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BR112020019264A2 - Compostos para tratar doença de huntington - Google Patents

Compostos para tratar doença de huntington Download PDF

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BR112020019264A2
BR112020019264A2 BR112020019264-3A BR112020019264A BR112020019264A2 BR 112020019264 A2 BR112020019264 A2 BR 112020019264A2 BR 112020019264 A BR112020019264 A BR 112020019264A BR 112020019264 A2 BR112020019264 A2 BR 112020019264A2
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BR
Brazil
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triazin
phenol
methyl
amino
tetramethylpiperidin
Prior art date
Application number
BR112020019264-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Nadiya Sydorenko
Anthony R. Mazzotti
Young-Choon Moon
Nicholas W. Mszar
Jana Narasimhan
Sudipta Pal
Jigar S. Patel
Anthony Turpoff
Matthew G. Woll
Zhenrong Xu
Nanjing Zhang
Md Rauful Alam
Lukiana Amedzo
Suresh Babu
Ramil Y. Baiazitov
Scott J. Barraza
Anuradha Bhattacharyya
Gary Mitchell Karp
Nathaniel T. Kenton
Original Assignee
Ptc Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ptc Therapeutics, Inc. filed Critical Ptc Therapeutics, Inc.
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Abstract

a presente descrição refere-se a compostos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos para uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para o tratamento ou melhoria da doença de huntington. em particular, a presente descrição refere-se a compostos monocíclicos de heteroarila substituídos de fórmula (i) ou fórmula (ii), formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos para uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para o tratamento ou melhora da doença de huntington.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS PARA TRATAR DOENÇA DE HUNTINGTON”.
[001] Um aspecto da presente descrição refere-se a compostos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos, úteis para tratar ou melhorar doença de Huntington. Em particular, outro aspecto da presente descrição se refere a compostos de heteroarila monocíclicos substituídos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar doença de Huntington.
ANTECEDENTES
[002] Doença de Huntington (HD) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante progressiva do cérebro, tendo sintomas caracterizados por movimentos involuntários, comprometimento cognitivo e deterioração mental. A morte, geralmente causada por pneumonia ou doença arterial coronariana, geralmente ocorre 13 a 15 anos após o início dos sintomas. A prevalência de HD é de três a sete indivíduos por 100.000 em populações de descendência europeia ocidental. Na América do Norte, estima-se que 30.000 pessoas tenham HD, enquanto outras 200.000 pessoas correm o risco de herdar a doença de um dos pais afetados. A doença é causada por uma expansão de repetições ininterruptas de trinucleotídeos CAG no gene "mutante" da huntingtina (Htt), levando à produção de HTT (proteína Htt) com um trecho expandido de poliglutamina (poliQ), também conhecido como sequência de "repetição CAG". Atualmente, não existem terapias de pequenas moléculas direcionadas à causa subjacente da doença, deixando uma grande necessidade não atendida de medicamentos que podem ser usados para tratar ou melhorar HD. Consequentemente, permanece a necessidade de identificar e fornecer compostos de pequenas moléculas para tratar ou melhorar HD.
[003] Todos os outros documentos aqui referidos são incorporados por referência no presente pedido como se estivessem totalmente aqui definidos.
SUMÁRIO
[004] Um aspecto da presente descrição inclui compostos que compreendem um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II): (I) (II)
[005] ou uma forma do mesmo, em que X, B, R4 e n são como aqui definidos.
[006] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[007] Um aspecto da presente descrição inclui um método para uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo.
[008] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[009] Um aspecto da presente descrição inclui um uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[010] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[011] Um aspecto da presente descrição se refere a compostos que compreendem um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II): (I) (II)
[012] ou uma forma do mesmo, em que:
[013] X é CHR1a, C=O, O, NR1b, ou uma ligação;
[014] R1a é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino ou hidroxil-C1-4alquila;
[015] R1b é hidrogênio, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo- C1-4alkila ou hidroxil-C1-4alquila;
[016] B é heterociclila,
[017] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2;
[018] R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, (halo- C1-6alquil)2-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, amino-C1-4alquila, C1-4alquil-amino-C1-4alquila, (C1-4alquil- amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, hidroxil-C1-4alcóxi, C1-4alquil-C1-4alcóxi, C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril-C1-4alquila, heteroaril- amino, heteroaril-C1-4alquil-amino, heterociclila, heterociclil-C1-4alquila, heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, heterociclil-C1-4alcóxi, heterociclil-amino- C3-10cicloalquila, fenila, e fenil-C1-4alcóxi,
[019] em que heteroarila é sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[020] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[021] em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e
[022] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3;
[023] R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alcóxi, e halo-C1-4alcóxi;
[024] n é 0, 1, ou 2;
[025] R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, heteroarila, heterociclila, e fenila,
[026] em que heteroarila é um sistema de anel saturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S,
[027] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 -10 membros bicíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S, e
[028] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por 1, ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5;
[029] R5 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C 1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil- C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, halo-C1-4alcóxi, e C3-10cicloalquila;
[030] em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, distereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
ASPECTOS DA DESCRIÇÃO
[031] Outro aspecto da presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II): (I) (II)
[032] ou uma forma do mesmo, em que: X é CHR1a, C=O, O, NR1b, ou uma ligação;
[033] R1a é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino ou hidroxil-C1-4alquila;
[034] R1b é hidrogênio, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo- C1-4alquila ou hidroxil-C1-4alquila;
[035] B é heterociclila,
[036] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, de 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2;
[037] R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, (halo- C1-6alquil)2-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, amino-C1-4alquila, C1-4alquil-amino-C1-4alquila, (C1-4alquil- amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, hidroxil-C1-4alcóxi, C1-4alquil-C1-4alcóxi, C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril-C1-4alquila, heteroaril- amino, heteroaril-C1-4alquil-amino, heterociclila, heterociclil-C1-4alquila, heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, heterociclil-C1-4alcóxi, heterociclil-amino- C3-10cicloalquila, fenila, e fenil-C1-4alcóxi,
[038] em que heteroarila é sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[039] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[040] em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e
[041] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3;
[042] R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alcóxi, e halo-C1-4alcóxi;
[043] n é 0, 1, ou 2;
[044] R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, heteroarila, heterociclila, e fenila,
[045] em que heteroarila é sistema de anel saturado de 3 - 6 membros monocíclico ou de 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S,
[046] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S, e
[047] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1, ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5;
[048] R5 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C 1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil- C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, halo-C1-4alcóxi,
e C3-10cicloalquila;
[049] em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
ASPECTOS DA DESCRIÇÃO
[050] Outro aspecto da presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II): (I) (II)
[051] ou uma forma do mesmo, em que:
[052] X é CHR1a, C=O, O, NR1b, ou uma ligação;
[053] R1a é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino ou hidroxil-C1-4alquila;
[054] R1b é hidrogênio, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo- C1-4alquila ou hidroxil-C1-4alquila;
[055] B é heterociclila,
[056] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2;
[057] R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, (halo- C1-6alquil)2-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino,
amino-C1-4alquila, C1-4alquil-amino-C1-4alquila, (C1-4alquil- amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, hidroxil-C1-4alcóxi, C1-4alquil-C1-4alcóxi, C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril-C1-4alquila, heteroaril- amino, heteroaril-C1-4alquil-amino, heterociclila, heterociclil-C1-4alquila, heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, heterociclil-C1-4alcóxi, heterociclil-amino- C3-10cicloalquila, fenila, e fenil-C1-4alcóxi,
[058] em que heteroarila é um sistema de anel 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[059] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[060] em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e
[061] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3;
[062] R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alcóxi, e halo-C1-4alcóxi;
[063] n é 0, 1, ou 2;
[064] R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, heteroarila, heterociclila, e fenila,
[065] em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[066] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S, e
[067] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1, ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5;
[068] R5 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C 1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil- C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, halo-C1-4alcóxi, e C3-10cicloalquila.
[069] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que X é selecionado a partir de CHR1a, C=O, O, NR1b, e uma ligação.
[070] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que X é CHR1a.
[071] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X é C=O.
[072] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X é O.
[073] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X é NR1b.
[074] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) em que X é uma ligação.
[075] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio,
hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, e hidroxil-C1-4alquila.
[076] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, C 1-4alquila, e amino.
[077] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é hidrogênio.
[078] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é ciano.
[079] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é C1-4alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, e terc-butila.
[080] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a metila.
[081] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1a é amino.
[082] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1b é selecionado a partir de hidrogênio e C1-4alquila.
[083] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1b é hidrogênio.
[084] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1b é C1-4alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, e terc-butila.
[085] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R1b é metila.
[086] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila,
[087] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[088] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, tetrahidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, 1,2-di-hidropiridinila, 1,2,5,6-tetrahidropiridinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, hexa-hidrociclopentapirrol-(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,2-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-(1H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridinila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridinila, octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aR,7aR)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aS,7aS)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidro-1H-ciclobuta[1.2-c:1,4- c']dipirrol-(3H)-ila, (8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin- (2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanila,
(1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 1,4- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonanila, azaespiro[3.3]heptanila, 4,7- diazaespiro[2.5]octanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.4]octanila, 1,7,-diazaespiro[4.4]nonanila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 5,8-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.5]decanila, 2,8- diazaespiro[4.5]decanila, 6,9-diazaespiro[4.5]decila, 6-oxa-2,9- diazaespiro[4.5]decanila, 2,9-diazaespiro[5.5]undecanila, e 7- azadispiro[5.1.58.36]hexadecanila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[089] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexa-hidrociclopentapirrol-(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,2-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridinila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridinila, octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.4]octanila, 1,7,- diazaespiro[4.4]nonanila, 1,7-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.5]decanila, 2,8-
diazaespiro[4.5]decanila, 6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decanila, e 2,9- diazaespiro[5.5]undecanila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[090] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de pirrolidinila, piperidinila, e 2,7-diazaespiro[3.5]nonanila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[091] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de azetidin-1-ila, tetrahidrofuran-3-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,4-diazepan-1-ila, 1,2-di- hidropiridin-2-ila, 1,2-di-hidropiridin-3-ila, 1,2-di-hidropiridin-4-ila, 1,2-di- hidropiridin-5-ila, 1,2-di-hidropiridin-6-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ila, hexa-hidrociclopentapirrol-2(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)- ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-5(1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- ila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ila, octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, (4aR,7aR)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, (4aS,7aS)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, (8aS)-hexa-
hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, (8aR)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, hexa-hidro-1H-ciclobuta[1.2-c:1,4- c']dipirrol-2(3H)-ila, (8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, (8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin- 6(2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptan-5-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6- ila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 1,4- diazabiciclo[3.1.1]heptan-4-ila, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila, 3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ila, 1,4- diazabiciclo[3.2.1]octan-4-ila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ila, azaespiro[3.3]heptan-2-ila, 4,7- diazaespiro[2.5]octan-4-ila, 4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-ila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-ila, 2,6-diazaespiro[3.4]octan-2-ila, 2,6- diazaespiro[3.4]octan-6-ila, 1,7,-diazaespiro[4.4]nonan-1-ila, 1,7,- diazaespiro[4.4]nonan-7-ila, 1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonan-6-ila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 5,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-ila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ila, 2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ila, 2,7- diazaespiro[4.5]decan-7-ila, 2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-ila, 6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-ila, 6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-ila, 2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ila, e 7-azadispiro[5.1.58.36]hexadecan- 15-ila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[092] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, hexa-hidrociclopentapirrol- 2(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, octa-hidro-2H-pirrolo[3,4- c]piridin-2-ila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ila, octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin- 6(2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptan-5-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6- ila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ila, 2,6- diazaespiro[3.4]octan-6-ila, 1,7,-diazaespiro[4.4]nonan-7-ila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-ila, 2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ila, 2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-ila, 6-oxa- 2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-ila, e 2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[093] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que B é heterociclila selecionada a partir de pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, e 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2.
[094] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil- amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, (halo- C1-6alquil)2-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino,
amino-C1-4alquila, C1-4alquil-amino-C1-4alquila, (C1-4alquil- amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, hidroxil-C1-4alcóxi, C1-4alquil-C1-4alcóxi, C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril-C1-4alquila, heteroaril- amino, heteroaril-C1-4alquil-amino, heterociclila, heterociclil-C1-4alquila, heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, heterociclil-C1-4alcóxi, heterociclil-amino-C3-10cicloalquila, fenila, e fenil-C1-4alcóxi,
[095] em que heteroarila é um sistema de anel saturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[096] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[097] em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e
[098] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3.
[099] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é selecionado a partir de halogênio, hidroxila, C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, C1-4alquil- amino-C1-4alquila, (C1-4alquil-amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril- C1-4alquil-amino, heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, e heterociclil-amino-C3-10cicloalquila,
[100] em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[101] em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,
[102] em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e
[103] em que cada ocorrência de heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3.
[104] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, fluoro, e iodo.
[105] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é fluoro.
[106] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é hidroxila.
[107] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[108] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alquila selecionada a partir de metila ou etila.
[109] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é metila.
[110] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é etila.
[111] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula
(II), em que R2 é amino.
[112] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-6alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, 2-metilbutila, e 3-metilpentila.
[113] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-6alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, isopropila, terc-butila, 2-metilbutila, e 3- metilpentila.
[114] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é metilamino.
[115] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é etilamino.
[116] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é isopropilamino.
[117] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é terc-butilamino.
[118] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é 2-metilbutil-2-amino.
[119] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é 3-metilpentil-3-amino.
[120] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é (C1-6alquil)2-amino, em que C1-4alquila é cada uma independentemente selecionada a partir de metila, etila, isopropila, terc- butila, 2-metilbutila, e 3-metilpentila.
[121] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é (C1-6alquil)2-amino, em que C1-4alquila é metila ou etila.
[122] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é dimetilamino ou dietilamino.
[123] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula
(II), em que R2 é dimetilamino.
[124] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é dietilamino.
[125] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é halo-C1-4alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila, parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[126] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é halo-C1-4alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de isopropiland terc-butila, parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[127] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é 1-fluoro-2-metilpropan-2-amino ou 1-fluoropropan-2- amino.
[128] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é hidróxi-C1-4alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila, parcial ou completamente substituída por um ou mais grupos hidróxi onde permitido por valências disponíveis.
[129] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é hidróxi-C1-4alquil-amino, em que C1-4alquila é selecionada a partir de etila e propila, parcial ou completamente substituída por um ou mais grupos hidróxi onde permitido por valências disponíveis.
[130] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é 2-hidroxietilamino ou 3-hidroxipropilamino.
[131] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, em que C1-4alcóxi é selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc- butóxi, e C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[132] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, em que C1-4alcóxi é metóxi e C1-4alquila é selecionada a partir de propila, isopropila, e terc-butila.
[133] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é 1-metoxipropan-2-amino ou 1-metóxi-2-metilpropan-2- amino.
[134] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alquil-amino-C1-4alquila, em que cada C1-4alquila é independentemente selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[135] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C1-4alquil-amino-C1-4alquila, em que cada C1-4alquila é independentemente selecionada a partir de metila, etila, isopropila, e terc-butila.
[136] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é metilaminometila, propan-2-il-aminometila, propan-2-il- aminoetila, ou terc-butilaminometila.
[137] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é (C1-4alquil-amino)2-C1-4alquila, em que cada C1-4alquila é independentemente selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[138] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é (C1-4alquil-amino)2-C1-4alquila, em que cada C1-4alquila é metila.
[139] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é dimetilaminometila.
[140] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula
(II), em que R2 é C1-4alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi.
[141] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 metóxi.
[142] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C3-10cicloalquil-amino, em que C3-10cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]hexanila, e adamantila.
[143] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C3-10cicloalquil-amino, em que C3-10cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, biciclo[2.2.1]hexanila, e adamantila.
[144] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, em que C3-10cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]hexanila, e adamantila e C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, e butila.
[145] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, em que C3-10cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila, e C1-4alquila é metila.
[146] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é ciclopropilaminometila, ciclobutilaminometila, ou ciclopentilaminometila.
[147] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heteroaril-C1-4alquil-amino, em que heteroarila é selecionada a partir de tienila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-tiazolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1H- tetrazolila, 2H-tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila,
1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1H-indolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,3- benzotriazolila, 9H-purinila, quinolinila, isoquinolinila, e quinoxalinila, e C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, e butila.
[148] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heteroaril-C1-4alquil-amino, em que heteroarila é piridinila, e C1-4alquila é metila.
[149] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é piridin-2-il-metilamino.
[150] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino, em que heterociclila é selecionada a partir de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, tetrahidropiranila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, e 8-oxabiciclo[3.2.1]octanila.
[151] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino, em que heterociclila é selecionada a partir de oxetanila e tetrahidropiranila.
[152] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é oxetanilamino ou tetrahyropiranilamino.
[153] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino-C1-4alquila, em que heterociclila é selecionada a partir de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, oxanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, e 8-oxabiciclo[3.2.1]octanila, e C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, e butila.
[154] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino-C1-4alquila, em que heterociclila é selecionada a partir de tetrahidrofuranila, oxanila, e 8-oxabiciclo[3.2.1]octanila, e C1-4alquila é metila.
[155] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é oxanilaminometila, tetrahidrofuranilaminometila, e 8- oxabiciclo[3.2.1]octanilamino.
[156] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino-C3-10cicloalquila, em que heterociclila é selecionada a partir de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, oxanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, e 8-oxabiciclo[3.2.1]octanila, e C3-10cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[157] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é heterociclil-amino-C3-10cicloalquila, em que heterociclila é oxanila, e C3-10cicloalquila é ciclopropila.
[158] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R2 é oxanilaminociclopropila.
[159] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero- C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alcóxi, e halo-C1-4alcóxi.
[160] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é halogênio e C1-4alquila.
[161] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, fluoro, e iodo.
[162] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é fluoro.
[163] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é C1-4alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[164] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R3 é metila.
[165] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula
(II), em que R4 é selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil- amino, (C1-4alquil)2-amino, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, heteroarila, heterociclila, e fenila,
[166] em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S,em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S, e
[167] em que cada ocorrência de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[168] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-4alcóxi, heteroarila, e fenila.
[169] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, fluoro, e iodo.
[170] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é fluoro.
[171] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é C1-4alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, e terc-butóxi.
[172] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 metóxi.
[173] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é heteroarila,
[174] em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[175] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é heteroarila selecionada a partir de tienila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-tiazolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3- triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, piridinila, piridin-2(1H)-on-ila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, piridazinila, piridazin-3(2H)-on-ila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1H-indolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,3-benzotriazolila, 9H-purinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1,3- oxazolo[5,4-b]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]piridin-ila, pirazolo[1,5-a]piridinila, 1H-pirazolo[3,4- b]pirazinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1H- pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3- b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-ila, 5H-pirrolo[2,3- b]pirazinila, pirazolo[1,5-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, 1H-imidazo[4,5- b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila,
[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, e quinoxalinila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[176] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é heteroarila selecionada a partir de tienila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-tiazolila, oxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 2H-tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, piridazinila, piridazin-3(2H)-on-ila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1H-indazolila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,3- benzotriazolila, 1,3-oxazolo[5,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]pirazinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3- b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5- b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, e quinolinila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[177] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é heteroarila selecionada a partir de tien-2-ila, tien-3-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5-ila, 1,3- oxazol-2-ila, 1,3-oxazol-4-ila, 1,3-oxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 1H- 1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3- triazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4- triazol-5-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1H-tetrazol-5-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 2H-
tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridin-2(1H)-on-4-ila, piridin-2(1H)-on-5-ila, piridin-2(1H)-on-6-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-4(3H)-on-6-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-3(2H)-on-5-ila, 1,2,4-triazin-3-ila, 1,3,5-triazin-2- ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 2H-indazol-5-ila, indolizin-2-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5-ila, benzotien-2-ila, benzotien-3-ila, 1H-benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazol-5-ila, 1H-benzimidazol-6-ila, 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzoxazol-5-ila, 1,3-benzoxazol-6-ila, 1,3-benzotiazol-2-ila, 1,3-benzotiazol-5-ila, 1,3-benzotiazol-6-ila, 1,3- benzodioxol-5-ila, 1,2,3-benzotriazol-5-ila, 9H-purin-8-ila, furo[3,2-b]piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-2-ila, furo[2,3-c]piridin-2-ila, 1,3- oxazolo[5,4-b]piridina-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-6-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, 1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-ila, pirrolo[1,2-a]pirimidin-7-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-7-ila, pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-ila, 1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ila, 1H- pirazolo[3,4-c]piridin-1-ila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ila, 1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, 2H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ila, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-6-ila, 1H-imidazo[4,5- b]piridin-5-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila,
[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ila, tetrazolo[1,5-a]piridin-7-ila, tetrazolo[1,5-b]piridazin-7-ila, quinolin-6-ila, isoquinolin-6-ila, e quinoxalin-2-ila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[178] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R4 é heteroarila selecionada a partir de tien-2-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5-ila, 1,3-oxazol-2-ila, 1,3- oxazol-5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol- 4-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 2H-tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-4(3H)-on-6-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-3(2H)-on-5-ila, 1,2,4-triazin-3-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-benzimidazol-5-ila, 1,3-benzoxazol-6-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,2,3-benzotriazol-5-ila, 1,3-oxazolo[5,4-b]piridina-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-ila, 1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ila, 1H- pirazolo[3,4-c]piridin-1-ila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ila, 1H- pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-6-ila, 1H-imidazo[4,5- b]piridin-5-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin- 5-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5- ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ila, tetrazolo[1,5-a]piridin-7-ila, tetrazolo[1,5-b]piridazin-7-ila, quinolin-6-ila, e isoquinolin-6-ila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[179] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula
(II), em que R4 é fenila, 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5.
[180] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil- amino, (C1-4alquil)2-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil-C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, halo-C1-4alcóxi, e C3-10cicloalquila.
[181] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil-C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, e C3-10cicloalquila.
[182] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, fluoro, e iodo.
[183] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro e fluoro.
[184] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é cloro.
[185] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é fluoro.
[186] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é hidróxi.
[187] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é ciano.
[188] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é nitro.
[189] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alquila selecionada a partir de metila, etila, propila,
isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[190] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é metila.
[191] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é deutero-C1-4alquila em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butil parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de deutério onde permitido por valências disponíveis.
[192] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é (2H3)metila.
[193] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é amino.
[194] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-6alquil-amino em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, 2-metilbutila, e 3-metilpentila.
[195] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alquil-amino em que C1-4alquila é metila.
[196] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é metilamino.
[197] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é amino-C1-4alquila em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[198] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é amino-C1-4alquila em que C1-4alquila é metila.
[199] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é aminometila.
[200] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é hidroxil-C1-4alquila, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butil parcial ou completamente substituída por um ou mais grupos hidroxila onde permitido por valências disponíveis.
[201] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é hidroxil-C1-4alquila, em que C1-4alquila é metila substituída por um grupo hidroxila.
[202] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é hidroximetila.
[203] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alquil-carbonila, em que C1-4alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[204] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alquil-carbonila, em que C1-4alquila é metila.
[205] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é CH3C(O)-.
[206] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, e terc-butóxi.
[207] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 metóxi.
[208] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C1-4alquiltio selecionado a partir de metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, e terc-butiltio.
[209] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 metiltio.
[210] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é C3-10cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]hexanila, e adamantila.
[211] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), em que R5 é ciclopropila.
[212] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) inclui o composto de Fórmula (I): (I)
[213] ou uma forma do mesmo.
[214] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) inclui o composto de Fórmula (II): (II)
[215] ou uma forma do mesmo.
