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TW202115014A - 用於治療囊腫纖維化之化合物 - Google Patents

用於治療囊腫纖維化之化合物 Download PDF

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TW202115014A
TW202115014A TW109123453A TW109123453A TW202115014A TW 202115014 A TW202115014 A TW 202115014A TW 109123453 A TW109123453 A TW 109123453A TW 109123453 A TW109123453 A TW 109123453A TW 202115014 A TW202115014 A TW 202115014A
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TW
Taiwan
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compound
cftr
formula
acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109123453A
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English (en)
Inventor
尼克西萊旭 尼哈拉 辛格
Original Assignee
美商奧佛麥德公司
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Abstract

本發明提供一種由式I表示之化合物：

Description

用於治療囊腫纖維化之化合物
囊腫纖維化(CF)為高加索人中最常見的致死性遺傳疾病。雖然囊腫纖維化之臨床特徵涉及多個器官，但發病及死亡之主要原因為慢性肺部感染。囊腫纖維化係由單一基因(囊腫纖維化跨膜傳導調節因子(cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR))中之突變引起的。CFTR控制多種負責整個身體中之適當水合作用及黏膜表面之抗發炎及/或抗菌防禦的離子之運輸。CFTR功能缺失導致黏稠分泌物積聚及反覆肺部感染，且因此囊腫纖維化氣管對微生物感染及發炎高度敏感，而非CF之氣管則具有抗性。由於CF為由單一基因中之突變引起之疾病，因此CF與非CF之顯著對比表示了功能缺失直接可歸因於CFTR且藉由CFTR控制。
當前不存在預防與大多數CF突變相關之疾病進展的有效藥品。標準CF療法嚴重依賴於反覆使用抗生素，該等抗生素最終無法根除肺部感染且導致多種抗藥性病原體出現。CF患者之肺功能衰退甚至在早期兒童期時即可見，且該衰退導致需要肺移植否則將會由於呼吸衰竭而過早死亡。
已知全部或部分依賴於CFTR轉運至黏膜表面之底物有麩胱甘肽、碳酸氫鹽及硫氰酸鹽，以上所有者皆在抵抗發炎及感染之氣管防禦中起關鍵作用。對於多種較大多原子離子對CFTR之轉運依賴性的此等發現不應為出人意料的，因為在1989年CFTR之選殖及定序揭露CFTR為ABC轉運基因家族之成員。
ABC轉運體家族之基因產物使用ATP之能量在一個方向上主動轉運多原子分子跨越膜以進行『泵送』。最初，咸信CFTR主要充當氯離子通道。然而，存在一些稱為氯離子傳導突變體之CFTR突變，其正常移動氯離子但仍引起CF疾病。若患者可正常經由CFTR移動氯離子且仍患有嚴重及漸進性CF肺病，則此一定意謂藉由CFTR(諸如碳酸氫鹽、麩胱甘肽及硫氰酸鹽)轉運多原子底物，換言之CFTR之ABC轉運功能為抵抗發炎及感染之防禦所必需的。
即使在正常個體中發炎減少亦通常與改善之肺功能相關。服用已知抗發炎之士他汀(statin)之患者展示比不服用士他汀之年齡相符之對照者更少的年齡相關之肺功能衰退。隨後，已展示在肺移植患者中使用士他汀與較佳移植存活及功能相關。
除提供抗發炎益處以外，由本發明產生之組合物包括證實為CFTR調節劑之成分。CFTR可為適用於除CF以外之黏膜表面疾病(諸如COPD、慢性支氣管炎、胰臟炎、哮喘及大腸急躁症(IBS))的治療目標。越來越多的證據表明諸如COPD及慢性支氣管炎之其他發炎性肺病可由經由損害其中存在CFTR之上皮表面而產生之後天性CFTR缺陷引起；功能性CFTR之此不存在促成疾病過程。因此，針對CFTR調節之組合物可改善具有發炎性組分之肺病的健康結果，其中其他絕對抗發炎治療途徑已失敗。
再另外，可藉由源自植物之多種天然分子來『校正』(恢復至細胞表面)或『增強』(提高活性)有缺陷或不足的CFTR。替代地，可使用合成分子。由於毒性風險較低，所以已將植物來源的多酚化合物指示為CFTR調節分子。可藉由經口投與以可有效使得需要治療之組織部位處CFTR被校正及/或增強之量及組合提供分子。
若干調節劑(校正劑及/或增強劑及/或擴增劑)之組合為此項技術中已知比任何單一分子更有效地調節CFTR功能，儘管一些單一分子可用於校正及增強CFTR兩者。理想地，單一治療劑對於有效治療CF將為所期望的。本發明解決此需要及本文所描述之其他需要。
在一個態樣中，本文提供一種由式I表示之化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。本發明亦提供醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑組合之上述化合物。
在一相關態樣中，本發明亦提供一種治療有需要之個體的囊腫纖維化之方法。在此方法中，向個體投與有效量之如上文所述之化合物或包含以上化合物之組合物-其量足以緩解至少一些個體之囊腫纖維化之症狀。
