BR112018007161B1 - COMPOSTOS PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-6-CARBOXAMIDA N-SULFONILADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS PARA TRATAR FIBROSE CÍSTICA - Google Patents

Abstract

pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidas n-sulfoniladas e métodos de uso. a presente invenção proporciona compostos de fórmula (i) (i) caracterizado. pelo fato de que r1, r2, r3, r4, r5, e r6 têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como agentes no tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas por cftr, incluindo fibrose cística, síndrome de sjögren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica, e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. são também proporcionadas composições farmacêuticas compostas por um ou mais compostos de fórmula (i).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica prioridade em relação ao Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/239,647, depositado a 9 de outubro de 2015 e ao Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/309,794, depositado a 17 de março de 2016, ambos os quais são incorporados no presente documento por referência para todos os propósitos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Área Técnica

[002] A invenção se relaciona com compostos que são moduladores da prote-ína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR), úteis no tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas por CFTR. Adicional-mente, a invenção se relaciona com composições contendo compostos da invenção e processos para a sua preparação.

Descrição da Tecnologia Relacionada

[003] Os transportadores cassete de ligação a ATT (ABC) são uma família de proteínas transportadoras de membrana homólogas regulando o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos (por exemplo, fármacos, xenobióticos, ânions, etc.) que se ligam a e usam trifosfato de adenosina celular (ATP) para as suas atividades específicas. Foi descoberto que alguns desses transportadores defendem as células cancerígenas malignas contra os agentes quimioterapêuticos, atuando como proteínas de resistência a múltiplos fármacos (como a glicoproteína MDR1-P ou a proteína de resistência a múltiplos fármacos, MRP 1). Até ao momento, 48 transportadores ABC, agrupados em 7 famílias com base em sua identidade de sequências e função, foram identificados.

[004] Os transportadores ABC conferem proteção contra compostos ambien-tais prejudiciais através da regulação de uma variedade de papéis fisiológicos impor-tantes dentro do corpo e portanto representam importantes alvos de fármaco poten-ciais para o tratamento de doenças associadas a defeitos de transportadores, trans-porte de fármacos para fora da célula e outras doenças nas quais a modulação da atividade do transportador ABC pode ser benéfica.

[005] O canal de ânion mediado por cAMP/ATP, CFTR, é um membro da fa-mília dos transportadores ABC comumente associado com doenças, que é expresso em uma variedade de tipos de célula, incluindo células epiteliais absortivas e secretoras, onde o mesmo regula o fluxo de ânion através da membrana, bem como a atividade de outros canais iônicos e proteínas. A atividade de CFTR em células epiteliais é essencial para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo o tecido respiratório e digestivo (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).

[006] O gene codificando CFTR foi identificado e sequenciado (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989.. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). A CFTR compreende cerca de 1480 aminoácidos que codificam uma proteína constituída por uma repetição em tandem de domínios transmembrana- res, contendo, cada um, seis hélices transmembranares e um domínio de ligação a nucleotídeos. O par de domínios transmembranares está ligado por um domínio grande, polar, regulador (R) com múltiplos locais de fosforilação que regulam a atividade de canais e o tráfego celular.

[007] A fibrose cística (CF) é causada por um defeito em esse gene que induz mutações em CFTR. A fibrose cística é a doença genética fatal mais comum em humanos e afeta ~0,04% de indivíduos brancos (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), por exemplo, nos Estados Unidos, cerca de uma em cada 2.500 crianças é afetada e até 10 milhões de pessoas transportam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos aparentes da enfermidade; além disso, os sujeitos transportando uma única cópia do gene exibem resistência aumentada à cólera e à desidratação resultando de diarreia. Esse efeito pode explicar a frequência relativa-mente elevada do gene da CF dentro da população.

[008] Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo infeções pulmonares crônicas.

[009] Em pacientes com fibrose cística, as mutações em CFTR epitelial respi-ratório endógeno falham em conferir permeabilidade ao cloreto e bicarbonato a células epiteliais nos pulmões e outros tecidos, levando assim à secreção de ânion apical reduzida e interrupções do transporte de fluidos e íons. Essa diminuição no transporte de ânions causa uma acumulação intensificada de muco e agente patogênico no pulmão desencadeando infeções microbianas que em última instância causam a morte em pacientes com CF.

[010] Para além de doença respiratória, os pacientes com CF também sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que resultam em morte se deixados não tratados. Além do mais, os sujeitos do sexo feminino com fibrose cística sofrem de fertilidade diminuída, enquanto os indivíduos do sexo masculino com fibrose cística são inférteis.

[011] Uma variedade de mutações causando doenças foi identificada através de análise de sequências do gene CFTR de cromossomos da CF (Kerem, B., Rom- mens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, a mutação de CF mais comum (presente em pelo menos 1 alelo em ~90% de pacientes com CF) e ocorrendo em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística, contém uma única deleção de aminoácido de feni- lalanina 508. Essa deleção impede que a proteína nascente se dobre corretamente, proteína essa que, por seu lado, não pode sair do retículo endoplasmático (ER) e transitar para a membrana plasmática e é depois rapidamente degradada. Como re-sultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor que em células expressando CFTR de tipo selvagem. Adicionalmente ao tráfego prejudicado, a mu-tação resulta em mecanismo de comporta de canal defeituoso. De fato, mesmo se for permitido que o ΔF508-CFTR atinja a membrana plasmática da célula por resgate de baixa temperatura (27 °C), onde o mesmo pode funcionar como um canal de cloreto ativado por cAMP, a sua atividade é significativamente diminuída em comparação com CFTR do tipo selvagem (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (ΔF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).

[012] Também foram identificadas outras mutações com incidência mais baixa que alteram a regulação do canal ou a condutância do canal. No caso dos mutantes de regulação do canal, a proteína mutada é apropriadamente transitada para a e localizada na membrana plasmática mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro dos domínios de ligação a nucleotídeos), exemplos dessas mutações são G551D, G178R e G1349D. As mutações afetando a condutância de cloreto têm uma proteína CFTR que é corretamente transitada para a membrana celular mas que gera fluxo de cloreto reduzido (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro do domínio de expansão da membrana), exemplos dessas mutações são R117H e R334W.

[013] Adicionalmente à fibrose cística, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações em CFTR, tais como, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e síndrome de Sjogren.

[014] A COPD é caracterizada por uma limitação de fluxo de ar progressiva e não reversível, que é devida à hipersecreção de muco, bronquiolite e enfisema. Um tratamento potencial da hipersecreção de muco e depuração mucociliar prejudicada que é comum na COPD poderia consistir no uso de ativadores de CFTR mutante ou de tipo selvagem. Em particular, o aumento da secreção de ânions através de CFTR pode facilitar o transporte de fluidos para o líquido de superfície das vias aéreas de modo a hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. A resultante de-puração mucociliar intensificada ajudaria na redução dos sintomas associados com a COPD.

[015] A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção de lágrimas e perfis anormais de lípidos, proteína e mucina do filme lacrimal. Muitos fatores podem causar a doença do olho seco, alguns dos quais incluem idade, artrite, cirurgia ocular LASIK, queimaduras químicas/térmicas, medicações, alergias e doenças, tais como fibrose cística e síndrome de Sjogren. O aumento da secreção de ânions através de CFTR poderia intensificar o transporte de fluidos a partir das células endoteliais da córnea e das glândulas secretoras rodeando os olhos e eventualmente melhorar a hidratação da córnea, ajudando assim a aliviar os sintomas associados à doença do olho seco. A síndrome de Sjogren é uma doença autoimune onde o sistema imune danifica as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestinos. Os sintomas subsequentes incluem olho, boca e vagina secos, bem como doença pulmonar. A síndrome de Sjogren também está associada à artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite/dermatomiosite. Se acredita que a causa da doença resida no tráfego defeituoso de proteínas, para o qual as opções de tratamento são limitadas. Como consequência, a modulação da atividade de CFTR pode ajudar na hidratação dos vários órgãos e ajudar a elevar os sintomas associados.

[016] Adicionalmente à CF, o tráfego proteico defeituoso induzido pelo ΔF508- CFTR mostrou ser a base subjacente para uma ampla gama de outras doenças, em particular, doenças em que o funcionamento defeituoso do retículo endoplasmático (ER) pode impedir que a proteína CFTR saia da célula, e/ou que a proteína erradamente dobrada seja degradada (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petãjã-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).

[017] Um número de doenças genéticas está associado a um processamento em ER defeituoso equivalente ao defeito observado com CFTR em CF tal como glica- nose CDG de tipo 1, enfisema hereditário (α-I-antitripsina (variante PiZ)), hipertiroi- dismo congênito, osteogênese imperfeita (pró-colagênio Tipo I, II ou IV), hipofibrino- genemia hereditária (fibrinogênio), deficiência de ACT (α-I-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofisária (receptor de hormônio N2 da vasopressina), DI nefrogê- nico (aquaporina II), síndrome de Charcot-Marie-Tooth (proteína mielina periférica 22), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer (APP e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (defeito de processamento de proteínas príons), doença de Fabry (α-galactosi- dase A lisossômica), síndrome de Strãussler-Scheinker, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e Síndrome de Sjogren.

[018] Adicionalmente à sobrerregulação da atividade de CFTR, a redução da secreção de ânions por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarreias secretoras, nas quais o transporte de água epitelial é drasticamente au-mentado como um resultado de transporte de cloreto ativado por secretagogo. O me-canismo envolve a elevação de cAMP e a estimulação de CFTR.

[019] Não obstante a causa, o transporte de cloreto excessivo é visto em todas as diarreias e resulta em desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte. As diarreias agudas e crônicas permanecem um grande problema médico em todo o mundo e são um fator significativo na má nutrição, levando à morte em crianças com menos de cinco anos de idade (5.000.000 mortes/ano). Além do mais, em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica (IBD) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), a diarreia é uma condição perigosa.

[020] Conformemente, existe uma necessidade de novos compostos capazes de modular a CFTR. Em particular, a presente invenção divulga compostos que po-dem atuar como moduladores de CFTR para o tratamento da fibrose cística. A pre-sente invenção também confere métodos para a preparação desses compostos, com-posições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para o trata-mento da fibrose cística por administração dos compostos da invenção.

SUMÁRIO

[021] Em um aspecto, a presente invenção confere compostos de fórmula (I) alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um G1A; G1A, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros, heterociclila monocíclica de 4-7 membros, heterociclila bicíclica fundida de 5-11 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; em que cada G1A é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em R1a e G1B; G1B, em cada ocorrência, é independentemente heterociclila monocíclica de 4-7 membros a qual é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 grupos R1b independentemente selecionados; R2 é hidrogênio, alquenila C2-C4, alquinila C1-C6, haloalquila C1-C6, -OR2xa, - N(R2xa)(R2xb) ou G2A; R2xa, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1C6 ou G2B; R2xb é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; G2A e G2B são, cada um, independentemente uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou uma cicloalquila monocíclica C3-C6; em que G2A e G2B são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R2a independentemente selecionados; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D, -OR3a ou - N(R3a)(R3b); R3a, em cada ocorrência, é independentemente G3D, haloalquila C1-C6 ou al-quila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcional-mente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G3D, -OR3xa e -N(R3xb)2; R3xa e R3xb, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6 ou G3D; R3b é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; L1 é uma ligação, alquilenila C1-C6, (alquilenila C1-C6)r-L2-(alquilenila C1-C6)s ou O-(alquilenila C1-C6)-C(O), em que a extremidade esquerda da fração L1 está li-gada a G3B; L2 é O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) ou C(O)N(Rx); em que cada Rx é independen-temente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; L3 é uma ligação ou alquilenila C1-C6; r é 0 ou 1; s é 0 ou 1; G3A, G3B e G3C e, cada um, independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila de 4-11 membros; em que G3A, G3B e G3C são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re inde-pendentemente selecionados; G3D, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C8, heterociclila monocíclica de 4-7 membros, uma heterociclila bicíclica fundida de 511 membros ou uma heterociclila em espiro de 5-11 membros; em que cada G3D é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em Re e G3E; G3E, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C8 ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros; em que cada G3E é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados; R4 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, - N(R5ax)(R5bx), -OR5dx ou G5A; em que a alquila C1-C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, - S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, - C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx); R5ax e R5bx, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -OR5ex, -(alquilenila C1-C6)-OR5ex, G5A ou -(alqui- lenila C1-C6)-G5A; R5cx, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1C6, G5A ou -(alquilenila C1-C6)-G5A; R5dx é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R5ex é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; G5A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila de 4-11 membros; em que cada G5A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentemente selecionados; R5a, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, - OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, - C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), - N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-G5B, -(alquilenila C1-C6)-ORb, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)- OC(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-SRb, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rb, -(alquilenila C1- C6)-S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rb, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORb, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(alquilenila C1-C6)- N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)S(O)2Rc, -(alquile- nila C1-C6)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 ou -(alquilenila C1- C6)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2; Rb e Rd, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; Rc, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1- C6, alcóxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; G5B, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila monocíclica de 47 membros; em que cada G5B é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5b independentemente selecionados; Re, em cada ocorrência, é independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, oxo, -CN, -N3, -NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh ou -N(Rh)S(O)2NRfRh; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh e -N(Rh)S(O)2NRfRh; Rf, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, al- quenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, - (alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rg, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, - (alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, ha- loalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-ORm; R1a, R1b, R2a e R5b, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, -CN, NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, - C(O)ORm, -C(O)O(benzila), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(alcó- xialquila), -N(alcóxialquila)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), - N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)- ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rn)2; Rm, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; Rn, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6. R6 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; ou R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1- C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I); e Rz é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

[022] Outro aspecto da invenção se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veículo farmacêutico. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para tratamento ou prevenção de condições e distúrbios relacionados com a atividade Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística. Em um aspecto particular, as composições farmacêuticas podem adicionalmente compreender ainda ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para o tratamento da fibrose cística.

[023] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farma-cêuticas e métodos de tratamento divulgados no presente documento, são farmaceu- ticamente aceitáveis como preparados e usados.

[024] Ainda outro aspecto da invenção se relaciona com um método para tra-tamento ou prevenção de condições e distúrbios relacionados com a atividade Regu-ladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística em mamíferos. Mais par-ticularmente, o método é útil para tratamento ou prevenção de condições e distúrbios relacionados com a fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas. Conformemente, os compostos e composições da invenção são úteis como um medi-camento para tratamento ou prevenção de uma doença modulada por Regulador de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística.

[025] Os compostos, composições compreendendo os compostos, métodos para preparação dos compostos e métodos para tratamento ou prevenção de condi-ções e distúrbios por administração dos compostos são adicionalmente descritos no presente documento.

[026] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são conferidos para uso no tratamento da fibrose cística. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são conferidos para uso no tratamento da fibrose cística causada por muta-ções de classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[027] A presente invenção confere também composições farmacêuticas com-preendendo um composto da invenção e um veículo farmacêutico adequado para uso em medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso no tratamento da fibrose cística.

[028] Esses e outros objetivos da invenção são descritos nos seguintes pará-grafos. Esses objetivos não devem ser considerados como limitando o escopo da in-venção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[029] No presente documento são descritos compostos de fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6, são definidos acima no Sumário da Invenção e em baixo na Descrição Detalhada. Adicionalmente, as composições compreendendo tais compostos e os métodos para tratamento de condições e distúrbios usando tais compostos e composições também são descritos.

[030] Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais do que uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas do presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Adicionalmente, as combinações de substituintes são permissíveis somente se essas combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.

Definições

[031] É notado que, como usado no presente relatório descritivo e nas reivin-dicações concebidas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto bem como um ou mais compostos iguais ou diferentes, a referência a "um veículo farmaceuticamente aceitável" significa um único veículo farmaceuticamente aceitável bem como um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e similares.

[032] Como usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a não ser que especificado de outro modo, os seguintes termos têm o significado indicado:

[033] O termo “alquenila”, como usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e con-tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "alquenila C2-C6" significa um grupo alquenila contendo 2-6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de alquenila C2-C6 incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5-hexenila.

[034] O termo "alcóxi", como usado no presente documento, significa um grupo alquila C1-C6, como definido no presente documento, anexado à fração mole-cular progenitora através de um átomo de oxigênio. Os exemplos não limitativos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

[035] O termo "alcóxialquila", conforme usado no presente documento, signi-fica um grupo alcóxi, conforme definido no presente documento, ligado à fração mo-lecular progenitora através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos não limitativos de alcóxialquila incluem terc-butóximetila, 2-etó- xietila, 2-metóxietila e metóximetila.

[036] O termo "alquila", como usado no presente documento, significa um ra-dical de cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma fração alquila é indicado pelo prefixo "Cx- Cy", em que x é o número mínimo de átomos e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "alquila C1-C6" significa um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e "alquila C1-C3" significa um substituinte alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-di- metilpropila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos "alquila", "alquila C1-C6", "alquila C1-C4" e "alquila C1-C3" usados no presente documento são não substituídos, a não ser que indicado de outro modo.

[037] O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente deri-vado de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenila C1-C6) ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 3 átomos de carbono (alquilenila C1-C3) ou de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenila C2-C6). Exemplos de alquilenila C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.

[038] O termo “alquinila C2-C6”, como usado no presente documento, significa um radical de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.

[039] O termo “cicloalquila C3-C11”, como usado no presente documento, sig-nifica um radical de anéis de hidrocarbonetos contendo 3-11 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo cicloalquila C3-C11 pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclico ou bicíclico). Os grupos ci- cloalquila monocíclica tipicamente contêm de 3 a 8 átomos de carbono no anel (ciclo- alquila monocíclica C3-C8) e ainda mais tipicamente 3-6 átomos de carbono no anel (cicloalquila monocíclica C3-C6). Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila. Os grupos ci- cloalquila policíclica contêm dois ou mais anéis e as cicloalquila bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos cicloalquila policíclica contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro ou combinações das mesmas. Em uma ciclo- alquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de uma cicloalquila espirocíclica é espiro[4.5]decano. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, mas não estão limitados a biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila, bici- clo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1]nonila e bici- clo[4.2.1]nonila, triciclo[3.3.1.03,7]nonila (octa-hidro-2,5-metanopentalenila ou norada- mantila), triciclo[3.3.1.13,7]decila (adamantila) e triciclo[4.3.1.13,8]undecila (homoada- mantila). Em uma cicloalquila de anel fundido, os anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquila de anel fundido incluem, mas não estão limitados a decalina (deca-hidronaftila) e biciclo[2.2.0]octila.

[040] O termo "cicloalquenila monocíclica C4-C7", tal como usado no presente documento, significa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e ciclo-heptila.

[041] O termo "halo" ou "halogênio", como usado no presente documento, significa Cl, Br, I e F.

[042] O termo “haloalquila”, como usado no presente documento, significa um grupo alquila, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. O termo “halo- alquila C1-C6” significa um grupo alquila C1-C6, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. O termo “haloalquila C1-C3” significa um grupo alquila C1-C3, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio estão substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não estão limitados a, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluoro- metila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-flu- oropentila, trifluorobutila e trifluoropropila. Os termos "haloalquila", "haloalquila C1-C6" e "haloalquila C1-C3" usados no presente documento são não substituídos, a não ser que indicado de outro modo.

[043] O termo "heterociclila de 4-11 membros", tal como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4-11 átomos de carbono no anel, em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroá- tomo(s) independentemente selecionado do grupo consistindo em O, N e S. O anel heterocíclico de 4-11 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em certas modalidades, a heterociclila monocí- clica é um anel de hidrocarboneto de quatro, cinco, seis, sete ou oito membros em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído por um heteroátomo(s) independentemente selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Em certas modalidades, a heterociclila monocíclica é um anel de hidrocarboneto de 4-7 membros em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído por um heteroátomo(s). Uma heterociclila monocíclica de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Uma heterociclila monocíclica de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heteroci- clilas monocíclicas de cinco membros incluem aquelas contendo no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Os exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra- hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazoli- dinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirroli- dinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Uma heterociclila monocíclica de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três hete- roátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclilas monocíclicas com seis membros incluem aquelas contendo no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N. Os exemplos de heterociclilas monocíclicas de seis membros incluem 1,6-di-hidropiridazina, di-hidropiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimi- dina, morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,6-tetra-hidropiri- dinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. As heterociclilas mono- cíclicas de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclilas monocíclicas incluem, mas não estão limitadas a, azetidinila, azepa- nila, aziridinila, 1,4-diazepanila, di-hidropiranila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxazepanila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazoli- dinila, tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila. Os grupos heterociclila policíclica contêm dois ou mais anéis e as heterociclilas bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos heterociclila policíclica contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos heterociclila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro ou combinações das mesmas. Em uma heterociclila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos não limitativos da heterociclila espirocíclica incluem 2-azaspiro[3.3]heptila, 5-azaspiro[2.4]heptila, 5-azaspiro[2.5]oc- tila, 2-azaspiro[3.5]nonila, 2-azaspiro[3.4]octila, 3-azaspiro[5.5]undecila, 5-azas- piro[3.4]octila, 2-oxaspiro[3.3]heptila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptila, 6-oxa-2-azas- piro[3.4]octila, 6-azaspiro[3.4]octila, 7-azaspiro[3.5]nonila, 8-azaspiro[4.5]decila, 1- oxa-7-azaspiro[4.4]nonila, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonila, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decila, 1- oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decila, 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecila, 3,9-diazas- piro[5.5]undecila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonila, 5-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 6-oxa-2- azaspiro[3.5]nonila, 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonila, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 8- oxa-1-azaspiro[4.5]decila, 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decila, 2,7-diazaspiro[4.4]nonila, 1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]decila, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decila. Em uma heterociclila de anel fundido, os anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de heterociclilas bicíclicas fundidas são uma heterociclila monocíclica de 4-6 membros fundida a um grupo fenila ou uma heterociclila monocíclica de 4-6 membros fundida a uma cicloalquila monocí- clica C3-C6 ou uma heterociclila monocíclica de 4-6 membros fundida a uma cicloal- quenila monocíclica C4-C7 ou uma heterociclila monocíclica de 4-6 membros fundida a uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros. Exemplos de heterociclilas bicíclicas fundidas incluem, mas não estão limitados a, 1,3-benzodioxolila, 3-azabici- clo[3.1.0]hexila, benzopiranila, benzotiopiranila, indolinila, deca-hidropirrolo[3,4-b]aze- pinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzotienila, 2,3-di-hidro-1H-indolila, 3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-ila, 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, hexa-hi- dropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hi- drociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila, hexa-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazinila, octa-hidropir- rolo[3,4-b][1,4]oxazinila, octa-hidroimidazo[1,5-a]pirazinila, octa-hidropirrolo[1,2-a]pi- razinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila e octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila. Em uma heterociclila em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclilas em ponte incluem, mas não estão limitados a, azabici- clo[2.2.1]heptila (incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ila e 2-oxa-5-azabici- clo[2.2.1]heptila), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epóxipentaleno, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octila, hexa-hidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) e oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclila podem estar opci-onalmente oxidados (p.ex., 1,1-dióxidotetra-hidrotienila, 1,1-dióxido-1,2-tiazolidinila, 1,1-dióxidotiomorfolinila) e os átomos de nitrogênio podem estar opcionalmente qua- ternizados.

[044] O termo "heteroarila de 5-11 membros" como usado no presente docu-mento, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de cinco ou seis membros. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode conter um heteroátomo seleci-onado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um de enxofre. O anel com seis membros contém três liga-ções duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarila monocíclica de 5-6 membros incluem, mas não estão limitados a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila, triazolila e tria- zinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida a uma fenila ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma cicloalquila monocíclica C3-C6 ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma cicloalquenila monocíclica C4-C7 ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma heteroarila monocíclica ou uma heteroarila mo- nocíclica fundida a uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclicas incluem, mas não estão limitados a, benzo- furanila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6- di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7- di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, iso- quinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra-hidro-5H-pira- zolo[4,3-c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-5-ila. O átomo de nitrogênio nos anéis de heteroarila pode estar opcionalmente oxidado e pode estar opcionalmente quaternizado.

[045] A fenila, as cicloalquilas, as cicloalquenilas, as heterociclilas e as hete- roarilas, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídas, a menos que indicado de outro modo; e estão ligadas à fração molecular progenitora através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema do anel.

[046] O termo "heteroátomo", como usado no presente documento, significa um nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[047] O termo “oxo”, como usado no presente documento, significa um grupo =O.

[048] O termo "radiomarcador" significa um composto da invenção no qual pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas ener-géticas, por exemplo partículas alfa ou partículas beta ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 3H (tritium), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.

[049] Uma fração é descrita como "substituída" quando um radical diferente de hidrogênio está no lugar do radical de hidrogênio de qualquer átomo substituível da fração. Assim, por exemplo, uma fração de heterociclila substituída é uma fração de heterociclila na qual pelo menos um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um radical de hidrogênio na heterociclila. Deve ser reconhecido que, se existir mais do que uma substituição em uma fração, cada radical diferente de hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a não ser que de outro modo afirmado).

[050] Se uma fração for descrita como estando "opcionalmente substituída", a fração pode estar (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma fração for descrita como estando opcionalmente substituída por até um número particular de radicais di-ferentes de hidrogênio, então essa fração pode estar quer (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número particular de radicais diferentes de hidrogênio ou por até ao número máximo de posições substituíveis na fração, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma fração for descrita como uma heteroarila opcionalmente substi-tuída por até 3 radicais diferentes de hidrogênio, então, qualquer heteroarila com me-nos do que 3 posições substituíveis estaria opcionalmente substituída por até somente tantos radicais diferentes de hidrogênio como a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, a tetrazolila (que tem somente uma posição substituível) estaria opcionalmente substituída por até um radical diferente de hidrogênio. Para ilustrar adicionalmente, se um nitrogênio de amino for descrito como estando opcionalmente substituído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, então, um nitrogênio de amino primário estará opcionalmente substituído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, ao passo que um nitrogênio de amino secundário estará opcionalmente substituído por até somente 1 radical diferente de hidrogênio.

[051] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de alívio ou cura de uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" e "tratamento” se referem a modular a doença ou o distúrbio, quer fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), quer fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em uma modalidade adicional, "tratar", "tratando" e "tratamento” se referem ao retardamento da progressão da doença ou distúrbio.

[052] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" se referem a um mé-todo de prevenção do início de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impe-dimento de que um sujeito adquira uma doença. Como usados no presente docu-mento, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" também incluem atraso do início de uma doença e/ou dos seus sintomas associados e redução do risco de um sujeito adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.

[053] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou para aliviar até certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado quando administrado sozinho ou em conjunção com outro agente terapêutico para tratamento em um sujeito particular ou população de sujeitos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do com-posto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, saúde, etc., do sujeito a ser tratado. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuti- camente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um laboratório ou ambi-ente clínico ou pode ser a quantidade requerida pelas diretrizes da United States Food e Drug Administration ou agência estrangeira equivalente, para a doença e sujeito particular a ser tratado.

[054] O termo "sujeito" é definido no presente documento para se referir a animais tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a primatas (p.ex., humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o sujeito é um humano. Os termos "humano", "paciente" e "sujeito" são usados indistintamente no presente documento.

[055] O termo “um ou mais” se refere a um a quatro. Em uma modalidade, se refere a um ou três. Em outra modalidade se refere a um a três. Em uma modalidade adicional se refere a um a dois. Em ainda outra modalidade se refere a dois. Em ainda outra modalidade adicional se refere a um.

[056] Como usado no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe I" se refere(m) a mutações que interferem com a síntese de proteínas. Essas resultam na introdução de um sinal prematuro de terminação de tradução (códon de paragem) no mRNA. As proteínas CFTR truncadas são instáveis e rapidamente degradadas, logo, o efeito líquido é que não existe nenhuma proteína na membrana apical. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe I se refere(m) à mutação p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) ou c.579+1G>T (711+1G>T) Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe I se refere(m) às mutações G542X; ou W1282X.

[057] Como usada(s) no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe II" se refere(m) às mutações que afetam a maturação de proteínas. Essas levam à produção de uma proteína CFTR que não pode ser corretamente dobrada e/ou tran-sitada para o seu local de função na membrana apical. Em particular, a(s) muta- ção(ões) de Classe II se refere(m) às mutações p.Phe508del (F508del), p.Ile507del ou p.Asn1303Lys (N1303K). Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe II se refere(m) às mutações F508del ou N1303K.

[058] Como usada(s) no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe III" se refere(m) às mutações que alteram a regulação do canal de CFTR. A proteína CFTR mutada é apropriadamente transitada para a e localizada na membrana plas- mática mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe III se refere(m) às mutações p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe III se refere(m) às mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ou S549N.

[059] Como usada(s) no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe IV" se refere(m) às mutações que afetam a condutância de cloreto. A proteína CFTR é corretamente transitada para a membrana celular mas gera fluxo de cloreto reduzido ou um "defeito em mecanismo de comporta" (a maioria são mutações de sentido er-rado localizadas dentro do domínio de extensão de membrana). Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe IV se refere(m) às mutações p.Arg117His (R117H), R347P ou p.Arg334Trp (R334W).

[060] Como usada(s) no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe V" se refere(m) às mutações que reduzem o nível de CFTR funcionando normalmente na membrana apical ou resultam em um "defeito de condutância" (por exemplo, mutações de emenda parcialmente aberrantes ou mutações de sentido errado de tráfego ineficiente). Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe V se refere(m) às mutações c.1210-12T[5] (5T alelo), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).

[061] Como usada(s) no presente documento, a(s) "mutação(ões) de Classe VI" se refere(m) a mutações que diminuem a estabilidade da CFTR que está presente ou que afeta a regulação de outros canais, resultando em instabilidade inerente da proteína CFTR. De fato, embora funcional, a proteína CFTR é instável à superfície celular e é rapidamente removida e degradada pelo mecanismo celular. Em particular, a(s) mutação(ões) de Classe VI se refere(m) às mutações F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC ou 4279insA resgatadas. Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe VI se refere(m) às mutações F508del resgatadas.

Compostos

[062] Os compostos da invenção têm a fórmula geral (I) como descrita acima.

[063] Valores particulares de grupos variáveis em compostos de fórmula (I) são como se segue. Esses valores podem ser usados onde adequado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidos anterior-mente ou doravante.

[064] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[065] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A.

[066] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é fenila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, azetidinila, oxetanila, tetra-hidro- furanila, pirrolidinila, di-hidropiranila,1,6-di-hidropiridazinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotienila, piperidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[067] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é fenila, piridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-he- xila.

[068] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é fenila, piridinila ou ciclo-hexila.

[069] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é heteroci- clila monocíclica de 4-7 membros. Em algumas dessas modalidades, a heterociclila monocíclica de 4-7 membros é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila.

[070] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é cicloalquila monocíclica C3-C6. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila monocíclica C3C6 é ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila monocíclica C3-C6 é ciclopentila. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila monocíclica C3-C6 é ciclopropila.

[071] Em certas modalidades, R1 é G1A em que G1A é heterociclila bicíclica fundida de 5-11 membros. Em algumas dessas modalidades, a heterociclila bicíclica fundida de 5-11 membros é 1,3-benzodioxolila.

[072] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-6 membros. Em algumas dessas modalidades, a hetero- arila monocíclica de 5-6 membros é piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas dessas modalidades, a heteroarila monocíclica de 5-6 membros é piridinila ou pirimidinila. Em algumas dessas modalidades, a heteroarila monocíclica de 5-6 membros é piridinila.

[073] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é fenila.

[074] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é G1A em que G1A é heteroarila monocíclica de 5-6 membros. Em algumas dessas modalidades, a heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros é piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. Em algumas dessas modalidades, a heteroarila monocíclica de 5-6 membros é piridinila ou pirimi- dinila. Em algumas dessas modalidades, a heteroarila monocíclica de 5-6 membros é piridinila.

[075] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R1a e G1B.

[076] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R1a independentemente selecionados.

[077] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R1a independentemente selecionados.

[078] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R1a independentemente selecionados.

[079] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são não substituídos.

[080] Em certas modalidades, G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são substituídos com um G1B e o referido G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente, adicionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 R1a independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, o referido G1A, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente, adicionalmente, substituídos com 1 ou 2 R1a in-dependentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, o referido G1A, in-cluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente, adicionalmente, substituídos com um R1a. Em algumas dessas modalidades, o referido G1A, incluindo os anéis exemplificativos, não são adicionalmente substituídos.

[081] Em certas modalidades de fórmula (I), cada R1a é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, -CN, -ORm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)N(Rm)2, -N(Rm)2, -N(Rm)(alcóxialquila), -N(alcóxialquila)2 ou -(alquilenila C1-C6-CN).

[082] Em certas modalidades de fórmula (I), cada R1a é independentemente alquila Ci-Cβ, halogênio, haloalquila Ci-Cβ, -CN, -ORm, -N(Rm)2, -N(Rm)(alcóxialquila) ou -N(alcóxialquila)2.

[083] Em certas modalidades de fórmula (I), cada Ria é independentemente alquila Ci-C3, halogênio, haloalquila Ci-C3, -CN, -ORm ou -N(Rm)2.

[084] Em certas modalidades de fórmula (I), GiB é uma heterociclila monocí- clica de 4-7 membros.

[085] Em certas modalidades de fórmula (I), GiB é azetidinila, pirrolidinila, pi- peridinila, tetra-hidropiranila ou morfolinila.

[086] Em certas modalidades, GiB, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com i, 2, 3 ou 4 grupos Rib independentemente selecionados.

[087] Em certas modalidades, GiB, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com i, 2 ou 3 grupos Rib independentemente selecionados.

[088] Em certas modalidades, GiB, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com i ou 2 Rib independentemente selecionados.

[089] Em certas modalidades, GiB, incluindo os anéis exemplificativos, são não substituídos.

[090] Em certas modalidades de fórmula (I), cada Rib é independentemente alquila Ci-C3, halogênio, haloalquila Ci-C3 ou -ORm.

[091] Em certas modalidades de fórmula (I), Ri é alquila Ci-C6. Em algumas dessas modalidades, R1 é -C(CH3)3, -C(H)(CH3)2 ou -CH2-CH(CH3)2. Em algumas dessas modalidades, R1 é -C(H)(CHs)2 ou -CH2-CH(CH3)2. Em algumas dessas mo-dalidades, R1 é -C(H)(CH3)2.

[092] Em certas modalidades de fórmula (I), R1 é alquila C1-C6 substituída com um G1A. Em algumas dessas modalidades, G1A é cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída. Em algumas dessas modalidades, G1A é ciclobutila opcionalmente substituída. Em algumas dessas modalidades, G1A é ciclobutila não substituída.

[093] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1C6, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) ou G2A.

[094] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1C6, -OR2xa ou G2A.

[095] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1C6 ou G2A.

[096] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é alquila C1-C6 ou G2A.

[097] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -CH3, -C(H)(CH3)2, -C(CH3)3 ou G2A.

[098] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -CH3, -C(H)(CH3)2 ou G2A.

[099] Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -C(H)(CH3)2 ou G2A.

[0100]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é alquila C1-C6.

[0101]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -CH3, -C(H)(CH3)2 ou - C(CH3)3.

[0102]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -CH3 ou -C(H)(CH3)2.

[0103]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é G2A.

[0104]Em certas modalidades, G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclopropila ou ciclobutila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclobutila.

[0105]Em certas modalidades, G2A é uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila ou tetra-hidrofuranila. Em algumas dessas modalidades, G2A é azetidinila ou oxetanila. Em algumas dessas modalidades, G2A é azetidinila.

[0106]Em certas modalidades, G2A é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, ciclopropila ou ciclobutila.

[0107]Em certas modalidades, G2A é azetidinila, pirrolidinila, ciclopropila ou ciclobutila.

[0108]Em certas modalidades, G2A é azetidinila ou ciclobutila.

[0109]Em certas modalidades, G2A é azetidinila.

[0110]Em certas modalidades, G2A é ciclobutila.

[0111]Em certas modalidades de fórmula (I), G2A, incluindo os anéis exempli- ficativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R2a independente-mente selecionados.

[0112]Em certas modalidades de fórmula (I), G2A, incluindo os anéis exempli- ficativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R2a independentemente selecionados.

[0113]Em certas modalidades de fórmula (I), G2A, incluindo os anéis exempli- ficativos, são não substituídos.

[0114]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -OR2xa.

[0115]Em certas modalidades de fórmula (I), R2 é -OR2xa em que R2xa é alquila C1-C6 ou G2B.

[0116]Em certas modalidades, G2B é uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros.

[0117]Em certas modalidades, G2B é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila.

[0118]Em certas modalidades, G2B é piperidinila, oxetanila ou tetra-hidrofura- nila.

[0119]Em certas modalidades, G2B é oxetanila.

[0120]Em certas modalidades, G2B é uma cicloalquila monocíclica C3-C6. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila monocíclica C3-C6 é ciclobutila.

[0121]Em certas modalidades de fórmula (I), G2B, incluindo os anéis exempli- ficativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R2a independente-mente selecionados.

[0122]Em certas modalidades de fórmula (I), G2B, incluindo os anéis exempli- ficativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R2a independentemente selecionados.

[0123]Em certas modalidades de fórmula (I), G2B, incluindo os anéis exempli- ficativos, são não substituídos.

[0124]Em certas modalidades de fórmula (I), cada R2a é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, -CN, -ORm, -C(O)Rm, -C(O)ORm ou - (alquilenila C1-C6)-CN.

[0125]Em certas modalidades de fórmula (I), cada R2a é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, -ORm ou -C(O)ORm.

[0126]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3- G3C- G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D ou -OR3a.

[0127]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a.

[0128]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A ou -G3B-L1-G3C.

[0129]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A.

[0130]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila de 4-11 membros.

[0131]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-6 membros.

[0132]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila, pirazolila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila.

[0133]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila.

[0134]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila, piridinila ou pirimidinila.

[0135]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é fenila.

[0136]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é piridinila.

[0137]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é heteroci- clila de 4-11 membros.

[0138]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, di-hidropiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra- hidropiridinila, azepanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-diazepanila, 2-azaspiro[3.3]heptila, 2- oxaspiro[3.3]heptila, 5-azaspiro[2.4]heptila, 2-azaspiro[3.4]octila, 5-azaspiro[2.5]oc- tila, 5-azaspiro[3.4]octila, 5-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octila, 6- oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonila, 1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonila, 7-azaspiro[3.5]nonila, 2,7- diazaspiro[4.4]nonila, 2-azaspiro[3.5]nonila, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decila, 8-azas- piro[4.5]decila, 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decila, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decila, 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecila, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]de- cila, 3-azaspiro[5.5]undecila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, hexa-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazinila, octa-hidropir- rolo[1,2-a]pirazinila, octa-hidroimidazo[1,5-a]pirazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piri- dinila, deca-hidropirrolo[3,4-b]azepinila ou isoindolinila.

[0139]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é azetidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-azaspiro[3.3]heptila, 5-azas- piro[2.4]heptila, 2-azaspiro[3.4]octila, 5-azaspiro[2.5]octila, 5-oxa-2-azaspiro[3.5]no- nila, 6-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonila, 1-oxa-7-azas- piro[3.5]nonila, 2-azaspiro[3.5]nonila, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decila, 8-oxa-2-azas- piro[4.5]decila, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decila, 3-azas- piro[5.5]undecila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila ou octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila.

[0140]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A é uma heterociclila mo- nocíclica de 4-7 membros.

[0141]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, di-hidropiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra- hidropiridinila, azepanila, 1,4-oxazepanila ou 1,4-diazepanila.

[0142]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é azetidinila, piperidinila ou piperazinila.

[0143]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é piperi- dinila ou piperazinila.

[0144]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é G3A em que G3A é piperi- dinila.

[0145]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3A, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados.

[0146]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3A, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Re independentemente selecionados.

[0147]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3A, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Re independentemente selecionados.

[0148]Em certas modalidades, G3A, incluindo os anéis exemplificativos, são não substituídos.

[0149]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3A é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, oxo, -CN, -N3, -ORf, - S(O)2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg ou - N(Rh)C(O)O(Rg); em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcio-nalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)N(Rf)2 e -N(Rh)C(O)O(R3).

[0150]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3A é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, oxo, -CN, -N3, -ORf, - S(O)2Rf, -C(O)ORf, -N(Rf)2 ou -N(Rh)C(O)Rh; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, -ORf e -N(Rf)2; e cada Rf é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1C6 )-ORm ou -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2.

[0151]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3A é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, -ORf ou -N(Rf)2; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis-tindo em -ORf e -N(Rf)2; e cada Rf é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6 )-ORm ou -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2.

[0152]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -G3B-L1-G3C.

[0153]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é fenila, heteroarila monocí- clica de 5-6 membros ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros.

[0154]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1- oxa-8-azaspiro[4.5]decila, 3,9-diazaspiro[5.5]undecila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piri- dinila ou 1,4-diazepanila.

[0155]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, piperidinila ou piperazinila.

[0156]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é fenila, piridinila, pirimidinila, piperidinila ou piperazinila.

[0157]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é uma heterociclila monocí- clica de 4-7 membros.

[0158]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é azetidinila, pirrolidinila, pi- peridinila, piperazinila, morfolinila ou 1,4-diazepanila.

[0159]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é piperidinila ou piperazinila.

[0160]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é piperidinila.

[0161]Em certas modalidades de fórmula (I), G3B é piperazinila.

[0162]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é cicloalquila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros.

[0163]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidropiranila, tiomorfolinila, 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonila, 2-oxa-5-azabici- clo[2.2.1]heptila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila ou morfolinila.

[0164]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é heterociclila monocíclica de 4-7 membros.

[0165]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é azetidinila, oxetanila, pir- rolidinila, tetra-hidrofuranila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila ou morfolinila.

[0166]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é azetidinila, pirrolidinila, pi- peridinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiranila ou morfolinila.

[0167]Em certas modalidades de fórmula (I), G3C é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

[0168]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3B e G3C, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados.

[0169]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3B e G3C, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Re independentemente selecionados.

[0170]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3B e G3C, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Re independentemente selecionados.

[0171]Em certas modalidades, G3B e G3C, incluindo os anéis exemplificativos, são não substituídos.

[0172]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3B é independentemente alquila Ci-Cβ, haloalquila Ci-Cβ, halogênio, -ORf ou -CN. Em al-gumas dessas modalidades, Rf é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3.

[0173]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3B é independentemente -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 ou F.

[0174]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3C é independentemente alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, halogênio, oxo, -ORf, -N(Rf)2, - C(O)ORf ou -CN; em que a alquila Ci-C6 é opcionalmente substituída com um -ORf.

[0175]Em certas modalidades, cada um dos substituintes opcionais de G3C é independentemente -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, F ou -CN.

[0176]Em certas modalidades, Li é uma ligação, alquilenila Ci-C3 ou (alquile- nila Ci-C3 )r-L2-(alquilenila Ci-C3 )s.

[0177]Em certas modalidades, L2 é O, N(Rx) ou C(O).

[0178]Em certas modalidades, L2 é O ou N(Rx).

[0179]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -OR3a.

[0180]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -OR3a em que R3a é G3D, haloalquila Ci-C6 ou alquila Ci-C6; em que a haloalquila Ci-C6 e a alquila Ci-C6 são, cada uma, substituídas com um ou dois substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em G3D, -OR3xa e -N(R3xb)2.

[0181]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -OR3a; e R3a é haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um G3D.

[0182]Em certas modalidades, G3D é oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, azepanila, 1,4-diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 8-azas- piro[4.5]decila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[0183]Em certas modalidades, G3D é uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros.

[0184]Em certas modalidades, G3D é oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, azepanila, 1,4-diazepanila, 1,3-dioxanila ou 1,4-dioxanila.

