CN115960100B

CN115960100B - 一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法

Info

Publication number: CN115960100B
Application number: CN202211700110.XA
Authority: CN
Inventors: 程刚
Original assignee: Beijing Kang Lisheng Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Current assignee: Beijing Kang Lisheng Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Priority date: 2022-12-28
Filing date: 2022-12-28
Publication date: 2023-08-18
Anticipated expiration: 2042-12-28
Also published as: CN115960100A

Abstract

本发明涉及一种皮咪特昔布及其中间体的合成方法。本发明的合成方法具有原料易得，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点，该中间体经一步腈基水解反应可制备得到皮咪特昔布。

Description

一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法

发明领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布(Pimitespib)的合成方法。

背景技术

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是消化道最常见的间叶来源肿瘤,但仅占胃肠肿瘤的1％-3％。既往研究发现GISTs来源于胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞,绝大部分GISTs表达酪氨酸激酶受体(CD117)和骨髓干细胞抗原(CD34),可用于与其他胃肠间质来源肿瘤相鉴别诊断。GISTs主要发病部位为胃和小肠,其中胃间质瘤占所有GISTs的56％,小肠间质瘤占32％,而结直肠间质瘤相对罕见,仅占6％。与胃间质瘤相比,结直肠间质瘤预后要更差。GISTs对传统的化疗和放疗效果较差,手术切除仍然是最主要的治疗方式。酪氨酸激酶抑制剂的问世使GISTs的预后得到明显改善,但由于结直肠间质瘤生物学行为更为复杂,整体疗效上差于胃间质瘤。

文献报道：皮咪特昔布对人胃肠道间质瘤来源的GIST-T1细胞系(体外)显示出生长抑制作用。在皮下植入GIST-T1细胞系的裸鼠中显示肿瘤生长抑制活性(体内)。文献报道：皮咪特昔布是一种选择性HSP90抑制剂，作用于热休克蛋白90(HSP90)的N末端ATP结合位点。HSP90作为分子伴侣发挥作用，有助于稳定一组称为客户蛋白的蛋白质。迄今为止，已鉴定出200多种HSP90客户蛋白，其中许多是癌细胞生长和存活的重要因素，例如受体酪氨酸激酶、信号转导因子、细胞周期相关因子和转录因子。

皮咪特昔布作用机制是通过HSP90抑制蛋白高级结构的形成，通过降低参与肿瘤生长的蛋白的表达水平和诱导细胞凋亡对肿瘤生长发挥抑制作用。

根据2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会提供的数据，与安慰剂相比，皮咪特昔布用于治疗晚期GIST患者时，显著改善了无进展生存期(PFS)，同时也延长了总生存期(OS)。

皮咪特昔布的中文化学名称：3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺，分子式：C₂₅H₂₆N₈O，分子量：454.53，CAS登记号:1260533-36-5，其化学结构式如下：

现有技术文件专利CN201080031144报道了皮咪特昔布的合成路线如下：

步骤1：起始物料2-氟-4-碘-吡啶和异酪酸酐发生付-克酰基化反应得到1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮，再与水合肼发生环合反应得到中间体4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。

步骤2：中间体4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶与4-甲氧基苄基氯反应得到中间体4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶；

步骤3：中间体4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶与4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐发生对接反应得到3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，再经三氟乙酸脱保护得到中间体3-异丙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

步骤4：中间体3-异丙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶与起始原料3-乙基-4-氟苄睛发生对接反应得到3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈。

步骤5：中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈水解反应得到皮咪特昔布(3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺)。

该路线步骤1收率42％，步骤2，3的总收率为63％，步骤4,5的总收率仅为15％，具体合成路线如下：

现有技术文件专利CN20171017476报道了上述路线中起始物料的3-乙基-4-氟苄睛的合成，其以3-溴-4-氟苯甲醛为起物料，先合成3-溴-4-氟苄腈，在通过偶联反应得到3-乙基-4-氟苄睛，具体如下：

现有技术文件报道的皮咪特昔布的合成路线存在路线长，收率低的问题。

本发明的方法具有原料易得，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点；该专利制备的中间体经一步腈基水解反应可制备得到得到皮咪特昔布。