[216] Um aspecto do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: 1 2 3 4 5
421 422 423, e 424;
[217] em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
[218] Um aspecto, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo (em que o número de composto (#1) indica que a forma de sal foi isolada) inclui um composto selecionado a partir do grupo consistindo em Cpd Nome 5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 11 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 21 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 31 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)piridin-2-ol 4 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 5 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,3-oxazol-2-il)fenol 61
Cpd Nome 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridin-4-il)fenol 7 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 8 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 9 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol 101 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 111 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 121 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 131 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 141 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 151 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-1-il)fenol 161 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 171 2-{3-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 181 2-{3-[metil(piperidin-3-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 191 2-(3-{[(1R,3S,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin- 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 201 2-(3-{[(1R,3S,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin- 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 21 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 22 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 231
Cpd Nome (6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-3-il)(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metanona 241 (3-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-6-il)(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metanona 25 2-(6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)acetonitrila 26 2-(3-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)acetonitrila 27 2-(3-(amino(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 28 2-(6-(amino(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 29 2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1,3,5-triazin-2-il)fenol 30 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)-5- (1,3,5-triazin-2-il)fenol 31 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1,3,5-triazin-2-ol 32 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-ol 331 5-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol 34 5-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenol 35 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol 36 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenol 37 2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(5- metil-1H-pirazol-4-il)fenol 38 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(5- metil-1H-pirazol-4-il)fenol 39
Cpd Nome 5-(5-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol 40 5-(5-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenol 41 4-(3-hidróxi-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenil)-1H-pirazol-5-carbonitrila 42 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5-carbonitrila 43 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol 44 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenol 45 5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol 46 5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenol 47 4-(3-hidróxi-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrila 48 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrila 49 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 501 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol 511 2-{3-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 521 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (tiophen-2-il)fenol 53 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4- metiltiophen-2-il)fenol 54 5-(4-metóxi-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 551
Cpd Nome 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 56 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 571 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,3-tiazol-2-il)fenol 581 5-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 591 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridazin-4-il)fenol 601 5-(6-metilpiridazin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 611 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenol 621 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 631 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- metil-1,3-tiazol-5-il)fenol 64 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol 651 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol 661 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(metil)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 671 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-il]ethan-1-ona 681 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4- metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 691 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridin-3-il)fenol 70 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridin-2-il)fenol 711
Cpd Nome 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 721 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 731 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 741 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 751 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 761 2-(3-{[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 771 2-(3-{[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 78 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol 791 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 801 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 811 2-{3-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 821 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirazin-2-il)fenol 83 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridazin-3-il)fenol 841 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirimidin-2-il)fenol 85 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirimidin-5-il)fenol 861 2-(3-{metil[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 87
Cpd Nome 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 881 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 891 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-ol 901 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,3-oxazol-5-il)fenol 911 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 921 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 931 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 941 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 951 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 961 5-(1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 971 5-(4-fluoropiridin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 98 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4- nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 991 2-[3-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 100 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1011 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirimidin-4-il)fenol 1021 4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}[1,1'- biphenil]-3,4'-diol 1031
Cpd Nome 5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)piridin-2(1H)-ona 104 6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}quinolin-7-ol 1051 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol 106 5-(1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol 1071 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 1081 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1091 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1101 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-3-il)fenol 1111 5-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1121 2-[3-(1-metil-1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1131 2-{3-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1141 2-{3-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1151 2-{3-[(8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 1161 2-{3-[(3aR,6aR)-1-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1171 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1181 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(5- metil-2H-tetrazol-2-il)fenol 1191
Cpd Nome 2-(3-{[(2R,4s,6S)-2,6-dietilpiperidin-4-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1201 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenol 1211 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol 1221 5-(6-cloropiridazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1231 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1241 4-fluoro-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}-5-(1H-pirazol-5-il)fenol 125 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 1261 2-{3-[6-(dietilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 1271 5-(5-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1281 5-(4-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1291 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1301 5-(1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 131 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol 1321 5-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1331 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)piridazin-3-ol 1341 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila 135
Cpd Nome 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)fenol 136 2-{3-[3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 137 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 138 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-imidazol-4-carbonitrila 139 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-imidazol-4-il]ethan-1-ona 1401 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1411 5-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1421 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)fenol 1431 5-(6-metóxi-1,2,4-triazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 144 5-(1,3-benzoxazol-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 145 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 1461 5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 1471 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol 1481 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol 149 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-octa-hidro-5H-pirrolo[3,2- c]piridin-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 150 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol 1511
Cpd Nome 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- ([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol 1521 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-1-metilocta-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1531 2-(3-{3-[(2-metilbutan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 154 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol 1551 5-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1561 2-(3-{3-[(adamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1571 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol 1581 2-(3-{3-[(adamantan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1591 2-(3-{3-[(3,5-dimetiladamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1601 5-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1611 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1621 5-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 163 5-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1641 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1651 2-[3-(5-metilocta-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 1661 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1671
Cpd Nome 3-amino-6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenil)-4-metilpiridin-2-ol 1681 5-(2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1691 2-(3-{3-[(3-metilpentan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 170 2-{3-[4-(terc-butilamino)-2-metilpirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 171 5-[4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1721 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol 1731 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol 1741 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)fenol 1751 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1761 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1771 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il)fenol 1781 5-[6-(hidroximetil)pirimidin-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1791 2-[3-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1801 2-[3-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-
1811 il)fenol 2-[3-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1821 2-[3-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 1831
Cpd Nome 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenol 1841 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (quinolin-6-il)fenol 1851 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol 1861 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-imidazol-1- il)fenol 1871 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1881 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol 1891 2-(3-{[(2S)-2-aminopropil](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 1901 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 1911 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 192 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(terc-butilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1931 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)fenol 1941 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenol 1951 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 1961 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-metil-1H- imidazol-1-il)fenol 1971 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 1981 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 1991
Cpd Nome 5-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2001 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 201 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenol 2021 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2031 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol 2041 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenol 2051 2-{3-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 2061 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- ([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol 2071 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenol 2081 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2- il)fenol 2091 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol 2101 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenol 2111 2-{3-[3-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 2121 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2131 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3- hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2141 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol 2151
Cpd Nome 6-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3- hidroxifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 2161 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(6- metoxipirimidin-4-il)fenol 2171 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol 2181 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 2191 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- il}fenol 2201 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol 2211 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2221 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenol 2231 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-
2241 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-1,2,3- triazol-4-il)fenol 225 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenol 2261 4-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)phenil]-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2271 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)fenol 2281 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol 2291 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol 2301 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- triazin-6-il]fenol 2311
Cpd Nome 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenol 2321 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-
2331 1H-pirazol-3-il)fenol 6-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)phenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 2341 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2351 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2361 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,2,4- tiadiazol-5-il)fenol 2371 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-imidazol-1-il)fenol 2381 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol 2391 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol 2401 4-{3-hidróxi-4-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2411 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 2421 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-
2431 1,2,4-triazin-6-il]fenol 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (pirimidin-2-il)fenol 2441 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol 2451 6-[4-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-
2461 triazin-6-il)-3-hidroxiphenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 2471
Cpd Nome 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol 248 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol 2491 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2- il)fenol 2501 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)fenol 2511 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1,3- oxazol-2-il)fenol 2521 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2531 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2541 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 255 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol 2561 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol 2571 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3- triazol-4-il)fenol 2581 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2591 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenol 2601 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol 2611 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2621 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)fenol 2631 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol 2641
Cpd Nome 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2651 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2661 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2671 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol 2681 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4-tiadiazol-5- il)fenol 2691 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2-il)fenol 2701 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol 2711 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1,2,4- tiadiazol-5-il)fenol 2721 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 2731 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2741 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2751 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2761 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 2771 2-{3-[3-(terc-butilamino)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 2781 5-(pirimidin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 2791 5-(7-fluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 280 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 281
Cpd Nome 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol 2821 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2831 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol 2841 5-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2851 2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 286 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 2871 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol 2881 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2891 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(6-metoxipirimidin-4-il)fenol 2901 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol 2911 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol 2921 2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il](metil)amino}- 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2931 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 2941 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)fenol 2951 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)fenol 2961 2-(3-{3-[(2-metilpropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 2971
Cpd Nome (3S,4S)-4-({6-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)phenil]-1,2,4-triazin-3-il}amino)- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-ol 2981 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil- 1,3-oxazol-5-il)fenol 2991 5-(7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3001 5-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3011 5-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3021 5-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3031 5-(8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3041 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4- triazin-6-il)fenol 3051 2-{3-[(4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3061 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol 3071 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 6-il)fenol 3081 2-(3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3091 2-{3-[(4aS,7aS)-1-metilocta-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3101 2-{3-[(4aS,7aR)-4-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3111 2-(3-{3-[(oxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol 312 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(oxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 313
Cpd Nome 5-(piridazin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 3141 5-[(piridin-3-il)amino]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 3151 2-(3-{3-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3161 2-{3-[3-(etilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3171 2-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3181 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 3191 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenol 3201 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3211 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3221 2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3231 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 3241 2-(3-{3-[(3-metiloxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 325 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 3261 2-{3-[(3aR,7aR)-octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3271 2-[3-(piperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3281 2-{3-[(3S)-3-{[(2R)-1-fluoropropan-2-il]amino}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3291 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 3301
Cpd Nome 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol 3311 2-{3-[(3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3321 2-(3-{3-[(2-hidroxietil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3331 2-[3-(8-amino-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3341 2-(3-{3-[(oxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3351 2-(3-{3-[(1-metoxipropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 3361 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3371 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol 3381 2-[3-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3391 2-(3-{3-[(1-metilciclopropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3401 2-(3-{3-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3411 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 342 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 343 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)imidazo[1,2-b]piridazine-8-carbonitrila 3441 2-(3-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3451 2-{3-[(3R,4R)-3-metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 3461
Cpd Nome 2-(3-{(3S)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3471 2-(3-{(3R)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3481 2-(3-{3-[(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3491 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-1,3-oxazol- 5-il)fenol 3501 5-[8-(aminometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3511 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 3521 2-[3-(6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3531 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3541 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3551 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3561 2-{3-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3571 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2- il)fenol 3581 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3591 5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3601 2-[3-(3-{[(propan-2-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3611 2-(3-{3-[(4-metiloxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3621
Cpd Nome 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3631 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[6- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]fenol 3641 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-cloro-1H- pirazol-4-il)fenol 3651 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3- hidroxifenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila 3661 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[1-(2H3)metil- 1H-pirazol-4-il]fenol 3671 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}benzene-1,2-diol 3681 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol 3691 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3701 2-(3-{3-[(3-hidroxipropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3711 2-[3-(3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3721 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 3731 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol 3741 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-1H- pirazol-4-il)fenol 3751 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-metóxi-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3761 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]fenol 3771 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro- 1H-pirazol-4-il)fenol 3781
Cpd Nome 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro- 1H-pirazol-4-il)fenol 3791 5-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4- triazin-6-il}fenol 380 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)fenol 3811 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (piridin-4-il)fenol 382 5-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 383 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (piridin-3-il)fenol 384 2-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)fenol 3851 2-(3-{3-[(ciclopentilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3861 2-[3-([2,3'-bipirrolidin]-1'-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3871 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[3-({[(piridin-2-il)metil]amino}metil)pirrolidin-1-il]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol 3881 2-[3-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenol 389 2-(3-{3-[(terc-butilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3901 2-[3-(3-{[(4-metiloxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 3911 2-(3-{3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3921 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (piridin-2-il)fenol 393 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol 394 2-[3-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3951
Cpd Nome 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-3-il}fenol 3961 2-{3-[(3S)-3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 397 2-{3-[(3R)-3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 398 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 3991 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4001 2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenol 4011 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (pirimidin-2-il)fenol 402 2-[3-(3-{[(3-fluorooxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 4031 2-[3-(3-{[(oxan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4041 2-[3-(3-{[(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 4051 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenol 4061 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenol 4071 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}- 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 4081 2-(3-{3-[(3,3-difluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 4091 2-(3-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4101 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (pirimidin-4-il)fenol 411
Cpd Nome 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (pirazin-2-il)fenol 412 2-(3-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol 4131 2-[3-(3-{1-[(propan-2-il)amino]etil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4141 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4151 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenol 4161 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}- 1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 4171 6-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-2-fluoro-3-(1H- pirazol-4-il)fenol 4181 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin- 3-il}fenol 4191 2-(3-{3-[(3-fluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 4201 2-[3-(3-{1-[(oxan-4-il)amino]ciclopropil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 4211 2-(3-{3-metil-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol 4221 2-{6-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol, e 4231 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol; 4241
[219] em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
[220] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é um sal de composto selecionado a partir do grupo consistindo em Cpd Nome bromidrato de 5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 1 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 2 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 3 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 6 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 10 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 11 il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol ditrifluoroacetato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 12 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 13 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- 14 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)phenil]-N-metil-N-(2,2,6,6- 15 tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amine cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 16 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 18 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 19 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- 20 pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(piperidin-3-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- 23 pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 24 triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol bromidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 33 triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 50 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 51 triazin-6-il}-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 52 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(4-metóxi-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 55 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 57 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 58 triazin-6-il}-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol dicloridrato de 5-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 59 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 60 triazin-6-il}-5-(piridazin-4-il)fenol dicloridrato de 5-(6-metilpiridazin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 61 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 62 triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 63 triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 65 triazin-6-il}-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 66 triazin-6-il}-5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 67 il)(metil)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 68 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-il]ethan-1-ona dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 69 triazin-6-il}-5-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 71 triazin-6-il}-5-(piridin-2-il)fenol dicloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 72 tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol tricloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 73 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 74 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 75 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 76 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3- 77 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 79 triazin-6-il}-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 80 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 81 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 82 (1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 84 triazin-6-il}-5-(piridazin-3-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 86 triazin-6-il}-5-(pirimidin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 88 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol
Cpd Nome dicloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 89 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 90 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-ol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 91 triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-5-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 92 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 93 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 94 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 95 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 96 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 97 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 99 triazin-6-il}-5-(4-nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 101 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 102 triazin-6-il}-5-(pirimidin-4-il)fenol formiato de 4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 103 triazin-6-il}[1,1'-biphenil]-3,4'-diol bromidrato de 6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 105 triazin-6-il}quinolin-7-ol ditrifluoroacetato de 5-(1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 107 4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6- dicloridrato 108 de tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol
Cpd Nome 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- 109 il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 110 (1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 111 1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-3-il)fenol cloridrato de 5-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 112 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(1-metil-1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin- 113 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 114 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-1,2,4- 115 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1,2,4- 116 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,6aR)-1-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- 117 5(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 118 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 119 triazin-6-il}-5-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(2R,4s,6S)-2,6-dietilpiperidin-4-il]óxi}-1,2,4- 120 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 121 6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}- 122 5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 123 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 124 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol
Cpd Nome dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 126 1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{3-[6-(dietilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4- 127 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(5-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 128 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 129 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 130 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 132 triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 133 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 134 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)piridazin-3-ol dicloridrato de 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 140 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H-imidazol-4-il]ethan-1-ona dicloridrato de 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3- 141 [metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 142 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 143 triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol dicloridrato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 146 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona dicloridrato de 5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 147 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 148 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 151 (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 152 triazin-6-il}-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-1-metilocta-hidro-5H- 153 dicloridrato de pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 155 triazin-6-il}-5-(tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol trifluoroacetato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 156 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(adamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 157 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 158 triazin-6-il}-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(adamantan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 159 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(3,5-dimetiladamantan-1- 160 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- 161 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexa- 162 hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 164 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 165 2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(5-metilocta-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1,2,4- 166 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-(dimetilamino)hexa- 167 hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 3-amino-6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6- 168 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-4-metilpiridin-2-ol diformiato de 5-(2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-{3- 169 [metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol
Cpd Nome cloridrato de 5-[4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- 172 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 173 triazin-6-il}-5-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 174 (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 175 il}-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 176 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 177 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 178 triazin-6-il}-5-(tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il)fenol cloridrato de 5-[6-(hidroximetil)pirimidin-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- 179 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 180 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 181 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4- 182 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin- 183 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 184 triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 185 1,2,4-triazin-6-il}-5-(quinolin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 186 triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 187 6-il}-5-(1H-imidazol-1-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 188 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6- 189 tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(2S)-2-aminopropil](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)- 190 5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6- 191 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(terc-butilamino)hexa- 193 hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 194 triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 195 triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6- 196 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 197 6-il}-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 198 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 199 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 200 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 202 (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 203 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 204 (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- 205 metil-1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome trifluoroacetato de 2-{3-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 206 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 207 ([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 208 (1-metil-1H-indazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 209 (pirimidin-2-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 210 (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 211 (2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 212 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 213 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 214 3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 215 (1-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol cloridrato de 6-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 216 3-hidroxifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 217 6-il}-5-(6-metoxipirimidin-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 218 (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol tricloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin- 219 1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol tricloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]- 220 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 221 (1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-{3- 222 [metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 223 triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 224 triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 226 triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 4-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 227 triazin-6-il)phenil]-1-metilpiridin-2(1H)-ona cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- 228 il]-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7- 229 diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7- 230 diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan- 231 2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- 232 il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- 233 il]-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol cloridrato de 6-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 234 triazin-6-il)phenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona cloridrato de 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 235 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 236 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 237 5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 238 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-imidazol-1-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 239 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro- 240 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 241 1,2,4-triazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil- 242 trifluoroacetato de 2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7- 243 diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 244 triazin-6-il]-5-(pirimidin-2-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 245 triazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 6-[4-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 246 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-3-hidroxiphenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 247 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 249 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 250 (1,3-oxazol-2-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 251 triazin-6-il]-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 252 triazin-6-il]-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 253 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 254 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7- 256 diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol
Cpd Nome cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7- 257 diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 258 triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 259 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 260 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 261 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- 262 pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil- 263 1H-pirazol-3-il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 264 5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 265 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 266 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 267 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol ditrifluoroacetato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[3- 268 (metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 269 (1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 270 (pirimidin-2-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- 271 metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 272 triazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol
Cpd Nome cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 273 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 274 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 275 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 276 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 277 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1,2,4- 278 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(pirimidin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 279 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)- 282 1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 283 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 284 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 285 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 287 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 288 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 289 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 290 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(6-metoxipirimidin-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 291 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol
Cpd Nome trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 292 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 293 il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 294 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- 295 metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- 296 metil-1H-pirazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(2-metilpropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 297 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de (3S,4S)-4-({6-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)phenil]-1,2,4- 298 triazin-3-il}amino)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-ol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- 299 triazin-6-il]-5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenol formiato de 5-(7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 300 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 301 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3- 302 [metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 303 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- 304 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 305 triazin-6-il}-5-(1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- 306 1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 307 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol
Cpd Nome cloridrato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1- 308 il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 2-(3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- 309 pirazol-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(4aS,7aS)-1-metilocta-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin- 310 6-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(4aS,7aR)-4-metilhexa-hidropirrolo[3,4- 311 b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(piridazin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 314 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-[(piridin-3-il)amino]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 315 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 316 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(etilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- 317 pirazol-4-il)fenol di-iodidrato de 2-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 318 (1H-pirazol-4-il)fenol tricloridrato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 319 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- 320 metil-2H-tetrazol-5-il)fenol tricloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 321 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 322 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 323 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 324 1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 326 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol
Cpd Nome tricloridrato de 2-{3-[(3aR,7aR)-octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]- 327 1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(piperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- 328 il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-{[(2R)-1-fluoropropan-2-il]amino}pirrolidin-1- 329 il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 330 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1- 331 il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il]- 332 1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(2-hidroxietil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- 333 il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(oxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 335 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metoxipropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 336 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,2,4-triazin- 337 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2- 338 il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 339 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metilciclopropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 340 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1- 341 il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 344 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)imidazo[1,2-b]piridazine-8-carbonitrila dicloridrato de 2-(3-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6- 345 il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome dicloridrato de 2-{3-[(3R,4R)-3-metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4- 346 triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{(3S)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 347 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{(3R)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 348 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)amino]pirrolidin-1- 349 il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- 350 metil-1,3-oxazol-5-il)fenol formiato de 5-[8-(aminometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-{3- 351 [metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 352 il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6- 353 il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 354 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 355 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 356 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 357 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 358 (1,3-oxazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 359 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6- 360 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{[(propan-2-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- 361 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(4-metiloxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}- 362 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5- 363 (1H-pirazol-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[6- 364 (metilsulfanil)pirimidin-4-il]fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 365 (3-cloro-1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 366 il}-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 367 [1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]fenol trifluoroacetato de 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{3-[metil(2,2,6,6- 368 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}benzene-1,2-diol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- 369 (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,2,4-triazin- 370 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3-hidroxipropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 371 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-[3-(3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- 372 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[(2,2,6,6- 373 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5- 374 (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- 375 (3-metil-1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 376 il}-3-metóxi-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 377 il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]fenol
Cpd Nome dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 378 il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 379 il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 381 triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 385 il}-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(ciclopentilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 386 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-([2,3'-bipirrolidin]-1'-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- 387 pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[3-({[(piridin-2- 388 il)metil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(terc-butilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 390 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(3-{[(4-metiloxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)- 391 1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(3-{3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- 392 il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- 395 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 396 il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 399 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 400 il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3- 401 il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(3-fluorooxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- 403 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome cloridrato de 2-[3-(3-{[(oxan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin- 404 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3- 405 il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- 406 il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil- 407 cloridrato de 1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 408 3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3,3-difluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}- 409 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- 410 il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- 413 il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{1-[(propan-2-il)amino]etil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- 414 triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 415 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- 416 il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 417 3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol dicloridrato de 6-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-2- 418 fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]- 419 1,2,4-triazin-3-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3-fluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- 420 triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{1-[(oxan-4-il)amino]ciclopropil}pirrolidin-1-il)- 421 1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Cpd Nome trifluoroacetato de 2-(3-{3-metil-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 422 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{6-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- 423 triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol, e cloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[(2,2,6,6- 424 tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol;
[221] em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos
[222] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir, tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[223] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[224] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[225] Um aspecto da presente descrição inclui um método para uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo.
[226] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para uso de um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade do sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[227] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[228] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto sal de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[229] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[230] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[231] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[232] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
DEFINIÇÕES QUÍMICAS
[233] Os termos químicos usados acima e ao longo da descrição aqui, a menos que especificamente definido de outra forma, devem ser entendidos por um versado na técnica como tendo os seguintes significados indicados.
[234] Tal como aqui utilizado, o termo "C1-44alquila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a quatro átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, n-propila (também referido como propila ou propanila), isopropila, n-butila (também referido como butila ou butanila), isobutila, sec-butila, terc- butila e semelhantes. Um radical C1-44alquila é opcionalmente substituído por espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[235] Tal como aqui utilizado, o termo "C2-4alquenila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a quatro átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono neles, incluindo, mas não se limitando a, etenila (também referido como vinila), alila, propenila e semelhantes. Um radical C2-4alquenila é opcionalmente substituído por espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[236] Conforme usado aqui, o termo "C2-8alquinila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono neles, incluindo, mas não se limitando a, etinila, propinila, butinila e semelhantes. Em certos aspectos, C 2-8alquinila inclui, mas não está limitado a, C2-6alquinila, C2-4alquinila e semelhantes. Um radical C2- 8alquinila é opcionalmente substituído por espécies substituintes conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[237] Conforme usado aqui, o termo "C1-4alcóxi" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a quatro átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada da fórmula: -O-C1-4alquila, incluindo, mas não se limitando a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes. Um radical C1-44alcóxi é opcionalmente substituído por espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[238] Conforme usado aqui, o termo "C3-10cicloalquila" geralmente se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado, incluindo, mas não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- hexenila, ciclo-heptila e semelhantes. Um radical C3-10cicloalquila é opcionalmente substituído por espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[239] Tal como aqui utilizado, o termo "arila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, mas não se limitando a, fenila, naftila, antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e semelhantes. Um radical arila é opcionalmente substituído por espécies substituintes conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[240] Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico em que um ou mais átomos de carbono membros do anel foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, por um ou mais heteroátomos, tais como um átomo de O, S ou N, incluindo, mas não se limitando a, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, 1,3-tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indazolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,3-benzoxazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,3-diazinila, 1,2-diazinila, 1,2-diazolila, 1,4-diazanaftalenila, acridinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 6H-tieno[2,3-b]pirrolila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila e semelhantes. Um radical heteroarila é opcionalmente substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio membro do anel por espécies substituintes como descrito neste documento onde permitido pelas valências disponíveis.
[241] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical heteroarila pode diferir, tal como em exemplos não limitativos onde furanila também pode ser referida como furila, tienila também pode ser referida como tiofenila, piridinila também pode ser referida como piridila, benzotienila pode também pode ser referida como benzotiofenila e 1,3- benzoxazolila também pode ser referida como 1,3 benzo-oxazolila.
[242] Em certos outros aspectos, o termo para um radical heteroarila também pode incluir outros regioisômeros, tal como em exemplos não limitativos onde o termo pirrolila também pode incluir 2H- pirrolila, 3H-pirrolila e semelhantes, o termo pirazolila também pode incluir 1H-pirazolila e semelhantes, o termo imidazolila também pode incluir 1H-imidazolila e semelhantes, o termo triazolila também pode incluir 1H-1,2,3-triazolila e semelhantes, o termo oxadiazolila também pode incluir 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila e semelhantes, o termo tetrazolila também pode incluir 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila e semelhantes, o termo indolila também pode incluir 1H-indolila e semelhantes, o termo indazolila também pode incluir 1H-indazolila, 2H- indazolila e semelhantes, o termo benzoimidazolila também pode incluir 1H-benzoimidazolila e o termo purinila também pode incluir 9H-purinila e semelhantes.
[243] Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado no qual um ou mais átomos de carbono membros do anel foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, por um heteroátomo, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, mas não limitado a, oxiranila, oxetanila, azetidinila, tetrahidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, piranila, di-hidro-2H-piranila, tiopiranila,
1,3-dioxanila, 1,2,5,6-tetrahidropiridinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, piperidinila, piperazinila, morpholinila, tiomorpholinila, 1,4-diazepanila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aS,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridinila, octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aR,7aR)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aS,7aS)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aS)-octa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-octa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonila, azaespiro[3.3]heptila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptila, 2,6- diazaespiro[3.4]octila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonila, 5,8-diazaespiro[3.5]nonila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonila, 6,9-diazaespiro[4.5]decila, 7-azadispiro[5.1.58.36]hexadecanila e semelhantes. Um radical heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio membro do anel por espécies substituintes como descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[244] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical heterociclila pode diferir, tal como em exemplos não limitativos onde 1,3- benzodioxolila também pode ser referida como benzo[d][1,3]dioxolila e 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila também pode ser referida como 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila.
[245] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-O-C1-4alquila.
[246] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-O-C1-4alquila.
[247] Como usado aqui, o termo “(C1-4alcóxi-C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-O-C1-4alquila)2.
[248] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-NH-C1-4alquil- O-C1-4alquila.
[249] Como usado aqui, o termo “(C1-4alcóxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-N(C1-4alquil- O-C1-4alquila)2.
[250] Como usado aqui, o termo “(C1-44alcóxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1- 44alquil-N(C1-4alquil)(C1-44alquil-O-C1-4alquila).
[251] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-C1-44alquil-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquil- O-C1-4alquila.
[252] Como usado aqui, o termo “(C1-4alcóxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-N(C1-4alquil- O-C1-4alquila)2.
[253] Como usado aqui, o termo “(C1-4alcóxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil- N(C1-4alquil)(C1-4alquil-O-C1-4alquila).
[254] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-carbonila” refere-se a um radical da Fórmula: -C(O)-O-C1-4alquila.
[255] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-carbonil- C2-8alquenila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquenil- C(O)-O-C1-4alquila.
[256] Como usado aqui, o termo “C1-4alcóxi-carbonil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C(O)-O-C1-4alquila.
[257] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquila.
[258] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquila)2.
[259] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino-C2-8alquenila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquenil-NH-C1-4alquila.
[260] Como usado aqui, o termo “(C1- 4alquil)2-amino-C2-8alquenila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquenil-N(C1-4alquila)2.
[261] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-NH-C1-4alquila.
[262] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil)2-amino-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-N(C1-4alquila)2.
[263] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquila.
[264] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil)2-amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-N(C1-4alquila)2.
[265] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino-C1-4alquil- amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-NH-C1- 4alquila.
[266] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil)2-amino-C1-4alquil- amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-N(C1- 4alquila)2.
[267] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil-amino-C1- 4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-NH-C1- 4alquila)2.
[268] Como usado aqui, o termo “[(C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquil]2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N[C1-4alquil-N(C1- 4alquil)2]2.
[269] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil-amino-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-NH-C1-4alquila).
[270] Como usado aqui, o termo “[(C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquil](C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1- 4alquil)[C1-4alquil-N(C1-4alquila)2].
[271] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-amino-C2-8alquinila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquinil-NH-C1-4alquila.
[272] Como usado aqui, o termo “(C1-4alquil)2-amino-C2-8alquinila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquinil-N(C1-4alquila)2.
[273] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-carbonila” refere-se a um radical da Fórmula: -C(O)-C1-4alquila.
[274] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-carbonil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C(O)-C1-4alquila.
[275] Como usado aqui, o termo “C1-4alquil-tio” refere-se a um radical da Fórmula: -S-C1-4alquila.
[276] Como usado aqui, o termo “amino-C2-8alquenila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquenil-NH2.
[277] Como usado aqui, o termo “amino-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-NH2.
[278] Como usado aqui, o termo “amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH2.
[279] Como usado aqui, o termo “amino-C1-4alquil-amino” refere- se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-NH2.
[280] Como usado aqui, o termo “(amino-C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-NH2)2.
[281] Como usado aqui, o termo “(amino-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-NH2).
[282] Como usado aqui, o termo “amino-C2-8alquinila” refere-se a um radical da Fórmula: -C2-8alquinil-NH2.
[283] Como usado aqui, o termo “aril-C1-4alcóxi-carbonila” refere- se a um radical da Fórmula: -C(O)-O-C1-4alquil-arila.
[284] Como usado aqui, o termo “aril-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-arila.
[285] Como usado aqui, o termo “aril-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-arila.
[286] Como usado aqui, o termo “(aril-C1-4alquil)2-amino” refere- se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-aril)2.
[287] Como usado aqui, o termo “(aril-C1-4alquil)(C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1-4alquil-arila).
[288] Como usado aqui, o termo “aril-C1-4alquil-amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquil-arila.
[289] Como usado aqui, o termo “(aril-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-N(C1-4alquil- aril)2.
[290] Como usado aqui, o termo “(aril-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil- N(C1-4alquil)(C1-4alquil-arila).
[291] Como usado aqui, o termo “aril-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-arila.
[292] Como usado aqui, o termo “aril-amino-carbonila” refere-se a um radical da Fórmula: -C(O)-NH-arila.
[293] Como usado aqui, o termo “aril-sulfonylóxi-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-O-SO2-arila.
[294] Como usado aqui, o termo “benzóxi-carbonila” refere-se a um radical da Fórmula: -C(O)-O-CH2-fenila.
[295] Como usado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-C3-14cicloalquila.
[296] Como usado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C3-14cicloalquila.
[297] Como usado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-óxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C3-14cicloalquila.
[298] Como usado aqui, o termo “ deutero-C1-4alquila,” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-deutero, em que C1-4alquila é parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de deutério onde permitido por valências disponíveis.
[299] Como usado aqui, o termo “halo” ou “halogênio” geralmente refere-se a um radical de átomo de halogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.
[300] Como usado aqui, o termo “halo-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-halo, em que C1-4alquila é parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[301] Como usado aqui, o termo “halo-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-halo, em que C1-4alquila é parcial ou completamente substituída por um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[302] Como usado aqui, o termo “halo-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-halo.
[303] Como usado aqui, o termo “(halo-C1-4alquil)(C1-
4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-halo).
[304] Como usado aqui, o termo “(halo-C1-4alquil)2-amino” refere- se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-halo)2.
[305] Como usado aqui, o termo “heteroaril-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-heteroarila.
[306] Como usado aqui, o termo “heteroaril-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-heteroarila.
[307] Como usado aqui, o termo “heteroaril-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-heteroarila.
[308] Como usado aqui, o termo “(heteroaril-C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-heteroarila)2.
[309] Como usado aqui, o termo “(heteroaril-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-heteroarila).
[310] Como usado aqui, o termo “heteroaril-C1-4alquil-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquil- heteroarila.
[311] Como usado aqui, o termo “(heteroaril-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-N(C1-4alquil- heteroarila)2.
[312] Como usado aqui, o termo “(heteroaril-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil- N(C1-4alquil)(C1-4alquil-heteroarila).
[313] Como usado aqui, o termo “heteroaril-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-heteroarila.
[314] Como usado aqui, o termo “heterociclil-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-heterociclila.
[315] Como usado aqui, o termo “heterociclil-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-heterociclila.
[316] Como usado aqui, o termo “heterociclil-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-heterociclila.
[317] Como usado aqui, o termo “(heterociclil-C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-heterociclila)2.
[318] Como usado aqui, o termo “(heterociclil-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-heterociclila).
[319] Como usado aqui, o termo “heterociclil-C1-4alquil-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquil- heterociclila.
[320] Como usado aqui, o termo “(heterociclil-C1- 4alquil)2-amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1- 4alquil-N(C1-4alquil-heterociclila)2.
[321] Como usado aqui, o termo “(heterociclil-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil- N(C1-4alquil)(C1-4alquil-heterociclila).
[322] Como usado aqui, o termo “heterociclil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-heterociclila.
[323] Como usado aqui, o termo “(heterociclil)(C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(heterociclila).
[324] Como usado aqui, o termo “heterociclil-amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-heterociclila.
[325] Como usado aqui, o termo “heterociclil-carbonila” refere-se a um radical da Fórmula: -C(O)-heterociclila.
[326] Como usado aqui, o termo “heterociclil-carbonil-óxi” refere- se a um radical da Fórmula: -O-C(O)-heterociclila.
[327] Como usado aqui, o termo “heterociclil-óxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-heterociclila.
[328] Como usado aqui, o termo “hidroxi” refere-se a um radical da Fórmula: -OH.
[329] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alcóxi-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-O-C1-4alquil-OH.
[330] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-OH, em que C1-4alquila é parcial ou completamente substituída por um ou mais radicais hidróxi onde permitido por valências disponíveis.
[331] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alquil-amino” refere- se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-OH.
[332] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-OH)2.
[333] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)(C1- 4alquil-OH).
[334] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-NH-C1-4alquil- OH.
[335] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil-N(C1-4alquil- OH)2.
[336] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquila” refere-se a um radical da Fórmula: -C1-4alquil- N(C1-4alquil)(C1-4alquil-OH).
[337] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-NH-C1-4alquil- OH.
[338] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-4alquil-N(C1-4alquil- OH)2.
[339] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alcóxi” refere-se a um radical da Fórmula: -O-C1-
4alquil-N(C1-4alquil)(C1-4alquil-OH).
[340] Como usado aqui, o termo “hidróxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-NH-C1- 4alquil-OH.
[341] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alquil)2-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil-NH-C1- 4alquil-OH)2.
[342] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-N(C1- 4alquil-OH)2.
[343] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil-amino-C1- 4alquil)(C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1- 4alquil)(C1-4alquil-NH-C1-4alquil-OH).
[344] Como usado aqui, o termo “[(hidróxi-C1-4alquil)2-amino-C1- 4alquil](C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1- 4alquil)[C1-4alquil-N(C1-4alquil-OH)2].
[345] Como usado aqui, o termo “(hidróxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquil-amino” refere-se a um radical da Fórmula: -NH-C1-4alquil-N(C1-4alquila,C1-4alquil-OH).
[346] Como usado aqui, o termo “[(hidróxi-C1-4alquil)(C1- 4alquil)amino-C1-4alquil]-(C1-4alquil)amino” refere-se a um radical da Fórmula: -N(C1-4alquil)[C1-4alquil-N(C1-4alquil)-(C1-4alquil-OH)].
[347] Conforme usado aqui, o termo "substituinte" significa variáveis posicionais nos átomos de uma molécula de núcleo que são substituídos em uma posição de átomo designada, substituindo um ou mais hidrogênios no átomo designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Um versado na técnica deve observar que qualquer carbono,
bem como heteroátomo com valências que parecem estar insatisfeitos como descrito ou mostrado aqui, é assumido como tendo um número suficiente de átomo (s) de hidrogênio para satisfazer as valências descritas ou mostradas. Em certos casos, um ou mais substituintes tendo uma ligação dupla (por exemplo, "oxo" ou "= O") como o ponto de ligação pode ser descrito, mostrado ou listado aqui dentro de um grupo substituinte, em que a estrutura pode mostrar apenas uma ligação simples como o ponto de ligação à estrutura central de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Um versado na técnica entenderia que, embora apenas uma ligação simples seja mostrada, uma ligação dupla se destina a esses substituintes.
[348] Tal como aqui utilizado, o termo "e semelhantes", com referência às definições de termos químicos aqui fornecidos, significa que as variações nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas por um versado na técnica incluem, sem limitação, isômeros (incluindo cadeia, ramificação ou isômeros estruturais posicionais), hidratação de sistemas de anel (incluindo saturação ou insaturação parcial de estruturas de anel monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas) e todas as outras variações quando permitidas por valências disponíveis que resultam em um composto estável.
[349] Para os fins desta descrição, onde uma ou mais variáveis de substituintes para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo abrangem funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), cada funcionalidade aparecendo em qualquer local dentro do composto divulgado pode ser selecionada independentemente e, conforme apropriado, independentemente e/ou opcionalmente substituída.
[350] Tal como aqui utilizado, os termos "independentemente selecionados" ou "cada um selecionado" referem-se a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ocorrer mais de uma vez na estrutura da Fórmula (I) ou Fórmula (II), o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, o uso de uma variável de substituinte genérico em qualquer fórmula ou estrutura para um composto descrito neste documento é entendido como incluindo a substituição do substituinte genérico por substituintes de espécies que estão incluídos dentro do gênero particular, por exemplo, arila pode ser substituído por fenila ou naftalenila e semelhantes, e que o composto resultante deve ser incluído no âmbito dos compostos descritos neste documento.
[351] Conforme usado aqui, os termos "cada ocorrência de" ou "em cada ocorrência, quando presente", quando usado precedendo uma frase como "... C3-14cicloalquila, C3-14cicloalquil-C1-4alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, heterociclila e heterociclil-C1-4alquil”, pretendem se referir aos sistemas de anel C3- 14cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila quando cada uma está presente sozinha ou como um substituinte.
[352] Conforme usado aqui, o termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional pelas variáveis, grupos, radicais ou porções de substituintes especificados.
FORMAS DE COMPOSTO
[353] Tal como aqui utilizado, o termo "forma" significa um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) tendo uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de ácido livre, base livre, profármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero dos mesmos.
[354] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.
[355] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um sal do mesmo.
[356] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um isotopólogo deste.
[357] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[358] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um tautômero do mesmo.
[359] Em certos aspectos descritos neste documento, a forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[360] Em certos aspectos descritos neste documento, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.
[361] Conforme usado aqui, o termo "isolado" significa o estado físico de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo após ser isolado e/ou purificado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação dos mesmos de acordo com um processo de isolamento ou purificação ou processos descritos neste documento ou que são bem conhecidos do versado na técnica (por exemplo, cromatografia, recristalização e semelhantes) em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas para o versado na técnica.
[362] Tal como aqui utilizado, o termo "protegido" significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo está em uma forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no local protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhecidos pelos versados na técnica, bem como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque. Esses grupos funcionais incluem hidroxilo, fenol, amino e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, tbutildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila, benzila substituída, metila, metoximetanol e semelhantes. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquila, arila ou ésteres de arilalquila. Em certos casos, o grupo de proteção também pode ser uma resina de polímero, como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2- clorotritila. Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas dos versados na técnica e conforme descrito neste documento. Também será apreciado por aqueles versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos descritos neste documento possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um indivíduo e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos descritos neste documento que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "profármacos". Todos os profármacos dos compostos descritos neste documento estão incluídos no âmbito do uso descrito neste documento.
[363] Conforme usado aqui, o termo "profármaco" significa uma forma de um composto instantâneo (por exemplo, um precursor de droga) que é transformado in vivo para produzir um composto ativo de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo no sangue, fígado e/outros órgãos e tecidos.
Uma discussão sobre o uso de profármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems", Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[364] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de ácido carboxílico, uma profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional como alquila e semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional hidroxila, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo o átomo de hidrogênio da hidroxila por outro grupo funcional, tal como alquila, alquilcarbonila ou um éster de fosfonato e semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de amina, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo um ou mais átomos de hidrogênio de amina por um grupo funcional, tal como alquila ou carbonila substituída. Profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato e ésteres de mono-, di - ou trifosfato ou substituintes de alquila, quando apropriado. Conforme descrito neste documento, é entendido por um versado na técnica que um ou mais de tais substituintes podem ser usados para fornecer um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo como um profármaco.
[365] Um ou mais compostos descritos neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes, e a descrição aqui se destina a abranger as formas solvatada e não solvatada.
[366] Conforme usado aqui, o termo "solvato" significa uma associação física de um composto descrito neste documento com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Conforme usado aqui, "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto solvatos isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e semelhantes.
[367] Conforme usado aqui, o termo "hidrato" significa um solvato em que a molécula de solvente é água.
[368] Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) podem formar sais, que se destinam a estar incluídos no âmbito desta descrição. A referência a um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma deste aqui é entendida como incluindo referência a formas de sal dos mesmos, a menos que indicado de outra forma. O termo "sal (s)", conforme aqui empregado, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo contém uma porção básica, tal como, sem limitação, uma porção amina, e uma porção ácida, tal como, mas não limitado a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal (s)", tal como aqui utilizado.
[369] O termo "sal (s) farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa os sais dos compostos descritos neste documento que são seguros e eficazes (ou seja, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para uso em mamíferos e que possuem atividade biológica, embora outros sais também sejam úteis. Sais dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (II) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal se precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[370] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos descritos neste documento. Aspectos particulares dos sais de adição de ácido incluem, e não estão limitados a, acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cloreto, citrato, canforato, canforossulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, iodeto, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, saluenossulfonato, também conhecido como sais de tiocianato, toluenossulfonato e similar. Certos aspectos particulares dos sais de adição de ácido incluem cloreto ou dicloreto.
[371] Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration,
Washington, D.C. em seu site). Essas divulgações são incorporadas neste documento por referência ao mesmo.
[372] Os sais básicos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[373] Todos esses sais de ácido e sais de base pretendem ser incluídos no âmbito dos sais farmaceuticamente aceitáveis como descritos neste documento. Além disso, todos esses sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins desta descrição.