[0185]Em certas modalidades, G3D é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pi- peridinila, piperazinila, tiomorfolinila, morfolinila ou 1,4-dioxanila.

[0186]Em certas modalidades, G3D é tetra-hidropiranila.

[0187]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3D, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Re e G3E.

[0188]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3D, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Re independentemente selecionados.

[0189]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3D, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Re independentemente selecionados.

[0190]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G3D, inclu-indo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos com um G3E e opcio-nalmente com 1 ou 2 grupos Re independentemente selecionados. Exemplos de G3E incluem ciclobutila, ciclo-hexila e tetra-hidropiranila, cada uma, das quais é opcional-mente substituída.

[0191]Em certas modalidades, G3D, incluindo os anéis exemplificativos, são não substituídos. Em certas modalidades, cada um, dos grupos Re de G3D é independentemente alquila Ci-Cβ, haloalquila Ci-Ce, halogênio, oxo, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf ou -CN.

[0192]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -N(R3a)(R3b).

[0193]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -N(R3a)(R3b) em que R3a é haloalquila Ci-C3 ou alquila Ci-C3; em que a haloalquila Ci-C3 e a alquila Ci-C3 são, cada uma, substituídas com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -OR3xa e -N(R3xb)2. Em algumas dessas modalidades, R3xa e R3xb, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, haloalquila Ci-C3 ou alquila Ci-C3.

[0194]Em certas modalidades de fórmula (I), R3 é -G3B-L3-G3C-G3E. Em algu-mas dessas modalidades, G3B é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterociclila de 4-ii membros, G3C é heterociclila de 4-ii membros; e G3E é cicloalquila monocíclica C3-C8. Exemplos de G3B são fenila, piridinila, piperidinila e piperazinila. Em algumas dessas modalidades, G3C é piperidinila ou piperazinila. Em algumas dessas modalidades, G3E é ciclopropila. G3B, G3C e G3E, incluindo os anéis exemplificativos, são, cada um, opcionalmente substituídos conforme descrito no resumo e nas modalidades anteriormente no presente documento.

[0195]Em certas modalidades, R3 é -(alquilenila Ci-C6)-G3D. Em algumas des-sas modalidades, G3D é heterociclila monocíclica de 4-7 membros. Em algumas des-sas modalidades, G3D é piperidinila, piperazinila ou morfolinila. G3D, incluindo os anéis exemplificativos, são, cada um, opcionalmente substituídos conforme descrito no resumo e nas modalidades anteriormente no presente documento.

[0196]Em certas modalidades de fórmula (I), R4 é hidrogênio ou alquila Ci-C3.

[0197]Em certas modalidades de fórmula (I), R4 é hidrogênio.

[0198]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; em que a alquila C1-C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, - S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, - C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx).

[0199]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

[0200]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é -CH3, -CH2CH3, - CH2C(H)C(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3 ou -CH2CH2CF3.

[0201]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é -CH3.

[0202]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é alquila C1-C6 a qual é subs-tituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, - N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, - N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, - C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx).

[0203]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é alquila C1-C6 a qual é subs-tituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, - N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax e - C(O)N(R5ax)(R5bx).

[0204]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é alquila C1-C6 substituída com um G5A. Em algumas dessas modalidades, G5A é heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou uma heterociclila monocíclica de 4-11 membros.

[0205]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é -N(R5ax)(R5bx). Em algumas dessas modalidades, R5ax é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e R5bx é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou G5A. Em algumas dessas modalidades, R5ax e R5bx são, cada um, alquila C1-C6.

[0206]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é G5A.

[0207]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 é G5A em que G5A é cicloal- quila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heteroci- clila de 4-11 membros.

[0208]Em certas modalidades, cada um dos acima mencionados G5A, é opci-onalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentemente selecionados.

[0209]Em certas modalidades, G5A, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R5a independentemente selecionados.

[0210]Em certas modalidades, G5A, é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R5a independentemente selecionados.

[0211]Em certas modalidades, G5A é não substituído.

[0212]Em certas modalidades de fórmula (I), R6 é hidrogênio.

[0213]Em certas modalidades de fórmula (I), R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

[0214]Em certas modalidades de fórmula (I), R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0215]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0216]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6.

[0217]Em certas modalidades de fórmula (I), R5 e R6 em conjunto formam uma -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0218]Várias modalidades de substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1A, R1a, G1B, R1b, G2A, G2B, R2a, R2xa, G3A, G3B, G3C, Re, Rf, L1, L2, R3a, G3D, G5A, R5ax e R5bx foram discutidas acima. Essas modalidades de substituintes podem ser combinadas para formar várias modalidades da invenção. Todas as modalidades dos presentes com-postos, formadas por combinação das modalidades de substituintes discutidas acima, estão dentro do escopo da invenção do Requerente e algumas modalidades ilustrati-vas dos presentes compostos são conferidas em baixo.

[0219]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6; e R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou G2A. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0220]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; e R2 é alquila C1-C6 ou G2A. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alqui- lenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0221]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A em que G1A é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-6 membros; e R2 é alquila C1-C6 ou G2A em que G2A é cicloalquila monocíclica C3-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0222]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A em que G1A é fenila ou piridinila; e R2 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0223]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A em que G1A é fenila ou piridinila; e R2 é G2A em que G2A é cicloalquila mono- cíclica C3-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)- (alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0224]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A em que G1A é fenila ou piridinila; e R2 é G2A em que G2A é ciclobutila não substituída. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)- (alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0225]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; R2 é alquila Ci-C6 ou G2A; e R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila Ci-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila Ci-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila Ci-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0226]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0227]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 é G2A; e R5 é alquila C1-C6 a qual é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, - N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax e -C(O)N(R5ax)(R5bx). Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0228]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é -N(R5ax)(R5bx). Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou ha- loalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0229]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é G5A. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0230]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila ou hteroarila monocíclica de 5-6 membros; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é alquila Ci-Cβ a qual é substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax e -C(O)N(R5ax)(R5bx). Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloal- quila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0231]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-6 membros; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é alquila Ci-Cβ ou haloalquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é -CH3.

[0232]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que Ri é GiA; em que GiA é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-β membros; R2 é alquila Ci-Cβ ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-Cβ; R3 é G3A, -G3B-Li-G3C ou -OR3a; e R5 é -N(R5ax)(R5bx) ou -OR5dx. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci-Cβ ou haloalquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é -CH3.

[0233]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que Ri é GiA; em que GiA é fenila ou heteroarila monocíclica de 5-β membros; R2 é alquila Ci-Cβ ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-Cβ; R3 é G3A, -G3B-Li-G3C ou -OR3a; e R5 é G5A. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci-Cβ ou haloalquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é -CH3.

[0234]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é G3A em que G3A é uma heterociclila de 4-11 membros; e R5 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0235]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila substituída com um G1B e a referida fenila é opcionalmente adicionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é G3A em que G3A é uma heterociclila de 4-11 membros; e R5 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0236]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é -G3B-L1-G3C; e R5 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0237]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é -G3B-L1-G3C; G3B e G3C são heterociclila de 4-7 membros; e R5 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalida-des, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0238]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila substituída com um G1B e a referida fenila é opcionalmente adicionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é -G3B-L1- G3C; G3B e G3C são heterociclila monocíclica de 4-7 membros; e R5 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0239]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R1a independentemente selecionados; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é -OR3a; R3a é alquila Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce em que a alquila Ci- C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, substituída com um G3D; G3D é uma heteroci- clila monocíclica de 4-7 membros; e R5 é alquila Ci-Ce. Em algumas dessas modalidades, Re é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Re é alquila Ci-Ce ou halo- alquila Ci-Ce. Em algumas dessas modalidades, Re é alquila Ci-Ce. Em algumas dessas modalidades, Re é -CH3.

[0240]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que Ri é GiA; em que GiA é fenila substituída com um GiB e a referida fenila é opcional-mente adicionalmente substituída com i, 2 ou 3 Ria independentemente seleciona-dos; R2 é alquila Ci-Ce ou G2A; em que G2A é ciclobutila não substituída; R3 é -OR3a; R3a é alquila Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce em que a alquila Ci-Ce e a haloalquila Ci-Ce são, cada uma, substituída com um G3D; G3D é uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros; e R5 é alquila Ci-Ce. Em algumas dessas modalidades, Re é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algu-mas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3.

[0241]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R3 é -G3B-L3-G3C-G3E; G3B é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterociclila de 411 membros; cada uma das quais é opcionalmente substituída; G3C é heterociclila de 4-11 membros opcionalmente substituída; e G3E é cicloalquila monocíclica C3-C8 opcionalmente substituída. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0242]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; R2 é alquila C1-C6, -OR2xa ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; e R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D ou -OR3a. Em algumas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R6 é -CH3. Em algumas dessas modalidades, R5 e R6 em conjunto formam uma alqui- lenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I).

[0243]Em uma modalidade, a invenção é direcionada para compostos em que R1 é G1A; em que G1A é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; R2 é alquila C1-C6, -OR2xa ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D ou -OR3a; e R5 é alquila Ci-Cβ ou haloalquila Ci-Cβ. Em algu-mas dessas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R6 é alquila Ci-Cβ ou haloalquila Ci-Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é alquila Ci- Cβ. Em algumas dessas modalidades, Rβ é -CH3.

[0244]Em uma modalidade, a invenção é direcionada a compostos em que Ri é GiA, haloalquila Ci-Cβ ou alquila Ci-Cβ; em que a haloalquila Ci-Cβ e a alquila Ci-Cβ são, cada uma, opcionalmente substituídas com um GiA; GiA, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica de 5-β membros, heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou cicloalquila monocíclica C3-Cβ; em que cada GiA é opcionalmente substituída com i, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em Ria e GiB; GiB, em cada ocorrência, é independentemente heterociclila monocíclica de 4-7 membros a qual é opcionalmente substituída com i, 2, 3 ou 4 grupos Rib indepen-dentemente selecionados; R2 é hidrogênio, alquenila C2-C4, alquinila Ci-Cβ, haloalquila Ci-Cβ, -OR2xa, - N(R2xa)(R2xb) ou G2A; R2xa, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Cβ, haloalquila Ci- Cβ ou G2B; R2xb é hidrogênio, alquila Ci-C3 ou haloalquila Ci-C3; G2A e G2B são, cada um, independentemente uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou uma cicloalquila monocíclica C3-Cβ; em que G2A e G2B são, cada um, opcionalmente substituídos com i, 2 ou 3 grupos R2a independentemente selecionados; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -OR3a ou -N(R3a)(R3b); R3a, em cada ocorrência, é independentemente G3D, haloalquila Ci-Cβ ou al-quila Ci-Cβ; em que a haloalquila Ci-Cβ e a alquila Ci-Cβ são, cada uma, opcional-mente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G3D, -OR3xa e -N(R3xb)2; R3xa e R3xb, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6 ou G3D; R3b é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; L1 é uma ligação, alquilenila C1-C6, (alquilenila C1-C6)r-L2-(alquilenila C1-C6)s ou O-(alquilenila C1-C6)-C(O), em que a extremidade esquerda da fração L1 está li-gada a G3B; L2 é O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) ou C(O)N(Rx); em que cada Rx é independen-temente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; r é 0 ou 1; s é 0 ou 1; G3A, G3B e G3C e, cada um, independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila de 4-11 membros; em que G3A, G3B e G3C são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re inde-pendentemente selecionados; G3D, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C8 ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros; em que cada G3D é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados; R4 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, - N(R5ax)(R5bx) ou G5A; em que a alquila C1-C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente seleci-onados a partir do grupo consistindo em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, - S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, - C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx); R5ax e R5bx, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, G5A ou -(alquilenila C1-C6)-G5A; R5cx, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1C6, G5A ou -(alquilenila C1-C6)-G5A; G5A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila de 4-11 membros; em que cada G5A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentemente selecionados; R5a, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, - OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, - C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), - N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-G5B, -(alquilenila C1-C6)-ORb, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)- OC(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-SRb, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rb, -(alquilenila C1- C6)-S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rb, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORb, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(alquilenila C1-C6)- N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)S(O)2Rc, -(alquile- nila C1-C6)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 ou -(alquilenila C1- C6)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2; Rb e Rd, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; Rc, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; G5B, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclila monocíclica de 47 membros; em que cada G5B é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5b independentemente selecionados; Re, em cada ocorrência, é independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, oxo, -CN, -N3, -NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh ou -N(Rh)S(O)2NRfRh; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh e -N(Rh)S(O)2NRfRh; Rf, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, al- quenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, - (alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rg, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, - (alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, ha- loalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-ORm; R1a, R1b, R2a e R5b, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, -CN, NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, - C(O)ORm, -C(O)O(benzila), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(alcó- xialquila), -N(alcóxialquila)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), - N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)- ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rn)2; Rm, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; Rn, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6; e R6 é hidrogênio.

[0245]Compostos exemplificativos de fórmula (I) incluem, mas não estão limi-tados a: N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; N-(benzenesulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-N-(trifluorometanosulfonil)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetóxilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(azetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-terc-butil-1-ciclopentil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1- il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-1-(6-metóxipiridin-3-il)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-dimetilfenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-[3-(3-metóxiazetidin-1-il)fenil]-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-N-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-3-metil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-{1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-[(etanosulfonil)carbamoil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}azetidino-1-carboxilato de metila; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fe- nil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fe- nil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metóxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-metóxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-{3-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-4-[4-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-acetamidofenil)-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(me- til)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosul- fonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(me- til)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin- 4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin-4- il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piri- din-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimi- din-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-3-ciclopropil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4- il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3-hidróxiazetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(3-metóxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-{4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}azetidino-1-carboxilato de metila; 1-ciclo-hexil-4-[6-(3-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3- (pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3-(pir- rolidin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(pirroli- din-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-dimetilfenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(2-metóxietil)(metil)amino]pirimidin-5-il}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxolan-3-il)amino]piridin-3-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorome- tóxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(2,6-difluoro-4-metóxifenil)-1-(3-fluoro-5-metóxifenil)-N-(metanosulfonil)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3,5-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluo- rometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1,1-dioxo-1 À6-tiolano-3-sulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1 -il)-1 -fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-(oxan-3-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-N-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(propan-2-il)óxi]piperidin-1-il}-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(4-propóxipiperidin-1-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etóxi]piperidin-1- il}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2- (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(3-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(3-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirroli- din-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-butóxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; ácido 2-[(2-{[3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]pi- ridino-6-carbonil]sulfamoil}etil)carbamoil]benzoico; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metilpropóxi)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[3-(difluorometil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(ciclo-hexilmetóxi)-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.4]octan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-[2-(pir- rolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(metóximetil)azetidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(cis-3-metóxiciclo- butil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(metanosul- fonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3-fluorociclobutil)-N-(metanosulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(2S)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-[2- (morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(metanosulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(5-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(5-azaspiro[2.5]octan-5-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-N-(oxano-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{[3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carbonil]sulfamoil}piperidino-1-carboxilato de benzila; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(cis-3-fluorociclobutil)-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(trans-3-fluorociclobutil)-N-(metano- sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(cis-4-metóxiciclo-hexil)óxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(trans-4-metóxiciclo-hexil)óxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[(benzilóxi)metil]piperidin-1-il}-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 5-{3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-il}octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-1-carboxilato de metila; 4-(1-acetilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-fluoroetil]piperidin-1-il}-N-(metano- sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxipropan-2-il)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)pi- ridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclopentilóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclo-hexilóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxolan-3-il)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]pi- ridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopropil-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(2R)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluorociclopentil)metóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(1-metóxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metóxipropan-2- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[2-(1,1-dioxo-1 À6,4-tiazinan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-l -fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-metóxi-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4- il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4- il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin- 1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4- il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(1H-pirazol-4-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-[(1,1-dioxo-1À6,4-tiazinan-4-il)metil]-4-metóxipiperidin-1-il}-N- (metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(trans-3-metilciclo- butil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-3-[(piperidin- 4-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-({4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}óxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila; 3-ciclobutil-N-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonil]-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-aminoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(ciclobutilmetil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(ciclobutilmetil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)pi- perazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etanosulfonil]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1- sulfonil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-[(oxolan-3- il)óxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-(trans-3- metilciclobutil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-[(oxolan-3-il)óxi]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)pirimi- din-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etóxi]-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)propanoato de metila; ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil}sulfamoil)propanoico; N-[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)pipe- ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-N-[3-(pirroli- din-1-il)propano-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxipropan-2-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metóxi]-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-il}óxi)metil]piperidino-1-carboxilato de metila; 3-ciclobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulfonil]-4-[4-(metóximetil)pi- peridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[3-(dimetilamino)propóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-[(oxetan-3-il)óxi]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-[3-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)pipe- ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[3-(dimetilamino)propóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-hidróxipropan-2-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etóxi]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(piperidin-1-il)propóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(propan-2- il)amino]etóxi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)morfolin- 3-il]metóxi}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1,3-dimetóxipropan-2-il)óxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1,4-dioxan-2-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)óxi]etóxi}-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[3-(piperidin-1-il)propóxi]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2-hidróxipropan-2-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-bipiperidin]-1-il)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-({[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]óxi}metil)piperidino-1-carboxilato de metila; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1,3-dimetóxipropan-2-il)óxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(propan-2-il)amino]etóxi}-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(cianometil)-4-hidróxipiperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-azidofenil)-N-(3-azidopropano-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; rac-4-[(3aR,7aS)-1-acetilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-N- [3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]pi- ridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]piperazino-1-carboxilato de etila; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazas- piro[4.5]decan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[3-(trifluorometil)pipera- zin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperazin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(etóximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{4-fluoro-4-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidróxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-fluoro-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{3-fluoro-3-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1- sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperidino-1-sulfo- nil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[(2S)-2-(4-metilpiperazino-1-carbonil)pirrolidino-1-sulfonil]-4- [(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-([1,4'-bipiperidino]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-car- bonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; N-(4-acetil-1,4-diazepano-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[4-(morfolin-4-il)piperidino-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidino-1-sulfonil]-4-[(oxan- 4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metilpropano-2-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-azidofenil)-N-(but-3-ino-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(cianometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-hidróxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(piperidino-4-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(oxolano-3-sulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1,1-dioxo-1 À6,4-tiazinan-4-il)-N-(metanosulfonil)-l -fenil-1 H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-[2-(1H-pirazol-1-il)etano- sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; [2-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)etil]carbamato de benzila; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(2-metilpropano-1-sulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; ({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carbonil}sulfamoil)acetato de metila; 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(metóximetil)morfolin- 4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin- 1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metóxipiri- din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(pirrolidino-3-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperi- dino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(2S)-2-(4-metilpiperazino-1-car- bonil)pirrolidino-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-{4-[(2S)-2-(metóximetil)pirroli- din-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[metil(propil)sulfamoil]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(propil)sulfamoil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; N-(4-acetil-1,4-diazepano-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-{4-[(2R)-2-(metóximetil)pirroli- din-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4-sulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(morfolin-4-il)piperidino-1-sul- fonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(4-metilpiperazino-1-carbo- nil)piperidino-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[(1,4-dioxan-2-il)metanosulfonil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil]-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil]-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(oxolano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpiri- din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-{4-[(2S)-2-(metóximetil)pirrolidin-1-il]piperidino-1-sulfonil}-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(piperidin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-{4-[(pirrolidin-1-il)me- til]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)me- til]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(clorometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(oxolano-3-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-N-(oxolano- 3-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-([1,4'-bipiperidino]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{[(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)sulfamoil]amino}piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-{4-[(2R)-2-(metóximetil)pirrolidin-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fe- nil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)me- til]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin- 1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metilpropano-2-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-(ciclobutilóxi)-1-ciclo-hexil-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-N-(oxolano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(oxolano-3-sulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[(2-metóxietil)(metil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-(2-metóxipiridin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(but-3-ino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1R)-1-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1S)-1-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-(ciclobutilóxi)-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fe- nil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[metil(propan-2-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(metil)sulfamoil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxiazetidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(pirrolidino-1- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro- etanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(dimetilsulfamoil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de metila; 4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-N-(oxolano- 3-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidino-1-carboxilato de etila; 4-{6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metóxifenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[4-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(etóximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-fluoro-4-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{3-fluoro-3-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-fluoro-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(4-cianopiperidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(oxetano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[4-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pi- razolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(metóximetil)piperidin-1- il]metil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(4-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianoazetidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metóxipirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(2-cianomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]piridin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]piridin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-oxa-5-azabici- clo[2.2.1]heptan-5-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(morfolin-4-il)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-{4-[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(dime- tilsulfamoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-fluoropirrolidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxipirrolidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[4-(metóximetil)piperidino-1-sulfonil]-4-[4-(mor- folin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(2-metóxieta- nosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(dimetilsulfa- moil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin- 3-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(2-metóxietil)piperazin-1- il]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-[metil(propil)sulfa- moil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4-sulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(1-metilciclopro- pano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(metilsulfamoil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirroli- din-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(meta- nosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(piperidino-1- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-fluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metóxiazetidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipi- peridin]-1'-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(3-metóxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[(2R)-2-(metóximetil)pirrolidino-1-sulfonil]-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-[(oxan-4-il)sul- famoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[metil(oxan-4-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3,3-difluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(3S)-4-benzil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[(3R)-4-benzil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)- 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il)-N-(dimetilsulfa- moil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(3-metóxiazetidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipipe- ridin]-1'-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(3-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(me- tanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(2-metóxietil)(me- til)amino]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metóxisulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(me- tanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)piperidin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]metil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil]fenil}-N-(metanosulfonil)-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperidin- 4-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperi- din-4-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetóxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-(4-fluorofenil)- N-(metanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pipe- ridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pi- peridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-hidróxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; {3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil}sulfamato de metila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(2-metóxietil)pipera- zin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4- il)pirrolidino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-ciclopropilpiperazino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóxi- metil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-metóxietil)piperazino-1-sulfonil]-4-[4-(me- tóximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro- fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[9-(oxetan-3-il)-3,9-diazas- piro[5.5]undecan-3-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclo-hexilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[1-(oxan-4-il)piperidin-4- il]metóxi}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetóxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-N-(dimetilsulfa- moil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]pirimidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(2-etóxipirimidin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)octa-hidro- 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1-ciclobutilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-N-(dimetilsul- famoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxetan-3-il)octa-hidro- 5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)octa-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(metilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-sulfamoil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[4-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-N-(meta- nosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperi- din]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]metil}fenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-(4-{[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]metil}fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metóxipiperidin-1-il)metil]fenil}-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidino-1-carbonil]fenil}-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]no- nan-5-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxiazetidino-1-sulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'- bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-fluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'- bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(morfolino-4- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-[3-(difluorometóxi)fenil]-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-metil-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-N-metil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-6-metil-1 À6,2,6-tiadiazinano-1,1 -diona; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-N-metil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-1 À6,2-tiazinano-1,1 -diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}-6-metil-1 À6,2,6-tiadiazinano-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazinano-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazinano-1,1-diona; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(metilsulfamoil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-hidróxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metóxime- til)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(oxetan-3- il)sulfamoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(oxan-4-il)sul- famoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(morfolin-4- il)piperidino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metóxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolino-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolino-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metóxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il)-N- (morfolino-4-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida; e N-(2-aminopiridino-3-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóxime- til)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida.

[0246]Os compostos da invenção são nomeados com o uso do algoritmo de nomeação Name 2015 pela Advanced Chemical Development, do algoritmo de nomeação Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 ou Accelrys Draw 4.2.

[0247]Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Esses estereoisômeros são "R" ou "S" dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados no presente documento são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereoche-mistry, em Pure Appl Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção contempla vários estereoi- sômeros e suas misturas e esses estão especificamente incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisôme- ros e misturas de enantiômeros e diastereoisômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguido por métodos de resolução bem conhe-cidos dos peritos na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opci-onal do produto opticamente puro a partir do auxiliar como descrito em Furniss, Han-naford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5â edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionária.

[0248]Os compostos da invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem ser anexados de uma tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro ou em lados opostos do anel em relação um ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um isômero único ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida co-mercialmente disponíveis usando transformações orgânicas seletivas ou preparados em forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Esses métodos são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem incluir separação de isômeros por recristalização ou cromatografia.

[0249]Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir for-mas tautoméricas, bem como isômeros geométricos e que esses constituem também um aspecto da invenção.

[0250]A presente divulgação inclui todos os compostos isotopicamente mar-cados farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36Cl, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tais como 32P e enxofre, tais como 35S. Certos compostos identificados por isótopo de fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribui- ção de fármaco e/ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos trítio, i.e., 3H e car- bono-14, i.e. 14C, são particularmente úteis para esse propósito tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, i.e., 2H, pode proporcionar certas vantagens tera-pêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e consequentemente pode ser preferencial em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos anexos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar do reagente não marcado previamente empregue.

[0251]Assim, os desenhos das fórmulas dentro do presente relatório descritivo podem representar somente uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. É para ser entendido que a invenção engloba qualquer forma tau- tomérica, geométrica ou estereoisomérica e suas misturas e não é para ser limitada meramente a qualquer uma forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada dentro dos desenhos das fórmulas.

[0252]Os compostos de fórmula (I) podem ser usados na forma de sais far- maceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aque-les sais que são, dentro do escopo do julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma relação risco/bene- fício razoável.

[0253]Os sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.

[0254]Os compostos de fórmula (I) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida ou ambas e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, por uso de um ácido ou base adequado. Os sais podem ser prepa-rados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção.

[0255]Exemplos de sais de adição ácida incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, fumarato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidróxietansulfo- nato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenos- sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, piva- lato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-to- luenossulfonato e undecanoato. Igualmente, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior tais como, mas não se limitando a, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como, mas não se limitando a, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. São desse modo obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição ácida far- maceuticamente aceitáveis incluem esses ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e esses ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.

[0256]Os sais de adição básica podem ser preparados in situ durante o isola-mento e purificação finais de compostos da presente invenção por reação de uma fração contendo ácido carboxílico com uma base adequada tal como, mas não se limitando a, hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceutica- mente aceitável ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgâ-nica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions baseados em metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, tais como, mas não se limi-tando a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e amônia quaternária não tóxica e cátions de amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetra- etilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, pipera- zina e similares.

[0257]O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco", como usado no presente documento, se refere a derivados dos compostos da inven-ção que têm grupos cliváveis. Esses derivados se tornam, por solvólise ou sob condi-ções fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os pró-fármacos dos compostos da invenção são, dentro do escopo do julga-mento médico sólido, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, proporcionais a uma relação risco/benefício razoável e eficazes para o seu uso pretendido.

[0258]A invenção contempla compostos de fórmula (I) formados por meios sintéticos ou formados por biotransformação in vivo de um pró-fármaco.

[0259]Os compostos descritos no presente documento podem existir em for-mas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas, tais como hemi-hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol entre outros, são equivalentes às formas não sol- vatadas para os propósitos da invenção.

Composições Farmacêuticas

[0260]Quando empregue como um produto farmacêutico, um composto da in-venção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farmacêutica" se refere a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.

[0261]As composições farmacêuticas compreendendo um composto de fór-mula (I), sozinho ou em combinação com um ingrediente terapeuticamente ativo adi-cional, podem ser administradas aos sujeitos por via oral, retal, parenteral, intracister- nal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como uma aspersão oral ou nasal. O termo "parenteralmente", como usado no pre-sente documento, se refere a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular.

[0262]O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", como usado no pre-sente documento, significa um enchimento, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo sólido, semissólido ou líquido inerte, não tóxico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, mas não se limitando a, lactose, glicose e sacarose; amidos tais como, mas não se limitando a, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não se limitando a, celulose de carboxime- tila sódica, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto pulverulento; malte; gelatina; talco; excipientes tais como, mas não se limitando a, manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como, mas não se limitando a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propilenoglicol; ésteres tais como, mas não se limitando a, oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como, mas não se limitando a, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênios; salino isotônico; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como, mas não se limitando a, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromati- zantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem estar também presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[0263]As composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis far- maceuticamente aceitáveis bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, po- lióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), óleos vegetais (tais como azeite), ésteres orgânicos injetáveis (tais como oleato de etila) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho das partículas requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

[0264]Essas composições também podem conter adjuvantes tais como con-servantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A pre-venção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenólico e similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0265]Em alguns casos, de modo a se prolongar o efeito do fármaco, pode ser desejável abrandar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fár- maco administrado parenteralmente pode ser alcançada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo de óleo.

[0266]Formas de depósito injetáveis são produzidas por formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco em relação ao polímero e da natu-reza do polímero particular empregue, a taxa de liberação de fármaco pode ser con-trolada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis também são preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

[0267]As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por fil-tração através de um filtro retendo bactérias ou por incorporação de agentes esterili- zantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dis-persas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

[0268]As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsu-las, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em certas modalidades, as formas de do-sagem sólidas contêm de 1% a 95% (p/p) de um composto de fórmula (I). Em certas modalidades, o composto de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode estar presente na forma de dosagem sólida em uma gama de 5% a 70% (p/p). Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, saca-rose, glucose, manitol e ácido silícico; b) ligantes tais como carboximetilcelulose, algi- natos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tais como glice- rol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de ba-tata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores da solução tais como parafina; f) aceleradores da absorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno- glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimi-dos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

[0269]A composição farmacêutica pode ser uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma prepa-ração empacotada, contendo o pacote quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós empacotados em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia ou pasti-lha ou pode ser o número adequado de qualquer um desses na forma empacotada. A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 1.000 mg, de 1 mg a 100 mg ou de 1% a 95% (p/p) de uma dose unitária, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.

[0270]A dose a ser administrada a um sujeito pode ser determinada pela efi-cácia do composto particular empregue e pela condição do sujeito, assim como pelo peso ou área superficial corporal do sujeito a ser tratado. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos secundários adversos que acompanham a administração de um composto particular em um sujeito particular. Na determinação da quantidade eficaz do composto a ser administrado no tratamento ou na profilaxia do distúrbio sendo tratado, o médico pode avaliar fatores tais como os níveis do composto em circulação no plasma, toxicidades do composto e/ou a progressão da doença, etc.

[0271]Para administração, os compostos podem ser administrados a uma taxa determinada por fatores que podem incluir, mas não estão limitados, à LD50 do composto, perfil farmacocinético do composto, fármacos contraindicados e efeitos secundários do composto a várias concentrações, como aplicado à massa e saúde global do sujeito. A administração pode ser alcançada através de doses únicas ou divididas.

[0272]Os compostos utilizados no método farmacêutico da invenção podem ser administrados a uma dosagem inicial de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg diariamente. Em certas modalidades, a gama de doses diárias é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. As dosagens, no entanto, podem ser variadas depen-dendo dos requisitos do sujeito, da gravidade da condição sendo tratada e do com-posto sendo empregue. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da perícia do praticante. O tratamento pode ser iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ótima do composto. Subsequente-mente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até ser alcançado o efeito ótimo sob circunstâncias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.

[0273]Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina com enchimento mole ou duro usando veículos tais como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.

[0274]As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pí-lulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como re-vestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formula-ção farmacêutica. Esses podem opcionalmente conter agentes opacificantes e tam-bém podem ser de uma composição tal que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) so-mente ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de embebição que podem ser usa-das incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0275]Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsu- lada, se adequado, com um ou mais dos veículos mencionados acima.

[0276]As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emul-sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicio-nalmente aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluen- tes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool tetra-hidrofurfurílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, formamida de dimetila, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurila, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas.

[0277]Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. As suspensões, adicionalmente aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitana, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, ben- tonita, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.

[0278]As composições para administração retal ou vaginal são preferencial-mente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos com veícu-los não irritantes adequados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e portanto se fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[0279]Os compostos podem ser também administrados na forma de liposso- mos. Os lipossomos podem ser geralmente derivados de fosfolípideos ou outras substâncias de lipídeos. Os lipossomos são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que estão dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável, não tóxico, com capacidade para formar lipossomos pode ser usado. As presentes composições em forma de lipossomo po-dem conter, adicionalmente a um composto da invenção, estabilizantes, conservan-tes, excipientes e similares. Exemplos de lipídeos incluem, mas não estão limitados a, fosfolipídeos e colinas de fosfaditila (lecitinas), naturais e sintéticos, usados separa-damente ou em conjunto.

[0280]Métodos para formar lipossomos foram descritos, ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.Y. (1976), pg. 33 e seg. As formas de dosagem para administração tópica de um composto descrito no presente documento incluem pós, pulverizações, pomadas e inalantes. O com-posto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceutica- mente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções para os olhos estão também contemplados como estando dentro do escopo da presente in-venção.

[0281]Um composto da invenção pode ser também administrado em formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de entrega de fármaco de liberação prolongada.

Métodos de Uso

[0282]Os compostos e composições usando qualquer quantidade e qualquer via de administração podem ser administrados a um sujeito para o tratamento ou a prevenção de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD).

[0283]O termo "administração" se refere ao método de contato de um com-posto com um sujeito. Assim, os compostos podem ser administrados por injeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, in- traduodenalmente, parenteralmente ou intraperitonealmente. Igualmente, os compos-tos descritos no presente documento podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados transdermicamente, topicamente e através de implantação. Em certas modalidades, os compostos e suas composições podem ser administrados oralmente. Os compos-tos podem ser também administrados retalmente, bucalmente, intravaginalmente, ocularmente ou por insuflação. Os distúrbios e condições modulados por CFTR po-dem ser tratados profilaticamente, agudamente e cronicamente usando compostos e suas composições, dependendo da natureza do distúrbio ou condição. Tipicamente, o hospedeiro ou sujeito em cada um desses métodos é humano, embora outros ma-míferos possam também beneficiar da administração de compostos e suas composi-ções como apresentado anteriormente.

[0284]Os compostos da invenção são úteis como moduladores de CFTR. As-sim, os compostos e composições são particularmente úteis para tratamento ou abrandamento da gravidade ou progressão de uma doença, distúrbio ou uma condi-ção onde a hiperatividade ou inatividade de CFTR está envolvida. Conformemente, a invenção confere um método para tratamento de fibrose cística, insuficiência pancreá- tica, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD) em um sujeito, em que o método compreende o passo de administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua modalidade preferencial como apresentado acima, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o método é para o tratamento ou prevenção de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0285]Uma modalidade está direcionada a um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso em medicina. Uma modalidade está direcionada a um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou suas composições farmacêuticas, para uso no tratamento de fibrose cística, insuficiência pan- creática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade mais particular, a presente invenção confere compostos da invenção ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis ou composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0286]Uma modalidade está direcionada ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aé- reas (COAD). Em uma modalidade particular, o medicamento é para uso no trata-mento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é cau-sada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0287]A presente invenção também está direcionada para o uso de um com-posto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fa-bricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, a invenção é direcionada para o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0288]Em uma modalidade, a presente invenção confere composições farma-cêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0289]Os presentes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis que demonstrem uma atividade terapêutica igual ou similar e que são determinados como sendo seguros e eficazes para tal administração combinada. Os presentes compostos podem ser coadministrados a um sujeito. O termo "coadmi- nistrado" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes a um sujeito em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica compreendendo dois ou mais agentes terapêuticos ou administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo sujeito em momentos iguais ou diferentes.

[0290]Os compostos da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma doença mediada por CFTR, onde exemplos dos agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antibió-ticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina e azitromi- cina), expectorantes (por exemplo, salino hipertônico, acetilcisteína, dornase alfa e denufosol), suplementos de enzima pancreática (por exemplo, pancreatina e pancre- lipase), inibidores do bloqueador de canais de sódio epiteliais (ENaC), moduladores de CFTR (por exemplo, potenciadores de CFTR, corretores de CFTR) e amplificado-res de CFTR. Em uma modalidade, a doença mediada por CFTR é fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco, insuficiência pan- creática ou Síndrome de Sjogren. Em uma modalidade, a doença mediada por CFTR é fibrose cística. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou dois moduladores de CFTR e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados com um poten- ciador, um ou mais corretores e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coad- ministrados com um ou mais moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadminis- trados com um modulador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com dois mo- duladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com três moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser coadministrados com um potenciador e um ou mais cor- retores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser coadministrados com um potenciador e um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitá- veis podem ser coadministrados com um potenciador e dois corretores. Em uma mo-dalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser coadministrados com um potenciador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitá- veis podem ser coadministrados com dois corretores.

[0291]Exemplos de potenciadores de CFTR incluem, mas não estão limitados a, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, GLPG2451, GLPG1837, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- 1H-pirazol-5-carboxamida e 3-amino-N-[(2S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fe- nil]sulfonil}piridino-2-carboxamida. Exemplos de potenciadores são também divulga- dos nas publicações: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823; e Pedidos de Patentes dos E.U.A. No. 14/271,080, 14/451,619 e 15/164,317.

[0292]Em uma modalidade, o potenciador pode ser selecionado do grupo consistindo em: Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidróxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquino- lina-3-carboxamida); CTP-656; NVS-QBW251; FD1860293; PTI-808; GLPG1837; GLPG2451; 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pi- razol-5-carboxamida; 2-(2-hidróxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida; 2-(1-hidróxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-(2-hidróxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-(1-(hidróximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-me- til-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ci- clopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-iso- propil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(tri- fluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil- 1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil- 4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 2-(2-hidróxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)- 1,4,6,7-tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida; 4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2- il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-me- til-1H-pirazol-3-carboxamida; 2-(2-hidróxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[(2-hidróxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-carboxamida; ácido 5-(2-metóxi-etóxi)-1H-pirazol-3-carboxílico (3-carbamoil-5,5,7,7-tetra- metil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metóxipropil)- 1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etóxietil)-1H- pirazol-3-carboxamida; 2-[[(2S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2R)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida; 2-[(2-hidróxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-3-carboxamida; di-hidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila; di-hidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pi- ran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida; 5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propanoil]amino]- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2S)-2-hidróxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida; 3-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino- 2-carboxamida; 3-amino-N-[(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fe- nil]sulfonil}piridino-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piri- dino-2-carboxamida; 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(1-hidróxiciclopropil)metil]piridino-2-car- boxamida; 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil]piri- dino-2-carboxamida; 3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridino-2-carbo- xamida; 3-amino-N-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfo- nil}piridino-2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(azetidin-1-il)meta- nona; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-(hidróximetil)azeti- din-1-il]metanona; (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1- il)metanona; 3-amino-N-[(2R)-2-hidróxi-3-metóxipropil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}pi- ridino-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidróxiazeti- din-1-il)metanona; (3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1- il)metanona; rac-3-amino-N-[(3R,4S)-4-hidróxitetra-hidro-2H-piran-3-il]-5-{[2-(trifluorome- tóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida; 3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipro- pil)piridino-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluoro- metil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-N-(2-hidróxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino- 2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidróxi-3-metilazeti- din-1-il)metanona; 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil)-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1- il]sulfonil}piridino-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-hidróxi-1-(4-metóxifenil)etil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfo- nil}piridino-2-carboxamida; 3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipro- pil)piridino-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2S)-2-hidróxipropil]piri- dino-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2R)-2-hidróxi-3-metóxi- propil]piridino-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}pi- ridino-2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluorome- til)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridino-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(tri- fluorometil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridino-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran- 3-ilmetil]piridino-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propil]-5-{[4-(trifluorometil)fe- nil]sulfonil}piridino-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-terc-butóxi-2-hidróxipropil)-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sul- fonil}piridino-2-carboxamida; [3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]me- tanona; {3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azeti- din-1-il]metanona; e 3-amino-N-[(2S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2- carboxamida.

[0293]Os exemplos não limitativos de corretores incluem Lumacaftor (VX809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidróxipropil]-6-fluoro-2- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2851, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, FD2035659 e PTI-801. Os exemplos de corretores são também divulgados nos Pedidos dos E.U.A. 14/925,649, 14/926,727, 15/205,512 e 62/239475.

[0294]Em uma modalidade, o(s) corretor(es) pode(m) ser selecionado(s) do grupo consistindo em: Lumacaftor (VX-809); 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidróxipropil]-6-fluoro-2- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661); PTI-801; VX-983; GLPG2665; VX-152; VX-440; FDL169; FDL304; FD2052160; FD2035659; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocar- boxílico; 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-di-hidróxipropil]benza- mida; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(2-metóxietóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-7-(benzilóxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclo- propil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(2-fluoroetóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]car- bonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]car- bonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopro- pil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbo- nil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]pi- ridino-6-carboxílico; ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pira- zolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico; ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pira- zino-2-carboxílico; ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]piridino-3-carboxílico; ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pi- ridino-3-carboxílico; ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico; trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro- 2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci- clo-hexano-1-carboxilato de etila; ácido cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclopropano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-in- deno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-ben- zopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-in- deno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di- hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; e ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico.

[0295]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um amplificador de CFTR. Os amplificadores de CFTR intensificam o efeito de moduladores de CFTR conhecidos, tais como potenciadores e corretores. Exemplos de amplificadores de CFTR são PTI130 e PTI-428. Exemplos de amplificadores são também divulgados nas publicações: WO2015138909 e WO2015138934.

[0296]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um estabilizador de CFTR. Os estabilizadores de CFTR melhoram a estabilidade do CFTR corrigido que foi tratado com um corretor, corretor/potenciador ou outra combinação(ões) de modulador de CFTR. Um exemplo de um estabilizador de CFTR é cavosonstat. Exemplos de estabilizadores são também divulgados na publicação: WO2012048181.

[0297]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente que reduz a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) diretamente por bloqueio do canal ou indiretamente por modulação de proteases que levam a um au-mento na atividade de ENaC (p.ex., serina proteases, proteases ativadoras de canais). Exemplos de tais agentes incluem camostat (um inibidor de protease tipo tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amilorida e VX-371. Agentes adicionais que reduzem a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação PCT No. WO2009074575 e WO2013043720; e na Patente dos EUA No. 8999976.

[0298]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é VX-371.

[0299]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é SPX-101 (S18).

[0300]Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particu lar, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em mo- duladores de CFTR e amplificadores de CFTR. Em uma modalidade adicional, os agentes terapêuticos adicionais são moduladores de CFTR. Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um potenciador e um ou mais corretores adicionais.

[0301]A presente invenção é também direcionada a estojos compreendendo um ou mais compostos e/ou sais da invenção, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0302]A presente invenção é também direcionada a métodos de uso dos compostos, sais, composições e/ou estojos da invenção para, com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, modular a proteína Reguladora de Con- dutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) e tratar uma doença tratável por modulação da proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) (incluindo fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas).

EXEMPLOS PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS Geral

[0303]Os compostos da invenção podem ser melhor entendidos em conexão com os seguintes esquemas e métodos sintéticos os quais ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados.

[0304]Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Procedimentos representativos são mostrados nos, mas não estão limitados aos, Esquemas 1-6. Nos Esquemas 1-6, as variáveis R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme descritas no Resumo.

[0305]As condições de reação e tempos de reação ótimos para cada passo individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregues e dos substituintes presentes nos reagentes usados. A não ser que de outro modo especificado, os solventes, as temperaturas e as outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por um perito na técnica. Procedimentos específicos são conferidos na seção Exemplos Sintéticos. As reações podem ser adicionalmente processadas do modo convencional, p.ex., por eliminação do solvente do resíduo e adicionalmente purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, mas não se limitando a, cristalização, destilação, extração, trituração e cro- matografia. A não ser que de outro modo descrito, os materiais de partida e reagentes estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um perito na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis usando métodos descritos na literatura química.