本发明有助于改善胃肠道间质瘤治疗药物皮咪特昔布的合成方法，并提高该药物的可及性。

发明内容

本发明提供一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法。

本发明提供一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈及其合成方法，该中间体经一步腈基水解反应可制备得到皮咪特昔布。

本发明提供一种皮咪特昔布中间体的合成方法，所述方法为:

步骤1、化合物1和4-碘-3-乙基苄腈在非质子溶剂中以无机碱为催化剂，经C-N交叉偶联反应得到化合物2；

步骤2、化合物2与4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑，在非质子溶剂中无机碱、铜催化剂、配体、载体催化下发生C-N交叉偶联反应，得到3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈。

本发明路线不同于现有技术文件。现有技术专利CN20171017476先用4-甲氧基苄基氯(PMB-Cl)对4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶进行氨基保护，再与4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐对接反应，然后脱PMB保护基后与3-乙基-4-氟苄睛得到3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈的合成路线。

本发明无需对化合物1进行氨基保护，先与过量的且活性更强的3-乙基-4-碘苯腈进行C-N交叉偶联反应得到化合物2，然再与4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑发生C-N交叉偶联反应得到3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈。

本发明路线更短，虽然化合物1未进行氨基保护，但通过化合物1中X基团的选择和步骤1反应条件的控制及后处理，能够将化合物2中副产物控制在较低水平。同时化合物2中X基团的活性直接影响步骤2的反应进程，步骤2的反应条件控制也对反应进程和副产物的产生影响巨大。

在本发明中化合物1和化合物2中X为氯、溴、碘，优选为溴，当化合物1中卤素基团活性太强时，步骤1中可能与3-乙基-4-碘苯形成竞争，生成自身C-N偶联反应；但活性太弱时，步骤2的反应活性会下降。

值得庆幸的是，步骤1因3-乙基-4-碘苯过量投料，且化合物1中卤素的活性远低于3-乙基-4-碘苯活性，在不加入氧化亚铜或碘化铜催化剂，控制75-85℃反应，并未生成多少自身C-N偶联反应副产物。

更值得庆幸的是，在化合物2中当X为活性较弱的氯时，步骤2通过反应条件控制，也能够基本反应完全。本反应最大的特征就是充分利用步骤1中化合物1中卤素与3-乙基-4-碘苯活性差异，不经氨基先进行与3-乙基-4-碘苯的C-N偶联反应，再进行4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑C-N偶联反应，从而缩短了皮咪特昔布中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈的合成路线，且大大提高了反应收率。

在本发明中步骤1的反应必须在非质子溶剂中进行才能最大限度降低副产物产生，溶剂选自二氧六环、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮，优选DMF。

在本发明中步骤1的反应中无机碱催化剂选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾，其中碳酸铯碱性最强，有利于反应进行，作为优选。

在本发明中步骤1的反应中4-碘-3-乙基苄腈过量投料，可最大限度避免化合物1自身发生C-N偶联反应，且过量物料可通过后处理萃取除去，但过量太多会增加物料成本。经研究摸索，控制化合物1和4-碘-3-乙基苄腈摩尔投料比为1:1-1:2，优选1:1.2-1:1.8，特别优选1:1.5。

在本发明中步骤1反应中4-碘-3-乙基苄腈中碘活性较强，无需加入氧化亚铜或碘化铜等催化剂，较高反应温度和较长反应时间均会导致副产物产生，拟定反应的条件包括：反应温度为70-90℃，优选在75-85℃搅拌反应16-20小时，可最大限度减少副产物产生。

在本发明中步骤2的反应也必须在非质子溶剂中进行才能最大限度降低副产物产生，另外因反应温度在150℃左右，考虑到物料的溶解特性，溶剂选自高沸点溶剂DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、丙基腈，优选为N-甲基吡咯烷酮。

在本发明中步骤2的反应中无机碱催化剂选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾，其中碳酸铯碱性最强，由于本步反应较难进行，采用碱性较强的碳酸铯做为碱催化剂有利于反应进行，作为优选。

在本发明中步骤2的反应中铜催化剂选自CuI、Cu₂O、CuO、Cu(OAc)₂、CuBr、CuCl，铜催化剂与配体络合，能活化卤代芳烃，其中亚铜活性更强，更有利于反应的进行，优选铜催化剂为Cu₂O和CuI，特别优选Cu₂O。

