CZ284415B6

CZ284415B6 - Analogy vitaminu D3

Info

Publication number: CZ284415B6
Application number: CZ932489A
Authority: CZ
Inventors: Thomas I. Doran; John Arthur Mclane; Michelangelo Scalone; Milan Radoje Uskokovic; Masami Okabe
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1992-11-20
Filing date: 1993-11-19
Publication date: 1998-11-11
Also published as: HU9303227D0; PH30991A; KR940011443A; NO934197D0; JP2502931B2; DK0599114T3; US5342833A; TW267161B; JPH08109191A; CZ248993A3; CA2108848A1; JPH06199777A; NO304022B1; HUT66022A; DE69307478D1; UY23678A1; ZA938478B; IL107614A; FI935092A; EP0599114B1

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.a R.sup.2 .sup..n.znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.představuje atom vodíku, jsou vhodné pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob a chorob mazových žláz.ŕ

Description

(57) Anotace:

Je popsán derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19). 16-tetraen-23-in-3,25-dlolu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substltuentů R¹ a R²znamená atom vodíku a druhý skupinu vzorce R³CO-, kde R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, způsob jeho výroby fotolýzou výchozí látky, meziprodukt pro výrobu tohoto derivátu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití v terapii, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob a chorob mazových žláz.

(I)

Derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, způsob jeho výroby, meziprodukt pro výrobu tohoto derivátu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití v terapii

Oblast techniky

Tento vynález se týká derivátů (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-5ε^ο1ιο165ί3-5,7,10(19),16-ΐ6ΐΓ3βη-23-ΐη3,25-diolu, způsob jejich výroby, meziproduktu pro výrobu této sloučeniny a farmaceutického prostředku s jeho obsahem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou určeny pro použití v terapii.

Dosavadní stav techniky

Vitamin D₃ patří mezi všeobecně známé sloučeniny, které se používají v terapii. V lékařské praxi však přetrvává potřeba najít deriváty tohoto vitaminu, které jsou účinnější než samotný vitamin D₃. Takové požadavky splňují sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Tento vynález se tyká derivátů (33,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in3.25-diolu obecného vzorce I

ve kterém jeden ze substituentů

R'aR² znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R¹ a R‘ představuje atom vodíku, druhý z těchto substituentů

R¹ a R² představuje skupinu vzorce R³CO-, kde R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

- 1 CZ 284415 B6

Mezi výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří výše uvedené sloučeniny, kde R¹ znamená skupinu vzorce R³CO-, ve kterém R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, a R² představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Obzvláště výhodné sloučeniny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího diacetát (3β,5Ζ,7Ε)-9,1Οsekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu a 3-(4-fenyl)benzoát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu.

Předmětem tohoto vynálezu je také meziprodukt pro výrobu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I,a to derivát (3β)—cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu obecného vzorce ΧΙΠ

ve kterém

R¹¹ aR¹² znamenají nezávisle na sobě skupinu vzorce -Si(R⁴R'R⁶), atom vodíku nebo skupinu vzorce R³CO-, kde R³, R⁴, R³ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, zejména ve kterém

R¹¹ znamená dimethylhexylsilyl a R¹² představuje terc.-butyldimethylsilyl, nebo ve kterém

R¹¹ a R¹² znamenají atom vodíku, nebo ve kterém

R¹¹ a R¹¹ znamenají acetylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je také sloučenina obecného vzorce I, stejně jako její výhodné a obzvláště výhodné deriváty uvedené výše, pro použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a ošetřování chorob mazových žláz, jako 35 je akné a seboroidní dermatitida.

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

-2 CZ 284415 B6

OR² ve kterém jeden ze substituentů

R¹ a R² znamená atom vodíku a druhý z těchto substituentů

R^! a R představuje skupinu vzorce RCO-, kde R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XI

R'O

(XI) ve kterém

R¹ a R” maj í významy uvedené výše, podrobí fotolýze, výhodně ozařováním za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4dialkylaminobenzoátu, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako filtru k blokaci při vlnové délce 290 až 320 nm.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, pro ošetřování hvperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

- CZ 284415 B6

Sloučenina obecného vzorce I a její výhodné a obzvláště výhodně deriváty jsou určeny k přípravě léčiva pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.

Dále je uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.