[0306]Experimentações de rotina, incluindo manipulação apropriada das condições de reação, reagentes e sequência da via sintética, proteção de qualquer funcionalidade química que possa não ser compatível com as condições de reação e desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo da invenção. Grupos protetores adequados e os métodos para proteção e desproteção de diferentes substituintes usando esses grupos protetores adequados são bem conhecidos daqueles peritos na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser alcançada por métodos análogos àqueles descritos nos esquemas sintéticos descritos acima no presente documento e nos exemplos específicos.

[0307]Os materiais de partida, se não comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos selecionados de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos estruturalmente similares, conhe-cidos ou técnicas que são análogas aos esquemas acima descritos ou aos procedi-mentos descritos na seção exemplos sintéticos.

[0308]Quando uma forma opticamente ativa de um composto é requerida, essa pode ser obtida levando a cabo um dos procedimentos descritos no presente documento usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de um passo de reação adequado) ou por resolução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).

[0309]Similarmente, quando um isômero geométrico puro de um composto é requerido, esse pode ser preparado levando a cabo um dos procedimentos acima usando um isômero geométrico puro como um material de partida ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão tal como separação cromatográfica.

[0310]Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais a seguir. Será entendido que quando condições de processo típicas ou preferenciais (i.e., temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) forem dadas, outras condições de processo podem ser também usadas a não ser que afirmado de outro modo. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, porém, essas condições podem ser determinadas por um perito na técnica por procedimentos de otimização de rotina.

[0311]Os métodos a seguir são apresentados com detalhes quanto à prepa-ração de um composto da invenção conforme definido acima no presente documento e nos exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por um perito na técnica da síntese orgânica.

[0312]Todos os reagentes foram de grau comercial e foram usados como re-cebidos sem purificação adicional, a não ser que de outro modo afirmado. Solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados para reações conduzidas sob at-mosfera inerte. Os solventes de grau de reagente foram usados em todos os outros casos, a não ser que de outro modo especificado. Cromatografia em coluna foi reali-zada em gel de sílica 60 (35-70 μm). Cromatografia de camada fina foi executada com o uso de placas F-254 de gel de sílica pré-revestidas (espessura 0,25 mm). Os espec-tros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro Bruker Advance 300 NMR (300 MHz) a menos que notado de outra forma. Os desvios químicos (δ) para os es-pectros de RMN de 1H foram registrados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual adequado, i.e., CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (s), dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br). Os espectros de MS de eletroaspersão foram obtidos em um espectrômetro de LC/MS de plataforma Waters ou com UPLC de Classe H Waters Acquity acoplada a um espectrôme- tro Waters Mass detector 3100. Colunas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 30 mm L ou Waters Xterra® MS 5 μm C18, 100 x 4,6 mm. Os métodos foram usando quer gradientes de MeCN/H2O (H2O contém tanto TFA a 0,1% ou NH3 a 0,1%) ou gradientes de Metanol/H2O (H2O contém TFA a 0,05%). O aquecimento por microondas foi realizado com um Biotage® Initiator. Os espectros de MS de eletroaspersão foram obtidos em sistemas UPLC Waters Acquity acoplados a espectrômetros de massa Waters SQD or SQD2. Colunas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L ou Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 30 mm L. Os métodos foram usando gradientes MeCN/H2O (ambos MeCN e H2O continham tanto ácido fórmico a 0,1% como NH3 a 0,05%).

[0313]Para os compostos purificados por cromatografia preparatória, uma Co-luna de Guarda Prep CSH XSelect™, C18 19x10 mm 5 μm (Waters) com uma Coluna OBD Prep CSH XSelect™, C18 19x100 mm 5 μm (Waters) e um gradiente de ácido fórmico a 0,1% em água (A) e acetonitrila (B) a uma taxa de fluxo de 20 mL/minuto são usados. Alternativamente, uma Coluna de Guarda Prep XBridge™, C18 19x10 mm 5 μm (Waters) com uma Coluna OBD Prep XBridge™, C18 19x100 mm 5 μm (Waters) e um gradiente de NH3 a 0,5% em água (A) e acetonitrila (B) a uma taxa de fluxo de 20 mL/minuto são usados. Após eluição, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto. Para os compostos purificados por cromatografia preparató-ria, uma Coluna de Guarda Prep XBridge™, C18 19x10 mm 5 μm (Waters) com uma Coluna OBD Prep XBridge™, C18 30x100 mm 5 μm (Waters) e um gradiente de ácido fórmico a 0,1% em água (A) e acetonitrila (B) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto foram usados. Alternativamente, um gradiente de DEA a 0,1% em água (A) e aceto- nitrila (B) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto foi usado nas mesmas referências da coluna de guarda e da coluna. Após eluição, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto seco.

[0314]Alternativamente, os compostos foram purificados por HPLC de fase reversa automatizada, usando uma Phenomenex® Luna® C8(2), 5 μm, 100Á, 50 x 30 mm, com uma coluna de guarda SecurityGuard™ 15 x 30 mm e um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a uma taxa de fluxo de 40 mL/min (0 - 1,0 minuto 10% de A, 1,0 - 9,0 minutos gradiente linear 10 - 100% de A, 9,0 - 9,5 minutos 100% de A, 9,5 - 10,0 minutos gradiente linear 100 - 10% de A). Após eluição, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto puro.

[0315]As misturas racêmicas foram separadas em um sistema Agilent HP1100 com detecção de UV. Coluna usada: Chiralpak® IA (10 x 250 mm, 5 μm). Solventes usados: iPrOH e tBME. A pureza enantiomérica foi determinada em um sistema HP1100 da Agilent com detecção de UV. Coluna usada: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm, 5 μm). Solventes usados: iPrOH e tBME. Lista de abreviaturas usadas na seção experimental: PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Rotas sintéticas gerais

[0316]Os compostos da invenção e os exemplos comparativos podem ser pro-duzidos de acordo com os esquemas a seguir. Esquema 1: Acesso sintético geral para aminopirazoles a) método A; b) método B; c) métodos C1-C4; d) método D; e) métodos E1- E6 Esquema 2: Síntese dos compostos finais pela rota geral A LG= F, Cl, Br A=CH ou N a) método F; b) métodos G1-G2; c) métodos I1, J2; d) método J1; e) métodos Y1-Y10 Esquema 3: Síntese dos compostos finais pela rota geral B Hal= Cl, Br A=CH, N a) métodos G1, G2 ; b) métodos I1, J2 ; c) métodos I10, J5 ; d) métodos Y1- Y10 Esquema 4: Síntese dos compostos finais pela rota geral C X = Cl, Br, OTf, OH a) métodos H1-H3, Exemplos específicos HP12 e HP14; b) método J1, J1A; c) métodos I2, I3, I14, J13, J14 ; d) métodos J3, J4, J10; e) métodos Y1-Y10 Esquema 5: Síntese dos compostos finais pela rota geral D PG = grupo de proteção (i.e., dimetóxibenzila) X = Cl, Br, OTf a) método H3 e Exemplos específicos HP14; b) métodos I2, I3, I14; c) método I15; d) métodos I4-I7, I16; e) método J1, J1A; f) métodos Y1-Y10 Esquema 6: Síntese dos compostos finais pela rota geral E. a) Exemplos específicos E509; b) métodos I4-I7, I16; c) método J1, J1A; d) métodos Y1, Y4, Y5, Y8 Método A: Síntese de ésteres de benzila

[0317]A uma solução do ácido carboxílico (1,0 equiv) quer em DMF seco ou acetonitrila seca é adicionado K2CO3 (1,3 equiv) seguido por brometo de benzila (1,1 equiv). A mistura de reação é aquecida a uma temperatura variando desde a RT até 85 °C durante 2-4 h e de seguida repartida entre salmoura e quer acetato de etila ou diclorometano. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura e cloreto de amônio saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: hep- tano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário BE01: Éster benzílico do ácido 1-metil- ciclobutanocarboxílico

[0318]A uma solução de ácido 1-metilciclobutanocarboxílico (CAS: 32936-768, 0,5 g, 4,38 mmol, 1,0 equiv) em DMF seco foi adicionado K2CO3 (0,787 g, 5,69 mmol, 1,3 equiv) seguido por brometo de benzila (CAS: 100-39-0, 0,57 mL, 4,82 mmol, 1,1 equiv.) A mistura de reação foi agitada à RT durante 2,5 h e, de seguida, diluída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 90/10) para proporcionar o composto do título. TABLE I. Lista de ésteres de benzila Método B: Formação de cianocetona

[0319]Um balão de fundo redondo seco por chama é resfriado até à RT sob nitrogênio. Uma solução de LiHMDS a 1 M em THF (1,5 equiv) é introduzida no balão e depois é resfriada até -78 °C (banho de acetona/gelo seco). MeCN seco (de 1,5 a 1,7 equiv) é então adicionado gota a gota sob nitrogênio e a mistura de reação é agitada durante 30 min a -78 °C. Neste ponto, uma solução de éster (1,0 equiv) em THF seco é adicionada gota a gota e depois a mistura de reação é agitada a -78 °C durante 1-2 h. A mistura de reação é extinta com H2O fria, repartida entre acetato de etila (ou éter dietílico) e H2O. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (ou éter dietílico). A fração aquosa é então acidificada para pH = 1 com HCl a 2 N e extraída com acetato de etila (ou éter dietílico). As camadas orgâ-nicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de CK01: Ciclobutil-3-oxo-propionitrila

[0320]Um balão de fundo redondo de 4 gargalos de 1 L foi equipado com 2 funis de gotejamento e um septo no topo do dispositivo. Todo o sistema foi seco à chama (pistola de calor) durante 10 minutos sob vácuo e depois resfriado até à RT sob uma corrente positiva de nitrogênio (balão). Um termômetro de baixa temperatura foi adaptado sob uma corrente positiva de nitrogênio, em seguida uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (468,0 mL, 468,0 mmol, 1,5 equiv) foi canulada para o balão usando uma corrente positiva de nitrogênio. A solução foi resfriada até -78 °C (banho de arrefecimento com gelo seco/acetona) como confirmado com o termômetro. MeCN seco (24,4 mL, 468,0 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado através de uma seringa ao primeiro funil de gotejamento e depois foi adicionado gota a gota (durante 20 min) para a mistura de reação. Depois do final da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Nesse ponto, éster etílico do ácido ciclobutanocarboxílico (CAS: 14924-53-9, 43,1 mL, 312,1 mmol, 1,0 equiv) como uma solução em THF seco (106 mL) foi introduzido no segundo funil de gotejamento. Essa solução foi lentamente adicionada durante 2 h à mistura de reação a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em 300 mL de água fria, agitada durante 30 min e deixada aquecer até à RT. A mistura foi então repartida entre acetato de etila e H2o. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram descartadas. A camada aquosa foi então acidifi-cada com 100 mL de HCl a 2 N, depois extraída com acetato de etila (3 x 300 mL), lavada com 50 mL de salmoura, seca sobre MgSO4,, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado sem purificação adicional. TABLE II.Lista de cianocetonas Método C: Formação de hidrazina a) métodos C1, C2; b) métodos C3,C4 Método C1: Aminação redutiva

[0321]A uma solução de cetona (1 equiv) e carbazato de terc-butila (CAS: 87046-2, 1,0 equiv) em diclorometano anidro a 0 °C é adicionado ácido acético (2,0 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (CAS: 56553-60-7, 3,0 equiv). A mistura de reação é aquecida até à RT e agitada durante 1 h até vários dias (até 8). A mistura de reação é então basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 2 M e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar a hidrazina de terc-butóxicarbo- nila que é usada como tal ou purificada por cromatografia flash em gel de sílica. Método C2: Aminação redutiva

[0322]À cetona (1 equiv) em metanol anidro à RT é adicionado carbazato de terc-butila (CAS: 870-46-2, 1,0 equiv). A mistura de reação é agitada durante 20 mi-nutos à RT, de seguida ácido acético (3,0 equiv) e cianoboro-hidreto de sódio (CAS: 25895-60-7, 1,5 equiv) são adicionados. A mistura de reação é agitada à RT durante 1 h até vários dias (até 8). A mistura de reação é então basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 2 M e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbo- nato de sódio e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar a hidrazina de terc-butóxicarbonila que é usada como tal ou purificada por cromatografia flash em gel de sílica. Método C3: desproteção de terc-butóxi-carbonila

[0323]A uma solução de um intermediário de hidrazina de terc-butoxicarbonila dos Métodos C1 ou C2 em diclorometano anidro à RT é adicionado HCl a 4 M em dioxano (20 equiv). A mistura de reação é agitada à RT até a reação ser terminada. Os sólidos são coletados por filtração, lavados duas vezes com éter dietílico e secos sob vácuo para proporcionar a hidrazina que é usada como tal. Método C4: desproteção de terc-butóxi-carbonila

[0324]Um intermediário de hidrazina de terc-butóxi-carbonila dos Métodos C1 ou C2 é agitado à RT em uma mistura 1:1 de diclorometano e ácido trifluoroacético até a reação ser terminada. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é retomado três vezes com tolueno e concentrado em vácuo para proporcionar a hi- drazina que é usada como tal. Síntese ilustrativa de H01: Sal de di-cloridrato de (tetra-hidro-piran-3-il)-hidra- zina

[0325]Passo 1: N(tetra-hidropiran-3-ilamino)carbamato de terc-butila

[0326]A uma solução de di-hidro-2H-piran-3(4H)-ona (CAS: 23462-75-1, 0,6 g, 5,99 mmol, 1,0 equiv) e carbazato de terc-butila (CAS: 870-46-2, 0,792 g, 5,99 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano anidro (20 mL) a 0 °C foi adicionado ácido acético (0,685 mL, 11,98 mmol, 2,0 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (CAS: 56553-607, 3,81 g, 17,97 mmol, 3,0 equiv). A mistura de reação foi aquecida até à RT e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi então basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 2 M (45 mL) e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidro- genocarbonato de sódio e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: heptano/acetato de etila 70/30) para proporcionar 2-(oxan-3-il)hidra- zino-1-carboxilato de terc-butila.

[0327]Passo 2: Sal de di-cloridrato de (tetra-hidro-piran-3-il)-hidrazina

[0328]A uma solução de 2-(oxan-3-il)hidrazino-1-carboxilato de terc-butila do Passo 1 (0,534 g, 2,46 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (1,74 mL) à RT foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (12,34 mL, 49,38 mmol, 20 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite e de seguida o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o composto do título, H01. Síntese ilustrativa de H02: Bis(trifluoroacetato) de 4,4-difluoro-ciclo-hexil)-hi- drazina

[0329]Passo 1: N-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]carbamato de terc-butila

[0330]A 4,4-difluorociclo-hexanona (CAS: 22515-18-0, 0,4 g, 2,98 mmol, 1,0 equiv) em metanol anidro (8,5 mL) à RT foi adicionado carbazato de terc-butila (CAS: 870-46-2, 0,394 g, 2,98 mmol, 1,0 equiv). A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos à RT e de seguida ácido acético (0,51 mL, 8,95 mmol, 3,0 equiv) e cianoboro- hidreto de sódio (CAS: 25895-60-7, 0,281 g, 4,47 mmol, 1,5 equiv) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi então basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 2 M (22 mL) e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (15 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, se-cas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de hep- tano/acetato de etila de 100/0 a 50/50) para proporcionar 2-(4,4-difluorociclo-hexil)hi- drazino-1-carboxilato de terc-butila.

[0331]Passo 2: 4,4-Difluoro-ciclo-hexil)-hidrazina bis(trifluoroacetato)

[0332]O intermediário 2-(4,4-difluorociclo-hexil)hidrazino-1-carboxilato de terc-butila do Passo 1 (0,2 g, 0,8 mmol, 1 equiv) foi agitado à RT em uma mistura de 1:1 de diclorometano (0,65 mL) e ácido trifluoroacético (0,65 mL) durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado três vezes com tolueno e concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título, H02. Síntese de H04: Sal de di-cloridrato de (2,4-Dimetóxi-benzil)-hidrazina

[0333]Passo 1: N-[(E)-(2,4-dimetóxifenil)metilenoamino]carbamato de terc- butila

[0334]A 2,4-dimetóxibenzaldeído (CAS: 613-45-6, 37,82 g, 228 mmol, 1,0 equiv) em metanol à RT foi adicionado carbazato de terc-butila (CAS: 870-46-2, 30,08 g, 228 mmol, 1,0 equiv) e MgSO4 (18,9 g). A mistura de reação foi agitada à RT du-rante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com diclorometano e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi retomado em éter dietílico (120 mL) e agitado à RT. A pasta resultante foi filtrada. O sólido foi lavado três vezes com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o 2-[(2, 4-dimetóxifenil)metilideno]hidrazina-1-carboxilato de terc- butila.

[0335]Passo 2: N-[(2,4-dimetóxifenil)metilamino]carbamato de terc-butila

[0336]Um balão de fundo redondo de 2 L sob atmosfera de nitrogênio foi car-regado com metanol (1,3 L), paládio a 10% em carbono (13,6 g) e 2-[(2,4-dimetóxife- nil)metilideno]hidrazina-1-carboxilato de terc-butila do Passo 1 (68,41 g, 228 mmol, 1 equiv). A mistura de reação foi colocada sob vácuo, depois foi cheia com hidrogênio e mantida sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura de reação foi agitada à RT durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com metanol e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila 50/50 a 40/60) para pro-porcionar 2-(2,4-dimetóxifenil)metil)hidrazino-1-carboxilato de terc-butila.

[0337]Passo 3: Sal de di-cloridrato de (2,4-Dimetóxi-benzil)-hidrazina

[0338]Um balão de 2 L de fundo redondo foi carregado com 2-[(2,4-dimetóxi- fenil)metil]hidrazina-1-carboxilato de terc-butila do Passo 2 (59,8 g, 211 mmol, 1,0 equiv), depois uma solução de HCl a 4 M em dioxano (600 mL, 2.400 mmol, 11,35 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi filtrada. O sólido foi lavado três vezes com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o composto do título, H04. TABLE III.Lista de Hidrazinas Método D: Formação de hidrazonas de arila R1 = fenila ou heteroarila monocíclica de 5-6 membros

[0339]Um brometo de arila (1,05 equiv), hidrazona de benzofenona (CAS: 5350-57-2, 1,0 equiv) e rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 0,06 equiv) são introduzidos em um balão de fundo redondo à RT e suspensos em tolueno anidro. A pasta é pur-gada com árgon (borbulhamento). Em seguida, acetato de paládio (II) (CAS: 3375-313, 0,02 equiv) e terc-butóxido de sódio (CAS: 865-48-5, 1,3 equiv) são adicionados e a pasta resultante é novamente purgada com árgon. A mistura de reação é aquecida a 100 °C até a reação ser terminada. A mistura de reação é resfriada até à RT e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com acetado de etila e o filtrado é concentrado em vácuo. O composto do título é obtido a partir do filtrado em bruto quer por precipitação a partir de um solvente adequado ou por purificação por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: hep- tano/acetato de etila). Síntese ilustrativa de ArH01: [3-(N'-Benzidrilideno-hidrazino)-fenil]-dimetil- amina

[0340]3-Bromo-N,N-dimetilanilina (CAS: 16518-62-0, 18,55 mL, 130 mmol, 1,05 equiv), hidrazona de benzofenona (CAS: 5350-57-2, 24,29 g, 124 mmol, 1,0 equiv) e rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 4,62g, 7,43 mmol, 0,06 equiv) foram combina-dos em um balão de fundo redondo à RT e suspensos em tolueno anidro (80 mL). A pasta foi purgada com árgon (borbulhamento) e depois acetato de paládio (II) (CAS: 3375-31-3, 0,556 g, 2,48 mmol, 0,02 equiv) e terc-butóxido de sódio (CAS: 865-48-5, 15,46 g, 161 mmol, 1,3 equiv) foram adicionados. A pasta resultante foi novamente purgada com árgon e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada para a RT e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com acetato de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi retomado em éter dietílico e agitado à RT. A pasta resultante foi filtrada. O sólido coletado foi lavado duas vezes com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o composto do título. TABLE IV.Lista de Aril-hidrazonas Métodos E1-E7: Síntese de aminopirazoles Método E1: Ciclização de hidrazinas com 3-aminocrotononitrila

[0341]3-Aminocrotononitrila (CAS: 1118-61-2, 1,1 equiv), o cloridrato de hidra- zina (1,0 equiv) e algumas gotas de solução de HCl a 1 N são aquecidos em EtOH a refluxo até a reação ser terminada. A mistura de reação é resfriada até à RT e em seguida é diluída com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são filtradas através de um separador de fases e concentradas sob vácuo para proporcionar o ami- nopirazol que é usado como tal. Síntese ilustrativa de AMP01: (5-Metil-2-(3-trifluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3- ilamina

[0342]3-Aminocrotononitrila (CAS: 1118-61-2, 0,5 g, 6,09 mmol, 1,1 eq;), clo- ridrato de 3-(trifluorometóxi)fenil-hidrazina (1,27 g, 5,54 mmol, 1,0 equiv) e duas gotas de solução de HCl a 1 N foram aquecidas em EtOH (1,5 mL) a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fases e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado como tal. Método E2: Ciclização de sais de cloridrato de hidrazinas com cianoetonas n=1 ou 2

[0343]Um balão de fundo redondo é carregado com a cianocetona (de 1,0 a 1,5 equiv), o cloridrato ou dicloridrato de hidrazina (1 equiv) e EtOH. Essa mistura é agitada a uma temperatura variando desde a RT até refluxo com etanol até a reação estar terminada. Em seguida, a mistura de reação é concentrada em vácuo para pro-porcionar uma mistura em bruto que é usada como tal ou que sofre um dos seguintes processos:

[0344]A mistura em bruto é retomada num solvente adequado. A pasta resul-tante é filtrada e os sólidos são lavados com o mesmo solvente e secos em vácuo para proporcionar o aminopirazol como o seu sal de cloridrato que é usado como tal ou retomado em acetato de etila ou em diclorometano e basificada com uma solução saturada quer de carbonato de potássio como de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída quer com acetato etila ou com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o aminopirazol como uma sua base livre, o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por croma- tografia flash em gel de sílica.

[0345]Ou, alternativamente, essa mistura em bruto é repartida entre água e tanto acetato de etila como diclorometano. As duas fases são separadas e a fase aquosa é lavada com acetato de etila ou diclorometano, basificada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída tanto com acetato de etila como com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o aminopirazol como uma sua base livre, o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de AMP29: 5-Ciclobutil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina

[0346]Um balão de fundo redondo foi carregado com 3-ciclobutil-3-oxo-propi- onitrila (CK01, 19,6 g, 159 mmol, 1,1 equiv), cloridrato de fenil-hidrazina (CAS: 59-881, 20,92 g, 145 mmol, 1,0 equiv) e EtOH (210 mL). A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para proporcionar uma mistura em bruto que foi retomada em éter dietílico. A pasta resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o composto do título como o seu sal de cloridrato que foi retomado em dicloro- metano e basificado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título como a sua base livre. Síntese ilustrativa de AMP 35: 5-Ciclobutil-2-ciclo-hexil-2H-pirazol-3-ilamina

[0347]Um balão de fundo redondo foi carregado com 3-ciclobutil-3-oxo-propi- onitrila (CK01, [118431-89-3], 20,4 g, 166 mmol), cloridrato de ciclo-hexil-hidrazina ([24214-73-1], 25 g, 166 mmol) e EtOH (200 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite e resfriada até à RT. Em seguida, a mistura foi concentrada e água (150 mL) foi adicionada. O pH foi modificado até pH = 7 com uma solução saturada de K2CO3. Subsequentemente, a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica obtida foi seca e concentrada para dar um sólido amarelo. Trituração com MTBE deu o composto do título. Síntese ilustrativa de AMP93: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amina

[0348]Um balão de fundo redondo foi carregado com 3-ciclobutil-3-oxo-propi- onitrila (CK01, 10 g, 81,4 mmol), cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina ([823-85-8], 12 g, 74 mmol) e EtOH (35 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 horas e resfriada até à RT. Metade do solvente foi removido em vácuo. A mistura foi vigorosamente agitada e éter di-isopropílico (350 mL) foi adicionado. A agitação continuou durante 1 hora e o precipitado formado foi filtrado, lavado com éter di-isopropílico e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de AMP94: 1-terc-butil-3-ciclobutil-1H-pirazol-5-amina

[0349]Um balão de fundo redondo foi carregado com 3-ciclobutil-3-oxo-propi- onitrila (CK01, 12,3 g, 0,1 mol), cloridrato de terc-butil-hidrazina ([7400-27-3], 13,5 g, 0,11 mol) e EtOH (150 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 20 horas e resfriada até à RT. Metade do solvente foi removida por concentração em vácuo e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. O precipitado formado foi cole-tado por filtração e lavado sucessivamente com éter dietílico e n-pentano. O filtrado foi deixado em repouso durante 1 hora e o precipitado formado foi novamente coletado por filtração e lavado com éter dietílico e n-pentano. Os sólidos combinados foram agitados em acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título. Método E3: Ciclização de cianoetonas com hidrazinas quer como base livre, cloridrato ou sal de TFA, na presença de uma base orgânica X = HCl ou TFA n= 0, 1, 2

[0350]À hidrazina quer como base livre ou como um cloridrato ou um mono ou di-sal de ácido trifluoroacético (1 equiv) e à cianocetona (de 1,0 a 1,5 equiv) em etanol ou tolueno à RT é adicionado DIPEA (de 0 a 2,0 equiv). Em seguida, a mistura de reação é aquecida a refluxo até a reação ser terminada. A mistura de reação é concentrada em vácuo para proporcionar uma mistura em bruto que é usada como tal ou purificada por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o aminopirazol como a sua base livre. Síntese ilustrativa de AMP26: 2-Ciclopentil-5-isopropil-2H-pirazol-3-ilamina

[0351]A cloridrato de ciclopentil-hidrazina (CAS: 24214-72-0, 0,35 g, 2,56 mmol, 1,0 equiv) e 4-metil-3-oxo-pentanonitrila (CAS: 29509-06-6, 0,33 mL, 2,82 mmol, 1,1 equiv) em tolueno (12,8 mL) à RT foi adicionado DIPEA (0,82 mL, 5,12 mmol, 2,0 equiv). Depois a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo para proporcionar uma mistura em bruto que foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 30/70) para proporcionar o composto do título. Método E4: Ciclização de aril-hidrazonas com cianocetonas

[0352]À aril-hidrazona (1 equiv) e à cianocetona (de 1,0 a 2 equiv) em etanol à RT é adicionada uma solução aquosa de HCl a 2 M ou HCl a 12 M (5 equiv). Em seguida, a mistura de reação é aquecida a refluxo até a reação ser terminada. Em seguida, a mistura de reação é resfriada até à RT e passa por um dos seguintes pro-cessos.

[0353]A mistura de reação é concentrada até à secura em vácuo para propor-cionar uma mistura em bruto. O aminopirazol é obtido a partir dessa mistura em bruto por precipitação a partir de um solvente adequado para proporcionar o aminopirazol como o seu sal de cloridrato e é usado como tal.

[0354]O etanol da mistura de reação é removido em vácuo. O resíduo aquoso resultante é diluído com uma solução aquosa de HCl a 2 M, lavado com diclorometano, em seguida basificado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o aminopirazol como uma base livre, o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de AMP06: 2-(3-Dimetilamino-fenil)-5-isopropil-2H-pirazol- 3-ilamina

[0355]A [3-(N'-benzidrilideno-hidrazino)-fenil]-dimetil-amina (ArH01, 25,57 g, 81 mmol, 1 equiv) e 4-metil-3-oxo-pentanonitrila (CAS: 29509-06-6, 10,57 mL, 89,2 mmol, 1,1 equiv) em etanol (255 mL) à RT foi adicionada uma solução aquosa de HCl a 2 M (203 mL, 405 mmol, 5 equiv). Em seguida a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à RT e o etanol da mistura de reação foi removido em vácuo. O resíduo aquoso resultante foi diluído com uma solução aquosa de HCl a 2 M, lavado com diclorometano, em seguida basificado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado como tal. Método E5: SNAr em intermediários de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-il-2H-pirazol-3- ilamina

[0356]Um tubo selado é carregado com o intermediário 2-(2-cloro-piridin-4-il)- il-2H-pirazol-3-ilamina (1 equiv), a amina (de 10 a 15 equiv), DIPEA (3 equiv) e DMA. Essa mistura é aquecida a uma temperatura variando desde 130 °C até 160 °C até a reação estar terminada. Em seguida, a mistura de reação é resfriada até à RT e re-partida entre acetato de etila e água. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O aminopirazol substituído é obtido a partir da mistura em bruto, quer por precipitação ou por purificação por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de AMP22: 5-Isopropil-2-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-2H-pi- razol-3-ilamina

[0357]Um tubo selado foi carregado com intermediário 2-(2-cloro-piridin-4-il)- il-2H-pirazol-3-ilamina (AMP20, 1,2 g, 5,07 mmol, 1 equiv), pirrolidina (CAS: 123-751, 4 mL, 50,7 mmol, 10 equiv), DIPEA (2,6 mL, 15,2 mmol, 3 equiv) e DMA (10 mL). Essa mistura foi aquecida a 130 °C durante 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até à RT e pirrolidina adicional (CAS: 123-75-1, 1 mL, 12,67 mmol, 2,5 equiv) foi introduzida e a mistura de reação foi aquecida a 130 °C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre acetato de etila e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (três vezes) e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 97/3) para proporcionar o composto do título. Método E6: Acoplamento de Buchwald

[0358]Ao intermediário sal de cloridrato de 2-(3-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-ila- mina (1 equiv) em THF anidro à RT sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionada a amina (1,2 equiv), uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (5 equiv) e XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv). A mistura de reação é agitada à RT até a reação ser terminada. A mistura de reação é hidrolisada com uma solução saturada de cloreto de amônio e diluída com diclorometano. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O aminopirazol substituído é obtido a partir da mistura em bruto por purificação com cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: heptano/acetato de etila). Síntese ilustrativa de AMP11: 5-Isopropil-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-2H-pirazol- 3-ilamina

[0359]Ao sal de cloridrato de 2-(3-bromo-fenil)-5-isopropil-2H-pirazol-3-ila- mina (AMP05, 0,5 g, 1,58 mmol, 1 equiv) em THF anidro (5 mL) à RT sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada pirrolidina (CAS: 123-75-1, 0,16 mL, 1,9 mmol, 1,2 equiv), uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (8 mL, 8 mmol, 5 equiv) e XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56 -5, 0,117 g, 0,16 mmol, 0,1 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 5 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amônio e diluída com diclorometano. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 65/35) para proporcionar o composto do título. Método E7: O-Alquilação de análogos de 5-aminopirazol-3-ol

[0360]Uma suspensão de derivado de 5-aminopirazol-3-ol (1 equiv), carbo-nato de césio (1,2 equiv) e 2-bromopropano (1 equiv) em N-metilpirrolidina é agitada à RT durante 20 a 72 horas. A mistura de reação é diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. O produto O-alquilado é purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de AMP96: 1-(4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazol- 5-amina

[0361]Uma suspensão de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ol ([124716918-1], 800 mg, 4,14 mmol), carbonato de césio (2,15 g, 4,97 mmol) e 2-bromopropano (516 μL, 4,14 mmol) em N-metilpirrolidina (8 mL) foi agitada à RT durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para render o composto do título. Síntese dos intermediários AMP18 e AMP19: [6-(5-Amino-3-isopropil-pirazol- 1-il)-piridin-2-il]-dimetil-amina e 5-Isopropil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-2H-pirazol-3- ilamina

[0362]Um tubo selado foi carregado com 2-(6-fluoro-piridin-2-il)-5-isopropil- 2H-pirazol-3-ilamina (AMP17, 0,2 g, 0,91 mmol, 1 equiv), morfolina (CAS: 110-91-8, 0,12 mL, 1,37 mmol, 1,5 equiv), DIPEA (0,19 mL, 1,09 mmol, 1,2 equiv) e DMF (2 mL). Essa mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre acetato de etila e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água (três vezes) e salmoura, secas sobre MgSO4, filtra-das e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 60/40) para proporcionar os dois compostos do título. Table V.Lista de aminopirazoles 1 (M-tBu+H)+ Método F: Síntese de aldeídos por SN-Ar A é tanto CH como N LG é F, Cl ou Br

[0363]Uma solução do aldeído (1 equiv), da amina (1,3 a 2 equiv) e da base (DIPEA ou K2CO3) (2 equiv) é preparada em acetonitrila, DMSO ou DMA. Essa mistura é aquecida sob condições térmicas ou sob irradiações de micro-ondas a uma temperatura variando de 85 °C a 150 °C. A reação é realizada por filtração da base quando necessário ou por diluição da mistura de reação com acetato de etila ou DCM e lavagem da fase orgânica com água e salmoura. Em todos os casos, a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo em bruto é usado como tal ou purificado quer por cromatografia em coluna flash ou precipitação para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de ALD02: 5'-Formil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil- 4-carbonitrila

[0364]Uma solução de 2-cloropiridino-5-carboxaldeído (CAS: 23100-12-1, 25,1 g, 177,4 mmol), 4-cianopiperidina (CAS: 4395-98-6, 25,4 g, 230,6 mmol) e DIPEA (62 mL, 354,7 mmol) em acetonitrila (250 mL) foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (500 mL) e lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (250 mL) e salmoura (250 mL). A fase orgânica foi agitada durante 2 minutos com 10 g de gel de sílica, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi dissolvida em DCM (150 mL) e vertida em uma solução agitada de éter di-isopropílico (1,5 L). A mistura foi agitada vigorosamente durante 4 horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter di-isopropílico e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título. TABLE VI.Lista de aldeídos Métodos G1-G3: Síntese de piruvato de alquilideno Método G1: Síntese de piruvato de alquilideno A é tanto N como CH A' é tanto Re como L1-G3C conforme descrito no Resumo

[0365]Uma solução de hidróxido de potássio (de 1,5 a 2 equiv) em água é adicionada gota a gota a 0 °C a uma solução de aldeído (1 equiv) e ácido pirúvico (CAS 127-17-3, de 1 eq a 1,5 equiv) em metanol. A reação é aquecida até à RT e depois aquecida a 40 °C durante 1 h até vários dias. Em seguida, a mistura de reação passa por um dos seguintes processos:

[0366]- Ou o precipitado formado é coletado por filtração, suspenso em uma solução acídica aquosa, coletado novamente por filtração e seco em vácuo para dar o composto do título.

[0367]- Ou, alternativamente, o metanol é removido em vácuo e a suspensão resultante é filtrada. O sólido é retomado em água e tanto acetato de etila como diclorometano e acidificado a pH = 3-5 com ácido acético ou com uma solução aquosa de HCl a 2 M. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída quer com acetato etila ou com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título que é usado como tal ou adicionalmente purificado por precipitação. Síntese ilustrativa de ALP19: Ácido (E)-4-(4-bromo-fenil)-2-oxo-but-3-enoico

[0368]Uma solução de hidróxido de potássio (6,9 g, 121,6 mmol) em água (45 mL) foi adicionada a 0 °C a uma solução em agitação de 4-bromobenzaldeído (CAS 1122-91-4, 15 g, 81,1 mmol) e ácido pirúvico (CAS 127-17-3, 5,7 mL, 81,1 mmol) em metanol (105 mL) ao longo de um período de 5 minutos. A mistura de reação foi então aquecida a 40 °C durante 4 horas, resfriada até à RT e vertida em gelo/água (300 mL). O precipitado foi agitado durante 10 minutos, coletado por filtração, lavado com água e n-heptano e seco ao ar durante 1 hora. O sólido foi suspenso em HCl a 2 N aquoso e agitado durante 10 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e seco a 40 °C sob pressão reduzida para render o composto do título. Método G2: Síntese de piruvato de alquilideno A é tanto N como CH A' é tanto Re como L1-G3C conforme descrito no Resumo

[0369]Ácido tríflico (CAS 1493-13-6, de 1,35 eq a 2,5 equiv) é adicionado gota a gota a uma solução de aldeído (1 equiv), ortoformato de trietila (CAS 122-51-0, de 1,1 eq a 1,3 equiv) e piruvato de etila (CAS 617-35-6, de 1,5 a 3,5 equiv) em clorofórmio. A solução é submetida a refluxo durante 30 minutos a 24 h. A mistura de reação é resfriada até à RT, diluída com diclorometano, basificada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 ou NaHCO3. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Essa mistura em bruto é purificada por cromatografia flash em gel de sílica ou por precipitação para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de ALP09: (E)-4-[6-(4-ciano-1-piperidil)-3-piridil]-2-oxo-but- 3-enoato de etila

[0370]Ácido tríflico (CAS 1493-13-6, 26,7 mL, 301 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário ALD02 (32,4 g, 150,5 mmol), ortoformato de trietila (CAS 122-51-0, 32,6 g, 195,7 mmol) e piruvato de etila (CAS 617-35-6, 41,7 mL, 376,3 mmol) em clorofórmio (180 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 30 minutos e de seguida resfriada até à RT. A mistura de reação foi diluída com DCM (500 mL) e lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (400 mL) e salmoura (400 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de n- heptano/acetato de etila para render o composto do título. Método G3: Síntese de piruvato de alquilideno

[0371]Em um balão de fundo redondo, sob uma atmosfera de nitrogênio, uma suspensão do derivado 4-etinilbenzeno (1 equiv.), glioxalato de etila a 50% em tolueno (2 equiv), morfolina ([110-91-8], 2 equiv), brometo de cobre (I) ([7787-70-4], 0,5 equiv) em dioxano é aquecida a 85 °C durante 3 a 20 horas. A mistura de reação é resfriada até à RT e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em uma mistura de DCM ou DCM/2-propanol (95/5) e é lavado duas vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto é purificada por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano/DCM. Síntese ilustrativa de ALP36: 4-(4-formilfenil)-2-oxobut-3-enoato de etila

[0372]Em um balão de fundo redondo, sob uma atmosfera de nitrogênio, uma suspensão de 4-etinilbenzaldeído ([63697-96-1], 5 g, 38,4 mmol), glioxalato de etila a 50% em tolueno ([924-44-7], 15,7 mL, 15,7 g, 76,8 mmol), morfolina ([110-91-8], 6,7 mL, 76,8 mmol), brometo de cobre (I) ([7787-70-4], 2,8 g, 19,2 mmol) em dioxano (50 mL) foi aquecida até 85 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em uma mistura de DCM/2-propanol (200 mL, 95/5) e lavado duas vezes com água (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano para render o composto do título. Síntese de ALP38: Éster terc-butílico do ácido 4-ciano-4-[4-((E)-3- etóxicarbonil-3-oxo-propenil)-fenil]-piperidino-1-carboxílico

[0373]Passo 1: Éster terc-butílico do ácido 4-ciano-4-{4-[(tri-isopropilsilanil)- etinil]-fenil}-piperidino-1-carboxílico

[0374]Nitrogênio foi borbulhado durante 5 minutos através de uma suspensão de 4-(4-bromofenil)-4-cianopiperidino-1-carboxilato de terc-butila ([847615-14-9], 547 mg, 1,5 mmol), tetraqui(trifenilfosfino)paládio (0) ([14221-01-3], 90 mg, 77 μmol), iodeto de cobre (I) ([7681-65-4], 8 mg, 42 μmol), cloreto de lítio ([7447-41-8], 8 mg, 189 μmol) e (tri-isopropilsilil)acetileno ([89343-06-6], 670 μL, 3 mmol) em trietilamina (8 mL). O tubo foi selado e aquecido a 100 °C durante 6 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título.

[0375]Passo 2: Éster terc-butílico do ácido 4-ciano-4-(4-etinil-feni)-piperidino- 1-carboxílico

[0376]O composto do Passo 1 (700 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em THF anidro (10 mL) e fluoreto de tetra-n-butilamônio em THF a 1 M (1,7 mL, 1,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título.

[0377]Passo 3: Éster terc-butílico do ácido 4-ciano-4-[4-((E)-3-etóxicarbonil-3- oxo-propenil)-fenil]-piperidino-1-carboxílico

[0378]Em um balão de fundo redondo, sob uma atmosfera de nitrogênio, uma suspensão do composto do Passo 2 (270 mg, 0,58 mmol), glioxalato de etila a 50% em tolueno ([924-44-7], 232 μL, 1,16 mmol), morfolina ([110-91 -8], 101 μL, 1,16 mmol) e brometo de cobre (I) ([7787-70-4], 42 mg, 0,29 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida até 85 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e glioxalato de etila a 50% em tolueno ([924-44-7], 232 μL, 1,16 mmol), morfolina ([110-91-8], 101 μL, 1,16 mmol) e brometo de cobre (I) ([7787-70-4], 42 mg, 0,29 mmol) foram adicionados de novo e o tubo selado foi aquecido a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM (20 mL) e lavado com água (15 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano para render o composto do título. Tabela VII.Lista de piruvatos de alquilideno Métodos H1-H3: Síntese de pirazolopiridina halogenada Método H1: Síntese de pirazolopiridina halogenada (via 1) Síntese ilustrativa de HP01: 4-cloro-3-isopropil-1-(m-tolil)pirazolo[3,4-b]piri- dino-6-carboxilato de etila

[0379]Passo 1: Éster etílico do ácido 6-hidróxi-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico

[0380]Cloridrato de 5-isopropil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (AMP07, 14,97 g, 59,7 mmol) foi dissolvido em AcOH (100 mL). Sal de dietiloxalacetato de sódio (CAS: 40876-98-0, 15 g, 71,6 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à RT, vertida em água (400 mL) e diluída com acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo resultante foi retomado duas vezes com ciclo-hexano (2 x 200 mL) e novamente concentrado em vácuo. O resíduo foi suspenso em uma mistura de etanol/água (100 mL/20 mL) e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com heptano. O sólido foi seco sob vácuo para conferir o composto do título.

[0381]Passo 2: Éster etílico do ácido 3-isopropil-1-m-tolil-6- trifluorometanosulfonilóxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico

[0382]Éster etílico do ácido 6-hidróxi-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico (14,25 g, 42 mmol) foi suspenso em acetonitrila sob atmosfera de nitrogênio. Piridina (3,8 mL, 46,2 mmol, 1,1 equiv) foi adicionada. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e anidiro trifluorometanossulfônico (CAS 358-23-6, 7,8 mL, 46,2 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado gota a gota durante 20 min. A mistura de reação foi então aquecida até à RT durante 20 min. Água foi adicionada (200 mL) e a suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado sucessivamente com água e etanol (40 mL) e em seguida seco em vácuo para proporcionar o composto do título.

[0383]Passo 3: Éster etílico do ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico

[0384]Éster etílico do ácido 3-isopropil-1-m-tolil-6-trifluorometanosulfonilóxi- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico (13,0 g, 27,6 mmol) foi suspenso em acetonitrila. Iodeto de sódio (20,7 g, 138 mmol, 5 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, ácido trifluorometanosulfônico (5,4 mL, 60,7 mmol, 2,2 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à RT durante a noite. Nesse ponto, a reação não estava completa e ácido trifluorometanossulfônico adicional (2 mL, 22,6 mmol, 0,8 equiv) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e a suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com etanol (10 mL) e seco em vácuo para proporcionar o composto do título.

[0385]Passo 4: Ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4- carboxílico

[0386]Éster etílico do ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico (8,73 g, 4,63 mmol) foi suspenso em etanol (10 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M (10 mL, 20 mmol, 4,3 equiv) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 70 °C até ser completada a conversão. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até 0 °C e uma solução aquosa de HCl a 2 M foi adicionada até pH <2 ser atingido. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi seco em vácuo para proporcionar o composto do título.