在本发明中步骤2的反应中铜催化剂与配体络合，能活化卤代芳烃，因为需高温反应，配体选自1,10-菲咯啉、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉，优选更适合高温反应且与铜催化剂更好络合的4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉。

在本发明中步骤2的反应中需加入聚合度适中的载体以促进反应进程，载体选自聚合度在1500-6000的聚乙二醇，其中聚乙二醇3400的聚合度适中，作为优选。

在本发明中步骤2的反应中，因化合物2物料价格相对较高，为保证其反应完全，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑需过量投料，且过量物料可通过后处理水洗除去，但过量太多会增加物料成本。经研究摸索，控制化合物2和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑摩尔投料比为1:1-1:2，优选1:1.2-1:1.5，特别优选1:1.2，能够保证化合物2反应完全。

在本发明中步骤2的反应中，铜催化剂与配体络合，通过载体能活化卤代芳烃，其用量较小，化合物2和铜催化剂摩尔投料比为1:0.05-1:0.2，优选1:0.08-1:0.15，特别优选1:0.1。化合物2和配体催化剂摩尔投料比为1:0.1-1:0.2，优选1:0.12-1:0.18，特别优选1:0.15；化合物2和载体重量投料比为1:0.4-1:1.0，优选1:0.5-1:0.7。以上铜催化剂、配体及载体的用量比例能起到最佳催化效果。

在本发明中步骤2反应中化合物2中卤素活性较弱，需加入铜催化剂、配体及载体催化剂，需较高反应温度和较长反应时间才能反应完全，拟定反应的条件包括：在145-155℃搅拌反应48-50小时，可最大限度使化合物2反应完全。

本发明通过皮咪特昔布中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈新的合成路线设计，合成方法的优化，找到了一条路线更短、成本更低、更具产业化潜力的皮咪特昔布的合成方法，并可从其中获益。

附图说明

图1：皮咪特昔布的合成路线

具体实施方法：

下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

以下将结合实施例1-5以及对比例进一步说明皮咪特昔布中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈的新的合成方法及由该方法的优势。

该中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈参考专利CN201080031144实施例102可水解制备皮咪特昔布。

实施例1:3-乙基-4-(4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈

将4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(24.0g，0.1mol)，4-碘-3-乙基苄腈(51.4g，0.2mol)以及碳酸铯(48.9g，0.15mol)加入至DMF(200ml)中，在75-85℃搅拌反应16-20小时，加入乙酸乙酯400ml和水300ml搅拌分液，再用200ml水洗涤有机相，有机相加入1mol/L的盐酸溶液(300ml)，搅拌分液，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，水相加入乙酸乙酯300ml，搅拌下用饱和碳酸溶液调ph至8-9，分液，有机相依次用水(200ml)、饱和氯化钠(200ml)洗涤，有机相减压蒸除约3/4溶剂，残余物加入正己烷(200ml)，搅拌，过滤得到目标产物3-乙基-4-(4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(28.2g，收率82％，纯度98.3％)。Ms m/z 369.1(M+1)。¹H NMR(300MHz d₆-DMSO)：δ1.19(t，3H)，1.32(d，6H),2.72(q，2H)，3.45(m，1H)，7.51(d，1H)，7.72(m，2H)，7.80(d，1H)，8.51(d，1H)。

实施例2:3-乙基-4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈

将4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(19.6g，0.1mol)，4-碘-3-乙基苄腈(51.4g，0.2mol)以及碳酸铯(48.9g，0.15mol)加入至DMF(200ml)中，在75-85℃搅拌反应16-20小时，加入乙酸乙酯400ml和水300ml搅拌分液，再用200ml水洗涤有机相，有机相加入1mol/L的盐酸溶液(300ml)，搅拌分液，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，水相加入乙酸乙酯300ml，搅拌下用饱和碳酸溶液调ph至8-9，分液，有机相依次用水(200ml)、饱和氯化钠(200ml)洗涤，有机相减压蒸除约3/4溶剂，残余物加入正己烷(200ml)，搅拌，过滤得到目标产物3-乙基-4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(28.2g，收率87％，纯度99.1％)。Ms m/z 369.1(M+1)。¹H NMR(300MHz d₆-DMSO)：δ1.18(t，3H)，1.31(d，6H),2.72(q，2H)，3.44(m，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.72(d，2H)，7.79(d，1H)，8.43(d，1H)。