Výraz nižší alkylová skupina, označující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, znamená například methyl, ethyl, propyl, isopropvl a butyl.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu stimulují diferenciaci a snižují proliferaci lidských keratinocytů. Proto jsou vhodné pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako jsou lupénka, bazocelulámí karcinomy, poruchy keratinizace a keratóza. Tyto sloučeniny jsou také vhodné jako ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.

Sloučeniny obecného vzorce I se z obecného hlediska mohou vyrobit jak je zde dále popsáno v reakčních schématech I až IV.

Schéma I

kde

R⁴, R³ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.

Ve schématu I je sloučenina vzorce II známou sloučeninou, která se převede na sloučeninu obecného vzorce III reakcí například s trialkylsilylchloridem, jako chlordimethylhexylsilanem. v aprotickém organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako imidazolu. Sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s ethylentrifenylfosforanem

-4CZ 284415 B6 v aprotickém organickém rozpouštědle, jako toluenu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV.

Schéma II

CH₃

HCSC-C-OH I CH,

CH,R®

II

HC=C-C—O-Si-R⁷

CH₃R

kde

R , R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.

Ve schématu II je 3-hydroxy-3-methylbutin známou sloučeninou, která se převede na sloučeninu obecného vzorce V reakcí například s terc.-butyldimethylsilylchloridem ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a imidazolu. Sloučenina obecného vzorce V se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI reakcí s n-butyllithiem a N.N—dimethylformamidem v bezvodém tetrahydrofuranu.

- 5 CZ 284415 B6

kde

R⁴, R³, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl a

X představuje skupinu vzorce C(S)R¹⁰, ve kterém R¹⁰ znamená 1-imidazolyl, skupinu vzorce -NHPh, -OPh, -N(CH₃)₂ nebo -SCH₃.

Ve schématu III se sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, jako je hexan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako dimethylaluminiumchloridu. Sloučenina obecného vzorce

-6CZ 284415 B6

VII se převede na sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí například s 1,l'-thiokarbonyldiimidazolem, fenylchlorthionoformiátem, dimethylthiokarbamoylchloridem, sulfidem uhličitým nebo výhodně fenylisothiokyanátem v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je natriumhydrid. Sloučenina obecného vzorce VIII se převede na 5 odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí například s tributylcínhydridem v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je hexan, v přítomnosti iniciátoru radikálové reakce, jako je 2,2'azobis(2-methylpropionitril). Sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat s fluoridovou solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid, v tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X.

Schéma IV

kde

R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce I se může dostat tím, že se sloučenina vzorce X podrobí acylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, která se potom přivede k fotolýze a koncové isomeraci. Tato fotolýza se výhodně provádí za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4— dialkylaminobenzoátu, jako filtru k blokaci při vlnové délce přibližně 290 až 320 nm. V 4dialkylaminobenzoátu každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Pro účely tohoto vynálezu se 4-dialkylaminobenzoátem rozumí také jeho deriváty, jako je ethyl-4—dimethylaminobenzoát. Při jiném provedení se sloučenina obecného vzorce I dá dostat tím, že se sloučenina vzorce X podrobí svrchu popsané fotolýze a koncové isomeraci na vzniku sloučeniny vzorce XII, která se acyluje například 4-fenylbenzoylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako je například triethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat teplokrevným živočichům, kteří potřebují takové ošetření, orálně, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, bazocelulámích karcinomů, chorob keratinizace a keratózy. Uvedeno přesněji, tyto sloučeniny se mohou podávat orálně dospělým lidem v dávce, která je v rozmezí od přibližně 0,1 do 1000 pg za den, s výhodou od přibližně 7 do 70 pg za den pro takové ošetření. Tyto sloučeniny se mohou podávat orálně pro ošetření akné lidem v dávce, která je v rozmezí od přibližně 0,7 do 700 pg za den, s výhodou od přibližně 7 do 70 pg za den.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat lokálně pro ošetření hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, bazocelulámích karcinomů, chorob keratinizace a keratózy', nebo pro ošetřování chorob mazové žlázy, jako je akné nebo seboroidní dermatitida, teplokrevným živočichům, kteří potřebují takové ošetření. Uvedeno přesněji, tyto sloučeniny se mohou podávat lokálně v dávce, která je v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 1000 pg za den, v prostředku pro lokální použití, při tomto ošetření.