[0387]Passo 5: Éster etílico do ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbâmico

[0388]ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4- carboxílico (8,12 g, 19,3 mmol) foi suspenso em tolueno (43 mL). terc-Butanol (3,1 mL, 32,6 mmol, 2,0 equiv.), trietilamina (4,54 mL, 32,6 mmol, 2,0 equiv.) e azida de difenilfosforila (CAS 26386-88-9, 5 mL, 23,1 mmol, 1,2 equiv.) foram, sucessivamente, adicionados. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi suspenso em etanol. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo para conferir o composto do título.

[0389]Passo 6: Éster terc-butílico do ácido 6-ciano-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbâmico

[0390]Éster terc-butílico do ácido 6-iodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-carbâmico (7,56 g, 15,4 mmol) foi solubilizado em dimetilformamida seca (20 mL) em um balão selado. Cianeto de zinco (CAS 557-21-1, 1,1 g, 9,2 mmol, 0,6 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada com árgon (borbulhando) durante 5 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (CAS 14221-013, 0,9 g, 0,77 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi, novamente, desgaseificada com árgon (borbulhando) durante 5 minutos. O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até um volume de 10 mL. Etanol (10 mL) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 0 °C durante 10 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo para conferir o composto do título.

[0391]Passo 7: Sal do cloridrato do do ácido 4-amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0392]Éster terc-butílico do ácido 6-amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-4-carbâmico (4,8 g, 12,26 mmol) foi suspenso em HCl a 6 M (50 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e a suspensão obtida foi filtrada. O sólido foi lavado com éter di- isopropílico e seco em vácuo para render o composto do título.

[0393]Passo 8: Éster etílico do ácido 4-amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0394]Sal do cloridrato do ácido 4-amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (4,23 g, 12,26 mmol) foi solubilizado em etanol (150 mL). Cloreto de tionila (CAS 7719-09-7, 1,34 mL, 18,39 mmol, 1,5 equiv) foi, cuidadosamente, adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em etanol (85 mL) e cloreto de tionila (CAS 7719-09-7, 2,32 mL, 31,86 mmol, 2,6 equiv) foi, cuidadosamente, adicionado à RT. A mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo. A mistura em bruto foi diluída com acetato de etila, basificada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Essa mistura foi filtrada através de uma almofada de Celpure® P65. Os sólidos foram lavados com acetato de etila. As duas fases do filtrado foram separadas e a fração aquosa foi adcionalmente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 95/5 a 80/20) para proporcionar o composto do título.

[0395]Passo 9: Éster etílico do ácido 4-cloro-3-isopropil-1-m-tolil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0396]Cloreto de cobre (II) (CAS 7447-39-4, 1,045 g, 7,77 mmol, 1,0 equiv) foi suspenso em acetonitrila (33 mL). Isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,57 mL, 11,65 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT durante 30 minutos. Éster etílico do ácido 4-amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxílico (2,63 g, 7,77 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com acetonitrilo frio e seco em vácuo para proporcionar o composto do título. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 98/2) para conferir composto do título adicional. Método H1': Condições alternativas para a via de clorinação 1 passo 9

[0397]Ao intermediário 4-amino (1 equiv) em acetonitrila à RT é adicionado isopentilnitrito (CAS 110-46-3, de 3 a 6 eq) seguido por cloreto de cobre (I) (CAS 775889-6, de 3 a 6 equiv) e a mistura de reação agitada à RT durante 1 h a 24 h. A mistura de reação é diluída com diclorometano e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de HP03 :4-cloro-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-isopropil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0398]A éster etílico do ácido 4-amino-1-(3-dimetilamino-fenil)-3-isopropil-1H- pirazolo-[3,4-b]piridino-6-carboxílico (1 g, 2,74 mmol, 1 equiv) em acetonitrila (10 mL) à RT foi adicionado isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,1 mL, 8,21 mmol, 3 equiv) seguido por cloreto de cobre (I) (CAS 7758-89-6, 0,82 g, 8,21 mmol, 3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 90/10) para proporcionar o composto do título. Síntese de HP13: 4-cloro-3-metil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0399]Passo 1: Éster etílico do ácido 6-hidróxi-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico

[0400]5-Amino-3-metil-1-fenilpirazol (CAS: 1131-18-6, 6,83 g, 39,4 mmol) foi dissolvido em AcOH (70 mL). Sal de dietiloxalacetato de sódio (CAS: 40876-98-0, 9,12 g, 44,4 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a refluxo até conversão completa. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi retomado em ciclo-hexano (2 x 100 mL) e novamente concentrado em vácuo. O resíduo foi suspenso em uma mistura de MeOH/água (150 mL/100 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com heptano. O sólido foi seco sob vácuo para conferir o composto do título.

[0401]Passo 2: Éster etílico do ácido 6-bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico

[0402]Éster etílico do ácido 6-hidróxi-3-metil-1-fenil-1-m-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico (7,27 g, 24,5 mmol) foi solubilizado em anisol (30 mL). Óxibrometo fosforoso (V) (CAS 7789-59-5, 8,23 g, 29,3 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a refluxo a 140 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e basificada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por filtração em uma almofada de gel de sílica (200 g), heptano/EtOAc 100/0 a 90/10) para dar o composto do título.

[0403]Passo 3: Ácido 6-bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4- carboxílico

[0404]Éster etílico do ácido 6-bromo-3-metil-1-fenil-1-H-pirazolo[3,4- b]piridino-4-carboxílico (3,90 g, 10,8 mmol) foi suspenso em etanol (20 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (20 mL, 20 mmol, 1,9 equiv) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com uma solução aquosa de HCl a 2 M e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para render o composto do título.

[0405]Passo 4: Éster terc-butílico do ácido 6-bromo-3-metil-1-feni-1H- ppirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbâmico

[0406]Ácido 6-bromo-3-metil-1-fenil-1-H-pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico (3,50 g, 10,4 mmol) foi suspenso em tolueno (35 mL). terc-Butanol (2 mL, 21,6 mmol, 2,1 equiv.), trietilamina (4,4 mL, 31,2 mmol, 3,0 equiv.) e azida de difenilfosforila (CAS 26386-88-9, 3,2 mL, 14,8 mmol, 1,4 equiv.) foram, sucessivamente, adicionados. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo, depois repartida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por filtração em uma almofada de gel de sílica (200 g, heptano/EtOAc 100/0 a 90/10) para dar o composto do título.

[0407]Passo 5: Éster terc-butílico do ácido(6-ciano-3-metil-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbâmico

[0408]Éster terc-butílico do ácido (6-bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)-carbâmico (4,16 g, 10,3 mmol) foi solubilizado em dimetilformamida seca (20 mL) em um frasco selado. Cianeto de zinco (CAS 557-21-1, 0,727 g, 6,2 mmol, 0,6 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada com árgon durante 5 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (CAS 14221-01-3, 0,595 g, 0,5 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado e o frasco foi selado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A reação não foi completa. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) adicional (CAS 14221-01-3, 0,595 g, 0,5 mmol, 0,05 equiv) e cianeto de zinco (CAS 14221-01-3, 0,485 g, 4,1 mmol, 0,4 equiv) foram adicionados à RT e o frasco foi novamente selado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante uma hora e resfriada até à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e ocorreu precipitação. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com água. O resíduo sólido foi retomado com diclorometano e com uma solução aquosa de NaOH a 0,5 M. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por filtração em uma almofada de gel de sílica (150 g, heptano/EtOAc 100/0 a 60/40) para dar o composto do título misturado com (6-ciano-3-metil-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbonitrila. A mistura foi engatada no passo seguinte sem purificação adicional.

[0409]Passo 6: Sal do cloridrato do ácido 4-amino-3-metil-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0410]Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (6-ciano-3-metil-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-carbâmico e (6-ciano-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)carbononitrila (3,5 g) foi suspensa em HCl a 6 M (50 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e a suspensão obtida foi filtrada. O sólido foi lavado com uma solução aquosa de HCl a 0,1 M. O filtrado foi concentrado em vácuo e ocorreu precipitação. O sólido também foi coletado por filtração. Os sólidos combinados foram secos em vácuo para render o composto do título.

[0411]Passo 7: Éster etílico do ácido 4-amino-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico

[0412]Sal do cloridrato do ácido 4-ammino-3-metil-1-fenil-1-H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (2,03 g, 7,6 mmol) foi solubilizado em etanol (40 mL). Cloreto de tionila (CAS 7719-09-7, 1,16 mL, 15,9 mmol, 2,1 equiv) foi, cuidadosamente, adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e repartida entre acetato de etila e NaHCO3 saturado aquoso. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto do título.

[0413]Passo 8: Éster etílico do ácido 4-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico

[0414]Cloreto de cobre (II) (CAS 7447-39-4, 0,908 g, 6,75 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado a acetonitrila (50 mL). Isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,4 mL, 10,1 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 5 minutos. Éster etílico do ácido 4-amino-3-metil-1-fenil-1-H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (2,0 g, 6,75 mmol, 1,0 equiv) dissolvido em acetonitrila (50 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. Água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os sais de cobre impediram uma extração limpa. A suspensão foi filtrada através de terra de diatomáceas. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em etanol (10 mL) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para dar o composto do título. Os sais de cobre na terra de diatomáceas foram lavados com diclorometano. O filtrado foi concentrado para conferir composto do título adicional. Método H2: Síntese de pirazolopiridina halogenada (via 2) Síntese ilustrativa de HP02: 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxilato de metila

[0415]Passo 1: 3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol

[0416]A uma mistura de 3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (AMP29, 74,0 g, 347 mmol) em oxidibenzeno (450,0 g, 2,64 mol) foi adicionado malonato de dietila (CAS 105-53-3, 139,0 g, 867 mmol). O sistema foi aquecido a 130-150 °C durante 40 h. A essa altura o sólido já havia precipitado e o aquecimento foi interrompido. Mais duas reações foram preparadas como descrito acima. Todas as três misturas de reação foram combinadas. A mistura combinada foi resfriada abaixo de 40 °C e diluída com cerca de 1,8 L de éter dietílico e a suspensão resultante foi agitada durante 2 h e depois filtrada. Os sólidos coletados foram enxaguados com éter dietílico (1 L). Os sólidos foram secos no filtro para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,28 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,58 - 7,39 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,88 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,07 - 1,78 (m, 2H).

[0417]Passo 2: 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridina

[0418]Uma mistura de 3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol (60,0 g, 213 mmol) em diclorofosfato de fenila (CAS 770-12-7,135 g, 640 mmol) foi agitada a 170 °C durante 15 h. Mais duas reações foram preparadas como descrito acima. Todas as três misturas de reação foram combinadas e vertidas em água gelada (5 L) mantendo a temperatura interna <10 °C. A mistura foi neutralizada com NH4OH concentrado (500 mL) até pH de 6~7, depois a suspensão foi agitada durante 2 h. À medida que o pH aumenta e com a agitação continuada, a suspensão semi-sólida se torna em um sólido que flui. O sólido foi coletado por filtração. O sólido úmido foi dissolvido em diclorometano (3 L) e filtrado através de uma almofada curta de gel de sílica (2 kg), eluindo com diclorometano (15 L). O filtrado foi concentrado até um sólido que foi triturado com acetonitrila (1,5 L) e coletado por filtração para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,15 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,41 (m, 4H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 2,00 (s, 1H).

[0419]Passo 3: 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0420]A uma mistura de 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (50,0 g, 157 mmol) em metanol (700 mL) foi adicionada trietilamina (31,8 g, 314 mmol) e Pd(dppf)C^DCM (CAS 95464-05-4, 6,4 g, 7,86 mmol). O sistema foi aquecido até 60 °C sob CO (30 psi) durante 40 h. Mais duas reações foram preparadas como descrito acima. Todas as três misturas de reação foram combinadas e concentradas para dar um semissólido que foi dissolvido em diclorometano (3 L) e filtrado através de um tampão de 2 kg de gel de sílica. Após concentração, cerca de 130 g de sólido foram obtidos. Esse sólido foi retomado em 1,3 L de acetato de etila com aquecimento. Essa solução foi agitada à temperatura ambiente. Os sólidos saíram ao longo de alguns minutos e depois 1,3 L de hexano foi adicionado em uma corrente fina através do funil de adição com agitação durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 - 8,27 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 4,21 (q, J=8,6 Hz, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 2,66 - 2,40 (m, 4H), 2,22 - 1,93 (m, 2H). Síntese ilustrativa de HP19: 4-cloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0421]Passo 1: 3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol

[0422]Uma mistura de 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenila)-1H-pirazol-5-amina (AMP93, 5 g, 18,6 mmol) e malonato de dietila ([105-53-3], 8,5 mL, 55,8 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 30 minutos e depois a 170 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e dissolvida em diclorometano (60 mL). A solução resultante foi vertida em uma solução agitada de n-heptano (700 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-heptano e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0423]Passo 2: 4,6-Dicloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina

[0424]Um balão de fundo redondo de três gargalos equipado com um dispositivo Dean-Stark foi carregado com diclorofosfato de fenila ([770-12-7], 854 g, 4,05 mol). 3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol (404 g, 1,35 mol) foi adicionado em porções ao longo de um período de 5 minutos. A temperatura foi aumentada para 170 °C ao longo de um período de 1 hora e a agitação a 170 °C continuou durante 21 horas. A mistura de reação foi resfriada para 50 °C e lentamente adicionada a uma solução aquosa agitada de NaOH a 4 N (5 L) mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 10-15 °C e água fria (3 L) foi depois adicionada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0425]Passo 3: 4-cloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxilato de metila

[0426]Um recipiente pressurizado foi carregado com 4,6-dicloro- -3-ciclobutil- 1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (5 g, 14,9 mmol), Pd(dppf)C^DCM (CAS 95464-05-4, 218 mg, 0,3 mmol) e acetato de sódio (1,8 g, 22,3 mmol) em dioxano/metanol (1:1, 25 mL). O sistema foi carregado com CO (4 bar) e aquecido a 40 °C durante 2 horas. O recipiente foi resfriado até à RT e a conversão foi monitorada por LCMS. O recipiente de reação foi novamente carregado com CO (4 bar) e aquecido a 40 °C. A sequência foi repetida até a conversão total ser observada. A mistura em bruto foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com uma mistura de n-heptano/diclorometano (90/10 a 30/70) para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de HP25: 4-cloro-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila

[0427]Passo 1: 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-hidróxi-3aH-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

[0428]Uma mistura de 5-ciclobutil-2-ciclo-hexil-2H-pirazol-3-ilamina (AMP35, 10 g, 45,7 mmol) e malonato de dietila ([105-53-3], 27,7 mL, 183 mmol) em difeniléter (50 mL) foi aquecida a 130 °C ao longo de aproximadamente 60 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e temperada com solução de NaOH a 0,5 M (100 mL, 50 mmol). A extração com EtOAc deu uma fase aquosa que foi acidificada com uma solução de HCl a 12 M (4,3 mL, 51,6 mmol) dando origem a uma suspensão. Esta suspensão foi extraída com EtOAc. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada para dar o composto título que foi usado como tal.

[0429]Passo 2: 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-pirazolo[3,4-b]piridina

[0430]A 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-hidróxi-3aH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (5,15 g, 17,9 mmol) foi suspensa em diclorofosfato de fenila ([770-12-7], 8,01 mL, 53,8 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída em DCM e vertida em água gelada. Após aumentar o pH até 7-8 com uma solução de NH4OH a 20%, a mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos. Subsequentemente, a fase orgânica foi separada, seca e concentrada para dar um resíduo. Esse resíduo foi purificado por cromatografia usando um gradiente de éter de petróleo/EtOAc (100/0 a 90/10). Isso resultou no composto do título que foi usado como tal.

[0431]Passo 3: 4-cloro-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxilato de metila

[0432]Em um dispositivo Parr, 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil- pirazolo[3,4-b]piridina (2,17 g, 6,72 mmol) foi dissolvida em MeOH (50 mL) juntamente com Pd(dppf)Cl2^DCM (CAS 95464-05-4, 275 mg, 0,33 mmol) e trietilamina (1,87 mL, 13,4 mmol). O sistema foi carregado com CO (5 bar) e aquecido a 45 °C durante 18 horas. Após arrefecimento da mistura até à RT, a mistura foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia usando um gradiente de éter de petróleo/EtOAc (100/0 até 95/5). Isso rendeu o composto do título. Método H3: Síntese de pirazolopiridina halogenada ou sulfonilada (via 3)

[0433]Passo 1: Dut-2-enedioato de dietila

[0434]A uma suspensão de aminopirazol (1 equiv) em etanol (150 mL) é adicionado acetilenodicarboxilato de dietila (1,1 equiv). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação é concentrada. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para dar o composto do título.

[0435]Passo 2: Formação de pirazolopiridina

[0436]O but-2-enodioato de dietila é aquecido sob atmosfera de ar a 190-195 °C durante uma hora. A mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente e é repartida entre diclorometano e água. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinados foram secas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo em bruto pode ser purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para conferir a pirazolopiridina.

[0437]Passo 3: Cloração

[0438]Uma solução da pirazolopiridina (1 equiv) anterior em oxicloreto fosforoso (V) (32 equiv) foi agitada a 115 °C durante 1 h. A mistura de reação é então resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e a mistura de reação é adicionada, gota a gota, a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até à neutralização total do oxicloreto fosforoso (V) (pH 8). A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo em bruto pode ser purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para conferir a pirazolopiridina clorada a partir da qual o grupo dimetóxibenzila também foi removido. Síntese ilustrativa de HP08: Éster etílico do ácido 4-cloro-3-isopropil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0439]Passo 1: Éster dietílico do ácido 2-[2-(2,4-dimetóxi-benzil)-5-isopropil- 2H-pirazol-3-ilamino]-but-2-enedioico

[0440]A uma suspensão de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-5-isopropil-2H-pirazol-3- ilamina (AMP28, 18,14 g, 65,88 mmol) em etanol (150 mL) foi adicionado acetilenodicarboxilato de dietila (CAS: 762-21-0, 11,60 mL, 72,47 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para dar o composto do título.

[0441]Passo 2: Composto HP06: Éster etílico do ácido 1-(2,4-dimetóxi- benzil)-4-hidróxi-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0442]Éster dietílico do ácido 2-[2-(2,4-Dimetóxi-benzil)-5-isopropil-2H- pirazol-3-ilamino]-but-2-enedioico (13,46 g, 30,21 mmol) foi aquecido sob atmonsfera de ar a 190-195 °C durante uma hora. A mistura de reação esfriou até à temperatura ambiente e foi repartida entre diclorometano e água. A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 60/40) para conferir o composto do título.

[0443]Passo 3: Composto HP08: Éster etílico do ácido 4-cloro-3-isopropil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0444]Uma solução de éster etílico do ácido 1-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-hidróxi- 3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (HP06, 4,02 g, 10,06 mmol) em óxicloreto fosforoso (V) (CAS 100025-87-3, 30 mL, 322 mmol) foi agitada a 115 °C durante 1 h. A mistura de reação foi então resfriada até à temperatua ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a mistura de reação foi adicionada, gota a gota, a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até à neutralização total do oxicloreto fosforoso (V) (pH 8). A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 75/25) para conferir o composto do título. Síntese ilustrativa de HP20: 1-terc-butil-3-ciclobutil-4- [(trifluorometanosulfonil)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0445]Passo 1: 2-[(1-terc-butil-3-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)amino]but-2- enedioato de dietila

[0446]Em um frasco de fundo redondoo ambar, acetilenodicarboxilato de dietila ([762-21-0], 14,8 mL, 87 mmol) foi adicionado a uma suspensão de AMP94 (15,2 g, 78,8 mmol) em etanol (200 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e a mistura concentrada em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (heptano/diclorometano 100/0 a 0/100) para dar o composto do título.

[0447]Passo 2: 1-terc-butil-3-ciclobutil-4-hidróxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxilato de etila

[0448]Em um tubo selado, uma suspensão de 2-[(1-terc-butil-3-ciclobutil-1H- pirazol-5-il)amino]but-2-enedioato de dietila (5 g, 13,8 mmol) em Dowtherm® A (5 mL) foi aquecida a 185-190 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi repartida entre n-heptano e acetonitrila. A fase de acetonitrila foi separada e evaporada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/n-heptano) para dar o composto do título.

[0449]Passo 3: 1-terc-butil-3-ciclobutil-4-[(trifluorometanosulfonil)óxi]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0450]Anidrido trifluorometanossulfônico ([358-23-6], 1,9 mL, 11,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de 1-terc-butil-3-ciclobutil-4-hidróxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila (2,5 g, 7,89 mmol) e piridina (1,9 mL, 23,5 mmol) em acetonitrila (80 mL), mantendo a temperatura a cerca de 20-25 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 horas. Em seguida, hidrogenocarbonato de sódio sólido e poucos mililitros de água foram adicionados e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (n-heptano/acetato de etila) para render o composto do título. Síntese de HP12: 4-cloro-1-ciclo-hexil-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxilato de metila

[0451]Passo 1: 1-ciclo-hexil-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol

[0452]Uma mistura de AMP23 (5,0 g, 24,1 mmol) e dietilmalonato (CAS 105-53, 37,36 mL, 48,2 mmol, 2,0 equiv) foi agitada a 190 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi então resfriada até à RT e éter dietílico foi adicionado. A suspensão obtida foi filtrada; o sólido foi lavado com pentano e seco em vácuo para dar o composto do título.

[0453]Passo 2: [1-ciclo-hexil-3-isopropil-6- (trifluorometilsulfonilóxi)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il] trifluorometanosulfonato

[0454]Anidrido trifluorometanossulfônico (CAS 358-23-6, 6,26 mL, 37,2 mmol, 1,75 equiv) foi adicionado gota a gota a 0 °C a uma solução de 1-ciclo-hexil-3-isopropil- pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol (5,85 g, 21,2 mmol) e piridina (4,3 mL, 53,1 mmol, 2,5 equiv) em acetonitrila (145 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 horas. Diclorometano e água foram adicionados à mistura de reação. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em tolueno e concentrado de novo em vácuo para dar o composto do título.

[0455]Passo 3: 4,6-dicloro-1-ciclo-hexil-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridina

[0456]Uma mistura de [1-ciclo-hexil-3-isopropil-6- (trifluorometilsulfonilóxi)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]trifluorometanossulfonato (10,86 g, 20,1 mmol) e HCl a 4 N em dioxano (50 mL, 200 mmol, 10 equiv) foi agitada a 100 °C durante 16 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/diclorometano 100/0 a 80/20) para render o composto do título.

[0457]Passo 4: HP12: 4-cloro-1-ciclo-hexil-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxilato de metila

[0458]Trietilamina (1,9 mL, 13,6 mmol, 2,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 100 mg, 0,14 mmol, 0,02 equiv) foram adicionados a uma solução de 4,6-dicloro- 1-ciclo-hexil-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridina (2,13 g, 6,82 mmol) em metanol (55 mL). O sistema foi carregado à RT com CO (40 psi) e aquecido a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até à RT e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila 100/0 a 90/10) para render o composto do título. Síntese de HP14: 3-ciclobutil-1-[(2,4-dimetóxifenil)metil]-4- (trifluorometilsulfonilóxi)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0459]Anidrido trifluorometanossulfônico (CAS 358-23-6, 92 μL, 0,56 mmol, 1,45 equiv) foi adicionado gota a gota à RT a uma solução de HP15 (160 mg, 0,39 mmol, 1 equiv) e piridina (46 μL, 0,58 mmol, 1,5 equiv) em acetonitrila (4 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 h. Em seguida, hidrogenocarbonato de sódio sólido e poucos mililitros de água foram adicionados e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/diclorometano de 100/0 a 0/100) para render o composto do título. Tabela VIII.Lista de pirazolopiridina halogenada 1Passo 2 realizado em Dowtherm™ a 160 °C durante 48 h. Método I1-I34: Síntese de ésteres Método I1: Ciclização de piruvatos de alquilideno e aminopirazoles A é tanto N como CH A' é tanto Re como L1-G3C conforme descrito no Resumo

[0460]O piruvato de alquilideno (1 a 1,5 equiv) e o aminopirazol (1 a 1,5 equiv) em ácido acético ou DMF são agitados sob ar a temperaturas variando desde a RT até refluxo durante 1 h até vários dias. Alternativamente, a mistura de reação é aquecida sob irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos até 2 h seguida quer por agitação sob ar em um balão aberto a temperaturas variando desde a RT até 90 °C durante 1 h até vários dias ou por remoção do solvente em vácuo, diluição do resíduo em etanol e agitação a refluxo durante 1 h a vários dias. Em seguida, os voláteis são removidos em vácuo para render o composto do título que é usado como tal ou alternativamente processado por diluição com um solvente orgânico, lavado sucessivamente com uma solução aquosa básica e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo e usado como tal ou adicionalmente purificado por precipitação, por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica.

[0461]Alternativamente, o piruvato de alquilideno (1 equiv) e o aminopirazol (1 equiv) em N-metilpirrolidona podem ser aquecidos a 80 a 100 °C durante 8 a 24 horas. Em seguida, a mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente e uma base tal como Cs2CO3 (2-6 equiv) é adicionada. A mistura resultante é agitada aberta ao ar até a oxidação total ser observada. Síntese ilustrativa de E018: éster etílico do ácido 4-(4-ciano-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxílico

[0462]O piruvato de alquilideno ALP09 (47,1 g, 150,5 mmol) e o aminopirazol AMP29 (30 g, 140,7 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (240 mL) em um balão de fundo redondo aberto equipado com um condensador. A solução foi aquecida a 80 °C durante 40 horas e depois deixada a esfriar até à RT. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo em bruto foi diluído com DCM (400 mL). A fase orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 e uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia em coluna flash, eluindo com diclorometano/acetato de etila. O sólido foi agitado durante 10 minutos em metanol, filtrado e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de E425: 1-ciclo-hexil-4-(4-formilfenil)-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0463]Uma solução de ALP36 (116 mg, 0,5 mmol) e AMP95 (112 mg, 0,5 mmol) em N-metilpirrolidina (2 mL) foi aquecida a 100 °C durante 20 horas em um tubo selado. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluíndo com acetato de etila/n-heptano (0/1 a 1/0) para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de E503: 4-(4-bromofenil)-1-ciclo-hexil-3-hidróxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0464]5-Amino-1-ciclo-hexil-1H-pirazol-3-ol ([436088-86-7], 5,54 g, 30,5 mmol,) e (E)-metil-4-(4-bromofenil)-2-oxobut-3-enoato ([608128-34-3], 8,22 g, 30,5 mmol,) em NMP (60 mL,) foram aquecidos durante a noite a 90 °C. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e Cs2CO3 (30 g, 91,6 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada aberta ao ar até a oxidação total do composto do título ter sido observada. A solução obtida foi usada como tal para alquilação. Método I2: Acoplamento de Suzuki Síntese ilustrativa de E197 e E198: 4-(1-terc-butóxicarbonil-4-piperidil)-1-(4- fluorofenil)-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila e 4-(1-terc- butóxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila

[0465]Passo 1: 4-(1-terc-butóxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-1-(4- fluorofenil)-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila E198

[0466]Uma suspensão de 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila (HP05, 2,0 g, 5,75 mmol, 1,0 equiv), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxilato de terc-butila (CAS 286961-14-6, 3,6 g, 11,5 mmol, 2,0 equiv), K2CO3 (2,4 g, 17,25 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (CAS : 72287-26-4, 939 mg, 1,15 mmol, 0,2 equiv) em DMF anidro (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio àtemperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até à RT e a mistura foi vertida em 150 mL de água e diluída com acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 100/0 a 80/20) para dar E198.

[0467]Passo 2: 4-(1-terc-butóxicarbonil-4-piperidil)-1-(4-fluorofenil)-3- isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0468]Uma suspensão de E198 (2,44 g, 4,93 mmol, 1,0 equiv) e óxido de platina (IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 g) em AcOH foi agitada à RT sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® P65. Os sólidos foram lavados com acetado de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 100/0 a 80/20) para dar o composto do título. Método I3: Substituições nucleofílicas de aminas

[0469]Uma mistura do cloreto ou triflato do intermediário pirazolopiridina (1,0 equiv), a amina como base livre ou sal de cloridrato (de 1 a 10 equiv) e DIPEA (de 1 a 15 equiv) em acetonitrila anidra e DMSO em um tubo selado ou em um balão de fundo redondo é aquecida a uma temperatura variando entre 50 e 130 °C durante 1 h até vários dias (até 8 dias). A mistura de reação foi resfriada até à RT e os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo resultante tanto é purificado por precipitação como por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título ou alternativamente repartido quer entre diclorometano ou acetato de etila e água. As duas fases são então separadas e a fase aquosa é extraída quer com acetato etila ou com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo e a mistura em bruto resultante tanto é usada como tal ou é purificada por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E092: 1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1- piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0470]Uma mistura de HP05 (6,71 g, 19,29 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de 4- (metóximetil)piperidina (CAS 916317-00-5, 6,39 g, 38,58 mmol, 2 equiv) e DIPEA (10,1 mL, 57,86 mmol, 3 equiv) em DMSO anidro (65 mL) foi aquecida a 100 °C durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada até à RT, repartida entre acetato de etila (300 mL) e uma mistura de água e uma solução saturada de NaCl 1:1 (300 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em flash em gel de sílica, eluindo com n-heptano/acetato de etila para gerar o composto do título. Síntese ilustrativa de E356: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(4-metóxi-1- piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0471]A uma solução de HP19 (8,11 gram, 22,6 mmol) em N-metilpirrolidinona seca (100 mL) foi adicionada 4-metóxi-1,4'-bipiperidina (5,37 gram, 27,1 mmol, AMI10) e di-isopropiletilamina (9,42 mL, 54,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 24 horas e em seguida resfriada até à tempratura ambiente e diluída com água. Uma suspensão se formou após resfriamento a 0 °C. A suspensão foi filtrada e o precipitado obtido foi lavado com água. Após a secagem, o composto do título foi obtido. Síntese ilustrativa de E357: 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1- il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0472]4-Cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (15 g, 43,9 mmol, HP02) e 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (13,29 g, 79 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (45,9 mL, 263 mmol) e N-metilpirrolidinona (90 mL). A solução resultante foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio durante duas horas. Após diluição com água (200 mL), a mistura foi extraída com éter terc-butilmetílico (3 x 150 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH aquoso a 1 M (2 x 100 mL), água (2 x 50 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado, depois secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo a aproximadamente 100 mL seguidas pela adição de heptanos (200 mL). Os voláteis foram removidos sob vácuo e a pasta espessa resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e depois seco até peso constante sob vácuo para dar 18,39 g do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,39 - 8,31 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 2,89 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2H), 2,63 (dq, J = 11,7, 9,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,86 - 1,78 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (qd, J = 12,1, 3,7 Hz, 2H); LC/MS (APCI) m/z 474,6 (M+H)+. Método I4: Acoplamento de Chan-Lam

[0473]A uma solução do intermediário 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila (1,0 equiv) em diclorometano à RT é adicionado o ácido arilborónico (2,0 a 3,0 equiv), acetato de cobre (II) (CAS 142-71-2, 1,5 equiv) e piridina (4,0 equiv). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente sob ar durante 1 h a 48 h. Em seguida a mistura de reação é filtrada em uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos são lavados com diclorometano e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E111: 1-(2-fluoro-4-piridil)-3-isopropil-4-(4-metóxi-1- piperidil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0474]A uma solução de 3-isopropil-4-(4-metóxi-1-piperidil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila E109 (70 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (2 mL) à RT foi adicionado ácido (2-fluoropiridin-4-il)borônico (CAS: 401815-98-3, 56 mg, 0,40 mmol, 2,0 equiv), acetato de cobre (II) (CAS 142-71-2, 54 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv) e piridina (64 μL, 0,80 mmol, 4,0 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob ar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com diclorometano e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (sistema de eluente: heptano/acetato de etila; 100/0 a 70/30) para dar o composto do título. Método I5: Substituição nucleofílica R2 é isopropila ou ciclobutila A é CH ou N LG1 e LG2 são independentemente F, Cl ou Br

[0475]A uma solução do intermediário 3-substituído-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila (1,0 equiv) em DMF anidro ou THF sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C é adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, de 1,2 equiv a 1,5 equiv) e a mistura é agitada durante 5 minutos a 0 °C. Em seguida, um haleto aromático (2,0 equiv) é adicionado e a mistura de reação é aquecida até à RT e agitada durante a noite. A mistura de reação é repartida entre água e acetato de etila e acidificada até pH 5 com AcOH. As duas fases são separadas. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de E133: 1-(6-bromo-2-piridil)-3-isopropil-4-(4-metóxi-1- piperidil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0476]A uma solução de 3-isopropil-4-(4-metóxi-1-piperidil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila E109 (245 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv) em DMF anidro (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 34 mg, 0,85 mmol, 1,2 equiv) e a mistura foi agitada 5 minutos a 0 °C, em seguida 2-bromo-6-fluoropiridina (CAS 144100-07-2, 250 mg, 1,42 mmol, 2,0 equiv) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até à RT e agitada durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre água e acetato de etila e acidificada até pH 5 com AcOH. As duas fases foram separadas. A fases orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado como tal. Método I6: Alquilação

[0477]A uma suspensão de 3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E148 (1,0 equiv) em DMF anidro sob atmosfera de nitrogênio é adicionado carbonato de potássio (1,2 equiv), em seguida brometo de alquila (1,1 equiv). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, carbonato de césio (1,2 equiv) e iodeto de potássio (0,1 equiv) são adicionados e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura é repartida entre água e acetato de etila. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto é purificada por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E154: 1-(ciclobutilmetil)-3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1- piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0478]A uma suspensão de 3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E148 (100 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em DMF anidro (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado carbonato de potássio (47 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv) e em seguida (bromometil)ciclobutano (CAS: 1724758-4, 35 μL, 0,31 mmol, 1,1 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, carbonato de césio (111 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv) e iodeto de potássio (5 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi repartida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 75/25) para proporcionar o composto do título. Método I7: Acoplamento cruzado para pirazol Síntese ilustrativa de E157: 3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1-(1- metil-6-oxo-piridazin-3-il)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0479]Uma suspensão de 3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E148 (100 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em tolueno anidro (1 mL) foi desgaseificado com nitrogênio (borbulhando) à temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, a essa suspensão foi adicionado 6-bromo- 2-metil-piridazin-3-ona (CAS 1123169-25-4, 58 mg, 0,31 mmol, 1,1 equiv), carbonato de césio (365 mg, 1,12 mmol, 4,0 equiv), Xantphos (CAS 161265-03-8, 16 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv) e acetato de paládio (II) (CAS 3375-31 -3, 3 mg, 0,014 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi novamente purgada com nitrogênio à RT durante 10 minutos e depois a mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 0/100) para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E510: 3-ciclobutil-1-[3-(difluorometóxi)fenil]-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0480]Uma mistura purgada com nitrogênio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,0193 g, 0,021 mmol) e (2',4',6'-tri-isopropil- 3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina de di-terc-butila (0,0251 g, 0,052 mmol) em tolueno (2,2 mL) foi agitada durante 20 minutos e depois adicionada a uma mistura purgada com nitrogênio de 3-ciclo-butil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (0,1760 g, 0,441 mmol, E509), 1-bromo- 3-(difluorometóxi)benzeno (0,1179 g, 0,529 mmol) e Cs2CO3 (0,2143 g, 0,658 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite, diluída com água, extraída com DCM (3 x 8 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica (30-60% de EtOAc/DCM a 4% de MeOH/DCM) e submetido a nova cromatografia (2,54% iPrOH/DCM) para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 - 8,16 (m, 2H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,03 (m, 3H), 3,95 (dq, J = 18,1, 9,8, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 - 3,48 (m, 6H), 2,91 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 4H), 2,46 - 2,28 (m, 2H), 2,12 - 1,88 (m, 4H), 1,63 (td, J = 13,1, 12,6, 6,4 Hz, 2H). Método I8: Acoplamento de Buchwald

[0481]Uma suspensão de 1-(3-bromofenil)-3-isopropil-4-(4- morfolinofenil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E001 (1,0 equiv), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv) e terc-butóxido de sódio (CAS: 865-48-5, 1,3 equiv) em tolueno anidro é desgaseificada com árgon (borbulhamento) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Amina (1,3 eq) é adicionada e a mistura é purgada com árgon à RT durante 2 minutos. A mistura de reação é agitada a 100 °C durante 30 minutos a 24 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo é repartido entre água e diclorometano e filtrado em uma almofada de Celpure P65®. Os sólidos foram lavados com diclorometano e água e as duas fases do filtrado são separadas. A camada aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título é obtido a partir da mistura em bruto, quer por precipitação ou por purificação por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de E002: 1-[3-(azetidin-1-il)fenil]-3-isopropil-4-(4- morfolinofenil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0482]Uma suspensão de 1-(3-bromofenil)-3-isopropil-4-(4- morfolinofenil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E001 (60 mg, 0,115 mmol, 1,0 equiv), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 9 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv) e terc- butóxido de sódio (CAS: 865-48-5, 14 mg, 0,149 mmol, 1,3 equiv) em tolueno anidro (1,2 mL) foi desgaseificada com árgon (borbulhamento) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Azetidina (13 μL, 0,149 mmol, 1,3 equiv) foi adicionada e a mistura foi purgada com árgon à RT durante 2 minutos. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo; o resíduo foi repartido entre água e diclorometano e, depois, foi filtrado em uma almofada de Celpure P65®. Os sólidos foram lavados com diclorometano e água e as duas fases do filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). O sólido obtido foi suspenso em etanol, filtrado, lavado com éter dietílico e seco em vácuo para proporcionar o composto do título. Método I9: esterificação

[0483]Ao ácido (1 equiv) quer em etanol ou em metanol à RT é adicionado ácido sulfúrico concentrado (quantidade catalítica). A mistura de reação é submetida a refluxo durante 1 h até vários dias (até 8 dias). Em seguida, a mistura de reação é resfriada até à RT. A suspensão resultante é filtrada; o sólido é lavado quer com etanol ou com metanol e depois seco em vácuo. O sólido em bruto é purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: heptano/acetato de etila) para dar o composto do título.

[0484]Alternativamente, se não for formada qualquer suspensão ao esfriar a mistura de reação, o solvente é removido em vácuo. O resíduo resultante é retomado em diclorometano e basificado com uma solução saturada de NaHCO3. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa: E001 1-(3-bromofenil)-3-isopropil-4-(4- morfolinofenil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0485]Ácido sulfúrico concentrado (0,23 mL) foi adicionado a uma suspensão de A242 (2,56 g, 4,9 mmol) em etanol absoluto (64 mL) à RT. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e a suspensão obtida foi filtrada. O bolo foi lavado com etanol e seco em vácuo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila 100/0 a 70/30) para dar o composto do título. Método I10: Acoplamento de Buchwald no ligador de arila

[0486]À amina (de 1,3 a 2 equiv), E010 (1 equiv) e terc-butóxido de sódio (CAS: 865-48-5, de 1,3 a 3 equiv) é adicionado tolueno anidro desgaseificado. A mistura de reação é purgada com árgon, XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv) é adicionado e a mistura é novamente purgada com árgon. A mistura de reação é agitada a uma temperatura variando de 90 °C a 110 °C durante 1 h a 24 h. A mistura de reação é resfriada e filtrada em uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos são lavados com solventes orgânicos e os filtrados combinados são concentrados em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E011: 4-[4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil]-3-metil-1- fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0487]Ao cloridrato de N,N-dimetilazetidina-3-amina (CAS: 935670-07-8, 40 mg, 0,194 mmol, 1,3 equiv), E010 (100 mg, 0,23 mmol, 1 equiv) e terc-butóxido de césio (CAS: 865-48-5, 57 mg, 0,598 mmol, 2,6 equiv) foi adicionado tolueno desgaseificado (2 mL). A mistura de reação foi purgada com árgon, XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 17 mg, 0,023 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado e a mistura foi novamente purgada com árgon. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada e filtrada em uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com tolueno, acetato de etila e diclorometano e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (diclorometano/metanol 98/2) para proporcionar o composto do título. Método I11: acilação de amina

[0488]Síntese de E176: 4-[(1-acetil-4-piperidil)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-3- isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0489]A E177 (0,1g, 0,23 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (2 mL) à RT foi adicionado cloreto de acetila (CAS 75-36-5, 19 μL, 0,28 mmol, 1,2 equiv) seguido por trietilamina (47 μL, 0,345 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 0/100) para proporcionar o composto do título.

[0490]Síntese de E178: 1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-4-[(1-metóxicarbonil-4- piperidil)metóxi]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila A E177 (0,1g, 0,23 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (2 mL) à RT foi adicionado cloroformato de metila (CAS: 79-22-1, 19 μL, 0,28 mmol, 1,2 equiv) seguido por trietilamina (47 μL, 0,345 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de heptano/acetato de etila de 100/0 a 50/50) para proporcionar o composto do título. Síntese de E042: 4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluorofenil)-3-(1- metóxicarbonilazetidin-3-il)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0491]Di-isopropiletilamina (0,045 mL, 0,26 mmol, 2,0 equiv) e 4- (dimetilamino)piridina (CAS 1122-58-3, 3 mg, 0,026, 0,2 equiv) foram adicionadas a uma solução de E043 (65 mg, 0,13 mmol, 1 equiv) em diclorometano (1 mL) à RT. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e cloroformato de metila (CAS: 79-22-1, 0,010 mL, 0,13 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT durante 45 min e, de seguida, repartida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) para dar o composto do título. Síntese de E129: 3-ciclobutil-4-(1-metóxicarbonil-3,3a,4,6,7,7a-hexa-hidro- 2H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0492]A E130 (31 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (0,5 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (31 μL, 0,219 mmol, 3 equiv) seguida por cloroformato de metila (CAS: 79-22-1,7 μL, 0,088 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 98/2) para proporcionar o composto do título. Síntese de E132: 4-(1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa-hidro-2H-pirrolo[3,2-c]piridin- 5-il)-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0493]A E130 (31 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (2 mL) a 0 °C foi adicionado (31 μL, 0,219 mmol, 3 equiv) seguido por cloreto de acetila (CAS 75-36-5, 5 μL, 0,088 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 96/4) para proporcionar o composto do título. Método I12: Substituição nucleofílica LG = F, Cl A = CH, N

[0494]A uma solução do éster intermediário (1,0 equiv) em DMSO anidro, são adicionadas a amina (de 2,0 a 3,0 equiv) e K2CO3 (3,0 equiv). A mistura de reação é agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação é resfriada até à RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa de E110: 3-isopropil-4-(4-metóxi-1-piperidil)-1-(2-pirrolidin- 1-il-4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0495]A uma solução de 1-(2-fluoro-4-piridil)-3-isopropil-4-(4- metóxi-1- piperidil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila E111 (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) em DMSO anidro (1 mL), foram adicionados pirrolidina (18 μL, 0,22 mmol, 2,0 equiv) e K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol, 3,0 equiv). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 100/0 a 40/60) para proporcionar o composto do título. Método I13: O-alquilação do piazool

[0496]O intermediário E153 (1,0 equiv), o iodeto de alquila (de 3 a 5,7 equiv) e carbonato de césio (de 3 a 5,7 equiv) são carregados em um frasco selado. NMP é adicionado e o frasco é selado. A mistura de reação é agitada a 130 °C durante 1 hora. A mistura de reação é resfriada até à RT e repartida entre água e acetato de etila. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de E152: 3-[(1-terc-butóxicarbonil-4-piperidil)óxi]-4-[6-(4- ciano-1-piperidil)-3-piridil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0497]Intermédio E153 (110 mg, 0,23 mmol), N-Boc-4-iodo-piperidina (CAS: 301673-14-3, 410 mg, 1,32 mmol, 5,7 equiv) e carbonato de césio (430 mg, 1,32 mmol, 5,7 equiv)) foram carregados em um frasco selado. NMP (2,9 mL) foi adicionado e o frasco foi selado. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre água e acetato de etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de heptano/acetato de etila 100/0 a 2/1) para dar o composto do título. Método I14: Reação de Mitsunobu

[0498]Azodicarboxilato de di-isopropila (CAS: 2446-83-5, 0,606 mL, 3,075 mmol, 1,5 equiv) é adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário fenol HP (1 equiv), tetra-hidropiran-4-metanol (CAS: 14774-37-9, de 1,5 a 2,0 equiv) e trifenilfosfina (CAS: 603-35-0, 1,5 equiv) em tetra-hidrofurano sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada à RT durante 1 a 3 h. O solvente é removido sob pressão reduzida e a amostra bruta resultante é purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (sistema de eluente: heptano/acetato de etila) para render o composto do título. Síntese ilustrativa: E183 1-[(2,4-dimetóxifenil)metil]-3-isopropil-4-(tetra- hidropiran-4-ilmetóxi)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0499]Azodicarboxilato de di-isopropila (CAS: 2446-83-5, 0,606 mL, 3,075 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de HP06 (820 mg, 2,05 mmol), tetra-hidropiran-4-metanol (CAS: 14774-37-9, 477 mg, 4,1 mmol, 2,0 equiv) e trifenilfosfina (CAS: 603-35-0, 806 mg, 3,075 mmol, 1,5 equiv) em tetra- hidrofurano (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a amostra em bruto foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica com n- heptano/acetato de etila de 90/10 a 1/1 para render o composto do título. Método I15: remoção do grupo dimetóxibenzila

[0500]Ácido trifluoroacético ou uma mistura de diclorometano e ácido trifluoroacético é adicionado ao composto (2,4-dimetóxifenil)metil]pirazolo[3,4- b]piridina. A mistura de reação é agitada à RT durante várias horas. Em seguida, o composto do título é isolado por precipitação em éter dietílico diretamente a partir da mistura de reação ou após remoção de voláteis e é usado como tal ou é retomado em diclorometano e basificado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica.

