CS248727B2 - Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6a-methylkortikoidu obecného vzorce Ib ií ·, /'•Λ’

O

C..r/₃ (f b) ve kterém

-----: znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R‘ znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

X“ znamená hydroxyskupinu nebo atom chloru.

Bylo zjištěno, že nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce Ib vyrobené způsobem podle vynálezu, mají při lokální aplikaci často významně silnější účinnost než až dosud známé 6a-methylkortikoidy. Tato účinnost je často dokonce ještě významněji silnější, než je účinnost dvojnásobně fluorovaných „ušlechtilých“ kortikoidů, jako je třeba 6a,9a-difluor-lljS-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (tj. Nerisona).

Při systematické aplikaci jsou tyto 6a-methylkortikoidy překvapivě často slaběji účinné než příslušné dosud známé 6a-methylkortikoidy.

Nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce Ib, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou proto vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii k lokálnímu ošetření kontaktní dermatitidy, ekzémů nejrůznějšího druhu, neurodermatóz, erythrodermie, spálenin, svědění vulvy a řitě, trudoviny růžovité, kožního erythematodu, lupénky, lišeje plochého červeného a bradavčitého a podobných kožních onemocnění.

Tato speciální léčiva se vyrábějí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v požadované aplikační formy, jako jsou například roztoky, pleťové vody, masti, krémy nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech závisí koncentrace účinné látky na aplikač248727 ní formě. U pleťových vod a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky v rozmezí 0,001 až 1 °/o.

Kromě toho se nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, dobře hodí i k výrobě inhalačních prostředků, kterých je možno použít k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako je například bronchiální asthma nebo zánět nosní sliznice.

Dále jsou nové kortikoidy vhodné pro aplikaci v podobě tobolek, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a užívají se orálně nebo v podobě suspenzí, které s výhodou obsahují 100 až 500 mg účinné látky v jedné dávkovači jednotce a aplikují se rektálně, a též pro léčení alergických onemocnění zažívacího traktu, jako je vředovitá kolitida nebo granulomatózní kolitida.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidů obecného vzorce Ib, který se provádí tak, že se hydrolyticky nebo použitím trimethylchlorsilanu odštěpí orthoesterové seskupení kortikoidu obecného vzorce V

ve kterém a R‘ mají výše uvedený význam a

R“ znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku.

Podmínky výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v některém z německých zveřejňovacích spisů DOS čís. 2 645104, 2 645 105, 2 340 591, 1 958 569, US patentu č. 3 383 394, jakož i v J. Org. Chem. 38, 4 203 (1973).

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v dále uvedených příkladech:

Příklad 1

a) Z roztoku 5,0 g 9a-chlor-ll/3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu a 0,5 g pyridiniumtosylátu ve 35 ml dimethylformamidu a 350 ml benzenu se při teplotě 130 °C oddestiluje přes odlučovač vody 150 ml benzenu. K reakčnímu roztoku se za horka pomalu přidá 10 ml triethylesteru kyseliny orthooctové, načež se oddestiluje další množství benzenu a jiné snadno těkavé reakční složky. Pak se přidají 4 ml pyridinu a směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Izoluje se 9a-chlor-17a,21- (ethoxyethylidendioxy)-11/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion v podobě oleje.

b) Surový 9a-chlor-17a,21-(ethoxyethylidendioxy ) -ll/3-hydroxy-6a-methy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion se rozpustí ve 150 ml methanolu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě lázně 100 °C se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 M vodného roztoku octanu sodného. Pak se reakční směs zahustí na 1/3 svého objemu, přidá se voda a extrakty esteru kyseliny octové se promyjí do neutrální reakce. Po vysušení a zahuštění se surový produkt přečistí na 500 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 20 % acetonu jako elučního činidla. Získá se 4,6 g 17a-acetoxy-9a-chlor-ll/3,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 216 až 218 °C.

Příklad 2 aj Obdobným postupem jako v příkladu laj se nechají reagovat 2,0 g 9a-chlor-ll(S,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu s triethylesterem kyseliny orthopropionové za vzniku 9a-chlor-17a,21- (ethoxypΓopylidendl·oxy) -ll(Ž-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu v podobě oleje.

bj Surový 9a-chlor-17a,21-(ethoxypropylidendioxy j -ll/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 1b), načež se zpracuje a přečistí stejně, jak je popsáno v příkladu lbj. Izoluje se 1,6 g 9a-chlor-ll/í,21-dihydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 201 až 203°C.

Příklad 3

a) 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu laj s 10 ml triethylesteru kyseliny orthopropionové za vzniku 17a,21-(ethoxypropylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9 (11 j -pr egnatrien-3,20-dionu ve formě oleje.

b) Surový 17a,21-(ethoxypropylidendioxy )-6a-methyl-l,4,9 (11 )-pregnatrien-3,20-dion se míchá 20 hodin za teploty lázně 80 °C se směsí 250 ml dimethyl'formamidu a 5 ml trimethylchlorsilanu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a surový produkt se přečistí na 600 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu s 0 až 12 % acetonu jako elučního činidla. Výtěžek činí

3.5 g 21-chlor-6«-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9 (11j -pregnatrien-3,20-dionu.

Příklad 4

a) Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu la), se 2,0 g 17a,21-dihydr oxy-6a-methyl-l,4,9 (11)-pr egnatrien-3,20-dionu nechají reagovat s triethylesterem kyseliny orthomáselné za vzniku 17»,21- (ethoxybutylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9(ll]-pregnatrien-3,20-dionu ve formě oleje.

b) Na surový 17«,21-( ethoxybutylidendioxy ) -6a-methyl-l,4,9 (11 ] -pregnatrien-3,20-dion se za podmínek popsaných v příkladu lb) působí směsí 0,1 N kyseliny octové a 0,1 M roztoku octanu sodného, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Získá se

1.5 g 17a-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dionu.

Příklad 5 aj Postupem popsaným v příkladu la) se 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll j-pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s 10 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové za vzniku 17a,21-(ethoxybenzylidendioxy)-6a-methyl-l,4,9 (11 j-pregnatrien-3,20-dionu, načež se reakční směs zpracuje obvyklým postupem.

b) Surový 17a,21-(ethoxybenzylidenoxy)-6a-methyl-l,4,9 (11 )-pregnatrien-3,20-dion se nechá reagovat za podmínek, popsaných v příkladu 3b, s trimethylchlorsilanem a vzniklý reakční produkt se zpracuje a přečistí. Izoluje se 3,2 g 17«-benzoyloxy-21-chlor-6o!-methyl-l,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dionu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   Způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidu obecného vzorce Ib

   VYNÁLEZU chloru, vyznačující se tím, že se hydrolyticky nebo použitím trimethylchlorsilanu odštěpí orthoesterové seskupení kortikoidu obecného vzorce V ve kterém znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

   R‘ znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

   X“ znamená hydroxyskupinu nebo atom ve kterém

   -r~~. a R‘ mají výše uvedený význam a R“ znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku.