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KR20180083323A - N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법 - Google Patents

N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법 Download PDF

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KR20180083323A
KR20180083323A KR1020187012937A KR20187012937A KR20180083323A KR 20180083323 A KR20180083323 A KR 20180083323A KR 1020187012937 A KR1020187012937 A KR 1020187012937A KR 20187012937 A KR20187012937 A KR 20187012937A KR 20180083323 A KR20180083323 A KR 20180083323A
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KR
South Korea
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pyrazolo
pyridine
carboxamide
cyclobutyl
methanesulfonyl
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Application number
KR1020187012937A
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English (en)
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랄리드 아카리
루크 요나단 앨비
하비에르 마리 보크
브라이언 에스. 브라운
피테르 이자벨 로저 클래스
말론 디. 코워트
레무스 엘사 드
니콜라스 데스로이
베랑제 뒤씨온
그레고리 에이. 페서
로맹 뤽 마리 고스미니
크리스토퍼 가에탕 우쎄망
? 카렐 얀센
지엔궈 지
필립 알. 킴
장-미셸 르프랑소와
오스카 맘몰리티
크리스텔 장 마리 마네
누리아 머레이오 머레이오
그레고리 존 로버트 뉴썸
아델린 마리 엘리스 팔리스
사친 브이. 파텔
마티유 라파엘 피조네로
아누루파 쉬레스타
엘리자베스 씨. 스위프트
데르 플라스 스티븐 에미엘 반
쉬에칭 왕
블리크 안 드
Original Assignee
애브비 에스.에이.알.엘.
갈라파고스 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이들은 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함하는 CFTR에 의해 매개되고 조절되는 질환 및 병태의 치료에서의 물질로서 유용하다. 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물이 또한 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00771

(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 임의의 값을 가짐).

Description

N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 제62/239,647호 및 2016년 3월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/309,794호(이들 둘 모두 본원에서 모든 목적을 위해 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 CFTR에 의해 매개되고 조절되는 질환 및 병태를 치료하는 데 유용한 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator: CFTR) 단백질의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 제조 공정에 관한 것이다.
ATP 결합 카세트(ATP-Binding Cassette: "ABC")는 비활성(specific activity)에 대해 세포 아데노신 3인산(adenosine triphosphate: ATP)에 결합하고 이를 사용하는 매우 다양한 약리학적 물질(예를 들어, 약물, 생체이물, 음이온 등)의 수송을 조절하는 상동성 막 운반체 단백질의 패밀리이다. 이들 운반체 중 몇몇은 (MDR1-P 당단백질 또는 다중약물 내성 단백질, MRP 1과 같은) 다중약물 내성 단백질로서 작용하는 화학치료제에 대해 악성 암 세포를 방어하는 것으로 밝혀졌다. 어느 정도, 서열 식별 및 기능에 기초하여 7개의 패밀리로 그룹화된 48개의 ABC 운반체가 확인되었다.
ABC 운반체는 신체 내에 다양한 중요한 생리학적 역할을 조절함으로써 해로운 환경 화합물에 대한 보호를 제공하고, 따라서 세포 약물 수송 이외의 운반체 결함과 연관된 질환, 및 ABC 운반체 활성의 조절이 유리할 수 있는 다른 질환의 치료를 위해 중요한 효력 있는 약물 표적을 나타낸다.
CFTR인 cAMP/ATP 매개된 음이온 채널은, 이것이 막에 걸친 음이온 플럭스, 및 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절하는, 흡수성 및 분비성 상피 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현된 질환과 보통 연관된 ABC 운반체 패밀리의 한 구성원이다. 상피 세포에서의 CFTR의 활성은 호흡기 및 소화 조직을 포함하는 신체를 통한 전해질 수송의 유지에 필수적이다(Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). CFTR은 막관통 도메인(각각 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오타이드 결합 도메인을 함유)의 일렬 반복부(tandem repeat)로 구성된 단백질을 코딩하는 약 1480개의 아미노산을 포함한다. 막관통 도메인의 쌍은 채널 활성 및 세포 통행을 조절하는 다수의 인산화 부위를 가지는 큰, 극성, 조절인자 (R)-도메인에 의해 연결된다.
낭성 섬유증(CF)은 CFTR에서 돌연변이를 유도하는 이 유전자에서의 결함에 의해 생긴다. 낭성 섬유증은 인간에서 가장 흔한 치명적인 유전 질환이고, 백인 개체의 약 0.04%에 영향을 미치고(Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), 예를 들어, 미국에서, 유아 2,500명당 약 1명이 영향을 받고, 1천만 명 이하의 사람들은 눈에 띄는 부작용 없이 결함 있는 유전자의 단일 카피를 보유하고; 더구나 유전자의 단일 카피를 보유하는 대상체는 콜레라 및 설사로 생긴 탈수에 대한 증가한 내성을 나타낸다. 이 효과는 집단 내의 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명할 것이다.
반대로, CF 연관된 유전자의 2개의 카피를 가지는 개체는 만성 폐 감염을 포함하는 CF의 쇠약하게 하고 치명적인 효과를 겪는다.
낭성 섬유증 환자에서, 내인성 호흡기 상피 CFTR에서의 돌연변이는 폐 및 다른 조직에서의 상피 세포에 클로라이드 및 바이카보네이트 투과성을 부여하지 못해서, 정점(apical) 음이온 분비의 감소 및 이온 및 유체 수송의 혼란을 발생시킨다. 이러한 음이온 수송 감소는 폐에서 점액 및 병원체 축적의 증대를 발생시켜 미생물 감염을 촉발하여서, 이는 최종적으로 CF 환자에서 사망을 발생시킨다.
호흡기 질환 이외에, CF 환자는 또한 췌장 부전증 및 위장 문제를 겪고, 이는 치료되지 않은 채 방치되면 사망을 발생시킨다. 더욱이, 낭성 섬유증을 가지는 여성 대상체는 생식력 저하를 겪는 한편, 낭성 섬유증을 가지는 남성은 불임이다.
돌연변이를 발생시키는 다양한 질환은 CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석을 통해 확인되었다(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). 가장 흔한 CF 돌연변이(CF 환자의 약 90%에서 적어도 1개의 대립유전자로 존재함)이고 낭성 섬유증의 대략 70%에서 발생하는, ΔF508-CFTR은 페닐알라닌 508의 단일 아미노산 결실을 함유한다. 이 결실은 발생기 단백질(nascent protein)이 정확히 폴딩하는 것을 막고, 여기서 단백질은 차례대로 소포체(ER)를 빠져나가고 원형질막으로 통행할 수 없고, 이어서 신속히 저하된다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서보다 훨씬 적다. 손상된 통행 이외에, 돌연변이는 결함 있는 채널 게이팅을 발생시킨다. 사실, ΔF508-CFTR이 이것이 cAMP 활성화된 클로라이드 채널로서 작용할 수 있는 저온(27℃) 구조(rescue)에 의해 세포 원형질막에 도달하도록 허용되더라도, 이의 활성은 WT-CFTR과 비교하여 상당히 감소한다(Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (ΔF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl). Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
채널 조절 또는 채널 전도도를 변경하는 더 낮은 발생률을 가지는 다른 돌연변이가 또한 확인되었다. 채널 조절 돌연변이체의 경우에, 돌연변이된 단백질은 적절히 원형질막으로 통행되고 국재화되지만, 활성화될 수 없거나 클로라이드 채널로서 기능할 수 없고(예를 들어, 뉴클레오타이드 결합 도메인 내에 위치한 과오(missense) 돌연변이), 이 돌연변이의 예는 G551D, G178R 및 G1349D이다. 클로라이드 전도도에 영향을 미치는 돌연변이는 세포막으로 정확히 통행되지만, 감소한 클로라이드 흐름을 생성하는 CFTR 단백질을 가지고(예를 들어, 막을 가로지르는 도메인 내에 위치한 과오 돌연변이), 이 돌연변이의 예는 R117H 및 R334W이다.
낭성 섬유증 이외에, CFTR 활성 조절은 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군 등과 같은 CFTR에서 돌연변이에 의해 직접적으로 생기지 않은 다른 질환에 유리할 수 있다.
COPD는, 점액 과다분비, 모세기관지염 및 폐기종으로 인한 진행성 및 비가역적 기류 폐쇄를 특징으로 한다. COPD에서 흔한 점액 과다분비 및 점액섬모청소(mucociliary clearance)의 효력 있는 치료는, 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성인자의 사용에 있다. 특히, CFTR에 걸친 음이온 분비 증가는 기도 표면 유체로의 유체 수송을 수월하게 할 수 있어서, 점액을 수화시키고 섬모주변 유체(periciliary fluid) 점도를 최적화한다. 생성된 증대된 점액섬모청소는 COPD와 연관된 증상을 감소시키는 것을 도울 것이다.
안구건조증은 눈물 생성의 감소 및 비정상적인 눈물 막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일을 특징으로 한다. 많은 인자가 안구건조증을 일으킬 수 있으며, 이들 중 일부는 연령, 관절염, 라식 안과 수술, 화학/열 화상, 약제, 알레르기 및 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비 증가는 각막 내피 세포 및 안구를 둘러싼 분비샘으로부터의 유체 수송을 증대시킬 수 있고, 결국 각막 수화(corneal hydration)를 개선하고, 이에 따라 안구건조증 연관된 증상의 경감을 도울 수 있다. 쇼그렌 증후군은, 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 소화관을 포함하는 신체에 걸친 수분 생성 샘(moisture-producing gland)을 손상시키는 자가면역 질환이다. 뒤이은 증상은 안구건조증, 구강 건조증 및 질 건조증, 및 폐 질환을 포함한다. 쇼그렌 증후군은 또한 류머티스 관절염, 전신성 루푸스, 전신성 경화증 및 다발성근염(polymyositis)/피부근염(dermatomyositis)과 연관된다. 질환의 원인은 결함 있는 단백질 통행에 있는 것으로 생각되고, 이것 때문에 치료 옵션이 한정된다. 결과적으로, CFTR 활성의 조절은 다양한 장기를 수화시키는 것을 도울 수 있고, 연관된 증상을 경감시키는 것을 도울 수 있다.
CF 이외에, ΔF508-CFTR에 의해 유도된 결함 있는 단백질 통행은 넓은 범위의 다른 질환, 특히 소포체(ER)의 결함 있는 기능이 CFTR 단백질이 세포를 빠져나가게 하는 것을 막을 수 있고/있거나, 미스폴딩된 단백질이 저하되는 질환에 대한 기본적인 기반인 것으로 나타났다(Morello, J.-P., Bouvier, M., Petaja-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
다수의 유전 질환은 CF에서의 CFTR에 의해 관찰된 결함과 동등한 결함 있는 ER 처리와 연관되고, 글리카노시스(glycanosis) CDG 1형, 유전성 폐기종(α-l-안티트립신(PiZ 변이체)), 선천성 갑상선 기능 항진증, 골형성 부전증(I형, II형 또는 IV형 프로콜라겐), 유전성 저섬유소원혈증(피브리노겐), ACT 결핍증(α-l-항키모트립신), 요붕증(DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI(바소프베신 호르몬 N2-수용체), 네프로게닉(neprogenic) DI(아쿠아포린 II), 샤르코-마리-투스 증후군(말초 미엘린 단백질 22), 펠리제우스-메르츠바하 질환, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병(APP 및 프레세닐린), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 몇몇 폴리글루타민 신경학적 장애, 예컨대 헌팅턴병, 척수소뇌성 실조증 I형, 척수구근 위축증, 핵치상핵적 담창구시상하부 및 근긴장성 이영양증, 및 해면상뇌증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병(프리온 단백질 가공 결함), 파브리병(리소좀 α-갈락토시다제 A), 슈투로이슬러 샤잉커 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군이 있다.
CFTR의 활성의 상향조절 이외에, CFTR 조절제에 의한 음이온 분비 감소는 분비성 설사의 치료에 유리할 수 있고, 여기서 상피 물 수송은 분비촉진 활성화된 클로라이드 수송의 결과로서 극적으로 증가한다. 기전은 cAMP의 상승 및 CFTR의 자극을 수반한다.
원인과 상관없이, 과도한 클로라이드 수송이 모든 설사에서 보이고, 탈수, 산성혈증, 성장 부전 및 사망을 발생시킨다. 급성 및 만성 설사는 세계적으로 주요 의학 문제로 남아 있으며, 영양실조에서 중요한 인자여서, 5세 미만의 어린이가 사망하게 한다(연간 5,000,000건의 사망). 더욱이, 만성 염증성 장 질환(IBD) 및/또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 가지는 환자에서, 설사는 위험한 병태이다.
따라서, CFTR을 조절할 수 있는 새로운 화합물에 대한 수요가 존재한다. 특히, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료를 위한 CFTR 조절제로서 작용할 수 있는 화합물을 개시한다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(식 중,
R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 1개의 G1A에 의해 임의로 치환되고;
G1A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클, 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G1A는 각각 R1a 및 G1B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1B는, 각각의 경우에, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고;
R2는 수소, C2-C4 알케닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) 또는 G2A이고;
R2xa는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2B이고;
R2xb는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
G2A 및 G2B는 각각 독립적으로 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G2A 및 G2B는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D, -OR3a 또는 -N(R3a)(R3b)이고;
R3a는, 각각의 경우에, 독립적으로 G3D, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 G3D, -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3xa 및 R3xb는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 또는 G3D이고;
R3b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
L1은 결합, C1-C6 알킬렌일, (C1-C6 알킬렌일)r-L2-(C1-C6 알킬렌일)s 또는 O-(C1-C6 알킬렌일)-C(O)이고, 여기서 L1 모이어티의 왼쪽 끝은 G3B에 부착되고;
L2는 O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) 또는 C(O)N(Rx)이고; 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
L3은 결합 또는 C1-C6 알킬렌일이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
G3A, G3B 및 G3C는 각각 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G3A, G3B 및 G3C는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
G3D는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C8 단환식 사이클로알킬, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클, 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클 또는 5원 내지 11원 스피로 헤테로사이클이고; 여기서 G3D는 각각 Re 및 G3E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G3E는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C8 단환식 사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G3E는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -N(R5ax)(R5bx), -OR5dx 또는 G5A이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5ax 및 R5bx는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR5ex, -(C1-C6 알킬렌일)-OR5ex, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
R5cx는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
R5dx는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5ex는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G5A는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G5A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환되고;
R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-G5B, -(C1-C6 알킬렌일)-ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2이고;
Rb 및 Rd는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
Rc는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
G5B는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G5B는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5b 기에 의해 임의로 치환되고;
Re는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 또는 -N(Rh)S(O)2NRfRh이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 및 -N(Rh)S(O)2NRfRh로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rf는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
Rg는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
Rh는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-ORm이고;
R1a, R1b, R2a 및 R5b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(알콕시알킬), -N(알콕시알킬)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2이고;
Rm은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rn은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나;
R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착되고;
Rz는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬임).
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물, 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 통상적으로 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 활성과 관련된 병태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 섭생의 일부로서, 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 추가의 치료학적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 양태에서, 추가의 치료학적 활성 성분은 낭성 섬유증의 치료를 위한 물질이다.
더구나, 본원에 개시된 약제학적 조성물 및 치료 방법에서 유용한 본 발명의 화합물은 제조되고 사용되는 바대로 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 훨씬 또 다른 양태는 포유류에서 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 활성과 관련된 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 더 특히, 상기 방법은 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 만성 폐쇄성 기도 질환과 관련된 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 조절된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 유용하다.
화합물, 화합물을 포함하는 조성물, 화합물을 제조하는 방법 및 화합물을 투여함으로써 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 추가로 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위해 제공된다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 생긴 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위해 제공된다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 및 의학에서 사용하기에 적합한 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 특정한 양태에서, 약제학적 조성물은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 하기 문단에 기재되어 있다. 이들 목적은 본 발명의 범위를 좁히도록 생각되지 않아야 한다.
화학식 (I)의 화합물이 본원에 기재된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 본 발명의 발명의 내용에서 및 하기 상세한 설명에서 정의된 바와 같음). 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 병태 및 장애를 치료하는 방법이 또한 기재되어 있다.
본원에 포함된 화합물은 본원에서 임의의 치환기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 하나 이상의 변수(들)를 함유할 수 있다. 각각의 발생에서의 변수의 정의는 또 다른 발생에서 이의 정의에 독립적이다. 추가로, 치환기의 조합이 안정한 화합물을 발생시키는 경우에만 이러한 조합이 허용 가능하다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있는 화합물이다.
정의
본 명세서 및 의도된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는, 문맥이 명확히 달리 기재하지 않은 한, 복수 지시어를 포함한다는 것에 주목한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"의 언급은 단일 화합물, 및 동일한 또는 상이한 화합물 중 하나 이상을 포함하고; "약학적으로 허용 가능한 담체"의 언급은 단일의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 등을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 반대로 기재되지 않은 한, 하기 용어는 표시된 의미를 가진다:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은, 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 의미한다. C2-C6 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디엔일, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 알콕시알킬의 비제한적인 예는 tert-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은, 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 몇몇 경우에, 알킬 모이어티 내의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"(여기서, x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소이고, y는 이의 최대 수임)에 의해 표시된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미하고, "C1-C3 알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은, 달리 표시되지 않은 한, 비치환된다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 예를 들어 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬렌일) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬렌일) 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알킬렌일)의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소 사슬로부터 유래한 2가 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬렌일의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C2-C6 알키닐"은, 2개 내지 6개의 탄소를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. C2-C6 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C3-C11 사이클로알킬"은 3개 내지 11개의 탄소 원자, 0개의 이종원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. C3-C11 사이클로알킬 기는 단일 고리(단환식)일 수 있거나, 2개 이상의 고리(다환식 또는 이환식)를 가질 수 있다. 단환식 사이클로알킬 기는 통상적으로 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(C3-C8 단환식 사이클로알킬), 훨씬 더 통상적으로 3개 내지 6개의 탄소 고리 원자(C3-C6 단환식 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 사이클로알킬은 2개의 고리를 함유한다. 소정의 구현예에서, 다환식 사이클로알킬 기는 2개 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 사이클로알킬 기 내의 고리는 브릿징된, 융합된 또는 스피로 배향, 또는 이들의 조합일 수 있다. 스피로사이클릭 사이클로알킬에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 고리에 공통이다. 스피로사이클릭 사이클로알킬의 예는 스피로[4.5]데칸이다. 브릿징된 사이클로알킬에서, 고리는 적어도 2개의 비인접한 원자를 공유한다. 브릿징된 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.1]노닐 및 바이사이클로[4.2.1]노닐, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈레닐 또는 노르아다만틸), 트리사이클로[3.3.1.13,7]데실(아다만틸) 및 트리사이클로[4.3.1.13,8]운데실(호모아다만틸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 융합된 고리 사이클로알킬에서, 고리는 1개의 공통 결합을 공유한다. 융합된 고리 사이클로알킬의 예는 데칼린(데카하이드로나프틸) 및 바이사이클로[2.2.0]옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "C4-C7 단환식 사이클로알케닐"은 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 및 F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸 및 트리플루오로프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알킬", "C1-C6 할로알킬" 및 "C1-C3 할로알킬"은, 달리 표시되지 않은 한, 비치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "4원 내지 11원 헤테로사이클"은 적어도 1개의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이종원자(들)에 의해 대체된 4개 내지 11개의 탄소 고리 원자의 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 4원 내지 11원 헤테로사이클 고리는 단일 고리(단환식)이거나 2개 이상의 고리(이환식 또는 다환식)를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 단환식 헤테로사이클은 적어도 1개의 탄소 고리 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이종원자(들)에 의해 대체된 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 탄화수소 고리이다. 소정의 구현예에서, 단환식 헤테로사이클은 적어도 1개의 탄소 고리 원자가 이종원자(들)에 의해 대체된 4원 내지 7원 탄화수소 고리이다. 4원 단환식 헤테로사이클은 0개 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유한다. 5원 단환식 헤테로사이클은 0개 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 5원 단환식 헤테로사이클의 예는 고리 내에 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 5원 단환식 헤테로사이클릭 기의 비제한적인 예는 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 티아졸리닐 및 티아졸리디닐을 포함한다. 6원 단환식 헤테로사이클은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 6원 단환식 헤테로사이클의 예는 고리 내에 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 6원 단환식 헤테로사이클의 예는 1,6-디하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐을 포함한다. 7원 및 8원 단환식 헤테로사이클은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 1,4-디아제파닐, 디하이드로피라닐, 1,6-디하이드로피리다지닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다환식 헤테로사이클 기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 헤테로사이클은 2개의 고리를 함유한다. 소정의 구현예에서, 다환식 헤테로사이클 기는 2개 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 헤테로사이클 기 내의 고리는 브릿징된, 융합된 또는 스피로 배향, 또는 이들의 조합일 수 있다. 스피로사이클릭 헤테로사이클에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 고리에 공통이다. 스피로사이클릭 헤테로사이클의 비제한적인 예는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 5-아자스피로[2.4]헵틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 3-아자스피로[5.5]운데실, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데실, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데실 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데실을 포함하다. 융합된 고리 헤테로사이클에서, 고리는 1개의 공통 결합을 공유한다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는 페닐 기에 융합된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬에 융합된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 C4-C7 단환식 사이클로알케닐에 융합된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클에 융합된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는 1,3-벤조디옥솔릴, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 인돌릴, 데카하이드로피롤로[3,4-b]아제피닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 헥사하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐 및 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 브릿징된 헤테로사이클에서, 고리는 적어도 2개의 비인접한 원자를 공유한다. 이러한 브릿징된 헤테로사이클의 예는 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 포함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아드만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클 고리에서의 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들어, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐), 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "5원 내지 11원 헤테로아릴"은 단환식 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴을 의미한다. 단환식 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 5원 고리는 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원 고리는 O 또는 S로부터 선택된 1개의 이종원자; 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유할 수 있다. 6원 고리는 3개의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이환식 헤테로아릴은 페닐에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 C4-C7 단환식 사이클로알케닐에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로아릴로 이루어진다. 이환식 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 나프탈라지닐, 2,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 임의로 산화될 수 있고 임의로 4급화될 수 있다.
예시적인 고리를 포함하는 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환되고; 고리 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이종원자"는, 질소, 산소 및 황을 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에 사용된 바대로, =O 기를 의미한다.
용어 "방사능 표지"는 적어도 1개의 원자가 방사성 원자 또는 방사성 동위원소인 본 발명의 화합물을 의미하고, 방사성 원자 또는 동위원소는 감마선 또는 에너지 입자, 예를 들어 알파 입자 또는 베타 입자, 또는 양전자를 자발적으로 방출한다. 이러한 방사성 원자의 예는 3H(삼중수소), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
모이어티는 비수소 라디칼이 모이어티의 임의의 치환 가능한 원자의 수소 라디칼 대신에 있을 때 "치환된" 것으로 기재된다. 따라서, 예를 들어, 치환된 헤테로사이클 모이어티는 적어도 1개의 비수소 라디칼이 헤테로사이클 상의 수소 라디칼 대신에 있는 헤테로사이클 모이어티이다. 모이어티 상에 하나 초과의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비수소 라디칼은 (달리 기재되지 않은 한) 동일하거나 상이할 수 있다고 인식되어야 한다.
모이어티가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 비수소 라디칼의 특정한 수까지 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 그 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 (2) 비수소 라디칼의 그 특정한 수까지 또는 모이어티 상의 치환 가능한 위치의 최대 수까지(어느 것이든 적은 것) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 모이어티가 3개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환 가능한 위치를 가지는 임의의 헤테로아릴은, 오직 헤테로아릴이 치환 가능한 위치를 가지는 만큼 많은 비수소 라디칼까지 임의로 치환될 것이다. 예시하기 위해, (오직 하나의 치환 가능한 위치를 가지는) 테트라졸릴은 1개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 1차 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것인 한편, 2차 아미노 질소는 오직 1개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이다.
용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 동반된 증상을 경감시키거나 무효화하는 방법을 의미한다. 소정의 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에 의해 구별 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체 매개변수를 완화하는 것을 의미한다. 훨씬 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 매개변수의 안정화), 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 의미한다. 추가의 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애의 진행을 느리게 하는 것을 의미한다.
용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 이의 동반된 증상의 개시를 예방하거나 대상체가 질환을 획득하지 못하게 하는 방법을 의미한다. 본원에 사용된 바대로, "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이의 동반된 증상의 개시를 지연시키고 질환 또는 장애를 획득하거나 발생시킬 대상체의 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
구절 "치료학적 유효량"은 치료, 특정한 대상체 또는 대상체 집단에서, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 병용되어 투여될 때, 치료되는 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나, 어느 정도로, 경감시키기에 충분한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 대상체의 연령, 체중, 건강 등에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유류에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 환경에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 특정한 질환 및 치료되는 대상체에 대해 미국 식품의약청, 또는 동등한 외국 기관의 가이드라인이 요하는 양일 수 있다.
용어 "대상체"는 동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 포유류를 의미하도록 본원에 정의된다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환되어 사용된다.
용어 '하나 이상'은 1개 내지 4개를 의미한다. 일 구현예에서, 이것은 1개 내지 3개를 의미한다. 또 다른 구현예에서, 이것은 1개 내지 3개를 의미한다. 추가의 구현예에서, 이것은 1개 내지 2개를 의미한다. 다른 또 다른 구현예에서, 이것은 2개를 의미한다. 다른 또 다른 추가의 구현예에서, 이것은 1개를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 I 돌연변이(들)"는 단백질 합성을 방해하는 돌연변이를 의미한다. 이것은 mRNA에서 번역의 종결의 조기 신호(중지 코돈)의 도입을 발생시킨다. 절두된 CFTR 단백질은 불안정하고 신속히 분해되어서, 순 효과는 정점 막에서 단백질이 없다는 것이다. 특히, 종류 I 돌연변이(들)는 p.Gly542X(G542X), W1282X, c.489+1G>T(621+1G>T) 또는 c.579+1G>T(711+1G>T) 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 I 돌연변이(들)는 G542X; 또는 W1282X 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 II 돌연변이(들)"는 단백질 성숙에 영향을 미치는 돌연변이를 의미한다. 이것은 정점 막에서 기능의 이의 부위로 정확히 폴딩되고/되거나 통행될 수 없는 CFTR 단백질의 생성을 발생시킨다. 특히, 종류 II 돌연변이(들)는 p.Phe508del(F508del), p.Ile507del 또는 p.Asn1303Lys(N1303K) 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 II 돌연변이(들)는 F508del 또는 N1303K 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 III 돌연변이(들)"는 CFTR 채널의 조절을 변경하는 돌연변이를 의미한다. 돌연변이된 CFTR 단백질은 적절히 통행되고 혈장 막에 국소화되지만 활성될 수 없거나, 이것은 클로라이드 채널로서 작용할 수 없다. 특히, 종류 III 돌연변이(들)는 p.Gly551Asp(G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 III 돌연변이(들)는 G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R 또는 S549N 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 IV 돌연변이(들)"는 클로라이드 전도성에 영향을 미치는 돌연변이이다. CFTR 단백질은 세포막으로 정확히 통행되지만 감소한 클로라이드 흐름 또는 "게이팅 결함"(대부분은 막을 가로지르는 도메인 내에 위치한 미스센스 돌연변이임)을 생성한다. 특히, 종류 IV 돌연변이(들)는 p.Arg117His(R117H), R347P 또는 p.Arg334Trp(R334W) 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 V 돌연변이(들)"는 정점 막에서 정상으로 기능하는 CFTR의 수준을 감소시키거나, "전도성 결함"(예를 들어, 부분 비정상 스플라이싱 돌연변이 또는 비효율적 통행 미스센스 돌연변이)을 발생시키는 돌연변이를 의미한다. 특히, 종류 V 돌연변이(들)는 c.1210-12T[5](5T 대립유전자), c.S3140-26A>G(3272-26A>G), c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T) 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 VI 돌연변이(들)"는, 존재하는 CFTR의 안정성을 감소시키거나, 다른 채널의 조절에 영향을 미쳐서, CFTR 단백질의 고유 불안정성을 발생시키는, 돌연변이를 의미한다. 사실상, 기능적이지만, CFTR 단백질은 세포 표면에서 불안정하고, 이것은 신속히 제거되고 세포 기계에 의해 분해된다. 특히, 종류 VI 돌연변이(들)는 구제된(Rescued) F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, 또는 4279insA 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 VI 돌연변이(들)는 구제된 F508del 돌연변이를 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 일반식 (I)를 가진다.
화학식 (I)의 화합물 내의 가변 기의 특정한 값은 하기와 같다. 이러한 값은 적절한 경우 임의의 다른 값, 정의, 청구항 또는 상기 또는 하기 정의된 구현예와 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디하이드로피라닐,1,6-디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐, 피리디닐 또는 사이클로헥실이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, C3-C6 단환식 사이클로알킬은 사이클로헥실이다. 몇몇 이러한 구현예에서, C3-C6 단환식 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다. 몇몇 이러한 구현예에서, C3-C6 단환식 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클은 1,3-벤조디옥솔릴이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴은 피리디닐이다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 R1a 및 G1B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 비치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1A는 1개의 G1B에 의해 치환되고, 예시적인 고리를 포함하는 상기 G1A는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 추가로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 G1A는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 추가로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 G1A는 1개의 R1a에 의해 임의로 추가로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 G1A는 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, -ORm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)N(Rm)2, -N(Rm)2, -N(Rm)(알콕시알킬), -N(알콕시알킬)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일-CN)이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, -ORm, -N(Rm)2, -N(Rm)(알콕시알킬) 또는 -N(알콕시알킬)2이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1a는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -ORm 또는 -N(Rm)2이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G1B는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G1B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐이다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1B는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1B는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1B는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G1B는 비치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1a는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬 또는 -ORm이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R1은 -C(CH3)3, -C(H)(CH3)2 또는 -CH2-CH(CH3)2이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R1은 -C(H)(CH3)2 또는 -CH2-CH(CH3)2이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R1은 -C(H)(CH3)2이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R1은 1개의 G1A에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1A는 임의로 치환된 사이클로부틸이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1A는 비치환된 사이클로부틸이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -CH3, -C(H)(CH3)2, -C(CH3)3 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -CH3, -C(H)(CH3)2 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -C(H)(CH3)2 또는 G2A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -CH3, -C(H)(CH3)2 또는 -C(CH3)3이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -CH3 또는 -C(H)(CH3)2이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 G2A이다.
소정의 구현예에서, G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2A는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2A는 사이클로부틸이다.
소정의 구현예에서, G2A는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2A는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2A는 아제티디닐 또는 옥세타닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2A는 아제티디닐이다.
소정의 구현예에서, G2A는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
소정의 구현예에서, G2A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
소정의 구현예에서, G2A는 아제티디닐 또는 사이클로부틸이다.
소정의 구현예에서, G2A는 아제티디닐이다.
소정의 구현예에서, G2A는 사이클로부틸이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2A는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2A는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2A는 비치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -OR2xa이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2는 -OR2xa이고, 여기서 R2xa는 C1-C6 알킬 또는 G2B이다.
소정의 구현예에서, G2B는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
소정의 구현예에서, G2B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
소정의 구현예에서, G2B는 피페리디닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다.
소정의 구현예에서, G2B는 옥세타닐이다.
소정의 구현예에서, G2B는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, C3-C6 단환식 사이클로알킬은 사이클로부틸이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2B는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2B는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G2B는 비치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2a는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, -ORm, -C(O)Rm, -C(O)ORm 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-CN이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R2a는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -ORm 또는 -C(O)ORm이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D 또는 -OR3a이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A 또는 -G3B-L1-G3C이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 페닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 피리디닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 4원 내지 11원 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-디아제파닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 5-아자스피로[2.4]헵틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데실, 8-아자스피로[4.5]데실, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데실, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3-아자스피로[5.5]운데실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 헥사하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 데카하이드로피롤로[3,4-b]아제피닐 또는 이소인돌릴이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 5-아자스피로[2.4]헵틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데실, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데실, 3-아자스피로[5.5]운데실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실 또는 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 아제파닐, 1,4-옥사제파닐 또는 1,4-디아제파닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 아제티디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 피페리디닐이다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3A는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3A는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G3A는 비치환된다.
소정의 구현예에서, G3A의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg 또는 -N(Rh)C(O)O(Rg)이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -CN, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)N(Rf)2 및 -N(Rh)C(O)O(Rg)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3A의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)ORf, -N(Rf)2 또는 -N(Rh)C(O)Rh이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -CN, -ORf 및 -N(Rf)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2이다.
소정의 구현예에서, G3A의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORf 또는 -N(Rf)2이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -ORf 및 -N(Rf)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -G3B-L1-G3C이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐 또는 1,4-디아제파닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 1,4-디아제파닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 피페리디닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3B는 피페라지닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴 또는 모르폴리닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, G3C는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3B 및 G3C는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3B 및 G3C는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3B 및 G3C는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G3B 및 G3C는 비치환된다.
소정의 구현예에서, G3B의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORf 또는 -CN이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rf는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
소정의 구현예에서, G3B의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 F이다.
소정의 구현예에서, G3B의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)ORf 또는 -CN이고; 여기서 C1-C6 알킬은 1개의 -ORf에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3B의 임의의 치환기는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, F 또는 -CN이다.
소정의 구현예에서, L1은 결합, C1-C3 알킬렌일, or(C1-C3 알킬렌일)r-L2-(C1-C3 알킬렌일)s이다.
소정의 구현예에서, L2는 O, N(Rx), 또는 C(O)이다.
소정의 구현예에서, L2는 O 또는 N(Rx)이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -OR3a이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -OR3a이고, 여기서 R3a는 G3D, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 G3D, -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -OR3a이고; R3a는 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 1개의 G3D에 의해 치환된다.
소정의 구현예에서, G3D는 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자스피로[4.5]데실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
소정의 구현예에서, G3D는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다.
소정의 구현예에서, G3D는 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-디옥사닐 또는 1,4-디옥사닐이다.
소정의 구현예에서, G3D는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐 또는 1,4-디옥사닐이다.
소정의 구현예에서, G3D는 테트라하이드로피라닐이다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3D는 각각 Re 및 G3E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 치환기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3D는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3D는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 상기 언급된 G3D는 각각 1개의 G3E에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환된다. G3E의 예는 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 테트라하이드로피라닐을 포함하고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, 예시적인 고리를 포함하는 G3D는 비치환된다.
소정의 구현예에서, G3D의 Re 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf 또는 -CN이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -N(R3a)(R3b)이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -N(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a는 C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬이고; 여기서 C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬은 각각 -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, R3xa 및 R3xb는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R3은 -G3B-L3-G3C-G3E이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3B는 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고, G3C는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; G3E는 C3-C8 단환식 사이클로알킬이다. G3B의 예는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3C는 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3E는 사이클로프로필이다. 예시적인 고리를 포함하는 G3B, G3C 및 G3E는 각각 상기 본원에서 발명의 내용 및 구현예에 기재된 바대로 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R3은 -(C1-C6 알킬렌일)-G3D이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3D는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3D는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다. 예시적인 고리를 포함하는 G3D는 각각 상기 본원에서 발명의 내용 및 구현예에 기재된 바대로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CH2C(H)C(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 -CH3이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 1개의 G5A에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G5A는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 -N(R5ax)(R5bx)이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5ax는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R5bx는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G5A이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5ax 및 R5bx는 각각 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 G5A이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5는 G5A이고, 여기서 G5A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이다.
소정의 구현예에서, 상기 언급된 G5A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G5A는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G5A는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G5A는 비치환된다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착되다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일을 형성한다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, R5 및 R6은 함께 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1A, R1a, G1B, R1b, G2A, G2B, R2a, R2xa, G3A, G3B, G3C, Re, Rf, L1, L2, R3a, G3D, G5A, R5ax 및 R5bx의 다양한 구현예는 상기 기재되어 있다. 이들 치환기 구현예는 본 발명의 다양한 구현예를 형성하도록 조합될 수 있다. 상기 기재된 치환기 구현예를 조합함으로써 형성된 본 화합물의 모든 구현예는 출원인의 발명의 범위 내에 있고, 본 화합물의 몇몇 예시적인 구현예는 하기 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2A인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고, 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐 또는 피리디닐이고; R2는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐 또는 피리디닐이고; R2는 G2A이고, 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고, 여기서 G1A는 페닐 또는 피리디닐이고; R2는 G2A이고, 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; R5은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; R5는 -N(R5ax)(R5bx)인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; R5는 G5A인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고; R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고; R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고; R5는 -N(R5ax)(R5bx) 또는 -OR5dx인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐 또는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고; R5는 G5A인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개의 G1B에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 G3A이고, 여기서 G3A는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 -G3B-L1-G3C이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 -G3B-L1-G3C이고; G3B 및 G3C는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개의 G1B에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 -G3B-L1-G3C이고; G3B 및 G3C는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 -OR3a이고; R3a는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 1개의 G3D에 의해 치환되고; G3D는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 1개의 G1B에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R1a에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 비치환된 사이클로부틸이고; R3은 -OR3a이고; R3a는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 1개의 G3D에 의해 치환되고; G3D는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; R5는 C1-C6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3은 -G3B-L3-G3C-G3E이고; G3B는 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환되고; G3C는 임의로 치환된 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; G3E는 임의로 치환된 C3-C8 단환식 사이클로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R2는 C1-C6 알킬, -OR2xa 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D 또는 -OR3a인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R2는 C1-C6 알킬, -OR2xa 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D 또는 -OR3a이고; R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R6은 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 1개의 G1A에 의해 임의로 치환되고;
G1A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G1A는 각각 R1a 및 G1B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1B는, 각각의 경우에, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고;
R2는 수소, C2-C4 알케닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) 또는 G2A이고;
R2xa는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2B이고;
R2xb는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
G2A 및 G2B는 각각 독립적으로 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G2A 및 G2B는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -OR3a 또는 -N(R3a)(R3b)이고;
R3a는, 각각의 경우에, 독립적으로 G3D, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 G3D, -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3xa 및 R3xb는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 또는 G3D이고;
R3b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
L1은 결합, C1-C6 알킬렌일, (C1-C6 알킬렌일)r-L2-(C1-C6 알킬렌일)s 또는 O-(C1-C6 알킬렌일)-C(O)이고, 여기서 L1 모이어티의 왼쪽 끝은 G3B에 부착되고;
L2는 O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) 또는 C(O)N(Rx)이고; 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이고;
G3A, G3B 및 G3C는 각각 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G3A, G3B 및 G3C는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
G3D는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C8 단환식 사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G3D는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -N(R5ax)(R5bx) 또는 G5A이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5ax 및 R5bx는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
R5cx는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
G5A는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G5A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환되고;
R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-G5B, -(C1-C6 알킬렌일)-ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2이고;
Rb 및 Rd는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
Rc는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
G5B는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G5B는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5b 기에 의해 임의로 치환되고;
Re는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 또는 -N(Rh)S(O)2NRfRh이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 및 -N(Rh)S(O)2NRfRh로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rf는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
Rg는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
Rh는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-ORm이고;
R1a, R1b, R2a 및 R5b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(알콕시알킬), -N(알콕시알킬)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2이고;
Rm은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rn은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6은 수소인 화합물에 관한 것이다.
예시적인 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(벤젠설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-N-(트리플루오로메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-tert-부틸-1-사이클로펜틸-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,5-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,5-디메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]페닐}-N-(에탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 3-{1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-6-[(에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}아제티딘-1-카복실레이트;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(에탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로펜틸-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로펜틸-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(에탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-아세트아미도페닐)-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-3-사이클로프로필-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[6-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 3-{4-(4-아세트아미도페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}아제티딘-1-카복실레이트;
1-사이클로헥실-4-[6-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,5-디메틸페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥솔란-3-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,5-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-3-(1-메틸사이클로부틸)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-3-(1-메틸사이클로부틸)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-N-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-시아노피페리딘-1-일)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메탄설포닐)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-부톡시피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
2-[(2-{[3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐]설파모일}에틸)카바모일]벤조산;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메틸프로폭시)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(사이클로헥실메톡시)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메탄설포닐)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-시아노피페리딘-1-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[2-(옥산-4-일)에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(2S)-2-플루오로-2-(옥산-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(옥산-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
벤질 4-{[3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐]설파모일}피페리딘-1-카복실레이트;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(시스-3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(트랜스-3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{4-[(벤질옥시)메틸]피페리딘-1-일}-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 5-{3-사이클로부틸-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트;
4-(1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{4-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-플루오로에틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-1-(3-플루오로페닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로펜틸옥시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로헥실옥시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥솔란-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로프로필-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(2R)-2-플루오로-2-(옥산-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)메톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(사이클로프로판설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-시아노피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(1-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[2-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-메톡시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(1H-피라졸-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{4-[(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)메틸]-4-메톡시피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(트랜스-3-메틸사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-3-[(피페리딘-4-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
tert-부틸 4-({4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-아미노에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸프로필)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸프로필)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에탄설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[2-(디메틸아미노)에탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-[(옥솔란-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-(트랜스-3-메틸사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-[(옥솔란-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(3,3-디플루오로-1-메틸사이클로부틸)메톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(옥솔란-2-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[2-(옥산-4-일)에톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로파노에이트;
3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로판산;
N-[3-(디메틸아미노)프로판-1-설포닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥솔란-2-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 4-[({3-사이클로부틸-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-[(옥세탄-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-[3-(아제티딘-1-일)프로판-1-설포닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(3,3-디플루오로-1-메틸사이클로부틸)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)(프로판-2-일)아미노]에톡시}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)모르폴린-3-일]메톡시}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1,4-디옥산-2-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)옥시]에톡시}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1'-메틸[4,4'-비피페리딘]-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 4-({[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)(프로판-2-일)아미노]에톡시}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-아지도페닐)-N-(3-아지도프로판-1-설포닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
rac-4-[(3aR,7aS)-1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{4-플루오로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-{3-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-([1,4'-비피페리딘]-1'-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[메틸(프로필)설파모일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[에틸(프로필)설파모일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
N-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메틸프로판-2-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-아지도페닐)-N-(부트-3-인-1-설포닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(시아노메탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(3-하이드록시프로판-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(피페리딘-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(옥솔란-3-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에탄설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
벤질 [2-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)에틸]카바메이트;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(2-메틸프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 ({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아세테이트;
벤질 3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)피롤리딘-1-카복실레이트;
tert-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-아미노-2-옥소에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-아세트아미도에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(피롤리딘-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-{4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[메틸(프로필)설파모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[에틸(프로필)설파모일]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
N-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-{4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[(1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[메틸(프로필)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-{4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(클로로메탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-([1,4'-비피페리딘]-1'-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-{[(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)설파모일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-{4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(2-메틸프로판-2-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-(사이클로부틸옥시)-1-사이클로헥실-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(옥솔란-3-설포닐)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[(2-메톡시에틸)(메틸)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(부트-3-인-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(1R)-1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(1S)-1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-(사이클로부틸옥시)-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[메틸(프로판-2-일)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-[에틸(메틸)설파모일]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시아제티딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(피롤리딘-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(디메틸설파모일)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 4-(1-{3-사이클로부틸-6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-{6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-메톡시페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{4-플루오로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{3-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-시아노피페리딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(옥세탄-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(모르폴린-4-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[(모르폴린-4-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(4-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(3-시아노아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-(4-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(4,4-디플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(2-시아노모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-[6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로피롤리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시피롤리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-설포닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{6-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-[메틸(프로필)설파모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐]-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(3-시아노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(3-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-(3-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(3-시아노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-(3-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(3-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(피페리딘-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(3-플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-아세트아미도에탄설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-설포닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-[(옥산-4-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[메틸(옥산-4-일)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(3,3-디플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(3S)-4-벤질-3-메틸피페라진-1-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[(3R)-4-벤질-3-메틸피페라진-1-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-(1-{3-사이클로부틸-6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메톡시설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{1-[(옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{1-[(옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{1-[(2,5-디메톡시옥솔란-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
메틸 {3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파메이트;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(4-사이클로프로필피페라진-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[9-(옥세탄-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-{1-[(2,5-디메톡시옥솔란-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리미딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(2-에톡시피리미딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(프로판-2-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(1-사이클로부틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥세탄-3-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥산-4-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-설파모일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-[4-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-(4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}페닐)-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-(4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
4-[4-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카보닐]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(8-메틸-2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노난-5-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-사이클로헥실-4-(4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시아제티딘-1-설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(3-플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-4-(4-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-N-메틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-6-메틸-1λ6,2,6-티아디아지난-1,1-디온;
2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-N-메틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-6-메틸-1λ6,2,6-티아디아지난-1,1-디온;
2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
2-{3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
2-{3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시프로판-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-[({3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(옥세탄-3-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(옥산-4-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(2-메톡시에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(모르폴린-4-설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설파모일)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(모르폴린-4-설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(2-메톡시에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설파모일)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드; 및
N-(2-아미노피리딘-3-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드.
본 발명의 화합물은 어드밴스드 케미칼 디벨로프먼트(Advanced Chemical Development)에 의한 Name 2015 네이밍 알고리즘, CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076의 일부로서 Struct=Name 네이밍 알고리즘 또는 Accelrys Draw 4.2를 사용함으로써 명명된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배좌에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배좌이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이들은 본 발명의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 합성으로 또는 라세미 혼합물의 제조, 이어서 당업자에게 널리 공지된 분할의 방법에 의해 제조될 수 있다. 분할의 이 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바대로, 키랄 보조물질에 대한 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조물질로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 방출, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
본 발명의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있고, 여기서 고리에서의 치환기는 서로에 대해 고리의 동일한 측(시스)에 있거나, 서로에 대해 고리의 반대 측(트랜스)에 있는 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 사이클로부탄은 시스 또는 트랜스 구성으로 존재할 수 있고, 단일 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 개별적인 시스 또는 트랜스 이성질체는 선택적 유기 전환을 이용하여 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조되거나, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 정제에 의해 단일 이성질체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이체 형태, 및 기하 이성질체를 보유할 수 있고, 이들이 또한 본 발명의 양태를 구성한다고 이해되어야 한다.
본 개시내용이 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수, 그러나 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된다. 본 개시내용의 화합물에서의 포함에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 소정의 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이의 혼입 용이성 및 검출의 준비된 수단의 관점에서 이 목적을 위해 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로부터 생긴 소정의 치료학적 이익을 제공할 수 있고, 그러므로 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography: PET)에서 유용할 수 있다. 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 동반된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태 중 오직 하나를 나타낼 수 있다. 본 발명이 임의의 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하고, 단지 화학식 도면 내에 사용된 임의의 하나의 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약학적으로 허용 가능한 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞는 염을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 문헌[S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 염기성 또는 산성 작용기, 또는 둘 모두를 함유할 수 있고, 원할 때, 적합한 산 또는 염기를 사용함으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계내 제조될 수 있다.
산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 멜레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드(이들로 제한되지는 않음); 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드(이들로 제한되지는 않음); 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 물질에 의해 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 오일분산성 생성물이 이로써 얻어진다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성하도록 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트(이들로 제한되지는 않음) 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계내 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등(이들로 제한되지는 않음) 및 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 본원에 사용된 바대로, 절단 가능한 기를 가지는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 이러한 유도체는 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 합당한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞고, 이의 의도된 사용에 효과적이다.
본 발명은 합성 수단에 의해 형성되거나 프로드럭의 생체내 생물전환에 의해 형성된 화학식 (I)의 화합물을 고려한다.
본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태, 예컨대 반수화물로 존재할 수 있다. 일반적으로, 무엇보다도 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물 및 에탄올과의 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다.
약제학적 조성물
의약품으로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 구절 "약제학적 조성물"은 의학 또는 수의 용도에서 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다.
단독으로 또는 추가의 치료학적 활성 성분과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구로, 직장내로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내, 국소로(산제, 연고 또는 드롭(drop)에 의한 것처럼), 협측으로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 대상체에게 투여될 수 있다. 용어 "비경구로"는, 본원에 사용된 바대로, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는, 본원에 사용된 바대로, 비독성인 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 몇몇 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스(이들로 제한되지는 않음); 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분(이들로 제한되지는 않음); 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트(이들로 제한되지는 않음); 분말화 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스(이들로 제한되지는 않음); 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유(이들로 제한되지는 않음); 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트(이들로 제한되지는 않음); 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄(이들로 제한되지는 않음); 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충제 용액, 및 다른 비독성 상용성 활택제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘(이들로 제한되지는 않음), 및 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 착향료 및 항료이고, 보존제 및 항산화제는 제형업자의 판단에 따라 상기 조성물에 또한 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 무균 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화제, 및 사용 직전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트), 및 적합한 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 재료, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 물질, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 생길 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 불량한 수용해도를 가지는 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수의 속도는 이의 용해의 속도에 따라 달라지고, 이것은 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 신체 조직에 알맞는 리포솜 또는 마이크로에멀션 중에 약물을 포획함으로써 또한 제조된다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 무균 물 또는 다른 무균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태의 무균화제의 혼입에 의해 무균화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 고체 투여형은 1% 내지 95%(w/w)의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5% 내지 70%(w/w)의 범위로 고체 투여형에 존재할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이나트륨 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; d) 붕괴제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 고령토 및 벤토나이트 점토 및 i) 활택제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투여형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 분량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장된 제제, 별개의 분량의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷이 된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 까세 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이것은 포장된 형태의 임의의 이들의 적절한 수일 수 있다. 단위 용량 제제 내의 활성 성분의 분량은 특정한 적용 및 활성 성분의 효력에 따라 단위 용량의 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 또는 1% 내지 95%(w/w)로 변하거나 조정될 수 있다. 상기 조성물은, 원하는 경우, 다른 상용성 치료제를 또한 함유할 수 있다.
대상체에게 투여되는 용량은 사용된 특정한 화합물의 효율 및 대상체의 병태, 및 치료되는 대상체의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 대상체에서의 특정한 화합물의 투여를 동반한 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 치료되는 장애의 치료 또는 예방에서 투여되는 화합물의 유효량을 결정하는 데 있어서, 의사는 화합물의 순환 혈장 수준, 화합물 독성 및/또는 질환의 진행 등과 같은 인자를 평가할 수 있다.
투여를 위해, 화합물은, 대상체의 체중 및 전체 건강에 따라 적용된 바대로, 다양한 농도에서의 화합물의 LD50, 화합물의 약동학적 프로필, 금기된 약물 및 화합물의 부작용(이들로 제한되지는 않음)을 포함할 수 있는, 인자에 따라 결정된 속도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분할 용량을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 방법에서 사용된 화합물은 1일 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 초기 투약량으로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 1일 용량 범위는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다. 그러나, 투약량은 대상체의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용된 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 적절한 투약량의 결정은 실행자의 기술 내에 있다. 치료는, 화합물의 최적 용량보다 낮은, 더 적은 투약량에 의해 개시될 수 있다. 이후, 투약량은, 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지, 적은 증분으로 증가한다. 편의를 위해, 전체 1일 투약량은, 원하는 경우, 하루 동안 분획으로 분할되고 투여될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 담체를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립의제 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 오직, 또는 우선적으로, 장관의 소정의 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하게 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 언급된 담체 중 하나 이상과 마이크로캡슐화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 흔히 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매 등, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 착향료 및 항료를 포함할 수 있다. 현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸스 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 화합물을 적합한 비자극 담체 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융하고 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래할 수 있다. 리포솜은 수성 매체 중에 분산된 단층 또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 지질의 예는 별개로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
리포솜을 형성하는 방법이 기재되어 있고, 예를 들어 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq]을 참조한다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합될 수 있다. 안과용 제형, 안연고, 산제 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다.
본 발명의 화합물은 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 또한 투여될 수 있다.
사용 방법
임의의 양 및 임의의 투여 방식을 이용한 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome: SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive lung disease: COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airway disease: COAD)의 치료 또는 예방을 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "투여하는"은 화합물을 대상체와 접촉시키는 방법을 의미한다. 따라서, 화합물은 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구 또는 복강내인 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내 투여될 수 있다. 추가로, 화합물은 경피로, 국소로 및 이식을 통해 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화합물 및 이의 조성물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 직장내로, 협측으로, 질내로, 눈으로 또는 통기법(insufflation)에 의해 또한 전달될 수 있다. CFTR 조절된 장애 및 병태는 장애 또는 병태의 성질에 따라 화합물 및 이의 조성물을 사용하여 예방학적으로, 급성으로 및 만성으로 치료될 수 있다. 통상적으로, 각각의 이들 방법에서의 숙주 또는 대상체는 인간이지만, 다른 포유류는 상기 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물의 투여로부터 또한 이익을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 CFTR의 조절제로서 유용하다. 따라서, 화합물 및 조성물은 CFTR의 과활성 또는 비활성이 관여한 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도 또는 진행을 줄이는 데 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 대상체에서 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)을 치료하는 방법 또는, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 이것 없이, 상기 기재된 바와 같은, 이의 바람직한 구현예를 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 상기 방법은 낭성 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예는 의학에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예는 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예는 약제의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 임의로 1종 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약제는 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 특정한 구현예에서, 약제는 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
본 발명은 또한 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 임의로 1종 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 낭성 섬유증 치료제이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
본 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유일한 활성 물질로서 투여될 수 있거나, 이것은 동일한 또는 유사한 치료학적 활성을 나타내고, 이러한 병용 투여에 대해 안전하고 효율적인 것으로 결정된 다른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 다른 치료제와 동시투여될 수 있다. 본 화합물은 대상체에게 동시투여될 수 있다. 용어 "동시투여된다"는 단일 약제학적 조성물 또는 별개의 약제학적 조성물에서 대상체에 대한 2종 이상의 상이한 치료제의 투여를 의미한다. 따라서, 동시투여는 2종 이상의 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물의 동일한 시간의 투여 또는 동일한 또는 상이한 시점에 동일한 대상체에 대한 2종 이상의 상이한 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CFTR 매개된 질환을 치료하기 위해 치료학적 유효량의 1종 이상의 추가 치료제와 동시투여될 수 있고, 치료제의 예는 항생제(예를 들어, 아미노글리코사이드, 콜리스틴, 아즈트레오남, 시프로플록사신 및 아지쓰로마이신), 거담제(예를 들어, 고장 식염수, 아세틸시스테인, 도르나제 알파 및 데누포솔), 췌장 효소 보충제(예를 들어, 판크레아틴 및 췌장리파아제), 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC) 저해제, CFTR 조절제(modulator)(예를 들어, CFTR 강화제(potentiator), CFTR 보정제(corrector)) 및 CFTR 증폭제(amplifier)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, CFTR 매개된 질환은 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증, 췌장 부전증 또는 쇼그렌 증후군이다. 일 구현예에서, CFTR 매개된 질환은 낭성 섬유증이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 또는 2종의 CFTR 조절제 및 1종의 CFTR 증폭제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제, 1종 이상의 보정제 및 1종의 CFTR 증폭제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 1종 이상의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 1종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 2종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종의 보정제와 동시투여될 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 아이바카프토(VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, GLPG2451, GLPG1837, N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 및 3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 강화제의 예는 공보 WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823; 및 미국 특허 출원 제14/271,080호, 제14/451,619호 및 제15/164,317호에 또한 개시되어 있다.
일 구현예에서, 강화제는
아이바카프토(VX-770, N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
GLPG1837;
GLPG2451;
2-(2-플루오로벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
2-(2-하이드록시벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(1-하이드록시사이클로프로판카복스아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카복스아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
5-tert-부틸-N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
2-(2-하이드록시프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복스아미드;
4-브로모-N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[(2-하이드록시-4-메틸-펜타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[[(2R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
[5-[(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카바모일]피라졸-1-일]메틸 디수소 포스페이트;
[3-[(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카바모일]피라졸-1-일]메틸 디수소 포스페이트;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(1,4-디옥산-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-[[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로파노일]아미노]- 4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시프로파노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
3-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논;
rac-3-아미노-N-[(3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-N-(2-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-(3-tert-부톡시-2-하이드록시프로필)-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
[3-아미노-5-(페닐설포닐)피리딘-2-일][3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
{3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]피리딘-2-일}[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논; 및
3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보정제의 비제한적인 예는 루마카프터(VX-809), 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카복스아미드(VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2851, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, FD2035659 및 PTI-801을 포함한다. 보정제의 예는 또한 미국 출원 제14/925,649호, 제14/926,727호, 제15/205,512호 및 제62/239475호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 보정제(들)는
루마카프터(VX-809);
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카복스아미드(VX-661);
PTI-801;
VX-983;
GLPG2665;
VX-152;
VX-440;
FDL169;
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조일}아미노)-1-메틸사이클로펜탄카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]벤즈아미드;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-7-(벤질옥시)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(2-플루오로에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산;
3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산;
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실산;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산; 및
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 증폭제이다. CFTR 증폭제는 공지된 CFTR 조절제, 예컨대 강화제 및 보정제의 효과를 증대시킨다. CFTR 증폭제의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭제의 예는 공보 WO2015138909 및 WO2015138934에 또한 개시되어 있다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 안정화제이다. CFTR 안정화제는 보정제, 보정제/강화제 또는 다른 CFTR 조절제 조합(들)에 의해 처리되는 보정된 CFTR의 안정성을 증대시킨다. CFTR 안정화제의 예는 카보손스타트(cavosonstat)이다. 안정화제의 예는 공보 WO2012048181에 또한 개시되어 있다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 직접적으로 채널을 차단함으로써 또는 간접적으로 ENaC 활성을 증가시키는 프로테아제(예를 들어, 세린 프로테아제, 채널 활성화 프로테아제)의 조절에 의해 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 물질이다. 예시적인 이러한 물질은 카모스타트(트립신 유사 프로테아제 저해제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, 아에롤리틱(Aerolytic), 아밀로라이드 및 VX-371을 포함한다. 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 추가 물질은 예를 들어 PCT 공보 제WO2009074575호 및 제WO2013043720호; 및 미국 특허 제US8999976호에서 발견될 수 있다.
일 구현예에서, ENaC 저해제는 VX-371이다.
일 구현예에서, ENaC 저해제는 SPX-101(S18)이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 조절제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 조절제이다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1종의 강화제, 및 1종 이상의 추가 보정제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염, 및 임의로, 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 1종 이상의 추가 치료제와 함께 또는 이것 없이, 예를 들어, 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR) 단백질을 조절하고, 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR) 단백질을 조절함으로써 치료 가능한 질환(낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환 포함)을 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 염, 조성물, 및/또는 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
실시예
화학 합성 절차
일반사항
본 발명의 화합물은 화합물이 제조될 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 방법과 연결되어 더 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 절차는 반응식 1 내지 6에 도시되어 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응식 1 내지 6에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 발명의 내용에 기재된 바와 같다.
각각의 개별 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물질 및 사용된 반응물질에 존재하는 치환기에 따라 달라질 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건을 당해 분야의 숙련자가 용이하게 선택할 수 있다. 특정한 절차는 합성 실시예 부문에 제공된다. 반응물을 종래의 방식으로, 예를 들어 잔류물로부터 용매를 제거함으로써 추가로 가공할 수 있고, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예컨대 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피(이들로 제한되지는 않음)에 따라 추가로 정제할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 구입 가능하거나, 화학 문헌에 기재된 방법을 이용하여 상업적으로 구입 가능한 재료로부터 당해 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다.
합성 경로의 반응 조건, 시약 및 순서, 반응 조건에 맞지 않을 수 있는 임의의 화학 작용기의 보호, 및 상기 방법의 반응 순서에서의 적합한 지점에서의 탈보호의, 적절한 조작을 포함하는 일상적 실험은 본 발명의 범위에 포함된다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용한 상이한 치환기의 보호 및 탈보호를 위한 방법은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)](본원에 전문이 참고로 포함됨)에서 발견될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 상기 기재된 합성 반응식 및 특정 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
출발 물질은, 상업적으로 구입 가능하지 않는 경우, 표준 유기 화학 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성에 유사한 기법 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부문에 기재된 절차에 유사한 기법으로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태가 필요할 때, 이것은 (예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조된) 광학 활성 출발 물질을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차(예컨대, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소 분할)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성질체의 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 필요할 때, 이것은 출발 물질로서 순수한 기하 이성질체를 사용한 상기 절차 중 하나를 실행함으로써 또는 표준 절차, 예컨대 크로마토그래피 분리를 사용한 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체의 혼합물의 분할에 의해 제조될 수 있다.
하기 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 구입 가능한 출발 물질로부터 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물질의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정한 반응물질 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당해 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
하기 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제법 및 비교예에 관해 자세히 제시된다. 본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야의 숙련자에 의해 공지된 또는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다.
모든 시약은 상업 등급이고, 달리 기재되지 않는 한, 추가의 정제 없이 받은 대로 사용하였다. 상업적으로 구입 가능한 무수 용매를 불활성 분위기 하에 수행된 반응에서 사용한다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 다른 경우에 시약 등급 용매를 사용한다. 칼럼 크로마토그래피를 실리카겔 60(35 내지 70 ㎛)에서 수행한다. 박층 크로마토그래피를 예비 코팅된 실리카겔 F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행한다. 달리 기재되지 않는 한, Bruker Advance 300 NMR 분광계(300 MHz)에서 1H NMR 스펙트럼을 기록한다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적절한 잔류 용매 피크, 즉 내부 표준품으로서의 CHCl3(δ 7.27)에 대해 백만분율(ppm)로 기록된다. 다중항은 일중항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q), 오중항(quin), 다중항(m) 및 넓음(br)으로 주어진다. 전자분무 MS 스펙트럼은 Waters platform LC/MS 분광계에서 또는 Waters Mass detector 3100 분광계에 커플링된 Waters Acquity H-Class UPLC에 의해 얻어진다. 사용된 칼럼: Waters Acquity UPLC BEH(C18, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ 내경 x 50 ㎜ 길이), Waters Acquity UPLC BEH(C18, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ 내경 x 30 ㎜ 길이), 또는 Waters Xterra®(MS 5 ㎛ C18, 100 x 4.6 ㎜). 상기 방법은 MeCN/H2O 구배(H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3을 함유함) 또는 메탄올/H2O 구배(H2O는 0.05% TFA를 함유함) 중 어느 하나를 이용한다. Biotage® Initiator에 의해 마이크로파 가열을 수행한다. Waters SQD 또는 SQD2 질량 분광계에 커플링된 Waters Acquity UPLC 시스템에서 전자분무 MS 스펙트럼을 얻는다. 사용된 칼럼: Waters Acquity UPLC BEH(C18, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ 내경 x 50 ㎜ 길이) 또는 Waters Acquity UPLC BEH(C18, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ 내경 x 30 ㎜ 길이). 상기 방법은 MeCN/H2O 구배(MeCN 및 H2O 둘 다 0.1% 포름산 또는 0.05% NH3 중 어느 하나를 함유함)를 이용한다.