在一相關態樣中，亦提供治療有需要之個體的胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)之方法。在此方法中，向個體投與有效量之如上文所述之化合物或包含以上化合物之組合物-其量足以緩解至少一些個體之一或多種所述疾病或病況之症狀。
在其他相關態樣中，本發明提供組合療法之組合及方法，其中式I化合物與CFTR調節劑、校正劑、增強劑、擴增劑、穩定劑及/或上皮鈉離子通道阻斷劑(ENaC)組合使用。
相關申請之交叉參考
此為主張2019年7月12日申請之美國臨時申請案第62/873,556號之35 U.S.C. § 119(e)下之優先權的申請案，該申請案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
定義
術語「患者」或「個體(subject)」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。
術語「投與(administration)」、「投與(administer)」及其類似術語在應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使式I化合物或包含其之醫藥組合物與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之情況下，投與包括使試劑接觸(例如活體外或離體)於細胞，以及使試劑接觸於流體，其中該流體與細胞接觸。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)''及其類似術語係指在已診斷、觀測到疾病、病症或病狀或其症狀之後開始的作用療程(諸如投與式I化合物或包含其之醫藥組合物)及其類似者，以便暫時或持久性消除、減少、抑止、緩解或改善個體罹患之疾病、病症或病狀之潛在病因中之至少一者，或與個體罹患之與疾病、病症、病狀相關之症狀中之至少一者。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。
如本文所用之術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、「預防(prevention)」及其類似術語係指(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)以一方式起始之作用療程(諸如投與式I化合物或包含其之醫藥組合物)，以便通常在傾向於患有特定疾病、病症或病狀之個體的情況下暫時或持久性預防、抑止、抑制或降低個體患上疾病、病症、病狀或其類似者 (如藉由例如不存在臨床症狀所確定)或延緩其發作之風險。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病況之進展或抑制其進展成有害或其他不希望的狀態。
如本文所用之術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防保健之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的藥劑，在向個體投與時其量能夠對疾病、病症或病況之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析及其類似者經調整。舉例而言，在投與後特定時間時，式I化合物(或例如其代謝物)之血清含量之量測結果可指示是否已使用治療有效量。
片語「足以實現變化之量」意謂在投與特定療法之前(例如基線含量)與其之後在所量測之指示物含量之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。
如本文所用，「I類突變」係指干擾蛋白質合成之突變。其導致在mRNA中引入終止轉譯之過早信號(終止密碼子)。截短CFTR蛋白不穩定且快速降解，因此，淨效應係頂膜處無蛋白質。特定言之，I類突變係指p.Gly542X (G542X)、W1282X、c.489+1G＞T (621+1G＞T)或c.579+1G＞T (711+1G＞T)突變。更特定言之，I類突變係指G542X；或W1282X突變。
如本文所用，「II類突變」係指影響蛋白質成熟之突變。此等導致產生無法正確摺疊及/或運輸至其在頂膜上之功能位點的CFTR蛋白。詳言之，II類突變係指p.Phe508del (F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys (N1303K)突變。更特定言之，II類突變係指F508del或N1303K突變。
如本文所用，「III類突變」係指改變CFTR通道之調節的突變。恰當運輸突變CFTR蛋白且將其定位至質膜，但不能活化，或其不能用作氯離子通道。特定言之，III類突變係指p.Gly551Asp (G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更特定言之，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。
如本文所用，「IV類突變」係指影響氯離子傳導之突變。CFTR蛋白正確運輸至細胞膜，但產生減少之氯離子流或「閘控缺陷」(多數為位於跨膜域內之誤義突變)。詳言之，IV類突變係指p.Arg117His (R117H)、R347P或p.Arg334Trp (R334W)突變。
如本文所用，「V類突變」係指減少頂膜處正常功能CFTR含量或導致「傳導缺陷」之突變(例如部分異常剪接突變或低效運輸誤義突變)。詳言之，V類突變係指c.1210-12T[5] (5T對偶基因)、c.S3140-26A＞G (3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T (3849+10kbC＞T)突變。