实施例3:3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈

将3-乙基-4-(4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(18.5g，0.05mol)，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑(8.9g，0.06mol)、氧化亚铜(7.2g，5mmol)、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(1.8g，7.5mmol)、碳酸铯(24.4g，0.075mol)、聚乙二醇(Mn＝3400)(10g)加入至N-甲基吡咯烷酮(300ml)中，在145-155℃反应48-50小时，冷却，加入400ml二氯甲烷和300ml水，搅拌分液，有机相再用水300ml、饱和氯化钠溶液300ml洗涤，有机相加入0.5mol/L的稀盐酸溶液300ml，搅拌分液，水相再加入300ml二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，分液，有机相再用200ml水洗，无水硫酸钠15g干燥2h，过滤，滤液减压浓缩掉3/4的溶剂，加入正己烷250ml，过滤得到目标产物3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈(16.8g,收率77％,纯度98.0％)，Ms m/z 437.2(M+1)。¹H NMR(300MHz d₆-DMSO)：δ1.18(t，3H)，1.31(d，6H),2.71(q，2H)，3.44(m，1H)，3.94(d，3H)，7.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，1H)，7.71(d，1H)，7.79(d，1H)，7.95(d，2H)，8.42(d，1H)，9.13(s，1H)。

实施例4:3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈

将3-乙基-4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(16.2g，0.05mol)，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑(8.9g，0.06mol)、氧化亚铜(7.2g，5mmol)、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(1.8g，7.5mmol)、碳酸铯(24.4g，0.075mol)、聚乙二醇(Mn＝3400)(10g)加入至N-甲基吡咯烷酮(300ml)中，在145-155℃反应48-50小时，冷却，加入400ml二氯甲烷和300ml水，搅拌分液，有机相再用水300ml、饱和氯化钠溶液300ml洗涤，有机相加入0.5mol/L的稀盐酸溶液300ml，搅拌分液，水相再加入300ml二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，分液，有机相再用200ml水洗，无水硫酸钠15g干燥2h，过滤，滤液减压浓缩掉3/4的溶剂，加入正己烷250ml，过滤得到目标产物3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈(18.6g,收率65.5％,纯度97.2％)。

实施例5:皮咪特昔布

将3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈(21.8g，0.05mol)、4N-氢氧化钠水溶液(25mL)以及30％双氧水(12.4ml)加入至DMSO(110ml)和无水乙醇(110ml)中，室温搅拌反应30分钟，加入500ml水析出大量固体，过滤，水滤饼至近中性。滤饼用无水乙醇-水重结晶得到皮咪特昔布(17.9g，收率82％，纯度99.2％)，Ms m/z 455.2(M+1)。

对比例：

中国专利CN201080031144中所涉及的皮咪特昔布的合成工艺，其路线如下：

对比文件专利CN201080031144中皮咪特昔布的具体合成工艺如下：

实施例100(1)

4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(100a)

在N，N-二异丙胺(16.5mL)的四氢呋喃(以下记作THF，300mL)溶液中，在氮气气氛下，从-5℃到0℃之间，滴加正丁基锂(2.6M的己烷溶液，41.0mL)，在-78℃滴加2-氟-4-碘-吡啶(24g)的THF(200mL)溶液，搅拌15分钟。之后，在-78℃滴加异酪酸酐(20.0mL)，在该温度搅拌1小时后，加入肼一水合物(10.4mL)，在60℃搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(100a)(12.9g，42％)。

实施例100(2)

3-异丙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(100b)

按照实施例97(1)，通过代替化合物(40d)而使用化合物(100a)(15.5g)，代替{2-(氯甲氧基)乙基}硅烷而使用4-甲氧基苄基氯，得到4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，不经过纯化用于下面的反应。

按照实施例97(2)，通过代替化合物(97a)而使用4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，不经过纯化用于下面的反应。