Užitečný účinek sloučenin obecného vzorce I jako přípravků pro ošetření hyperproliferativních kožních chorob se může doložit keratinocytovou antiproliferací u člověka. Buněčná kultura se získá z výstelkových keratinocytů neonatální předkožky za použití standardního technického postupu. Buňky se umístí v počtu 25 000 buněk na jamku na desku se 6 soubory jamek. Po 24 hodinách se k buňkám přivede keratinocytové růstové prostředí, jež je doplněno 1,5 mmol chloridu vápenatého, který obsahuje testovanou sloučeninu nebo vehikulum. Připraví se roztok testované sloučeniny v ethanolu. Sloučenina se testuje při čtyřech koncentracích v trojitých jamkách. Kontrolní jamky se doplní samotným vehikulem při nejvyšší koncentraci ve formě 0,14% roztoku v ethanolu. Při ukončení experimentu se buňky spočítají na elektronickém počítači částic, který se periodicky kalibruje pro správnou velikost keratinocytů. Počet buněk se vypočítá podle použitého zřeďovacího faktoru a výsledky se podají jako procento inhibice z počtu buněk získaných v kontrolních kulturách. Účinná dávka k zabránění proliferace 50 % buněk (ED₅o) pro diacetát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16—tetraen-23-in-3,25diolu činí 0,3 pmol.

la,25-Dihydroxycholekalciferol je popsán vJoumal of Investigative Dermatology 92, 475 /1989/jako přípravek snižující rozměry mazových žláz v uchu samčího křečka (Syrian hamster). Použitelný účinek sloučenin obecného vzorce I jako přípravků pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné nebo seboroidní dermatitida se může doložit ohodnocením jejich účinku na mazovou žlázu ucha křečka po oráním podáni sloučenin. 200 pl sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v propylenglykolu a podává denně (po dobu 5 dnů za týden) samčímu křečkovi. Zvířata se po 4 týdnech usmrtí a uši se použijí k histologickému hodnocení. Plocha mazových žláz se měří na histologicky připravených příčných řezech uší zobrazovací analýzou. Získané údaje z této studie jsou obsaženy v tabulce, která se uvádí dále.

Tabulka

Sloučenina	Dávka pmol/kg/d	% změny mazové žlázy ucha křečka, posouzení velikosti na příčném řezu
3-(4-fenyl)benzoát(3 β,5Ζ,7Ε}-9,10-	0,105	-20
sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23-	1,05	-27
in-3,25-diolu	10,5	-31
	105	-18
diacetát (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta-	0,150	-18
5,7,10( 19), 16-tetraen-23—in-3,25-diolu	1,5	-28
	15	-37
	150	^12

Výše uvedené údaje dokládají, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako přípravky pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné nebo seboroidní dermatitida.

Orální dávkové formy zahrnující sloučeniny obecného vzorce I mohou být vpraveny do kapslí, tablet a podobných forem s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami. Ilustrací takových nosičových látek jsou pojivá, jako je tragant, akacie, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je dihydrogenfosforečnan vápenatý, látky napomáhající rozpadu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselin alginová, kluzné látky, jako je stearát hořečnatý, sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin. ochucovadla, jako je silice máty peprné. líbavkový olej nebo cherry. Různé jiné látky mohou být přítomny jako povlaky nebo fyzikální forma, která jinak upravuje dávkové jednotky. Například tablety mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou látku, sacharózu jako sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační látky, barvivo a ochucovadlo, jako je cherry nebo pomerančová příchuť.