[0501]Alternativamente, a mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e basificado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo, as quais são usadas como tal ou purificadas por precipitação ou por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa do composto E055: 3-isopropil-4-(4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0502]Ácido trifluoroacético (4,24 mL, 55,4 mmol, 71 equiv) foi adicionado ao composto E056 (424 mg, 0,78 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 horas. Éter dietílico (20 mL) foi adicionado à mistura de reação que foi vigorosamente agitada durante 5 minutos. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo foi lavado com éter dietílico. O sólido foi repartido entre diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e foi vigorosamente agitado. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com diclorometano. As duas fases do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para render o composto do título que foi usado sem purificação adicional. Método I16: :Acoplamento de Ullmann Síntese de E171: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(tetra-hidropiran-4- ilmetóxi)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0503]Uma solução desgaseificada de trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexano (CAS: 67579-81-1, 0,002 mL, 0,01 mmol, 0,15 equiv) e 1-fluoro-4-iodobenzeno (CAS: 352-34-1, 0,007 mL, 0,06 mmol, 0,7 equiv) em tolueno (2 mL) foi adicionada a uma mistura de E172 (30 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (35 mg, 0,167 mmol, 2,0 equiv) e CuI (1 mg, 0,005 mmol, 0,07 equiv). O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/heptano/acetato de etila: 100/0/0 a 0/70/30) para dar o composto do título. Método I17: O-Alquilação do pirazol Síntese do composto E090: 3-isopropóxi-4-(4-morfolinofenil)-1-fenil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de isopropila

[0504]A uma solução de A256 (330 mg, 0,79 mmol) e 2-iodopropano (CAS 7530-9, 0,19 mL, 1,90 mmol, 2,4 equiv) em NMP anidro (4 mL) foi adicionado carbonato de césio (775 mg, 2,38 mmol, 3,0 equiv) e a mistura de reação foi agitada a 130 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica éter de petróleo/acetato de etila: 80/20 a 70/30) para dar o composto do título. Síntese do intermediário E504: 4-(4-bromofenil)-1-ciclo-hexil-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0505]A uma solução contendo 4-(4-bromofenil)-1-ciclo-hexil-3-hidróxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (30,5 mmol, E503) foi adicionado brometo de isopropila ([75-26-3], 5,73 mL, 61,1 mmol) e carbonato de césio (2,70 g, 8,28 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob N2 a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura (2x) e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de éter de petróleo/EtOAc (95/5 até 90/10) para proporcionar o composto do título. Síntese do intermediário E505: 4-(4-bromofenil)-3-ciclobutilóxi)-1-ciclo-hexil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0506]A uma solução contendo 4-(4-bromofenil)-1-ciclo-hexil-3-hidróxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (5,52 mmol, E503) foi adicionado brometo de ciclobutila ([4399-47-7], 1,04 mL, 11,0 mmol) e carbonato de césio (5,40 g, 11,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob N2 a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura (2x) e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de éter de petróleo/EtOAc (95/5 até 90/10) para proporcionar o composto do título. Método I18: Método geral para aminação redutiva

[0507]Uma suspensão de cetona (1 eq), amina (1,5 a 3 eq) e trietilamina (1 a 2 eq) em diclorometano é agitada à RT durante 5 minutos. Ácido acético (1 a 2 eq) é adicionado e a agitação à RT é continuada durante 30 minutos. Triacetóxiboroidreto de sódio (1 a 3 eq) é, então, adicionado e a agitação foi continuada durante 20 horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto é usada como tal ou purificada por cromatografia em coluna flash. Síntese ilustrativa de E354: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2- (metóximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0508]Uma suspensão de E353 (0,1 g, 0,24 mmol), 2-(metóximetil)morfolina ([156121 -15-2], 63 mg, 0,47 mmol) e trietilamina (33 μL, 0,24 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada à RT durante 5 minutos. Ácido acético (21 μL, 0,35 mmol) foi adicionado e a agitação à RT foi continuada durante 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (76 mg, 0,35 mmol) foi depois adicionado e a agitação foi continuada durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (3 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 mL). A fase orgânica foi separada usando um separador de fase e concentrada em vácuo para dar o composto do título. Método I19: Método geral para a remoção redutiva de benzilóxicarbonila

[0509]Uma solução da amina protegida por benzilóxicarbonila (1 eq) em metanol é limpa com N2. Em seguida, Pd/C a 10% (0,1 eq) é adicionado e a mistura é colocada sob pressão de hidrogênio com um balão. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado é concentrado. O resíduo é usado como tal ou purificado por cromatografia em coluna flash. Método I23: Método geral para oxidação

[0510]Periodinano de Dess Martin (1 a 2 eq) é adicionado à RT a uma solução agitada de álcool (1 eq) em diclorometano. Após 0,5 a 2 horas, a mistura de reação é diluída com diclorometano. Uma solução de Na2S2O3 a 20% em água e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (1:1) é adicionada e a agitação é continuada durante 30 minutos. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. O composto pode ser usado como tal ou purificado por cromatografia em coluna flash. Síntese do composto E353: 3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-oxopiperidin-1- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0511]Periodinano de Dess-Martin (4 g, 9,4 mmol) foi adicionado à RT a uma solução agitada de E352 (3,6 g, 8,6 mmol) em diclorometano (40 mL). Após 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL). Uma solução aquosa de Na2S2o3 a 20% e uma solução aquosa saturada de NaHCo3 (1:1, 50 mL) foram adicionadas e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. Método I24: Acoplamento de aminas

[0512]EDC^HCl ([25952-538], 1,2 equiv) é adicionado à RT a uma solução agitada de ácido carboxílico (1 equiv), amina (4 equiv) e 4-(dimetilamino)piridina ([1122-58-3], 2 equiv) em diclorometano. A mistura de reação é agitada à RT durante 20 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/n-heptano e/ou DCM/MeOH para render o composto desejado. Síntese -ilustrativa de E439: 4-{4-[5-(terc-butóxicarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carbonil]fenil}-1-ciclo-hexil-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila

[0513]EDC^HCl ([25952-538], 18 mg, 74 μmol) foi adicionado à RT a uma solução agitada de E438 (30 mg, 62 μmol), hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- carboxilato de terc-butila ([141449-85-6], 52 mg, 248 μmol) e 4-(dimetilamino)piridina ([1122-58-3], 17 mg, 124 μmol) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/n- heptano para render o composto do título. Síntese ilustrativa de E441: 1-ciclo-hexil-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidino-1- carbonol]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0514]EDC^HCl ([25952-538], 24 mg, 125 μmol) foi adicionado à RT a uma solução agitada de E438 (40 mg, 89 μmol), cloridrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina ([935670-07-8], 49 mg, 358 μmol), trietilamina (50 μL, 358 μmol) e 4- (dimetilamino)piridina ([1122-58-3], 24 mg, 196 μmol) em diclorometano (15 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/DCM/MeOH (100/0/0 a 0/90/10) para render o composto do título. Método I25: Desproteção de terc-butoxicarbonila (Boc)

[0515]A uma solução da amina protegida com Boc (1 eq) em diclorometano a 0 °C, TFA (76-05-1, 5-20 eq) é adicionado. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente até a desproteção ser concluída. A mistura pode ser processada diluindo a mistura de reação com DCM, seguida por lavagem com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fração orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. Alternativamente, a mistura de reação pode ser concentrada sob pressão reduzida e o composto do título em bruto pode ser usado como tal sem purificação adicional. Síntese Ilustrativa do composto E043: 4-(4-acetamidofenil)-3-(azetidin-3-il)-1- (3,5-difluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0516]Ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13,0 mmol, 33 equiv) foi adicionado a 0 °C a uma solução de E044 (230 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 hora. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título. Síntese Ilustrativa do composto E130: 4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octa- hidropirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0517]Uma solução de HCl a 4 M em dioxano (0,245 mL, 0,98 mmol, 4,0 equiv) foi adicionada à RT a uma solução de E131 (130 mg, 0,24 mmol) em dioxano (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 horas. HCl a 4 M adicional em dioxano (0,1 mL, 0,4 mmol, 1,7 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e repartida entre diclorometano e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título.

[0518]A amina (1 eq) é misturada com (1-etóxiciclopropóxi)trimetilsilano ([27374-25-0], 2 eq), AcOH (1,6 eq) e NaBH3CN (1,5 eq) em uma mistura de THF/MeOH (1/1). A mistura resultante é agitada durante a noite a 50 °C. Depois de esfriar a mistura até à temperatura ambiente, a reação é extinta pela adição de água. Em seguida, uma solução de NaOH a 1 M é adicionada e a mistura é agitada durante outros 15 minutos. Após diluição com DCM, a camada orgânica é separada, seca e concentrada para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto E465: 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin- 1-il)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0519]3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (200 mg, 0,41 mmol, E498) foi misturado com (l-etóxiciclopropóxi)trimetilsilano ([27374-25-0], 163 μL, 0,81 mmol), AcOH (26 μL, 0,65 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio ([25895-60-7], 38 mg, 0,61 mmol) em uma mistura de THF/MeOH (1/1, 1 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 50 °C. Depois de esfriar a mistura até à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água. Em seguida, uma solução de NaOH a 1 M foi adicionada e a mistura foi agitada durante outros 15 minutos. Após diluição com DCM, a camada orgânica foi separada, seca e concentrada para dar o composto do título. Método I27: Amina de alquilação

[0520]A amina (1 eq) é misturada com 1-bromo-2-metóxietano ([6482-24-2], 1,1 eq) e K2CO3 (2 eq) em MeCN. A mistura resultante é aquecida a refluxo durante a noite a 50 °C. Depois de esfriar, a mistura é usada como tal no próximo passo. Método I28: Amino-carbonilação A é CH ou N

[0521]Em um reator Parr, o brometo de arila (1 eq) é misturado com uma amina (2 eq), Et3N (4 eq) e Xantphos Pd G3 (0,03 eq) em dioxano. Uma pressão de CO de 5 bar é aplicada e a mistura é aquecida a 100 °C durante a noite. A concentração dá um resíduo que é redissolvido em DCM. A extração com água dá uma fase orgânica que é concentrada para dar um resíduo que é usado como tal no próximo passo. Síntese ilustrativa do composto E474: 1-ciclo-hexil-4-[4-(4-metilpiperazino-1- carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0522]Um reator Parr foi carregado com E504 (0,50 mmol, 250 mg), dicloridrato de 1-metilpiperazina ([34352-59-5 ], 1,0 mmol, 173 mg) e [metanossulfonato de (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2‘-amino-1,1 ‘- bifenil)]paládio (II)] (0,015 mmol, 14 mg). O reator foi esvaziado e novamente cheio com N2, Et3N (4,0 equiv, 2,0 mmol, 279 μL) e 1,4-dioxano (seco, 8 mL/mmol, 4 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob uma atmosfera de CO (5 bar) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre H2O e diclorometano. A fase orgânica foi seca e concentrada em vácuo para dar o composto título o qual foi usado como tal no passo seguinte. Método I29: Acoplamento de Buchwald alternativo no ligador de arila

[0523]Um tubo é carregado com o brometo de arila (1 eq). A amina (1,2 eq) é adicionada juntamente com cloreto de fenetilamina de (RuPhos) paládio (II) (solvato de MTBE 1:1, 0,1 eq), NaOtBu (1,2 eq) em dioxano. A suspensão resultante é colocada sob uma atmosfera de N2 e agitada a 100 °C. Em seguida, a mistura é diluída com água e acidificada com uma solução de ácido cítrico a 1 N até pH 3-4. A extração com DCM dá o produto em bruto que ou é usado como tal ou é purificado por cromatografia. Durante esse método, é possível que ocorra hidrólise parcial do éster para o ácido correspondente. Síntese ilustrativa do composto E502: 1-ciclo-hexil-4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0524]Um tubo foi carregado com o E504 (100 mg, 0,21 mmol). 1- Metilpiperazina ([109-01-3], 28μL, 0,25 mmol) foi adicionada juntamente com cloreto de fenetilamina de (RuPhos) paládio (II) (solvato de MTBE 1:1, 17 mg, 0,02 mmol) e NaOtBu (25 mg, 0,25 mmol) em dioxano (1 mL). A suspensão resultante foi colocada sob uma atmosfera de N2 e agitada a 100 °C. Em seguida, a mistura foi diluída com água e acidificada com uma solução de ácido cítrico a 1 N até pH 3-4. A extração com DCM deu o composto título que foi usado como tal. Hidrólise parcial do éster para o ácido correspondente foi observada. Método I30: Aminação redutiva alternativa

[0525]Uma solução da amina (1 eq), da cetona (2 eq) e AcOH (1,5 eq) em DCM é resfriada até 0 °C. Em seguida, triacetóxiboro-hidreto de sódio ([56553-60-7], 2 eq) é adicionado em porções e a reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura é diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM. A fase orgânica é concentrada para dar a amina alquilada que é usada como tal ou purificada por cromatografia. Exemplo Ilustrativo do composto E469: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[9- (oxetan-3-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0526]Uma solução de 3-ciclobutil-4-(3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6 -carboxilato de metila (200 mg, 0,42 mmol, E500), 3-oxetanona ([6704-31-0], 54 μL, 0,84 mmol) e AcOH (36 μL) em DCM (3 mL) foram resfriada a 0 °C. Em seguida, triacetóxiboro-hidreto de sódio ([56553-60-7], 178 mg, 0,84 mmol) foi adicionado em porções e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura foi diluída com solução de NaHCO3 sat. e extraída com DCM. A fase orgânica foi evaporada para dar o composto do título. Método I31: Síntese de carbamato

[0527]A uma solução da amina (1 eq) em DCM é adicionada trimetilamina (2 eq) e, em seguida, cloroformato de metila ([79-22-1], 2 eq). A mistura é agitada à RT durante a noite. Em seguida, a mistura de reação é diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM. Depois da concentração, o carbamato é obtido o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia. Exemplo Ilustrativo do composto E486: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4- (metóxicarbonil)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0528]A uma solução do E498 (118 mg, 0,239 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada trietilamina (67 μL, 0,478 mmol) e, em seguida, cloroformato de metila (37μL, 0,478 mmol). A mistura foi agitada à RT durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM. Depois da concentração, o composto do título foi obtido o qual foi usado como tal. Método I32: Síntese de amida usando cloreto de acetila

[0529]A uma solução da amina (1 eq) em DCM é adicionada trimetilamina (2 eq) e, em seguida, cloreto de acetila ([75-36-5], 2 eq). A mistura é agitada à RT durante a noite. Em seguida, a mistura de reação é diluída com solução de NaHCO3 saturada extraída com DCM. Depois da concentração, a amida é obtida a qual é usada como tal ou purificado por cromatografia. Exemplo Ilustrativo do composto E487: 4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0530]A uma solução do E498 (118 mg, 0,239 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada trietilamina (67 μL, 0,478 mmol) e, em seguida, cloreto de acetila ([75-36- 5], 0,478 mmol). A mistura foi agitada à RT durante a noite. Em seguida, a reação foi diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM. Depois da concentração, o composto do título foi obtido o qual foi usado como tal. Método I34: Aminação redutida em aldeídos A é -O-alquila C1-C6 ou -NHS(O)2R5

[0531]Uma suspensão de cloridrato de amina ou base livre (1 a 2 equiv) e trietilamina (de 1 a 2 equiv.) em 1,2-dicloroetano é agitada à RT durante 10 minutos. Aldeído (1 equiv), triacetóxiboro-hidreto de sódio (2 equiv) e ácido acético (0,6 a 4 equiv) são sucessivamente adicionados e a agitação à RT continuou durante 20 horas. Os reagentes iniciais podem ser adicionados até a conversão completa ser observada. A mistura de reação é diluída com DCM, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e/ou uma solução aquosa saturada de NH4Cl e um tampão de fosfato (pH 6,2). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é usado como tal ou purificado por cromatografia em coluna flash para render, redutivamente, o composto aminado. Síntese ilustrativa de E426: 1-ciclo-hexil-4-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1- il]metil}fenil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0532]Uma suspensão de dicloridrato de 3-(dimetilamino)azetidina ([124668-49-1], 17 mg, 124 μmol) e trietilamina (35 μL, 248 μmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi agitada à RT durante 10 minutos. Aldeído E425 (54 mg, 124 μmol), triacetóxiboro- hidreto de sódio (53 mg, 248 μmol) e ácido acético (29 μL, 496 μmol) foram sucessivamente adicionados e a agitação à RT foi continuada durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado como tal ou purificado por cromatografia de coluna flash, eluído com acetato de etila/n-heptano para render o composto do título. Síntese de E199: 4-(4-azidofenil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-isopropil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0533]O intermediário E074 (0,5 g, 1,013 mmol, 1,0 equiv) e azida de sódio (CAS 26628-22-8, 132 mg, 2,026 mmol, 2 equiv) foram colocados em um frasco selado. Uma mistura 2:1 de etanol e água (2 mL) foi adicionada e o frasco foi purgado com nitrogênio. Em seguida, iodeto de cobre (I) (CAS 7681-65-4, 20 mg, 0,101 mmol, 0,1 equiv), ascorbato de sódio (CAS 134-03-2, 11 mg, 0,051 mmol, 0,05 equiv) e N,N'- dimetiletilenodiamina (CAS 110-70-3, 45 μL, 0,405 mmol, 0,2 equiv) foram adicionados e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80 °C durante 45 minutos. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo aquoso resultante foi diluído com acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado como tal. Síntese de E390: 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)piridin-4-il]-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila e E391: 3- ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila

[0534]Passo 1: E390: 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)piridin-4-il]- 4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0535]Em um tubo selado, uma suspensão de E389 (110 mg, 0,23 mmol), éster pinacólico 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (72 mg, 0,34 mmol), K3PO4 (146 mg, 0,69 mmol) e Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 mg, 23 μmol) em dioxano (3 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada com N2 à temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada até à RT e, então, concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia de coluna flash, eluída com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título E390.

[0536]Passo 2: E391: 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan- 4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0537]Uma suspensão de E390 (60 mg, 0,11 mmol) e hidróxido de paládio sobre carbono (20 mg) em etanol foi hidrogenada durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título E391. Síntese de E393: 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila

[0538]Ácido trifluorometanossulfônico (860 μL, 10 mmol) foi adicionado gota a gota à RT a uma solução de E392 (1 g, 2 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e vertida em uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e água (1:1, 10 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano/isopropanol (95/5, 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido incolor. Síntese de E402: 3-ciclobutil-1-(2-hidróxipiridin-4-il)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0539]Uma suspensão de E401 (75 mg, 0,12 mmol) e hidróxido de paládio sobre carbono (10 mg) em THF foi hidrogenada durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® que foi lavado com diclorometano/metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título E402. Síntese de E407: 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0540]Passo 1: 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)piridin-4-il]-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0541]Em um tubo selado, uma suspensão de E406 (110 mg, 0,21 mmol), éster pinacólico 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (72 mg, 0,34 mmol), K3PO4 (146 mg, 0,69 mmol) e Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 mg, 23 μmol) em dioxano (3 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada com N2 à temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 20 horas. A mistura foi resfriada até à RT e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia de coluna flash, eluída com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título.

[0542]Passo 2: 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0543]Uma suspensão de 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)piridin-4- il]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila (54 mg, 0,94 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (15 mg) em etanol/THF (1: 1, 10 mL) foi hidrogenada durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® que foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluído com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título, E407. Síntese de E413: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0544]Passo 1: 4-[1-(terc-butóxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0545]Uma suspensão de 4-cloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila (HP19, 2,0 g, 5,75 mmol, 1,0 equiv), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridino-1-carboxilato de terc-butila (CAS 286961-14-6, 3,6 g, 11,5 mmol, 2,0 equiv), K2CO3 (2,4 g, 17,25 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (CAS : 72287-26-4, 939 mg, 1,15 mmol, 0,2 equiv) em DMF anidro (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio à temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura foi resfriada até à RT, vertida em 150 mL de água gelada e diluída com acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi, novamente, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 100/0 a 80/20) para dar o composto do título.

[0546]Passo 2: 4-[1-(Terc-butóxicarbonil)Piperidin-4-il]-3-ciclobutil-1-(4- Fluorofenil)-1h-pirazolo[3,4-b]Piridino-6-carboxilato De Metila

[0547]Uma suspensão de composto a partir do Passo 1 (2,44 g, 4,93 mmol, 1,0 equiv) e óxido de platina (IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 g) em ácido acético (240 mL) foi agitada à RT sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® P65. Os sólidos foram lavados com acetado de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 100/0 a 80/20) para dar o composto do título.

[0548]Passo 3: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila

[0549]4-[1-(terc-butóxicarbonil)piperidin-4-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (2,75 g, 5,4 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (40 mL, 162,2 mmol, 30 equiv) e a solução foi agitada a RT durante 2 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em um mínimo de metanol e vertido em éter dietílico (500 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título, E413. Síntese de E430: 3-ciclobutil-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0550]Em um tubo selado, uma suspensão de HP02 (1 g, 2,92 mmol), ácido 1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-borônico, éster pinacólico ([680596-79-6], 1,01 g, 3,8 mmol), K3PO4 (1,86 g, 8,77 mmol), Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 330 mg, 0,14 mmol) e SPhos ([657408-07-6], 150 mg, 0,365 mmol) em dioxano (22 mL) e água (6 mL) foi desgaseificada com N2 à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 horas. Pd(OAc)2 adicional([3375-31-3], 330 mg, 0,14 mmol) e SPhos ([657408-07-6], 150 mg, 0,365 mmol) foram adicionados. A agitação à RT foi continuada durante 20 horas. Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 165 mg, 0,07 mmol) e SPhos ([657408-07-6], 75 mg, 0,18 mmol) foram, novamente, adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até à RT diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi lavado sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título. Síntese de E431: 3-ciclobutil-4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0551]Uma suspensão de E430 (823 mg, 1,85 mmol) e hidróxido de paládio sobre carbono ([12135-22-7], 280 mg) em THF/MeOH (25 mL, 2/1) foi hidrogenada durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celpure® o qual foi lavado com DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título E431. Síntese de E432: 3-ciclobutil-1-[(3E,5Z)-hepta-1,3,5-trien-4-il]-4-(4-oxociclo- hexil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0552]O éster, E431 (732 mg, 1,64 mmol), foi dissolvido em DCM e TFA (2,2 mL, 3 volumes) foi adicionado gota a gota à RT. A solução foi agitada durante 48 horas e depois diluída com DCM. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título E432. Síntese de E438: ácido 4-{1-ciclo-hexil-6-(etóxicarbonil)-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}benzoico

[0553]Uma mistura de aldeído E425 (27 mg, 62 μmol), ácido sulfâmico ([226-18-8], 17 mg, 168 μmol) e clorito de sódio ([7758-19-2], 17 mg, 188 μmol) em THF/água (3,3 mL, 10/1) foi agitada à RT durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado como tal no passo seguinte. Síntese de E444: 1-ciclo-hexil-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan- 5-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0554]Iodometano (3 μL, 48 μmol) foi adicionado à RT a uma suspensão agitada de E443 (22 mg, 40 μmol) e carbonato de césio (33 mg, 100 μmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 20 horas. A mistura de reação foi repartida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/DCM/MeOH (100/0/0 a 0/90/10) para dar o composto do título. Síntese de E445: 4-[4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclo-hexil-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0555]Passo 1: 4-{4-[1-(terc-butóxicarbonil)-4-cianopiperidin-4-il]fenil}-1-ciclo- hexil-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0556]Uma solução de ALP38 (305 mg, 0,74 mmol) e AMP95 (575 mg, 0,77 mmol) em N-metilpirrolidina (4 mL) foi aquecida a 110 °C durante 24 horas em um recipiente aberto. A mistura de reação foi resfriada até à RT e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título.

[0557]Passo 2: 4-[4-(4-cianopiperidin-4-il)fenil]-1-ciclo-hexil-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila.

[0558]Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução do composto protegido com terc-butóxicarbonila do Passo 1 (230 mg, 0.37 mmol) em DCM (10 mL). A solução foi agitada à RT durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno (5 mL) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etila, água e uma solução de tampão de fosfato (pH 6,2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etila/n-heptano para dar o composto do título.

[0559]Passo 3: 4-[4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclo-hexil-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0560]Iodometano (2 μL, 32 μmol) foi adicionado à RT a uma suspensão agitada do composto do Passo 2 (15 mg, 29 μmol) e carbonato de césio (33 mg, 100 μmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre água e DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com acetato de etila/DCM/MeOH (100/0/0 a 0/90/10) para dar o composto do título. Síntese de E509: 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de etila

[0561]Passo 1: 4-[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il]morfolina

[0562]N-Etil-N-isopropilpropan-2-amina (22,91 mL, 132 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 2,4,6-tricloropiridina (12 g, 65,8 mmol) e 4-(piperidin-4- il)morfolina (13,44 g, 79 mmol) em acetonitrila (120 mL). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C e agitada durante 16 horas. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração. O sólido em bruto foi então precipitado a partir de EtOAc para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,59 (s, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 2,96 (ddd, J = 13,3, 11,8, 2,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 4H), 2,45 (tt, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 12,9, 3,9, 1,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 316,2 (M+H)+.

[0563]Passo 2: ciclobutil{2,6-dicloro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]piridin-3- il}metanona

[0564]n-Butil-lítio (19,2 mL, 26,9 mmol) foi adicionado em porções de 5 mL a uma solução agitada de 4-[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il]morfolina (7,95 g, 25,1 mmol) em THF (160 mL) a -78 °C. Após agitação a essa temperatura durante 1,5 horas, cloreto de ciclobutanocarbonila (1,42 g, 11,9 mmol) foi adicionado rapidamente e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Para obter uma conversão mais elevada, adições sequenciais de n-butil-lítio e cloreto de ciclobutanocarbonila foram realizadas da mesma forma. Adição 1: n-butil-lítio (13,0 mL, 18,2 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonila (0,97 g, 8,1 mmol); Adição 2: n-butil-lítio (9,2 mL, 12,9 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonila (0,68 g, 5,6 mmol); Adição 3: n-butil-lítio (6,9 mL, 9,7 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonila (0,51 g, 4,2 mmol); Adição 4: n-butil-lítio (5,7 mL, 8,0 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonila (0,41 g, 3,4 mmol). Depois de completada a última adição, o excesso de n-butil-lítio foi extinto com água (200 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna ((0-5% 95/5 MeOH/NH3 aquoso a 30% em DCM) para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,76 (s, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 5H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,98 - 2,76 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 4H), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 2,29 (tt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,52 (dddd, J = 14,8, 12,8, 7,5, 3,8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 398,2 (M+H)+.

[0565]Passo 3: 6-cloro-3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina

[0566]Hidrazina (35% em água, 3,10 mL, 33,9 mmol) foi adicionada a ciclobutil{2,6-dicloro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]piridin-3-il}metanona (4,5 g, 11,30 mmol) em EtOH (32 mL). A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 14 horas. Depois do arrefecimento a -5 °C, o precipitado foi isolado por filtração. O bolo de filtração foi enxaguado com EtOH frio para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,21 (s l, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,94 - 3,76 (m, 5H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,84 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,14 - 1,97 (m, 4H), 1,85 - 1,70 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 376,2 (M+H)+.

[0567]Passo 4: 3-ciclobutil-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxilato de metila

[0568]Em um reactor Parr de 600 mL foi carregado 6-cloro-3-ciclobutil-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3,4 g, 9,05 mmol), seguido por THF (170 mL) e MeOH (170 mL). Complexo de dicloreto diclorometano de 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) foi adicionado (0,739 g, 0,905 mmol) e trietilamina (2,52 mL, 18,09 mmol) para dar uma suspensão. O recipiente de reação foi purgado com árgon seguido por CO, pressurizado a 100 psig com CO e aquecido a 80 °C. Depois de 8 horas, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (800 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (800 mL). A mistura orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (300 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo em bruto foi transformado em pasta fluida em EtOAc para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,98 (s l, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,70 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,55 (dq, J = 11,3, 9,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,88 - 1,74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 400,3 (M+H)+.

[0569]Síntese de E511: 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0570]Passo 1: 1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 4,6-diol

[0571]Em um tubo selado, uma suspensão de AMP96 (215 mg, 0,91 mmol) e malonato de dietila ([105-53-3], 418 μL, 2,75 mmol) em Dowtherm® A foi aquecido a 200 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até 70-80 °C e vertida em uma solução agitada de n-heptano (200 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-heptano e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0572]Passo 2: bis(trifluorometanosulfonato) de 1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-di-ila

[0573]Anidrido trifluorometanossulfônico ([358-23-6], 302 μL, 1,8 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de 1-(4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-diol (270 mg, 0,9 mmol, Passo 1) e piridina (220 μL, 2,25 mmol) em acetonitrila (5 mL), mantendo a temperatura a cerca de 20-25 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e extraída duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (n-heptano/acetato de etila, 1/0 a 0/1) para render o composto do título.

[0574]Passo 3: trifluorometanosulfonato de 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'- bipiperidin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ila

[0575]Uma mistura de bis(trifluorometanossulfonato) de 1-(4-fluorofenil)-3- [(propan-2-il)óxi]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridino-4,6-di-ila (29 mg, 50 μmol, Passo 2), cloridrato de 4-metóxi-1-piperidin-4-ilpiperidina ([930603-98-8], 14 mg, 50 μmol) e DIPEA (35 μL, 200 μmol) em DMSO anidro (1 mL) foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT e repartida entre acetato de etila (50 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em flash em gel de sílica, eluindo com n-heptano/acetato de etila (1/0 a 0/1) e acetato de etila/(DCM/MeOH, 9/1) (1/0 a 0/1) para proporcionar o composto do título.

[0576]Passo 4: 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(propan- 2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0577]Um recipiente de pressão foi carregado com trifluorometanossulfonato de 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ila (145 mg, 240 μmol, Passo 3), Pd(dppf)C^DCM ([ 9546405-4], 4 mg, 4,8 μmol) e trietilamina (66 μL, 500 μmol) em MeOH (5 mL). O sistema foi carregado com CO (6 bar) e aquecido a 100 °C durante 1 hora. O recipiente foi resfriado até à RT e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com uma mistura de acetato de etila/(DCM/MeOH, 9/1) (1/0 a 0/1) para dar o composto do título. Síntese de AMI01: cloridrato de 4-(metóximetil)piperidin-4-ol

[0578]Passo 1: éster terc-butíico do ácido 4-Hidróxi-4-metóximetol-piperidino- 1-carboxílico

[0579]Uma suspensão de 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc- butila (CAS: 147804-30-6, 200 mg, 0,94 mmol) e metóxido de sódio (61 mg, 1,13 mmol) em metanol (2 mL) foi colocada em um tubo selado e foi aquecida a 100 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT, acidificada com ácido acético a pH 5-6, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi separada usando um separador de fase e concentrada em vácuo. O composto do título foi usado como tal no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.

[0580]Passo 2: Cloridrato de 4-metóximetil-piperidin-4-ol Éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4-metóximetil-piperidino-1-carboxílico (206 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL). HCl a 4 M em dioxano (1,05 mL, 4,2 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à RT durante 20 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto do título foi usado como tal no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Síntese de AMI02: Cloridrato de 4-[(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]piperidin- 4-ol

[0581]Passo 1: 4-[(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-4-hidróxi-piperidino-1- carboxilato de terc-butila

[0582]Uma solução de 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc- butila (CAS: 147804-30-6, 150 mg, 0,7 mmol) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (CAS: 39093-93-1, 380 mg, 2,8 mmol) em etanol (2 mL) foi colocada em um tubo selado e foi aquecida a 75 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até à RT, diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi separada usando um separador de fase e concentrada em vácuo. O composto do título foi obtido por cromatografia em coluna flash, eluindo com DCM/MeOH.

[0583]Passo 2: Cloridrato de 4-[(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]piperidin-4- ol

[0584]4-[(1,1-Dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-4-hidróxi-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (215 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL). HCl a 4 M em dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à RT durante 20 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto do título foi usado como tal no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Síntese de AMI03: Cloridrato de (2S)-2-fluoro-N,N-dimetil-2-(4- piperidil)etanamina

[0585]Passo 1: 4-(1-fluoro-2-oxoeil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[0586]A uma suspensão de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida ((CAS 133745-75-2, 347 g, 1.100 mmol) e (5R)-(+)-2,2,3-trimetil-5-benzil-4- imidazolidinona do ácido dicloroacético (CAS 857303-87-8, 76 g, 220 mmol) em THF e álcool isopropílico a -20 °C foi adicionada uma solução de 4-(2-oxoetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (250 g, 1.100 mmol, CAS: 142374-19-4) em THF. A mistura foi agitada a 10 °C durante 16 h, diluída com hexano a -78 °C e filtrada através de sílica, lavada com hexano, depois com NaHCO3 aquoso saturado, seca, filtrada e concentrada para dar 4-(1-fluoro-2-oxoetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila.

[0587]Passo 2: 4-(1-fluoro-2-hidróxietil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[0588]Uma solução de 4-(1-fluoro-2-oxoetil)piperidino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (10g, 40,8 mmol) em diclorometano (280 mL) e etanol (220 mL) foi agitada a 10 °C. Em seguida, boro-hidreto de sódio (CAS 16940-66-2, 4,0 g, 105,7 mmol, 2,6 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a 10 °C durante 1 hora, foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila) para dar 4-(1-fluoro-2-hidróxietil) piperidino-1 carboxilato de S)-terc-butila.

[0589]Passo 3: 4-(2-(benzilamino)-1-fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)- terc-butila

[0590]Anidrido trifluorometanossulfónico (CAS 358-23-6, 5,70 g, 20,22 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado a uma solução de 4-(1-fluoro-2-hidróxietil)piperidino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (5 g, 20,22 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (CAS 108-48-5,2.166 g, 20,22 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. Um balão de fundo redondo separado foi carregado com benzilamina (2,166 g, 20,22 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano a 0 °C. A solução do triflato foi então lentamente adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas, extinta com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fração orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com acetona/diclorometano para dar 4-(2-(benzilamino)-1-fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila.

[0591]Passo 4: 4-(2-(amino)-1-fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[0592]A uma solução de 4-(2-(benzilamino)-1-fluoroetil)piperidino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (4,5 g, 13,38 mmol) em metanol foi adicionado Pd/C, em seguida, a solução foi agitada a 35 °C sob atmosfera de hidrogênio (45 psi) durante 12 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para dar 4-(2-amino-1- fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila.

[0593]Passo 5: 4-(2-(dimetilamino)-1-fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[0594]A uma mistura de 4-(2-amino-1-fluoroetil)piperidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (3,0 g, 12,18 mmol) em metanol foi adicionado paraformaldeído (CAS 30525-89-4, 1,828 g, 60,9 mmol, 5,0 equiv) seguido por três gotas de ácido acético. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora. Em seguida,cianoboro-hidreto de sódio (CAS 25895-60-7, 1,148 g, 18,27 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (DCM/MeOH) para proporcionar 4-(2-(dimetilamino)-1-fluoroetil)piperidino-1 carboxilato de (S)-terc-butila

[0595]Passo 6: Cloridrato de (S)-2-fluoro-N,N-dimetil-2-(piperidin-4- il)etanamina

[0596]A uma solução de 4-(2-(dimetilamino))-1-fluoroetil)piperidino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (2 g, 7,29 mmol) em MeOH foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4 N em metanol (10 mL, 40 mmol, 5,5 equiv) e a mistura foi agitada à RT durante 2 horas. Em seguida, a solução foi concentrada para dar cloridrato de (S)-2- fluoro-N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)etanamina. Síntese de AMI04: 4-(etóximetil)-4-fluoro-piperidina

[0597]Passo 1: 4-fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato 1-terc-butílico de 4-etila

[0598]Em um balão de 100 mL de fundo redondo foi combinado piperidino- 1,4-dicarboxilato 1-terc-butílico de 4-etila (1 g, 3,89 mmol) e THF (10 mL). A solução foi resfriada até -78 °C e hexametildisilazida de sódio (6 mL de solução de THF a 1 M, 6,00 mmol) foi lentamente adicionada via seringa. Após 60 min, N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (2 g, 6,34 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada. Após 2 h, diclorometano/água (1:1, 40 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo.

[0599]Passo 2: 4-fluoro-4-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0600]Uma solução de 4-fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato 1-terc-butílico de 4- etila (1,5 g, 5,45 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada a 0 °C e em seguida LiAlH4 a 1 M em THF (3,81 mL, 3,81 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até à RT e agitada durante 2 h. Água (0,9 mL) foi adicionada à mistura de reação gota a gota seguido por NaOH a 2 N (0,3 mL). A mistura foi agitada durante outros 30 minutos e em seguida o sólido foi removido por filtração através de terra de diatomáceas e lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado a partir de acetonitrila sob vácuo várias vezes para remover a água para proporcionar 4-fluoro-4-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila.

[0601]Passo 3: 4-(etóximetil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0602]4-Fluoro-4-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (30 g, 129 mmol) foi primeiro tratado com hidreto de sódio (6,17 g, 154 mmol) DMF (500 mL) e depois iodoetano (24,07 g, 154 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura foi lavada com H2O e extraída com EtOAc e, em seguida, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura. A fração orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 4-(etóximetil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila (26,9 g, 103 mmol, 80% de pureza).

[0603]Passo 4: 4-(etóximetil)-4-fluoro-piperidina

[0604]Uma mistura de 4-(etóximetil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc- butila (26,9 g,103 mmol) em acetato de etila (200 mL) foi tornada acídica através da adição de HCl em solução de acetato de etila a 0 °C. Em seguida a mistura foi deixada aquecer até 15 °C e agitada a 15 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para render 4-(etóximetil)-4-fluoropiperidina como um sal de cloridrato (15,27 g, 95 mmol, 92% de rendimento). Síntese de AMI05: 4-fluoro-4-(2-metóxietóximetil)piperidina

[0605]Passo 1: 4-fluoro-4-((2-metóxietóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0606]A uma solução de 4-fluoro-4-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (30 g, 129 mmol, preparado como descrito na síntese de AMI04) em DMF (400 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,43 g, 161 mmol) a 0 °C. Depois de 15 minutos, 1-bromo-2-metóxietano (35,7 g, 257 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura foi extinta com 200 mL de NH4Cl aquoso a 5 °C. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. Após cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10:1 até éter de petróleo/EtOAc = 2:1), 4-fluoro-4-((2- metóxietóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (20,5 g, 70,4 mmol, 54% de rendimento) foi obtido.

[0607]Passo 2: 4-fluoro-4-(2-metóxietóximetil)piperidina

[0608]Uma solução de 4-fluoro-4-((2-metóxietóxi)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (20 g, 68,6 mmol) em 200 mL de EtOAc foi tornada acídica com HCl em EtOAc à temperatura ambiente. Em seguida, TLC em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reação estava completa, a mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título como um sal de cloridrato (15 g, 65,9 mmol, 96% de rendimento). Síntese de AMI07: 4-fluoro-4-(metóximetil)piperidina

[0609]Passo 1: 4-fluoro-4-(metóximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0610]A uma mistura de 4-fluoro-4-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (30 g, 129 mmol, preparado como descrito na síntese de AMI04) e NaH (3,09 g, 129 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado iodometano (41,9 g, 295 mmol) à temperatura ambiente e depois a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica eluído com éter de petróleor/EtOAc=2:1 para dar 4-fluoro-4-(metóximetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (25 g, 101 mmol, 79% de rendimento).

[0611]Passo 2: 4-fluoro-4-(metóximetil)piperidina

[0612]Uma mistura de 4-fluoro-4-(metóximetil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila (25 g,101 mmol) em EtOAc (300 mL) foi tornada acídica com HCl em EtOAc a 0 °C e a mistura foi deixada aquecer até 15 °C e agitada a 15 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para render o composto do título como um sal de cloridrato (13 g, 70,8 mmol, 70,0% de rendimento). Síntese de AMI08: 3-fluoro-3-(2-metóxietóximetil)piperidina

[0613]Passo 1: 3-fluoro-3-((2-metóxietóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0614]A uma mistura de 3-fluoro-3-(hidróximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (25 g, 107 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (2,57 g, 107 mmol) a 0 °C. Após 15 minutos, 1-bromo-2-metóxietano (29,8 g, 214 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois a reação foi extinta pela adição de NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi adicionado a uma coluna de gel de sílica eluído com hexanos:acetato de etila (2:1) para dar 3-fluoro-3-((2- metóxietóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (22 g, 76 mmol, 70,5% de rendimento).

[0615]Passo 2: 3-fluoro-3-(2-metóxietóximetil)piperidina

[0616]Uma mistura de 3-fluoro-3-((2-metóxietóxi)metill)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (25 g, 86 mmol) em EtOAc (200 mL) foi tornada acídica com HCl em EtOAc a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até 15 °C e agitada a 15 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para o composto do título como um sal de cloridrato (15 g, 65,9 mmol, 77% de rendimento). Síntese de AMI09: Cloridrato de 2-(4-hidróxi-4-piperidil)acetonitrila

[0617]Passo 1: 4-(cianometil)-4-hidróxi-piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0618]Um balão de fundo redondo seco por chama foi resfriado até à RT sob árgon. Uma solução de LiHMDS a 1 M em THF (1,51 mL, 3,02 mmol, 2,0 equiv) foi introduzida no balão e resfriada até -78 °C (banho de acetona/gelo seco). MeCN seco (157 μL, 3,02 mmol, 2,0 equiv) em THF anidro (5 mL) foi então adicionado gota a gota sob árgon e a mistura de reação foi agitada durante 45 minutos a -78 °C. Nesse ponto, uma solução de 1-(terc-butóxicarbonil)-4-piperidona (300 mg, 1,51 mmol, 1,0 equiv) em THF seco (5 mL) foi adicionada, gota a gota e a mistura de reação foi agitada a - 78 °C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e diluída com acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar 4-(cianometil)-4-hidróxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila que foi usado como tal no passo seguinte.