[374] Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e suas formas, podem ainda existir em uma forma tautomérica. Todas essas formas tautoméricas são contempladas e pretendem ser incluídas no escopo dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos, conforme descrito neste documento.
[375] Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A presente descrição pretende incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas.
[376] Os compostos descritos neste documento podem incluir um ou mais centros quirais e, como tal, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente puros. Os compostos também podem existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral está presente). Em um aspecto particular, os compostos descritos neste documento são isômeros (S) e podem existir como composições enantiomericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (S). Em outro aspecto particular, os compostos descritos neste documento são isômeros (R) e podem existir como composições enantiomericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (R). Como um versado na técnica reconhecerá, quando mais de um centro quiral está presente, os compostos descritos neste documento também podem existir como isômero (R, R), (R, S), (S, R) ou (S, S), conforme definido pelas recomendações de nomenclatura da IUPAC.
[377] Conforme usado aqui, o termo "substancialmente puro" refere-se a compostos que consistem substancialmente em um único isômero em uma quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior ou igual a 92%, em uma quantidade maior ou igual a 95%, em uma quantidade maior ou igual a 98%, em uma quantidade maior ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100% do isômero único.
[378] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (S) substancialmente pura presente em uma quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior que ou igual a 92%, em valor maior ou igual a 95%, em valor maior ou igual a 98%, em valor maior ou igual a 99%, ou em valor igual a 100%.
[379] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (R) substancialmente pura presente em uma quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior que ou igual a 92%, em valor maior ou igual a 95%, em valor maior ou igual a 98%, em valor maior ou igual a 99%, ou em valor igual a 100%.
[380] Tal como aqui utilizado, um "racemato" é qualquer mistura de formas isométricas que não são "enantiomericamente puras", incluindo misturas tais como, sem limitação, em uma razão de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30 ou cerca de 80/20.
[381] Além disso, a presente descrição abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, estão abrangidas no âmbito da descrição. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físicoquímicas por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográficos conhecidos pelos versados na técnica. Os enantiômeros também podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídos) e são considerados como parte desta descrição.
[382] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres das profármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diaestereoméricas estão contempladas no âmbito desta descrição, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuais dos compostos descritos neste documento podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racêmica, como descrito supra.
[383] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e semelhantes, destina-se a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou isotopólogos dos presentes compostos.
[384] O termo "isotopólogo" refere-se a compostos enriquecidos isotopicamente descritos neste documento que são idênticos aos recitados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos descritos neste documento incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 35 Cl e 36 Cl, respectivamente, cada um dos quais também está dentro do escopo desta descrição.
[385] Certos compostos enriquecidos isotopicamente descritos neste documento (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14 C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. 3 14 Isótopos tritiados (isto é, H) e carbono-14 (isto é, C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (ou seja, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[386] Formas polimórficas cristalinas e amorfas dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e dos sais, solvatos, hidratos, ésteres e profármacos dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) pretendem ainda ser incluídos na presente descrição.
USOS DE COMPOSTO
[387] De acordo com o escopo pretendido da presente descrição, aspectos da presente descrição incluem compostos que foram identificados e demonstraram ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria seletiva da HD e foram fornecidos para uso na prevenção, tratamento ou melhoria da HD.
[388] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir, tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[389] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[390] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[391] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[392] Um aspecto da presente descrição inclui um método para melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[393] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[394] Um aspecto da presente descrição inclui um método para uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo.
[395] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para uso de um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade do sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[396] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[397] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[398] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[399] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[400] Um aspecto da presente descrição inclui o uso in vitro ou in vivo do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo tendo atividade para HD.
[401] Um aspecto da presente descrição inclui o uso do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em uma terapia de combinação para fornecer atividade aditiva ou sinérgica, permitindo assim o desenvolvimento de um produto de combinação para tratar ou melhorar HD.
[402] Outro aspecto da presente descrição inclui uma terapia de combinação compreendendo os compostos descritos neste documento em combinação com um ou mais medicamentos conhecidos ou uma ou mais terapias conhecidas podem ser usadas para tratar HD, independentemente de HD responder ao medicamento conhecido.
[403] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[404] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso para um sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do sal do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[405] Em um aspecto de um uso ou método aqui fornecido, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos usados em combinação com um ou mais agentes adicionais podem ser administrados a um indivíduo ou contatados com um indivíduo ou célula de paciente (s) antes, simultânea, ou subsequentemente à administração ao indivíduo ou paciente ou ao contato da célula com agente (s) adicional. Um composto (s) de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo e um agente (s) adicional podem ser administrados a um indivíduo ou contatados com uma célula em composição única ou em diferentes composições. Em um aspecto específico, um composto (s) de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é usado em combinação com terapia gênica para inibir a expressão de HTT (usando, por exemplo, vetores de entrega viral) ou a administração de outro inibidor de HTT de molécula pequena. Em outro aspecto específico, um composto (s) de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é usado em combinação com substituição de células usando células-tronco HTT não mutantes diferenciadas. Em outro aspecto específico, um composto (s) de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo é usado em combinação com a substituição de células usando células-tronco HTT diferenciadas.
[406] Em um aspecto, é fornecido aqui o uso de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos em combinação com padrão de suporte de terapias de cuidados, incluindo cuidados paliativos.
[407] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo o composto de Fórmula (I) ou
Fórmula (II) ou uma forma do mesmo e instruções para administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo.
[408] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo e instruções para administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo; e opcionalmente, para administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos.
[409] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo e instruções para administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo; e, opcionalmente, para administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos; e, opcionalmente, para administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos em uma terapia de combinação com um padrão de terapia de suporte de cuidados, em que o padrão de terapia de suporte de cuidados são os cuidados paliativos.
[410] Em um aspecto, para cada um de tais aspectos, o indivíduo é puro para o tratamento. Em outro aspecto, para cada um desses aspectos, o indivíduo não é puro para o tratamento.
[411] Tal como aqui utilizado, o termo "prevenir" refere-se a evitar que uma doença, distúrbio ou condição ocorra em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foi diagnosticado como portador da doença, distúrbio e/ou condição.
[412] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" refere-se a inibir a progressão de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo que já exibe os sintomas da doença, distúrbio e/ou condição, ou seja, interromper o desenvolvimento de uma doença, distúrbio e/ou condição que já afetou o indivíduo.
[413] Tal como aqui utilizado, o termo "melhorar" refere-se a aliviar os sintomas de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo que já exibe os sintomas da doença, distúrbio e/ou condição, ou seja, causando a regressão da doença, distúrbio e/ou condição que já afetou o indivíduo.
[414] Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal ou qualquer organismo vivo tendo sensação e o poder do movimento voluntário e que requer oxigênio e alimentos orgânicos. Exemplos não limitativos incluem membros da espécie humana, primata, equina, suína, bovina, murina, rattus, canina e felina. Em certos aspectos, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de sangue quente. Em outros aspectos, o indivíduo é um ser humano. Conforme usado aqui, o termo "paciente" pode ser usado alternadamente com "indivíduo" e "humano".
[415] Tal como aqui utilizado, os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significam uma quantidade de composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma, composição ou medicamento do mesmo que atinge uma concentração plasmática alvo que é eficaz em tratar ou melhorar HD como aqui descrita e, assim, produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto, a quantidade eficaz pode ser a quantidade necessária para tratar HD em um indivíduo ou paciente, mais especificamente, em um ser humano.
[416] Em outro aspecto, as relações concentração-efeito biológico observadas em relação a um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo indicam uma concentração plasmática alvo variando de aproximadamente 0,001 μg/mL a aproximadamente 50 µg/mL, de aproximadamente 0,01 µg/mL a aproximadamente 20 µg/mL, de aproximadamente 0,05 µg/mL a aproximadamente 10 µg/mL, ou de aproximadamente 0,1 µg/mL a aproximadamente 5 µg/mL. Para atingir essas concentrações plasmáticas, os compostos descritos neste documento podem ser administrados em doses que variam, como, por exemplo, sem limitação, de 1,0 ng a 10.000 mg.
[417] Em um aspecto, a dose administrada para atingir uma concentração plasmática alvo eficaz pode ser administrada com base no indivíduo ou em fatores específicos do paciente, em que as doses administradas com base no peso podem estar na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca 2.000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia.
[418] Quantidades eficazes para um determinado indivíduo podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento de um clínico ou um especialista na técnica à luz de fatores relacionados ao indivíduo. A dosagem e a administração podem ser ajustadas para fornecer níveis suficientes do agente (s) ativo ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em consideração incluem triagem genética, gravidade do estado da doença, estado de progressão da doença, saúde geral do indivíduo, etnia, idade, peso, sexo, dieta, hora do dia e frequência de administração, combinação de fármaco(s), sensibilidades de reação, experiência com outras terapias e tolerância/resposta à terapia.
[419] A dose administrada para atingir uma concentração plasmática alvo eficaz pode ser administrada por via oral uma vez (uma vez em um período de aproximadamente 24 horas; ou seja, “q.d.”), duas vezes (uma vez em um período de aproximadamente 12 horas; ou seja, “b.i.d.” ou “q.12h”), três vezes (uma vez em um período de aproximadamente 8 horas; ou seja, "tid" ou "q.8h"), ou quatro vezes (uma vez em um período de aproximadamente 6 horas; ou seja, “q.d.s”, “q.i.d.” ou “q.6h”) diariamente.
[420] Em certos aspectos, a dose administrada para atingir uma concentração plasmática alvo eficaz também pode ser administrada em uma dose única, dividida ou contínua a um paciente ou indivíduo com um peso em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 200 kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientes ou indivíduos acima ou abaixo desta faixa, particularmente crianças com menos de 40 kg). Espera-se que o indivíduo adulto típico tenha um peso médio na faixa de cerca de 70 kg.
As composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[421] Os compostos e composições descritos neste documento podem ser administrados ao indivíduo por meio de qualquer via de entrega de drogas conhecida na técnica. Exemplos não limitativos incluem as vias de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, sublingual, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral e pulmonar.
[422] Em outro aspecto, a dose administrada pode ser ajustada com base em uma forma de dosagem aqui descrita formulada para entrega em cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ou 4000 mg/dia.
[423] Para qualquer composto, a quantidade eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais relevantes, tais como modelo animal de camundongo, porquinho da índia, chimpanzé, sagui ou mico. Modelos animais relevantes também podem ser usados para determinar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Essa informação pode então ser usada para determinar doses úteis e vias de administração em seres humanos. A eficácia terapêutica e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A proporção da dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a proporção, LD50/ED50. Em certos aspectos, a quantidade eficaz é tal que um grande índice terapêutico é alcançado. Em outros aspectos particulares, a dosagem está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem um ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente e a via de administração.
[424] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT (proteína huntingtina), compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT, compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo que modula a expressão de HTT. A célula humana pode ser contatada com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um ser humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um ser humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um ser humano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[425] Em um aspecto específico, é fornecido neste documento um método para aumentar a inibição de HTT mutante transcrito do gene Htt, compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. A célula humana pode ser contatada com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um ser humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função HTT "normal" de tipo selvagem. Em outro aspecto, a célula humana é de um ser humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um ser humano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[426] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para modular a inibição de HTT mutante transcrito do gene Htt, compreendendo administrar a um modelo animal não humano para HD de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método para modular a inibição de HTT mutante transcrito do gene Htt, compreendendo administrar a um modelo animal não humano para HD um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[427] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT mutante, compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT mutante, compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) que inibe a transcrição de HTT mutante (mRNA de huntingtina) do Htt gene. Em outro aspecto específico, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT, compreendendo contatar uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) que inibe a expressão de HTT mutante transcrito do gene Htt. A célula humana pode ser contatada com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um ser humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou em um ser humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um ser humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um ser humano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[428] Em certos aspectos, tratar ou melhorar HD com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) tem um efeito terapêutico e/ou efeito benéfico. Em um aspecto específico, o tratamento de HD com um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) reduz ou melhora a gravidade da DH; (ii) atrasa o início de HD; (iii) inibe a progressão da DH; (iv) reduz a hospitalização de um indivíduo; (v) reduz o tempo de hospitalização de um indivíduo; (vi) aumenta a sobrevivência de um indivíduo; (vii) melhora a qualidade de vida de um indivíduo; (viii) reduz o número de sintomas associados à DH; (ix) reduz ou melhora a gravidade de um sintoma (s) associado à DH; (x) reduz a duração de um sintoma associado à DH; (xi) evita a recorrência de um sintoma associado à DH; (xii) inibe o desenvolvimento ou início de um sintoma de HD; e/ou (xiii) inibe a progressão de um sintoma associado à HD.
METABOLITOS
[429] Outro aspecto incluído no âmbito da presente descrição é o uso de produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos neste documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a descrição inclui o uso de compostos produzidos por um processo que compreende o contatar um composto descrito neste documento com um tecido de mamífero ou um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
[430] Tais produtos são tipicamente identificados pela preparação 14 de um isotopólogo radiomarcado (por exemplo, C ou 3H) de um composto descrito neste documento, administrando o composto radiomarcado em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero tal como um rato, camundongo, porquinho-da-índia, cachorro, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (normalmente cerca de 30 segundos a cerca de 30 horas) e identificando os produtos de conversão metabólica de urina, bile, sangue ou outras amostras biológicas. Os produtos de conversão são facilmente isolados, uma vez que são “radiomarcados” em virtude de serem enriquecidos isotopicamente (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de forma convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos pode ser feita da mesma maneira que estudos convencionais de metabolismo de drogas bem conhecidos dos versados na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos descritos neste documento, mesmo que não possuam atividade biológica própria.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[431] De acordo com o escopo pretendido da presente descrição,
aspectos da presente descrição incluem compostos que foram identificados e demonstraram ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria seletiva de HD e foram fornecidos para uso como uma ou mais composições farmacêuticas para prevenir, tratar ou melhorar HD.
[432] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[433] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a composição farmacêutica do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo e instruções para a administração da composição farmacêutica.
[434] Conforme usado aqui, o termo "composição" significa um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[435] A composição farmacêutica pode ser formulada para atingir um pH fisiologicamente compatível, variando de cerca de pH 3 a cerca de pH 11. Em certos aspectos, a composição farmacêutica é formulada para atingir um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 7. Em outros aspectos, a composição farmacêutica é formulada para atingir um pH de cerca de pH 5 a cerca de pH 8.
[436] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente para administração de um agente farmacêutico, como os compostos descritos neste documento. O termo refere-se a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados em parte pela composição particular a ser administrada, bem como pelo modo particular de administração e/ou forma de dosagem. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem veículos, solventes, estabilizadores, adjuvantes, diluentes, etc. Por conseguinte, existe uma grande variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas para os compostos instantâneos descritos neste documento (vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences).
[437] Os excipientes adequados podem ser moléculas veículo que incluem macromoléculas grandes e metabolizadas lentamente, como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e anticorpos inativos. Outros excipientes exemplares incluem antioxidantes, como ácido ascórbico; agentes quelantes como EDTA; carboidratos, tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como HPMC), ácido esteárico; líquidos, como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes umectantes ou emulsionantes; substâncias tamponantes de pH; e similar. Os lipossomas também estão incluídos na definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[438] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o uso pretendido descrito neste documento. As formulações adequadas para administração oral incluem sólidos, soluções líquidas, emulsões e suspensões, enquanto as formulações inaláveis adequadas para administração pulmonar incluem líquidos e pós. As formulações alternativas incluem xaropes,
cremes, pomadas, comprimidos e sólidos liofilizados que podem ser reconstituídos com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração.
[439] Quando destinados ao uso oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersíveis (incluindo partículas micronizadas ou nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa.
[440] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como celuloses, cálcio ou carbonato de sódio, lactose, cálcio ou fosfato de sódio; agentes desintegrantes, tais como croscarmelose sódica, povidona reticulada, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e a adsorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
[441] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses,
lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com meio aquoso ou oleoso, como glicerina, propileno glicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[442] Em outros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para a fabricação de uma suspensão. Em ainda outros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de um ou mais excipientes.
[443] Excipientes adequados para uso em conexão com suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilceluose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia, agentes dispersantes ou umectantes, tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano); e agentes espessantes, tais como carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, tais como ácido acético, p-hidroxibenzoato de metila e/ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[444] As composições farmacêuticas aqui descritas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, como parafina líquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsionantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, como monooleato de sorbitano; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
[445] Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma emulsão aquosa injetável estéril ou suspensão oleaginosa. Tal emulsão ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, como uma solução em 1,2-propanodiol. A preparação injetável estéril também pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, também podem ser usados na preparação de injetáveis.
[446] Os compostos descritos neste documento podem ser substancialmente insolúveis em água e moderadamente solúveis na maioria dos solventes próticos e óleos vegetais farmaceuticamente aceitáveis, mas geralmente solúveis em ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ácidos caprílico e cáprico) ou triglicerídeos e em ésteres de propileno glicol de ácidos graxos de cadeia média. Assim, contemplados na descrição estão compostos que foram modificados por substituições ou adições de porções químicas ou bioquímicas que os tornam mais adequados para entrega (por exemplo, aumentar a solubilidade, bioatividade, palatabilidade, diminuir reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação, etc.
[447] Em certos aspectos, o composto descrito neste documento é formulado para administração oral em uma composição à base de lipídios adequada para compostos de baixa solubilidade. As formulações à base de lipídios geralmente podem aumentar a biodisponibilidade oral de tais compostos. Como tal, as composições farmacêuticas aqui descritas podem compreender uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de ácidos graxos de cadeia média ou seus ésteres de propileno glicol (por exemplo, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos comestíveis, como ácidos graxos caprílico e cáprico) e surfactantes farmaceuticamente aceitáveis, como polissorbato 20 ou 80 (também referido como Tween® 20 ou Tween® 80, respectivamente) ou óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado.
[448] Em outros aspectos, a biodisponibilidade de compostos de baixa solubilidade pode ser aumentada usando técnicas de otimização de tamanho de partícula, incluindo a preparação de nanopartículas ou nanossuspensões usando técnicas conhecidas dos versados na técnica. As formas de compostos presentes em tais preparações incluem formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas ou cristalinas.
[449] Em aspectos alternativos, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais intensificadores de solubilidade aquosos, como uma ciclodextrina. Exemplos não limitativos de ciclodextrina incluem hidroxipropila, hidroxietila, glucosila, maltosila e derivados de maltotriosila de α-, β- e γ-ciclodextrina e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HPBC). Em certos aspectos, a composição farmacêutica compreende ainda HPBC em uma faixa de cerca de 0,1% a cerca de 20%, de cerca de 1% a cerca de 15% ou de cerca de 2,5% a cerca de 10%. A quantidade de intensificador de solubilidade empregue pode depender da quantidade do composto na composição.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[450] Conforme divulgado neste documento, os métodos gerais para preparar os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos, conforme descrito neste documento, estão disponíveis através de metodologia sintética padrão bem conhecida. Muitos dos materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou, quando não disponíveis, podem ser preparados usando as vias descritas abaixo usando técnicas conhecidas dos especialistas na técnica. Os esquemas sintéticos fornecidos neste documento compreendem várias etapas de reação, cada uma das quais se destina a funcionar por conta própria e pode ser realizada com ou sem qualquer etapa anterior ou posterior (s). Em outras palavras, cada uma das etapas de reação individuais dos esquemas sintéticos fornecidos aqui isoladamente é contemplada. Esquema A
[451] Compostos de Fórmula (I), em que B é heterociclila, X é O, NH ou NR1b, em que R1b é C1-4 alquila, podem ser preparados como descrito no Esquema A abaixo.
[452] Composto A1 (onde W 1 é bromo, cloro e semelhantes) é convertido no Composto A2 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária ou um álcool (BXH) na presença de uma base adequada (tal como Et3N e semelhantes) em um solvente adequado (como DMF e semelhantes). Alternativamente, o Composto A1 é convertido no Composto A2 via acoplamento cruzado com uma amina primária ou secundária na presença de um catalisador adequado (tal como RuPhos Pd G2 e semelhantes) e base (tal como terc-butóxido de sódio e semelhantes) em um solvente apropriado, tal como 1,4- dioxano e semelhantes). O Composto A2 é convertido no Composto A3 por halogenação após tratamento com um reagente apropriado (tal como bromo e semelhantes) em um solvente apropriado (tal como metanol e semelhantes). O Composto A3 é convertido no Composto A4 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster de pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) e base (tal como aquoso K2CO3 e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). Alternativamente, o Composto A3 é convertido no Composto A4 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril- estanano na presença de um catalisador (como Pd2(dba)3 e semelhantes), um ligando (como X-Phos e o semelhantes) e uma base (como CsF e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4- dioxano e semelhantes). Quaisquer grupos de proteção podem ser removidos após tratamento com um reagente adequado (como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e semelhantes) em um solvente adequado (como dioxano e semelhantes). Esquema B
[453] Compostos de Fórmula (I), em que (R4)n é hidrogênio, halogênio, hidróxi ou C1-4alcóxi, n é 0 ou 1, R4 é heterociclila, heteroarila ou fenila, B é heterociclila; X é O, NH ou NR1b, e R1b é C1-4 alquila, pode ser preparado como descrito no Esquema B abaixo.
[454] O Composto B1 (onde W 1 é bromo, cloro e semelhantes) é convertido no Composto B3 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril-borônico (ou éster de pinacol borônico) B2 (onde W 2 é bromo, cloro e semelhantes; (R4)n é hidrogênio, halogênio, hidróxi ou C1- 4alcóxi, e PG é um grupo de proteção, como MOM e semelhantes) na presença de um catalisador (como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) e base (como K2CO3 aquoso e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). O Composto B3 é convertido no Composto B4 por tratamento com um agente oxidante (como mCPBA ou oxona e semelhantes) em um solvente adequado (como diclorometano e semelhantes). O Composto B4 é convertido no Composto B5 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária ou um álcool (BXH, onde X é O, NH ou NR1b, onde R1b é C1-4alquila) na presença de uma base adequada (como Et3N e semelhantes) em um solvente adequado (como DMF e semelhantes). O Composto B5 é convertido no Composto B6 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster de pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) e uma base (tal como K2CO3 aquoso e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). Alternativamente, o Composto B5 é convertido no Composto B6 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisador (como Pd2(dba)3 e semelhantes), um ligando (como X-Phos e o semelhantes) e uma base (como CsF e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). Alternativamente, o Composto B5 é convertido no Composto B6 por tratamento com pinacolatodiboro e uma base (como KOAc e semelhantes) na presença de um catalisador (como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) em um solvente apropriado (como 1,4-dioxano e semelhantes), seguido pela adição de um halogeneto de arila ou heteroarila. Alternativamente, o Composto B5 é convertido no Composto B6 por um acoplamento de Buchwald- Hartwig com um heteroarila ou amina na presença de um catalisador (como Pd2(dba)3 e semelhantes), um ligando (como tBuX-Phos e semelhantes) e uma base (como K3PO4 e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). O Composto B6 é convertido no Composto B7 após tratamento com condições apropriadas para a remoção dos grupos de proteção (como HCl em dioxano para um grupo de proteção MOM) em um solvente adequado (como dioxano e semelhantes). Esquema C
[455] Seguindo as condições gerais descritas no Esquema B,
mas mudando a ordem das etapas 2 e 4, o composto C1 pode ser convertido no composto C7.
Esquema D
[456] Compostos de Fórmula (II), em que (R4)n é hidrogênio, halogênio, hidróxi ou C1-4alcóxi, n é 0 ou 1, R4 é heterociclila, heteroarila ou fenila, B é heterociclila; X é O, NH ou NR1b, e R1b é C1- 4alquila, pode ser preparado como descrito no Esquema D abaixo.
[457] Composto D1 (onde W 1, é bromo, cloro e semelhantes; (R4)n é hidrogênio, halogênio, hidróxi ou C1-4alcóxi; e PG é um grupo de proteção, tal como MOM e semelhantes) é convertido no Composto D2 por uma sequência de condensação/ciclização na presença de hidrazina em um solvente adequado (como etanol e semelhantes). O Composto D2 é convertido no Composto D3 por tratamento com um agente de halogenação desidratante (como POCl3 e semelhantes) seguido por tratamento com um agente oxidante (como dióxido de manganês e semelhantes). O Composto D3 é convertido no Composto D4 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária ou um álcool (BXH, onde X é O, NH ou NR1b, onde R1b é C1- 4alquila) na presença de uma base adequada (como Et3N e semelhantes) em um solvente adequado (como DMF e semelhantes). Alternativamente, o Composto D3 é convertido no Composto D4 via acoplamento cruzado com uma amina primária ou uma amina secundária ou um álcool na presença de um catalisador adequado (tal como RuPhos Pd G2 e semelhantes) e base (como terc-butóxido de sódio e semelhantes) em um solvente apropriado, como 1,4-dioxano e semelhantes). O Composto D4 é convertido no Composto D5 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster de pinacol borônico) na presença de um catalisador (como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) e base (como aquoso K2CO3 e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4-dioxano e semelhantes). Alternativamente, o Composto D4 é convertido no Composto D5 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril- estanano na presença de um catalisador (como Pd2(dba)3 e semelhantes), um ligando (como X-Phos e o semelhantes) e uma base (como CsF e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4- dioxano e semelhantes). Alternativamente, o Composto D4 é convertido no Composto D5 por tratamento com pinacolatodiboro e uma base
(como KOAc e semelhantes) na presença de um catalisador (como Pd(dppf)Cl2 e semelhantes) em um solvente apropriado (como 1,4- dioxano e semelhantes), seguido pela adição de um halogeneto de arila ou heteroarila. Alternativamente, o Composto D4 é convertido no Composto D5 por um acoplamento de Buchwald-Hartwig com um heteroarila ou amina na presença de um catalisador (como Pd2(dba)3 e semelhantes), um ligando (como tBuX-Phos e semelhantes) e uma base (como K3PO4 e semelhantes) em um solvente adequado (como 1,4- dioxano e semelhantes). O Composto D5 é convertido no Composto D6 após tratamento com condições apropriadas para a remoção dos grupos de proteção (como HCl em dioxano para um grupo de proteção MOM) em um solvente adequado (como dioxano e semelhantes).
EXEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS
[458] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreensão, os seguintes exemplos não limitativos são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo dos compostos descritos neste documento e não devem ser interpretados como limitando especificamente o seu escopo. Tais variações dos compostos descritos neste documento que podem ser agora conhecidos ou desenvolvidos posteriormente, que estariam dentro da competência de um versado na técnica para avaliar, são consideradas como estando dentro do escopo dos compostos como descritos neste documento e reivindicados a seguir. Estes exemplos ilustram a preparação de certos compostos. Os versados na técnica entenderão que as técnicas descritas nestes exemplos representam técnicas, conforme descritas por aqueles versados na técnica, que funcionam bem na prática sintética e, como tal, constituem modos preferidos para a sua prática. No entanto, deve ser apreciado que aqueles versados na técnica devem, à luz da presente divulgação, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nos métodos específicos que são divulgados e ainda obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e âmbito da presente descrição.
[459] Exceto nos seguintes exemplos dos compostos incorporados, a menos que indicado em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de". Por conseguinte, todos esses números representam aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que busca-se serem obtidas por uma reação ou como resultado de condições experimentais variáveis. Portanto, dentro de uma faixa esperada de reprodutibilidade experimental, o termo "cerca de" no contexto dos dados resultantes, refere-se a uma faixa de dados fornecidos que pode variar de acordo com um desvio padrão da média. Além disso, para resultados experimentais fornecidos, os dados resultantes podem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar os dados de forma consistente, sem perda de algarismos significativos. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento usadas por aqueles versados na técnica.
[460] Embora as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o amplo escopo da presente descrição sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos apresentados abaixo são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[461] Os materiais de partida usados nos exemplos fornecidos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um especialista na técnica ou podem ser preparados pelos procedimentos aqui divulgados.
EXEMPLOS DE COMPOSTO
[462] Conforme usado acima, e ao longo da presente descrição, as seguintes abreviaturas, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas como tendo os seguintes significados: Abreviação Sgnificado  aquecimento (química) ou deleção (biologia) AcOH ou HOAc ácido acético Ar argônio ACN ou CH3CN acetonitrila aq. aquoso atm atmosfera(s) BBr3 Tribrometo de boro B2pin2 bis(pinacolato)diboro Boc terc-butóxi-carbonila t-Bu terc-butila t-BuOK ou KOtBu terc-butóxido de potássio BuOH ou n-BuOH n-butanol o C Graus centígrados Celite® ou Celite Terra diatomácea d/h/hr/hrs/min/s dia(d)/hora(h, hr ou hrs)/minuto(min)/segundo(s) DCM ou CH2Cl2 diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetado de etila EtOH etanol Et2O dietil éter equiv equivalentes H2 hidrogênio HBr ácido bromídrico
Abreviação Sgnificado HCl ácido clorídrico H2SO4 ácido sulfúrico K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio KOH hidróxido de potássio LC/MS, LCMS ou cromatografia líquida com espectrometria de LC-MS massa LiOt-Bu terc-butóxido de lítio LiOH hidróxido de lítio mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeOH metanol MeSO3H ácido metanossulfônico MgSO4 sulfato de magnésio mL mililitro MOM metoximetila MS espectroscopia de massa NEt3 trietilamina NH4Cl cloreto de amônio NH4OAc acetato de amônio Na2CO3 carbonato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio N2 nitrogênio NH4Cl cloreto de amônio NMP N-metilpirrolidona NMR ressonância magnética nuclear Pd paládio Pd/C paládio sobre carbono Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Abreviação Sgnificado Pd(dppf)Cl2 ou [1,1'-complexo de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 bis(dipfenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), com diclorometano PhMe tolueno Psi pressão em libra por polegada quadrada QPhos 1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc- butilfosfino)ferroceno Rt ou rt temperatura ambiente S-Phos, SPhos ou 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila Sphos S-Phos G2 fluoreto de cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(II) TBAF tetrabutilamônio TBS terc-butildimetilsilila TEA, Et3N ou NEt3 trietilamina Tf trifluorometano sulfonila ou triflato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropiranila TIPS tiisopropilsilano TLC cromatografia de camada fina UPLC cromatografia líquida de alto desempenho Preparação de Material de Partida: 4-(3-(Metoximetóxi)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol
[463] Etapa 1: 2-Bromo-5-iodofenol (54,9 g, 184 mmol), foi dissolvido em DMF (240 mL) a 0 ºC. Terc-pentóxido de sódio (2,5 M em
THF, 90 mL, 230 mmol) foi adicionado gota a gota. Isso foi agitado a 0 ºC por 15 minutos após a adição estar completa. Clorometil metil éter (18 mL, 225 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura foi diluída com 1,5 L de H2O e foi extraída em 2x400 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 300 mL de H2O e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado através de um tampão de sílica usando 0-10% de CH2Cl2 em hexanos para produzir 1-bromo-4-iodo-2-(metoximetóxi)benzeno (61 g, 97%) como um líquido claro. 1
[464] H RMN (acetona-d6): δ 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
[465] Etapa 2: 1-Bromo-4-iodo-2-(metoximetóxi)benzeno (49 g, 143 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (48,4 g, 174 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2- diclorometano (3,1 g, 3,6 mmol), dioxano (500 mL) e K2CO3 aquoso (1M, 350 mL, 350 mmol) foram aquecidos a 90 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi então particionada entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (20-50% EtOAc), seguido por trituração com hexanos, rendendo 4-(4-bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol (40,4 g, rendimento de 77%) como um sólido esbranquiçado. 1
[466] H RMN (acetona-d6): δ 8,22 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,1-2,23 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,6- 1,7 (m, 2H).
[467] Etapa 3: Um frasco contendo acetato de potássio (22 g, 224 mmol) foi bombeado a seco a 180 ºC por 2 horas e, em seguida, foi preenchido com argônio. 4-(4-Bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (20 g, 54,5 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2-diclorometano (1,22 g, 1,47 mmol), bis(pinacolato)diboro (20,8 g, 81,9 mmol) e tolueno seco (200 mL) foram adicionados. Esta mistura foi aquecida a 110 ºC durante 48 h. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de celite, seguida por enxaguamento com éter. O filtrado foi concentrado sob vácuo, redissolvido em éter e foi filtrado novamente através de celite para remover impurezas sólidas. A purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (20-50% EtOAc) rendeu 12 g do produto do título em bruto. O material bruto foi dissolvido em 100 mL de éter e lavado de volta com 2x1,5 L de NaHCO3 aquoso diluído. A camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e foi filtrada. O filtrado foi concentrado em um semissólido vítreo. Este material foi triturado com hexano para produzir 4-(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol como um sólido cristalino branco (7,05 g, Rendimento de 32%). 1
[468] H RMN (acetona-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,15-2,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,6-1,68 (m, 2H), 1,35 (s, 12H).