如本文所用，「VI類突變」係指降低存在之CFTR之穩定性或影響其他通道之調節，導致CFTR蛋白固有不穩定性的突變。實際上，儘管可操作，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且由細胞機構快速移除及降解。特定言之，VI類突變係指急救F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突變。更特定言之，VI類突變係指急救F508del突變。式 I 化合物 - 概要
本發明提供一種式I化合物，
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
由式I表示之化合物或醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物在人類肝臟微粒體存在下在作為底物評估時在化學及代謝上穩定。亦發現式I化合物實質上並不代謝為依伐卡托、羥甲基-依伐卡托或依伐卡托-甲酸鹽。式 I 化合物之醫藥組合物 - 概要
在某些實施例中，本文提供包含式I化合物之醫藥組合物。醫藥組合物可進一步包含醫藥學上可接受之載劑。說明性醫藥學上可接受之載劑及調配物描述如下。
咸瞭解，本文所論述之任何或所有組合物及治療方法中，除了式I化合物以外，亦可改用或額外使用式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，在特定實施例中，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽(亦即該化合物之任何醫藥學上可接受之鹽)係用於本發明之方法中。此等鹽可例如在化合物之最終分離及純化期間於原位製備，或藉由使呈游離鹼形式之經純化化合物單獨地與適合有機酸或無機酸反應，及分離所形成之鹽來製備。在一些實施例中，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽使用以下各者製備：乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸或對甲苯磺酸。可用於本文所描述之方法中之醫藥學上可接受之鹽的進一步描述參見例如S.M. Berge等人,「Pharmaceutical Salts」, 1977,J . Pharm . Sci . 66:1-19，其以全文引用之方式併入本文中。
式I化合物可呈非溶劑化形式及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在。一般而言，出於本發明之目的，將溶劑化形式視為等同非溶劑化形式。在一特定實施例中，式I化合物之溶劑化形式為水合物。
一般而言，形成鹽可以改良所得治療劑之存放期。合適的鹽合成法可提供結晶、較不易於氧化且易於操作之產物。可製備各種鹽以提供穩定且結晶的化合物。一些實例為鹽酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽及抗壞血酸鹽。
在某些特定實施例中，將此類醫藥組合物調配為經口錠劑或膠囊、緩釋經口錠劑或膠囊(硬明膠膠囊、軟明膠膠囊)、舌下錠劑或膜或緩釋舌下錠劑或膜。下文更詳細地描述例示性之醫藥學上可接受之載劑及調配物。醫藥組合物形式、給藥及投與途徑
本文所提供之式I化合物可以諸如以下之製劑之習知形式向個體經口投與：膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、經口懸浮液、糖漿、經口凝膠、噴霧、溶液及乳液。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如，蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如，檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。使用方法
可使用任何量及任何投與途徑將式I化合物及組合物投與個體，以治療或預防囊腫纖維化症、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。
式I化合物適用作CFTR調節劑。因此，化合物及其組合物尤其適用於治療涉及CFTR之機能亢進或不活動之疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度或進展。因此，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之式I化合物，其具有或不具有醫藥學上可接受之載劑。更特定言之，本文所提供之方法係用於治療或預防囊腫纖維化。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I、II、III、IV、V及/或VI類突變引起。
在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備藥物。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，藥物用於治療囊腫纖維化。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I、II、III、IV、V及/或VI類突變引起。
在一相關實施例中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療囊腫纖維化之藥物，該藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。組合療法
在另一態樣中，本發明提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係另外CFTR調節劑。
不意欲受理論(或化合物之一般特徵)束縛，CFTR調節劑可包括與CFTR增強、校正、擴增或其組合相關之活性。