[0619]Passo 2: Cloridrato de 2-(4-hidróxi-4-piperidil)acetonitrila

[0620]4-(cianometil)-4-hidróxipiperidin-1-carboxilato de terc-butila (226 mg, 0,94 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em dioxano (2,5 mL). HCl a 4 M em dioxano (1,41 mL, 1,88 mmol, 6 equiv) foi adicionado e a solução foi agitada à RT durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O composto do título foi usado como tal sem qualquer purificação adicional. Síntese de AMI10: 4-metóxi-1,4'-bipiperidina

[0621]Passo 1: 4-metóxi-[1,4'-bipiperidino]-1'-carboxilato de benzila

[0622]A uma solução de 4-oxopiperidino-1-carboxilato de benzila ([19099-93- 5], 40 gram, 171 mmol) e 4-metóxipiperidina ([4045-24-3], 24,6 gram) em diclorometano (800 mL) foi adicionado ácido acético (10,8 mL, 189 mmol) e triacetóxiboro-hidreto de sódio (54,5 gram, 257 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 120 minutos. Em seguida, a mistura foi lavada com uma solução de K2CO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de eluição com CH2Cl2 a CH2Cl2/CH3OH (100/0 a 97/2,5) para dar o composto do título.

[0623]Passo 2: 4-metóxi-1,4'-bipiperidina

[0624]4-metóxi-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de benzila (23 gram, 69 mmol) foi dissolvido em CH3OH (350 mL). A solução foi limpa com N2 e Pd/C a 10% (7,3 gram, 6,9 mmol) foi adicionado. Depois de aplicar um balão com H2, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada através de almofada de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título. Síntese de AMI11: cloreto de 1-piperidin-1-ium-4-ilpiperidino-4-carbonitrila

[0625]Passo 1: 4-(4-ciano-1-piperidil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0626]Uma suspensão de 4-cianopiperidina([4395-98-6], 500 mg, 4.5 mmol), 4-oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila ([79099-07-3], 900 mg, 4,5 mmol) e AcOH (0,27 mL) em DCM (66 mL) foi resfriado a 0 °C. Em seguida, triacetóxiboro-hidreto de sódio ([56553-60-7], 955 mg, 4,5 mmol) foi adicionado em porções. Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com 60 mL de água em conjunto com uma solução de ácido cítrico a 1 N para reduzir o pH até 3-4. A camada orgânica foi separada e descartada. Em seguida, a camada aquosa foi levada a pH neutro com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. Após extração com DCM, a camada orgânica foi concentrada para dar o composto do título.

[0627]Passo 2: cloreto de 1-piperidin-1-ium-4-ilpiperidino-4-carbonitrila

[0628]4-(4-Ciano-1-piperidil)-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (662 mg, 2,26 mmol) foi dissolvido em DCM e ácido trifluoroacético ([76-05-1], 0,93 mL), foi adicionado. Após agitação durante a noite, a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo obtido foi suspenso em HCl a 4 N em dioxano. A adição de etanol deu uma suspensão a qual foi filtrada para dar o composto do título como um precipitado. Síntese de ALC02: (2R)-2-fluoro-2-tetra-hidropiran-4-il-etanol

[0629]Passo 1: (2R)-2-fluoro-2-tetra-hidropiran-4-il-acetaldeído

[0630]A uma mistura de sal de ácido (R)-5-benzil-2,2,3-trimetilimidazolidin-4- ona acético (CAS 857303-87-8, 2,71 g, 7,80 mmol, 0,2 equiv) e N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (CAS 133745-75-2, 12,30 g, 39 mmol, 1,0 equiv) em THF (200 mL) e álcool isopropílico (25 mL) foi lentamente adicionada a -20 °C uma solução de 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetaldeído (5 g, 39 mmol, CAS 65626-23-5) em THF (25 mL). A mistura foi agitada a -20 °C durante 12 horas, depois diluída com hexano (800 mL) resfriada até -78 °C e filtrada através de sílica, lavada com hexano. O filtrado foi concentrado para dar (R)-2-fluoro-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetaldeído.

[0631]Passo 2: (2R)-2-fluoro-2-tetra-hidropiran-4-il-etanol

[0632]A uma solução de (R)-2-fluoro-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetaldeído (4 g, 27,4 mmol) em diclorometano (48 mL) e etanol (40 mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (CAS 16940-66-2, 2,59 g, 68,4 mmol, 2,5 equiv). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas, em seguida, foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia (éter de petróleo, etilato) para dar (2R)-2-fluoro-2-tetra-hidropiran-4-il- etanol. Síntese de ALC03: 1-[4-fluoro-4-(hidróximetil)-1-piperidil]etanona

[0633]Passo 1: 4-(bromometil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0634]A uma mistura de 4-metilenopiperidino-1-carboxilato de terc-butila 159635-49-1, 50 g, 253 mmol) e tri-hidrofluoreto de trietilamina (102 g, 634 mmol) em diclorometano (1 L) foi adicionado 1-bromopirrolidino-2,5-diona (67,7 g, 380 mmol) a 0 °C. Após 15 min, a agitação foi continuada a 20 °C durante 3 h. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada, neutralizada com amônia aquosa a 28% e extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com HCl a ~0,1 N e com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5%, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 4-(bromometil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila (60,1 g, 203 mmol, 80% de rendimento).

[0635]Passo 2: 4-(acetóximetil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila

[0636]A uma mistura de 4-(bromometil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila (50 g, 169 mmol) e iodeto de potássio (7,01 g, 42,2 mmol) em formamida de dimetila (1,5 L) foi adicionado acetato de potássio (249 g, 2532 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120-140 °C durante 12 h, em seguida, foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em a uma coluna de gel de sílica eluído com hexanos:acetato de etila para dar 4-(acetóximetil)- 4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila (42 g, 153 mmol, 90% de rendimento).

[0637]Passo 3: cloridrato do acetato de (4-fluoropiperidin-4-il)metila

[0638]A uma mistura de 4-(acetóximetil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila (50 g, 182 mmol) em acetato de etila (400 mL) foi foi adicionada uma solução de HCl (1 L) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até 15 °C e agitada a 15 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo lavado com diclorometano. Em seguida o precipitado foi coletado por filtração para se obter cloridrato do acetato de (4-fluoropiperidin-4-il)metila (33 g, 156 mmol, 86% de rendimento).

[0639]Passo 4: acetato de (1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metila

[0640]A uma solução de cloridrato do acetato de (4-fluoropiperidin-4-il)metila (30 g, 142 mmol) e trietilamina (59,3 mL, 425 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado cloreto de acetila (16,69 g, 213 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite a 20 °C, em seguida, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada de diclorometano foi concentrada para dar acetato de (1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il) metila em bruto (21 g, 97 mmol, 68,2% de rendimento).

[0641]Passo 5: 1-[4-fluoro-4-(hidróximetil)-1-piperidil]etanona

[0642]Acetato de (1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metila (30,8 g, 142 mmol) foi dissolvido em 3:1 THF:água (400 mL) a 0 °C, e, depois, foi adicionado hidróxido de lítio (6,80 g, 284 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura foi vertida para acetato de etila e água, agitada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi titulado com CH2Cl2 e ciclo-hexano para proporcionar 1-[4- fluoro-4-(hidróximetil)-1-piperidil]etanona (19 g, 108 mmol, 76% de rendimento). Alternativamente, a 1-[4-fluoro-4-(hidróximetil)-1-piperidil]etanona está disponível por tratamento de (4-fluoropiperidin-4-il)metanol comercialmente disponível (CAS: 949100-11-2) com anidrido acético. Síntese de ALC04: 2-[isopropil(oxetan-3-il)amino]etanol

[0643]2-[Isopropil(oxetan-3-il)amino]etanol está disponível pela reação de (isopropilamino)etanol (CAS: 109-56-8) com 1 equivalente de 3-oxetanona (CAS: 6704-31-0) em um solvente tal como isopropanol ou THF com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio ou triacetóxiboro-hidreto de sódio, seguido por destilação. Síntese de ALC05: 2-(oxetan-3-ilóxi)etanol

[0644]Passo 1: 3-(2-benzilóxietóxi)oxetano

[0645]Bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M em THF (31,1 mL, 31,1 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionada gota a gota à RT a uma solução de oxetan-3-ol (1,92 g, 25,9 mmol) e ((2-bromoetóxi)metil)benzeno (6,13 g, 28,5 mmol, 1,1 equiv) em dioxano (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. DMF (20 mL) foi adicionado juntamente com iodeto de sódio e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, agitada a 70 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, de seguida seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (diclorometano e acetato de etila) para dar 3-(2-(benzilóxi)etóxi)oxetano.

[0646]Passo 2: 2-(oxetan-3-ilóxi)etanol

[0647]A uma solução de 3-(2-(benzilóxi)etóxi)oxetano (1,40 g, 6,72 mmol) em THF (28 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% em carbono (0,178 g, 0,645 mmol) em um frasco de pressão de 50 mL e a mistura foi agitada durante 4 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada isenta de catalisador e de sólidos e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e diclorometano para dar o composto do título. Síntese do intermediário BF01: trifluorido{[4-(metóximetil)piperidin-1- il]metil}borato de potássio

[0648]Cloridrato de 4-(metóximetil)piperidina ([916317-00-5], 1,0 g, 6,03 mmol), trifluoroborato bromometílico de potássio (1,21 g, 6,03 mmol), KHCO3 (1,2 g, 12,1 mmol) e KI (100 mg, 0,6 mmol) foram agitados sob N2 em THF seco (8 mL) a 80 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetona seca e filtrado. O filtrado foi tratado com éter dietílico e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para proporcionar o composto do título, o qual foi usado como tal no passo seguinte. Tabela IX.Lista de aminas Tabela X.Lista de álcoois Tabela XI.Lista de sais BF3 Tabela XII.Lista de ésteres Método J1: Síntese de ácidos carboxílicos por saponificação do ester

[0649]Ao éster intermediário (1 equiv) em THF ou em uma mistura de THF/metanol ou em dioxano/água ou em THF/metanol/água à RT é adicionado quer hidróxido de sódio a 1 a 2 N ou mono-hidrato de hidróxido de lítio (de 1 a 5 equiv). A mistura de reação é agitada a uma temperatura variando desde a RT até 60 °C durante 20 minutos até vários dias (até 8 dias). Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e a mistura resultante é acidificada quer com ácido clorídrico aquoso a 2-6 N ou ácido acético. Se for obtida uma suspensão filtrável, o precipitado coletado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado quer por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Em outros casos, a mistura é repartida entre água e ou diclorometano ou acetato de etila. As duas fases são separadas e a fase aquosa é opcionalmente neutralizada e, em seguida, extraída quer com diclorometano ou com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado quer por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa do intermediário A056: Ácido 4-(4-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0650]Intermediário E018 (30,7 g, 60,3 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF/metanol (1/1; 1 L) e hidróxido de sódio a 2 N (109 mL, 218 mmol) em água foi adicionado à RT. A solução foi agitada durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a mistura resultante foi diluída com água (300 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCl aquoso a 2 N (110 mL) e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário A285: ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4- [(pirrolidin-1-il)metíl]piperídin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0651]3-Ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila (18,39 g, 38,8 mmol, E357) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (100 mL), metanol (50 mL) e água (100 mL). A essa mistura foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (4,89 g, 116 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e neutralizada com HCl aquoso a 6 M (6 mL) até um pH de 7. A essa foi então adicionada água em porções de 10 mL. Depois de um total de 200 mL de água ter sido adicionado, se formou um sólido. O sólido foi coletado por filtração e seco até peso constante em um forno de vácuo a 50 °C ao longo de 72 horas para dar 14,98 g do composto do título. 1H RMN (400 MHz, piridina- d5) δ ppm 8,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,14 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,67 (m, 4H), 2,63 (s l, 4H), 2,53 - 2,42 (m, 4H), 2,10 - 1,98 (m, 4H), 1,83 - 1,68 (m, 5H), 1,63 - 1,48 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 460,2 (M+H)+. Método J1A: Síntese de ácidos carboxílicos por saponificação do éster

[0652]Ao éster intermediário (1 equiv) em THF ou etanol ou metanol ou uma mistura dos solventes citados à RT é adicionado quer hidróxido de sódio 1 aquoso a 1 N ou 2 N (de 1 a 10 equiv). A mistura de reação é agitada à RT até a conversão completa ser observada. O hidróxido de sódio pode ser adicionado para permitir a conversão total do éster de partida. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e a mistura resultante é acidificada quer com HCl aquoso a 1 N ou a 2 N. Se for obtida uma suspensão filtrável, o precipitado coletado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado quer por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Em outros casos, a mistura é repartida entre um tampão fosfato (pH 6,2) e quer diclorometano ou clorofórmio ou uma mistura de diclorometano/isopropanol. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado quer por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa de A318a: ácido 3-ciclobutil-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0653]Éster E395 (40 mg, 80 μmol) foi dissolvido em uma mistura de THF/etanol (1/1; 6 mL) e hidróxido de sódio a 1 N (0,5 mL, 500 μmol) em água foi adicionado à RT. A solução foi agitada durante 4 horas. HCl aquoso a 1 N (0,5 mL, 500 μmol) e um tampão de fosfato foram adicionados (pH 6,2). O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida e a mistura resultante foi extraída duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título. A é tanto N como CH A' é tanto Re como L1-G3C conforme descrito no Resumo

[0654]O piruvato de alquilideno (1 a 1,5 equiv) e o aminopirazol (1 a 1,5 equiv) em ácido acético são agitados sob ar a temperaturas variando desde a RT até refluxo durante 1 h até vários dias. Alternativamente, o piruvato de alquilideno (1 a 1,5 equiv) e o aminopirazol (1 a 1,5 equiv) em DMF ou ácido acético são aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos a 2 h se seguindo agitação sob ar em um balão aberto a temperaturas variando desde a RT até 90 °C durante 1 h a vários dias com ou sem diluição da mistura de reação com uma grande quantidade de etanol ou metanol. Em seguida, a mistura de reação é filtrada e o sólido é lavado com solventes e seco em vácuo para proporcionar o composto do título que usado como tal ou purificado por precipitação, por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Alternativamente, a mistura de reação é concentrada em vácuo para proporcionar uma mistura em bruto a qual é usada como tal ou adicionalmente purificada por precipitação, por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa do intermediário A002: ácido 3-metil-4-(4-morfolinofenil)-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0655]ALP01 (261 mg, 1 mmol, 1 equiv) e 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (CAS 1131-18-6, 173 mg, 1 mmol, 1 equiv) foram introduzidos em um tubo selado. DMF (2 mL) foi adicionado e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 1 h. Em seguida, após arrefecimento até à RT, o frasco foi aberto, diluído com uma grande quantidade de etanol e agitado vigorosamente sob ar à RT durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com etanol e seco em vácuo para proporcionar o composto do título. Método J3: Substituição nucleofílica no núcleo central com álcoois

[0656]A uma solução de álcool (3,0 equiv) em THF anidro sob atmosfera de nitrogênio à RT é adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (6,0 equiv) e a mistura é agitada à RT durante 30 minutos. Então o cloreto de arila intermediário HP (1,0 equiv) adicionado, a mistura de reação é agitada á temperatura ambiente durante 5 minutos e depois aquecida a refluxo durante 1 h a 24 h. A mistura de reação é resfriada até 0 °C, diluída com heptano, extinta com água e acidificada com HCl a 2 N (6,0 equiv). Os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo aquoso resultante é filtrado e o sólido é lavado com água e com uma mistura de heptano/Et2O 1/1 e seco em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia sobre gel de sílica. Alternativamente, o resíduo aquoso é diluído com diclorometano. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia em gel de sílica.

[0657]Alternativamente, a uma solução de álcool (2,0 equiv) em DMF anidro é adicionado tert-butóxido de potássio a 1 M (3-4 equiv) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante vários minutos. Em seguida, o cloreto de arila intermediário HP (1,0 equiv) é adicionado e, em seguida, a mistura de reação é aquecida a 40-60 °C durante 1 h a 24 h. Depois de esfriar até à temperatura ambiente, o produto pode ser precipitado a partir de um solvente apropriado ou purificado cromatograficamente. Síntese ilustrativa do intermediário A148: ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-(tetra- hidropiran-4-ilmetóxi)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0658]A uma solução de tetra-hidropiran-4-ilmetanol (CAS: 14774-37-9, 54 mg, 0,457 mmol, 3,0 equiv) em THF anidro (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (37 mg, 0,915 mmol, 6,0 equiv) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. HP10 (50 mg, 0,152 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado; a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, em seguida, aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, diluída com heptano (1 mL), extinta com água (1 mL) e acidificada com HCl a 2 N (0,46 mL, 6,0 equiv). Os voláteis foram removidos em vácuo. A suspensão aquosa resultante foi diluída com uma mistura de heptano/Et2O: 1/1 (1 mL) e filtrada. O sólido foi lavado com água e com uma mistura de heptano/Et2O 1/1 e seco em vácuo. O sólido em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (sistema de eluente: DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O: 90/10/1/1) gradiente desde 100/0 a 90/10) para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário A173: ácido 3-ciclobutil-4-(3- morfolinopropóxi)-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0659]3-Morfolinopropan-1-ol (73 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (830 μL), tratado com KOtBu a 1 M em THF (830 μL, 0,83 mmol), agitado durante três minutos, adicionalmente tratado com intermediário HP10 (82 mg, 0,25 mmol) e aquecido a 50 °C durante cerca de uma hora. Mais DMF (570 μL) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante a noite. A mistura foi trazida até à temperatura ambiente, diluída com MeCN e filtrada com um enxaguamento MeCN. Os sólidos coletados foram misturados com ácido acético em DMSO e diluídos com água para precipitar os sólidos os quais foram coletados por filtração, enxaguados com água e secos sob vácuo para dar o composto do título (65 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38-8,28 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 4H), 2,57-2,35 (m, 10H), 2,15-1,89 (m, 4H). Método J4: Acoplamento de Buchwald no núcleo central

[0660]A uma solução desgaseificada do cloreto de arila intermediário HP (1,0 equiv) e da amina como base livre ou sal de cloridrato (1,5 equiv) em THF anidro à RT sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado é adicionado XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv) seguido por LiHMDS a 1 N em THF (de 3 a 5 equiv). A mistura de reação é purgada com nitrogênio e o frasco é selado. A mistura de reação é agitada a 100 °C durante 1 h a 24 h. Em seguida, a mistura de reação é resfriada e os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo resultante é retomado em diclorometano e água e acidificado com ácido acético. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário A216: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(fluorometil)- 1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0661]A uma solução desgaseificada de HP10 (64 mg, 0,194 mmol, 1,0 equiv) e cloridrato de 4-(fluorometil)piperidina (CAS 259143-04-9, 45 mg, 0,292 mmol, 1,5 equiv) em THF anidro (2 mL) à RT sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado foi adicionado XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 14 mg, 0,019 mmol, 0,1 equiv) seguido por LiHMDS a 1 N em THF (0,97 mL, 0,97 mmol, 5,0 equiv). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e o frasco foi selado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retomado em diclorometano e água e acidificado com ácido acético. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) para proporcionar o composto do título. Método J5: Acoplamento de Buchwald no ligador de arila R" = H ou alquila C1-C6 A = N ou CH LG3 = Cl ou Br

[0662]A uma solução desgaseificada de cloreto de piridila (1,0 equiv) e amina (1,5 equiv) em THF anidro à RT sob atmosfera de nitrogênio é adicionado LiOHMDS a 1 N em THF (de 3 a 4,5 equiv) seguido por XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 h a 24 h. A mistura é extinta com ácido acético e diluída com água e diclorometano. A camada orgânica é separada, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou adicionalmente purificado por HPLC preparativa ou por cromatografia flash em gel de sílica. A reação de acoplamento cruzado pode ser realizada quer em um ácido carboxílico ou em um éster. Em alguns casos, um material de partida éster é concomitantemente hidrolisado no correspondente produto ácido carboxílico sob as condições de reação. Síntese ilustrativa do intermediário A065: ácido 1-ciclo-hexil-4-[6-(2,6- dimetilmorfolin-4-il)-3-piridil]-3-isopropil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0663]A uma solução desgaseificada de A250 (75 mg, 0,188 mmol, 1,0 equiv) e 2,6-dimetilmorfolina (CAS 141-91-3, 32 μL, 0,26 mmol, 1,5 equiv) em THF anidro (0,7 mL) à RT sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiHMDS a 1 N em THF (765 μL, 0,765 mmol, 4,5 equiv) seguido por XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 12,5 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com AcOH e diluída com água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) para proporcionar o composto do título. Método J6: Substituição nucleofílica na parte R1 A = N ou CH

[0664]À fluoropiridina intermediária (1,0 equiv) em DMSO anidro, é adicionada a amina (de 2,0 a 10,0 equiv) e K2CO3 (de 3,0 a 10 equiv). A mistura de reação é agitada a 100 °C durante a noite. Se a reação não estiver completa, amina (de 2,0 a 10 equiv) e K2CO3 (de 0 a 10 equiv) adicionais são adicionados e a mistura de reação é agitada a 100 °C até a reação estar terminada. Em seguida, a mistura de reação é resfriada até à RT, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título o qual é usado como tal ou purificado por cromatografia flash em gel de sílica. Síntese ilustrativa do intermediário A179: ácido 3-isopropil-4-[4-(metóximetil)- 1-piperidil]-1-(2-morfolino-4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0665]A E147 (144 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv) em DMSO anidro (1,5 mL) foi adicionada morfolina (56 μL, 0,64 mmol, 2,0 equiv) e K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol, 3,0 equiv). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Morfolina (56 μL, 0,64 mmol, 2,0 equiv) e K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol, 3,0 equiv) adicionais foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 24 h. Em seguida, morfolina adicional (56 μL, 0,64 mmol, 2,0 equiv) foi novamente adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 5 dias. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada até à RT, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5 com AcOH a 0,1%) para proporcionar o composto do título. Método J7: Acoplamento de Buchwald no halogênio fenila ou heteroarila A = CH, N

[0666]A uma solução desgaseificada do intermediário brometo aromático (1,0 equiv) e da amina como base livre ou sal de cloridrato (de 1,5 a 2 equiv) em THF anidro à RT sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado é adicionado XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv) seguido por LiHMDS a 1 N em THF (de 3 a 5 equiv). A mistura de reação é purgada com nitrogênio e o frasco é selado. A mistura de reação é agitada a uma temperatura variando da RT a 100 °C durante 1 h a 3 h. Se a reação não estiver completa, amina (de 1,0 a 3,0 equiv), LiHMDS (de 1,5 a 6,0 equiv) e XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, de 0,05 a 0,2 equiv) adicionais são adicionados à RT. A mistura de reação é, novamente, purgada com nitrogênio e o frasco é selado. A mistura de reação é agitada a uma temperatura variando desde a RT até 100 °C durante 1 h a 3 h. Em seguida, a mistura de reação é resfriada e os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo resultante é retomado em diclorometano e água e acidificado com ácido acético. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário A212: ácido 3-isopropil-4-(4-metóxi-1- piperidil)-1-(2-morfolino-4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0667]A uma solução desgaseificada de A257 (22 mg, 0,046 mmol, 1,0 equiv) e morfolina (6 μL, 0,069 mmol, 1,5 equiv) em THF anidro (1 mL) à RT sob atmosfera de nitrogênio em um frasco selado foi adicionado XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 3 mg, 0,0046 mmol, 0,1 equiv) seguido por LiHMDS a 1 N em THF (138 μL, 0,138 mmol, 3,0 equiv). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e o frasco foi selado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1,5 h. Morfolina (12 μL, 0,138 mmol, 3,0 equiv), LiHMDS a 1 N em THF (276 μL, 0,276 mmol, 6,0 equiv) e XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 6 mg, 0,0092 mmol, 0,2 equiv) adicionais foram adicionado à RT. A mistura de reação foi, novamente, purgada com nitrogênio e o frasco foi selado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada e os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retomado em diclorometano e água e acidificado com ácido acético. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10 com AcOH a 0,1%) para proporcionar o composto do título. Método J8: Metilação e saponificação em tandem

[0668]NaH a 60% em óleo mineral (6,0 equiv) é adicionado a uma solução de um éster/álcool ou de um 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il/éster (1 equiv) em THF. A mistura de reação é agitada à RT durante 5 minutos e um haleto de alquila C1-C6 (6,0 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1-24 horas e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar o éter/ácido carboxílico ou o ácido 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il/carboxílico. Síntese ilustrativa do intermediário A162: ácido 1-(ciclo-hexil)-3-isopropil-4- [4-(metóximetil)-1-piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0669]NaH a 60% em óleo mineral (24 mg, 0,60 mmol, 6,0 equiv) foi adicionado a uma solução de E134 (42 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 5 minutos e iodeto de metila (0,037 mL, 0,60 mmol, 6,0 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 horas e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para dar o composto do título. Método J9: formação de amida ou de carbamato a partir de uma amina

[0670]Uma amina heterocíclica quer nas posições R2 ou R3 pode ser reagida com um cloreto de ácido ou cloroformato dissolvido em solventes tais como diclorometano, tetra-hidrofurano ou DMF a 0 °C até à temperatura ambiente ao longo de 0,5-4 horas na presença de uma base de amina terciária ou de uma base de carbonato inorgânico. A mistura de reação é extrativamente processada e/ou cromatograficamente purificada tanto por cromatografia flash ou por HPLC preparativa. Síntese ilustrativa do intermediário A225: ácido 4-[(1-acetil-4-piperidi)metóxi]- 3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0671]A A261 como um sal de ácido trifluoroacético (0,43 g, 0,83 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (10 mL) a 0 °C foi adicionada amina trietílica (0,69 mL, 4,98 mmol, 6 equiv) seguido por cloreto de acetila (CAS 75-36-5, 119 μL, 1,66 mmol, 2 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (sistema de eluente: gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do intermediário A237: ácido 3-ciclobutil-4-[(1- metóxicarbonil-4-piperidil)metóxi]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0672]A A261 como um sal de ácido trifluoroacético (0,43 g, 0,83 mmol, 1 equiv) em diclorometano anidro (10 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (0,69 mL, 4,98 mmol, 6 equiv) seguida por cloroformato de metila (CAS: 79-22-1, 128 μL, 1,66 mmol, 2 equiv). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi retomado em uma mistura de THF (1,5 mL), metanol (1,5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 2 M (0,17 mL) e agitado à RT durante 1,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e água e acidificado com HCl a 1 M (0,34 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto do título que foi usado como tal. Síntese ilustrativa do intermediário A249: ácido 1-ciclo-hexil-4-[2- (dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-(1-metóxicarbonilazetidin-3-il)pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxílico

[0673]Di-isopropiletilamina (0,55 mL, 3,12 mmol, 6,0 equiv) e DMAP (13 mg, 0,104 mmol, 0,2 equiv) foram adicionados a uma solução de A248 (220 mg, 0,52 mmol, 1 equiv) em diclorometano (2 mL). A mistura foi resfriada até 0 °C e cloroformato de metila (CAS: 79-22-1,81 μL, 0,104 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até à RT e agitada durante 1,5 h. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título. Método J10: Substituição nucleofílica no núcleo central com aminas LG = Cl, OTf

[0674]Uma mistura do cloreto ou do triflato intermediário HP (1,0 equiv), a amina como base livre ou sal de cloridrato (de 1 a 10 equiv) e DIPEA (de 1 a 15 equiv) em acetonitrila anidra e DMSO ou N,N-dimetilacetamida em um tubo selado ou em um balão de fundo redondo é aquecida a uma temperatura variando entre 50 e 130 °C durante 1 h até vários dias (até 8 dias). A mistura de reação é resfriada até à RT. O resíduo resultante tanto é purificado por precipitação como por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título ou alternativamente repartido quer entre diclorometano ou acetato de etila e água. As duas fases são então separadas e a fase aquosa é extraída quer com acetato etila ou com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas, filtradas e concentradas em vácuo e a mistura em bruto resultante tanto é usada como tal ou é purificada por cromatografia flash em gel de sílica para proporcionar o composto do título.

[0675]Alternativamente, uma mistura do cloreto ou triflato intermediário HP (1,0 equiv), da amina como base livre ou sal de cloridrato (de 1 a 10 equiv) e trietilamina (de 1 a 15 equiv) em N,N-dimetilacetamida é aquecida com irradiação de micro-ondas a uma temperatura variando de 130 a 150 °C durante 5 a 20 min. DBU (1 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi novamente aquecida com irradiação de micro-ondas durante 1 a 4 horas a 130 a 150 °C. Após arrefecimento, os sólidos são coletados e depois precipitados a partir de um solvente tal como acetonitrila. Síntese ilustrativa do intermediário A081: ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1- piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0676]Uma suspensão de intermediário HP10 (328 mg, 1,0 mmol), 1,4'- bipiperidina (253 mg, 1,50 mmol) e trietilamina (350 μL, 2,5 mmol) em DMA anidro (800 μL) foi aquecida em um sintetizador de micro-ondas Biotage® Initiator a 150 °C durante quinze minutos. DBU (180 μL, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida com irradiação de micro-ondas a 150 °C durante uma hora e 45 minutos, trazida para a temperatura ambiente, diluída com água (8 mL) e lavada com 1:2 EtOAc/MTBE. A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico aquoso a 3 M (400 μL) para precipitar o produto, o qual foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar o composto do título (423 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 120 °C) δ ppm 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,02 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,56-2,41 (m, 5H), 2,16-1,91 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H). Síntese ilustrativa do intermediário A268: ácido 3-ciclobutil-4-(4-morfolino-1- piperidil)-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0677]Uma suspensão de intermediário HP10 (230 mg, 0,70 mmol), 4- (piperidin-4-il)morfolina (177 mg, 1,05 mmol) e trietilamina (245 μL, 1,76 mmol) em DMA anidro (600 μL) foi aquecida em um sintetizador de micro-ondas Biotage® Initiator a 140 °C durante cinco minutos. DBU (105 μL, 0,70 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida com irradiação de micro-ondas a 140 °C durante três horas, trazida para a temperatura ambiente e filtrada através de uma coluna C18 (MeOH/H2O). O filtrado foi concentrado e os sólidos residuais foram lavados com EtOAc, fervidos em MeCN e deixados esfriar até à temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com acetonitrila e seco sob vácuo para dar o composto do título (305 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ ppm 8,34-8,30 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,00 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 3H), 2,11-1,94 (m, 4H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 1H). Síntese ilustrativa do intermediário A270: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(2- morfolinoetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0678]Uma suspensão de intermediário HP10 (164 mg, 0,50 mmol), (4-(2- (piperidin-4-il)etil)morfolina (149 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (175 μL, 1,26 mmol) em DMA anidro (400 μL) foi aquecida em um sintetizador de micro-ondas Biotage® Initiator a 150 °C durante quinze minutos. DBU (90 μL, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida com irradiação de micro-ondas a 150 °C durante uma hora, trazida para a temperatura ambiente, diluída com água (8 mL) e concentrada. O resíduo foi transformado em pasta fluida em acetonitrila e os sólidos foram coletados por filtração para dar o composto do título (155 mg). Síntese ilustrativa do intermediário A284: ácido 3-ciclobutil-4-[(3R)-3- (hidróximetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0679]Uma suspensão de ácido 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (HP10, 164 mg, 0,50 mmol), (R)-piperidin-3-ilmetanol (86 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (175 μL, 1,26 mmol) em DMA anidro (400 μL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150 °C durante quinze minutos. DBU (90 μL, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida no reator a 150 °C durante uma hora, trazida para a temperatura ambiente, diluída com água (8 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma Coluna Waters® T3 (30 mm x 100 mm) com um gradiente de 20 a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título (156 mg). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,81 (tt, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,43-3,20 (m, 3H), 2,57-2,24 (m, 6H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,841,71 (m, 1H), 1,63-1,49 (m, 3H), 0,95-0,79 (m, 1H). Síntese ilustrativa do intermediário A408: ácido 1-(4-fluorofenil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0680]Uma suspensão do ácido 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (267 mg, 0,80 mmol, HP11), 4-morfolinopiperidino (204 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (280 μL, 2,0 mmol) em DMA anidro (700 μL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150 °C durante quinze minutos. DBU (145 μL, 0,96 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C duas horas, trazida para a temperatura ambiente, diluída com água (7 mL) e lavada duas vezes com 1:2 EtOAc/MTBE. A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico aquoso aaté pH de 5 e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água e secos sob vácuo para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto A413: ácido 3-ciclobutil-4-[4- (hidróximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0681]A uma solução de HP10 (0,502 g, 1,532 mmol) e 4-piperidinometol (0,441 g, 3,83 mmol) em N,N-dimetilacetamida (DMA, 1,5 mL) foi adicionada di- isopropiletilamina (1,5 mL, 8,59 mmol) e a mistura de reação foi, então, agitada a 150 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi, em seguida, repartida entre diclorometano e HCl a 1 N. A fração orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em gel de sílica, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM a 0-5% para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (qd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 1,60 (dtdd, J = 13,2, 10,0, 6,2, 3,6 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 13,3, 3,4 Hz, 2H), 1,87 - 2,12 (m, 3H), 2,36 (dtd, J = 11,8, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 2,51 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 2,76 - 2,96 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 2H), 3,94 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 7,47 - 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Método J11: Substituição/saponificação nucleofílica em tandem Rm: isopropila, etila

[0682]O éster intermediário (1 equiv) é suspenso em uma mistura de álcool apropriado para a substituição nucleofílica e THF. NaOH a 1 N (de 17 a 19 equiv) é adicionado e a mistura de reação é agitada à RT ou a 50 °C até conversão completa ser observada. HCl a 1 N (2 equiv) e uma solução de tampão fosfato (pH 6,2) são adicionados. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo em bruto é repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. Síntese ilustrativa de A343: ácido 3-ciclobutil-1-(2-etóxipirimidin-4-il)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0683]O intermediário éster E422 (30 mg, 57 μmol) foi suspenso em uma mistura de etanol (8 mL) e THF (3 mL). NaOH a 1 N (1 mL, 1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT durante 2 horas. HCl a 1N (1 mL, 1 mmol) e uma solução de tampão fosfato (pH 6,2, 5 mL) foram adicionados. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo em bruto foi repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título, A343. Método J12: SNAr em fluoropiridina

[0684]O ácido (6-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (1 eq) é aquecido juntamente com a amina (1,05 eq) e DIPEA (1,25 eq) em NMP a 100 °C durante 18 horas. A mistura é diluída com EtOAc e água. O isolamento da camada orgânica e a concentração subsequente rendem o produto desejado. Síntese ilustrativa do composto A405: Ácido 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-[6-(4- ciclopropil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0685]Ácido 3-ciclo-butil-1-ciclo-hexil-4-(6-fluoro- piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (200 mg, 0,51 mmol) foi aquecido em conjunto com 1- ciclopropilpiperazina ([20327-23-5], 64 μL, 0,53 mmol) e DIPEA(110 μL, 0,64 mmol) em NMP (2 mL) a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e água. O isolamento da camada orgânica e a concentração subsequente rendem o composto do título. LG3 é um grupo lábil adequado para a reação de acoplamento Gx é -G3B ou -G3B-L1-G3C

[0686]O haleto de arila (1 eq) é misturado em conjunto com o sal de alquil- BF3 (1,5 eq), Pd(dppf)Cl2«DCM (CAS 95464-05-4, 0,05 eq) e CS2CO3 (3 eq) em uma mistura de THF/H2O (10/1). A mistura é colocada sob atmosfera N2 e aquecida a 80 °C durante a noite.

[0687]Se o método é realizado em um éster, o éster pode ser subsequentemente hidrolisado para o ácido pela adição de LiOH (2 eq) e aquecimento a 50 °C. O composto do título é isolado por acidificação com ácido cítrico até pH = 6 e extração com EtOAc. A concentração, possivelmente seguida por purificação cromatográfica, dá o composto do título. Síntese ilustrativa do composto A361: Ácido 3-ciclobutil-1-(4-fluoro-fenil)-4- (4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0688]HP19 (352 mg, 0,98 mmol) foi misturado juntamente com trifluoreto{[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metil}borato de potássio(426 mg, 1,47 mmol), Pd(dppf)Cl2«DCM (CAS 95464-05-4, 40 mg, 0,05 mmol) e CS2CO3 (959 mg, 2,94 mmol) em uma mistura de THF/H2O (10/1, 5 mL). A mistura foi colocada sob uma atmosfera N2 e aquecida a 80 °C durante a noite. Em seguida, LiOH (82 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C. O composto do título foi isolado por acidificação com ácido cítrico até pH = 6 e extração com EtOAc. A concentração, seguida por purificação cromatográfica preparativa automatizada, deu o composto do título. Método J14: Suzuki e hidrólise subsequente

[0689]O cloreto de arila (1 eq) é misturado com o éster (ou ácido) borônico (1,5 eq), Pd(dppf)Cl2^DCM (CAS 95464-05-4, 0,1 eq) e DIPEA (3 eq) em uma mistura de água/dioxano (1/2). A mistura resultante é agitada a 120 °C durante 18 horas. Em seguida, LiOH (2 eq) é adicionado e a mistura é aquecida a 40 °C. Após acidificação com solução de HCl a 2 M, a extração com EtOAc deu uma fase orgânica que é concentrada para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto A365: ácido 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-{4-[2- (morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0690]Intermediário HP25 (140 mg, 0,40 mmol), ácido 4-(2- morfolinoetil)fenilborônico (142 mg, 0,60 mmol, CAS n° 1150114-55-8), Pd(dppf)2Cl2 (33 mg, 0,04 mmol) e DIPEA (211 μL, 1,20 mmol) foram aquecidos a 120 °C em uma mistura de água e dioxano (3 mL, 1:2 água/dioxano). Após agitação durante a noite, LiOH (34 mg, 0,81 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 40 °C até a hidrólise estar terminada. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e água. Depois da separação, a fase aquosa foi acidificada com HCl a 2 N e subsequentemente extraída com DCM. A fase orgânica resultante foi seca e concentrada para dar o composto do título. Síntese de A271: ácido 4-[(3aR,7aS)-1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa-hidro-2H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0691]Passo 1: ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1-(terc-butóxicarbonil)octa-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0692]Intermediário HP10 (164 mg, 0,50 mmol), o rac-(3aR,7aS)-octa-hidro- 1H-pirrolo[3,2-c]piridino-1-carboxilato de terc-butila (181 mg, 0,80 mmol, CAS n° 848410-13-9) e di-isopropiletilamina (175 μL, 1,0 mmol) foram aquecidos em DMSO (350 μL) a 120 °C durante um dia, trazidos para a temperatura ambiente e repartidos entre EtOAc e 2:1 água/salmoura (600 μL). A fase aquosa foi separada e extraída três vezes com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram acidificadas com TFA, concentradas e cromatografadas em sílica (TFA a 0,1% em 1:1 EtOAc/heptano) para dar o composto do título (274 mg). 1H RMN (501 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,50 (s, 9H), 1,94 2,27 (m, 6H), 2,42-2,51 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 3H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,37-3,58 (m, 5H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,507,55 (m, 2H), 8,24-8,28 (m, 2H).

[0693]Passo 2: rac-3-ciclobutil-4-[(3aR,7aS)-octa-hidro-5H-pirrolo[3,2- c]piridin-5-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de sódio

[0694]Ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1-(terc-butóxicarbonil)octa-hidro-5H-pirrolo[3,2- c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (1,00 g, <1,9 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (8,0 mL), tratado com TFA (2,0 mL), agitado à temperatura ambiente durante duas horas e, depois, concentrado. O resíduo foi redissolvido em CH2Cl2, tratado com K2HPO4 aquoso e basificado a pH 11+ com NaOH aquoso. Salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com MeOH/CH2Cl2 a 10%. A fase orgânica separada foi seca (Na2SO4), passada através de uma coluna curta de Na2SO4 e concentrada para dar o composto do título (452 mg). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,69-1,77 (m, 1H), 1,98-2,21 (m, 5H), 2,40-2,66 (m, 6H), 2,94-3,01 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.

[0695]Passo 3: ácido 4-[(3aR,7aS)-1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa-hidro-2H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0696]rac-3-Ciclobutil-4-[(3aR,7aS)-octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de sódio (209 mg, 0,50 mmol) e N- metilmorfolina (220 μL, 2,0 mmol) foram suspensos em DMF (2.5 mL) e gelados com um banho de água gelada. Uma solução de cloreto de acetila (50 μL, 0,70 mmol) em diclorometano (500 μL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante dois minutos antes do banho ser removido. A solução turva foi agitada durante outros trinta minutos à temeratura ambiente antes de ser diluída com EtOAc e colocada diretamente em sílica para cromatografia (EtOAc, depois MeOH/MeCN a 0 a 20%, depois TFA a 0,1%/MeOH a 19,9%/MeCN a 80%) para dar ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1- acetilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (236 mg).

[0697]O racemato foi então submetido a um conjunto preparativo de cromatografia de fluido supercrítico para manter uma contrapressão máxima de 100 MPa usando uma coluna Chiralcel® OJ-H (21 x 250 mm) com a amostra a uma concentração de 10 mg/mL em metanol usando metanol a 35% em CO2 a uma taxa de fluxo de 45 mL/minuto para conferir ambos os enantiômeros separadamente. O primeiro enantiômero eluiu (tempo de retenção = 5,4 minutos) e o segundo enantiômero eluiu (tempo de retenção = 7,4 minutos) como o composto do título (estereoquímica atribuída arbitrariamente). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 120 °C) δ ppm 1,98 (s, 3H), 1,88-2,22 (m, 6H), 2,40-2,59 (m, 4H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,31-3,61 (m, 4H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 8,29-8,35 (m, 2H). Síntese de A222: ácido 4-(4-morfolinofenil)-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxílico

[0698]4-(4-morfolinil)benzaldeído (CAS 1204-86-0, 241 mg, 1,26 mmol, 1 equiv), ácido pirúvico (CAS 127-17-3, 88 μL, 1,26 mmol, 1 equiv) e 5-amino-1- fenilpirazol (CAS 826-85-7, 200 mg, 1,26 mmol, 1 equiv) foram combinados em um tubo selado. Ácido acético (5 mL) foi adicionado e o frasco foi selado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 160 °C durante 20 min. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título. Tabela XIII.Lista de ácidos Método X1: Síntese de sulfonamida

[0699]Um procedimento semelhante ao descrito em J. Org. Chem. (1968) 33(2), 897 é seguido: Um balão de fundo redondo é carregado com o cloreto de sulfonila e éter dietílico (0,06 M), selado com um septo e resfriado em um banho de gelo. À solução resfriada são lentamente adicionado dois equivalentes molares de uma solução de amônia em dioxano (0,5 M), e, de seguida, o banho de gelo é removido. Após 16 horas, a mistura heterogênea resultante é filtrada através de papel de filtro. Os voláteis são removidos do filtrado através de evaporação rotativa para dar a sulfonamida que é usada sem purificação adicional. Síntese ilustrativa de S2: 3-sulfamoilpropanoato de metila

[0700]Uma solução de amônia em dioxano (0,5 M, 10,5 mL, 5,25 mmol, 2,05 equiv) foi adicionada a 0 °C a uma solução de 3-(clorossulfonil)propanoato de metila (CAS: 15441-07-3, 0,476 g, 2,55 mmol) em éter dietílico (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, 16 horas à RT. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título o qual foi usado sem purificação adicional. Método X2: Síntese de sulfonamida Síntese de 3-morfolinopropano-1-sulfonamida S10

[0701]Passo 1: cloreto de 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonila

[0702]Ácido 3-morfolinopropanisulfônico (CAS: 1132-61-2, 0,63 g, 3,0 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (4.0 mL, 54,8 mmol, 18 equiv). Dimetilformamida (0,1 mL, 1,2 mmol, 0,4 equiv) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à RT durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (4 mL) e despejada em heptano. Precipitação ocorreu e o sobrenadante foi removido. O resíduo dissolvido em diclorometano foi despejado em pentano. O sobrenadante foi removido e o sólido foi seco para dar cloridrato de cloreto de 3-morfolinopropanossulfonila.