[469] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Estrutura Dados MS m/z 345.5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7.94-
8.03 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H),
7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81-
3.98 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.36 (s, 12H) MS m/z 348.5 [M + H]+; 1H RNM (metanol-d4) δ: 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.86 (s, 3H),
1.37 (s, 12H) MS m/z 349.2 [M-THP+H]+ MS m/z 316.6 [M + H]+ Preparação de Material de Partida: 1-(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metil-1H-imidazol
[470] Etapa 1: Um frasco seco em estufa foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 1-bromo-4-iodo-2- (metoximetóxi)benzeno (0,7 g, 2,0 mmol), 4-metil-1H-imidazol (0,2 g, 2,4 mmol), óxido de cobre (I) (0,015 g, 0,1 mmol), salicilaldoxima (0,057 g, 0,43 mmol) e carbonato de césio (1,35 g, 4,1 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio, foi adicionado acetonitrila (6 mL) e a reação foi agitada a 50 ºC por 24 h. A reação foi diluída com água e depois extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15% de MeOH) para fornecer 1-(4- bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-4-metil-1H-imidazol (0,38 g, 1,28 mmol,
60%). MS m/z 297,1, 299,1 [M + H]+.
[471] Etapa 2: Um frasco seco em forno foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 1-(4-bromo-3- (metoximetóxi)fenil)-4-metil-1H-imidazol (0,19 g, 0,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,25 g, 0,98 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II) (0,06 g, 0,07 mmol) e acetato de potássio (0,19 g, 1,94 mmol) e foi purgado com argônio. Foi adicionado dioxano (5 mL) e a reação foi agitada a 90 ºC durante 2 h. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10% de MeOH) para fornecer 1-(3-(metoximetóxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metil-1H-imidazol (0,11 g, 0,32 mmol, 50%). MS m/z 345,2 [M + H]+.
[472] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Estrutura Dados MS m/z 349.4 [M + H]+ Preparação de Material de Partida: 3-[2,3-Dimetóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)phenil]-1-metil-pirazol
[473] Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 1,4-diiodo-2,3-dimetoxibenzeno (460 mg, 1,17 mmol), 1-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1h-pirazol (180 mg, 0,87 mmol), complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno - diclorometano de dicloreto de paládio(II) (80 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (360 mg, 2,60 mmol), água (9,4 mL) e 1,4-dioxano (9,4 mL) e a mistura de reação foi purgada com N2 durante 15 minutos. A mistura foi então aquecida a 80 ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (30-100% de EtOAc) para dar 3-(4-iodo-2,3-dimetóxi- fenil)-1-metil-pirazol (104 mg, rendimento de 35%). MS m/z 345,0 [M + H]+.
[474] Etapa 2: Um tubo com tampa de rosca foi carregado com 3- (4-iodo-2,3-dimetóxi-fenil)-1-metil-pirazol (48 mg, 0,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,04 ml, 0,30 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,40 mmol) e 1,4-dioxano (0,3 ml) e o headspace foi purgado com gás N 2 durante 30 minutos. Em seguida, acetato de paládio(II) (1,80 mg, 0,008 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (5,2 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 80 ºC durante 1 h. A reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-100% de EtOAc) para dar 3-[2,3-dimetóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- metil-pirazol (45 mg, 94% de rendimento). MS m/z 345,2 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 4-[3,5-Dimetóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il- pirazol
[475] Etapa 1. Um frasco de fundo redondo foi carregado com 5- bromobenzeno-1,3-diol (600 mg, 3,02 mmol) 1-(tetrahidro-2h-piran-2-il)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1h-pirazol (1,4 g, 4,8 mmol), cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetóxi-1,1'-bifenil)[2-(2'- amino-1,1'-bifenil)] paládio(II) (220 mg, 0,302 mmol), carbonato de potássio (1,3 g, 9,4 mmol), 1,4 -dioxano (36 mL) e água (36 mL) e a reação foi purgada com N2 durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH), para dar 5-(1-tetrahidropiran-2- ilpirazol-4-il)benzeno-1,3-diol (600 mg, rendimento de 77%). MS m/z 261,1 [M + H]+.
[476] Etapa 2. Uma solução de 5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4- il)benzeno-1,3-diol (600 mg, 2,31 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi resfriada a 0 ºC. N-Iodosuccinimida (520 mg, 2,31 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 ºC por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para dar 2-iodo-5-(1-tetrahidropiran- 2-ilpirazol-4-il)benzeno-1,3-diol (800 mg, 90% de rendimento). MS m/z 387,1 [M + H]+.
[477] Etapa 3. Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2- iodo-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzeno-1,3-diol (400 mg, 1,04 mmol), iodometano (0,14 mL, 2,2 mmol), carbonato de potássio (310 mg, 2,24 mmol) e acetona (3,3 mL) e a mistura foi aquecida a 50 ºC durante 12 horas. A reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (30-100% de EtOAc) para dar 4-(4-iodo-3,5-dimetóxi- fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (300 mg, 0,72 mmol, rendimento de
70%). MS m/z 415,1 [M + H]+.
[478] Etapa 4. Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4- (4-iodo-3,5-dimetóxi-fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (50 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,04 ml, 0,3 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol) e 1,4-dioxano (0,3 ml) e a reação foi purgada com N2 durante 15 minutos. Em seguida, 1,4-dioxano (0,3 mL) e 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenil (4,5 mg, 0,013 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (0,3 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 12 horas. A mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-100% de EtOAc) para dar 4-[3,5-dimetóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (50 mg, rendimento de 99%). MS m/z 415,4 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 2-[4-cloro-3-fluoro-2- (metoximetóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[479] Etapa 1: 6-Bromo-3-cloro-2-fluoro-fenol (900 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em DMF (4,5 mL) a 0 ºC. Terc-pentóxido de sódio (2,5 M em THF, 2 mL, 5,0 mmol) foi adicionado gota a gota, seguido pela adição gota a gota de clorometil metil éter (405 μL, 5,34 mmol) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (30-100% de EtOAc) para fornecer 1-bromo-4-cloro-3- fluoro-2-(metoximetóxi)benzeno (1,01 g, 94% de rendimento) como um óleo transparente.
[480] H RMN (acetona-d6) δ: 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
[481] Etapa 2: Uma mistura de KOAc seco (1,5 g, 15 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,02 g, 4,02 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (90 mg, 0,108 mmol) e uma solução de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2- (metoximetóxi)benzeno (900 mg, 3,3 mmol) em tolueno (12 mL) foi purgado com argônio durante 15 min. A mistura foi aquecida a 110 ºC durante 16 h. Após a conclusão, a reação foi diluída com EtOAc e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de sílica eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 5% de MeOH) para render 2-[4-cloro-3-fluoro-2-(metoximetóxi)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (524 mg, 47% de rendimento) como um óleo laranja claro. 1
[482] H RMN (acetona-d6) δ: 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). Preparação de Material de Partida: 6-cloro-8-metil-imidazo[1,2- b]piridazina
[483] Etapa 1: Uma mistura de 8-bromo-6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina (232 mg, 1,0 mmol), 2,4,4,5,5-pentametil-1,3,2- dioxaborolano (142 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0,20 mmol) e K2CO3 (285 mg, 2,1 mmol), em dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi purgado com argônio por 15 min e aquecido a 90 ºC por 16 h. A reação foi diluída com água (50 mL) e, em seguida, extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4 e, em seguida, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (5 a 10% de MeOH) para fornecer 6-cloro- 8-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (85 mg, 50% de rendimento). MS m/z 168,0, 170,0 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 6-cloro-8-metil-imidazo[1,2- b]piridazina e ((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)metil)carbamato de terc-butila
[484] Etapa 1: Uma solução de 8-bromo-6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina (232 mg, 1,0 mmol), dicianozinco (150 mg, 1,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (240 mg, 0,2 mmol) em DMF seco (4 mL) foi aquecido em um micro-ondas por 45 min a 100 ºC. A reação foi concentrada e purificada por HPLC preparatória para fornecer 6-cloro-8-metil-imidazo[1,2- b]piridazina (85 mg, 50% de rendimento). MS m/z 178,9,181,1 [M + H]+.
[485] Etapa 2: Uma solução de 6-cloro-8-metil-imidazo[1,2- b]piridazina (80 mg, 0,45 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (147 mg, 0,67 mmol) e Ni (16 mg) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (10% MeOH em CH2Cl2), para fornecer ((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)metil)carbamato de terc- butila (36 mg, rendimento de 28%). MS m/z 282,9, 284,8 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 6-cloro-8-metóxi-imidazo[1,2- b]piridazina
[486] Etapa 1: Uma solução de 8-bromo-6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina (234 mg, 1,0 mmol) e metóxido de sódio (108 mg, 1,2 mmol) em metanol (4 mL) foi aquecida a refluxo por 12 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e, em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer 6-cloro-8-metóxi- imidazo[1,2-b]piridazina (100 mg, 54% de rendimento). MS m/z 184,0, 186,0 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 5-Bromo-7-fluoro-1-((2- (trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol
[487] Etapa 1: A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (600 mg, 2,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), etanol (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado ferro (1,5 g, 27 mmol) e cloreto de amônio (1,5 g, 28 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 10% de MeOH) para render 5-bromo- 3-fluorobenzeno-1,2-diamina como um sólido marrom (400 mg, 76%). MS m/z 204,8, 206,8 [M + H]+.
[488] Etapa 2: Uma mistura de 5-bromo-3-fluorobenzeno-1,2- diamina (400 mg, 2,0 mmol) e ácido fórmico (5 mL) foi agitada a 120 ºC durante 16 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre EtOAc (200 mL) e solução sat. aq. de NaHCO3 (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 5-bromo-7-fluoro-1H-benzoimidazol bruto como um sólido esbranquiçado (400 mg, 95%). MS m/z 215,0, 217,0 [M + H]+.
[489] Etapa 3: Uma solução de 5-bromo-7-fluoro-1H-benzimidazol (200 mg, 0,93 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi resfriada a 0 ºC e hidreto de sódio (15 mg, 0,60 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 ºC durante 20 minutos, em seguida, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,08 g, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com água gelada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 10% de MeOH) para fornecer 5-bromo-7-fluoro-1- ((2-(trimetilsilil))etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol (210 mg, 65%). MS m/z 345,0, 347,0 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: 5-Bromo-6,7-difluoro-1-metil- benzimidazol
[490] Etapa 1: A uma solução de 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno (1,00 g, 5,65 mmol) e cloridrato de metilamina (409 mg, 5,94 mmol) em acetonitrila (10,0 mL) foi adicionado DIPEA (3,66 g, 28,2 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas a 70 ºC, depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-5% de EtOAc) para fornecer 2,3-difluoro-N-metil-6- nitro-anilina (1,06 g, 99% rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z 189,0 [M + H]+.
[491] Etapa 2: A uma solução de 2,3-difluoro-N-metil-6-nitro- anilina (1,48 g, 7,87 mmol) em DMF (50,0 mL) foi adicionado NBS (1,79 g, 9,86 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a 90 ºC e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e resfriada bruscamente com salmoura (200 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-5% EtOAc) para fornecer 4-bromo-2,3- difluoro-N-metil-6-nitro-anilina (1,75 g, rendimento de 83%) como um sólido amarelo. MS m/z 267,0, 269,0 [M + H]+.
[492] Etapa 3: Uma solução de 4-bromo-2,3-difluoro-N-metil-6- nitro-anilina (1,85 g, 6,93 mmol) em tetra-hidrofurano (50,0 mL) e metanol (50,0 mL) foi resfriada a 0 ºC. Em seguida, foi adicionado níquel de Raney (500 mg), seguido pela adição gota a gota de hidrazina (227 mg, 6,94 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min a 0 ºC e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 4-bromo-5,6-difluoro-N1- metilbenzeno-1,2-diamina bruto (1,58 g, 96% de rendimento) como um óleo marrom-claro. MS m/z 237,0, 239,0 [M + H]+.
[493] Etapa 4: 5-Bromo-3,4-difluoro-N2-metil-benzeno-1,2-diamina (1,58 g, 6,67 mmol) foi suspenso em ácido fórmico (5 mL) e ortoformiato de trimetila (5,0 mL, 46 mmol) foi então adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aq. a pH 8. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-65% de EtOAc) para fornecer 5-bromo-6,7-difluoro- 1-metil-benzimidazol (1,52 g, 92% de rendimento) como um sólido castanho pálido. MS m/z 247,0, 249,0 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: (3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-amina racêmica
[494] Etapa 1: A um frasco de três gargalos seco no forno foi adicionada 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (20,0 g, 129 mmol). Após evacuação e preenchimento com nitrogênio 3 vezes, tetra-hidrofurano (90 mL) foi adicionado sob nitrogênio. A solução foi resfriada a -78 ºC e, em seguida, bis(trimetisilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (193 mL, 193 mmol, 1 mol/L) foi adicionado gota a gota. Após a reação completa, a mistura foi agitada a -78 ºC durante 30 min. N- fluorobenzenossulfonimida (42,6 g, 135 mol) foi adicionada em porções como um sólido ao longo de 20 min sob nitrogênio. A reação foi então aquecida gradualmente até à temperatura ambiente e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada para remover o sólido e, em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash usando EtOAc e éter de petróleo (0- 10% de EtOAc) como eluente para fornecer 3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ona como um sólido amarelo pálido (10,0 g, 45,5%). MS m/z: 174,1 [M + H]+.
[495] Etapa 2: 3-Fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (7,2 g, 41,6 mmol) e (4-metoxifenil)metanamina (6,3 g, 45,8 mmol) foram dissolvidos em metanol (40 mL). Ácido acético (6 mL, 104 mmol) foi então adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então NaBH 3CN (3,9 g, 62,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (10-30% de EtOAc) para fornecer C-cis racêmico
(3S,4S)-3-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- amina (5,0 g, 40,0%) e C-trans racêmico (3S,4R)-3-fluoro-N-(4- metoxibenzil)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (2,7 g, 22,0%).
[496] C-cis racêmico: (3S,4S)-3-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]- 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-amina: MS m/z: 295,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 51,2 Hz, 1H), 3,73 -3,63 (m, 5H), 3,33 (br s, 1H), 3,03- 2,97 (m, 1H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,65 (br, 1H), 1,09-1,04 (m, 12H).
[497] C-trans racêmico: (3S, 4R)-3-fluoro-N-(4-metoxibenzil)- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina: MS m/z: 295,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 50,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 5H), 3,33 (br s, 2H), 2,95 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 28,4 Hz, 1H), 1,53 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 1,21-1,03 (m, 13H)
[498] Etapa 3: A um frasco de fundo redondo de três gargalos carregado com um termômetro, funil de queda de pressão e balão de hidrogênio foi adicionado (3S,4S)-3-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]- 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-amina racêmica (10,0 g, 33,97 mmol), MeOH (150 mL), paládio sobre carbono (10% em peso) (3,0 g, 2,8 mmol) e ácido fórmico (0,20 g, 4,0 mmol)). O frasco foi evacuado e preenchido com hidrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 45 ºC durante 16 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl 2 (0 a 100% de MeOH) para render (3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametil- piperidin-4-amina racêmica (4,8 g, 81%).
[499] MS m/z 175,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 4,91 (d, J = 48 Hz, 1H), 4,25 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 30 Hz, 1H), 2,14-2,00 (m, 2H). 1,62-1,57 (m, 12H); 3NHs não observados. Preparação de Material de Partida: (3S,4S)-3-Fluoro-2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4-amina
[500] Etapa 1: (3S,4S)-3-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]-2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-amina racêmica (5,0 g, 12,7 mmol) foi dissolvida em metanol (80 mL), em seguida dicarbonato de di-terc-butila (4,1 g, 19,5 mmol) e trietilamina (2,7 mmol, 19,5 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-50% de EtOAc) para gerar o ((3S,4S)- 3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila desejado (4,1 g, 61,0%) como um óleo incolor. MS m/z: 395,2 [M + H]+.
[501] Etapa 2: Um total de 5 g de ((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)(4-metoxibenzil)carbamato de terc-butil racêmico foram separados por quiral-Prep-HPLC (SFC-200, Thar, Waters) usando uma coluna WHELK 50*250 mm, 10um (Daicel) com CO2/IPA (0,2% de metanol e amônia) = 90/10 como a fase móvel para fornecer ((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila (2,2 g, 44% de rendimento) e
((3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila (1,8 g, 36%).
[502] Etapa 3: ((3S,4S)-3-Fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila (2,2 g, 5,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (40 mL), nitrato de amônio e cério (IV) (9,2 g, 16,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-80% de EtOAc) para fornecer ((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)carbamato de terc-butila bruto (1,5 g, 98% de rendimento), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS m/z: 275,2 [M + H]+.
[503] Etapa 4: O ((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)carbamato de terc-butila bruto (1,5 g, 0,54 mmol) obtido na etapa 3 foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e, em seguida, 2 mL de HCl em dioxano (4 mol/L) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O precipitado foi filtrado, lavado com 5 mL de CH2Cl2 e seco para produzir (3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-amina (533 mg, sal de HCl, 47% de rendimento) como um sólido branco.
[504] MS m/z: 175,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 4,91 (d, J = 48 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 11,6 Hz, 30 Hz, 1H), 2,14-2,00 (m, 2H). 1,62- 1,57 (m, 12H); 3NHs não observados.
[505] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Estrutura Dados MS m/z 175.2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 4.90 (d, J= 48 Hz, 1H), 4.25 (dd, J1= 10.8 Hz, J2= 28.8 Hz, 1H),
2.14-2.00 (m, 2H).1.64-1.50 (m, 12H), 3 NHs não observados.
Preparação de Material de Partida: dicloridrato de (3R,4R)-4-amino- 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-3-ol racêmico
[506] Etapa 1: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-3,4-diona (2,98 g, 17,6 mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), seguido pela adição de hidroxilamina aquosa (1,2 mL, 20 mmol, 50% em peso em H2O). A reação foi vedada e aquecida a 70 ºC durante 10 minutos e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada, provendo (E)-4- (hidroxiimino)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-ona bruto (2,1 g, 63% de rendimento) que foi usado diretamente na próxima etapa. MS m/z 185,3 [M + H]+.
[507] Etapa 2: (E)-4-(hidroxiimino)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3- ona (2,1 g, 11 mmol), zinco (4,5 g, 69 mmol) e hidróxido de sódio aquoso (16 mL, 6,0 M) foram combinados e aquecidos a 70 ºC durante 30 min e depois resfriados à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de uma frita, enxaguando com CH2Cl2/MeOH. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH (9:1) e três vezes com CHCl3/iPrOH (7:3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, em seguida, concentradas para render 4-amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-3-ona (1,75 g, 90%) como um óleo laranja que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
[508] Etapa 3: 4-Amino-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-3-ona (1,75 g, 10,3 mmol), DMF (6 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (2,70 mL, 15,5 mmol) foram agitados à temperatura ambiente e depois resfriados a 0 ºC. Clorofórmioiato de benzila (2,20 mL, 15,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação continuou a 0 ºC durante 25 min. A reação foi então particionada entre EtOAc e salmoura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-100% de EtOAc) para fornecer N-(2,2,6,6-tetrametil-3-oxo-4-piperidil)carbamato de benzila (1,45 g, 46%) como um sólido laranja.
[509] MS m/z 305,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,55 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7,41 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,86-4,96 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,13 (dd, J = 12,8, 8,9 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
[510] Etapa 4: N-(2,2,6,6-tetrametil-3-oxo-4-piperidil)carbamato de benzila (1,20 g, 3,95 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL), seguido pela adição de boro-hidreto de sódio (247 mg, 6,54 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois acetona (3 mL) foi adicionada lentamente e a reação foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc e H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render N-[(3R,4R)-3-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil]carbamato de benzila racêmico bruto que foi usado diretamente na próxima etapa.
[511] MS m/z 307,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,30-7,40 (m, 6H), 5,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,94-4,95 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 2,93 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,76 (dd, J = 12,2, 9,8 Hz, 1H), 1,46 (br dd, J = 12,8, 5,5 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); 1H não observado (NH).
[512] Etapa 5: O resíduo da Etapa 4 contendo N-[(3R,4R)-3- hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil]carbamato de benzila racêmico foi dissolvido em metanol (5 mL), seguido por a adição de paládio a 10% sobre carbono (293 mg, 0,275 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente enquanto o gás hidrogénio foi usado para aspergir a solução durante 3 minutos. A agitação continuou sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 72 h. A reação foi filtrada através de celite e enxaguada com metanol. HCl metanólico (5 mL, 1,25 M) foi adicionado ao filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir dicloridrato racêmico (3R,4R)-4-amino-2,2,6,6-tetrametil- piperidin-3-ol (251 mg, rendimento de 26%).
[513] MS m/z 173,0 [M + H]+; 1H RMN (1:1 clorofórmio-d: metanol- d4) δ: 3,48 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 12,8, 8,5 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 2,1 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); 4Hs não observados (3NHs e OH). Preparação de Material de Partida: (3aR,4R,6aS)-N,N-dimetil- 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-amina
[514] Etapa 1: 4-oxo-1,3,3a,5,6,6a-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2- carboxilato de terc-butila racêmico (523,8 mg, 2,325 mmol), diclorometano (5 mL), dimetilamina aquosa (2,0 mL, 40% em peso, 6,8 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,06 g, 9,72 mmol, 4,18 equiv) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi particionada entre CH2Cl2 e hidróxido de sódio aquoso (1,0 M) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH (9:1) e uma vez com CHCl3/iPrOH (7: 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30% MeOH/NH4OH, 2,5% NH4OH v/v) para render (3aR,4R,6aS)-4- (dimetilamino)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxilato de terc-butila racêmico (452,4 mg, rendimento de 76%).
[515] MS m/z 255,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 3,42-3,51 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 2H), 3,20 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,91-2,01 (m, 1H), 1,83-1,90 (m, 1H), 1,57 (quin, J = 10,6 Hz, 1H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
[516] Etapa 2: (3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)-3,3a,4,5,6,6a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila racêmico (43,1 mg, 0,169 mmol) foi dissolvido em TFA (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi concentrada e o resíduo usado diretamente nas reações subsequentes, assumindo um rendimento quantitativo de (3aR,4R,6aS)-N,N-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-4-amina recêmica de ácido 2,2,2- trifluoroacético. MS m/z 155,3 [M + H]+. Preparação de Material de Partida: N-(terc-butil)pirrolidin-3-amina
[517] Etapa 1: Um frasco seco foi carregado com 1-benzilpirrolidin-
3-ona (4,0 g, 22,8 mmol), 2-metilpropan-2-amina (3,8 g, 52,0 mmol) e Ti(OiPr)4 (6,0 mL, 20,2 mmol)) A mistura foi purgada com N2 durante 15 min e depois deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A (E)-1-benzil-N-(terc-butil)pirrolidin-3-imina resultante foi usada sem purificação adicional.
[518] Etapa 2: À mistura da etapa 1 foi adicionado metanol seco (40 mL) e a reação foi resfriada a 0 ºC em um banho de gelo. NaBH 4 (1,6 g, 42,3 mmol) foi adicionado lentamente em porções (atenção: reação muito exotérmica). Assim que a evolução do gás baixou, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2h à temperatura ambiente. Após a conclusão, solução de NaOH a 0,1 M (20 mL) foi adicionada para precipitar os sais de titânio. A mistura bifásica foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O solvente foi removido sob vácuo e o óleo bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila/H2O (10% - 100% de acetonitrila) para fornecer 1-benzil-N-(terc-butil)pirrolidina-3-amina (3.2 g, rendimento de 60%) como um óleo incolor.
[519] Etapa 3: A um frasco de fundo redondo de secagem em forno contendo hidróxido de paládio sobre carvão ativado (320 mg) foi adicionado 1-benzil-N-(terc-butil)pirrolidina-3-amina (3,2 g, 13,8 mmol) dissolvido em MeOH (20 mL). A mistura foi aspergida com H2 durante 5 minutos e um balão de H2 foi colocado no topo do frasco e a reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH e concentrada para fornecer N-(terc-butil)pirrolidin-3-amina (1,89 g, 96% de rendimento) como um óleo incolor que solidificou em repouso. 1
[520] H RMN (metanol-d4) δ: 4,21 (dq, J = 14,4, 7,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 12,7, 8,0 Hz, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,62- 2,56 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); 2NHs não observados.
[521] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Estrutura Dados 1 H RMN (clorofórmio-d) δ: 0,93 (d, J=6,71 Hz, 6H) 1,74 (dq, J=13,28, 6,66 Hz, 2H) 1,98 - 2,15 (m, 1H) 2,42 (d, J=6,71 Hz, 2H) 2,98 (dd, J=11,60, 3,66 Hz, 1H) 3,06 - 3,21 (m, 2H) 3,29 (dt, J=11,14, 7,40 Hz, 1H) 3,35 - 3,46 (m, 3H) 1 H RMN (clorofórmio-d) δ: 1,57 (br d, J=5,49 Hz, 1H) 2,02 (br dd, J=13,12, 6,71 Hz, 1H) 2,38 (br s, 2H) 2,70 - 2,86 (m, 3H) 2,92 (br d, J=8,09 Hz, 1H) 3,00 (br dd, J=11,14, 5,80 Hz, 1H) 3,07 - 3,16 (m, 1H) 3,31 (br s, 1H) 3,49 (s, 1H) 3,67 (br t, J=4,73 Hz, 2H) MS m/z 155 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 3,35-3,41 (m, 1H), 3,03-3,16 (m, 3H), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H); 2NHs não observados
MS m/z 159,2 [M + H]+
MS m/z 173,3 [M + H]+; 1H RMN (clorofórmio-d) δ: 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,27 - 3,17 (m, 3H), 3,09 - 3,01 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); 1NH não observados 1 H RMN (clorofórmio-d) δ: 4,45 - 4,20 (m, 2H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 2H), 3,12 - 2,88 (m, 3H), 2,40 - 2,23 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,12 (t, J= 7,9 Hz, 3H); 2NHs não observados 1 H RMN (clorofórmio-d) δ: 4,57 - 4,44 (m, 2H), 4,43 - 4,28 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,34 - 2,13 (m, 2H), 1,60 - 1,41 (m, 4H); 2NHs não observados MS m/z 143,3 [M + H]+
Estrutura Dados 1 H RMN (metanol-d4) δ: 1,87 - 2,03 (m, 2H) 2,12 - 2,31 (m, 3H) 2,32 - 2,45 (m, 2H) 2,47 - 2,59 (m, 1H) 3,38 - 3,49 (m, 2H) 3,56 (br dd, J=12,21, 6,41 Hz, 1H) 3,73 (br dd, J=12,21, 8,24 Hz, 1H) 3,83 - 3,92 (m, 1H) 3,94 - 4,06 (m, 1H); 2NHs não observados 1 H RMN (metanol-d4) δ: 1,87 - 2,03 (m, 2H) 2,14 - 2,31 (m, 3H) 2,38 (br d, J=3,66 Hz, 2H) 2,52 (br dd, J=14,04, 7,02 Hz, 1H) 3,36 - 3,51 (m, 2H) 3,53 - 3,64 (m, 1H) 3,73 (br dd, J=12,66, 8,09 Hz, 1H) 3,88 (br t, J=8,09 Hz, 1H) 3,94 - 4,06 (m, 1H); 2NHs não observados MS m/z 141,1 [M + H]+ MS m/z 185,3 [M + H]+ Preparação de Material de Partida: cloridrato de N-(pirrolidin-3- ilmetil) propan-2-amina
[522] Etapa 1: A um frasco de fundo redondo foram adicionados 1- Boc-3-formilpirrolidina (300 mg, 1,5 mmol), isopropilamina (0,2 mL, 2,54 mmol) e cloreto de metileno (5 mL). A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente seguida pela adição em porções de triacetoxiborohidreto de sódio (636 mg, 3 mmol) e a mistura continuou a agitar durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaOH a 1,0 M e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Mg2SO4. O volume do solvente foi reduzido in vacuo e foi adicionada uma solução de HCl (2,0 M em éter, 2 mL). A mistura foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente, e os sólidos foram coletados por filtração e secos para fornecer sal bisicloridrato de N-(pirrolidin-3-ilmetil)propan-2-amina (160 mg, rendimento de 50%) como um sólido esbranquiçado. 1
[523] H RMN (DMSO-d6) δ: 9,70 - 9,45 (m, 2H), 9,19 (br s, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 6,1, 11,9 Hz, 2H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 3,06 -2,94 (m, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,20 -2,06 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
[524] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Estrutura Dados 1 H RMN (metanol-d4) δ: 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,38 - 3,29 (m, 2H), 3,25 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); 1NH não observados, 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 9,25 - 8,98 (m, 2H), 8,96 - 8,74 (m, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,93 (br s, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 2H) 1 H RMN (metanol-d4) δ: 1,76 - 1,87 (m, 1H) 1,95 (br d, J=9,77 Hz, 2H) 2,17 - 2,29 (m, 2H) 2,29 – 2,44 (br s, 3H) 2,64 - 2,79 (m, 1H) 2,99 - 3,15 (m, 3H) 3,33 (br s, 1H) 3,46 (br d, J=4,27 Hz, 1H) 3,53 - 3,65 (m, 1H) 3,80 (br t, J=8,09 Hz, 1H); 2NHs não observados Preparação de Material de Partida: N-(pirrolidin-3- ilmetil)tetrahidrofuran-3-amina
[525] Etapa 1: A uma solução de 3-(aminometil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,25 mmol) e di-hidrofuran-3 (2H)-ona (43 mg, 0,50 mmol) em CH2Cl2 (1,3 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (110 mg, 0,050 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, particionada entre EtOAc e NaHCO3 aq. A fase orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, em seguida com salmoura, secas sobre Na2SO4 e, em seguida, concentradas para fornecer 3-(((tetrahidrofuran-3-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila que foi usado sem purificação adicional. MS m/z 271,4 [M + H]+.
[526] Etapa 2: 3-(((Tetrahidrofuran-3-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato da etapa 1 foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) e, em seguida, ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada sob alto vácuo para fornecer N-(pirrolidin-3-ilmetil)tetra-hidrofuran-3-amina que foi usada sem purificação adicional. MS m/z 171,3 [M + H]+.
[527] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Estrutura Dados MS m/z 211,2 [M + H]+ Preparação de Material de Partida (R)-N-(terc-butil)pirrolidin-3- amina
[528] Etapa 1: (R)-1-Benzilpirrolidin-3-amina (2,0 g, 11,3 mmol), peneiras moleculares (2,0 g) e acetona (4,2 mL, 57,0 mmol) foram misturados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 60 ºC por 4 h. As peneiras moleculares foram removidas por filtração e a solução vermelha foi concentrada. O óleo vermelho bruto foi diluído com THF (4,0 mL) e solução 1,6 M de metil lítio (8,7 mL, 14,0 mmol) foi adicionada lentamente à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30%), seguido por purificação de fase reversa usando um gradiente de 10% ACN/H2O até 100% ACN para fornecer (R)-1-benzil-N-(terc-butil)pirrolidin-3-amina (0,2 g, rendimento de 9%) como um óleo incolor.
[529] Etapa 2: A um frasco de fundo redondo contendo Pd(OH)2/C foi adicionado MeOH (10 mL) seguido por (R)-1-benzil-N-(terc- butil)pirrolidin-3-amina (0,2 g, 0,9 mmol) e o solvente foi borbulhado com H2 durante 5 min. Um balão contendo H2 foi então colocado no topo do frasco e a reação foi deixada agitar por 2 h em temperatura ambiente. A solução foi filtrada sobre Celite e então concentrada para fornecer (R)- N-(terc-butil)pirrolidina-3-amina (0,12 g, 94% de rendimento) como um óleo incolor. 1
[530] H RMN (metanol-d4) δ: 4,23 (dq, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,66- 2,58 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
[531] Usando o procedimento descrito, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Estrutura Dados 1 H RMN (metanol-d4) δ: 4,23 (dq, J= 15,0, 8,0 Hz, 1H), 3,83 (dd, J= 12,9, 8,3 Hz, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,40- 3,33 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,26 (dq, J= 16,3, 8,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H) Exemplo 1 Preparação do Composto 15
[532] Etapa 1: Uma solução de 3-(metiltio)-1,2,4-triazina (500 mg, 3,9 mmol) em 10 mL de CH2Cl2 foi resfriada em um lote de água gelada e m-CPBA (958 mg, 3,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 1 h até UPLC mostrar consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida sem aquecimento. O resíduo foi redissolvido em 5 mL de n-BuOH, N,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-amina (1,0 g, 5,9 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto, N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,2,4-triazin-3-amina, foi usado como está na próxima etapa.
[533] Etapa 2: N-Metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4- triazin-3-amina preparada na etapa 1 foi dissolvida em 10 mL de MeOH e 5 mL de água. Bromo (200 µL, 3,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente até UPLC mostrar conversão total. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com água seguida de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada usando cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para render 6-bromo-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (367 mg, 29%) como um sólido acastanhado.
[534] MS m/z 328,2, 330,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,46 (s, 1H), 5,15-5,32 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,54 (s, 6H), NH não observado.
[535] Etapa 3: Um frasco seco em forno foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 6-bromo-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (40 mg, 0,12 mmol), 4-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (61 mg, 0,15 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (9 mg, 0,012 mmol) e K2CO3 (51 mg, 0,37 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e, em seguida, evacuado e preenchido com argônio. Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4- (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (41 mg, 63%) como um sólido acastanhado. MS m/z 536,5 [M + H]+.
[536] Etapa 4: Para uma solução de 6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)- 1,2,4-triazin-3-amina (41 mg, 0,077 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) e 2 gotas de MeOH foi adicionado HCl (4 mol/L) em 1,4-dioxano (38 µL, 0,15 mmol). A reação foi agitada durante 5 h até UPLC mostrar consumo completo do material de partida. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de CH2Cl2/MeOH (5 a 30% de MeOH). Forneceu 2-[3-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazin- 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; dicloridrato (24 mg, 65%) como um sólido acastanhado.
