Referenzbeispiel 11 gewonnenen Verbindung k gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,23 g (82%) 4,5-Dihydro-6-[3-methyl-4(3H)-chinazolinimin-7-yl]-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 74) erhalten wurden.
    • Beispiel 76
  • Ein Gemisch aus 0,16 g der in Beispiel 75 gewonnenen Verbindung 74, 10 ml einer 40%igen Methylaminlösung in Methanol und 10 ml Dimethylformamid wurden unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 0,08 g (44%) 4,5-Dihydro-6-(4-methylaminochinazolin-7-yl)- 3(2H)-pyridazinon (Verbindung 75) erhalten wurden.
    • Beispiel 77
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 18 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß die in Referenzbeispiel 11 gewonnene Verbindung k anstelle der Verbindung e verwendet wurde. Als Ergebnis wurden 0,49 g (77%) 4,5-Dihydro-6-(4- mercaptochinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 76) erhalten.
    • Beispiel 78
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 19 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 0,10 g der in Beispiel 77 gewonnenen Verbindung 76 anstelle der Verbindung 56 verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 0,10 g (95%) 4,5-Dihydro-6- (4-methylthio-chinazolin-7-yl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 77) erhalten.
    • Beispiel 79
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 36 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 0,29 g der in Beispiel 78 gewonnenen Verbindung 77 anstelle der Verbindung 57 verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 0,06 g (17%) 6-(4-Benzylaminochinazolin-7-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (Verbindung 78) erhalten.
    • Referenzbeispiel 1
  • Zu 300 ml rauchender Salpetersäure wurden 51 g 3-(4-Brombenzoyl)-buttersäure in kleinen Portionen unter Rühren innerhalb von 2 Stunden hinzugesetzt, währenddessen wurde die Innentemperatur des Reaktionsgemisches bei 10 bis 20ºC gehalten. Das so erhaltene Gemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Wasser auskristallisiert, wobei 46 g (77%) 3-(4-Brom-3-nitrobenzoyl)-buttersäure [Verbindung a; Verbindung (IV), in der R&sub3; = CH&sub3; ist] erhalten wurden.
  • Smp : 111 - 113ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1700, 1690, 1600
  • NMR (CDCl&sub3;) ppm : 8,3; 7,9; 3,8; 3,0; 2,5; 1,2
    • Referenzbeispiel 2
  • Zu einem Gemisch aus 300 ml Essigsäure und 52 ml Hydrazinmonohydrat wurden 52 g der in Referenzbeispiel 1 gewonnenen Verbindung a hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 100ºC gerührt und dann auf etwa ein Drittel seines Ausgangsvolumen konzentriert. Dem Konzentrat wurden 500 ml Wasser hinzugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 54 g (100%) 6-(4-Brom-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-5- methyl-3(2H)-pyridazinon [Verbindung b; Verbindung (V), in der R&sub3; = CH&sub3; ist] erhalten wurden.
  • Smp : 196ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1720, 1620, 1540
  • NMR (CDCl&sub3;) ppm : 11,2; 8,3; 8,0; 3,4; 2,8; 2,3; 1,1
    • Referenzbeispiel 3
  • In 100 ml Dimethylformamid wurden 19 g der in Referenzbeispiel 2 gewonnenen Verbindung b gelöst, der Lösung wurden 6,7 g Kupfercyanid hinzugesetzt und sie wurde anschließend 2 Stunden bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 30 ml Ethylendiamin und 200 ml Wasser gegossen. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser und Chloroformausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Dietylether auskristallisiert, wobei 6,9 g (44%) 6-(4-Cyano-3-nitrophenyl)- 4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon [Verbindung c: Verbindung (VI), in der R&sub3; = CH&sub3; ist] erhalten wurden.
  • Smp. : 208 - 209ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2210, 1680, 1600
  • NMR (CDCl&sub3;) ppm : 11,4; 8,7; 8,3; 3,5; 2,8; 2,3; 1,1
    • Referenzbeispiel 4
  • Ein Gemisch aus 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1,4 g Zinnchlordihydrat wurde eisgekühlt und 0,52 g der in Referenzbeispiel 3 gewonnenen Verbindung c wurden hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und durch Zugabe von 5N Natriumhydroxid auf pH-Wert 10 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann in Dimethylformamid gelöst. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Wasser auskristallisiert, wobei 0,4 g (87%) 6-(3-Amino-4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-5- methyl-3(2H)-pyridazinon [Verbindung d; Verbindung (IIa), in der R&sub3; = CH&sub3; ist] erhalten wurden.
  • Smp : 208 - 209ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2200, 1680, 1640
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,0; 7,4; 7,2; 7,0; 6,1; 3,2; 2,7; 2,3; 1,1
    • Referenzbeispiel 5
  • Zu 1 g der in Referenzbeispiel 4 gewonnenen Verbindung d wurden 10 ml Ethylorthoformiat und 1 ml Dimethylformamid hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Diethylether auskristallisiert, wobei 0,3 g (24%) 6-(4-Cyano-3-ethoxymethylenaminophenyl)-4,5- dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon [Verbindung e; Verbindung (IIb), in der R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = H und R&sub7; = C&sub2;H&sub5; ist] erhalten wurden.
  • Smp. : 150 - 152ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2210, 1680, 1630
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,2; 8,1; 7,8; 7,7; 7,5; 4,3; 3,4; 2,7; 2,3; 1,4; 1,1
    • Referenzbeispiel 6
  • Ein Gemisch aus 4,5 g der in Referenzbeispiel 4 gewonnenen Verbindung d, 2,3 ml Ethylchlorformiat und 40 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch konzentriert und dem Rückstand Wasser hinzugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 3,0 g (50%) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-5- methyl-3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-N-ethoxycarbonylanthranilnitril [Verbindung f; Verbindung (IIc), in der R&sub3; = CH&sub3; und R&sub7; = C&sub2;H&sub5; ist] erhalten wurden.