Lokální dávkové formy obsahující sloučeniny obecného vzorce I zahrnují masti a krémy, které obsahují formulace mající olejovité, adsorbovatelné základy rozpustné ve vodě a typu emulze, jako je vazelína z ropy, lanolin a polyethylenglykoly. Lotiony jsou kapalné prostředky a mění se od jednoduchých roztoků k vodným nebo vodně alkoholickým prostředkům, které obsahují jemně rozmělněnou účinnou látku. Lotiony mohou obsahovat suspendační nebo dispergační činidla, například deriváty celulózy, jako je ethylcelulóza a methylcelulóza, želatinu nebo látky' gumovitého charakteru, které zavádějí účinnou látku do vehikula připraveného z vody, alkoholu nebo glycerinu. Gely jsou polotuhé prostředky, zhotovené želatinizací roztoku nebo suspenze účinné látky v nosičovém vehikulu. Vehikula, která mohou být vodná nebo bezvodá, se želatinizuji za použití například karboxypolymethylenu a neutralizují na vlastní gelovou konzistenci za použití například alkalických látek, jako je hydroxid sodný a aminy, jako polyethylenovaný amin ze zpracovaných kokosových ořechů. Pokud se zde používá výrazu lokální, označuje se tím použití účinné látky vpravené do vhodné farmaceutické nosné látky a aplikace v místě zánětu pro uplatnění lokálního účinku. Proto lokální prostředky zahrnují takové farmaceutické formy, ve kterých se sloučenina aplikuje z vnější strany přímým stykem s kůží. Lokální dávkové formy zahrnují gely, krémy, lotiony, masti, prášky, aerosoly a jiné obvyklé formy pro aplikaci léku na kůži, dosahovanou smícháním sloučenin obecného vzorce I se známými farmaceutickými nosnými látkami pro lokální použití. Kromě aplikace na kůži se lokální prostředky podle tohoto vynálezu mohou také používat při ošetřování zánětů sliznic. u kterých jsou membrány přístupné k lokální aplikaci léčiva. Například lokální prostředek se může používat na sliznici v nose nebo sestupném tračníku.

-9 CZ 284415 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále ilustrují tento vynález.

Příklad 1 io Poté co se směs 149,9 g (3p)-3-hydroxyandrosta-5,7-dien-17-onu a 56,9 g imidazolu v 500 ml dichlormethanu ochladí na teplotu 3 °C, přikape se 144 ml dimethylhexylsilylchloridu za teploty udržované pod 6 °C. Reakční směs se míchá přes noc, poté promyje vodou a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Výsledná tuhá látka se suspenduje v 700 ml methanolu, 15 který obsahuje 14 ml triethylaminu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 minut.

Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje směsí methanolu a vody v poměru 9:1a vysuší. Dostane se 185,1 g (3p)-3-[/(l,l,2-trimethylpropyl)dimethysilyl/oxy]androsta-5,7-dien-17onu, který má teplotu tání 119 až 125 °C.

Příklad 2

Směs 240,2 g (ethyl)trifenylfósfoniumbromidu, 72,5 g terc.-butoxidu draselného a 1 litru toluenu se míchá po dobu i hodiny a poté se přidá 185 g látky z příkladu 1 v 50 ml toluenu. 25 Teplota se udržuje pod 25 °C a po celonočním míchání se reakce rychle ukončí přidáním 24,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá, tuhá látka se odstraní filtrací a promyje toluenem. Filtrát a promývací kapalina se odpaří, přidá se 200 ml methanolu a směs se znovu odpaří. Odparek se rozpustí ve směsi 650 ml methanolu, 65 ml vody a 650 ml hexanu. Vrstva vodného methanolu se extahuje 325 ml hexanu a spojené hexanové vrstvy se odpaří. K. odparku se přidá 30 200 ml methanolu a směs se znovu odpaří. Výsledná tuhá látka se suspenduje v 800 ml methanolu obsahujícím 8 ml triethylaminu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení během celé noci se sraženina odfiltruje, promyje methanolem a vysuší. Dostane se 178,1 g (3 β, 17Z)-( 1.1,2-trimethylpropyl)(pregna-5,7,17(20)-trien-3-yloxy)dimethylsilanu, který má teplotu tání 94 až 97 °C, [a]D odpovídá -62,8° (c = 0,94,ethanol).

Příklad 3

a) K roztoku 50,0 g (l,l-dimethylethyl)/(l,l-dimethyl-2-propinyl)oxy'dimethylsilanu ve

200 ml tetrahydrofuranu za teploty -70 °C se přikape 112 ml 2,5-molámího butyllithia v hexanu, přičemž se udržuje teplota pod -55 °C. Směs se míchá a potom se přikape 50 ml N,N-dimethylformamidu. Reakce se nato rychle přeruší přidáním 32 ml kyseliny octové. Poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu -20 °C a přidá se 200 ml hexanu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu 45 amonného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se roztok odpaří do sucha. Poté se odparek destiluje a dostane se 48,8 g 4-(/(1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]^-methyl-2-pentinalu, který má teplotu varu 50 °C/67 Pa.

b) Směs 57,65 g (3p,17Z)-(l,l,2-trimethylpropyl)(pregna-5,7,17(20)-trien-3-yloxy)dimethyl50 sílánu, 34,11 g sloučeniny z příkladu 3a) a 800 ml hexanu se ochladí na teplotu přibližně -40 °C.