将3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶溶解在三氟乙酸(60mL)和苯甲醚(19mL)中，回流5小时。浓缩反应溶液后用乙腈稀释，加入饱和碳酸氢钠水。滤取析出物，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(100b)(12.3g，3阶段收率63％)。

实施例97(1)

4-氯-3-甲基-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(97a)

将化合物(40d)(1.0g)溶解在DMF(20mL)中，在0℃加入氢化钠(0.288g，55％液体石蜡中的分散液(dispersion in ParaffinLiquid))，搅拌10分钟后加入4-甲氧基苄基氯(1.16mL)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加冰水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物质得到化合物(97a)(4.50g，84％)。

实施例97(2)

3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(97b)

将化合物(97a)(2.00g)、氧化铜(I)(0.048g)、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(0.243g)、碳酸铯(3.07g)、聚乙二醇(Mn＝3400)(1.35g)、4-苯基-1H-咪唑(1.17g)悬浊在NMP中，在150℃搅拌48小时。将反应溶液用乙酸乙酯悬浊，使用硅藻土(Celite)过滤不溶物，滤液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物质得到化合物(97b)(0.272g，10％)。

实施例102

3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(102)

按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈使用3-乙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(102)(2阶段收率，15％)。

实施例80

4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(80)

在化合物(6c)(0.150g)的DMF(1.73mL)溶液中，加入4-氟-3-甲基苄腈(0.077g)、碳酸铯(0.203g)，在80℃搅拌18小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈(0.154g，73％)，将4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈溶解在DMSO(5.0mL)和乙醇(5.0mL)中，加入4N-氢氧化钠水溶液(0.195mL)、30％过氧化氢水(0.088mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，用二乙醚清洗，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(80)(0.135g，83％)。

实施例1-5与对比例所提供的皮咪特昔布的合成方法相比较，路线短，收率高，且得到的皮咪特昔布化学纯度更高，同时因路线短，减少了对生产操作人员的健康损害，环境更加友好。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种治疗胃肠道间质瘤药物Pimitespib的合成方法，其特征在于：Pimitespib的中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈的合成方法为:

步骤1、化合物1和4-碘-3-乙基苄腈经C-N交叉偶联反应得到化合物2；反应的溶剂为非质子溶剂，选自二氧六环、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮；反应的催化剂为无机碱，选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾；反应温度为70～90℃；

步骤2、化合物2与4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑经C-N交叉偶联反应，得到3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈；反应的溶剂为非质子溶剂，选自DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、丙基腈中的一种；反应需无机碱催化，无机碱催化剂选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的一种；反应需铜催化剂催化，铜催化剂选自CuI、Cu₂O、CuO、Cu(OAc)₂、CuBr、CuCl中的一种；反应需配体催化剂催化，配体催化剂选自1，10-菲咯啉、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉中的一种；反应需加入载体催化，载体催化剂为聚合度在1500～6000的聚乙二醇；反应温度为145-155℃；

化合物1和化合物2结构中X基团为氯、溴、碘，中间体3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基}苄腈经水解反应制备得到Pimitespib。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中非质子溶剂为DMF。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中无机碱为碳酸铯。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中反应中化合物1和4-碘-3-乙基苄腈摩尔投料比为1:1-1:2。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1反应中化合物1和4-碘-3-乙基苄腈摩尔投料比为1:1.2-1:1.8。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1反应中化合物1和4-碘-3-乙基苄腈摩尔投料比为1：1.5。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1反应的条件包括：反应温度为75-85℃，搅拌反应16-20小时。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，无机碱催化剂为碳酸铯。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，铜催化剂选自Cu₂O和CuI中的一种。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，包括以下至少一项：

载体催化剂为聚乙二醇3400；

所述步骤2反应中化合物2和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑摩尔投料比为1:1-1:2；

所述步骤2反应中化合物2和铜催化剂摩尔投料比为1:0.05-1:0.2；

所述步骤2反应中化合物2和无机碱催化剂摩尔投料比为1:1-1:2；

所述步骤2反应中化合物2和配体催化剂摩尔投料比为1:0.1-1:0.2；

所述步骤2反应中化合物2和载体重量投料比为1:0.4-1:1.0；

所述步骤2反应包括：在145-155℃搅拌反应48-50小时。