[537] MS m/z 408,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1H), 8,03 (br. S., 2H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,32-5,46 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,93-2,10 (m, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH).
[538] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 1, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Cpd Dados 10 MS m/z 422,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,78 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,43 (s, br, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 5,21- 5,29 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,78 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,51 (s, 6H) 50 MS m/z 426,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,64 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,26 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,22 (t, J= 13,0 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,94-2,07 (m, 2H), 1,77 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,46 (s, 6H); 1H é from HCl salt 87 MS m/z 406,5 [M + H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,84, (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,00-5,56 (m, 1H) 3,74 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 2H), 2,16-1,97 (m, 4H), 1,96-1,87 (m, 2H); 2NHs não observados (NH e OH) 105 MS m/z 393,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 8,77 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1H), 5,36-5,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,95-2,09 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,55 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 125 MS m/z 426,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1H), 7,66-7,83 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 6,77 (t, J=2,7 Hz, 1H), 5,32-5,45 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,92-2,01 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) Exemplo 2 Preparação do Composto 1
[539] Etapa 1: Um frasco seco em forno foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 6-bromo-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-3-amina (80 mg, 0,24 mmol), 2-[3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-metil- oxazol (92 mg, 0,29 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (28 mg, 0,024 mmol) e Na2CO3 (77,5 mg, 0,73 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e, em seguida, evacuado e preenchido com argônio. Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para fornecer 6-(2-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (38 mg, 36%) como um sólido acastanhado. MS m/z 437,5 [M + H]+.
[540] Etapa 2: 6-[2-Metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2, 4-triazin-3-amina (38 mg, 0,09 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi tratada com BBr3 em CH2Cl2 (1 mol/L, 0,87 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h até que UPLC mostrou consumo completo do material de partida. O precipitado foi filtrado e seco para dar bromidrato de 2-(3-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(5-metiloxazol-2- il)fenol (13 mg, 35%) como um sólido laranja.
[541] MS m/z 423,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,37-5,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,55 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH).
[542] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 2, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados a nd condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Cpd Dados 17 MS m/z 408,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,74-7,81 (m, 2H), 7,37-7,48 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,06-2,30 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,62 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH), 368 MS m/z 438,5 [M + H]+, 1H RMN (metanol-d4): 9,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,50 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,51 (s, 3H), 5,36-5,39 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,54 (s, 6H) 376 MS m/z 410,5 [M + H]+, 1H RMN (metanol-d4): 8,89 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 6,85-6,91 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81- 3,75 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 1,50 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) Exemplo 3 Preparação do Composto 16
[543] Etapa 1: Um frasco seco em forno foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 6-bromo-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-3-amina (450 mg, 1,37 mmol), triisopropil-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]silano (658 mg, 1,51 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (102 mg, 0,14 mmol) e K2CO3 (383 mg, 2,74 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e, em seguida, evacuado e preenchido com argônio. Dioxano (4 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para fornecer 6-(2- (metoximetóxi)-4-((triisopropilsilil))óxi)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (316 mg, 41%) como um sólido acastanhado. MS m/z 558,6 [M + H]+.
[544] Etapa 2: A uma solução de 6-[2-(metoximetóxi)-4- triisopropilsililóxi-fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4- triazin-3-amina (316 mg, 0,57 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionada uma solução 1,0 M de TBAF em THF (1,1 mL, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min até que TLC mostrou consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para produzir 3-(metoximetóxi)-4-(3-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol (156 mg, 69%) como um óleo bronzeado.
[545] Etapa 3: Para uma solução de 3-(metoximetóxi)-4-(3-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol em CH2Cl 2 (3 mL) foram adicionados N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (280 mg,
0,78 mmol) e Et3N (0,16 mL, 1,2 mmol). A reação foi agitada durante 16 h até que UPLC mostrou conversão completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (30-100% de EtOAc) para dar trifluorometanossulfonato de 3- (metoximetóxi)-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenila (154 mg, 74%). MS m/z 534,4 [M + H]+.
[546] Etapa 4: Um frasco seco em forno foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com trifluorometanossulfonato de 3-(metoximetóxi)-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,2,4-triazin-6-il)fenila (51 mg, 0,096 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (24 mg, 0,12 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (7 mg, 0,01 mmol) e K2CO3 (40 mg, 029 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e, em seguida, evacuado e preenchido com argônio. Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 30% de MeOH) para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (40 mg, 90 %). MS m/z 466,6 [M + H]+.
[547] Etapa 5: Para uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (40 mg, 0,086 mmol) em CH2Cl2 (1 mL), foram adicionadas 2 gotas de MeOH e HCl (4 mol/L) em 1,4- dioxano (43 µL, 0,17 mmol). A reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de
MeOH/CH2Cl2 (5 a 30% de MeOH) para fornecer 2-(3-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol.
[548] MS m/z 422,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,37-9,43 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7. 94 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36-5,48 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,58 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH).
[549] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 3, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 8 MS m/z 419,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,25 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,58-8,71 (m, 2H), 8,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,10-5,32 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,98 (t, J=13,0 Hz, 2H), 1,82 (dd, J=13,0, 3,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH), 9 MS m/z 433,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H), 7,49 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35-7,36 (m, 1H), 5,11-5,32 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,54 (dd, J=12,1, 3,4 Hz, 2H), 1,47 (t, J=12,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH), 60 MS m/z 420,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,61 (s, 1H), 9,28 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,10 (br dd, J=5,6, 2,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,35-5,48 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,95-2,09 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 61 MS m/z 434,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,39 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,04 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37-7,53 (m, 2H), 5,29-5,46 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,67-1,85 (m, 4H), 1,47 (s, 6H), 1,35 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 70 MS m/z 419,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,48- 7,52 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 5,19 (br s, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,11 (s, 6H), 1,24 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH)
Cpd Dados
74 MS m/z 423,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 5,33- 5,42 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,84-1,99 (m, 4H), 1,59 (br s, 6H), 1,47 (br s, 6H); 1H não observados 77 MS m/z 392,5 [M + H]+, 1H RMN (metanol-d4): 8,41 (s, 2H), 7,66 (dd, J= 8,32, 1,60 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,33 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,39-2,06 (m, 9H), 2,07-1,88 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 78 MS m/z 364,4 [M + H]+, 1H RMN (metanol-d4): 8,91 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,72, (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,09, (s, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 2H), 2,39-2,35 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 4H), 2,17- 2,01 (m, 4H); 2Hs não observados (OH e NH) 86 MS m/z 420,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,21 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 5,23 (br s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,33 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 103 MS m/z 434,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,21 (br s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,66-1,82 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,30 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 104 MS m/z 435,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,19 (br s, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,48-1,58 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,14 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 124 MS m/z 422,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (br s, 1H), 7,88 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,94-7,09 (m, 2H), 6,42 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,24-5,42 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,70 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 2H), 1,62 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,26 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 131 MS m/z 458,7 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 12,60 (br s, 1H), 11,30 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,60-8,00 (m, 3H), 7,52 (br s, 1H), 7,28- 7,31 (m, 2H), 5,21 (br s, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,35-1,55 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,00 (s, 6H) 176 MS m/z 473,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,90 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,38 (br s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,60- 1,70 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,15 (s, 6H) 177 MS m/z 472,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,30-7,32 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,63-1,78 (m, 4H), 1,37 (s, 6H), 1,27 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH)
Cpd Dados 188 MS m/z 462,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 3H), 6,90 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,29-5,44 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,84-1,96 (m, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,44 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 352 MS m/z 395,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,98 (s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 1,98 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 1,39-1,54 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,02 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) Exemplo 4 Preparação do Composto 23
[550] Etapa 1: Uma suspensão de 3-(metoximetóxi)-4-(3-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6- il)feniltrifluorometanossulfonato (30 mg, 0,056 mmol, 1,0 equiv), B2PiN2 (20 mg, 0,078 mmol, 1,4 equiv), Pd(dppf)Cl2 (4,6 mg, 0,0056 mmol, 0,1 equiv) e KOAc seco (16 mg, 0,168 mmol, 3,0 equiv) em dioxano (0,9 mL) foi espargido com argônio por 10 minutos, depois aquecido a 90 ºC sob atmosfera de argônio por 2 h, após o que a conversão completa em
6-(2-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina foi observada. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e usada diretamente na próxima etapa.
[551] Alternativamente, 6-(4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina pode ser usado como um material de partida para a etapa 1. XPhos Pd G3 (10 mol%) pode ser usado como catalisador neste caso, caso contrário, seguindo o procedimento acima.
[552] Etapa 2: À mistura da Etapa 1 foi adicionado K2CO3 aq. (85 µL, 2M, 3,0 equiv), 4-bromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol (13,6 mg, 0,084 mmol, 1,5 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (4,6 mg, 0,0056 mmol, 0,1 equiv). A mistura foi então aquecida a 95 ºC sob argônio durante 12 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada sobre Celite (lavada com 10% de MeOH/CH2Cl2), concentrada e purificada por cromatografia em coluna eluindo com MeOH/CH2Cl2 (5-15% de MeOH) para fornecer 6- (2-(metoximetóxi)-4-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[553] Etapa 3: 6-(2-(Metoximetóxi)-4-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina da Etapa 2 foi dissolvida em MeOH (0,5 mL), em seguida, foi adicionado HCl (0,5 mL, 4M em dioxano). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna eluindo com MeOH/CH2Cl2 (10 - 30% MeOH) para fornecer 2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol (11,5 mg, 50% em 3 etapas).
[554] MS m/z 423,3 [M + H]+ 1H RMN (metanol-d¬) δ: 9,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87-7,96 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 5,36 - 5,45 (m, 1H),
4,25 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,90-2,07 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,53 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH).
[555] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 4, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 2 MS m/z 450,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,87 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,13-5,30 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,8 Hz, 4H), 1,29 (s, 6H), 1,17 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH), 3 MS m/z 449,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,30 (dd, J=5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J=0,9 Hz, 1H), 5,11-5,32 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,10 (s, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,25 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH), 4 MS m/z 409,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,33 (br, s,, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,05-5,34 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,54 (dd, J=12,0, 3,7 Hz, 2H), 1,48 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,11 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH), 5 MS m/z 435,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 11,65 (br, s,, 1H), 11,12 (br, s,, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,80 (br, s,, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1H), 5,06-5,35 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,75-2,02 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 6 MS m/z 422,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,38 (br, s,, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,10 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,07-5,28 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,85 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,69 (dd, J=12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,33 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH),
Cpd Dados
7 MS m/z 409,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,09-5,37 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,41-1,61 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,11 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH), 12 MS m/z 426,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 7,97 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 5,36 (dt, J=17,0, 9,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,96 (d, J=8,0 Hz, 4H), 1,61 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH), 18 MS m/z 440,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 5,32-5,39 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,91-2,00 (m, 4H), 1,61 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 2H não observados (NH e OH), 53 MS m/z 424,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,97 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 5,04, 0,92 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 3,51, 0,91 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 5,21-5,08 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,00-1,66 (m, 4H), 1,38, (s, 12H); 2Hs não observados (NH e OH) 54 MS m/z 438,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, J= 8,24, 1,53 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,74 (m, 4H), 1,38, (s, 12H); 2Hs não observados (NH e OH), 56 MS m/z 449,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 6,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J= 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,37 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 57 MS m/z 442,5 [M + H]+, 444,5 [M+2+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 1H), 5,25-5,42 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,70 (ddd, J=8,7, 5,3, 3,8 Hz, 2H), 1,60 (dd, J=14,6, 12,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,27 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
58 MS m/z 425,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,92 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 5,35-5,46 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,01 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,55 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH) 62 MS m/z 423,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 5,18-5,29 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,94-2,06 (m, 2H), 1,75- 1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,48 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 64 MS m/z 439,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,78 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J= 7,93 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d, J= 8,01, 1,60 Hz, 1H), 5,31-5,15 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,09-1,7 (m, 4H), 1,46 (s, 12H); 2Hs não observados (NH e OH) 65 MS m/z 426,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 5,34-5,47 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,53 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH), 66 MS m/z 440,5 [M + H]+; 1H RMN (clorofórmio-d) δ: 9,12 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 7,57- 7,62 (m, 2H), 5,29-5,46 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,93-2,01 (m, 4H), 1,61 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH) 71 MS m/z 419,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,69 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,94-7,98 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,78 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 5,23 (br s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,64-1,68 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,29 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 75 MS m/z 422,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 5,32-5,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,87-1,98 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,47 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
76 MS m/z 422,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, J= 7,78 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,29 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (d, J= 2,29 Hz, 1H), 5,37-5,18 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 4H), 1,53 (s, 6H), 1,42 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 80 MS m/z 459,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15- 9,18 (m, 1H), 9,10 (br d, J=13,3 Hz, 2H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,35-5,46 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,99-2,09 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 81 MS m/z 424,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ 9,13 (s, 1H), 7,98-8,12 (m, 1H), 7,55-7,72 (m, 2H), 5,34-5,47 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,86-2,01 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 83 MS m/z 420,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,27 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,74 (dd, J= 2,4, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,21 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,45-1,58 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,06 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 84 MS m/z 420,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,23 (dd, J= 4,8, 1,2 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,82 (m, 1H), 7,72 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,24 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 85 MS m/z 420,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,93 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,47 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,44-1,56 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,11 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH)
Cpd Dados
88 MS m/z 451,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08- 9,24 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78-7,92 (m, 2H), 5,27-5,42 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,53- 1,76 (m, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,24 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 91 MS m/z 409,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29-7,41 (m, 2H), 5,29-5,40 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,64-1,80 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,30 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 92 MS m/z 459,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 5,41 (br s, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,53 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 97 MS m/z 458,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,37 (br d, J=10,38 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,29 (br d, J=10,83 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,93 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 5,23 (br s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,06 (br t, J=12,82 Hz, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 1H não observados (NH ou OH) 98 MS m/z 437,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 7,91-8,00 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 5,21 (br s, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,03 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 101 MS m/z 448,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09- 9,11 (m, 1H), 8,09-8,13 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=6,6, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 3,72 (tt, J=7,3, 3,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,97-2,00 (m, 4H), 1,63 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 1,14-1,18 (m, 2H), 1,07-1,13 (m, 2H); 2Hs não observados (NH e OH) 102 MS m/z 420,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,87 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,08 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,63-1,75 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,25 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH)
Cpd Dados
106 MS m/z 410,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,06 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 5,31-5,48 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,74-1,96 (m, 4H), 1,54 (s, 6H), 1,42 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 107 MS m/z 395,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,27 (s, 1H), 8,82 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,67- 5,61 (m, 1H), 2,37 (dd, J= 13,5, 4,0 Hz, 2H), 1,82 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,47 (s, 6H) 108 MS m/z 409,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 2,0, 1H), 7,50 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,35 (dd, J= 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,84 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 111 MS m/z 408,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,42-5,35 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 112 MS m/z 438,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12- 9,13 (m, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,00-8,03 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,77- 1,88 (m, 4H), 1,50 (s, 6H), 1,38 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 123 MS m/z 454,4 [M + H]; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 5,32-5,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 4H), 1,55 (s, 6H), 1,43 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 128 MS m/z 434,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 5,34- 5,46 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,96-2,00 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
129 MS m/z 434,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1H), 8,69 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,01-8,07 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 5,36-5,45 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,99-2,05 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,55 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 130 MS m/z 454,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 5,34-5,46 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,92-1,98 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 1,49 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 132 MS m/z 459,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,85 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 5,23 (br s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,74- 1,82 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,29 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 134 MS m/z 436,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19- 9,38 (m, 1H), 8,05 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,28-5,38 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,68 (br dd, J=12,8, 2,2 Hz, 2H), 1,61 (t, J=12,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H); 3Hs não observados (NH e 2 OHs) 136 MS m/z 459,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,40 (br s, 1H), 11,30 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 7,82 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,11 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 141 MS m/z 487,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 5,34-5,46 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 142 MS m/z 473,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 7,93-8,04 (m, 3H), 7,72 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,65- 7,70 (m, 2H), 5,34-5,47 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,01 (br d, J=7,8 Hz, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,55 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
143 MS m/z 424,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,01- 9,14 (m, 2H), 7,99-8,11 (m, 2H), 7,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 5,18-5,30 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,01 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,78- 1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,48 (s, 6H) 144 MS m/z 451,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 5,36-5,46 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,94-2,08 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 145 MS m/z 459,0 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,10 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 8,4 , 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 5,20 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,44-1,56 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,09 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 146 MS m/z 450,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,20- 9,27 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,14-8,22 (m, 1H), 7,95 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,18-5,30 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,04 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 147 MS m/z 450,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6)δ: 9,17- 9,27 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,12-8,21 (m, 1H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 5,18-5,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,04 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 152 MS m/z 459,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,16 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,90-8,98 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,90-7,98 (m, 1H), 7,52 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,17-5,30 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,47 (s, 6H) 155 MS m/z 460,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,40 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 9,09-9,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,03- 8,12 (m, 2H), 7,80 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,19-5,30 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,03 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,83 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,49 (s, 6H)
Cpd Dados
156 MS m/z 426,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 5,44-5,34, (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,01 (d, J=7,5 Hz, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,54, (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 158 MS m/z 459,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,16 (s, 1H), 9,07 ( s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 7,92-7,93 (m, 1H), 7,80 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 6,69 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 5,21 (br s, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,54-1,60 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,21 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 163 MS m/z 473,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,65 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,54 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,54 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,93 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,15 (t, J=12,82 Hz, 2H) 1,75 (d, J=12,36 Hz, 2H) 1,54 (s, 12H); 2Hs não observados (NH e OH) 164 MS m/z 473,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,39 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,39 Hz, 1H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,24 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H) 3,91 (s, 3 H), 3,13 (s, 3H), 2,11 (t, J=12,82 Hz, 2H), 1,77 (d, J=11,60 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,53 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 168 MS m/z 464,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10- 9,13 (m, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,34-5,44 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); 5Hs não observados (3 NHs e 2 OHs) 169 MS m/z 488,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 2H), 5,33-5,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,66- 2,70 (m, 3H), 1,93 (t, J=10,8 Hz, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,47 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 173 MS m/z 474,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,11 (s, 1H), 8,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,33 - 5,17 (m, 1H), 4,37 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
178 MS m/z 461,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,24 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,97-9,07 (m, 1H), 8,90 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,93-8,07 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,15-5,35 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,48 (s, 6H); 1H from HCl salt 179 MS m/z 450,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,05 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,74 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 5,14-5,32 (m, 1H), 4,64 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,88-2,03 (m, 2H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,43 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 184 MS m/z 459,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,75 (br s, 1H), 11,24 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,33 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,63-1,64 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,21 (s, 6H) 185 MS m/z 469,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,31 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 9,27-9,23 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 8,37 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 8,06 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,47-5,37 (m, 1H), 3,19, (s, 3H), 2,19- 2,01 (m, 4H), 1,65, (s, 6H), 1,57 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 186 MS m/z 474,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,09 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,99 (t, J=12,89 Hz, 2H) 1,71 (d, J=12,51 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,42 (m, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 192 MS m/z 459,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,57 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 9,3, 1,4 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 5,17-5,31 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,13 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,53 (s, 6H)
Cpd Dados
194 MS m/z 460,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,22 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,60-1,69 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,21 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 195 MS m/z 460,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,24 (br s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,64-1,80 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,28 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 198 MS m/z 473,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,22 (br, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,64-1,74 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,25 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 200 MS m/z 473,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,20 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93-8,03 (m, 2H), 7,87-7,93 (m, 1H), 7,40 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,18-5,28 (m, 1H), 4,36 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,38 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 207 MS m/z 431,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,24- 9,38 (m, 2H), 9,11-9,18 (m, 2H), 8,27 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 4,05-4,21 (m, 3H), 3,80-3,93 (m, 4H), 1,41 (s, 9H) 208 MS m/z 444,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,04- 9,25 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,76-3,97 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) 209 MS m/z 392,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,29 (br s, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (dd, J= 4,7, 1,1 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 1H), 4,05-4,22 (m, 3H), 3,77-3,98 (m, 4H), 1,41 (s, 9H)
Cpd Dados
210 MS m/z 395,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (br s, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 3H), 3,55-3,66 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) 211 MS m/z 396,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (br s, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 3H), 3,55-3,66 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); 1H a partir de sal HCL 214 MS m/z 421,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,10 (d, J=5,80 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,78 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,93 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 1H), 4,12-4,17 (m, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 1,51 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 215 MS m/z 446,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,14 (s, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,93 - 3,81 (m, 4H), 3,72 - 3,55 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); (4Hs sobreposto com picos de solvente residual) 216 MS m/z 422,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,5 -7,50 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 3H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,54- 2,42 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 217 MS m/z 422,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,01-3,97 (m,1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 2,68- 2,62 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 221 MS m/z 445,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,99- 4,07 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,36-1,40 (m, 9H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
222 MS m/z 473,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 5,36 (br d, J=1,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,66-1,83 (m, 4H), 1,45 (s, 6H), 1,32 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 225 MS m/z 381,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,46 (m, 2H), 4,26-4,18 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); 1H não observados (NH ou OH) 227 MS m/z 407,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,08 (d, J=6,87 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,24 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (d, J=6,71 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,02 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,06 – 3,88 (m, 2H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,64 - 3,53 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 1H), 2,55 - 2,38 (m, 1H), 1,41 - 1,53 (m, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 234 MS m/z 408,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 3H), 3,59 - 3,45 (m, 1H), 2,69 - 2,39 (m, 2H), 1,47 (br s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 241 MS m/z 419,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,18 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,54 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (dd, J= 22,1, 10,5 Hz, 2H), 2,74 (d, J= 4,43 Hz, 3H), 2,17 (d, 13,7 Hz, 2H), 2,00 (td, J= 13,7, 13,7, 3,5 Hz, 2H) 242 MS m/z 393,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,13 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,06 (br s, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,42 (d, J= 12,05 Hz, 2H), 3,03 (dd, J= 22,3, 11,4 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,0 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J= 14,8, 8,9, 3,4 Hz, 2H); 1H a partir sal TFA
Cpd Dados
243 MS m/z 420,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,10 (br s, 1H), 9,26 (br dd, J=3,5, 2,0 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,96 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,96-4,01 (m, 5H), 2,99-3,07 (m, 2H), 2,77-2,82 (m, 3H), 2,18-2,25 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H); 2Hs não observados (CH2 obscuro por pico de solvente); 1H a partir de sal TFA 244 MS m/z 390,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,88 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,87 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,91 (br s, 2H), 2,96 (dd, J= 22,1, 11,6 Hz, 2H), 2,73 (d, J= 4,1 Hz, 3H), 2,13 (d, J= 14,0 Hz, 2H) 1,83 (ddd, J= 14,2, 12,5, 3,4 Hz, 2H); 2Hs não observados (CH2 obscuro por pico de solvente); 1H a partir de sal TFA 245 MS m/z 379,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 15,02 (br s, 1H), 11,12 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,03 (dd, J= 22,4, 10,8 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J= 14,0, 12,8, 4,3 Hz, 2H); 2Hs não observados (CH2 obscuro por pico de solvente); 1H a partir de sal de TFA 246 MS m/z 454,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,88 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,04 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,22 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 6H), 1,64 - 1,51 (m, 6H); 4Hs não observados (2 NHs, OH e 1 CH obscuro por pico de solvente) 250 MS m/z 381,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,42- 3,36 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,25 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
251 MS m/z 394,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,06 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,07 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,03 (dd, J= 22,1, 11,0 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,1 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J= 14,6, 12,4, 2,6 Hz, 2H); 2Hs não observados (CH2 obscuro por pico de solvente); 1H a partir de sal TFA 252 MS m/z 379,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,08 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,02 (dd, J= 22,7, 10,8 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,1 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J= 13,9, 13,0, 2,9 Hz, 2H); 2Hs não observados (CH2 obscuro por pico de solvente); 1H a partir de sal TFA 253 MS m/z 408,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 6,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,40 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,46-1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,35 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 254 MS m/z 436,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 1,2 Hz ,1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,93-1,96 (m, 2H), 1,35- 1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 258 MS m/z 367,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,74- 7,72 (m, 2H), 4,25 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 12,1, 7,0 Hz, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,63- 3,57 (m, 1H), 2,63 (tt, J= 13,2, 6,3 Hz, 1H), 2,31 (dq, J= 14,2, 7,3 Hz, 1H), 1,45 (dd, J= 6,6, 4,0 Hz, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
259 MS m/z 382,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 4,23 (dt, J= 13,0, 7,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J= 12,5, 7,5 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J= 11,5, 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,83- 3,76 (m, 2H), 3,58 (quin, J= 6,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,60 (td, J= 13,0, 7,5 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,42 (dd, J= 6,5, 4,0 Hz, 6H); 1H não observados (NH ou OH) 265 MS m/z 408,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,02- 9,22 (m, 1H), 8,70-8,83 (m, 1H), 7,84-7,97 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,36-3,46 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 1,14 (t, J=6,7 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 266 MS m/z 409,6 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,06- 9,13 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,94-8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,36-4,46 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,62 (t, J= 12,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,44 (s, 6H) 267 MS m/z 410,1 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,05- 9,15 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H), 7,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,33-4,50 (m, 4H), 2,02-2,16 (m, 2H), 1,62 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,44 (s, 6H) 268 MS m/z 380,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 9,10 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 269 MS m/z 356,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,83 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,03-4,15 (m, 2H), 3,78-3,95 (m, 2H), 3,50-3,54 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
270 MS m/z 350,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,93 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,02-8,05 (m, 1H), 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,40-2,57 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 271 MS m/z 403,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,87 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,00- 4,15 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 277 MS m/z 409,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,42 – 4,32 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,30 – 2,17 (m, 2H), 1,86 – 1,73 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 3H); 2Hs não observados (NH e OH) 279 MS m/z 406,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 8,92 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,47 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,41 (br s, 1H), 2,02-2,12 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,35 (s, 6H); 3Hs não observados (OH e 2NHs) 280 MS m/z 475,8 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,54-1,60 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 281 MS m/z 474,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,58 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,47-1,58 (m, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,06 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH)
Cpd Dados
283 MS m/z 417,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,26 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,67-3,86 (m, 2H), 3,47- 3,54 (m, 1H), 3,18-3,38 (m, 2H), 2,84 (dt, J=12,4, 6,3 Hz, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 1,74-1,89 (m, 1H), 1,02 (t, J=6,4 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 284 MS m/z 477,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,82- 9,94 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08- 8,17 (m, 1H), 7,99 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 4,70-4,87 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,57 (d, J= 18,5 Hz, 6H), 1,48 (d, J= 6,4 Hz, 6H) 285 MS m/z 472,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,37 (br s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 5,22 (br s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,64-1,77 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,06 (s, 6H) 287 MS m/z 427,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,97 (d, J=10,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (br d, J=12,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J=49,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,00 (br d, J=13,3 Hz, 1H), 1,90- 1,96 (m, 1H), 1,53 (br d, J=19,2 Hz, 6H), 1,45 (br d, J=5,5 Hz, 6H); 2Hs não observados (1 NH e 1 CH obscuro por pico de solvente) 288 MS m/z 413,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,95- 11,09 (m, 1H), 8,91-8,99 (m, 2H), 8,19 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,12 (br dd, J=11,7, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=0,8 Hz, 1H), 4,71-4,86 (m, 1H), 1,90- 1,98 (m, 1H), 1,83-1,90 (m, 1H), 1,46 (br d, J=18,9 Hz, 6H), 1,38 (br d, J=5,3 Hz, 6H); 1H não observados (1 CH obscuro por pico de solvente),
Cpd Dados
290 MS m/z 454,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,14 (bs, 1H), 9,08 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,20 (d, 12,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,85 (bd, J= 47,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,01 (t, J= 13,4 Hz, 1H), 1,93 (dd, J= 13,7, 3,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H); 1H não observados (1 CH obscuro por pico de solvente) 291 MS m/z 428,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 2H), 8,98 (d, J=10,8 Hz, 1H), 8,20 (br d, J=11,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J=47,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 3H), 2,02 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,91-1,98 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (br d, J=0,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H); 1H não observados (1 CH obscuro por pico de solvente) 292 MS m/z 430,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,96- 11,45 (m, 1H), 9,02-9,10 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,20 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J=47,5 Hz, 1H), 2,02 (br t, J=13,4 Hz, 1H), 1,94 (br dd, J=13,7, 4,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (br s, 3H), 1,45 (s, 3H); 1H não observados (1 CH obscuro por pico de solvente) 294 MS m/z 417,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,10-8,24 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 7,43-7,57 (m, 2H), 3,69-3,84 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,10- 2,25 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 1,34 (t, J=6,1 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 295 MS m/z 353,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,75-4,00 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 300 MS m/z 490,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,81 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 7,31- 7,36 (m, 2H), 5,22 (br s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,44 (s, 6H
Cpd Dados
301 MS m/z 494,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 5,22 (br s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,63-1,66 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,21 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 302 MS m/z 508,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,69-1,86 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 303 MS m/z 473,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 8,54 (br s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,66-7,70 (m, 3H), 5,38- 5,42 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,92-1,99 (m, 4H), 1,63 (s, 6H), 1,51 (s, 6H) 304 MS m/z 489,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1H), 8,38 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 4,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,02 (d, J= 8,0 Hz, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 305 MS m/z 407,4 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,79 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,68 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 2H), 1,60 (br t, J=12,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,41 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs, 1CH obscuro por pico de solvente) 307 MS m/z 431,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,80-4,03 (m, 2H), 3,55-3,72 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 2,28-2,43 (m, 1H), 1,86-1,99 (m, 1H), 1,14 (t, J=5,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 314 MS m/z 406,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,54 (s, 1H), 9,24 (d, J=5,3 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,06 (dd, J=5,3, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,52 (br s, 1H), 2,19-2,29 (m, 2H), 1,67 (br t, J=13,0 Hz, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
320 MS m/z 354,2 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,75-4,00 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,31 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 321 MS m/z 459,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,25 (t, J= 16 Hz, 2H), 1,7-1,82 (m, 2H), 1,62 (d, J= 8,5 Hz, 6H), 1,53 (d, J= 5,5 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 344 MS m/z 484,2 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4), δ: 9,15 (s, 1H), 8,39 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,70-7,72 (m, 2H), 5,40-5,42 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 351 MS m/z 488,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4), δ: 9,17 (s, 1H), 8,54 (br s, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 5,39- 5,43 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,01 (d, J= 7,6 Hz, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 359 MS m/z 445,6 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,48 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,24-8,40 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,29-4,49 (m, 1H), 2,15 (dd, J=22,0, 13,7 Hz, 2H), 1,63-1,81 (m, 2H), 1,56 (d, J=8,9 Hz, 6H), 1,46 (d, J=5,2 Hz, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 360 MS m/z 444,7 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,85 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02-8,11 (m, 1H), 7,95- 8,00 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 5,80-6,24 (m, 1H), 4,24-4,57 (m, 1H), 2,28 (dd, J=19,5, 15,0 Hz, 2H), 1,68-1,89 (m, 2H), 1,65 (d, J=8,2 Hz, 6H), 1,56 (d, J=5,2 Hz, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 365 MS m/z 414,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,32- 2,24 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados 366 MS m/z 405,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,34 (br s, 2H), 4,31-4,20 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 374 MS m/z 398,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,50 (s, 1H), 8,24 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 3,77-3,88 (m, 2H), 3,62 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 2,39-2,52 (m, 1H), 1,93- 2,10 (m, 1H), 1,27 (s, 9H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 375 MS m/z 394,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,01 (br s, 1H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,22- 4,18 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,54 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 383 MS m/z 476,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,27 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,84-8,02 (m, 2H), 7,55 (dd, J= 12,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 5,10-5,32 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,77-1,94 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,34 (s, 6H); 3Hs não observados (OH e 2 NHs) Exemplo 5 Preparação do Composto 63
[556] Etapa 1. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (4,5 mg, 0,005 mmol) e 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2′,4′,6′-triisopropil- 1,1′-bifenila (6,0 mg, 0,0125 mmol) foram suspensos em 5:1 tolueno/dioxano (1 mL). A solução roxa foi aspergida com argônio por 5 minutos e, em seguida, aquecida a 120 ºC por 5 minutos. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e trifluorometanossulfonato de 3- (metoximetóxi)-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenila (53 mg, 0,10 mmol), K3PO4 (64 mg, 0,30 mmol) e 1,2,3- triazol (9,0 mg, 0,013 mmol) foram adicionados. A suspensão foi aspergida mais uma vez com argônio, a seguir aquecida a 120 ºC por 1 h até que ocorresse o consumo completo de triflato ou cloreto de arila, monitorado por UPLC. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (ISCO), eluindo com 5-30% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,2,4-triazin-3-amina (34 mg, 75% rendimento) como um sólido escuro. MS m/z 453,6 [M + H]+.
[557] Alternativamente, 6-(4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina pode ser usado como um material de partida para a etapa 1.
[558] Etapa 2. 6-(2-(metoximetóxi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (34 mg, 0,075 mmol) foi suspensa em MeOH (1 mL), em seguida, foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada, e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (ISCO), eluindo com 5-30% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 2-(3-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol (25 mg, 80% de rendimento) como um sólido laranja.