CFTR增強劑為幫助氯離子在細胞表面流動通過CFTR蛋白質通道之化合物。CFTR增強劑使得通道保持打開，以允許氯離子穿過且減少囊腫纖維化之症狀。CFTR增強劑之一實例為依伐卡托。
CFTR校正劑幫助CFTR蛋白質採用正確三維形狀，使得蛋白質可移動(或運輸)至細胞表面。具有囊腫纖維化之多個個體具有F508del突變(或其他類似突變)之兩個複本。此突變防止CFTR蛋白採用有效運輸所需之結構。CFTR校正劑(諸如魯瑪卡托(lumacaftor)及替紮卡托(tezacaftor))幫助蛋白質符合適當形狀、移動至細胞表面且在細胞表面上保持更久。然而，此等藥品本身通常不足以減少囊腫纖維化之症狀且必須用作組合治療方案之一部分。
CFTR擴增劑提高由細胞所製得之CFTR蛋白質的量。藉由增加所製得之CFTR蛋白質之量，增強劑及校正劑在其獨立作用方面變得更有效。
如本文中所指出，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為唯一活性劑投與或其可與其他治療劑一起共同投與，包括展現相同或類似治療活性且經確定對於此類組合投與安全且有效之其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽。術語「共同投與」係指在單一醫藥組合物中或在各別醫藥組合物中向個體投與兩種或更多種不同治療劑。因此，共同投與涉及同時投與包含兩種或更多種治療劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或更多種不同組合物。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種其他治療劑一起共同投與以治療CFTR介導之疾病，其中治療劑之實例包括但不限於抗生素(例如胺基糖苷類、黏菌素(colistin)、安曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰劑(例如高滲透壓鹽水、乙醯半胱胺酸、去氧核醣酶α及地紐福索(denufosol))、胰臟酶補充劑(例如胰酶及胰脂肪酶)、上皮鈉離子通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增強劑、CFTR校正劑及CFTR擴增劑)。
在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或兩種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與CFTR校正劑共同投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與CFTR增強劑共同投與。
在另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR增強劑、一或多種CFTR校正劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在再另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR增強劑及一或多種CFTR校正劑共同投與。在又另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR增強劑及兩種CFTR校正劑共同投與。在又另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種CFTR校正劑共同投與。在再另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種CFTR校正劑及一種CFTR擴增劑共同投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR校正劑及一種CFTR擴增劑共同投與。
用於此等組合中之適合之藥劑可選自由以下各者：  CFTR增強劑，包括但不限於依伐卡托、GLPG2451、GLPG1837、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺及3-胺基-N-[(2S)-2-羥丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]磺醯基}-吡啶-2-甲醯胺。CFTR增強劑之其他實例揭示於以下各者中：WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2008147952、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386、WO2013038390、WO2014/180562、WO2015018823、WO2016193812及WO2017208115。CFTR校正劑之非限制性實例包括魯瑪卡托、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG2851、GLPG3221、PTI-801、VX-152、VX-440、VX-659、VX-445、FDL169、FDL304、FD2052160及FD2035659。校正劑之實例亦揭示於美國申請案序列編號14/925,649、14/926,727、15/205,512、15/496,094、15/287,922、15/287,911、15/723,896及15/726,075中。
在一個實施例中，其他治療劑係CFTR擴增劑。CFTR擴增劑之實例包括PTI130及PTI-428。CFTR擴增劑之實例亦揭示於國際專利公開案第WO2015138909及WO2015138934號中。
在一個實施例中，其他治療劑為CFTR穩定劑。CFTR穩定劑增強已用校正劑、校正劑/增效劑或其他CFTR調節劑組合處理之經校正CFTR之穩定性。CFTR穩定劑之實例為卡韋松司他(cavosonstat)(N91115)。穩定劑之實例亦揭示於國際專利公開案第WO2012048181號中。