K reakční směsi se poté přikape 185 ml 1-molámího roztoku dimethylaluminiumchloridu v hexanu a po míchání za teploty -40 °C se přikape 400 ml 5 % (hmotnostně objemového) vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a směs se nechá ohřát na teplotu 5 °C. Poté se

- 10CZ 284415 B6 k reakční směsi přikape 300 ml 3-normální kyseliny chlorovodíkové za teploty 0 až 5 °C a nato se vnese 40 g křemeliny. Tuhá látka se odfiltruje a promyje hexanem. Vodná vrstva se extrahuje hexanem a spojené hexanové roztoky se promyjí postupně vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Hexanová vrstva se vysuší a odpaří. Dostane se 90 g surového (3 β)—25—[/(1,1—dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]—3—[/dimethyl— (l,l,2-trimethylpropyl)silyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-olu (5 : 1 směsi epimerů C22), která se použije v dalším stupni.

Příklad 4

6,55 g 60 % disperze natriumhydridu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu s poté se přidá 446 mg imidazolu za teploty 5 °C. Ktéto suspenzi se přikape roztok 93 g surového (3β)~25[/(1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]-3-[/dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)silyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-olu v 700 ml tetrahydrofuranu za teploty 8 až 10 °C. Výsledná suspenze se míchá a poté se přidá roztok 17,3 ml fenylisothiokyanátu v tetrahydrofuranu a směs se dále míchá za teploty 10 °C. Reakce se rychle ukončí přikapáním 500 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se přidá 70 g křemeliny. Vše se míchá, tuhá látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Určité množství nečistot se odstraní tím, že se 132 g odparku rozpustí v 3 % ethylacetátu v hexanu a filtruje přes silikagel. Vrstva se promyje 3 % ethylacetátem v hexanu. Eluát se zachytí a odpaří do sucha. Dostane se 117 g surového Ο—[(3β)— 2 5—[/(1, l-dimethylethyl)dimethy lsilyl/oxy]-3-[/dimethy i-( 1,1,2-trimethylpropyl)sily l/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-yl]esteru kyseliny fenylkarbamothioové, který se použije v následujícím stupni.

Příklad 5

Ke směsi 70,5 ml tributylcínhydridu a 1,08 g 2.2'-azobis(2-methylpropionitrilu) (AIBN) v 50 ml hexanu za teploty 80 °C se přidá roztok 117 g látky z příkladu 4 v 1.5 litru hexanu. Vše se vaří pod zpětným chladičem a poté se přidá 35 ml tributylcínhydridu a 1,07 g 2,2'-azobis(2methylpropionitrilu). Vše se znovu vaří pod zpětným chladičem a poté se směs ochladí na teplotu místnosti a míchá. Sraženina se odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v hexanu a filtruje přes silikagel. Sloupec se eluuje hexanem a poté 20% toluenem v hexanu. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu se spojí a odpaří. Tak se dostane 114 g surového [(3β)—25—[/(1,1— dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-3-yL^/oxy]-22-dimethyl-( 1,1,2trimethylpropyl)silanu, který· se použije v následujícím stupni. Analytický vzorek se dostane chromatografickým čištěním a poté krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1. Sloučenina má teplotu tání 62 až 66 °C.

Příklad 6

K roztoku 114 g sloučeniny z příkladu 5 v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 g hydrátu tetrabuty lamoniumfluoridu s 500 ml tetrahydrofuranu. Po míchání se směs zředí 500 ml ethylacetátu a 500 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí 10% vodným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Výsledná suspenze se míchá a poté uloží do mrazničky přes noc. Tuhá látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získaná látka se suspenduje v methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem, nato se k ní přikape voda. Suspenze se míchá za teploty 60 °C a uloží přes noc v chladničce. Sraženina se

- 11 CZ 284415 B6 odfiltruje, promyje 50 % vodným methanolem a vysuší za teploty 45 °C. Dostane se 25,4 g (3β)— cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 185 až 192 °C.

Příklad 7

K studené suspenzi 75,3 g (3P)-cholesta—5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu ve 450 ml dichlormethanu se přidá 107 ml anhydridu kyseliny octové a 160 ml triethylaminu. Poté co se suspenze ochladí na teplotu 2 °C, přidá se 4,6 g 4-dimethylaminopyridinu. Studená lázeň se odstraní a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Po opětovném ochlazení na lázni ledu a vody se k reakční směsi přidá 30,7 ml methanolu. Směs se promyje vodou a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahují dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 95 % methanolu. Poté se přidá očkovací krystal a suspenze se umístí v chladničce. Sraženina se odfiltruje a promyje 90% methanolem. Po vysušení se dostane 82,05 adiacetátu (3p)-cholesta-5,7,16trien-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 98 až 101 °C.