  • Smp. 198 - 200 ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2200, 1740, 1670
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,1; 9,8; 8,9; 8,8; 8,7; 4,2; 2,8; 2,3; 1,2; 1,1
    • Referenzbeispiel 7
  • Das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 10,0 g 3-(4-Brombenzoyl)- propionsäure anstelle von 3-(4-Brombenzoyl)-buttersäure verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 7,1 g (59%) 3-(4-Brom-3- nitrobenzoyl)-propionsäure [Verbindung g; Verbindung (IV), in der R&sub3; = H ist] erhalten.
  • Smp.: 145 -147ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1690, 1600
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm 8,5; 8,1; 3,3; 2,6
    • Referenzbeispiel 8
  • Das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 13,8 g der in Referenzbeispiel 7 erhaltenen Verbindung g anstelle der Verbindung a verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 5,3 g (37%) 6-(4-Brom-3- nitrophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon [Verbindung Verbindung (V), in der R&sub3; = H ist] erhalten.
  • Smp. : 201 - 204 ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1700, 1620
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,1; 8,3; 7,9; 3,0; 2,5
    • Referenzbeispiel 9
  • Das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 5,1 g der in Referenzbeispiel 8 erhaltenen Verbindung h anstelle der Verbindung b verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 3,4 g (81%) 6-(4-Cyano- 3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon [Verbindung i; Verbindung (VI), in der R&sub3; = H ist] erhalten.
  • Smp. : 235 - 241ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2210, 1680, 1600
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,1; 8,6; 8,2; 3,1; 2,5
    • Referenzbeispiel 10
  • Das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3,3 g der in Referenzbeispiel 9 erhaltenen Verbindung i anstelle der Verbindung c verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 1,1 g (38%) 6-(3-Amino- 4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon [Verbindung j; Verbindung (IIa), in der R&sub3; = H ist] erhalten.
  • Smp. : 254 - 257ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2210, 1680, 1640
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,1; 7,4; 7,1; 6,9; 6,1; 2,9; 2,4
    • Referenzbeispiel 11
  • Das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1,1 g der in Referenzbeispiel 10 erhaltenen Verbindung j anstelle von Verbindung d verwendet wurden. Als Ergebnis wurden 1,0 g (72%) 6-(4-Cyano- 3-ethoxymethylenaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon [Verbindung k; Verbindung (IIb), in der R&sub3; = H, R&sub4; = H und R&sub7; = C&sub2;H&sub5; ist] erhalten.
  • Smp. : 172ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2210, 1680, 1640
  • NMR (DMSO-d&sub6;) ppm : 11,0; 8,1; 7,8; 7,6; 7,5; 4,3; 3,0; 2,5; 1,3
    • Referenzbeispiel 12
  • Die nachstehend aufgeführten Substanzen werden gleichmäßig gemischt, um eine pulverisierte oder granulierte Zubereitung zu erhalten.
  • Verbindung 12 10 Gewichtsteile
  • schweres Magnesiumoxid 10 Gewichtsteile
  • Lactose 80 Gewichtsteile

Claims (4)

1) Verbindungen der Formel:
in der X-Y einen zweiwertigen Rest der Formel i) , ii) , iii) oder iv) darstellt:
wobei Ra ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine -OH- Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine -SH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest, einen SCH(COOR&sub5;)&sub2;-Rest, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet, oder einen -NR&sub1;R&sub2;-Rest darstellt, wobei R&sub1; und R&sub2; einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls 1-3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus einer OH-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, einer Carboxylgruppe, einem Alkoxycarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem mono- oder di-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylaminorest, Stickstoff enthaltenden heterocyclische Gruppen, einer Nitrogruppe und einem Halogenatom, einen alicyclischen Alkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, einen C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring solcher Aryl- und Aralkylreste gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten enthält, ausgewählt aus einer OH-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, einer Aminogrupppe, einem mono- oder di-(C&sub1;-C&sub4;)- Alkylaminorest, einer Nitrogruppe und einem Halogenatom, eine Aminogruppe, einen Alkoxycarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder
wobei m 1 oder 2 ist oder wobei R&sub1; und R&sub2; miteinander verbunden sind unter Bildung einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe;
wobei Rb ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen C(COOR&sub5;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei R&sub5; ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder ein -NR1a-Rest ist; und R1a und R2a einzelne Gruppen sind, die die vorstehend für R&sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen haben, wenn diese unabhängig voneinander gewählt werden;
wobei n 2 oder 3 ist; oder
wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet; R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;- Alkylrest darstellt und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls 1-3 Substituenten, wie für Ra angegeben, enthält, eine OH- Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine SH-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiorest oder einen NR&sub1;R&sub2;-Rest, wobei R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2) Verbindungen oder Salze nach Anspruch 1, wobei X-Y den Rest
bedeutet, wobei R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; R&sub3; eine Methylgruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist.
3) Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, wobei einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, β-Hydroxyethyl-, Morpholinopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, Allyl-, Benzyl-, o-Methylbenzyl-, p-Methylbenzyl-, o-Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl-, p-Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenethyl-, Phenyl-, 3-Picolyl-, 4-Picolyl- oder eine β-(2-Pyridyl)-ethylgruppe ist, oder R&sub1; und R&sub2; beide Methylgruppen sind.
4) Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung oder ein Salz nach einem der Ansprüche 1-3 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Verdünnungsmittel.
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