在一個實施例中，其他治療劑為直接藉由阻斷通道或間接藉由調節導致上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)活性增加之蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)來降低ENaC之活性的藥劑。此類藥劑之實例包括卡莫司他(camostat) (胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、胺氯吡脒(amiloride)及VX-371。降低上皮鈉離子通道阻斷劑(ENaC)之活性的其他藥劑可揭示於例如國際專利公開案第WO2009074575號及第WO2013043720號及美國專利第8,999,976號中。實例 實例 1 ：式 I 化合物 ( 化合物 10 ) 之合成流程
Figure 02_image010
化合物 2 ( 碳酸 2 , 4 - 二 - 第三丁基苯酯甲基酯 ) 之製備：
在0℃下向2,4-二-第三丁基苯酚1 (10 g，48.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)及三乙胺(10.1 mL，72.8 mmol)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(7.46 mL，97 mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌反應物隔夜。用二氯甲烷(100 mL)稀釋反應混合物且用水(1×100 mL)且接著用鹽水(1×100 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以產生黃色油狀物，使用管柱層析法將其純化以得到化合物2 (13 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。化合物 3 ( 碳酸 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 - 硝基苯 酯 甲基酯 ) 之製備：
在0℃下歷經30分鐘向化合物2 (6.77 g，25.6 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加6 mL之硫酸與硝酸之1:1混合物，同時保持反應之內部溫度低於5℃，且接著在此溫度下再攪拌2小時。接著將反應混合物緩慢添加至冷水中，維持溫度低於5℃。接著將淬滅之反應物加熱至室溫且移除水層且用二氯甲烷萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至10-15 mL。添加己烷(50 mL)且將所得混合物再次濃縮至10-15 mL。將更多己烷(50-60 mL)添加至混合物中且接著攪拌16小時，且接著進行過濾。濾餅自己烷再結晶且過濾，得到呈淡黃色固體狀之化合物3 (3.2 g，40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.54 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。化合物 4 ( 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 - 硝基苯酚 ) 之製備：
向化合物3 (3.0 g，9.7 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加溶解於H2 O (5 mL)中之NaOH (776 mg，19.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時且用2 N HCl水溶液將其酸化至pH 2-3。藉由抽濾收集所得沈澱。獲得呈淡黃色固體狀之所需區位異構物化合物4 (2.4 g，98%)且在高真空下乾燥之後用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。化合物 5 ( 三氟甲烷磺酸 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 - 硝基苯酯 ) 之製備：
在0℃下向化合物4 (1.0 g，4.0 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(0.5 mL)及三氟甲磺酸酐(2.24 mL，8.0 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物且用水及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用含10-40%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之三氟甲磺酸酯中間物5 (1.2 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -73.94 (s)。化合物 7 ( 2 -( 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 - 硝基苯氧基 ) 乙醇 ) 之製備：