Příklad 8

Roztok 16,4 g diacetátu (3P)-cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu a 1,64 g ethyl-[4-dimethylaminobenzoátu] v 1.7 litru terc.-butylmethyletheru se ochladí na teplotu -20 °C a vystaví zářeni středotlaké rtuťové výbojky o výkonu 450 W přes křemennou ponornou prohlubeň. Během fotolýzy se obloukový kryt nepřetržitě proplachuje pomalým proudem dusíku. Po 8 hodinách ozařování za teploty 0 až -20 °C se vsune uranový filtr do obloukového krytu a poté se přidá se roztok 66 mg 9-acetylanthracenu. Po ozařování trvajícím 1 hodinu 45 minut se provede za teploty 0 až -20 °C filtrace, roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a poté se promyje 3-normální kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Roztok se odpaří do sucha a zbývající olej se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 3 litry 7 % ethylacetátu v hexanu. Požadované frakce se spojí a odpaří. Dostane se 13 g čirého oleje. Při celkem 5 takových experimentech se vyrobí 65 g surového fotoproduktu z 84 g diacetátu (33)-cholesta-5,7,16trien-23-in-3,25-diolu. Roztok surových fotoproduktů v ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potě se nechá ochladit na teplotu místnosti. Roztok se odpaří a zbývající polotuhá látka se rozpustí v methanolu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté uloží do chladničky přes noc. Krystalická látka se odfiltruje a promyje 95% methanolem. Krystalická tuhá látka se vysuší, čímž se dostane 33,0 g diacetátu (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který- má teplotu tání 94 až 95 °C.

Příklad 9

Roztok 18,0 g (3β)-ΰ1ιο1ε5ί3-5,7,16-Ιπβη-23-ίη-3,25-^ίο1υ, 3,6 g ethyl[dimethylaminobenzoátu] a 1,7 litru ethanolu se ozařuje za teploty -20 °C pomocí středotlaké rtuťové výbojky o výkonu 450 W přes křemennou ponornou prohlubeň po dobu 7 hodin. Poté se vsune uranový filtr do obloukového krytu a k roztoku přidá 180 mg 9-acetylanthracenu. Po ozařování trvajícím 2 hodiny se provede za teploty 0 až -20 °C filtrace a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbývající ethanol se odstraní společným odpařením s toluenem. Poté se odparek suspenduje v toluenu a po zředění hexanem se suspenze umístí do chladničky. Sraženina se odfiltruje a promyje směsí toluenu a hexanu v poměru 1 : 1 a potom toluenem. Spojené filtráty a promývací kapalina se odpaří. Získaný roztok se míchá za teploty 90 až 100 °C a nechá ochladit na teplotu místnosti. Roztok se odpaří do sucha a poté čistí

- 12 CZ 284415 B6 chromatograficky na silikagelu při eluování 5 až 10 % acetonitrilem v dichlormethanu. Dostane se 8,35 g (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který se použije v následujícím stupni bez čištění.

Příklad 10

K ledově chladnému roztoku 8,35 g (33,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23in-3,25-diolu, 513 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5,3 ml triethylaminu v dichlormethanu se přidá 5,99 g (4-fenyl)benzoylchloridu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti, poté se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Každá vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu. Získaná látka se rozpustí v methanolu a roztok se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Suspenze se potom umístí do chladničky. Sraženina se odfiltruje a promyje 95% methanolem. Tuhá látka se vysuší. Tak se dostane 5,73 g 3-(4— fenyljbenzoátu (3β,5Ζ,7Ε}-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 105 až 110 °C.