[559] MS m/z 409,5 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,03-9,15 (m, 2H), 8,16 (s, 2H), 7,99-8,13 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,14-5,32 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H), 1,52 (s, 6H) , 1,48 (s, 6H).
[560] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 5, os compostos adicionais aqui descritos podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados
51 MS m/z 423,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 5,35-5,45 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,96- 2,04 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,53 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 55 MS m/z 438,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,36-5,46 (m, 1H), 4,41-4,52 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,98-2,19 (m, 8H); 1,56-1,70 (m, 24H); 2 rotâmeros (1:1), 2Hs não observados (NHs) 59 MS m/z 442,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,13-5,28 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,85-2,06 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,42 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 68 MS m/z 450,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,42 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,08-9,15 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,16-5,29 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,01 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,48 (s, 6H) 69 MS m/z 423,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,17 (br s, 1H), 9,04-9,13 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,01-8,09 (m, 1H), 7,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,13-5,31 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,48 (s, 6H) 79 MS m/z 409,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,35 (s, 1H), 9,15-9,18 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08- 8,17 (m, 1H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 5,16-5,30 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,03 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H)
Cpd Dados
89 MS m/z 408,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,39-5,43 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,00-2,01 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 90 MS m/z 424,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 9,27-9,38 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,18-8,31 (m, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,05 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 1H não observados 93 MS m/z 426,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,13-9,27 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,73 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 8,09-8,20 (m, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,18-5,26 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,03 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 94 MS m/z 422,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10-9,21 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06-8,17 (m, 1H), 7,94 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,16-5,29 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (t, J= 13,0 Hz, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,48 (s, 6H) 99 MS m/z 454,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,15-9,26 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,12-8,21 (m, 1H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,17-5,32 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,98-2,09 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 119 MS m/z 424,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,11-9,23 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,16-5,33 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,03 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 121 MS m/z 395,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,33 ( br s, 1H), 9,35 ( br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,07 ( br s, 1H), 8,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,40 ( br s, 1H), 2,06 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 1,63 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (s, 6H)
Cpd Dados
122 MS m/z 396,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,18 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,18-9,13 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,66-5,61 (m, 1H), 2,35 (dd, J= 13,0, 3,0 Hz, 2H), 1,86 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,51 (s, 6H) 133 MS m/z 443,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,40 (s, 1H), 9,15-9,23 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 5,18-5,29 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,03 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 135 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,42 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 5,20-5,36 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,18 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 139 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 5,22-5,40 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,52- 1,69 (m, 4H), 1,34 (s, 6H), 1,20 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH) 140 MS m/z 450,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,40 (s, 1H), 9,14-9,23 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,09-8,21 (m, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,41-7,51 (m, 2H), 5,17-5,31 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,03 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,49 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 161 MS m/z 438,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,31-9,44 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24-8,34 (m, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,16-5,30 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,07 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 1H não observados (OH) 172 MS m/z 439,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,45 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 5,15-5,29 (m, 1H), 4,66 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,67-1,89 (m, 4H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH)
Cpd Dados
187 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,38 ( br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 4,02- 3,98 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,33- 2,25 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 197 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,37 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,10 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 4,02-3,98 (m,1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,33- 2,26 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 204 MS m/z 381,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,37 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 3H), 1,24 (s, 9H);1 H não observados (OH ou NH) 218 MS m/z 339,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,75-3,98 (m, 4H), 3,62-3,70 (br s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 219 MS m/z 356,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,69 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,70-4,00 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40- 2,50 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 220 MS m/z 338,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,76 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (d, J= 5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,31 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 228 MS m/z 392,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,42 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,34 – 7,31 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,8 Hz, 3H), 3,20 – 3,12 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (d, J= 14,5 Hz, 2H), 2,13 (t, J= 11,9 Hz, 2H); 1H não observados (OH)
Cpd Dados
229 MS m/z 396,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,34 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,73 – 7,64 (m, 2H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,14 (t, J= 12,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 (d, J= 14,6 Hz, 2H), 2,13 (t, J= 13,8 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 230 MS m/z 396,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,13 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 12,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 (d, J= 14,4 Hz, 2H), 2,13 (t, J= 13,8 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 231 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 12,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,37 (d, J= 14,3 Hz, 2H), 2,14 (t, J= 13,6 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 232 MS m/z 379,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 8,00 – 7,90 (m, 3H), 7,73 – 7,65 (m, 2H), 4,09 (br d, J= 20,9 Hz, 4H), 3,51 (br s, 2H), 3,11 (br s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (br s, 2H), 2,08 (br s, 2H); 1H não observados (OH) 238 MS m/z 381,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,37 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 3H), 1,24 (s, 9H); 1H não observados (OH ou NH) 239 MS m/z 426,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,06 - 10,18 (m, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,13 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,74-4,84 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,96-2,07 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,57 (d, J= 18,5 Hz, 6H), 1,49 (d, J=5,8 Hz, 6H) 240 MS m/z 430,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,94 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,13 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,77-7,37 (m, 3H), 4,76-4,85 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,57 (d, J= 18,5 Hz, 6H), 1,48 (d, J= 6,1 Hz, 6H)
Cpd Dados
264 MS m/z 367,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 7,87-7,98 (m, 3H), 7,59-7,68 (m, 2H), 3,96 (dd, J=11,0, 7,0 Hz, 1H), 3,76-3,91 (m, 1H), 3,54-3,70 (m, 2H), 3,38 (br dd, J=11,1, 6,6 Hz, 1H), 2,98 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,14 (t, J=6,1 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 273 MS m/z 394,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,58 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 – 7,36 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,49 – 4,40 (m, 1H), 2,31 – 2,18 (m, 2H), 1,87 – 1,74 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 274 MS m/z 408,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,44 (s, 1H), 7,89 – 7,83 (m, 2H), 7,36 – 7,31 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,48 – 4,38 (m, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 2H), 1,86 – 1,75 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 275 MS m/z 412,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,29 – 2,18 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 3H); 2Hs não observados (NH e OH) 276 MS m/z 412,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,35 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,40 – 7,35 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,41 – 4,30 (m, 1H), 2,31 – 2,19 (m, 2H), 1,84 – 1,72 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 3H); 3Hs não observados (2NHs e OH 315 MS m/z 420,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,37 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8,4, 4,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 4,54 (br s, 1H), 2,29 (br dd, J= 13,9, 3,4 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) 324 MS m/z 413,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 4,71-4,83 (m, 1H), 4,42-4,65 (m, 1H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,41 (m, 6H), 1,28-1,31 (m, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados 326 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,06 (dd, J= 11,0, 6,5 Hz, 1H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,60 (dd, J= 11,5, 6,0 Hz, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,28 (t, J= 5,0 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 331 MS m/z 366,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,07 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 4,13-4,32 (m, 2H), 3,97-4,08 (m, 1H), 3,76-3,91 (m, 2H), 3,48-3,70 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,24-2,40 (m, 1H), 1,46 (t, J=4,6 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 338 MS m/z 384,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 15,0, 4,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 111,5, 8,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 9,0, 3,5 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,48-2,29 (m, 1H), 1,44 (t, J= 6,0 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 381 MS m/z 459,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,42 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J= 5,5, 1,1 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 5,20-5,27 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,57-1,71 (m, 4H), 1,33 (s, 6H), 1,21 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 417 MS m/z 407,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4): 9,13 (s, 1H), 8,01 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,73 (s, 2H), 5,41-5,30 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,15- 2,01 (m, 6H), 1,57 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) Exemplo 6 Preparação do Composto 13
[561] Etapa 1: Um frasco com tampa de rosca seco foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 6-bromo-3- (metiltio)-1,2,4-triazina (0,2 g, 0,9 mmol, 1,0 equiv), 4-(3-(metoximetóxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol (0,4 g, 1,0 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,08 g, 0,1 mmol) e K2CO3 (0,4 g, 2,6 mmol) e foi purgado com argônio. Dioxano (4 mL) e água (1 mL) foram adicionados, e a reação foi agitada a 90 ºC durante 1 h. A mistura bruta foi repartida entre água e EtOAc, lavada com água e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-75% de EtOAc) para fornecer 6-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- (metiltio)-1,2,4-triazina (0,2 g, rendimento de 61%) como um sólido amarelo. MS m/z 414,2 [M + H]+.
[562] Etapa 2: A uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(metiltio)-1,2,4-triazina (0,7 g, 1,7 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado ácido 3- clorobenzoperoxóico (0,6 g, 3,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 22 ºC durante 2 h. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-100% de EtOAc) para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(metilsulfonil)-1,2,4-triazina (0,6 g, 1,3 mmol, 78%) como um sólido amarelo. MS m/z 446,2 [M + H]+.
[563] Etapa 3: Um frasco foi equipado com uma barra de agitação magnética e carregado com 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(metilsulfonil)-1,2,4-triazina (0,06 g, 0,13 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0,03 g, 0,18 mmol) e dicloroetano (5 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. Os solventes foram removidos e o sólido bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15% de MeOH, contendo 2,5% de NH4OH) para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol- 4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0,03 g, 36% de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z 522,3 [M + H]+.
[564] Etapa 4: A uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0,03 g, 0,05 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl a 4,0 M em dioxano (1 mL), e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15% de MeOH, contendo 2,5% de NH4OH) para fornecer cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenol (0,02 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo.
[565] MS m/z 394,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24, (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,5, 2,5 Hz, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 4 Hs não observado (3NHs e OH).
[566] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 6, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 11 MS m/z 395,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,06 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,24 ( br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,61 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 2,27 (br s, 2H), 1,01-1,97 (m, 14H); 1H não observados (NH ou OH) 19 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,02 (br,s, 2H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,98 (dt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,26 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (d, J=2,5 Hz, 1H), 2,22 (dd, J=13,0, 3,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J= 3,0 Hz, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH),
Cpd Dados
20 MS m/z 352,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 8,02 (br,s, 2H), 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=15,5, 8,5 Hz, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,92 (dd, J= 15,0, 3,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J=18,5, 8,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,22-2,01 (m, 3H), 1,87 (dd, J=13,0, 9,5 Hz, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH), 21 MS m/z 378,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4): 9,09 (s, 1H), 8,01 (br,s, 2H), 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,5Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 1H), 4,20 (br,s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,28 (dt, J=3,5, 15 Hz, 4H), 2,23 (br,s, 4H), 2,0-1,94 (m, 2H); 1H não observados (NH ou OH), 22 MS m/z 392,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,02 (br,s, 2H), 7,84 (d, J=10 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=1,5Hz, 1H), 5,98-5,92 (m, 1H), 3,88 (br,s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (dt, J=3,6, 14 Hz, 2H), 2,31-2,16 (m, 4H), 2,13-2,06 (m, 4H), 1,92-1,89 (m, 2H); 1H não observados (NH ou OH), 52 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,18-4,22 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,34-2,36 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 67 MS m/z 426,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1H), 8,52-8,06 (m, 1H), 7,88 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,60 (dd, J= 33,5, 13,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,52 (t, J= 13,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 0,94-0,86 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 82 MS m/z 367,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,31 (s, 1H), 8,09 ( br s, 1H), 7,94 ( br s, 1H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,40-5,46 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,58-2,61 (m, 2H), 1,68 (q, J= 12,5 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
95 MS m/z 364,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,00-3,93 (m, 6H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,00 (t, J= 5,7 Hz, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 96 MS m/z 364,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,08 (s, 2H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,26 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,19 (t, J= 5,0 Hz, 4H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 100 MS m/z 336,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,27-8,19 ( br s, 1H), 7,98-7,92 (br s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 2,64 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 1,93 (s, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 109 MS m/z 364,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,33 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 3,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J= 8,5, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,81 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 1,55 (t, J= 5,0 Hz, 2H); 2 H não observados (2 NHs) 110 MS m/z 350,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,14 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,86 (br s, 2H), 3,64 (br s, 2H), 2,32 (t, J= 7,0 Hz, 2H); 1H não observados (NH ou OH) 120 MS m/z 395,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,22 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 8,00, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H), 2,64- 2,61 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 4H), 0,98 (t, J= 10 Hz, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH); 2Hs (CH2 signal) are obscured by the solvent peak at 3,33 ppm 113 MS m/z 378,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,24 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 2,00 (td, J= 12,0, 4,0 Hz, 2H); 1H não observados (NH ou OH)
Cpd Dados
114 MS m/z 338,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,12 (s, 2H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 4,05- 3,74 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 115 MS m/z 350,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,25 (br s, 2H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,97 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 4,26-4,00 (m, 3H), 3,70 (dd, J= 20,0, 5,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 26,0, 10,5 Hz, 1H), 1,24 (dt, J= 10,0, 5,0 Hz, 1H), 1,09-1,04 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 1H); 4Hs não observados (3NHs e OH) 116 MS m/z 364,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,03 ( br s, 2H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,34-5,15 (m, 1H), 4,34 (dd, J= 15,0, 4,0 Hz, 1H), 4,17- 3,97 (m, 2H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,51- 3,36 (m, 2H), 3,26-3,09 (m, 2H), 2,43-2,09 (m, 3H), 2,04- 1,83 (m, 1H); 1H não observados (NH ou OH) 117 MS m/z 364,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,02 ( br s, 2H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,0, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,39 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,26 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,03-3,75 (m, 5H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 118 MS m/z 336,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 8,06 ( br s, 1H), 7,92 ( br s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0, 1H), 7,22 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 4H), 4,35 (s, 4H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 126 MS m/z 412,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,00 (br s, 1H), 11,45 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 4,30-4,70 (m, 2H), 1,64 (t, J=13,1 Hz, 1H), 1,56 (dd, J=12,2, 3,1 Hz, 1H), 1,33-1,47 (m, 1H), 1,22 (br d, J=14,0 Hz, 6H), 1,09 (br d, J=14,0 Hz, 6H); 1H não observados (OH)
Cpd Dados
127 MS m/z 392,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,04 (s, 1H), 8,10-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 3,69 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 2,76 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 1,93 (s, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,14 (t, J= 7,2 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 137 MS m/z 364,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,00 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,35-7,92 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,66 (s, 1H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,20-2,17 (m, 1H), 0,65 (br s, 4H); 1H não observados (NH ou OH) 138 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,44 (s, 2H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,29-4,40 (m, 1H), 4,14-4,19 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 1,52 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs ou OH) 148 MS m/z 366,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,55 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 1,26 (t, J= 5,5 Hz, 6H), 1,20-1,16 (m, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 154 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 8,00 (br s, 2H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 157 MS m/z 458,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,29 (s, br, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,80-8,69 (m, 2H), 8,08 (s, br, 2H), 7,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,66-3,23 (m, 12H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,93 (q, J= 11,6 Hz, 2H), 1,67 (q, J= 12,3 Hz, 2H)
Cpd Dados
159 MS m/z 458,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ:9,13 (s, 1H), 8,62 (br s, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,69-3,57 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,33-2,31 (m, 1H), 2,20 (br s, 2H), 2,04 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 1,89-1,86 (m, 6H), 1,74 (br s, 2H), 1,64 (d, J= 12,5 Hz, 3H); 1H não observados (NH ou OH) 160 MS m/z 486,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,28 (br s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,03-8,96 (m, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,85 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,76- 3,73 (m, 3H), 2,32-2,28 (s, 1H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,65- 1,56 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 4H), 1,21-1,15 (m, 2H), 0,90 (s, 6 162 MS m/z 392,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,58 (s, 2H), 7,68 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,38-7,54 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 5,97 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,83-4,09 (m, 4H), 3,59-3,73 (m, 1H), 3,38-3,42 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,03 (br d, J=2,4 Hz, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,12-2,28 (m, 2H), 1,74-1,86 (m, 1H); 2H não observados (NH e OH) 166 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 7,94-8,11 (m, 2H), 7,84 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,61- 7,77 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 2H), 3,71- 3,76 (m, 1H), 3,67 (br dd, J=10,8, 6,9 Hz, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,74-2,94 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H); 2H não observados (NH e OH) 167 MS m/z 392,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,32 (s, 2H), 7,63 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,71-3,91 (m, 3H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,13-3,31 (m, 2H), 3,01 (br s, 3H), 2,89-2,97 (m, 3H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 170 MS m/z 408,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,03 (t, J= 7,5 Hz, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
171 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1H), 8,24-7,98 (br s, 2H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,35- 4,29 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,43 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1H), 1,51 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 180 MS m/z 392,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,11 (br s, 2H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,77-4,06 (m, 1H), 3,61-3,76 (m, 3H), 3,09-3,22 (m, 4H), 1,67-1,92 (m, 8H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 181 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,08 (br s, 2H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,14-7,28 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,81-4,06 (m, 1H), 3,64-3,80 (m, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 2,06 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,81- 1,94 (m, 3H), 1,74-1,79 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 182 MS m/z 406,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,65 (br s, 2H), 7,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,66-3,78 (m, 3H), 3,61 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 3,53 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 4H), 1,95-2,18 (m, 4H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,73 (br s, 2H); 2Hs não observados (NH e OH) 183 MS m/z 392,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,75 (br s, 2H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,67-3,86 (m, 5H), 3,67-3,89 (m, 1H), 3,27-3,32 (m, 1H), 3,09 (br dd, J=11,0, 8,9 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,25 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H), 1,97 (br s, 3H), 1,84-2,04 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 193 MS m/z 420,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 8,18-7,88 (br s, 2H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,92- 3,86 (m, 2H), 3,79 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 3,71 (dd, J= 12,0, 7,5 Hz, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,25- 2,11 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 199 MS m/z 408,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 4,45 (br t, J=11,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,03 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,22 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
201 MS m/z 426,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,05-7,26 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,70- 1,80 (m, 2H), 1,35 (br d, J=6,4 Hz, 6H), 1,16-1,27 (m, 7H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 202 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 3,99-4,08 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83- 3,90 (m, 1H), 3,57-3,73 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 1H), 1,83- 2,01 (m, 1H), 1,22 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 203 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,77-3,94 (m, 1H), 3,57-3,77 (m, 2H), 3,40 (dd, J=10,8, 6,9 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,16 (br t, J=5,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 205 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 3,65- 3,74 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 1H), 1,91-2,09 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 206 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,01, (s, 2H), 7,82 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,94 (d, J= 15 Hz, 2H), 3,79- 3,71, (m, 1H), 3,20 (t, J= 14,50 Hz, 2H), 2,21 ( d, J= 12,50 Hz, 2H), 1,78-1,67, (m, 2H), 1,46, (s, 9H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 212 MS m/z 394,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1H), 8,01(s, 2H), 7,82 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,91 (d, J= 13,50 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 13,50 Hz, 1H), 3,67-3,65, (m, 1H), 3,55-3,52, (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,29-2,21, (m, 1H), 1,97- 1,75, (m, 3H), 1,48 (s, 9H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
226 MS m/z 392,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,25 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,04 (br s, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,91 (m, 2H) 262 MS m/z 352,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 2,6, 4,1 Hz, 2H), 4,81 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 3,43 - 3,30 (m, 2H), 3,25 - 3,12 (m, 2H), 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 6H); 3Hs não observados (2 NH e OH) 278 MS m/z 398,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,97 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 9,13(s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 5,79 (d, J= 53,0 Hz, 2H), 4,39-4,26 (m, 2H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,94-3,80 (m, 2H), 1,44 (s, 9H) 282 MS m/z 380,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,11 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 4,00 (s, 4H), 1,48 (s, 12H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 297 MS m/z 380,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,30-8,62 (m, 2H), 7,68 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,98 (br s, 1H), 4,07-4,26 (m, 2H), 3,85-4,06 (m, 2H), 3,78 (br s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,93- 3,12 (m, 2H), 2,59-2,76 (m, 1H), 2,39-2,58 (m, 1H), 2,15 (br dd, J=13,0, 6,7 Hz, 1H), 1,12 (br d, J=6,4 Hz, 6H); 1H não observados (NH ou OH) 298 MS m/z 410,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,93 (s, 1H), 7,89 (br s, 2H), 7,70 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,64-4,73 (m, 1H), 3,39 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 2,15 (br dd, J=13,3, 8,4 Hz, 1H), 1,78 (dd, J=13,3, 6,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); 5Hs não observados (3 NHs e 2 OHs) 306 MS m/z 364,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,05 (br s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17-7,26 (m, 3H), 3,76-4,01 (m, 4H), 3,51-3,69 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 1H), 1,64-1,88 (m, 5H) 309 MS m/z 339,3 [M+H]+
Cpd Dados
310 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,40 (br s, 1H), 9,10-9,19 (m, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,86 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 4,15-4,32 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,97-3,08 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 1,72-1,95 (m, 5H); 1H não observados (OH ou NH) 311 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,38 (br s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,86 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,50 (s, 3H), 4,14-4,22 (m, 2H), 3,99-4,03 (m, 2H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,36-3,49 (m, 1H), 3,26-3,29 (m, 1H) 312 MS m/z 380,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,27 - 7,95 (m, 2H), 7,84 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 4,67 (q, J= 6,3 Hz, 2H), 4,52 - 4,31 (m, 2H), 4,07 - 3,86 (m, 2H), 3,76-3,53 (m, 4H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,82 (br s, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 313 MS m/z 394,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 4,80 - 4,871 (m, 2H), 4,58 - 4,55 (m, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 - 3,72 (m, 3H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 316 MS m/z 398,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,00 ( br s, 2H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,52 (d, J= 47,5 Hz, 2H), 4,18- 4,13 (m, 2H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 2,58- 2,55 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 317 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,50 (s, 2H), 7,69 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,04-4,29 (m, 2H), 3,94 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 3,73-3,86 (m, 1H), 3,24 (dt, J=12,6, 6,1 Hz, 2H), 2,57-2,75 (m, 1H), 2,33-2,56 (m, 1H), 1,43 (br t, J=6,9 Hz, 3H) 3Hs não observados (2 NHs 1 OH) 318 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,59 (br s, 2H), 7,70 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 5,91-6,08 (m, 1H), 4,14-4,33 (m, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,71 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,41-2,62 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
322 MS m/z 412,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,02 (s, 1H), 8,00 (br s, 2H), 7,78 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 4,45-4,60 (m, 1H), 1,78 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 1,38 (br d, J=6,7 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H); 4Hs não observados (3NHs e OH) 323 MS m/z 412,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 8,01 (br s, 2H), 7,81 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,66-4,80 (m, 1H), 4,43-4,61 (m, 1H), 1,78 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 1,38 (br d, J=7,0 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H); 4Hs não observados (3NHs e OH) 325 MS m/z 394,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 8,08 (br s, 2H), 7,86 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 4,84 - 4,70 (m, 2H), 4,48 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 1H), 3,90 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,73 (s, 3H); 3Hs não observados (2 NH e OH) 327 MS m/z 364,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,08-9,24 (m, 2H), 8,94 (br s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,84 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 3,56-3,80 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,00-3,13 (m, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 1,91-2,04 (m, 1H), 1,68-1,81 (m, 1H); 1H não observados (OH ou NH) 328 MS m/z 324,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,87 (br d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 4,11 (br s, 4H), 3,22 (br s, 4H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 329 MS m/z 384,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1H), 8,20 (br s, 2H), 7,84 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,26 (br s, 2H), 4,97 - 4,57 (m, 3H), 4,22 - 3,81 (m, 5H), 3,80 - 3,54 (m, 2H), 1,37 (br s, 3H); 3Hs foram não observados (2 NHs e OH) 332 MS m/z 350,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,48 (s, 2H), 7,70 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,93-4,05 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,48 - 3,62 (m, 2H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 2,46 - 2,68 (m, 3H), 2,27 - 2,45 (m, 2H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
333 MS m/z 368,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,47 (s, 2H), 7,68 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,91 (br s, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,60-2,76 (m, 1H), 2,38-2,57 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 334 MS m/z 366,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,00 (br s, 1H), 11,43 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 4,80-4,88 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 3H), 3,82-4,01 (m, 2H), 3,49-3,73 (m, 3H); 2Hs não observados (OH e/ou NH) 335 MS m/z 408,4 [M+H]+
336 MS m/z 396,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,63 (br s, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,33 (br s, 2H), 5,99 (br s, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,48 (br s, 3H), 2,78 - 2,33 (m, 2H), 1,47 (br s, 3H); 3Hs foi observados (2NHs e OH) 337 MS m/z 350,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,81 (s, 2H), 7,72 (d, J=7,93 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,79-3,77 (m, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 4H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 339 MS m/z 364,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,79 (br s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 4,11-4,24 (m, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 4H); 1H não observados (OH ou NH) 340 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,65 (s, 2H), 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,24 (m, 2H), 6,04 - 5,91 (m, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 1H), 2,60 - 2,42 (m, 1H), 1,58 (d, J= 2,9 Hz, 3H), 1,31 (br s, 2H), 0,90 (br d, J= 4,0 Hz, 2H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
341 MS m/z 410,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,69 (s, 2H), 7,71 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 5H), 2,73 - 2,59 (m, 1H), 2,56 - 2,40 (m, 1H), 1,57 - 1,43 (m, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 345 MS m/z 356,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,60 (br s, 2H), 7,80 - 7,51 (m, 1H), 7,45 - 7,16 (m, 2H), 6,12 - 5,81 (m, 1H), 5,38 - 5,12 (m, 1H), 4,52 - 4,22 (m, 1H), 3,93 - 3,71 (m, 1H), 3,67-3,41 (m, 3H), 2,45 - 2,10 (m, 2H); 4Hs não observados (3 NHs e OH) 346 MS m/z 368,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,55 (s, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,11-3,90 (m, 4H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,42 (d, J= 2,4 Hz, 3H), 2,78 (d, J= 3,8 Hz, 3H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 347 MS m/z 366,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 7,99 ( br s, 2H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,47 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,10 (dt, J= 12,5, 6,0 Hz, 1H), 2,39 (dq, J= 12,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,20 (t, J= 5,5 Hz, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 348 MS m/z 366,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,47 (dd, J= 11,5, 6,5 Hz, 1H), 3,10 (dt, J= 12,5, 6,0 Hz, 1H), 2,39 (dq, J= 12,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,20 (t, J= 5,5 Hz, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 349 MS m/z 390,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,20- 11,34 (m, 1H), 9,50-9,59 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,11-2,15 (m, 6H); 2Hs não observados (2 NHs)
Cpd Dados
353 MS m/z 380,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,64 (s, 2H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 5,97 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,94 - 3,70 (m, 3H), 3,59 - 3,44 (m, 2H), 2,68 - 2,53 (m, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 1H); 2Hs não observados (sobreposto com picos de solvente residual)); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 354 MS m/z 364,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,59 (br s, 2H), 7,68 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 6,01 - 5,94 (m, 1H), 3,88 - 3,67 (m, 4H), 3,59 - 3,43 (m, 4H), 2,41 - 2,10 (m, 4H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 355 MS m/z 380,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,25 (br s, 2H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 1,51 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 356 MS m/z 380,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,25-8,16 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,98 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 357 MS m/z 392,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1H), 7,90-8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,09-4,16 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,89-4,00 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 1H), 2,46-2,65 (m, 1H), 2,13-2,32 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,58-1,78 (m, 4H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 361 MS m/z 380,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,62 (br s, 2H), 7,68 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 5,95 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,89 (br s, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 7H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
362 MS m/z 422,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,47 - 4,29 (m, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 3,65 (br t, J= 11,6 Hz, 3H), 2,75 - 2,58 (m, 1H), 2,51 - 2,25 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,64 (br s, 3H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 367 MS m/z 397,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,97 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,28-4,42 (m, 1H), 4,09-4,22 (m, 1H), 3,84-3,99 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 1H), 2,62-2,77 (m, 1H), 2,36-2,51 (m, 1H), 1,52 (s, 9H); 2Hs não observados (NH e OH) 373 MS m/z 411,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,92-6,03 (m, 1H), 4,23-4,43 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 2H), 1,63 (d, J=8,9 Hz, 6H), 1,55 (d, J=6,4 Hz, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 369 MS m/z 378,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,63 (s, 2H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 5,96 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,80 (br s, 3H), 3,32 - 3,19 (m, 4H), 2,36 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,76 (m, 5H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 370 MS m/z 350,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,54 (s, 2H), 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 5,99 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,63-4,50 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,10 (dd, J= 6,3, 12,4 Hz, 1H), 4,06- ,98 (m, 1H), 3,67- 3,54 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,22- 2,12 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 371 MS m/z 382,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1H), 8,15 (br s, 2H), 7,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,52 (br t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 2H); 4Hs não observados (2 NHs e 2 OHs)
Cpd Dados
372 MS m/z 422,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,95 (s, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 3H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H); 1H não observados (sobreposto com picos de solvente residual)); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 377 MS m/z 429,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,01 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,62- 4,82 (m, 1H), 1,97-2,27 (m, 3H), 1,65-1,72 (m, 6H), 1,55- 1,63 (m, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 386 MS m/z 406,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ:8,66 (s, 2H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 6,02 - 5,89 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,81 (m, 1H), 2,53 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,89 (br s, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,71 (br s, 2H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 387 MS m/z 378,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,80 (br d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,25 (br s, 2H), 3,93 - 3,74 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,08 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 388 MS m/z 429,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,99 - 7,79 (m, 2H), 7,62 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 4,40 (br s, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (br s, 2H), 2,87 - 2,72 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 389 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92- 3,81 (m, 2H), 3,75 (d, J= 11,00 Hz, 1H), 3,62 (d, J= 11,00 Hz, 1H), 2,16 (s, 2H), 1,49 (s, 3H); 3Hs não observados (2 NHs e OH)
Cpd Dados
390 MS m/z 394,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,68 (s, 2H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 5,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,91 (m, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 2H), 2,96 - 2,80 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (s, 9H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 391 MS m/z 436,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,11 (s, 1H), 8,50-8,64 (m, 1H), 8,46 (br dd, J=3,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03-8,23 (m, 2H), 7,86 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,19-7,28 (m, 2H), 3,88-4,02 (m, 2H), 3,85 (br dd, J=10,5, 2,0 Hz, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,42-3,52 (m, 3H), 3,04-3,25 (m, 3H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,16-2,37 (m, 2H), 1,77-1,94 (m, 3H), 1,57-1,77 (m, 3H), 1,42 (s, 3H) 392 MS m/z 378,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,48 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99-8,12 (m, 1H), 7,85 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 3,77-3,91 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,08-2,25 (m, 1H), 1,80 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 0,51 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 0,44 (br s, 2H); 4H não observados (2NHs, 2 aliphatic CHs alifáticos obscuros por pico de solvente) 395 MS m/z 408,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,41 (s, 2H), 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 2H), 5,95 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,90-4,01 (m, 2H), 3,87-3,89 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,16 (br s, 1H), 2,00-2,17 (m, 2H); 3Hs não observados (OH e 2NHs) 397 MS m/z 422,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 8,01 (br d, J=0,9 Hz, 2H), 7,83 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,92-4,05 (m, 3H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,45 (br t, J=11,7 Hz, 2H), 2,83 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 2,53-2,64 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H), 1,93 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 1,80- 1,88 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
398 MS m/z 422,4 [M+H]+; 1H RMN (1:3 clorofórmio-d : metanol-d4) δ: 9,04 (s, 1H), 7,94 (br s, 2H), 7,78 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 4,03 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 3,98 (br dd, J=9,8, 8,9 Hz, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,46 (br t, J=11,6 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 1H), 2,89-3,14 (m, 3H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 1,98 (br d, J=11,9 Hz, 2H), 1,82-1,93 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 2H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 399 MS m/z 378,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,94 - 2,09 (m, 2H) 2,28 - 2,52 (m, 4H) 2,54 - 2,69 (m, 1H) 3,37 (s, 1H), 3,71 - 4,02 (m, 4H) 4,03 - 4,18 (m, 2H) 5,98 (br s, 1H) 7,20 - 7,42 (m, 2H) 7,67 (br d, J=8,24 Hz, 1H) 8,41 (br s, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 400 MS m/z 378,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,91 - 2,09 (m, 2H) 2,28 - 2,50 (m, 5H) 2,52 - 2,71 (m, 1H) 3,37 (s, 2H) 3,68 - 4,01 (m, 4H) 4,03 - 4,19 (m, 2H) 5,93 - 6,03 (m, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,32 - 7,37 (m, 1H) 7,69 (br d, J=7,93 Hz, 1H) 8,55 (s, 2H); 1H não observados 403 MS m/z 440,7 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,41 (s, 2H), 7,67 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 5,95 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,11-5,13 (m, 1H), 5,02-5,04 (m, 1H), 4,22 (t, J= 13,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,95- 4,01 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 4H), 3,47-3,64 (m, 3H), 2,90- 2,94 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 1H), 1,97-2,20 (m, 3H); 3Hs não observados (OH e 2NHs) 404 MS m/z 422,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,40 (s, 2H), 7,66 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 5,95 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,90-4,05 (m, 2H), 3,74-3,87 (m, 3H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,35-3,37 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 1,92-2,10 (m, 3H), 1,68-1,72 (m, 1H); 3Hs não observados (OH e 2NHs) 405 MS m/z 448,7 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,42 (br s, 2H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 5,95 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,50-4,52 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 2H), 2,85-2,89 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,82 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 1,45-1,62 (m, 2H), 1,26-1,31 (m, 1H); 3Hs não observados (OH e 2NHs)
Cpd Dados
406 MS m/z 392,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,97 - 2,07 (m, 2H) 2,29 - 2,52 (m, 5H) 2,53 - 2,69 (m, 1H) 3,71 - 4,02 (m, 4H) 4,08 (br s, 5H) 5,97 (br s, 1H) 7,24 (br s, 1H) 7,26 (br d, J=8,24 Hz, 1H) 7,66 (br d, J=8,24 Hz, 1H) 8,17 - 8,53 (m, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 407 MS m/z 392,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,89 - 2,08 (m, 2H) 2,23 - 2,51 (m, 5H) 2,60 (br d, J=5,80 Hz, 1H) 3,69 - 4,00 (m, 4H) 4,01 - 4,20 (m, 5H) 5,97 (br s, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,25 (br d, J=7,93 Hz, 1H) 7,65 (br d, J=7,93 Hz, 1H) 8,17 (s, 1H) 8,29 (s, 1H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 408 MS m/z 420,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,54 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,14-1,99 (m, 6H), 1,57 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 409 MS m/z 428,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,47 (br s, 2H), 7,69 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,07- 4,19 (m, 1H), 3,86-4,07 (m, 3H), 3,75-3,86 (m, 1H), 2,75- 2,88 (m, 1H), 2,60-2,74 (m, 1H), 2,32-2,56 (m, 4H), 2,15- 2,30 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 410 MS m/z 366,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,42 (s, 2H), 7,66 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 5,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,00 (br s, 7H), 2,51 - 2,39 (m, 1H), 2,12 - 1,92 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 413 MS m/z 352,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,46 (s, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 5,99 - 5,89 (m, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,13 - 1,93 (m, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 414 MS m/z 394,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,51 (s, 2H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 6,01 - 5,87 (m, 1H), 3,99 - 3,79 (m, 1H), 3,74 - 3,57 (m, 3H), 2,94-2,79 (m, 1H), 2,59 - 2,27 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 1H), 1,52 - 1,35 (m, 11H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
415 MS m/z 392,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,89 - 2,08 (m, 2H) 2,23 - 2,51 (m, 5H) 2,60 (br d, J=5,80 Hz, 1H) 3,69 - 4,00 (m, 4H) 4,01 - 4,20 (m, 5H) 5,97 (br s, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,25 (br d, J=7,93 Hz, 1H) 7,65 (br d, J=7,93 Hz, 1H) 8,17 (s, 1H) 8,29 (s, 1H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 416 MS m/z 406,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 1,20 (t, J=6,87 Hz, 2H) 1,89 - 2,13 (m, 2H) 2,25 - 2,51 (m, 5H) 2,86 (br dd, J=12,51, 6,10 Hz, 1H) 3,04 - 3,22 (m, 2H), 3,51 (q, J=6,82 Hz, 2H) 3,69 (br d, J=6,10 Hz, 1H) 3,75 - 3,98 (m, 3H) 4,00 - 4,08 (m, 3 H) 5,94 (br d, J=7,32 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,25 (br d, J=8,24 Hz, 1H) 7,63 (br d, J=8,54 Hz, 1H) 8,16 (s, 1H) 8,28 (s, 1H) 418 MS m/z 398,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,69 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); 3Hs não observados (NH, OH, e um pico multipleto alifático obscuro por pico de solvente) 420 MS m/z 410,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,81 (s, 2H), 7,69 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,27-5,35 (m, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,11-4,22 (m, 1H), 3,93-4,09 (m, 3H), 3,83 (br s, 1H), 2,69 (br d, J=1,2 Hz, 1H), 2,48-2,64 (m, 2H), 2,43 (br s, 1H), 1,92-2,35 (m, 4H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 421 MS m/z 448,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,72 (br s, 2H), 7,70 (br d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 5,90-6,04 (m, 1H), 4,06 (br d, J= 7,6 Hz, 4H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,48-3,63 (m, 3H), 3,16-3,27 (m, 1H), 2,34 (br d, J= 4,6 Hz, 1H), 2,21 (br d, J= 6,1 Hz, 1H), 2,14 (br d, J= 11,9 Hz, 1H), 1,79 (br s, 3H), 1,14 (br d, J= 6,1 Hz, 4H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 422 MS m/z 394,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, J= 10,00 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 10,00 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,86-3,74 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (t, J= 5,50 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Exemplo 7 Preparação do Composto 14
[567] Etapa 1. A um frasco de fundo redondo seco foram adicionados: 6-bromo-3-metilsulfanil-1,2,4-triazina (7,0 g, 34,0 mmol), 2- [4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10 g, 33,5 mmol), K2CO3 (9,5 g, 68 mmol) e PddppfCl2 (3,8 g, 5,1 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min, em seguida, dioxano (100 mL) e água (20 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 ºC por 16 h (durante a noite). A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, particionada entre EtOAc e água e, em seguida, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-20% de EtOAc em pentanos. Isto forneceu 6-[4-cloro-2- (metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfanil-1,2,4-triazina (4,5 g, rendimento de 44%) como um sólido amarelo. MS m/z 298,1, 300,1 [M + H]+.