將化合物4 (1.0 g，4.0 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加碳酸鉀(1.0 g)及溴乙醇6 (2 mL)且在95-100℃下於密封管中攪拌混合物48小時。冷卻反應混合物，過濾且用水洗滌濾液且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析使用含50-100%乙酸乙酯之己烷進行純化，以得到呈黃色固體狀之化合物7 (800 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。化合物 8 ( 1 , 2 - 雙 ( 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 - 硝基苯氧基 ) 乙烷 ) 之製備：
將化合物7 (800 mg，2.70 mmol)溶解於無水THF中且在0℃下添加氫化鈉(260 mg，10.8 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘且逐滴緩慢添加溶解於THF (5 mL)中之三氟甲磺酸酯5 (1.0 g，2.70 mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由添加水(20 mL)來淬滅且用乙酸乙酯萃取。乾燥且濃縮有機層，且接著藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之二聚體8 (1.20 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.38 (s, 18H)。依伐卡托二聚體 ( 化合物 10 ) ( N , N '-(( 乙烷 - 1 , 2 - 二基雙 ( 氧基 ))) 雙 ( 2 , 4 - 二 - 第三丁基 - 5 , 1 - 伸苯基 )) 雙 ( 4 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹啉 - 3 - 甲醯胺 )) 之製備 ：
將化合物8 (1.2 g，2.3 mmol)溶解於甲醇(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)之混合物中且使用常用氫化程序用10% Pd-C進行氫化。反應混合物經Celite® 床過濾且用大量甲醇洗滌Celite® 。濃縮經合併之濾液及洗滌液，得到二胺，將其溶解於2-Me-THF (40 mL)中且添加4-側氧基-l,4-二氫喹啉-3-甲酸9 (1.0 g，5.3 mmol)，隨後添加T3P 50%之2-MeTHF溶液(15 mL)且加熱至50℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用含10%甲醇之二氯甲烷進行純化。獲得呈灰白色固體狀之產物10 (605 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.88 (s, 2H), 11.94 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.30 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.34 (s, 18H)。ESMS：計算值為810.44(精確質量)且實驗值為811.4 (M+H)及833.3 (M+Na)。HPLC：210 nm下98%且254 nm下99%，室溫下20.084分鐘。(Agilent 1100 LC，Chiracel OD-RH 4.6*150 mm，5 μm；0.5 mL/分鐘，40℃ M.P.A:0.1%AA /H2 O M.P.B:0.1%AA/ACN)。熔點：在260℃下分解(變黑)。實例 2 ： 式 I 化合物 ( 化合物 10 ) 之代謝、溶解度及囊腫纖維化跨膜調節因子 ( CFTR ) 增強劑作用 評估式 I 化合物及依伐卡托之代謝穩定性
在NADPH生成系統(NADP(1 mM，pH7)，葡萄糖-6-磷酸(5 mM，pH 7.4)及葡萄糖-6-磷酸去氫酶(1單位/mL))存在下使式I化合物(化合物10) (1 μM)及依伐卡托(1 μM)與人類肝臟微粒體(1 mg/mL蛋白質/mL)一起培育0、30、60及120分鐘。藉由LC-MS/MS量測剩餘底物。將測試物品之濃度轉換成相對於在時間為零時之測試物品濃度之剩餘藥品百分比。
來自研究之結果顯示式I之化合物為代謝穩定的，亦即藥品未因代謝而消失，且其不會恢復成依伐卡托。研究亦表明，當與人類肝臟微粒體一起培育時，幾乎70%之依伐卡托被代謝(表1)。 表1：在人類肝臟微粒體中依伐卡托及式I化合物(1 µM)之代謝
底物 時間 ( 分鐘 ) 峰面積 底物損失 (%) 剩餘之底物 (%) 由單一指數衰變估計之半衰期 ( 分鐘 ) 估計之活體外內部清除率 ( 微升 / 分鐘 / 毫克 蛋白質 )
依伐卡托 0 299000 NA 100 65.4 10.6
30 208000 30.4 69.6
60 152000 49.1 50.9
120 91100 69.5 30.5
式I化合物 0 335000 NA 100 ＞ 120 ＜ 5.78
30 362000 無損失 108
60 360000 無損失 107
120 402000 無損失 120
值為重複測定之平均值且四捨五入至三個有效數字。 將＜100%之百分比四捨五入至一個十進制小數點，且將≥100%之百分比四捨五入至最接近的整數。評估式 I 化合物及依伐卡托之溶解度
評估具有0.3% DMSO之HEPES緩衝生理鹽水溶液(HB-PS)中式I化合物(化合物10)及依伐卡托之溶解度。用濁度計使用微粒光散射技術將溶解度量測為不存在混濁度，且結果表示為散射測濁法混濁度單位(NTU)。具有0.3% DMSO之HEPES緩衝液為如下文所描述用於尤斯室(Ussing Chamber)分析之培養基。重複測試之化合物10及依伐卡托濃度為0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 µM。重複量測0、0.2、0.6及1 NTU下之NIST可追蹤參考標準作為混濁度之參考標準。繪製NTU值相對於化合物10及依伐卡托濃度之曲線圖。自其對應溶解度及混濁度曲線內插溶解度極限，如圖1A及圖1B所示。