Příklad 11

K míchané směsi 25 g 3-hydroxy-3-methylbutinu, 50 ml bezvodého N.N-dimethylformamidu a 44,5 g imidazolu na ledové lázni se přidá 50 g terc.-butyldimethylsilylchloridu. V míchání na ledové lázni se pokračuje a reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Po přidání 250 mg dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřeje na teplotu 70 °C a poté vylije do studené vody. Potom se provede extrakce etherem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Získaná látka se čistí destilací. Dostane se 3-(tercbutyldimethyIsilyl)oxy-3-methylbutin. K roztoku 10 g 3-(terc.-butyIdimethylsilyl)oxy-3methylbutinu v 25 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -78 °C pod argonovou atmosférou se přikape 40 ml 1.6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a poté se přidá 31 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty -78 °C a poté se reakce rychle ukončí přidáním ledu a vše se vylije na roztok chloridu sodného. Tento roztok se potom extrahuje pentanem, pentanový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Získaná látka se čistí destilací. Dostane se 8,88 g 4-(terc.-butyldimethylsilyl)oxy-4-methylpentinalu.

Dále uvedené galenické prostředky se připraví způsobem, který je znám jako takový.

- 13 CZ 284415 B6

Příklad A

Prostředek získaný granulací za vlhka

Složka mg/tableta (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3—(4—

fenyl)benzoát)	0,1	0,5	5,0	5,0
bezvodá laktóza	106,9	106,5	102,0	118,0
mikrokrystalická celulóza	15,0	15,0	15,0	25,0
modifikovaný škrob	7,0	7,0	7,0	10,0
stearát hořečnatý	1,0	1,0	1,0	2,0
celkem	130,0	130,0	130,0	160,0

Příklad B
Prostředek ve formě kapslí Složka	mg/tableta

(3 β,5Ζ,7Ε)-9,10—sekocholesta5,7,10(19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3—(4—

fenyl)benzoát)	0,1	0,5	5,0	25,0
laktóza obsahující vodu	168,9	168,5	159,0	123,0
kukuřičný škrob	20.0	20,0	25,0	35,0
mastek	10,0	10,0	10,0	15,0
stearát hořečnatý	1,0	1,0	1,0	2,0
celkem	200,0	200,0	200,0	200,0

- 14CZ 284415 B6

Příklad C

Prostředek ve formě tablet (granulace na mokro)

Složka mg/tableta (3 β,5Ζ,7Ε)-9,1O-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3-(4-

fenyl)benzoát)	25	100	500
bezvodá laktóza	105	30	150
předželatinizovaný škrob	6	6	30
mikrokrystalická celulóza	30	30	150
stearát hořečnatý	1	1	5
celkem	167	167	835

Příklad D
Prostředek ve formě kapslí Složka	mg/tableta

(3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3-(4-

fenyl)benzoát)	25	100	500
předželatinizovaný kukuřičný škrob	83	8	40
modifikovaný škrob	4	4	20
mastek	4	4	20
stearát hořečnatý	1	1	5
celkem	117	117	585

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu obecného vzorce I ‘OR² (I) ve kterém jeden ze substituentů

R¹ a R² znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R¹ a R² představuje atom vodíku, druhý z těchto substituentů

R¹ a R² představuje skupinu vzorce R³CO-, kde R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
2. Derivát podle nároku 1, kde R¹ znamená skupinu vzorce R³CO~, ve kterém R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, a R představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
3. Derivát podle nároku 1, který je zvolen ze souboru zahrnujícího diacetát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu a 3-(4-fenyl)benzoát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu.

- 16 CZ 284415 B6
4. Derivát (3P)-cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu obecného vzorce XIII
5 ve kterém

R¹¹ aR¹² znamenají nezávisle na sobě skupinu vzorce -Si(R⁴R’R⁶), atom vodíku nebo skupinu vzorce R³CO-,

10 kde R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, zejména ve kterém

15 R¹¹ znamená dimethylhexy lsilyl a R¹² představuje terc.-butyldimethylsilyl, nebo ve kterém

R^!l a R^k znamenají atom vodíku, nebo ve kterém

R¹¹ a R¹² znamenají acetylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny podle nároku 1.

5. Derivát podle nároků 1, 2 nebo 3 k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště pro 25 ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.
6. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I ve kterém jeden ze substituentů

R¹ a R² znamená atom vodíku a

- 17CZ 284415 B6 druhý z těchto substituentů

R¹ a R² představuje skupinu vzorce R³CO-, kde R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI ve kterém

R¹ a R² maj í významy uvedené výše, podrobí fotolýze, výhodně ozařováním za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4dialkylaminobenzoátu, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako filtru k blokaci při vlnové délce 290 až 320 nm.
7. Farmaceutický prostředek, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida. vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
8. Derivát podle nároků 1, 2 nebo 3 k přípravě léčiva pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.