분취용 크로마토그래피에 의해 정제되는 화합물을 위해, XSelect™ CSH Prep OBD 칼럼(C18, 19 x 100 ㎜, 5 ㎛(Waters))과 함께 XSelect™ CSH Prep Guard 칼럼(C18, 19 x 10 ㎜, 5 ㎛(Waters)) 및 20 ㎖/분의 유속으로 물(A) 및 아세토니트릴(B) 중의 0.1% 포름산의 구배를 사용한다. 대안적으로, XBridge™ Prep OBD 칼럼(C18, 19 x 100 ㎜, 5 ㎛(Waters))과 함께 XBridge™ Prep Guard 칼럼(C18, 19 x 10 ㎜, 5 ㎛(Waters)) 및 20 ㎖/분의 유속으로 물(A) 및 아세토니트릴(B) 중의 0.5% NH3의 구배를 사용한다. 용리 후, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 제공한다. 분취용 크로마토그래피에 의해 정제되는 화합물을 위해, XBridge™ Prep OBD 칼럼(C18, 30 x 100 ㎜, 5 ㎛(Waters))과 함께 XBridge™ Prep Guard 칼럼(C18, 19 x 10 ㎜, 5 ㎛(Waters)) 및 50 ㎖/분의 유속으로 물(A) 및 아세토니트릴(B) 중의 0.1% 포름산의 구배를 사용한다. 대안적으로, 50 ㎖/분의 유속으로 물(A) 및 아세토니트릴(B) 중의 0.1% DEA의 구배를 가드 칼럼 및 칼럼의 동일한 표준품에서 사용한다. 용리 후, 용매를 진공하에 제거하여 건조 생성물을 제공한다.
대안적으로, 40 ㎖/분(0분 내지 1.0분 10% A, 1.0분 내지 9.0분 선형 구배 10% 내지 100% A, 9.0분 내지 9.5분 100% A, 9.5분 내지 10.0분 선형 구배 100% 내지 10% A)의 유속으로 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배 및 SecurityGuard™(15 x 30 ㎜) 가드 칼럼을 가지는 Phenomenex® Luna®(C8(2), 5 ㎛, 100Å, 50 x 30 ㎜)을 사용하여 자동화 역상 HPLC에 의해 화합물을 정제한다. 용리 후, 용매를 진공 하에 제거하여 순수한 생성물을 제공하다.
라세미 혼합물은 UV 검출에 의해 애질런트(Agilent) HP1100 시스템에서 분리된다. 사용된 칼럼: Chiralpak® IA(10 x 250 ㎜, 5 ㎛). 사용된 용매: iPrOH 및 tBME. 거울상이성질체 순도는 UV 검출에 의해 애질런트 HP1100 시스템에서 결정될 수 있다. 사용된 칼럼: Chiralpak IA(4.6 x 250 ㎜, 5㎛). 사용된 용매: iPrOH 및 tBME.
실험 부문에 사용된 약어의 목록:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 화합물의 합성 제조
[화학식 I]
Figure pct00007
일반적인 합성 경로
본 발명의 화합물 및 비교예를 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1: 아미노피라졸에 대한 일반적인 합성 접근
Figure pct00008
반응식 2: 일반 경로 A에 의한 최종 화합물의 합성
Figure pct00009
반응식 3: 일반 경로 B에 의한 최종 화합물의 합성
Figure pct00010
반응식 4: 일반 경로 C에 의한 최종 화합물의 합성
Figure pct00011
반응식 5: 일반 경로 D에 의한 최종 화합물의 합성
Figure pct00012
반응식 6: 일반 경로 E에 의한 최종 화합물의 합성.
Figure pct00013
방법 A: 벤질 에스테르의 합성
Figure pct00014
건조 DMF 또는 건조 아세토니트릴 중 어느 하나 중의 카복실산(1.0 당량)의 용액에 K2CO3(1.3 당량), 이어서 벤질 브로마이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 내지 85℃의 범위의 온도에서 2시간 내지 4시간 동안 가열하고, 이후 염수와 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 및 포화 염화암모늄에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 BE01: 1-메틸-사이클로부탄카복실산 벤질 에스테르의 예시적인 합성
Figure pct00015
건조 DMF 중의 1-메틸사이클로부탄카복실산(CAS: 32936-76-8, 0.5 g, 4.38 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(0.787 g, 5.69 m㏖, 1.3 당량), 이어서 벤질 브로마이드(CAS: 100-39-0, 0.57 ㎖, 4.82 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 및 염수에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염화암모늄 및 염수의 포화 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 90/10의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00016
방법 B: 시아노케톤 형성
Figure pct00017
화염 건조된 환저 플라스크를 질소 하에 실온까지 냉각시켰다. THF 중의 1 M LiHMDS의 용액(1.5 당량)을 플라스크로 도입하고, 이후 이것을 -78℃까지 냉각시켰다(아세톤/드라이아이스 배쓰). 이후, 건조 MeCN(1.5 내지 1.7 당량)을 질소 하에 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 건조 THF 중의 에스테르의 용액(1.0 당량)을 적하로 첨가하고, 이후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 H2O에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트(또는 디에틸 에테르)와 H2O에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(또는 디에틸 에테르)에 의해 추출하였다. 이후, 수성 분획을 2 N HCl에 의해 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(또는 디에틸 에테르)에 의해 추출하였다. 이후, 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
CK01: 사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴의 예시적인 합성
Figure pct00018
1 ℓ의 4구 환저 플라스크를 장치의 상부에 2개의 적하 깔때기 및 격막에 의해 장착시켰다. 전체 시스템을 진공 하에 10분 동안 화염 건조(열 총)시키고, 이후 질소의 양압의 스트림(벌룬) 하에 실온까지 냉각시켰다. 저온 온도계를 질소의 양압의 스트림 하에 맞추고, 이후 THF 중의 1 N LiHMDS 용액(468.0 ㎖, 468.0 m㏖, 1.5 당량)을 질소의 양압의 스트림을 이용하여 플라스크로 캐뉼라 삽입하였다. 용액을 온도계에 의해 확인된 바대로 -78℃까지 냉각시켰다(드라이아이스/아세톤 냉각 배쓰). 건조 MeCN(24.4 ㎖, 468.0 m㏖, 1.5 당량)을 주사기를 통해 제1 적하 깔때기로 첨가하고, 이후 (20분에 걸쳐) 반응 혼합물로 적하로 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 건조 THF(106 ㎖) 중의 용액으로서 사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르(CAS: 14924-53-9, 43.1 ㎖, 312.1 m㏖, 1.0 당량)를 제2 적하 깔때기로 도입하였다. 이 용액을 2시간에 걸쳐 -78℃에서 반응 혼합물로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 ㎖의 차가운 물에 붓고, 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온되게 하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 버렸다. 이후, 수성 층을 100 ㎖의 2 N HCl에 의해 산성화시키고, 이후 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)에 의해 추출하고, 50 ㎖의 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
방법 C: 하이드라진 형성
Figure pct00021
방법 C1: 환원 아미노화
0℃에서의 무수 디클로로메탄 중의 케톤(1 당량) 및 tert-부틸 카바제이트(CAS: 870-46-2, 1.0 당량)의 용액에 아세트산(2.0 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(CAS: 56553-60-7, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 내지 수일(8일 이하) 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨의 용액 및 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부톡시 카보닐 하이드라진을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 C2: 환원 아미노화
실온에서 무수 메탄올 중의 케톤(1 당량)에 tert-부틸 카바제이트(CAS: 870-46-2, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 아세트산(3.0 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(CAS: 25895-60-7, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내지 수일(8일 이하) 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨의 용액 및 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부톡시 카보닐 하이드라진을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 C3: tert - 부톡시 카보닐-탈보호
실온에서 무수 디클로로메탄 중의 방법 C1 또는 C2로부터의 tert-부톡시 카보닐 하이드라진 중간체의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(20 당량)을 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르에 의해 2회 세척하고, 진공에서 건조시켜 하이드라진을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 C4: tert-부톡시 카보닐-탈보호
반응이 종료될 때까지, 방법 C1 또는 C2로부터의 tert-부톡시 카보닐 하이드라진 중간체를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물 중에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 의해 3회 이하 채우고, 진공에서 농축시켜 하이드라진을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
H01: (테트라하이드로-피란-3-일)-하이드라진 디염산염의 예시적인 합성
Figure pct00022
단계 1: tert-부틸 N-(테트라하이드로피란-3-일아미노)카바메이트
0℃에서의 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온(CAS: 23462-75-1, 0.6 g, 5.99 m㏖, 1.0 당량) 및 tert-부틸 카바제이트(CAS: 870-46-2, 0.792 g, 5.99 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 아세트산(0.685 ㎖, 11.98 m㏖, 2.0 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(CAS: 56553-60-7, 3.81 g, 17.97 m㏖, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨의 용액(45 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 용액(30 ㎖)에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트 70/30)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(옥산-3-일)하이드라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 2: (테트라하이드로-피란-3-일)-하이드라진 디염산염
실온에서 무수 디클로로메탄(1.74 ㎖) 중의 단계 1로부터의 tert-부틸 2-(옥산-3-일)하이드라진-1-카복실레이트(0.534 g, 2.46 m㏖, 1 당량)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(12.34 ㎖, 49.38 m㏖, 20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르에 의해 2회 세척하고, 진공에서 건조시켜 H01인 표제 화합물을 얻었다.
H02: 4,4-디플루오로-사이클로헥실)-하이드라진 비스(트리플루오로아세테이트)의 예시적인 합성
Figure pct00023
단계 1: tert-부틸 N-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]카바메이트
실온에서 무수 메탄올(8.5 ㎖) 중의 4,4-디플루오로사이클로헥사논(CAS: 22515-18-0, 0.4 g, 2.98 m㏖, 1.0 당량)에 tert-부틸 카바제이트(CAS: 870-46-2, 0.394 g, 2.98 m㏖, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 아세트산(0.51 ㎖, 8.95 m㏖, 3.0 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(CAS: 25895-60-7, 0.281 g, 4.47 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨의 용액(22 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 용액(15 ㎖)에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 50/50의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)하이드라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 2: 4,4-디플루오로-사이클로헥실)-하이드라진 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 1로부터의 tert-부틸 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)하이드라진-1-카복실레이트 중간체(0.2 g, 0.8 m㏖, 1 당량)를 디클로로메탄(0.65 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(0.65 ㎖)의 1:1 혼합물 중에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 의해 3회 이하 채우고, 진공에서 농축시켜 H02인 표제 화합물을 얻었다.
H04: (2,4-디메톡시-벤질)-하이드라진 디염산염의 합성
Figure pct00024
단계 1: tert-부틸 N-[(E)-(2,4-디메톡시페닐)메틸렌아미노]카바메이트
실온에서 메탄올 중의 2,4-디메톡시벤즈알데하이드(CAS: 613-45-6, 37.82 g, 228 m㏖, 1.0 당량)에 tert-부틸 카바제이트(CAS: 870-46-2, 30.08 g, 228 m㏖, 1.0 당량) 및 MgSO4(18.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(120 ㎖) 중에 채우고, 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과시켰다. 고체를 디에틸 에테르에 의해 3회 세척하고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]카바메이트
2ℓ의 환저 플라스크를 질소 분위기 하에 메탄올(1.3 ℓ), 탄소상 10% 팔라듐(13.6 g) 및 단계 1로부터의 tert-부틸 2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-카복실레이트(68.41 g, 228 m㏖, 1 당량)에 의해 충전하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 위치시키고, 이후 수소에 의해 충전하고, 수소 분위기(벌룬) 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 메탄올에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 50/50 내지 40/60의 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]하이드라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 3: (2,4-디메톡시-벤질)-하이드라진 디염산염
2ℓ의 환저 플라스크를 단계 2로부터의 tert-부틸 2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]하이드라진-1-카복실레이트(59.8 g, 211 m㏖, 1.0 당량)에 의해 충전하고, 이후 디옥산 중의 4 M HCl의 용액(600 ㎖, 2400 m㏖, 11.35 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 디에틸 에테르에 의해 3회 세척하고, 진공에서 건조시켜 H04인 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00025
방법 D: 아릴 하이드라존 형성
Figure pct00026
아릴 브로마이드(1.05 당량), 벤조페논 하이드라존(CAS: 5350-57-2, 1.0 당량) 및 rac-BINAP(CAS: 98327-87-8, 0.06 당량)를 실온에서 환저 플라스크로 도입하고, 무수 톨루엔 중에 현탁시켰다. 슬러리를 아르곤에 의해 퍼징하였다(버블링). 이후, 아세트산팔라듐(II)(CAS: 3375-31-3, 0.02 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 1.3 당량)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 아르곤에 의해 다시 퍼징하였다. 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 적합한 용매로부터의 침전에 의해 또는 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트)에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 미정제 여과액으로부터 표제 화합물을 얻었다.