[568] Etapa 2. 6-[4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfanil- 1,2,4-triazina (1,84 g, 6,18 mmol) e mCPBA (2,67 g, 15,5 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (26 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. LCMS mostrou conversão total. O solvente foi então removido in vacuo e o produto bruto foi triturado em
20 mL de Et2O. A filtração forneceu 6-[4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-3- metilsulfonil-1,2,4-triazina (1,69 g, 80,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 330,1, 332,1 [M + H]+.
[569] Etapa 3. 6-[4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfonil- 1,2,4-triazina (1,0 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em DMF seco (8 mL). Em seguida, N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (790 mg, 4,41 mmol) e DIPEA (5,2 mL, 30 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 16 h (durante a noite). A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 20% MeOH/CH2Cl2 como eluente para fornecer o produto desejado 6- [4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)- 1,2,4-triazin-3-amina (980 mg, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z 420,5, 422,5 [M + H]+.
[570] Etapa 4. A um frasco com tampa de rosca seco foram adicionados 6-[4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-3-amina (30 mg, 0,071 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trideuteriometil)pirazol (18,1 mg, 0,086 mmol), XPhos Pd G4 (6 mg, 0,007 mmol) e K2CO3 (30 mg, 0,2143 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min, em seguida, dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 ºC por 16 h (durante a noite). A reação foi resfriada à temperatura ambiente, particionada entre EtOAc e água, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20% de MeOH) para fornecer 6-[2-(metoximetóxi)-4- [1-(trideuteriometil)pirazol-4-il]fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)-1,2,4-triazin-3-amina (24 mg, 72% de rendimento) como um sólido acastanhado. MS m/z 469,8 [M + H]+.
[571] Etapa 5. A uma solução de 6-[2-(metoximetóxi)-4-[1- (trideuteriometil)pirazol-4-il]fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-
piperidil)-1,2,4-triazin-3-amina (24 mg, 0,051 mmol) em 1 mL de CH2Cl 2 e algumas gotas de MeOH foi adicionado HCl (4 mol/L) em 1,4-dioxano (26 µL, 0,10 mmol) e a mistura foi agitada 16 h à temperatura ambiente. UPLC mostrou consumo completo do material de partida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30% MeOH/2,5% NH4OH) para fornecer 2-[3-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazin-6-il]-5-[1-(trideuteriometil)pirazol-4-il]fenol; cloridrato (7 mg, rendimento de 30%) como um sólido bronzeado.
[572] MS m/z 425,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) d: 9,58 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,08-2,27 (m, 4H), 1,72 (s, 6H), 1,60 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH).
[573] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 7, compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 72 MS m/z 413,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,34 (s, 1H), 8,00 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,28 (m, 2H), 5,72-5,76 (m, 1H), 2,43-2,45 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 213 MS m/z 380,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32-7,52 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,06-4,25 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71-3,91 (m, 1H), 3,43-3,61 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,28 (td, J=13,0, 6,3 Hz, 1H), 1,42 (br t, J=5,2 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
223 MS m/z 442,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,7 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,11 (t, J= 12,5 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (d, J= 14,5 Hz, 2H), 2,05 (t, J= 12,50 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 233 MS m/z 392,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,53 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 3,14 (t, J= 12,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,36 (d, J= 14,4 Hz, 2H), 2,13 (t, J= 13,8 Hz, 2H); 1 OH não observados 224 MS m/z 443,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,10- 4,16 (m, 5H), 4,06 (s, 2H), 3,53 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 10,00 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,33 (d, J= 14,00 Hz, 2H), 2,05 (t, J= 14,50 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 235 MS m/z 384,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,09-7,27 (m, 2H), 3,96 (br dd, J=9,8, 6,7 Hz, 1H), 3,76-3,91 (m, 1H), 3,51-3,71 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 2,98 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 2,20-2,40 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 1,14 (t, J=5,8 Hz, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 236 MS m/z 381,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38-7,55 (m, 2H), 6,00 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,26-4,37 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,08-4,19 (m, 1H), 3,74-4,02 (m, 3H), 3,51-3,65 (m, 1H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,34-2,53 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,4 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 237 MS m/z 384,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,82 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,59-7,73 (m, 2H), 6,03 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,25-4,37 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 3,85-4,03 (m, 2H), 3,75-3,84 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 1H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,36-2,56 (m, 1H), 1,47 (br d, J=5,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH)
Cpd Dados
260 MS m/z 476,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,51 (br d, J=11,3 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,21-8,31 (m, 1H), 8,15 (br d, J=13,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 4,71-4,92 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,97-2,06 (m, 1H), 1,92 (br dd, J=13,3, 4,1 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H); 1H não observados (OH) 261 MS m/z 426,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,75 (br d, J=11,3 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,13 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,68-4,89 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (br s, 3H), 1,47 (s, 3H) 263 MS m/z 366,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 6,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,36 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 1,50 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,48 (d, J= 6,4 Hz, 3H); 2Hs was não observados (NH e OH) 289 MS m/z 381,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,39 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 5,96-6,05 (m, 1H), 4,26-4,37 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,49-3,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,38- 2,54 (m, 1H), 1,47 (dd, J=6,4, 1,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 296 MS m/z 352,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 7,72 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,75 (d, J= 2 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,03-4,18 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87-3,95 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,59-2,74 (m, 1H), 2,37-2,53 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) 299 MS m/z 393,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (s, 2H), 2,09 (s, 2H); 1 OH não observados
Cpd Dados
308 MS m/z 367,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,01 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,25-4,39 (m, 1H), 4,08-4,20 (m, 1H), 3,74-4,00 (m, 3H), 3,50-3,67 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 1H), 2,35-2,54 (m, 1H), 1,47 (dd, J=6,1, 1,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 319 MS m/z 458,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,07 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,74 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,64 (d, J= 8,5 Hz, 6H), 1,56 (d, J= 6 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 330 MS m/z 430,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,03 (s, 1H), 7,77-7,89 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,97- 6,05 (m, 1H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,71-4,03 (m, 4H), 3,50-3,64 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,35-2,54 (m, 1H), 1,46 (d, J=5,8 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 350 MS m/z 353,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ : 9,05 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (dd, J= 8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,27 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH); e one metil singlet obscured by the DMSO peak) 358 MS m/z 339,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H), 3,85-3,97 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,35- 2,45 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH)
Exemplo 8 Preparação do Composto 73
[574] Etapa 1: A uma suspensão de 6-[4-cloro-2- (metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfanil-1,2,4-triazina (350 mg, 1,18 mmol) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (750 mg, 2,9 mmol), KOAc (575 mg, 5,86 mmol), X Phos Pd G4 (175 mg, 0,20 mmol) em dioxano seco (5 mL) que foi aspergido com argônio por 10 minutos, depois aquecido a 90 ºC sob uma atmosfera de argônio por 2 h, após o que a conversão completa para 6-(2-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(metiltio)-1,2,4-triazina foi observada. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e usada diretamente na próxima etapa. MS m/z 390,4 [M + H]+.
[575] Etapa 2: À mistura da Etapa 1 foi adicionado K2CO3 aq. (350 mg, 2,5 mmol), 4-bromo-3-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (200 mg, 0,80 mmol), X Phos Pd G4 (75 mg, 0,084 mmol) e água (1 mL). A reação foi desgaseificada por meio de borbulhamento com argônio por 5 min e,
em seguida, aquecida a 90 ºC por 12 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc/hexanos (0-50%) para gerar 6-[4-(3-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il)-2- (metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfanil-1,2,4-triazina (140 mg, rendimento de 40%) como um óleo amarelo. MS m/z 432,4 [M + H]+.
[576] Etapa 3: A uma solução agitada de 6-[4-(3-fluoro-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol-4-il)-2-(metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfanil-1,2,4- triazina (140 mg, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado mCPBA (120 mg, 0,70 mmol) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Ela foi então resfriada bruscamente com NaHCO 3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexanos (0-100% EtOAc) para gerar 6-[4- (3-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il)-2-(metoximetóxi)fenil]-3- metilsulfonil-1,2,4-triazina (95 mg, rendimento de 63%) como um sólido amarelo. MS m/z 464,5 [M + H]+.
[577] Etapa 4: Uma mistura de 6-[4-(3-fluoro-1-tetra-hidropiran-2- il-pirazol-4-il)-2-(metoximetóxi)fenil]-3-metilsulfonil-1,2,4-triazina (25 mg, 0,054 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (17 mg, 0,11 mmol) e DIPEA (30 µL, 0,168 mmol) em DMF seco foi aquecida a 50 ºC durante 1 h. UPLC mostrou conversão total. O solvente foi removido soprando uma corrente de ar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 (0-30% de MeOH) para fornecer 6-[4-(3-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il)-2- (metoximetóxi)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-3- amina (20 mg, Rendimento de 69%). MS m/z 540,7 [M + H]+.
[578] Etapa 5: 6-[4-(3-Fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-4-il)-2-
(metoximetóxi)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-3- amina (20 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e HCl (4 mol/L) em 1,4-dioxano (1,0 mL, 4 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC durante 2 h. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 (0-30% de MeOH) para fornecer 5- (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)amino]- 1,2,4-triazin-6-il]fenol (12 mg, rendimento de 77%) como um sólido amarelo.
[579] MS m/z 412,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,05 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 4,54 -4,58 (m, 1H), 2,30 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 2H), 1,62-1,64 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,49 (s, 6H); 4Hs não observados (3NHs e OH).
[580] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 8, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 149 MS m/z 396,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,00 (s, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,15- 7,23 (m, 2H), 4,06 (s, 4H), 2,84-3,25 (m, 4H), 2,74 (br s, 3H), 2,15 (br s, 4H); 2Hs não observados (NH e OH) 150 MS m/z 382,4 [M+H]+; 1H RMN (1:1 clorofórmio-d : metanol-d4) δ: 8,90 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 4,31 (dt, J=14,0, 4,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=14,3, 6,1 Hz, 1H), 3,84-3,93 (m, 2H), 3,52 (ddd, J=13,7, 9,8, 3,7 Hz, 1H), 3,39 (dq, J=11,9, 4,7 Hz, 1H), 3,26-3,33 (m, 1H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,06-2,19 (m, 2H), 1,78-1,92 (m, 2H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
151 MS m/z 382,4 [M+H]+; 1H RMN (1:1 clorofórmio-d : metanol-d4) δ: 7,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,10-4,27 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 4H), 2,20 (br s, 4H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 153 MS m/z 396,3 [M+H]+; 1 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,63- 12,73 (m, 2H), 11,04-11,30 (m, 4H), 9,03-9,08 (m, 1H), 8,22 (br s, 1H), 7,88 (br d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 4,62-4,71 (m, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,07-3,13 (m, 1H), 2,89 (br d, J= 4,6 Hz, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,63-1,72 (m, 1H); 2H não observados (1 NH 1 OH), 174 MS m/z 398,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,66 (br s, 1H), 11,31 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 3,96-3,82 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,12 (s, 9H); ); 1H não observados (NH ou OH) 175 MS m/z 394,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,19 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,23-3,08 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,09 (s, 9H); 1H não observados (NH ou OH) 189 MS m/z 430,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 4,53-4,67 (m, 1H), 2,01-2,26 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,56 (s, 3H); 4H não observados (3NHs e OH) 247 MS m/z 413,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,75 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,14 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (br d, J=6,4 Hz, 6H); 1H não observados (NH ou OH)
Cpd Dados
248 MS m/z 463,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,24 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,41-4,73 (m, 2H), 1,57-1,79 (m, 2H), 1,06-1,37 (m, 12H); 2Hs não observados (NH e OH) 249 MS m/z 463,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,28 (br s, 1H), 9,91-10,07 (m, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,25 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 8,13 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75- 4,89 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (br s, 3H), 1,48 (br s, 3H) 256 MS m/z 429,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 10,00 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 12,50 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,54 (d, J= 14,50 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 10,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (d, J= 14,50 Hz, 2H), 2,06 (t, J= 15,00 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 257 MS m/z 429,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,42 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,48 (d, J= 7,00 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 13,00 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,38 (d, J= 16,00 Hz, 2H), 2,11 (t, J= 14,00 Hz, 2H); 1H não observados (OH) 272 MS m/z 396,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,76-7,61 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,51 (d, J= 12,13 Hz, 2H), 3,11 (t, J= 12,50 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (d, J= 14,50 Hz, 2H), 2,06 (t, J= 15,00 Hz, 2H); 1H não observados (NH ou OH) 378 MS m/z 398,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,08 (dd, J= 11,5, 7,5 Hz, 1H), 3,91-3,37 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados 379 MS m/z 398,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,08 (dd, J= 11,5, 7,5 Hz, 1H), 3,91-3,37 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 385 MS m/z 403,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,21 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 5,18 - 5,04 (m, 2H), 3,59 - 3,44 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) Exemplo 9 Preparação do Composto 380
[581] Etapa 1: Uma mistura de N-[1-[6-[2-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]pirrolidin-3-il]-N- metil-carbamato de terc-butila (425 mg, 0,63 mmol), 4,6-dicloropirimidina (450 mg, 3,02 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (50 mg, 0,06 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e K2CO3 aquoso (2 M, 1,5 mL, 3,0 mmol) foi purgado com argônio durante 10 min. A reação foi então aquecida a 90 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre água e CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel com MeOH/CH2Cl2 (0 a 5% MeOH) rendeu N-[1-[6-[4-(6-cloropirimidin-4-il)-2-(metoximetóxi)fenil]-
1,2,4-triazin-3-il]pirrolidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc-butila (318 mg, 86% de rendimento) como um óleo laranja. 1
[582] H RMN (acetona-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,04-8,11 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[583] Etapa 2: N-[1-[6-[4-(6-cloropirimidin-4-il)-2-(metoximetóxi) fenil]-1,2,4-triazin-3-il]pirrolidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc-butila (40 mg, 0,068 mmol) e metilamina (33% em EtOH) (0,5 mL, 6 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos por uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 (0 a 5% de MeOH) para gerar N- [1-[6-[2-(metoximetóxi)-4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]fenil]-1,2,4-triazin-3- il]pirrolidin-3-il]-N-metil-carbamato de terc-butila (32 mg, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1
[584] H RMN (metanol-d4) δ: 8,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
[585] Etapa 3: A uma solução de N-[1-[6-[2-(metoximetóxi)-4-[6- (metilamino)pirimidin-4-il]fenil]-1,2,4-triazin-3-il]pirrolidin-3-il]-N-metil- carbamato de terc-butila (30 mg, 0,057 mmol) em MeOH (0,4 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,4 mL, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os solventes foram então removidos por uma corrente de nitrogênio. O produto foi dissolvido em NaHCO3 aq., e a base livre foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto do título, 5-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-[3-[3- (metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il]fenol (15 mg, rendimento de 69%), foi obtido como um sólido amarelo.
[586] MS m/z 379,3 [M + H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H),
8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H), 7,40 (br s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,55-3,80 (m, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,89 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH).
[587] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 9, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 33 MS m/z 437,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13-9,28 (m, 2H), 8,10-8,23 (m, 1H), 7,38-7,61 (m, 2H), 5,33-5,52 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,00 (dd, J=13,1, 2,4 Hz, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,58 (s, 6H); 3Hs não observados (NH e 2 OHs) 364 MS m/z 396,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,95-8,03 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,63-3,76 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H); 2Hs não observados (NH e OH) Exemplo 10 Preparação do Composto 396
[588] Etapa 1: A uma solução agitada de cloreto de 4-bromo-2- metóxi-benzoíla (2,53 g, 10,1 mmol) em diclorometano seco (80 mL) foram adicionados cloridrato de 2-aminoacetato de etila (2,12 g, 15,2 mmol) e Et3N (4,28 mL, 30,4 mmol). Após agitação durante 1 h, a mistura foi diluída com NaHCO3 saturada e a camada aquosa extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura in vácuo para dar (4-bromo-2-metoxibenzoil)glicinato de etila (3,2 g, rendimento de 99%) que foi utilizado sem purificação adicional. MS m/z 316,0, 318,0 [M + H]+.
[589] Etapa 2: A uma solução agitada de (4-bromo-2- metoxibenzoil) glicinato de etila (3,2 g, 10,0 mmol) em tolueno seco (150 mL) foi adicionado pentassulfeto de fósforo (2,5 g, 11,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 ºC por 1 h. A mistura foi filtrada, evaporada até a secura e purificada por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-100% de EtOAc) para produzir 2- [(4-bromo-2-metóxi-benzenocarbotioil)amino]acetato de etila (1,38 g, rendimento de 41%). MS m/z 331,3, 333,3 [M + H]+.
[590] Etapa 3: A uma solução de 2-[(4-bromo-2-metóxi- benzenocarbotioil)amino]acetato de etila (1,38 g, 4,2 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada hidrazina (1,02 g, 31,4 mmol). A mistura foi aquecida a 90 ºC durante 5 h até UPLC mostrar consumo completo do material de partida e deixada a resfriar até à temperatura ambiente. A concentração in vacuo deu um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl 2 (0-10% de MeOH) para dar 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazin-6-ona (560 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 284,0, 286,0 [M + H]+.
[591] Etapa 4: 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazin-6-ona (1,0g, 3,5 mmol) foi dissolvido em POCl3 (10 mL, 108 mmol) e aquecido a 85 ºC durante 16 h. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e evaporada até à secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (20 mL) e dióxido de manganês (3,5 g, 40 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 90 ºC durante 36 h. Após filtrar através de celite e enxaguar com dioxano quente, as fases orgânicas combinadas foram evaporadas à secura in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10% de MeOH) para dar 3-(4-bromo-2- metóxi-fenil)-6-cloro-1,2,4-triazina (420 mg, rendimento de 40%) como um sólido castanho-amarelado. MS m/z 299,9, 301,9 [M + H]+.
[592] Etapa 5: 3-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-6-cloro-1,2,4-triazina (1,0 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e resfriado a -50 ºC. Tribrometo de boro (5,0 mL, 5,0 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi agitada durante 5 h a -50 ºC. Após a conclusão (como mostrado por LCMS), a reação foi resfriada bruscamente com água e solução saturada de bicarbonato de sódio (pH final = 7-8) e extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (10-80% de EtOAc) para dar 5-bromo-2-(6-cloro-1,2,4- triazin-3-il)fenol (650 mg, rendimento de 68%) como um sólido acastanhado. MS m/z 285,8, 287,9 [M + H]+.
[593] Etapa 6: Uma solução de 5-bromo-2-(6-cloro-1,2,4-triazin-3- il) fenol (0,65 g, 2,3 mmol) em THF seco (5 mL) foi resfriada a 0 ºC. Hidreto de sódio (0,12 g, 3,0 mmol, 60% em massa em óleo mineral) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 h a 0 ºC. Bromo(metóxi)metano e (0,37 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 3 h a 0 ºC. A reação foi resfriada bruscamente com água (10 mL) e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4,
concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (10-80% de EtOAc) para dar 3-[4-bromo-2-(metoximetóxi)fenil]-6-cloro-1,2,4-triazina (430 mg, rendimento de 57%). MS m/z 329,9, 331,9 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,95 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,33 (s, 3H).
[594] Etapa 7: A uma solução de 3-[4-bromo-2- (metoximetóxi)fenil]-6-cloro-1,2,4-triazina (500 mg, 1,51 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-amina (285 mg, 1,82 mmol) em DMSO seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol). A mistura foi aquecida a 100 ºC durante 16 horas. LCMS mostrou conversão completa. A reação foi resfriada bruscamente com água (100 mL) e extraída com EtOAc cinco vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20% de MeOH) para dar 3-(4-bromo-2- (metoximetóxi)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-6- amina (340 mg, rendimento de 50%) como um sólido acinzentado. MS m/z 449,9, 451,9 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,19 (s, 1H), 7,52 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,41-4,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,10 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,18-1,23 (m, 2H), 2 Hs não é observado (NHs).
[595] Etapa 8: A um frasco com tampa de rosca seco foram adicionados 3-[4-bromo-2-(metoximetóxi)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)-1,2,4 -triazin-6-amina (67 mg, 0,15 mmol), (1-tetra-hidropiran- 2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (50 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol) e PddppfCl2 (11 mg, 0,015 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min e, em seguida, dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionado e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h (durante a noite). A reação foi resfriada à temperatura ambiente, particionada entre EtOAc e água, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel cromatografia, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20% de MeOH) para fornecer 3-[2- (metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-(2, 2,6,6- tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-6-amina (59 mg, 76% de rendimento) como um sólido acastanhado. MS m/z 522,7 [M + H]+.
[596] Etapa 9: A uma solução de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4- triazin-6-amina (59 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de CH2Cl2 e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCl (4 mol/L) em 1,4-dioxano (56 µL, 0,23 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. UPLC mostrou consumo completo do material de partida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2/2,5% NH4OH (0- 30% de MeOH/NH4OH) para fornecer 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[6-[(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazin-3-il]fenol (30 mg, rendimento de 62%) como um sólido bronzeado
[597] MS m/z 394,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,43 (br t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,08 (br d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,20-1,32 (m, 8H); 4Hs não observados (3NHs e OH).
[598] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 11, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Cpd Dados
24 MS m/z 408,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,64 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92-8,13 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 5,22-5,31 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,82-2,01 (m, 4H), 1,53-1,64 (m, 6H), 1,38-1,52 (m, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 190 MS m/z 426,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,08 (s, 1H), 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 4,47-4,80 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,88-2,12 (m, 4H), 1,58-1,66 (m, 6H), 1,57 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH) 191 MS m/z 425,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 5,16-5,57 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,92- 2,09 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 196 MS m/z 422,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,96 (s, 1H), 9,46 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,39-8,53 (m, 2H), 6,52-6,64 (m, 1H), 5,20 (s, 3H), 4,44 (s, 3H), 3,46 (br t, J= 12,2 Hz, 2H), 3,28 (br d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,86 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 342 MS m/z 472,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,67 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78-7,89 (m, 2H), 7,52 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 5,23-5,41 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,88-2,15 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,52 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 343 MS m/z 422,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,33- 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,12-5,36 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,83-2,04 (m, 4H), 1,61 (s, 6H), 1,50 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) 363 MS m/z 380,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,57 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,17 (br dd, J=11,3, 7,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,68-3,77 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 1,49 (s, 9H); 3Hs não observados (2NHs e OH)
Cpd Dados
382 MS m/z 419,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,74 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,45 (br s, 2H), 4,84-5,08 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,39- 1,53 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 384 MS m/z 419,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ:12,72 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,20- 8,33 (m, 1H), 8,16 (dt, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 4,85-5,05 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 393 MS m/z 419,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,69 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,83-7,95 (m, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 7,39 (dd, J= 7,0, 5,0 Hz, 1H), 4,86- 5,03 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,57 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 1,46 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 394 MS m/z 473,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,31-8,37 (m, 1H), 8,27 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,87-5,05 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,39-1,52 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH) 402 MS m/z 420,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,61 (s, 1H), 9,10-9,14 (br s, 1H), 8,95 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,92- 5,10 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,46 (s, 6H) 411 MS m/z 420,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,57 (br s, 1H), 9,27 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 4,94-4,99 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,57 (dd, J= 12,0, 3,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J= 12,2 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,09 (s, 6H); 1H não observados (OH ou NH)
Cpd Dados 412 MS m/z 420,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,72 (br s, 1H), 9,33 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,70- 7,86 (m, 2H), 4,83-5,08 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,57 (dd, J= 11,9, 3,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J= 12,2 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,10 (s, 6H); 1H não observados (OH e NH) 419 MS m/z 395,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,61 (s, 1H), 8,32 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,25 (br s, 2H), 5,79 (br t, J=10,4 Hz, 1H), 2,51 (br dd, J=13,4, 2,5 Hz, 2H), 1,93 (br t, J=12,1 Hz, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,56-1,62 (m, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) 423 MS m/z 412,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,40 (s, 1H), 8,22 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,90-8,11 (m, 2H), 7,11- 7,27 (m, 2H), 4,63-4,83 (m, 1H), 1,73-2,00 (m, 2H), 1,48 (br d, J=6,4 Hz, 6H), 1,19-1,41 (m, 7H); 4Hs não observados (3NHs e OH) 424 MS m/z 411,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,21 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,23-4,43 (m, 1H), 2,16-2,43 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,59 (br d, J=4,9 Hz, 6H), 1,54 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH) Exemplo 11 Preparação do Composto 401
[599] Etapa 1: Uma mistura de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (15 mg, 0,016 mmol) e 2-di-terc- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′-bifenil (21 mg, 0,042 mmol) em dioxano (0,2 mL) e tolueno (0,8 mL) foi purgada com argônio e, em seguida, aquecida a 120 ºC por 5 min. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e 3-[4-bromo-2-(metoximetóxi)fenil]- N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-6-amina (150 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (145 mg, 0,67 mmol) e 1H-triazol (11 µL, 0,19 mmol) foram adicionados. O argônio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 min e, em seguida, a mistura foi aquecida a 120 ºC por 30 min. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-25% de MeOH) para fornecer 3-[2- (metoximetóxi)-4-(triazol-2-il)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)- 1,2,4-triazin-6-amina (43 mg, rendimento de 29%) como uma espuma transparente. MS m/z 439,6 [M + H]+.
[600] Etapa 2: A uma solução de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(triazol-2- il)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,2,4-triazin-6-amina (43 mg, 0,098 mmol) em 1 mL de CH2Cl2 e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCl (4 mol/L) em 1,4-dioxano (50 µL, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada 5 h à temperatura ambiente até UPLC mostrar consumo completo do material de partida. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2/2,5% NH4OH (0-30% MeOH/NH4OH) para fornecer cloridrato de 2-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazin-3- il]-5-(triazol-2-il)fenol (35 mg, rendimento de 82%) como um sólido amarelo.
[601] MS m/z 395,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,02 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,34 (br t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,37 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,62-1,84 (m, 2H), 1,59 (br d, J = 4,6 Hz, 6H), 1,53 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH).
[602] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 12, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Cpd Dados 255 MS m/z 409,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,68 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,64-7,74 (m, 2H), 5,23-5,39 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,94-2,08 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,51 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH) Exemplo 12 Preparação do Composto 286
[603] Etapa 1: Uma solução de (3S,4S)-4-[[6-[2-(metoximetóxi)-4- (1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]amino]-2,2,6,6- tetrametil-piperidin-3-ol (20 mg, 0,038 mmol) em DMF (0,3 mL) foi resfriada a 0 ºC. Hidreto de sódio (60% em massa em óleo mineral) (4,2 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a agitação a 0 ºC foi continuada durante 15 minutos. Uma solução estoque de iodometano (0,027 mL) em DMF (2,0 mL) foi preparada. Uma porção desta solução estoque (0,20 mL) contendo iodometano (0,0027 mL, 0,043 mmol, 1,15 equiv) foi adicionada à reação e a agitação foi continuada durante 10 minutos a 0 ºC. H2O foi adicionado para extinguir o hidreto de sódio e a reação foi particionada entre salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 0-30% de MeOH/CH2Cl2 para render 6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-N-[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil]- 1,2,4-triazin-3-amina (16,7 mg, 81% de rendimento). MS m/z 552,7 [M + H]+.
[604] Etapa 2: 6-[2-(Metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol- 4-il)fenil]-N-[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil]-1,2,4- triazin-3-amina (16,7 mg, 0,030 mmol) foi dissolvida em metanol (0,5 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio (2 mL, 4,0 M em dioxano) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 0-100% de MeOH (2,5% v/v NH4OH) em CH2Cl2 para render 2-[3-[[(3S,4S)-3-metóxi- 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil] amino]-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol (2,5 mg, 20 %).
[605] MS m/z 424,5 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,07 (s, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,52-5,63 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,94-2,08 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); 4Hs não observados (3 NHs e OH).
[606] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 13, os compostos adicionais descritos neste documento podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Cpd Dados 293 MS m/z 438,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,05-3,18 (m, 1H), 2,44-2,69 (m, 3H), 2,05 (br dd, J=13,1, 9,5 Hz, 1H), 1,79-1,97 (m, 1H), 1,27 (br d, J=9,2 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (br s, 3H); 3Hs não observados (2NHs e OH) Exemplo 13 Preparação do Composto 165
[607] Etapa 1: Uma solução de 4-oxo-1,3,3a,5,6,6a-hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila racêmico (606 mg, 2,69 mmol) em THF (4 mL) foi resfriada a -78 ºC. Uma solução em THF de tri-sec-butilboro-hidreto de lítio (3,2 mL, 1,0 M) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos. A agitação continuou após a adição completa a -78 ºC e a reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 16 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada bruscamente com metanol e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos para produzir (3aR,4R,6aS)-4-hidróxi-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro -1H- ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila racêmico (583 mg, 95 % de rendimento).