[0703]Passo 2: N,N-bis[(2,4-dimetóxifenil)metil]-3-(morfolin-4-il)propano-1- sulfonamida

[0704]Bis(2,4-dimetóxibenzil)amina (CAS: 20781-23-1, 0,32 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv) e carbonato potássio (0,28 g, 2,0 mmol, 2,0 equiv) foram adicionados a uma solução de cloridrato de cloreto de 3-morfolinopropanosulfonila (0,26 g, 1,0 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo repartido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com heptano/acetato de etila (100/0 a 0/100) para dar N,N-bis[(2,4-dimetóxifenil)metil]-3- morfolino-propano-1-sulfonamida.

[0705]Passo 3: 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonamida

[0706]Ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10,4 mmol, 39 equiv) foi adicionado a uma solução de N,N-bis[(2,4-dimetóxifenil)metil]-3-morfolino-propano-1-sulfonamida (0,135 g, 0,27 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 horas e foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e depois com uma mistura 9:1 de diclorometano/isopropanol. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0707]Como uma preparação alternativa de S10, 3-cloropropano-1- sulfonamida (3,15 g, 20,0 mmol), morfolina (1,84, 21,0 mmol), carbonato de sódio (4,24 g, 40,0 mmol) e iodeto de sódio (300 mg, 2,0 mmol) foram aquecidos em dioxano anidro (70 mL) a 70 °C durante um dia. A suspensão foi deixada a resfriar até à temperatura ambiente e depois filtrada através de terra de diatomáceas com um enxaguamento com MTBE. O filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica (NH4OH/CH3CN aquoso concentrado a 0 a 4%) para dar o composto do título (1,47 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,41 (s, 2H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 6H), 2,10-2,02 (m, 2H); MS (DCI) m/z 209 (M+H)+. Método X3. Síntese de sulfonamida Síntese de (2S)-2-(4-metilpiperazino-1-carbonil)pirrolidino-1-sulfonamida S11

[0708]O composto do título pode ser preparado pelo método descrito em Ebden, et al. PCT Int. Appl. WO2004 011443, exemplo 25, substituindo o cloridrato de N-metilpiperidina por cloridrato de dimetilamina. A 1-(terc-butóxicarbonil)-L-prolina (5,0 g) em DCM (50 mL) a 5 °C foi adicionada diciclo-hexilcarbodi-imida (5,22 g) e N- hidróxisuccinimida (2,91 g). A mistura foi agitada a essa temperatura durante 16 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi resfriado até 5 °C. A essa mistura foi adicionada trietilamina (9,80 mL) e cloridrato de N-metilpiperidina (4,7 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, H2O (50 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fração orgânica foi lavada com carbonato de sódio saturado (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Essa foi então seca (MgSO4) e concentrada até à secura para proporcionar (2S)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila. Essa foi então tratada com HCl aquoso a 4 M (20 mL), agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo até à secura. Uma solução do resíduo em dioxano foi então tratada com 2 gramas de trietilamina e 10 gramas de sulfamida e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 dias antes de ser resfriada. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com metanol. O filtrado e a lavagem combinados são concentrados em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título. Método X4. Síntese de sulfonamida Síntese de 4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidino-1-sulfonamida S12

[0709]Uma solução de cloridrato de (4-metilpiperazin-1-il)(piperidin-4- il)metanona em dioxano foi tratada com 5 equivalentes de trietilamina e 10 equivalentes de sulfamida e aquecida a refluxo durante 3 dias. A mistura foi então resfriada e filtrada e os sólidos foram lavados com metanol. O filtrado e a lavagem foram concentrados em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título. Método X4B. Síntese de sulfamidas H-Cl

[0710]Uma solução de cloridrato de amina (de 1 a 2 equiv.) em dioxano é tratada com trietilamina (de 1,1 a 2,2 equiv) e sulfamida (de 1 a 2 equiv) e submetida a refluxo até a conversão completa ser observada. A mistura é então resfriada até à RT e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna flash para dar o desejado derivado de sulfamida. Síntese ilustrativa do composto S14

[0711]Uma solução de cloridrato de 3-metóxipirrolidina ([136725-50-3], 136 mg, 0,98 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) e sulfamida (7803-58-9, 130 mg, 1,3 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura foi então resfriada até à RT e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluído com DCM/MeOH (9/1), para dar o composto do título. Método X5. síntese de sulfamidas

[0712]Passo 1: (clorosulfonil)carbamato de benzila

[0713]Uma solução de clorossulfonilisocianato ([1189-71-5], 1 eq) em DCM anidro (2,5 vol.) é resfriada em um banho de gelo sob atmosfera de árgon. Álcool benzílico ([100-51-6], 1 eq) é adicionado gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. A mistura de reação é agitada durante 5 minutos e deixada a aquecer até à RT. A mistura de reação é processada quando não permaneceu mais material de partida, pela adição de n-pentano. O precipitado é filtrado, lavado com n-pentano e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0714]Passo 2: Sulfamida protegida por N-benzilóxicarbonila

[0715]Uma solução de amina (1 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (1,2 eq) em DCM anidro (10 vol.) é resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de árgon. O composto do Passo 1 (1,2 eq) é adicionado e após 5 minutos, a solução é deixada aquecer até à RT. A mistura de reação é processada quando não permaneceu mais material de partida, pela adição de água. A fase orgânica é diluída, separada e lavada sucessivamente com uma solução aquosa de HCl a 1 M e uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. A amostra em bruto ou é purificada por cromatografia em coluna flash ou é suspensa em uma mistura de n-heptano/acetato de etila (9/1), submetida a refluxo durante 15 minutos e depois deixada a resfriar até à RT. O precipitado é coletado por filtração, lavado com uma mistura de n-heptano/acetato de etila (9/1) e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar a desejada sulfamida protegida por N-benzilóxicarbonila.

[0716]Passo 3: Sulfamida N-desprotegida

[0717]Uma solução de sulfamida protegida por N-benzilóxicarbonila (1 eq) em THF ou MeOH (20 vol.) é desgaseificada com nitrogênio. Pd(OH)2 a 20% (p/p) é adicionado e a mistura de reação é purgada com H2. A mistura é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) até não ser observado mais material de partida. Pd(OH)2 a 20% adiciona é adicionado se necessário. A mistura de reação é filtrada sobre uma almofada de terra de diatomáceas que é lavada com THF ou MeOH. O filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa ou por cromatografia em coluna flash ou usado como tal no passo seguinte. Síntese ilustrativa do intermediário S15: 4-(metóximetil)piperidino-1- sulfonamida

[0718]Passo 1: (clorosulfonil)carbamato de benzila

[0719]Uma solução de clorossulfonilisocianato ([1189-71-5], 8,1 g, 57,4 mmol) em DCM anidro (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de árgon. Álcool benzílico ([100-51-6], 5,9 mL, 57,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e deixada a aquecer até à RT. Após 10 minutos, n-pentano (20 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à RT durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com n-pentano e seco a 40 °C sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0720]Passo 2: [4-(metóximetil)piperidino-1-sulfonil]carbamato de benzila

[0721]Uma solução de cloridrato de 4-(metóximetil)piperidina ([399580-55-3], 1,0 g, 6,0 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,3 mL, 13,3 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de árgon. (Clorosulfonil)carbamato de benzila do Passo 1 (1,8 g, 7,2 mmol) foi adicionado e após 5 minutos e a solução foi deixada aquecer até à RT. Depois de 3 horas, água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com uma solução aquosa de HCl a 1 M (2 x 10 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com um gradiente de DCM/MeOH para dar o composto do título.

[0722]Passo 3: 4-(metóximetil)piperidino-1-sulfonamida

[0723]Uma solução do composto do Passo 2 (570 mg, 1,8 mmol) em THF (11 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(OH)2 a 20% (p/p, 114 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com H2. A mistura foi agitada durante 20 horas à RT sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de terra de diatomáceas que foi lavada com THF. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título. Tabela XIV.Lista de sulfonamidas Método Y1: Síntese de acilsulfonamida e acilsulfamato a partir de ácido carboxílico

[0724]EDC^HCl (CAS 25952-538, 1,0 a 4,0 equiv) é adicionado à RT a uma solução agitada de ácido carboxílico, sulfonamida ou sulfamato (de 1,0 a 4,0 equiv) e 4-(dimetilamino)piridina (CAS 1122- 58-3, de 0,1 a 2,0 equiv) em diclorometano e/ou THF e/ou acetona e/ou acetonitrila. A mistura de reação é agitada à RT até a conversão total ser observada. A mistura de reação pode ser processada ou o solvente pode ser evaporado e o resíduo é purificado por precipitação, por cromatografia em coluna flash ou por HPLC preparativa para render a acilsulfonamida ou acilsulfamida do título. Para processar a mistura de reação, o solvente pode ser evaporado e o resíduo é então repartido entre diclorometano e água. A fase orgânica é sucessivamente lavada com solução saturada de NaHCO3, HCl a 0,5 N aquoso e salmoura. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Alternativamente, a mistura de reação pode ser concentrada sem um processamento extrativo. O resíduo é purificado quer por precipitação, por cromatografia em coluna flash ou por HPLC preparativa para render a acilsulfonamida ou o acilsulfamato do título.

[0725]Alternativamente, acilsulfonamidas ou acilsulfamatos podem ser preparados da seguinte maneira. Uma solução do ácido carboxílico (1 eq) em diclorometano, dicloroetano ou dimetilformamida pode ser tratada com carbodi- imidazol (1-2,5 eq), agitada à temperatura ambiente até 65 °C durante desde 0,5-3 horas. Em seguida, a sulfonamida ou o sulfamato (1-3 eq) e bis(trimetilsilil)amida de potássio opcional, hidreto de sódio ou trietilamina seguidos por 1,8-diazabicicloundec- 7-eno (1-3 eq) e 4-(dimetilamino)piridina opcional (1-2 eq) podem ser adicionados e a mistura de reação é agitada a 20-60 °C durante 2-16 horas. A mistura de reação pode, então, ser concentrada e o resíduo purificado. Síntese ilustrativa do composto 71: 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3- ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0726]EDC^HCl (CAS 25952-538, 24,6 g, 128,3 mmol) foi adicionado à RT a uma solução agitada do intermediário A056 (30,7g, 64,1 mmol), metanosulfonamida (CAS 3144-09-0, 12,2 g, 128,3 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (CAS 1122-58-3, 3,1 g, 25,7 mmol) em DCM (1 L). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1,5 horas. A solução foi diluída com DCM (700 mL), lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (500 mL), HCl a 0,5 N aquoso (500 mL) e uma solução aquosa saturada de NaCl (500 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi purificada por cromatografia em coluna flash, eluindo com DCM/acetato de etila. O composto foi suspenso em acetonitrila e submetida a refluxo até à completa dissolução. A solução quente foi vertida em água quente (700 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. O volume de reação foi reduzido para um terço sob um fluxo de nitrogênio a 80 °C. O precipitado foi coletado por filtração e seco a 40 °C sob pressão reduzida. Síntese ilustrativa do composto 256: 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4- [4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0727]A um frasco de 4 mL carregado com barra de agitação foi adicionado ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxílico (A136, 40 mg, 0,095 mmol) dissolvido em 600 μL de dicloroetano seguido por carbodi-imidazol (34 mg, 0,21 mmol) em 600 μL de dicloroetano. A mistura foi agitada a 42 °C durante duas horas. Em seguida, 2'-metóxietanossulfonamida (40 mg, 3 eq, 0,28 mmol) foi então adicionado, seguido por 1,8'diazabicicloundec-7-eno (43 uL, 3 eq, 0,28 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada, dissolvida em DMSO e purificada por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água a 0-100% (TFA a 0,1%)). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 mL/min (0-0,5 min A a 10%, 0,5-6,0 min gradiente linear A a 10-100%, 6,0-7,0 min A a 100%, 7,0-8,0 min gradiente linear A a 100-10%) para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 328: 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0728]Ácido 3-viclobutil-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1-fenil-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A268, 139 mg, 0,30 mmol) e di-imidazol de carbonila (73 mg, 0,45 mmol) foram agitados em DMF anidro (2 mL) à temperatura ambiente durante 50 minutos. Em seguida, metanossulfonamida (57 mg, 0,60 mmol) foi adicionada, seguida por trietilamina (125 μL, 0,90 mmol) e a suspensão foi agitada durante a noite. DBU (45 μL, 0,30 mmol) foi adicionado gota a gota à suspensão, a qual foi agitada durante mais de quarenta minutos antes de DBU adicional (22,5 μL, 0,15 mmol) ser adicionado e a solução foi aquecida a 50 °C durante mais de 4 horas. A mistura de reação foi em seguida purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 preparativa (30 mm x 100 mm) com um gradiente de 20 a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 40 mL/min para dar o composto do título (70 mg). Síntese ilustrativa do composto 331: 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2- (morfolin - 4 - i)etil]piperidin -1 - il} -1 - fenil- 1H- pirazolo[3,4 - b]piridino - 6- carboxamida

[0729]Ácido 3-ciclobutil-4-[4-(2-morfolinoetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A270, 118 mg, 0,24 mmol) e di-imidazol de carbonila (78 mg, 0,48 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,5 mL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, metanossulfonamida (46 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (67 μL, 0,48 mmol) foram adicionados, seguidos pela lenta adição, gota a gota, de DBU (54 μL, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada durante cerca de outros 30 minutos, diluída com água (8 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 preparativa (30 mm x 100 mm) com um gradiente de 20 a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 40 mL/min para dar o composto do título (46 mg). Síntese ilustrativa do composto 332: 4-[(3aR,7aS)-1-acetilocta-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0730]Ácido 4-[(3aR,7aS)-1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa-hidro-2H-pirrolo[3,2- c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A271, <0,5 mmol) e di-imidazol de carbonila (243 mg, 1,5 mmol) foram agitados em DMF anidro (4 mL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, trietilamina (210 μL, 1,5 mmol) e uma solução de 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonamida (S10, 313 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila anidra (400 μL) foram adicionados, seguidos pela lenta adição, gota a gota, de DBU (75 μL, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma hora, mais DBU (45 μL, 0,30 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada outra hora antes de ser diluída com água (20 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 preparativa (30 mm x 100 mm) com um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 40 mL/min para dar o composto do título (74 mg). Síntese ilustrativa do composto 347: 3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano- 1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0731]Ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-(tetra-hidropiran-4-ilmetóxi)pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A148, 102 mg, 0,25 mmol) e di-imidazol de carbonila (61 mg, 0,38 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,6 mL) à temperatura ambiente durante b]piridino-6-carboxílico (A148, 102 mg, 0,25 mmol) e di-imidazol de carbonila (61 mg, 0,38 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,6 mL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, uma solução de 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonamida (S10, 104 mg, 0,50 mmol) em DMF (0,4 mL) e trietilamina (70 μL, 0,50 mmol) foram adicionados, seguidos pela lenta adição, gota a gota, de DBU (56 μL, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada durante outros trinta minutos, diluída com água (8 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 (30 mm x 100 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 50 mL/min para dar o composto do título (61 mg). Síntese ilustrativa do composto 349: 3-ciclobutil-4-[(3R)-3- (hidróximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0732]Ácido 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A284, 57 mg, 0,14 mmol) e di-imidazol de carbonila (46 mg, 0,28 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,0 mL) à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. Em seguida, metanossulfonamida (27 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (39 μL, 0,28 mmol) foram adicionados, seguidos pela lenta adição, gota a gota, de DBU (31,5 μL, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada mais do que 30 minutos, diluída com água (8 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 C18 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 50 mL/min para dar o composto do título (17 mg). Síntese ilustrativa do composto 350: 3-ciclobutil-4-[(3R)-3- (hidróximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0733]Ácido 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A284, 61 mg, 0,15 mmol) e di-imidazol de carbonila (49 mg, 0,30 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,0 mL) à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. Em seguida, uma solução de 3-(morfolin-4- il)propano-1-sulfonamida (S10, 63 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila anidra (200 μL) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) foram adicionados, seguidos pela lenta adição, gota a gota, de DBU (34 μL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada durante mais do que 30 minutos, diluída com água (8 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Atlantis® T3 C18 (30 x 150 mm) com um gradiente de 40 a 70% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 50 mL/min para o composto do título (30 mg). Síntese ilustrativa do composto 365: 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N- (metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0734]Ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A081, 51 mg, 0,11 mmol) e di-imidazol de carbonila (28 mg, 0,17 mmol) foram agitados em DMF anidro (600 μL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, metanossulfonamida (21 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (31 μL, 0,22 mmol) foram adicionados, seguidos por DBU (25,5 μL, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM a 50 mL/min para dar o composto do título (30 mg). Síntese ilustrativa do composto 411: 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0735]Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A408, 70 mg, 0,15 mmol) e di-imidazol de carbonila (37 mg, 0,23 mmol) foram agitados em DMF anidro (800 μL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, metanossulfonamida (29 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) foram adicionadas, seguidas pela lenta adição de DBU (34 μL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 413: N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0736]Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A408, 70 mg, 0,15 mmol) e di-imidazol de carbonila (37 mg, 0,23 mmol) foram agitados em DMF anidro (800 μL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, etanossulfonamida (33 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) foram adicionadas, seguidas pela lenta adição de DBU (34 μL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 414: N-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0737]Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A408, 70 mg, 0,15 mmol) e di-imidazol de carbonila (37 mg, 0,23 mmol) foram agitados em DMF anidro (800 μL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, ciclopropanosulfonamida (36 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) foram adicionadas, seguidas pela lenta adição de DBU (34 μL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 427: 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N- (etanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0738]Ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) e di-imidazol de carbonila (49 mg, 0,30 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,0 mL) à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, etanossulfonamida (44 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (56 μL, 0,40 mmol) foram adicionadas, seguidas, quase 15 minutos depois, pela lenta adição de DBU (45 μL, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 40 a 70% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 428: 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N- (ciclopropanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0739]Ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) e di-imidazol de carbonila (49 mg, 0,30 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,0 mL) à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, ciclopropanossulfonamida (49 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (56 μL, 0,40 mmol) foram adicionadas, seguidas, quase 15 minutos depois, pela lenta adição de DBU (45 μL, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 454: 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N- [3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0740]A uma suspensão do ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1- piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (46 mg, 0,10 mmol, A081) e di-imidazol de carbonila (29 mg, 0,18 mmol) em DMF anidro (400 μL) foi adicionada piridina (81 μL, 1,0 mmol). A mistura foi agitada durante quase dez minutos à temperatura ambiente e depois durante outros 15 minutos a 50 °C antes de ser trazida para a temperatura ambiente. Em um frasco separado, 3-morfolinopropano-1-sulfonamida (42 mg, 0,20 mmol) sob nitrogênio, fooi dissolvida em DMF anidro (400 μL) e tratada com bis(trimetilsilil)amida de potássio a 1 M em THF (190 μL, 0,19 mmol), agitada dez minutos para dar uma suspensão e depois tratada, gota a gota, com o conteúdo do primeiro frasco, os quais foram transferidos com uma lavagem de DMF (200 μL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 35 a 65% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 658: 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-N-metil-4- [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0741]Ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (45 mg, 0.10 mmol, A409) dissolvido em diclorometano (500 μL) foi tratado com 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (18 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (500 μL), aminopiridina de dimetila (24 mg, 0,2 mmol) e N-metiletanossulfonamida (13 mg, 0,11 mmol). A mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água a 0-100% (TFA a 0,1%)). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-6,0 minutos gradiente linear A a 10-100%, 6,0-7,0 minutos A a 100%, 7,0-8,0 minutos gradiente linear A a 100-10%), para dar o composto do título. Método Y2: Síntese de acilsulfonamida Síntese dos compostos 289 & 298: Ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carbonil}sulfamoil)propanoico e 3-ciclobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1- sulfonil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0742]Passo 1: Ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carbonil}sulfamoil)propanoico

[0743]Uma solução de LiOH (0,0189 g, 0,45 mmol, 2,1 equiv) em H2O (1 mL) foi adicionada a uma solução de composto 288 (0,123 g, 0,216 mmol) em THF. A mistura de reação foi agitada durante 30 min e depois concentrada. O resíduo foi repartido entre diclorometano (100 mL) e um tampão aquoso de H3PO4/NaH2PO4 (1,0 M, pH 2, 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o composto 289 (ácido carboxílico).

[0744]Passo 2: 3-ciclobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulfonil]-4-[4- (metóxmetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0745]BOP (CAS: 56602-33-6, 0,037 g, 0,084 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado a uma solução do composto 289 (0,0378 g, 0,0680 mmol) em diclorometano (4 mL). Após 10 minutos, uma solução de dimetilamina em THF (2,0 M, 0,25 mL, 0,50 mmol, 7,3 equiv) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de gel de sílica e eluída com CH2Cl2/iPrOH (20:1) para render o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J=8,25, 2H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), 3,98 (pent, J=8,4 Hz, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,6-2,49 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,12-1,79 (m, 5H), 1,60-1,48 (m, 2H) Método Y3: Síntese de acilsulfonamida

[0746]Iodeto de potássio (0,3 equiv) é adicionado a uma solução de alquilcloreto em acetonitrila. A amina (15 a 20 equiv) é adicionada e o frasco é selado. A mistura de reação é agitada à Rt ou a 50 °C durante 16 horas. Depois da concentração, o resíduo é repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Se necessário, o resíduo foi purificado quer por precipitação em pentano ou por cromatografia em gel de sílica. Síntese ilustrativa do composto 290: N-[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]- 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-i]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0747]KI (2 mg, 0,012 mmol, 0,3 equiv.) foi adicionado a uma solução de N- (3-cloropropilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-4-[4-(metóximetil)-1- piperidil]pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (AC01, 20 mg, 0,035 mmol) em acetonitrila (3 mL). O frasco foi selado e a mistura de reação foi saturada com dimetilamina gasosa. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 horas. Depois da concentração, o resíduo foi repartido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título. Método Y4: Síntese via carboxamida

[0748]Passo 1: Cloreto de oxalila (0,40 mL, 4,7 mmol, 9,6 equiv) e uma gota de dimetilformamida são adicionados a uma solução de ácido carboxílico (0,49 mmol) em diclorometano (2 mL). Após a efervescência ter cessado, o frasco é selado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é concentrada em vácuo e ao resíduo é adicionada uma solução de amônia em dioxano (0,5 M, 10,0 mL, 5,0 mmol, 10 equiv). Após 1 hora, os voláteis são, então, removidos por evaporação rotativa. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/acetato de etila 4:1) para dar a carboxamida intermediária.

[0749]Passo 2: NaH (60% em óleo mineral, 21 equiv a 50 equiv) é adicionado a uma solução de carboxamida em THF seco. Após a efervescência ter cessado, é adicionado cloreto de sulfonila (1,4 a 2,0 equiv). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante várias horas. Uma solução aquosa de tampão de malato (malonato de sódio a 1,0 M/malato dissódico, pH 4,5, 4 mL) é, lentamente, adicionada. Após 5 minutos, a mistura é combinada com clorofórmio ou diclorometano e agitada. A fase orgânica é coletada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa ou por cromatografia em coluna flash para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 287: 3-ciclobutil-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0750]Passo 1: Cloreto de oxalila (0,40 mL, 4,7 mmol, 9,6 equiv) e uma gota de dimetilformamida foram adicionados a uma solução de A136 (0,207 g, 0,49 mmol) em diclorometano (2 mL). Após a efervescência ter cessado, o frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionada uma solução de amônia em dioxano (0,5 M, 10,0 mL, 5,0 mmol, 10 equiv). Após 1 hora, os voláteis foram, então, removidos por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc, 4:1) para dar 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1- fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6 -carboxamida

[0751]Passo 2: NaH (60% em óleo mineral, 0,080 g, 2,0 mmol, 21 equiv) foi adicionado a uma solução de 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1-fenil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (0,041 g, 0,098 mmol) em THF seco (2 mL). Após a efervescência ter cessado, cloreto de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonila (CAS: 877861-76-2, 0,038 g, 0,19 mmol, 1,9 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Uma solução aquosa de tampão de malato (malonato de sódio a 1,0 M/malato dissódico, pH 4,5, 4 mL) foi, lentamente, adicionada. Após 5 minutos, a mistura foi combinada com clorofórmio e agitada. A fase orgânica foi coletada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título. Método Y5: Síntese de acilsulfonamida ou acilsulfamida a partir de um cloreto de ácido carboxílico

[0752]Cloreto de oxalila (CAS 79-37-8, 1,5 equiv) e 3 gotas de dimetilformamida são adicionados a 0 °C a uma solução de ácido carboxílico em diclorometano. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, cloreto de oxalila adicional (CAS 79-37-8, 1,5 equiv) é adicionado. Após 30 minutos de agitação, a mistura de reação é resfriada até 0 °C e sulfonamida (3,0 equiv) seguida por trietilamina (2,0 equiv) são adicionadas. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 3 h e, de seguida, concentrada em vácuo. O resíduo é repartido entre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo dissolvido em diclorometano é precipitado por adição a uma mistura de éter dietílico/pentano. O sólido coletado por filtração é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título.

[0753]Alternativamente, cloreto de oxalila (5-10 equivalentes) é adicionado a uma mistura de ácido carboxílico (1 equiv) em diclorometano, seguido pela agitação à temperatura ambiente durante 8-24 horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano e concentrada várias vezes seguida por secagem sob vácuo. O cloreto de ácido carboxílico (1 equiv) é então combinado com sulfonamida (2 equiv) e trietilamina (2,5-5 equiv) em diclorometano com agitação à temperatura ambiente durante 1-24 horas. A mistura de reação é concentrada e purificada por HPLC preparativa. Síntese ilustrativa do composto 3: 3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-N- (trifluorometanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0754]Cloreto de oxalila (CAS 79-37-8, 0,012 mL, 0,15 mmol, 1,5 equiv) e 3 gotas de dimetilformamida foram adicionados a 0 °C a uma solução de A002 (41 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (2 mL). Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, cloreto de oxalila adicional (CAS 79-37-8, 0,012 mL, 0,15 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado. Após 30 minutos de agitação, a mistura de reação é resfriada até 0 °C e trifluorometanosulfonamida (CAS 421-85-2, 48 mg, 0,3 mmol, 3,0 equiv) seguida por trietilamina (0,029 mL, 0,2 mmol, 2,0 equiv) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e, de seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo dissolvido em diclorometano foi precipitado por adição a uma mistura de éter dietílico/pentano. O resíduo coletado por filtração foi purificado por cromatografia em gel de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 383: 3-ciclobutill-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[4- (morfolin-4-i)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0755]Uma suspensão de ácido 3-ciclobutil-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1-fenil- pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A268, 0,0511 g, 0,111 mmol) e (COCl)2 (18 μL, 0,206 mmol) em CH2Cl2 (0,40 mL) com DMF catalítico foi agitada durante 90 minutos, concentrada e redissolvida em CH2Cl2 (0,40 mL). A essa mistura foi adicionada morfolino-4-sulfonamida (0,0213 g, 0,128 mmol), DMAP (0,0141 g, 0,115 mmol) e trietilamina (18 μL, 0,129 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com NaHCO3 saturado, extraída com CH2Cl2, concentrada e cromatografada em gel de sílica (acetona/CH2Cl2 a 25%) e novamente cromatografada (CH3OH/CH2Cl2 a 2,5%) e precipitada (metanol/éter terc-butílico de metila) para dar o composto do título (0,0267 g, 0,044 mmol, 40% de rendimento). Síntese ilustrativa do composto 432: 3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4- [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0756]Um frasco foi carregado com cloreto de 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carbonila (35 mg, 0,08 mmol, preparado como descrito abaixo para a síntese do composto 437) dissolvido em 500 μL de diclorometano seguido por N-metil-N-propilsulfonamida (2 eq, 0,15 mmol) em 500 μL de diclorometano e trietilamina pura (38 μL, 4 eq, 0,32 mmol). A mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após conclusão da reação, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água a 0-100% (TFA a 0,1%)). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-6,0 minutos gradiente linear A a 10-100%, 6,0-7,0 minutos A a 100%, 7,0-8,0 minutos gradiente linear A a 100-10%), para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 437: 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0757]A uma suspensão de ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A409, 0,8117 g, 1,759 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalila (1 mL, 11,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com mais diclorometano (11 mL) e concentrada sob vácuo. Esse processo foi repetido duas vezes adicionais. O resultante material sólido amarelo, que foi mantido sob vácuo durante uma hora, para dar cloreto 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il) piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carbonila.

[0758]A uma suspensão de cloreto de 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carbonila (0,050 g, 0,104 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionada etanossulfonamida (0,023 g, 0,208 mmol) e trietilamina (0,051 mL, 0,365 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de escalonamento de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para o composto do título. Método Y6: Remoção do grupo de proteção

[0759]Os grupos de proteção, conhecidos de um perito na técnica podem ser removidos usando procedimentos adequados conhecidos para remover esses grupos de proteção. Ilustrações específicas para remoção do grupo de proteção selecionado são fornecidas nos exemplos abaixo. Remoção de éter de benzila Síntese ilustrativa do composto 366: 3-ciclobutil-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4- [4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0760]Uma solução de AC05 (8 mg, 0,013 mmol) em THF (5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Hidróxido de paládio (2 mg, 25% p/p) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 3 horas. A mistura de reação foi, então, filtrada em terra de diatomáceas Dicalite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo dissolvido em diclorometano (1 mL) foi precipitado por adição a heptano. O sólido coletado foi seco em vácuo para render o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 105: 1-[3-(3-hidróxiazetidin-1-il)fenil]-N- (metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0761]Uma solução de AC02 (38 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de EtOH/THF (1/2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd/C a 10% (5 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada com H2 durante 5 min e depois foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (balão). Pd/C a 10% (5 mg) adicional foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título. Remoção de carbamato de benzila Síntese ilustrativa do composto 368: 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-N-(piperidino-4-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0762]Uma solução de AC03 (60 mg, 0,09 mmol) em etanol (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Hidróxido de paládio (15 mg, 25% p/p) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o bolo foi lavado com THF, MeOH e clorofórmio. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo dissolvido em diclorometano foi precipitado por adição a uma mistura de éter dietílico e pentano. O sólido obtido foi seco em vácuo para render o composto do título. Remoção de ftalimida Síntese ilustrativa do composto 261: N-(2-aminoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4- [4 - (metóximetil)piperidin -1 - il]-1 - fenil- 1H- pirazolo[3,4 - b]piridino - 6- carboxamida

[0763]Hidrato de hidrazina (50-60% em água, 0,015 mL, 0,2 mmol, 6,7 equiv.) foi adicionado a uma solução de 3-ciclobutil-N-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etilsulfonil]- 4-[4-(metóximetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (composto 260, 20 mg, 0,03 mmol) em etanol (3 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas e de seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/acetona 95/5 a 85/15) para dar o composto do título. Remoção de carbamato de terc-butila Síntese ilustrativa do composto 258: 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N- (metanosulfonil)-1-fenil-3-[(piperidin-4-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0764]Ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,0 mmol, 23 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[4-[6-(4-ciano-1-piperidil)-3-piridil]-6-(metilsulfonilcarbamoil)-1-fenil- pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]óxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila (composto 259, 30 mg, 0,043 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a conclusão da reação. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O precipitado obtido foi coletado por filtração, lavado com água e seco para render o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 631: 1-ciclo-hexil-4-[4-(hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxamida

[0765]AC15 (18 mg, 26 μmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e HCl a 4 M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e foi, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM e lavado com uma solução de tampão fosfato (pH 6,2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. Método Y7: Deslocamento azida do haleto de alquila Síntese do composto 327: 4-(4-azidofenil)-N-(3-azidopropano-1-sulfonil)-1-[3- (dimetilamino)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0766]AC06 (160 mg, 0,275 mmol, 1 equiv) em DMSO anidro (2 mL) à RT sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada azida de sódio (CAS 26628-22-8, 36 mg, 0,550 mmol, 2,0 equiv). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. Em seguida a mistura de reação foi resfriada, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura em bruto resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título. Método Y8: Síntese de acilsulfamida

[0767]EDC^HCl (CAS 25952-538, 1,0 a 4,0 equiv) é adicionado à RT a uma solução agitada de ácido carboxílico, sulfamida (de 1 a 4,0 equiv) e 4- (dimetilamino)piridina (CAS 1122-58-3, de 0,2 a 2 equiv) em diclorometano e/ou THF e/ou acetonitrila. A mistura de reação é agitada à RT até à conversão completa. O solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida. O resíduo pode ser processado ou purificado por HPLC preparativa. O processamento consiste em dissolver a amostra em DCM e lavá-la com água e/ou uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado quer por cromatografia em coluna flash ou por HPLC preparativa para render o composto do título.

[0768]Alternativamente, acilsulfamidas podem ser preparados da seguinte maneira. Uma solução do ácido carboxílico (1 eq) em diclorometano, dicloroetano ou dimetilformamida pode ser tratada com carbodi-imidazol (1-2,5 eq), agitada à temperatura ambiente até 65 °C durante 0,5-3 horas. Em seguida, a sulfamida (1-3 eq) e bis(trimetilsilil)amida de potássio opcional ou trietilamina seguidas por 1,8- diazabicicloundec-7-eno (1-3 eq) e 4-(dimetilamino)piridina opcional (1-2 eq) podem ser adicionados e a mistura de reação é agitada a 20-60 °C durante 2-16 horas. A mistura de reação pode, então, ser concentrada ou processada extrativamente. O resíduo pode ser purificado por precipitação, cromatografia flash em gel de sílica ou HPLC preparativa. Síntese ilustrativa do composto 379: 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-4-{4-[2-(metóximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino- 6-carboxamida

[0769]EDC^HCl ([25952-538], 58 mg, 0,46 mmol) foi adicionado à RT a uma solução agitada de A286 (120 mg, 0,23 mmol), N,N-dimetilsulfamida (58 mg, 0,46 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (CAS 1122-58-3, 58 mg, 0,46 mmol) em uma mistura de diclorometano/acetonitrila (1:1, 4 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 horas. O solvente foi evaporado a 40 °C sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como sal de formato. Síntese ilustrativa do composto 380: 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-1- fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0770]Uma suspensão de ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1- il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A285, 0,1498 g, 0,326 mmol) e di-imidazol de carbonila (0,0795 g, 0,490 mmol) em dimetilformamida (DMF) (1,0 mL) foi agitada durante 2,5 horas e em seguida morfolino-4-sulfonamida (0,0815 g, 0,490 mmol, [25999-04-6]), DMAP (0,0444 g, 0,363 mmol) e DBU (0,075 mL, 0,498 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com água (10 mL), extraída com diclorometano (3 x 8 mL), seca (Na2SO4) e cromatografada (CH3OH/CH2Cl2 a 7%) e triturada (10 volumes de éter terc-butílico de metila/5 volumes metanol) para dar o composto do título (0,0602 g, 0,099 mmol, 30% de rendimento). Síntese ilustrativa do composto 388: 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperidino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0771]Um frasco de 4 mL foi carregado com ácido 3-ciclobutil-4-[4- (metóximetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A136, 35 mg, 0,09 mmol) dissolvido em 600 μL de dicloroetano seguido por carbodi-imidazol (27 mg, 0,18 mmol) em 600 μL de dicloroetano e a mistura foi agitada a 40 °C durante duas horas. A essa mistura foi então adicionado 4-(pirrolidin-1-il)piperidino-1- sulfonamida (40 mg, 3 eq, 0,28 mmol) seguido de 1,8-diazabicicoloundec-7-eno (42 μL, 3 eq, 0,28 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água a 0-100% (TFA a 0,1%)). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos A a 10%, 0,5-6,0 minutos gradiente linear A a 10-100%, 6,07,0 minutos A a 100%, 7,0-8,0 minutos gradiente linear A a 100-10%), para proporcionar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 412: N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4- [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0772]Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (A408, 70 mg, 0,15 mmol) e di-imidazol de carbonila (37 mg, 0,23 mmol) foram agitados em DMF anidro (800 μL) à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, N,N-dimetilsulfamida (37 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) foram adicionadas, seguidas pela lenta adição de DBU (34 μL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 40 a 70% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 426: 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N- (dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0773]Ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pirazolo[3,4- b]piridino-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) e di-imidazol de carbonila (49 mg, 0,30 mmol) foram agitados em DMF anidro (1,0 mL) à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, N,N-dimetilsulfamida (50 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (56 μL, 0,40 mmol) foram adicionadas, seguidas, quase 15 minutos depois, pela lenta adição de DBU (45 μL, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters® Sunfire™ C8 (30 x 150 mm) com um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso a 10 mM para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 652: 3-ciclobutil-1-[3-(difluorometóxi)fenil]-N- (dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0774]Uma solução de ácido 3-cicobutil-1-[3-(difluorometóxi)fenil]-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico (0,0536 g, 0,102 mmol, A410) e 1,1'-carbonildi-imidazol (0,0253 g, 0,156 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (0,40 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Depois N,N- dimetilsulfamida (0,0192 g, 0,155 mmol), DMAP (0,0138 g, 0,113 mmol) e DBU (0,023 mL, 0,153 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL), extraída com DCM (4x8 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (isopropanol/DCM a 0-3%) para dar o composto do título. Método Y9: Desbenzilação

[0775]Um frasco é carregado com acilsulfonamida benzilada (1,0 equiv) e Pd a 10% em carvão (0,1 equiv). O frasco é selado, despejado e novamente cheio com N2 e THF/MeOH 1:1 é adicionado por seringa. A mistura de reação é despejada e novamente cheia com H2 três vezes e a mistura de reação é agitada durante a noite a 50 °C. A mistura é filtrada em um filtro de papel espesso de Pall-Seitz e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH, filtrado sobre um filtro de tampão de 0,45 μM e purificado por meio de HPLC semi-preparativa (TFA a 0,1% em água/CH3CN). O composto é dissolvido em DCM, HCl a 4 M em dioxano é adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto desbenzilado. Síntese ilustrativa do composto 517: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N- (metilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6- carboxamida

[0776]Um frasco foi carregado com N-[benzil(metil)sulfamoil]-3-ciclobutil-1-(4- fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (AC16, 1,0 equiv., 0,151 mmol, 100 mg) e Pd a 10% sobre carvão (0,1 equiv., 0,015 mmol, 16 mg). O frasco foi selado, despejado e novamente cheio com N2 e THF/MeOH 1:1 (2 mL) foi adicionado por seringa. A mistura de reação foi despejada e novamente cheia com H2 três vezes e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. A mistura foi filtrada em um filtro de papel espesso de Pall-Seitz e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, filtrado sobre um filtro de tampão de 0,45 μM e purificado por meio de HPLC semi-preparativa (TFA a 0,1% em água/CH3CN). O composto foi dissolvido em DCM e, seguida, HCl a 4 M em dioxano (0,1 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título. Método Y10: N-alquilação de Acilsulfonamida

[0777]Uma acilsulfonamida é tratada com um haleto de alquila C1-C6 ou haleto de alquila C1-C6 na presença de uma base tal como, mas não limitada a, bicarbonato de sódio ou carbonato de césio em acetonitrila ou N,N-dimetilformamida ou uma sua mistura à temperatura ambiente até 70 °C ao longo de 8-60 horas. A mistura de reação é opcionalmente extinta com água. A mistura pode ser opcionalmente processada extrativamente e concentrada ou simplesmente concentrada. O resíduo pode ser purificado por precipitação, cromatografia em gel de sílica ou por HPLC preparativa para dar a acilsulfonamida N-alquilada. Síntese ilustrativa do composto 656: 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-N-metil- 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0778]Uma mistura de dicloridrato de 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (0,0318 g, 0,052 mmol, composto 328) e iodometano (4,86 μL, 0,078 mmol) e CS2CO3 (0,0506 g, 0,155 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,25 mL) foi agitada à RT durante 1 hora e a 60 °C durante a noite. A mistura foi, então, extinta com água, concentrada e cromatografada em gel de sílica (MeOH/DCM a 5%) e novamente cromatografada (acetona/DCM a 15-25%) para dar o composto do título. Síntese ilustrativa do composto 657: 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-N-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida

[0779]Uma mistura de 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida (0,0508 g, 0,102 mmol, composto 185), iodometano (10 μL, 0,161 mmol) e NaHCO3 (0,0265 g, 0,315 mmol) em acetonitrila (0,40 mL) foi agitada à RT durante a noite. N,N- Dimetilformamida (DMF) (0,20 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 60 °C durante 5 horas (pouca reação). Em seguida, iodometano adicional (10 μL, 0,161 mmol) e NaHCO3 (0,0265 g, 0,315 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, seca (Na2SO4) e cromatografada em gel de sílica (EtOAc/DCM a 2%) para dar o composto do título. Síntese do composto 386: N-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-:

[0780]Uma solução de AC08 (42 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de THF (6 mL) e anidrido acético (0,1 mL, 1,0 mmol) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd/C a 10% (9 mg, 0,008 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com H2. A mistura foi agitada durante 16 horas à RT sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de terra de diatomáceas que foi, então, lavada com THF. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash eluído com DCM/MeOH (20/1), para dar o composto do título. Síntese do composto 387: 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- N-(pirrolidino-3-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxamida:

[0781]Uma solução de AC09 (103 mg, 0,15 mmol) em uma mistura de THF (8 mL), etanol (8 mL), ácido acético (1 mL) e HCl a 1 M (1 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(OH)2 a 10% (21 mg, 0,015 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com H2. A mistura foi agitada durante 16 horas à RT sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de terra de diatomáceas que foi lavada com THF. O filtrado e a lavagem foram concentrados em vácuo. O resíduo foi repartido entre clorofórmio (100 mL) e NaOH aquoso a 1 M (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com DCM/ MeOH (20/1) para dar o composto do título. Síntese de AC10: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2- metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico:

[0782]Passo 1: 1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-ciclobutil-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0783]A uma solução de E168 (64 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (4 mL) à RT foi adicionado ácido 2-cloro-6-metilpiridino-4-borónico ([1320397-15-6], 43 mg, 0,25 mmol), acetato de cobre (II) ([142-71-2], 56 mg, 0,31 mmol) e piridina (66 μL, 0,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob ar durante 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. Os sólidos foram lavados com diclorometano e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluido com acetato de etila/n-heptano (0/1 a 1/0) para dar o composto do título.

[0784]Passo 2: 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpiridin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de etila

[0785]Uma solução do composto do passo anterior (50 mg, 0,1 mmol) em etanol (20 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Pd/C a 10% (5 mg, 0,005 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com H2. A mistura foi agitada durante 16 horas à RT sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de terra de diatomáceas que foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título.