ArH01: [3-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-페닐]-디메틸-아민의 예시적인 합성
Figure pct00027
3-브로모-N,N-디메틸아닐린(CAS:16518-62-0, 18.55 ㎖, 130 m㏖, 1.05 당량), 벤조페논 하이드라존(CAS: 5350-57-2, 24.29 g, 124 m㏖, 1.0 당량) 및 rac-BINAP(CAS: 98327-87-8, 4.62 g, 7.43 m㏖, 0.06 당량)를 실온에서 환저 플라스크에서 합하고, 무수 톨루엔(80 ㎖) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 아르곤에 의해 퍼징하고(버블링), 이후 아세트산팔라듐(II)(CAS: 3375-31-3, 0.556 g, 2.48 m㏖, 0.02 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 15.46 g, 161 m㏖, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 아르곤에 의해 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 채우고, 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과시켰다. 수집된 고체를 디에틸 에테르에 의해 2회 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00028
방법 E1-E7: 아미노피라졸의 합성
방법 E1: 3 - 아미노크로토노니트릴에 의한 하이드라진의 고리화
Figure pct00029
반응이 종료될 때까지, 3-아미노크로토노니트릴(CAS: 1118-61-2, 1.1 당량), 하이드라진 염산염(1.0 당량) 및 몇 방울의 1 N HCl 용액을 환류에서 EtOH 중에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 아미노피라졸을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
AMP01: (5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00030
3-아미노크로토노니트릴(CAS: 1118-61-2, 0.5 g, 6.09 m㏖, 1.1 당량), 3-(트리플루오로메톡시)페닐하이드라진 염산염(1.27 g, 5.54 m㏖, 1.0 당량) 및 2방울의 1 N HCl 용액을 환류에서 밤새 EtOH(1.5 ㎖) 중에 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 희석하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 E2: 시아노 케톤에 의한 하이드라진의 염산염의 고리화
Figure pct00031
환저 플라스크를 시아노케톤(1.0 내지 1.5 당량), 하이드라진 염산염 또는 이염산염(1 당량) 및 EtOH에 의해 충전하였다. 반응이 종료될 때까지, 이 혼합물을 실온 내지 환류하는 에탄올의 범위의 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이것은 그대로 사용되거나 하기 공정 중 하나를 겪는다:
미정제 혼합물 중 어느 하나를 적합한 용매 중에 채웠다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 고체를 동일한 용매에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 아미노피라졸을 이의 염산염으로서 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 채우고, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 중 어느 하나의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 아미노피라졸을 이의 유리 염기로서 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
또는 대안적으로, 이 미정제 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 세척하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 아미노피라졸을 이의 유리 염기로서 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
AMP29: 5-사이클로부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00032
환저 플라스크를 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴(CK01, 19.6 g, 159 m㏖, 1.1 당량), 페닐하이드라진 염산염(CAS: 59-88-1, 20.92 g, 145 m㏖, 1.0 당량) 및 EtOH(210 ㎖)에 의해 충전하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이것을 디에틸 에테르 중에 채웠다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 고체를 디에틸 에테르에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 이의 염산염으로서 얻고, 이것을 디클로로메탄 중에 채우고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 이의 유리 염기로서 얻었다.
AMP 35: 5-사이클로부틸-2-사이클로헥실-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00033
환저 플라스크를 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴(CK01, [118431-89-3], 20.4 g, 166 m㏖), 사이클로헥실하이드라진 염산염([24214-73-1], 25 g, 166 m㏖) 및 EtOH(200 ㎖)에 의해 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 다음에, 혼합물을 농축시키고, 물(150 ㎖)을 첨가하였다. pH를 포화 K2CO3 용액에 의해 pH = 7까지 변형시켰다. 후속하여, 수성 상을 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 황색의 고체를 얻었다. MTBE에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
AMP93: 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민의 예시적인 합성
Figure pct00034
환저 플라스크를 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴(CK01, 10 g, 81.4 m㏖), 4-플루오로페닐하이드라진 염산염([823-85-8], 12 g, 74 m㏖) 및 EtOH(35 ㎖)에 의해 충전하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 용매의 절반을 진공에서 제거하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 디이소프로필 에테르(350 ㎖)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속해서 교반하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 디이소프로필 에테르에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
AMP94: 1-tert-부틸-3-사이클로부틸-1H-피라졸-5-아민의 예시적인 합성
Figure pct00035
환저 플라스크를 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴(CK01, 12.3 g, 0.1 ㏖), tert-부틸하이드라진 염산염([7400-27-3], 13.5 g, 0.11 ㏖) 및 EtOH(150 ㎖)에 의해 충전하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 용매의 절반을 진공에서 농축에 의해 제거하고, 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 및 n-펜탄에 의해 연속하여 세척하였다. 여과액을 1시간 동안 정치되게 하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 다시 수집하고, 디에틸 에테르 및 n-펜탄에 의해 세척하였다. 합한 고체를 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 포화 용액 중에 교반하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 E3: 유기 염기의 존재 하의 유리 염기, 염산염 또는 TFA 염 중 어느 하나로서의 하이드라진에 의한 시아노 케톤의 고리화
Figure pct00036
실온에서 에탄올 또는 톨루엔 중의 유리 염기 또는 염산염 또는 트리플루오로아세트산 일염 또는 이염 중 어느 하나로서의 하이드라진(1 당량) 및 시아노케톤(1.0 내지 1.5 당량)에 DIPEA(0 내지 2.0 당량)를 첨가하였다. 이후, 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미노피라졸을 이의 유리 염기로서 얻었다.
AMP26: 2-사이클로펜틸-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00037
실온에서 톨루엔(12.8 ㎖) 중의 사이클로펜틸하이드라진 염산염(CAS: 24214-72-0, 0.35 g, 2.56 m㏖, 1.0 당량) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴(CAS: 29509-06-6, 0.33 ㎖, 2.82 m㏖, 1.1 당량)에 DIPEA(0.82 ㎖, 5.12 m㏖, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이것을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 30/70의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 E4: 시아노케톤에 의한 아릴하이드라존의 고리화
Figure pct00038
실온에서 에탄올 중의 아릴하이드라존(1 당량) 및 시아노케톤(1.0 내지 2 당량)에 2 M HCl 또는 12 M HCl의 수용액(5 당량)을 첨가하였다. 이후, 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 환류에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 하기 공정 중 하나를 겪는다.
반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켜 미정제 혼합물을 얻었다. 이 미정제 혼합물로부터 적합한 용매로부터의 침전에 의해 아미노피라졸을 얻어서, 아미노피라졸을 이의 염산염으로서 얻고, 그대로 사용하였다.
반응 혼합물로부터의 에탄올을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 2 M HCl의 수용액에 의해 희석하고, 디클로로메탄에 의해 세척하고, 이후 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 아미노피라졸을 유리 염기로서 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
AMP06: 2-(3-디메틸아미노-페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00039
실온에서 에탄올(255 ㎖) 중의 [3-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-페닐]-디메틸-아민(ArH01, 25.57 g, 81 m㏖, 1 당량) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴(CAS: 29509-06-6, 10.57 ㎖, 89.2 m㏖, 1.1 당량)에 2 M HCl의 수용액(203 ㎖, 405 m㏖, 5 당량)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물로부터의 에탄올을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 2 M HCl의 수용액에 의해 희석하고, 디클로로메탄에 의해 세척하고, 이후 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 E5: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-일-2H-피라졸-3-일아민 중간체에서의 SNAr
Figure pct00040
밀봉 관을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-일-2H-피라졸-3-일아민 중간체(1 당량), 아민(10 내지 15 당량), DIPEA(3 당량) 및 DMA에 의해 충전하였다. 반응이 종료될 때까지, 이 혼합물을 130℃ 내지 160℃의 범위의 온도에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물로부터 침전 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 중 어느 하나에 의해 치환된 아미노피라졸을 얻었다.
AMP22: 5-이소프로필-2-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00041
밀봉 관을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-일-2H-피라졸-3-일아민 중간체(AMP20, 1.2 g, 5.07 m㏖, 1 당량), 피롤리딘(CAS: 123-75-1, 4 ㎖, 50.7 m㏖, 10 당량), DIPEA(2.6 ㎖, 15.2 m㏖, 3 당량) 및 DMA(10 ㎖)에 의해 충전하였다. 이 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 추가 피롤리딘(CAS: 123-75-1, 1 ㎖, 12.67 m㏖, 2.5 당량)을 도입하고, 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3회) 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 97/3의 디클로로메탄/메탄올 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 E6: 부흐발트 커플링( Buchwald coupling)
Figure pct00042
질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF 중의 2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 염산염 중간체(1 당량)에 아민(1.2 당량), THF 중의 1 N LiHMDS의 용액(5 당량) 및 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 의해 가수분해하고, 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물로부터 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트)에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 치환된 아미노피라졸을 얻었다.
AMP11: 5-이소프로필-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 예시적인 합성
Figure pct00043
질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(5 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 염산염(AMP05, 0.5 g, 1.58 m㏖, 1 당량)에 피롤리딘(CAS: 123-75-1, 0.16 ㎖, 1.9 m㏖, 1.2 당량), THF 중의 1 N LiHMDS의 용액(8mL, 8 m㏖, 5 당량) 및 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.117 g, 0.16 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 의해 처리하고, 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 65/35의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 E7: 5-아미노피라졸-3-올 유사체의 O-알킬화
Figure pct00044
N-메틸피롤리딘 중의 5-아미노피라졸-3-올 유도체(1 당량), 탄산세슘(1.2 당량) 및 2-브로모프로판(1 당량)의 현탁액을 실온에서 20시간 내지 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. O-알킬화된 생성물을 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
AMP96: 1-(4-플루오로페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸-5-아민의 예시적인 합성
Figure pct00045
N-메틸피롤리딘(8 ㎖) 중의 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올([1247169-18-1], 800 ㎎, 4.14 m㏖), 탄산세슘(2.15 g, 4.97 m㏖) 및 2-브로모프로판(516 ㎕, 4.14 m㏖)의 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
중간체 AMP18 및 AMP19: [6-(5-아미노-3-이소프로필-피라졸-1-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민 및 5-이소프로필-2-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일아민의 합성
Figure pct00046
밀봉 관을 2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민(AMP17, 0.2 g, 0.91 m㏖, 1 당량), 모르폴린(CAS: 110-91-8, 0.12 ㎖, 1.37 m㏖, 1.5 당량), DIPEA(0.19 ㎖, 1.09 m㏖, 1.2 당량) 및 DMF(2 ㎖)에 의해 충전하였다. 이 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세테이트와 물에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3회) 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 60/40의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
방법 F: SN - Ar에 의한 알데하이드의 합성
Figure pct00060
알데하이드(1 당량), 아민(1.3 내지 2 당량) 및 염기(DIPEA 또는 K2CO3)(2 당량)의 용액을 아세토니트릴, DMSO 또는 DMA 중에 제조하였다. 이 혼합물을 85℃ 내지 150℃의 범위의 온도에서 열 조건 하에 또는 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 필요할 때 염기의 여과에 의해 또는 에틸 아세테이트 또는 DCM에 의해 반응 혼합물을 희석하고, 물 및 염수에 의해 유기 상을 세척함으로써 반응물을 후처리하였다. 모든 경우에, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 그대로 사용하거나 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 침전 중 어느 하나에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
ALD02: 5'-포밀-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카보니트릴의 예시적인 합성
Figure pct00061
아세토니트릴(250 ㎖) 중의 2-클로로피리딘-5-카복스알데하이드(CAS: 23100-12-1, 25.1 g, 177.4 m㏖), 4-시아노피페리딘(CAS: 4395-98-6, 25.4 g, 230.6 m㏖) 및 DIPEA(62 ㎖, 354.7 m㏖)의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(500 ㎖) 중에 용해시키고, Na2CO3(250 ㎖) 및 염수(250 ㎖)의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 10 g의 실리카겔에 의해 2분 동안 교반하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(150 ㎖) 중에 용해시키고, 디이소프로필 에테르의 교반하는 용액(1.5 ℓ)에 부었다. 혼합물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00062
방법 G1-G3: 알킬리덴 피루베이트의 합성
방법 G1: 알킬리덴 피루베이트의 합성
Figure pct00063
물 중의 수산화칼륨(1.5 내지 2 당량)의 용액을 0℃에서 메탄올 중의 알데하이드(1 당량) 및 피루브산(CAS 127-17-3, 1 당량 내지 1.5 당량)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응을 실온까지 가온시키고, 이후 40℃에서 1시간 내지 수일 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물은 하기 공정 중 하나를 겪는다:
형성된 침전물 중 어느 하나를 여과에 의해 수집하고, 수성 산성 용액 중에 현탁시키고, 여과에 의해 다시 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
또는 대안적으로, 메탄올을 진공에서 제거하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 물 중에 채우고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나 및 아세트산 또는 2 M HCl의 수용액 중 어느 하나에 의해 pH = 3 내지 5로 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 침전에 의해 추가로 정제하였다.