[608] MS m/z 250,2 [M + Na] +; 1H RMN (clorofórmio-d) δ: 4,28 (q,
J = 5,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,9, 3,1 Hz, 1H), 3,57 (br dd, J = 10,8, 7,8 Hz, 1H), 3,37 (br dd, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); 1H não observado (OH).
[609] Etapa 2: (3aR,4R,6aS)-4-hidróxi-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila racêmico (583 mg, 2,56 mmol) foi submetido a um ciclo sob N2, seguido pela adição de CH2Cl2 (5 mL). A reação foi resfriada a -78 ºC com agitação. Cloreto de metanossulfonila (0,34 mL, 4,39 mmol) foi adicionado seguido por trimetilamina (0,69 mL, 4,95 mmol) e a reação foi agitada a -78 ºC durante 30 minutos e, em seguida, deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de 3 h. A reação foi particionada entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e CH2Cl2 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada uma vez com bicarbonato de sódio aquoso saturado, ácido acético aquoso diluído e bicarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir (3aR,4R,6aS)-4-metilsulfonilóxi- 3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc- butila (566 mg, 72% de rendimento).
[610] MS m/z 328,3 [M + Na] +; 1H RMN (clorofórmio-d) δ: 5,03 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,15 (br dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,34-1,44 (m, 9H).
[611] Etapa 3: A um frasco contendo (3aR,4R,6aS)-4- metilsulfonilóxi-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxilato de terc-butila racêmico (566 mg, 1,85 mmol) foi adicionado DMAc (3 mL) e azida de sódio (155 mg, 2,38 mmol), que foi vedado e aquecido a 90 ºC com agitação durante 20 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi particionada entre EtOAc e carbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, concentrada para produzir (3aR,4S,6aS)-4-azido-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol- 2-carboxilato de terc-butila racêmico (288 mg, 62% de rendimento).
[612] MS m/z 197,1 [M + H-tBu] +; 1H RMN (clorofórmio-d) δ: 3,65 (br s, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 3,17 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,11 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,52 (tt, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
[613] Etapa 4: (3aR,4S,6aS)-4-azido-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila racêmico (70 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em TFA (2,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi concentrada, azeotropada com CH2Cl2 e, em seguida, realizada sem purificação. MS m/z 153,3 [M + H]+.
[614] Etapa 5: O resíduo da etapa 4 contendo (3aR,4S,6aS)-4- azido-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa-hidrociclopenta[c]pirrol racêmico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (106 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL), seguido pela adição de N,N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,29 mmol) e 6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3- metilsulfonil-1,2,4-triazina (86,0 mg, 0,19 mmol). A reação foi aquecida a 80 ºC com agitação durante 3 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos para produzir (3aR,4S,6aS)-4-azido-2-[6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropirano-2- ilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]pirrol racêmico (64 mg, 64 % de rendimento). MS m/z 518,4 [M + H]+.
[615] Etapa 6: (3aR,4S,6aS)-4-azido-2-[6-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]-3,3a,4,5,6,6a- hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol racêmico (64 mg, 0,12 mmol),
trifenilfosfina (48 mg, 0,18 mmol), THF (2 mL) e H2O (1 mL) foram combinados e aquecidos a 80 ºC com agitação durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos para produzir (3aR,4S,6aS)-2-[6-[2-(metoximetóxi)-4- (1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]-3,3a,4,5,6,6a- hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-4-amina racêmica (45 mg, 75 % de rendimento).
[616] MS m/z 492,4 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,42 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,06 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69-3,88 (m, 4H), 3,55 (br dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,44 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,12-2,29 (m, 3H), 2,04 (br d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,67-1,82 (m, 3H), 1,57- 1,66 (m, 2H); 2Hs não observados (2 NHs).
[617] Etapa 7: (3aR,4S,6aS)-2-[6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il]-3,3a,4,5,6,6a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-4-amina racêmica (3 mg, 0,0053 mmol) foi dissolvida em metanol (0,5 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (2,0 mL, 4,0 M) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH, seguido pela adição de Et2O para precipitar o sólido. O sólido foi filtrado e, em seguida, enxaguado através do filtro com MeOH e o filtrado metanólico foi concentrado para render 2-[3-[(3aR,4S,6aS)-4-amino- 3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-il]-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol racêmico; dicloridrato (2,1 mg, rendimento de 91%)
[618] MS m/z 364,3 [M + H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,18 (br s, 2H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,83 (br s, 1H), 3,88 (br t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,52-3,71 (m, 2H), 3,40 (br t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,02-3,15 (m, 1H), 2,83-2,95 (m,
1H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,13 (br dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,54-1,69 (m, 1H); 4Hs não observados (3NHs e OH).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[619] Os seguintes exemplos biológicos in vitro demonstram a utilidade dos compostos da presente descrição para o tratamento da doença de Huntington.
[620] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreensão da presente descrição, os seguintes exemplos biológicos não limitativos são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo da descrição e não devem ser interpretados como limitando especificamente o seu escopo. Tais variações da presente descrição que podem ser agora conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, que estariam dentro da competência de um especialista na técnica para verificação, são consideradas como estando dentro do escopo da presente descrição e como reivindicado a seguir.
[621] Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) foram testados usando o Ensaio Meso Scale Discovery (MSD) fornecido no Pedido Internacional No. PCT/US2016/066042, depositado em 11 de dezembro de 2016 e reivindicando a prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos U.S. 62/265.652 depositado em 10 de dezembro de 2015, todo o conteúdo do qual é incorporado neste documento por referência.
[622] O ensaio de proteína de Huntingtina endógena usado no Exemplo 1 foi desenvolvido usando a plataforma de ensaio de eletroquimioluminescência MSD baseada em ELISA. Exemplo 1 Ensaio de proteína de Huntingtina endógena
[623] Placas de 96 poços ou 384 poços Meso Scale Discovery (MSD) foram revestidas durante a noite a 4 ºC com MW1 (poliglutamina expandida) ou anticorpo monoclonal MAB2166 (para captura) a uma concentração de 1 µg/mL em PBS (30 µL por poço) As placas foram então lavadas três vezes com 300 µL de tampão de lavagem (0,05% de Tween-20 em PBS) e bloqueadas (100 µL de tampão de bloqueio; 5% de BSA em PBS) por 4-5 horas à temperatura ambiente com agitação rotacional e depois lavadas três vezes com tampão de lavagem.
[624] As amostras (25 µL) foram transferidas para a placa MSD revestida com anticorpo e incubadas durante a noite a 4 ºC. Após a remoção dos lisados, a placa foi lavada três vezes com tampão de lavagem, e 25 µL de anticorpo secundário # 5656S (sinalização celular; monoclonal de coelho) (diluído a 0,25 µg/mL em Tween-20 0,05% em tampão de bloqueio) foram adicionados a cada poço e incubados com agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a incubação com o anticorpo secundário, os poços foram enxaguados com tampão de lavagem, após o que 25 µL de anticorpo de detecção secundária SULFO TAG anticoelho de cabra (aspecto requerido do sistema MSD) (diluído a 0,25 µg/mL em Tween-20 a 0,05% em tampão de bloqueio) foi adicionado a cada poço e incubado com agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de enxaguar três vezes com tampão de lavagem, 150 µL de tampão de leitura T com surfactante (MSD) foram adicionados a cada poço vazio, e a placa foi fotografada em um gerador de imagens SI 6000 (MSD) de acordo com as instruções do fabricante providas para placas de 96 ou 384 poços. Os valores de IC50 resultantes (µM) para os compostos testados são mostrados na Tabela 1.
[625] Como mostrado na Tabela 1, os compostos de teste descritos neste documento tinham os seguintes valores de IC50, um valor de IC50 entre > 3 µM e ≤ 9 µM é indicado por uma única estrela (*), um valor de IC50 entre > 1 µM e ≤ 3 µM é indicado por duas estrelas (**), um valor IC50 entre > 0,5 µM e ≤ 1 µM é indicado por três estrelas (***), um valor IC50 entre > 0,1 µM e ≤ 0,5 µM é indicado por quatro estrelas (****) e um valor IC50 de ≤ 0,1 µM é indicado por cinco estrelas (*****).
Tabela 1 Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 1 *** 159 ** 293 **** 2 ***** 160 ** 294 ***** 3 ***** 161 ***** 295 ***** 4 ***** 162 **** 296 ** 5 ***** 163 ** 297 ***** 6 ***** 164 **** 298 ** 7 ***** 165 ***** 299 ***** 8 ***** 166 ***** 300 ** 9 ***** 167 ***** 301 ***** 10 ***** 168 **** 302 *** 11 ***** 169 ***** 303 ***** 12 ***** 170 ***** 304 ***** 13 ***** 171 ***** 305 ***** 14 ***** 172 ***** 306 **** 15 ***** 173 ***** 307 *** 16 ***** 174 ***** 308 **** 17 **** 175 ** 309 *** 18 ***** 176 ***** 310 **** 19 ***** 177 ***** 311 ** 20 *** 178 ***** 312 ** 21 ***** 179 ***** 313 ** 22 ***** 180 ** 314 ***** 23 ***** 181 *** 315 ***** 24 **** 182 *** 316 ***** 33 ** 183 **** 317 ***** 50 ***** 184 ***** 318 **** 51 *** 185 ***** 319 ***** 52 **** 186 ***** 320 **** 53 **** 187 **** 321 ***** 54 *** 188 ***** 322 ***** 55 ***** 189 ***** 323 ***** 56 ***** 190 ***** 324 *****
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 57 ***** 191 ***** 325 **** 58 ***** 192 **** 326 ***** 59 ***** 193 ** 327 ***** 60 ***** 194 ***** 328 **** 61 ***** 195 ***** 329 **** 62 **** 196 ***** 330 ** 63 ***** 197 **** 331 **** 64 ***** 198 ***** 332 ***** 65 ***** 199 ***** 333 ***** 66 ***** 200 ***** 334 ** 67 **** 201 ***** 335 ***** 68 ***** 202 ***** 336 ***** 69 ***** 203 ***** 337 ***** 70 **** 204 ***** 338 **** 71 ***** 205 ***** 339 ***** 72 ***** 206 ** 340 ***** 73 ***** 207 ** 341 ***** 74 ***** 208 **** 342 **** 75 *** 209 ** 343 ***** 76 ***** 210 ***** 344 ***** 77 ***** 211 ***** 345 **** 78 ***** 212 **** 346 *** 79 ***** 213 ** 347 ***** 80 ***** 214 ***** 348 ***** 81 ***** 215 **** 349 **** 82 **** 216 **** 350 ***** 83 ***** 217 ***** 351 ***** 84 ***** 218 **** 352 ***** 85 ***** 219 **** 353 ** 86 **** 220 *** 354 ***** 87 ***** 221 *** 355 ***** 88 ***** 222 ***** 356 ***** 89 ***** 223 **** 357 *****
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 90 ***** 224 ** 358 **** 91 ***** 225 ***** 359 ***** 92 ***** 226 ***** 360 **** 93 ***** 227 ***** 361 ***** 94 **** 228 ***** 362 ***** 95 **** 229 *** 363 ***** 96 ***** 230 *** 364 **** 97 ***** 231 **** 365 ***** 98 **** 232 ***** 366 ***** 99 ***** 233 ** 367 ***** 100 ***** 234 **** 368 **** 101 **** 235 ***** 369 ***** 102 ***** 236 ***** 370 ***** 103 ***** 237 **** 371 ***** 104 ***** 238 ***** 372 ***** 105 **** 239 ***** 373 ***** 106 ***** 240 ***** 374 ***** 107 ** 241 ***** 375 ***** 108 *** 242 ***** 376 ***** 109 **** 243 ***** 377 ***** 110 **** 244 * 378 ***** 111 ***** 245 ***** 379 ***** 112 **** 246 ***** 380 ***** 113 **** 247 ***** 381 ***** 114 ***** 248 ***** 382 ***** 115 **** 249 ***** 383 ***** 116 **** 250 **** 384 ***** 117 **** 251 **** 385 ***** 118 **** 252 *** 386 **** 119 ***** 253 ***** 387 ***** 120 **** 254 ***** 388 ***** 121 ***** 255 ***** 389 ***** 122 **** 256 **** 390 *****
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 123 ***** 257 ** 391 ***** 124 **** 258 ***** 392 ***** 125 ***** 259 **** 393 ***** 126 ***** 260 ***** 394 ***** 127 **** 261 ***** 395 ***** 128 **** 262 ***** 396 ***** 129 **** 263 **** 397 ***** 130 **** 264 **** 398 ***** 131 ***** 265 ***** 399 ***** 132 **** 266 ***** 400 ***** 133 ***** 267 ***** 401 ***** 134 ***** 268 ***** 402 ***** 135 **** 269 **** 403 ***** 136 ***** 270 ** 404 ***** 137 ***** 271 **** 405 ***** 138 ***** 272 **** 406 ***** 139 **** 273 ***** 407 ***** 140 ***** 274 ***** 408 ***** 141 ***** 275 ***** 409 ***** 142 ***** 276 ***** 410 ***** 143 ***** 277 ***** 411 ***** 144 ***** 278 ***** 412 ***** 145 ***** 279 ***** 413 ***** 146 ***** 280 ***** 414 ***** 147 ***** 281 ***** 415 ***** 148 ***** 282 *** 416 ***** 149 ***** 283 ** 417 ***** 150 ***** 284 ***** 418 ***** 151 ***** 285 ***** 419 ***** 152 ***** 286 **** 420 ***** 153 **** 287 ***** 421 ***** 154 ***** 288 ***** 422 ***** 155 ***** 289 ***** 423 *****
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 156 ***** 290 ***** 424 ***** 157 **** 291 ***** 158 ** 292 *****
[626] Sem considerar se um documento citado neste documento foi específica e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos aqui referidos são incorporados por referência no presente pedido para todos e quaisquer fins, na mesma medida como se cada referência individual fosse totalmente estabelecida aqui em.
[627] Tendo agora descrito completamente o indivíduo das reivindicações, será entendido por aqueles versados na técnica que o mesmo pode ser realizado dentro de uma ampla faixa de equivalentes sem afetar o escopo do indivíduo ou aspectos particulares descritos neste documento. Pretende-se que as reivindicações anexas sejam interpretadas para incluir todos esses equivalentes.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II): (I) (II) ou uma forma do mesmo, em que: X é CHR1a, C=O, O, NR1b, ou uma ligação; R1a é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino ou hidroxil-C1-4alquila; R1b é hidrogênio, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo- C1-4alquila ou hidroxil-C1-4alquila; B é heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes cada um selecionado a partir de R2; R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, halo-C1-4alquil-amino, (halo- C1-6alquil)2-amino, hidróxi-C1-4alquil-amino, C1-4alcóxi-C1-4alquil-amino, amino-C1-4alquila, C1-4alquil-amino-C1-4alquila, (C1-4alquil- amino)2-C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, hidroxil-C1-4alcóxi, C1-4alquil-C1-4alcóxi, C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-amino, C3-10cicloalquil-amino-C1-4alquila, heteroaril-C1-4alquila, heteroaril- amino, heteroaril-C1-4alquil-amino, heterociclila, heterociclil-C1-4alquila,
heterociclil-amino, heterociclil-amino-C1-4alquila, heterociclil-C1-4alcóxi, heterociclil-amino- C3-10cicloalquila, fenila, e fenil-C1-4alcóxi, em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, 6 - 10 membros bicíclico ou 13 - 16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que C3-10cicloalquila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 7 membros monocíclico, e em que cada caso de fenila, heteroarila, heterociclila, ou C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R3; R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alcóxi, e halo-C1-4alcóxi; n é 0, 1, ou 2; R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, C1-4alcóxi, halo-C1-4alcóxi, heteroarila, heterociclila, e fenila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3 - 7 membros monocíclico ou 6 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 - 6 membros monocíclico ou 9 - 10 membros bicíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo selecionados a partir de N, O, e S, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1, ou 2 substituintes cada um selecionado a partir de R5; R5 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, C 1-4alquila, deutero-C1-4alquila, halo-C1-4alquila, amino, C1-4alquil-amino, (C1-4alquil)2-amino, amino-C1-4alquila, hidroxil- C1-4alquila, C1-4alquil-carbonila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, halo-C1-4alcóxi, e C3-10cicloalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de NR1b e uma ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, 1,2-di-hidropiridinila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, hexa-hidrociclopentapirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,2- b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-2H- pirrolo[3,4-c]piridinila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridinila, octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aR,7aR)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aS,7aS)-octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa-
hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidro-1H-ciclobuta[1.2-c:1,4- c']dipirrol-(3H)-ila, (8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin- (2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanila, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 1,4- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonanila, azaespiro[3.3]heptanila, 4,7- diazaespiro[2.5]octanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ila, 2,6-diazaespiro[3.4]octanila, 1,7,-diazaespiro[4.4]nonanila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 5,8-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonanila,2,7-diazaespiro[4.5]decanila, 2,8- diazaespiro[4.5]decanila, 6,9-diazaespiro[4.5]decila, e 7- azadispiro[5.1.58.36]hexadecanila, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 R2 substituents.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexa-hidrociclopentapirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,2- b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-
hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridinila, octa-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridinila, octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin- (2H)-ila, 5-azaespiro[2.4]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.4]octanila, 1,7,-diazaespiro[4.4]nonanila, 1,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 2,6-diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonanila, 2,7-diazaespiro[4.5]decanila, 2,8-diazaespiro[4.5]decanila, 6-oxa-2,9- diazaespiro[4.5]decanila, e 2,9-diazaespiro[5.5]undecanila, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 R2 substituents.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é heteroarila selecionada a partir de tienila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-tiazolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3- triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, piridinila, piridin-2(1H)-on-ila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, piridazinila, piridazin-3(2H)-on-ila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1H-indolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,3- benzodioxolila, 1,2,3-benzotriazolila, 9H-purinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1,3-oxazolo[5,4-b]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]piridin-ila, pirazolo[1,5-a]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]pirazinila, 1H-pirazolo[3,4- b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H- pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-
b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinila, pirazolo[1,5-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5- b]piridinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, tetrazolo[1,5- b]piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, e quinoxalinila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R5 substituents.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é heteroarila selecionada a partir de tienila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-tiazolila, oxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3- triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 2H-tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, piridazinila, piridazin-3(2H)-on-ila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1H-indazolila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,3-benzotriazolila, 1,3-oxazolo[5,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]pirazinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 1H-pirazolo[3,4- c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, 1H-imidazo[4,5- b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, e quinolinila, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R5 substituents.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma do composto é um sal de composto selecionado a partir de cloridrato, bromidrato, trifluoroacetato, formiato, dicloridrato, di-iodidrato, tricloridrato, tetracloridrato, dibromidrato e ditrifluoroacetato.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}feno;l 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-4- il)fenol; 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenil)piridin-2-ol; 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(piridin-4-il)fenol; 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol;
2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-1- il)fenol; 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(piperidin-3-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(1R,3S,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(1R,3S,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)fenol ; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; (6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-3-il)(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)metanona; (3-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-6-il)(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)metanona; 2-(6-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)acetonitrila; 2-(3-(2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,2,4-triazin-6-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)acetonitrila; 2-(3-(amino(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(6-(amino(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,3,5-triazin-2- il)fenol; 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(1,3,5-triazin-2- il)fenol; 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)- 1,3,5-triazin-2-ol; 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-ol;
5-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenol; 5-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenol; 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenol 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenol; 2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)-5-(5-metil-1H-pirazol- 4-il)fenol; 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(5-metil-1H-pirazol- 4-il)fenol; 5-(5-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin- 6-il)fenol; 5-(5-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin- 3-il)fenol; 4-(3-hidróxi-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenil)-1H- pirazol-5-carbonitrila; 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenil)-1H- pirazol-5-carbonitrila; 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-6-il)fenol; 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4- triazin-3-il)fenol; 5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,2,4-triazin-6-il)fenol; 5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,2,4-triazin-3-il)fenol; 4-(3-hidróxi-4-(3-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)fenil)-1- metil-1H-pirazol-5-carbonitrila; 4-(3-hidróxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,2,4-triazin-3-il)fenil)-1- metil-1H-pirazol-5-carbonitrila; 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol;
2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)fenol; 2-{3-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(tiophen-2-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-metiltiophen-2- il)fenol; 5-(4-metóxi-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 4-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona; 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-tiazol-2- il)fenol; 5-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(piridazin-4- il)fenol; 5-(6-metilpiridazin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-1,3-tiazol- 5-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4-tiadiazol-5- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenol; 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(metil)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)- 1H-pirazol-4-il]ethan-1-ona;
2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-metil-2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(piridin-3-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(piridin-2-il)fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-(3-{[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenol; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{3-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirazin-2-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(piridazin-3- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2- il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-5- il)fenol; 2-(3-{metil[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H- pirazol-4-ol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-5- il)fenol; 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(4-fluoropiridin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-nitro-2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol; 2-[3-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-4- il)fenol; 4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}[1,1'-bifenil]-3,4'-diol; 5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenil)piridin-2(1H)-ona; 6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}quinolin-7-ol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3,4-oxadiazol-2- il)fenol; 5-(1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-3- il)fenol; 5-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-[3-(1-metil-1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3aR,6aR)-1-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(5-metil-2H- tetrazol-2-il)fenol; 2-(3-{[(2R,4s,6S)-2,6-dietilpiperidin-4-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol; 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 5-(6-cloropiridazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 4-fluoro-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-5-il)fenol; 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[6-(dietilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(5-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol;
5-(4-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)fenol; 5-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenil)piridazin-3-ol; 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H- pirazol-4-carbonitrila; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[4,3- b]piridin-5-il)fenol; 2-{3-[3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-1H- imidazole-4-carbonitrila; 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)- 1H-imidazol-4-il]ethan-1-ona; 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenol; 5-(6-metóxi-1,2,4-triazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(1,3-benzoxazol-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-3- metilpirimidin-4(3H)-ona;
5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenil)-2- metilpiridazin-3(2H)-ona; 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-([1,2,3]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-1-metilocta-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5- il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-(3-{3-[(2-metilbutan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(tetrazolo[1,5- a]piridin-7-il)fenol; 5-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-(3-{3-[(adamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-2-il)fenol; 2-(3-{3-[(adamantan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(3,5-dimetiladamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol; 5-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6- il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol;
2-[3-(5-metilocta-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6- il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 3-amino-6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenil)-4-metilpiridin-2-ol; 5-(2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-(3-{3-[(3-metilpentan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[4-(terc-butilamino)-2-metilpirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-[4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(tetrazolo[1,5- b]piridazin-6-il)fenol; 5-[6-(hidroximetil)pirimidin-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-[3-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4- c]piridin-5-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(quinolin-6-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-imidazol-1-il)fenol; 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol; 2-(3-{[(2S)-2-aminopropil](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-3-il}fenol; 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-3-il}fenol; 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(terc-butilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazin- 6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-5-il)fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 3-il}fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4- il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-5-il)fenol; 6-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-hidroxifenil)-3- metilpirimidin-4(3H)-ona; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(6-metoxipirimidin-4-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol; 4-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenil]-1- metilpiridin-2(1H)-ona;
2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenol 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol; 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)fenol; 6-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenil]-3- metilpirimidin-4(3H)-ona; 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- imidazol-1-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(4- metil-1H-imidazol-1-il)fenol; 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol; 4-{3-hidróxi-4-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenil}-1- metilpiridin-2(1H)-ona; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol- 4-il)fenol; 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(pirimidin-2-il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4- il)fenol;
6-[4-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-3- hidroxifenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol; 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin- 6-il]fenol; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol; 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol; 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-3-il)fenol; 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol; 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol;
5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)fenol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5- il)fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(pirimidin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(7-fluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol ; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol; 5-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol;
2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2- metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,3- oxazol-2-il)fenol; 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(6- metoxipirimidin-4-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,2,4- tiadiazol-5-il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol; 2-(3-{3-[(2-metilpropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; (3S,4S)-4-({6-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazin-3-il}amino)-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-3-ol; 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil-1,3-oxazol-5- il)fenol; 5-(7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol;
5-(8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4-triazin-6-il)fenol; 2-{3-[(4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol; 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol; 2-(3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(4aS,7aS)-1-metilocta-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(4aS,7aR)-4-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(oxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(oxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 5-(piridazin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-[(piridin-3-il)amino]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-(3-{3-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(etilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol;
2-(3-{3-[(3-metiloxetan-3-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)feno;l 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-{3-[(3aR,7aR)-octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-[3-(piperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3S)-3-{[(2R)-1-fluoropropan-2-il]amino}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol; 2-{3-[(3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-[(2-hidroxietil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(8-amino-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(oxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(1-metoxipropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol; 2-[3-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(1-metilciclopropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-3-il}feno;l 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 3-il}fenol; 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenil)imidazo[1,2-b]piridazine-8-carbonitrila; 2-(3-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-{3-[(3R,4R)-3-metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{(3S)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{(3R)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenol; 5-[8-(aminometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-[3-(6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-[3-(3-{[(propan-2-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-[(4-metiloxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[6-(metilsulfanil)pirimidin-4- il]fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)fenol; 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-3- carbonitrila; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4- il]fenol; 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}benzene-1,2-diol; 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(3-hidroxipropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol; 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-metóxi-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-[1- (2H3)metil-1H-pirazol-4-il]fenol; 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4- il)fenol; 5-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol; 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazolo[3,4- c]piridin-1-il)fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(piridin-4-il)fenol; 5-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(piridin-3-il)fenol; 2-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenol; 2-(3-{3-[(ciclopentilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-([2,3'-bipirrolidin]-1'-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[3-({[(piridin-2-il)metil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- il}fenol; 2-[3-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(terc-butilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(3-{[(4-metiloxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(piridin-2-il)fenol;
5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol; 2-[3-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol; 2-{3-[(3S)-3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3R)-3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(pirimidin-2- il)fenol; 2-[3-(3-{[(3-fluorooxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-[3-(3-{[(oxan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(3-{[(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol; 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(3,3-difluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(pirimidin-4- il)fenol; 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(pirazin-2-il)fenol; 2-(3-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[3-(3-{1-[(propan-2-il)amino]etil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol;
2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)- 5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 6-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-3-il}fenol; 2-(3-{3-[(3-fluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-[3-(3-{1-[(oxan-4-il)amino]ciclopropil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 2-(3-{3-metil-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenol; 2-{6-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; e 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 3-il}fenol, em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a forma do composto é um sal de composto ou uma forma do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: bromidrato de 5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol ditrifluoroacetato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)phenil]-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(piperidin-3-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol bromidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 5-(4-metóxi-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3- tiazol-2-il)fenol dicloridrato de 5-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridazin-4-il)fenol dicloridrato de 5-(6-metilpiridazin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)(metil)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-il]ethan-1-ona dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4- metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridin-2-il)fenol dicloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol tricloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (piridazin-3-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirimidin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-pirazol-4-ol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3- oxazol-5-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 5-(1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4- nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (pirimidin-4-il)fenol formiato de 4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}[1,1'- biphenil]-3,4'-diol bromidrato de 6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}quinolin-7-ol ditrifluoroacetato de 5-(1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4- triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6- dicloridrato de tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}fenol 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-3-il)fenol cloridrato de 5-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(1-metil-1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,6aR)-1-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(5- metil-2H-tetrazol-2-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(2R,4s,6S)-2,6-dietilpiperidin-4-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(6-cloropiridazin-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{3-[6-(dietilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(5-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metilpirimidin-2-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenil)piridazin-3-ol dicloridrato de 1-[1-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-1H-imidazol-4-il]ethan-1-ona dicloridrato de 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)fenol dicloridrato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona dicloridrato de 5-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- ([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3aS,7aR)-1-metilocta-hidro-5H- dicloridrato de pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol trifluoroacetato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(adamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(adamantan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(3,5-dimetiladamantan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-aminohexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(5-metilocta-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4S,6aS)-4-(dimetilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 3-amino-6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenil)-4-metilpiridin-2-ol diformiato de 5-(2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-[4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3- metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il)fenol cloridrato de 5-[6-(hidroximetil)pirimidin-4-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(quinolin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1- metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- imidazol-1-il)fenol dicloridrato de 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(2S)-2-aminopropil](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol cloridrato de 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,4R,6aS)-4-(terc-butilamino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[4-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- ([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)piperidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol cloridrato de 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-hidroxifenil)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol cloridrato de 6-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-hidroxifenil)- 3-metilpirimidin-4(3H)-ona ditrifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(6- metoxipirimidin-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenol tricloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4- triazin-6-il}fenol tricloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6- il}fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 4-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)phenil]-1-metilpiridin-2(1H)-ona cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4- triazin-6-il]fenol cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)fenol cloridrato de 6-[3-hidróxi-4-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)phenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona cloridrato de 5-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1,2,4- tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-imidazol-1-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenol dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2-metil- trifluoroacetato de 2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan- 2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (pirimidin-2-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 6-[4-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-3-hidroxiphenil]-3-metilpirimidin-4(3H)-ona dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2- il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1,3- oxazol-2-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)- 1,2,4-triazin-6-il]fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1- il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol dicloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol ditrifluoroacetato de 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4- triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,2,4-tiadiazol-5- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(pirimidin-2-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(pirimidin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenol formiato de 5-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1,3-oxazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(6-metoxipirimidin-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il](metil)amino}- 1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(2-metilpropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de (3S,4S)-4-({6-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)phenil]-1,2,4-triazin-3-il}amino)- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-3-ol trifluoroacetato de 2-[3-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(2- metil-1,3-oxazol-5-il)fenol formiato de 5-(7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6,7-difluoro-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(8-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol trifluoroacetato de 2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1,2,4-triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2- il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)fenol cloridrato de 2-(3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]óxi}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(4aS,7aS)-1-metilocta-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(4aS,7aR)-4-metilhexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-1,2,4- triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(piridazin-4-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6- il}fenol formiato de 5-[(piridin-3-il)amino]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-6-il}fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6- il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(etilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol di-iodidrato de 2-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol tricloridrato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenol tricloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-{3-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4- triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol cloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}- 1,2,4-triazin-6-il)fenol tricloridrato de 2-{3-[(3aR,7aR)-octa-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(piperazin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-{[(2R)-1-fluoropropan-2-il]amino}pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin- 6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 6-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il]-1,2,4-triazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(2-hidroxietil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(oxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metoxipropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-(3-{3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4- triazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metilciclopropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 6-(3-hidróxi-4-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenil)imidazo[1,2-b]piridazine-8-carbonitrila dicloridrato de 2-(3-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R,4R)-3-metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{(3S)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{(3R)-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{3-[(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin- 6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(2-metil-1,3- oxazol-5-il)fenol formiato de 5-[8-(aminometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-{3-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol formiato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin- 6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(6-oxa-2,9-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1,3-oxazol-2- il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]- 1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{[(propan-2-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-(3-{3-[(4-metiloxan-4-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4- il)fenol tricloridrato de 2-{3-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[6- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-cloro-1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 4-(4-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3- hidroxifenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila cloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-[1-(2H3)metil-1H- pirazol-4-il]fenol trifluoroacetato de 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}benzeno-1,2-diol dicloridrato de 2-[3-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol dicloridrato de 2-[3-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3-hidroxipropil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 2-[3-(3-{[(oxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-{6-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(3-fluoro-1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-metil-1H- pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-3-metóxi-5- (1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(3-{[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]amino}-1,2,4-triazin- 6-il)-5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro- 1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(3-fluoro- 1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-{3-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)fenol trifluoroacetato de 2-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5- (imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(ciclopentilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-([2,3'-bipirrolidin]-1'-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol ditrifluoroacetato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{3-[3-({[(piridin-2- il)metil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(terc-butilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-[3-(3-{[(4-metiloxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6- il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(3-{3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4- triazin-3-il}fenol dicloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(3-fluorooxan-4-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(oxan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-[3-(3-{[(8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)amino]metil}pirrolidin-1-il)-1,2,4- triazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{3-[(3R)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenol 2-{3-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-5-(1-metil- cloridrato de 1H- pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3,3-difluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{1-[(propan-2-il)amino]etil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(3-{3-[(ciclobutilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il](metil)amino}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol dicloridrato de 6-{3-[3-(terc-butilamino)pirrolidin-1-il]-1,2,4-triazin-6-il}-2-fluoro-3-(1H- pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi]-1,2,4-triazin-3- il}fenol dicloridrato de 2-(3-{3-[(3-fluorociclopentil)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(3-{1-[(oxan-4-il)amino]ciclopropil}pirrolidin-1-il)-1,2,4-triazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(3-{3-metil-3-[(propan-2-il)amino]pirrolidin-1-il}-1,2,4-triazin-6-il)- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-{6-[(3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}-5- (1H-pirazol-4-il)fenol, e cloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-1,2,4-triazin-3-il}fenol; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanciômero, distereômero, estereoisômero, e tautômeros dos mesmos.
10. Método para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8 ou 9.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
12. Uso para o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que é para tratar ou melhorar HD em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
14. Uso para o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, ou 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto no medicamento está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
16. Uso para o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, ou 9, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo em mistura com um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto na composição farmacêutica está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, ou 9 em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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