式I化合物在含有0.3% DMSO之HB-PS中之溶解度極限經計算為0.137 µM。依伐卡托之溶解度經計算為7.864 µM。式I化合物之溶解度比依伐卡托低57.4倍。評估式 I 化合物及依伐卡托之 CFTR 增強劑活性
使用尤斯分析技術(Ussing assay technology)，在獲自具有同型接合F508del CFTR錯義突變(CFhBE)之供體的人類主要支氣管上皮之單層培養基中評估式I化合物(化合物10)及依伐卡托之氯離子通道增強劑活性。
尤斯室分析為一種用於量測跨越廣泛多種輸送底物之上皮輸送的公認方法(Clark, American Journal of Physiology.Gastrointestinal and liver Physiology,2009 ,296 , G1151-1166)。尤斯半室(Ussing half-chamber)准許上皮之頂面及底側面兩者暴露於相同溶液，從而消除用於分子跨越上皮而移動之化學濃度梯度。在此等對稱溶液條件下，上皮藉由離子選擇性通道活性及不對稱地分佈於頂膜及底側膜中之主動輸送過程而產生經上皮電位。將上皮維持在0 mV之電位差下。用於在0 mV下控制電位差之負反饋電路被稱為電壓箝位電路。由將經上皮電位維持在0 mV之電壓箝位產生的任何電流可僅由上皮細胞中之生物主動輸送過程產生，且電流(稱為短路電流(ISC ))為此等過程之直接量測。藉由打開頂部CFTR通道使氯離子流出至頂面，其允許水移動至細胞表面且保持組織水合。
式I化合物(化合物10)為F508del CFTR之增強劑，且其增強劑反應類似於依伐卡托，如圖2A及圖2B所示。
基於式I化合物與依伐卡托之間的溶解度差異，式I化合物潛在地比依伐卡托強至少15倍。
式I化合物(化合物10)增強F508del CFTR且呈現出比依伐卡托保持更長時間的穩定性，如圖2A及圖2B可見。因此，咸信囊腫纖維化患者應經歷比服用依伐卡托之患者所經歷更長時間的肺功能改善。
本發明之特定實施例係描述於本文中，包括本發明者已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變化形式可對在此項技術中工作之個體而言變得顯而易見，且吾人預期彼等熟練的業內人士可按需要採用此等變化形式。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文中另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素以其所有可能變化形式之任何組合。
本說明書中所引用的所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。
圖 1A 及圖 1B 分別展示式I化合物(化合物10)及依伐卡托(ivacaftor)之溶解度及混濁度曲線。
圖 2A 及圖 2B 分別展示式I化合物(化合物10)及依伐卡托之增強劑反應。
Figure 109123453-A0101-11-0002-3

Claims (14)

  1. 一種具有下式之化合物：
    Figure 03_image012
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
  2. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image014
    。
  3. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 或2 之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  4. 如請求項3 之醫藥組合物，其中該組合物經調配以用於經口遞送。
  5. 如請求項3 之醫藥組合物，其呈錠劑、口含錠或膠囊形式。
  6. 如請求項3 之醫藥組合物，其呈錠劑形式。
  7. 一種如請求項1 或2之化合物之用途，其用於製造用以治療有需要之個體的囊腫纖維化之藥物。
  8. 如請求項7 之用途，其中該藥物用於經口投與。
  9. 如請求項7 之用途，其中該藥物呈錠劑、膠囊或口含錠形式。
  10. 一種如請求項3 之組合物之用途，其用於製造用以治療有需要之個體的囊腫纖維化之藥物。
  11. 如請求項10 之用途，其中該個體係在其囊腫纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)蛋白質中具有突變之人類，該突變選自由以下組成之群：E56K、G178R、S549R、K1060T、G1244E、P67L、E193K、G551D、A1067T、S1251N、R74W、L206W、G551S、G1069R、S1255P、D110E、R347H、D579G、R1070Q、D1270N、D110H、R352Q、S945L、R1070W、G1349D、R117C、A455E、S977F、F1074L、R117H、S549N、F1052V及D1152H。
  12. 如請求項1 或2之化合物之用途，其用於製造用以治療有需要之個體的囊腫纖維化之藥物，其中該藥物進一步包含第二治療劑，或與第二治療劑組合使用。
  13. 如請求項12 之用途，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：肺表面活性劑、呼吸刺激劑、5-HT4受體促效劑及用於治療呼吸抑制之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該第二治療劑為魯瑪卡托(lumacaftor)。
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