[0786]Passo 3: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2- metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0787]O composto anterior (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 1 N (0,5 mL, 0,5 mmol) foi adicionado à RT. A solução foi agitada durante 16 horas. Um tampão fosfato foi adicionado (pH 6,2). O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida e a mistura resultante foi extraída duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título. Síntese de AC13: ácido 4-[1-(etóxicarbonil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0788]Passo 1: cloreto de 1-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-4-il)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato-hidrogênio de metila (1/1) sal de HCl

[0789]E197 (1,7 g, 3,42 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (25,7 mL, 102 mmol), agitado à temperatura ambiente durante duas horas e depois concentrado em vácuo para dar o composto do título.

[0790]Passo 2: 4-[1-(etóxicarbonil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxilato de metila

[0791]Cloroformato de etila (67 μL, 0,7 mmol) foi adicionado, gota a gota, à RT a uma solução em agitação do composto do Passo 1 (200 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (294 μL, 1,7 mmol)em DCM anidro (2 mL). A reação foi concluída após 2 horas. A solução de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título.

[0792]Passo 3: ácido 4-[1-(etóxicarbonil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílico

[0793]O composto do Passo 2 (196 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 2 N (1,05 mL, 2,1 mmol) foi adicionado à RT. A solução foi agitada durante 20 horas. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) e, de seguida, acidificada com HCl aquoso a 2 N (1,05 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título. Tabela XVa. Lista de acilsulfonamidas intermediárias Tabela XV.Lista de compostos finais Tabela XVI.Dados de RMN de 1H dos Compostos Representativos

Determinação da Atividade Biológica Ensaios Celulares Medição da expressão da superfície celular CFTR de CFTR- ΔF508 usando células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508

[0794]O ensaio de células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx) mede a expressão de CFTR-ΔF508 na membrana plasmática. CFTR-ΔF508 tem um defeito de dobramento que leva à ausência de proteína na membrana plasmática. Esse ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos para aumentar a expressão de CFTR-ΔF508 na membrana plasmática. O CFTR-ΔF508 é marcado com um peptídeo ProLink™ que se pode complementar com a proteína aceptora de enzima expressa na membrana plasmática (EA-MEM). Quando ambos os receptores ProLink™ e EA-MEM estão próximos ou seja, estão ambos localizados na membrana plasmática; uma enzima funcional é formada a partir da qual a atividade pode ser medida. A quantidade de CFTR-ΔF508 que pode ser resgatada para a membrana plasmática está correlacionada com a quantidade de enzima funcional que pode ser medida.

[0795]Existem várias formas de medir a capacidade dos compostos para resgatar CFTR-ΔF508 para a membrana plasmática; ou os compostos são avaliados por si mesmos e o impacto nos níveis da membrana plasmática é medido ou os compostos são avaliados em combinação com um cocorretor, isto é, um composto que resgata o CFTR-ΔF508 para a membrana plasmática, mas o resgate pode ser melhorado pela adição de compostos devido a um modo de ação complementar.

Atividade dos compostos em combinação com o cocorretor:

[0796]Para a presente finalidade, as células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx; feitas à medida) foram cultivadas em meio de cultura celular AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) de acordo com as instruções do fabricante. Para o teste do composto, as células foram semeadas em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) a cinco mil células/poço em 25 μL de Reagente de Plaqueamento Celular 5 da AssayComplete™ (DiscoveRx; 93-0563R5A) e incubadas durante a noite a 37 °C, CO2 a 5%. No dia dois, 5 μL dos compostos de teste diluídos no Reagente de Plaqueamento Celular 5 foram adicionados às células com uma concentração final de sulfóxido de dimetila (DMSO) de 0,1%. A fim de medir a sinergia com um cocorretor (ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico), 3 μM de cocorretor foram adicionados juntamente com os compostos de teste. Todas as placas de células continham 3 μM de cocorretor ou DMSO como controles positivos e negativos, respectivamente. As células foram incubadas com compostos durante vinte a vinte e quatro horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia três, as placas foram colocadas à temperatura ambiente durante trinta minutos e, em seguida, 15 μL de substrato (PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) foi adicionado por poço. Após uma hora de incubação à temperatura ambiente no escuro, o sinal de luminescência foi medido em um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo).

Atividade dos compostos para a sua capacidade de correção intrínseca:

[0797]Para a presente finalidade, as células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx; feitas à medida conforme descrito acima) foram cultivadas em meio de cultura celular AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) de acordo com as instruções do fabricante. Para o teste do composto, as células foram semeadas em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) a cinco mil células/poço em 25 μL de Reagente de Plaqueamento Celular 5 da AssayComplete™ (DiscoveRx; 93-0563R5A) e incubadas durante a noite a 37 °C, CO2 a 5%. No dia dois, 5 μL dos compostos de teste diluídos no Reagente de Plaqueamento Celular 5 foram adicionados às células com uma concentração final de DMSO de 0,1%. Todas as células placadas continham 3 μM de corretor (ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico) ou DMSO como controles positivos e negativos, respectivamente. As células foram incubadas com compostos durante vinte a vinte e quatro horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia três, as placas foram colocadas à temperatura ambiente durante trinta minutos e, em seguida, 15 μL de substrato (PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 930247) foi adicionado por poço. Após uma hora de incubação à temperatura ambiente no escuro, o sinal de luminescência foi medido em um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo).

Atividade dos compostos na presença de soro humano

[0798]Para avaliar o impacto da ligação de proteínas plasmáticas à sua atividade biológica, o ensaio PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 foi realizado na presença de soro humano a 40% (Sigma; H4522). Para a presente finalidade, as células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx; feitas à medida) foram cultivadas em meio de cultura celular AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92- 0018GK3) de acordo com as instruções do fabricante. Para o teste do composto, as células foram semeadas em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) a cinco mil células/poço em 25 μL de Reagente de Plaqueamento Celular 5 da AssayComplete™ (DiscoveRx; 93-0563R5A) contendo soro humano a 40% e incubadas durante a noite a 37 °C, CO2 a 5%. No dia dois, 5 μL dos compostos de teste diluídos no Reagente de Plaqueamento Celular 5 foram adicionados às células com uma concentração final de DMSO de 0,1%. Todas as células placadas continham 3 μM de corretor (ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico) ou DMSO como controles positivos e negativos, respectivamente. As células foram incubadas com compostos durante vinte a vinte e quatro horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia três, as placas foram colocadas à temperatura ambiente durante trinta minutos e, em seguida, 15 μL de substrato (PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 930247) foi adicionado por poço. Após uma hora de incubação à temperatura ambiente no escuro, o sinal de luminescência foi medido em um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo).

Atividade dos compostos na presença de soro humano

[0799]Para avaliar o impacto da ligação de proteínas plasmáticas à sua atividade biológica, o PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 foi realizado na presença de soro humano a 40% (Sigma; H4522). Para a presente finalidade, as células PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx; feitas à medida) foram cultivadas em meio de cultura celular AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) de acordo com as instruções do fabricante. Para o teste do composto, as células foram semeadas em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) a cinco mil células/poço em 25 μL de Reagente de Plaqueamento Celular 5 da AssayComplete™ (DiscoveRx; 93-0563R5A) e incubadas durante a noite a 37 °C, CO2 a 5%. No dia dois, o meio foi substituído por 25 μL de meio de interface ar-líquido de células epiteliais humanas primárias das vias respiratórias ou meio ALI, uma mistura 50:50 de DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Invitrogen; 41966-029) e Meio Basal LHC (Invitrogen 12677019) com aditivos conforme descrito na Tabela XVII) e contendo soro humano a 40%. Uma hora mais tarde, 5 μL dos compostos de teste diluídos no meio ALI foram adicionados às células com uma concentração final de DMSO de 0,1%. Todas as células placadas continham 3 μM de corretor (ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2- il]benzoico) ou DMSO como controles positivos e negativos, respectivamente. As células foram incubadas com compostos durante vinte a vinte e quatro horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia três, as placas foram colocadas à temperatura ambiente durante trinta minutos e, em seguida, lavadas duas vezes com PBS (solução tamponada com fosfato) seguida pela adição de 15 μL de substrato (PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) por poço. Após uma hora de incubação à temperatura ambiente no escuro, o sinal de luminescência foi medido em um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo). Tabela XVII.

Medição dos níveis de superfície celular de CFTR usando as células CFBE expressando ΔF508-CFTR marcado por HRP

[0800]O ensaio de células ΔF508-CFTR marcadas por HRP mede a expressão de CFTR-ΔF508 na membrana plasmática. CFTR-ΔF508 tem um defeito de dobramento que leva à ausência de proteína na membrana plasmática. Esse ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos para aumentar a expressão de CFTR-ΔF508 na membrana plasmática. O CFTR-ΔF508 é marcado com HRP (enzima peroxidase de rábano) dentro do ECL4 (loop extracelular 4) da CFTR (Phuan, P.-W. et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol. Pharmacol. 86, 42-51 (2014)). Quando o ΔF508-CFTR marcado com HRP está presente na membrana plasmática, a atividade da enzima HRP pode ser medida. A quantidade de CFTR-ΔF508 que pode ser resgatada para a membrana plasmática está correlacionada com a quantidade de enzima funcional que pode ser medida.

[0801]Existem várias formas de medir a capacidade dos compostos para resgatar CFTR-ΔF508 para a membrana plasmática; ou os compostos são avaliados por si mesmos e o impacto nos níveis da membrana plasmática é medido ou os compostos são avaliados em combinação com um cocorretor, isto é, um composto que resgata o CFTR-ΔF508 para a membrana plasmática, mas o resgate pode ser melhorado pela adição de compostos devido a um modo de ação complementar.

Atividade dos compostos em combinação com o cocorretor:

[0802]Para a presente finalidade, as células CFBE41o- expressando ΔF508- CFTR-HRP indutíveis por dóxiciclina (obtidas de Gergely Lukacs, Universidade McGill) foram mantidas em MEM (Meio Essencial Mínimo, Gibco; 31095) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Hyclone; SV30160.03) sob puromicina (3 μg/mL) e seleção G418 (0,2 mg/mL). Para o teste do composto, as células foram semeadas a 4.000 células/poço em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) em 50 μL de meio contendo 0,5 μg/mL de dóxiciclina e incubadas durante 68 horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia quatro, 10 μL dos compostos de teste diluídos em PBS (solução salina tamponada com fosfato) foram adicionados às placas a uma concentração final de DMSO de 0,1%. A fim de medir a sinergia do composto com um cocorretor, 3 μM de cocorretor (ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol- 5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico) foi adicionado juntamente com os compostos de teste. Todas as placas de composto continham controles negativos (DMSO) e controles positivos (3 μM de cocorretor). As placas das células foram incubadas a 33 °C em CO2 a 5% durante 20 horas. No dia cinco, as células foram lavadas cinco vezes com solução salina tamponada com fosfato e a atividade de HRP foi avaliada através da adição de 50 μL/poço de substrato de HRP (SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080). Após incubação durante 15 minutos no escuro, a quimiluminescência foi medida usando um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo). Tabela XVIII. EC50 ilustrativa medida pelos níveis de superfície celular de CFTR usando as células CFBE expressando ΔF508-CFTR marcado por HRP na presença de um cocorretor.

Atividade dos compostos para a sua capacidade de correção intrínseca:

[0803]Para a presente finalidade, as células CFBE41o- expressando ΔF508- CFTR-HRP indutíveis por dóxiciclina (obtidas de Gergely Lukacs, Universidade McGill) foram mantidas em MEM (Gibco; 31095) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Hyclone; SV30160.03) sob puromicina (3 μg/mL) e seleção G418 (0,2 mg/mL). Para o teste do composto, as células foram semeadas a 4.000 células/poço em placas brancas de 384 poços (Greiner; 781080) em 50 μL de meio contendo 0,5 μg/mL de dóxiciclina e incubadas durante 68 horas a 37 °C, CO2 a 5%. No dia quatro, 10 μL dos compostos de teste diluídos em PBS foram adicionados às placas a uma concentração final de DMSO de 0,1%. Todas os compostos placados continham controles negativos (DMSO) e controles positivos (3 μM de corretor, (ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cro- men-2-il]benzoico). As placas das células foram incubadas a 33 °C em CO2 a 5% durante 20 horas. No dia cinco, as células foram lavadas cinco vezes com solução salina tamponada com fosfato e a atividade de HRP foi avaliada através da adição de 50 μL/poço de substrato de HRP (SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080). Após incubação durante 15 minutos no escuro, a qui- miluminescência foi medida usando um leitor de placas (Envision®, Perkin Elmer). Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo). Tabela XIX. EC50 ilustrativa medida pelos níveis de superfície celular de CFTR usando as células CFBE expressando ΔF508-CFTR marcado por HRP

Ensaio de influxo de YFP-haleto para a mutação CFTR-ΔF508

[0804]O ensaio de influxo de YFP haleto mediu a funcionalidade dos canais reguladores de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) na linhagem de células do epitélio bronquial da fibrose cística CFBE41o-. A fluorescência da variante da proteína fluorescente amarela (YFP) YFP H148Q, I152L ou da variante YFP H148Q, I152L & F47L é substancialmente extinta por iodo,, um haleto que é eficientemente transportado por CFTR. O ensaio é, então, usado para avaliar o efeito dos compostos corretores na função do canal CFTR através da medição da extensão da inibição do sinal de YFP. (Galietta, L.J.V., Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02561-3; Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell-biological applications. Nat. Bio- technol. 20, 87-90. doi: 10.1038/nbt0102-87). Para essa finalidade, células CFBE41o- foram semeadas em placas de 96 poços (6.000 células CFBE/poço). Um dia após a semeadura, as células CFBE foram transduzidas com vetores adenovirais que direcionam a expressão do mutante CFTR ΔF508 e do repórter YFP. As células foram tratadas com compostos de teste durante 24 horas a 37 °C de modo a permitir o tráfego de CFTR corrigido para a membrana. No dia seguinte, os canais CFTR foram ativados por tratamento com o indutor forscolina de cAMP(10,67 μM) e potenciador, N-(3-car- bamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxa- mida(0,5 μM), em 1 xD-PBS (da Gibco, Cat n° 14090-091) durante 20 minutos antes da adição de uma solução I- (NaI a 137 mM, KI a 2,7 mM, KH2PO4 a 1,76 mM, Na2HPO4 a 10,1 mM, glicose a 5 mM). O potenciador, 3-amino-N-[(2S)-2-hidróxipro- pil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida, foi usado em lugar do N- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-car- boxamida em alguns ensaios. A extinção da fluorescência induzida por I- é registrada imediatamente após uma injeção de I- durante 7 segundos. A capacidade de um composto para aumentar o número de canais e por isso o influxo geral de haleto, está diretamente correlacionada com a diminuição na fluorescência e é expressa como (1- (fluorescência após 7 segundos (F)/fluorescência antes da injeção (F0))) e uma EC50 pode ser derivada de uma plotagem de (1-F/F0) versus concentração de composto.

Ensaio TECC Protocolo de células epiteliais brônquicas primárias

[0805]O ensaio TECC (Circuito de Fixação Transepitelial, projeto EP) mede a funcionalidade do regulador de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) medindo a corrente de curto-circuito (Isc) gerada através da membrana baso- lateral e apical de células epiteliais dos pulmões. Em TECC, o potencial transepitelial PD e a resistência transepitelial (Rt) são medidos em um circuito aberto e transforma-dos em Ieq usando a lei de Ohm. 24 poços podem ser medidos simultaneamente, permitindo um rendimento maior em comparação com as câmaras de Ussing.

[0806]Para essa finalidade, células epiteliais brônquicas isoladas de pacientes FC homozigotos para a mutação CFTR ΔF508 (hAEC-CF, Epithelix, Genebra, Suíça; ; Universidade McGill, Montreal, Qc; Asterand, Detroit, MI; Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, NC) são plaqueadas em suportes Transwell® revestidos com colágeno do tipo IV (Costar). Os epitélios das vias aéreas humanas são gerados por provisão de uma interface de ar-líquido por 21 dias para formar culturas polarizadas bem diferenciadas que se assemelham a epitélio ciliado pseudoestratificado in vivo (Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Well- differentiated human airway epithelial cell cultures. Methods Mol. Med. 107, 183-206). As células diferenciadas são tratadas com composto(s) corretor(es) de teste (corretor sozinho ou em combinação com cocorretor, ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il) ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2- il]benzoico ("agudo") ou compostos corretores de teste, cocorretor e potenciador, N- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-car- boxamida ("crônico") por 24 horas basolateralmente para permitir a expressão sufici-ente da proteína CFTR corretamente dobrada na membrana. Todas os compostos placados continham controles negativos (DMSO) e controles positivos (0,15 μM, (ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)- 7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico).

[0807]Para registro eletrofisiológico das experiências "agudas", os epitélios das vias aéreas humanas são montados na placa de aquecimento TECC e mantidos a 37 °C. Os epitélios são banhados em uma solução de NaCl-Ringer (NaCl a 120 mM, NaHCO3 a 25 mM, CaCl2 a 1,2 mM, MgCl2 a 1,2 mM, KH2PO4 a 0,8 mM, K2HPO4 a 0,8 mM, pH 7,4, glicose a 5 mM) em ambos os lados basolateral e apical. Amilorida apical é usada para inibir as correntes do canal de sódio epitelial endôgenas (ENaC) enquanto forscolina é aplicada tanto no lado apical como no lado basolateral para estimular CFTR. A atividade de CFTR é medida pela adição de forscolina seguida pela adição de um potenciador, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, em ambos os lados. O potenciador, 3-amino- N-[(2S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida, foi usado em lugar do N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran- 2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida em alguns ensaios. As medições são realizadas durante um intervalo de tempo de 20 minutos com registros a cada 2 minutos. O aumento em Ieq é usado como uma medida para a atividade de CFTR aumentada, os valores de EC50 podem ser gerados ao medir o impacto de diferentes concentrações de composto sobre Ieq nas células primárias, para esse propósito, cada transwell é tratada com uma concentração de composto diferente durante 24 horas. Inibidor-172, um inibidor específico para CFTR, é usado para testar a especificidade dos compostos testados. Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle negativo)/(Controle positivo - Controle negativo). Tabela XX. Resposta do ensaio TECC agudo ilustrativo com e sem a presença de um cocorretor. * Ieq se refere a cálculos com base na corrente máxima.

[0808]Para registro eletrofisiológico das experiências "crônicas", os epitélios das vias aéreas humanas são montados na placa de aquecimento TECC para medi-ção eletrofisiológica e mantidos a 37 °C. Os epitélios são banhados em uma solução de NaCl-Ringer (NaCl a 120 mM, NaHCO3 a 25 mM, CaCl2 a 1,2 mM, MgCl2 a 1,2 mM, KH2PO4 a 0,8 mM, K2HPO4 a 0,8 mM, pH 7,4, glicose a 5 mM) em ambos os lados basolateral e apical. Os compostos de teste (corretor, cocorretor, ácido 4- [(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluo- rometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico e potenciador, N-(3-carbamoil- 5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida), são novamente adicionados à solução de gravação antes da medição. O potenciador, 3-amino-N-[(2S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxa- mida (1,5 μM), foi usado em lugar do N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro- 5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida em alguns ensaios (para os compostos números > 370). Amilorida apical é usada para inibir as correntes de ENaC endógenas enquanto forscolina é aplicada tanto no lado apical como basolateral para estimular CFTR. As medições são realizadas durante um intervalo de tempo de 20 minutos com registros a cada 2 minutos. O aumento em Ieq é usado como uma me-dida para a atividade de CFTR aumentada, os valores de EC50 podem ser gerados ao medir o impacto de diferentes concentrações de composto sobre Ieq nas células primárias, para esse propósito, cada transwell é tratada com uma concentração de composto diferente. Inibidor-172, um inibidor específico para CFTR, é usado para testar a especificidade dos compostos testados. Os dados em bruto foram normalizados para valores percentuais de atividade usando a equação: 100 x (Amostra - Controle nega- tivo)/(Controle positivo - Controle negativo). Tabela XXI. Resposta do ensaio TECC crônico ilustrativo. * Ieq se refere a cálculos com base na corrente máxima. **AUC é a área total sob a curva na estimulação de forskolina.

[0809]Informações sobre a ligação das proteínas dos compostos podem ser recuperadas a partir da incubação dos compostos na presença de soro humano a 40%. Para esse propósito, as células diferenciadas são tratadas basolateralmente com compostos de teste em meio contendo soro humano a 40% (Sigma; H4522) du-rante 24 horas. Para registro eletrofisiológico, os epitélios das vias aéreas humanas são montados na placa de aquecimento TECC e mantidos a 37 °C. Os epitélios são banhados em uma solução de NaCl-Ringer (NaCl a 120 mM, NaHCO3 a 25 mM, CaCl2 a 1,2 mM, MgCl2 a 1,2 mM, KH2PO4 a 0,8 mM, K2HPO4 a 0,8 mM, pH 7,4, glicose a 5 mM) em ambos os lados basolateral e apical. Os compostos de teste (corretor, cocor- retor, ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ciclopropil]carbo- nil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico e potenciador, N- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-car- boxamida), são novamente adicionados à solução de gravação antes da medição. Amilorida apical é usada para inibir as correntes de ENaC endógenas enquanto fors- colina é aplicada tanto no lado apical como basolateral para estimular CFTR. As medições são realizadas durante um intervalo de tempo de 20 minutos com registros a cada 2 minutos. O aumento em Ieq é usado como uma medida para a atividade de CFTR aumentada, os valores de EC50 podem ser gerados ao medir o impacto de di-ferentes concentrações de composto sobre Ieq nas células primárias, para esse pro-pósito, cada transwell é tratada com uma concentração de composto diferente. Inh- 172, um inibidor específico para CFTR, é usado para testar a especificidade dos compostos testados.

[0810]É entendido que a descrição detalhada anterior e exemplos acompa-nhantes são meramente ilustrativos e não são para ser tomados como limitações do escopo da invenção, que é definido meramente pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações às modalidades descritas serão apa-rentes aos peritos na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas se relacionando com as estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos ou qualquer combinação de tais mudanças e modificações de uso da invenção, podem ser feitas sem se afastar do seu espírito e escopo.

Claims (50)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R1 é G1A, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um G1A; G1A, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros, heterociclo monocíclico de 4-7 membros, heterociclo bicíclico fundido de 5-11 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; em que cada G1A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R1a e G1B; G1B, em cada ocorrência, é independentemente heterociclo monocíclico de 47 membros o qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R1b independentemente selecionados; R2 é hidrogênio, alquenila C2-C4, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -OR2xa, - N(R2xa)(R2xb) ou G2A; R2xa, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1C6 ou G2B; R2xb é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; G2A e G2B são, cada um, independentemente um heterociclo monocíclico de 4-7 membros ou uma cicloalquila monocíclica C3-C6; em que G2A e G2B são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R2a independentemente selecionados; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D, -OR3a ou - N(R3a)(R3b); R3a, em cada ocorrência, é independentemente G3D, haloalquila C1-C6 ou al-quila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcional-mente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G3D, -OR3xa e -N(R3xb)2; R3xa e R3xb, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G3D; R3b é hidrogênio, alquila C1-C6, ou haloalquila C1-C6; L1 é uma ligação, alquilenila C1-C6, (alquilenila C1-C6)r-L2-(alquilenila C1-C6)s ou O-(alquilenila C1-C6)-C(O), em que a extremidade esquerda da fração L1 está ligada a G3B; L2 é O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) ou C(O)N(Rx); em que cada Rx é independen-temente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; L3 é uma ligação ou alquilenila C1-C6; r é 0 ou 1; s é 0 ou 1; G3A, G3B e G3C e, cada um, independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclo de 4-11 membros; em que G3A, G3B, e G3C são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados; G3D, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C8, heterociclo monocíclico de 4-7 membros, heterociclo bicíclico fundido de 5-11 membros, ou heterociclo espiro de 5-11 membros; em que cada G3D é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Re e G3E; G3E, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C8 ou heterociclo monocíclico de 4-7 membros; em que cada G3E é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos Re independentemente selecionados; R4 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, - N(R5ax)(R5bx), -OR5dx ou G5A; em que a alquila C1-C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, - S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, - C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx); R5ax e R5bx, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogê-nio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -OR5ex, -(alquilenila C1-C6)-OR5ex, G5A ou -(alqui- lenila C1-C6)-G5A; R5cx, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1C6, G5A ou -(alquilenila C1-C6)-G5A; R5dx é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R5ex é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; G5A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11, fenila, he- teroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclo de 4-11 membros; em que cada G5A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentemente selecionados; R5a, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, - OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, - C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), - N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-G5B, -(alquilenila C1-C6)-ORb, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)- OC(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-SRb, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rb, -(alquilenila C1- C6)-S(O)2N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rb, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORb, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(alquilenila C1-C6)- N(Rd)2, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)Rc, -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)S(O)2Rc, -(alquile- nila C1-C6)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(alquilenila C1-C6)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 ou -(alquilenila C1- C6)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2; Rb e Rd, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; Rc, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxialquila, G5B ou -(alquilenila C1-C6)-G5B; G5B, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclo monocíclico de 4-7 membros; em que cada G5B é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5b independentemente selecionados; Re, em cada ocorrência, é independentemente alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, halogênio, oxo, -CN, -N3, -NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh ou -N(Rh)S(O)2NRfRh; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, - OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), - N(Rh)C(O)NRfRh e -N(Rh)S(O)2NRfRh; Rf, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, al- quenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, - (alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rg, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)-ORm, - (alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alquile- nila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, ha- loalquila C1-C6 ou -(alquilenila C1-C6)-ORm; R1a, R1b, R2a, e R5b, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, oxo, -CN, NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, - C(O)ORm, -C(O)O(benzila), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(alcoxi- alquila), -N(alcoxialquila)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), - N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-CN, -(alquilenila C1-C6)- ORm, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-OC(O)N(Rm)2, -(alquilenila C1- C6)-SRm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2Rm, -(alquilenila C1-C6)-S(O)2N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)-C(O)Rm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)ORm, -(alquilenila C1-C6)-C(O)N(Rm)2, -(alqui- lenila C1-C6)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)2, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)Rn, -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)S(O)2Rn, -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)C(O)O(Rn), -(alquilenila C1-C6)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 ou -(alquilenila C1-C6)- N(Rm)S(O)2N(Rn)2; Rm, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; Rn, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6; R6 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; ou R5 e R6 juntos formam uma alquilenila C1-C6 ou -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que o N(Rz) está ligado à fração S(O)2 de fórmula (I); e Rz é hidrogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -OR2xa ou G2A.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou G2A; e G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é -OR2xa.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é G3A ou -G3B-L1-G3C.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é G3A; e G3A é fenila opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica de 5-6 mem-bros opcionalmente substituída ou heterociclo de 4-11 membros opcionalmente substituído.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é -G3B-L1-G3C; G3B é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclo monocí- clico de 4-7 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído; e G3C é cicloalquila monocíclica C3-C6, fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou heterociclo monocíclico de 4-7 membros; cada uma das quais é opcio-nalmente substituída.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é -OR3a; e R3a é G3D, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, substituídas com um ou dois substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em G3D, -OR3xa e -N(R3xb)2.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; em que a alquila C1-C6 e a haloalquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), - N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, - C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx e -C(O)N(R5ax)(R5bx).

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -N(R5ax)(R5bx).

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é G5A.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A, haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6; e R2 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou G2A.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de: R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é alquila C1-C6 que é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax e -C(O)N(R5ax)(R5bx).

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é -N(R5ax)(R5bx).

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; e R5 é G5A.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é alquila C1-C6 que é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, - N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax e -C(O)N(R5ax)(R5bx).

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6, ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é -N(R5ax)(R5bx) ou -OR5dx.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6 ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C ou -OR3a; e R5 é G5A.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é -G3B-L3-G3C-G3E; G3B é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterociclo de 4-11 membros; cada uma dos quais é opcionalmente substituído; G3C é heterociclo de 4-11 membros opcionalmente substituído; e G3E é cicloalquila monocíclica C3-C8 opcionalmente substituída.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; cada uma das quais é opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6, -OR2xa ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; e R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D ou -OR3a.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é G1A; em que G1A é fenila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros ou cicloalquila monocíclica C3-C6; cada uma das quais é opcionalmente substituída; R2 é alquila C1-C6, -OR2xa ou G2A; em que G2A é uma cicloalquila monocíclica C3-C6 opcionalmente substituída; R3 é G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(alquilenila CI-C6)-G3D ou -OR3a; e R5 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é hidrogênio.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 e R6 juntos formam uma alquilenila C1-C6 uma -N(Rz)-(alquilenila C1-C6)- em que a N(Rz) está ligada a uma fração S(O)2 de fórmula (I).

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é sele-cionado a partir do grupo que consiste em: N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; N-(benzenesulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-N-(trifluorometanosulfonil)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetóxilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(azetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-TERC-butil-1-ciclopentil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino- 6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino- 6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6- carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1- il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-1-(6-metóxipiridin-3-il)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6- carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-dimetilfenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-[3-(3-metóxiazetidin-1-il)fenil]-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-N-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-3-metil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-{1-ciclo-hexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-[(etanosulfonil)carbamoil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridin-3-il}azetidino-1-carboxilato de metila; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fe- nil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fe- nil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metóxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-metóxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-{3-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-4-[4-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-N-(etanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-acetamidofenil)-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(me- til)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosul- fonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(me- til)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metóxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin- 4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin-4- il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fe- nil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piri- din-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimi- din-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-3-ciclopropil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-(etanosulfonil)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-N-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4- il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(3-hidróxiazetidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[6-(3-metóxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-{4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H- pirazolo[3,4-B]piridin-3-il}azetidino-1-carboxilato de metila; 1-ciclo-hexil-4-[6-(3-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3- (pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3-(pir- rolidin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(pirroli- din-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,5-dimetilfenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(2-metóxietil)(metil)amino]pirimidin-5-il}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxolan-3-il)amino]piridin-3-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorome- tóxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(2,6-difluoro-4-metóxifenil)-1-(3-fluoro-5-metóxifenil)-N-(metanosulfonil)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3,5-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metóxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluo- rometil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(2,4-difluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1,1-dioxo-1 À6-tiolano-3-sulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1 -il)-1 -fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-(oxan-3-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-N-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(propan-2-il)óxi]piperidin-1-il}-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(4-propóxipiperidin-1-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etóxi]piperidin-1- il}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2- (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(3-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-4-(3-metóxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirroli- din-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-butóxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; ácido 2-[(2-{[3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]pi- ridino-6-carbonil]sulfamoil}etil)carbamoil]benzoico; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metilpropóxi)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[3-(difluorometil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(ciclo-hexilmetóxi)-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.4]octan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-[2-(pir- rolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(metóximetil)azetidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(CIS-3-metóxiciclo- butil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(metanosul- fonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-dimetilciclobutil)-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3-fluorociclobutil)-N-(metanosulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(2S)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-[2- (morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(metanosulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(5-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(5-azaspiro[2.5]octan-5-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-N-(oxano-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{[3-ciclobutil-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6- carbonil]sulfamoil}piperidino-1-carboxilato de benzila; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(CIS-3-fluorociclobutil)-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(TRANS-3-fluorociclobutil)-N-(metano- sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(CIS-4-metóxiciclo-hexil)óxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(TRANS-4-metóxiciclo-hexil)óxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{4-[(benzilóxi)metil]piperidin-1-il}-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 5-{3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridin- 4-il}octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-C]piridino-1-carboxilato de metila; 4-(1-acetilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-C]piridin-5-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxipiperidin-1-il)-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-fluoroetil]piperidin-1-il}-N-(metano- sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxipropan-2-il)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(3,4-difluorofenil)-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)óxi]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)pi- ridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclopentilóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclo-hexilóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxolan-3-il)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]pi- ridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-(4-metóxifenil)-3-metil-1-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclopropil-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(2R)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluorociclopentil)metóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-cianopiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(1-metóxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metóxipropan-2- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[2-(1,1-dioxo-1 À6,4-tiazinan-4-il)etóxi]-N-(metanosulfonil)-l -fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-metóxi-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4- il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4- il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin- 1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{6-[bis(2-metóxietil)amino]piridin-3-il}-N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4- il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(1H-pirazol-4-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-[(1,1-dioxo-1 À6,4-tiazinan-4-il)metil]-4-metóxipiperidin-1 -il}-N- (metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-(TRANS-3-metilciclo- butil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-3-[(piperidin- 4-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-({4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridin-3-il}óxi)piperidino-1-carboxilato de TERC-butila; 3-ciclobutil-N-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonil]-4-[4- (metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-aminoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(ciclobutilmetil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(ciclobutilmetil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)pi- perazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etanosulfonil]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1- sulfonil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-[(oxolan-3- il)óxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metóxietanosulfonil)-3-(TRANS-3- metilciclobutil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-[(oxolan-3-il)óxi]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)pirimi- din-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(propan-2-il)-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etóxi]-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)propanoato de metila; ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carbonil}sulfamoil)propanoico; N-[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)pipe- ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-N-[3-(pirroli- din-1-il)propano-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxipropan-2-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metóxi]-3-(propan-2-il)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridin- 4-il}óxi)metil]piperidino-1-carboxilato de metila; 3-ciclobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulfonil]-4-[4-(metóximetil)pi- peridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[3-(dimetilamino)propóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-3-[(oxetan-3-il)óxi]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(2-metóxietil)(metil)amino]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-[3-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)pipe- ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[3-(dimetilamino)propóxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-hidróxipropan-2-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etóxi]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(piperidin-1-il)propóxi]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(propan-2- il)amino]etóxi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)morfolin- 3-il]metóxi}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1,3-dimetóxipropan-2-il)óxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1,4-dioxan-2-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)óxi]etóxi}-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[3-(piperidin-1-il)propóxi]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2-hidróxipropan-2-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-bipiperidin]-1-il)-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-({[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il]óxi}metil)piperidino-1-carboxilato de metila; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1,3-dimetóxipropan-2-il)óxi]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(propan-2-il)amino]etóxi}-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(cianometil)-4-hidróxipiperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-azidofenil)-N-(3-azidopropano-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; RAC-4-[(3aR,7aS)-1-acetilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-C]piridin-5-il]-3-ciclobutil-N- [3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]pi- ridino-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il]piperazino-1-carboxilato de etila; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazas- piro[4.5]decan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[3-(trifluorometil)pipera- zin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metóxietil)piperazin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(etóximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{4-fluoro-4-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidróxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)- 3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-fluoro-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{3-fluoro-3-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metano- sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-Bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidróximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1- sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperidino-1-sulfo- nil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[(2S)-2-(4-metilpiperazino-1-carbonil)pirrolidino-1-sulfonil]-4- [(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-([1,4'-Bipiperidino]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-car- bonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; N-(4-acetil-1,4-diazepano-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[4-(morfolin-4-il)piperidino-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piperidino-1-sulfonil]-4-[(oxan- 4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metilpropano-2-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metóxi]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-azidofenil)-N-(but-3-ino-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(propan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(cianometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-Bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-hidróxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(piperidino-4-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(oxolano-3-sulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1,1-dioxo-1 À6,4-tiazinan-4-il)-N-(metanosulfonil)-l -fenil-1 H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-[2-(1H-pirazol-1-il)etano- sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; [2-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)etil]carbamato de benzila; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(2-metilpropano-1-sulfonil)-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; ({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino- 6-carbonil}sulfamoil)acetato de metila; 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)pirrolidino-1-carboxilato de benzila; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il]piperidino-1-carboxilato de TERC-butila; e 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(metóximetil)morfolin- 4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin- 1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metóxipiri- din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fe- nil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-(pirrolidino-3-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperi- dino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(2S)-2-(4-metilpiperazino-1-car- bonil)pirrolidino-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-{4-[(2S)-2-(metóximetil)pirroli- din-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[metil(propil)sulfamoil]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(propil)sulfamoil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; N-(4-acetil-1,4-diazepano-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-{4-[(2R)-2-(metóximetil)pirroli- din-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4-sulfonil)-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(morfolin-4-il)piperidino-1-sul- fonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(4-metilpiperazino-1-carbo- nil)piperidino-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3- (propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[(1,4-dioxan-2-il)metanosulfonil]-4-[4-(metóximetil)piperidin-1- il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil]-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil]-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(oxolano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpiri- din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-{4-[(2S)-2-(metóximetil)pirrolidin-1-il]piperidino-1-sulfonil}-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(piperidin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2- il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-{4-[(pirrolidin-1-il)me- til]fenil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)me- til]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(clorometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(oxolano-3-sulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-N-(oxolano- 3-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-([1,4'-bipiperidino]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{[(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carbonil)sulfamoil]amino}piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-{4-[(2R)-2-(metóximetil)pirrolidin-1-il]piperidino-1-sulfonil}-1-fe- nil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-fluoropiperidino-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)me- til]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin- 1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metóxietanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(2-metilpropano-2-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-(ciclobutilóxi)-1-ciclo-hexil-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-N-(oxolano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(oxolano-3-sulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(etanosulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[(2-metóxietil)(metil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-(2-metóxipiridin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(but-3-ino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1R)-1-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1S)-1-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-(ciclobutilóxi)-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fe- nil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[metil(propan-2-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(metil)sulfamoil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxiazetidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(pirrolidino-1- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro- etanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(morfolino-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(dimetilsulfamoil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metóxi]-3-(pro- pan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-hidróxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4- il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de metila; 4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-N-(oxolano- 3-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il]piperidino-1-carboxilato de etila; 4-{6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2-il)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metóxifenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[4-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(etóximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{4-fluoro-4-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{3-fluoro-3-[(2-metóxietóxi)metil]piperidin-1-il}-N-(metanosulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-fluoro-4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(4-cianopiperidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(oxetano-3-sul- fonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[4-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(3-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe- ridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(3-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pi- razolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(metóximetil)piperidin-1- il]metil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(4-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianoazetidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metóxipirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(2-cianomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]pi- peridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]piridin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]piridin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4- il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-oxa-5-azabici- clo[2.2.1]heptan-5-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(morfolin-4-il)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-{4-[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]fenil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin- 1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(dime- tilsulfamoil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-fluoropirrolidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxipirrolidino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[4-(metóximetil)piperidino-1-sulfonil]-4-[4-(mor- folin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]fenil}- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(2-metóxieta- nosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil]fenil}-N-(dimetilsulfa- moil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]fenil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin- 1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin- 3-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(2-metóxietil)piperazin-1- il]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-[metil(propil)sulfa- moil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4-sulfo- nil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)- 1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(1-metilciclopro- pano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(metilsulfamoil)-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-N-(dimetilsulfamoil)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirroli- din-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofe- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(meta- nosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfo- nil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(piperidino-1- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-fluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metóxiazetidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipi- peridin]-1'-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(3-metóxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[(2R)-2-(metóximetil)pirrolidino-1-sulfonil]-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-N-[(oxan-4-il)sul- famoil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[metil(oxan-4-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3,3-difluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin- 4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(3S)-4-benzil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[(3R)-4-benzil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclo-hexil-N-(dimetilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-N-(dimetilsulfamoil)- 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il)-N-(dimetilsulfa- moil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(3-metóxiazetidin-1-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipipe- ridin]-1'-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(3-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'- il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(me- tanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipe- ridin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(2-metóxietil)(me- til)amino]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metóxisulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(me- tanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)piperidin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]metil}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil]fenil}-N-(metanosulfonil)-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperidin- 4-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperi- din-4-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetóxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-(4-fluorofenil)- N-(metanosulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pipe- ridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pi- peridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-hidróxi[1,4'-bipiperidin]- 1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; {3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- B]piridino-6-carbonil}sulfamato de metila; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(2-metóxietil)pipera- zin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4- il)pirrolidino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(4-ciclopropilpiperazino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóxi- metil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-metóxietil)piperazino-1-sulfonil]-4-[4-(me- tóximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro- fenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[9-(oxetan-3-il)-3,9-diazas- piro[5.5]undecan-3-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-[(1-ciclo-hexilpiperidin-4-il)metóxi]-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluo- rofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[1-(oxan-4-il)piperidin-4- il]metóxi}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetóxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-N-(dimetilsulfa- moil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan- 2-il)óxi]pirimidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(2-etóxipirimidin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)octa-hidro- 5H-pirrolo[3,2-C]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(1-ciclobutilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-C]piridin-5-il)-N-(dimetilsul- famoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxetan-3-il)octa-hidro- 5H-pirrolo[3,2-C]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)octa-hidro-5H- pirrolo[3,2-C]piridin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(metilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1-il)-N-sulfamoil-1H- pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-[4-(hexa-hidropirrolo[3,4-C]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-N-(meta- nosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperi- din]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]metil}fenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)óxi]-4-(4-{[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]metil}fenil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metóxipiperidin-1-il)metil]fenil}-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-C]pirrol- 2(1H)-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-C]pirrol- 2(1H)-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin- 1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-3- [(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidino-1-carbonil]fenil}-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]no- nan-5-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}-N-(metanosulfonil)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-ciclo-hexil-4-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-N-(metanosulfo- nil)-3-[(propan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(pro- pan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-metóxiazetidino-1-sulfonil)-4-(4-metóxi[1,4'- bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(3-fluoroazetidino-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'- bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metóxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-N-(morfolino-4- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]-1-fenil-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfa- moil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; N-(azetidino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)pipe- razin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-[3-(difluorometóxi)fenil]-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4- il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-metil-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-N-metil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-6-metil-1 À6,2,6-tiadiazinano-1,1 -diona; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-N-metil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi- din-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4- b]piridino-6-carbonil)-1 À6,2-tiazinano-1,1 -diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}-6-metil-1 À6,2,6-tiadiazinano-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazinano-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazolidino-1,1-diona; 2-{3-ciclobutil-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dino-6-carbonil}-1 À6,2-tiazinano-1,1-diona; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(metilsulfamoil)- 1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxietanosulfonil)-4-[4-(metóximetil)piperi- din-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-(morfolino-4- sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-N-(3-hidróxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metóxime- til)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-[({3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridino-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidino-1-carboxilato de etila; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(oxetan-3- il)sulfamoil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[(oxan-4-il)sul- famoil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóximetil)piperidin-1-il]-N-[4-(morfolin-4- il)piperidino-1-sulfonil]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metóxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolino-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de etila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolino-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metóxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pira- zolo[3,4-B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazolo[3,4- B]piridin-4-il}piperazino-1-carboxilato de 2-metilpropila; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il)-N- (morfolino-4-sulfonil)-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida; e N-(2-aminopiridino-3-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metóxime- til)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-B]piridino-6-carboxamida.

33. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

34. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar fibrose cística em um indivíduo em ne-cessidade do mesmo.

35. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um potenciador e um ou mais corretores adicionais.

36. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de um potenciador e de um ou mais correto-res adicionais, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para tratar fibrose cística em um indivíduo em necessidade do mesmo.

37. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecio-nados a partir do grupo que consiste em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são modula- dores de CFTR.

40. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de um ou mais agentes terapêuticos adici-onais, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar fibrose cística em um indivíduo.

41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que con-siste em moduladores de CFTR, estabilizadores de CFTR corrigidos e amplificadores de CFTR.

42. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores de CFTR.

43. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-({3-ciclobutil-4-[4-(me- toximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridina-6-carbonil}sulfamoil)pirroli- dino-1-carboxilato de benzila.

44. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(dimetilsul- famoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-pira- zolo[3,4-B]piridina-6-carboxamida.

45. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(morfolino- 4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-B]piridina-6- carboxamida.

46. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(dimetilsul- famoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piridina-6- carboxamida.

47. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(dimetilsul- famoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pira- zolo[3,4-B]piridina-6-carboxamida.

48. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(morfolino- 4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridina-6-carbo- xamida.

49. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-ciclobutil-N-(metano- sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metóxipiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-B]piri- dina-6-carboxamida.

50. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(2-acetamidoetano- sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-B]piridina- 6-carboxamida.