ALP19 : (E)-4-(4- 브로모 -페닐)-2-옥소- 부트 -3- 엔산의 예시적인 합성
Figure pct00064
물(45 ㎖) 중의 수산화칼륨(6.9 g, 121.6 m㏖)의 용액을 5분 기간에 걸쳐 0℃에서 메탄올(105 ㎖) 중의 4-브로모벤즈알데하이드(CAS 1122-91-4, 15 g, 81.1 m㏖) 및 피루브산(CAS 127-17-3, 5.7 ㎖, 81.1 m㏖)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 얼음/물(300 ㎖)에 부었다. 침전물을 10분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 물 및 n-헵탄에 의해 세척하고, 1시간 동안 공기 건조시켰다. 고체를 수성 2 N HCl 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 G2: 알킬리덴 피루베이트의 합성
Figure pct00065
트리플산(CAS 1493-13-6, 1.35 당량 내지 2.5 당량)을 클로로포름 중의 알데하이드(1 당량), 트리에틸 오르토포름에이트(CAS 122-51-0, 1.1 당량 내지 1.3 당량) 및 에틸 피루베이트(CAS 617-35-6, 1.5 내지 3.5 당량)의 용액에 적하로 첨가하였다. 용액을 30분 내지 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄에 의해 희석하고, Na2CO3 또는 NaHCO3의 포화 수용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 미정제 혼합물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피 또는 침전 중 어느 하나에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
ALP09 : 에틸 (E)-4-[6-(4- 시아노 -1- 피페리딜 )-3- 피리딜 ]-2-옥소- 부트 -3- 엔오 에이트의 예시적인 합성
Figure pct00066
트리플산(CAS 1493-13-6, 26.7 ㎖, 301 m㏖)을 클로로포름(180 ㎖) 중의 중간체 ALD02(32.4 g, 150.5 m㏖), 트리에틸 오르토포름에이트(CAS 122-51-0,32.6 g, 195.7 m㏖) 및 에틸 피루베이트(CAS 617-35-6, 41.7 ㎖, 376.3 m㏖)의 용액에 적하로 첨가하였다. 용액을 30분 동안 환류시키고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM(500 ㎖)에 의해 희석하고, Na2CO3(400 ㎖) 및 염수(400 ㎖)의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 G3: 알킬리덴 피루베이트의 합성
Figure pct00067
환저 플라스크에서, 질소 분위기 하에, 디옥산 중의 4-에티닐벤젠 유도체(1 당량), 톨루엔 중의 50% 에틸 글리옥살레이트(2 당량), 모르폴린([110-91-8], 2 당량), 브롬화구리(I)([7787-70-4], 0.5 당량)의 현탁액을 3 내지 20시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 또는 DCM/2-프로판올의 혼합물(95/5) 중에 현탁시키고, 물에 의해 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 에틸 아세테이트/n-헵탄/DCM에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
ALP36: 에틸 4-(4-포밀페닐)-2-옥소부트-3-엔오에이트의 예시적인 합성
Figure pct00068
환저 플라스크에서, 질소 분위기 하에, 디옥산(50 ㎖) 중의 4-에티닐벤즈알데하이드([63697-96-1], 5 g, 38.4 m㏖), 톨루엔 중의 50% 에틸 글리옥살레이트([924-44-7], 15.7 ㎖, 15.7 g, 76.8 m㏖), 모르폴린([110-91-8], 6.7 ㎖, 76.8 m㏖), 브롬화구리(I)([7787-70-4], 2.8 g, 19.2 m㏖)의 현탁액을 3시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/2-프로판올의 혼합물(200 ㎖, 95/5) 중에 현탁시키고, 물(50 ㎖)에 의해 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
ALP38: 4-시아노-4-[4-((E)-3-에톡시카보닐-3-옥소-프로페닐)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
Figure pct00069
단계 1: 4-시아노-4-{4-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
질소를 트리에틸아민(8 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트([847615-14-9], 547 ㎎, 1.5 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)([14221-01-3], 90 ㎎, 77 ㎛ol), 요오드화구리(I)([7681-65-4], 8 ㎎, 42 ㎛ol), 염화리튬([7447-41-8], 8 ㎎, 189 ㎛ol) 및 (트리이소프로필실릴)아세틸렌([89343-06-6], 670 ㎕, 3 m㏖)의 현탁액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 관을 밀봉하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-시아노-4-(4-에티닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
단계 1로부터의 화합물(700 ㎎, 1.5 m㏖)을 무수 THF(10 ㎖) 중에 용해시키고, THF 중의 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1.7 ㎖, 1.7 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-시아노-4-[4-((E)-3-에톡시카보닐-3-옥소-프로페닐)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
환저 플라스크에서, 질소 분위기 하에, 디옥산(5 ㎖) 중의 단계 2로부터의 화합물(270 ㎎, 0.58 m㏖), 톨루엔 중의 50% 에틸 글리옥살레이트([924-44-7], 232 ㎕, 1.16 m㏖), 모르폴린([110-91-8], 101 ㎕, 1.16 m㏖) 및 브롬화구리(I)([7787-70-4], 42 ㎎, 0.29 m㏖)의 현탁액을 20시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 50% 에틸 글리옥살레이트([924-44-7], 232 ㎕, 1.16 m㏖), 모르폴린([110-91-8], 101 ㎕, 1.16 m㏖) 및 브롬화구리(I)([7787-70-4], 42 ㎎, 0.29 m㏖)를 다시 첨가하고, 밀봉 관을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 ㎖) 중에 현탁시키고, 물(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
방법 H1-H3: 할로겐화 피라졸로피리딘의 합성
방법 H1: 할로겐화 피라졸로피리딘(경로 1)의 합성
HP01: 에틸 4-클로로-3-이소프로필-1-(m-톨릴)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
단계 1: 6-하이드록시-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
5-이소프로필-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 염산염(AMP07, 14.97 g, 59.7 m㏖)를 AcOH(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 디에틸옥살아세테이트 나트륨염(CAS: 40876-98-0, 15 g, 71.6 m㏖, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(400 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 사이클로헥산(2 x 200 ㎖)에 의해 2회 채우고, 진공에서 다시 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물(100 ㎖/20 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄에 의해 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: 3-이소프로필-1-m-톨릴-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
6-하이드록시-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(14.25 g, 42 m㏖)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 피리딘(3.8 ㎖, 46.2 m㏖, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(CAS 358-23-6, 7.8 ㎖, 46.2 m㏖, 1.1 당량)을 20분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 여과시켰다. 고체를 물 및 에탄올(40 ㎖)에 의해 세척하고, 이후 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
3-이소프로필-1-m-톨릴-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(13.0 g, 27.6 mmol)를 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 요오드화나트륨(20.7 g, 138 m㏖, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산(5.4 ㎖, 60.7 m㏖, 2.2 당량)을 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응은 완전하지 않고, 추가 트리플루오로메탄설폰산(2 ㎖, 22.6 m㏖,0.8 당량)을 첨가하고, 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 여과시켰다. 고체를 에탄올(10 ㎖)에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산
6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8.73 g, 4.63 m㏖)를 에탄올(10 ㎖) 중에 현탁시켰다. 2 M 수산화나트륨(10 ㎖, 20 m㏖, 4.3 당량)의 수용액을 첨가하고, 완전한 전환까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2 미만의 pH가 도달할 때까지 2 M HCl의 수용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산(8.12 g, 19.3 m㏖)을 톨루엔(43 ㎖) 중에 현탁시켰다. tert-부탄올(3.1 ㎖, 32.6 m㏖, 2.0 당량), 트리에틸아민(4.54 ㎖, 32.6 m㏖, 2.0 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드(CAS 26386-88-9, 5 ㎖, 23.1 m㏖, 1.2 당량)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세테이트와 물에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
단계 6: (6-시아노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(6-요오도-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(7.56 g, 15.4 m㏖)를 밀봉 관에서 건조 디메틸포름아미드(20 ㎖) 중에 가용화시켰다. 시안화아연(CAS 557-21-1, 1.1 g, 9.2 m㏖, 0.6 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 탈기시켰다(버블링). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS 14221-01-3, 0.9 g, 0.77 m㏖, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 다시 탈기시켰다(버블링). 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 10 ㎖의 용적으로 농축시켰다. 에탄올(10 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
단계 7: 4-아미노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 염산염
(6-시아노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(4.8 g, 12.26 m㏖)를 6 M HCl(50 ㎖) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얻은 현탁액을 여과시켰다. 고체를 디이소프로필 에테르에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 8: 4-아미노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
4-아미노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 염산염(4.23 g, 12.26 m㏖)을 에탄올(150 ㎖) 중에 가용화시켰다. 염화티오닐(CAS 7719-09-7, 1.34 ㎖, 18.39 m㏖, 1.5 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(85 ㎖) 중에 채우고, 염화티오닐(CAS 7719-09-7, 2.32 ㎖, 31.86 m㏖, 2.6 당량)을 조심스럽게 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 이 혼합물을 Celpure® P65의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 여과액의 2개의 상을 분리하고, 수성 분획을 에틸 아세테이트에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리 시스템 : 95/5 내지 80/20의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 9: 4-클로로-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
염화구리(II)(CAS 7447-39-4, 1.045 g, 7.77 m㏖, 1.0 당량)를 아세토니트릴(33 ㎖) 중에 현탁시켰다. 이소펜틸니트라이트(CAS 110-46-3, 1.57 ㎖, 11.65 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-아미노-3-이소프로필-1-m-톨릴-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르(2.63 g, 7.77 m㏖, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 차가운 아세토니트릴에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 98/2의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가 표제 화합물을 제공하였다.
방법 H1': 클로르화 경로 1 단계 9에 대한 대안적인 조건
Figure pct00079
실온에서 아세토니트릴 중의 4-아미노 중간체(1 당량)에 이소펜틸니트라이트(CAS 110-46-3, 3 내지 6 당량), 이어서 염화구리(I)(CAS 7758-89-6, 3 내지 6 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
HP03 : 에틸 4-클로로-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00080
실온에서 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 4-아미노-1-(3-디메틸아미노-페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르(1 g, 2.74 m㏖, 1 당량)에 이소펜틸니트라이트(CAS 110-46-3, 1.1 ㎖, 8.21 m㏖, 3 당량), 이어서 염화구리(I)(CAS 7758-89-6, 0.82 g, 8.21 m㏖, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 90/10의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
HP13: 에틸 4 - 클로로 - 3 - 메틸 - 1 - 페닐 - 피라졸로[3,4 - b]피리딘 - 6 - 카복실레이트의 합성
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
단계 1: 6-하이드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
5-아미노-3-메틸-1-페닐피라졸(CAS: 1131-18-6, 6.83 g, 39.4 m㏖)을 AcOH(70 ㎖) 중에 용해시켰다. 디에틸옥살아세테이트 나트륨염(CAS: 40876-98-0, 9.12 g, 44.4 m㏖, 1.1 당량)을 첨가하고, 완전한 전환까지 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산(2 x 100 ㎖) 중에 채우고, 진공에서 다시 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/물(150 ㎖/100 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄에 의해 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: 6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
6-하이드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(7.27 g, 24.5 m㏖)를 아니솔(30 ㎖) 중에 가용화시켰다. 인(V) 옥시브로마이드(CAS 7789-59-5, 8.23 g, 29.3 m㏖, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(200 g, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)의 패드에서 여과에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산
6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.90 g, 10.8 m㏖)를 에탄올(20 ㎖) 중에 현탁시켰다. 1 M 수산화나트륨의 수용액(20 ㎖, 20 m㏖, 1.9 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl의 수용액에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 4: (6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산(3.50 g, 10.4 m㏖)을 톨루엔(35 ㎖) 중에 현탁시켰다. tert-부탄올(2 ㎖, 21.6 m㏖, 2.1 당량), 트리에틸아민(4.4 ㎖, 31.2 m㏖, 3.0 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드(CAS 26386-88-9, 3.2 ㎖, 14.8 m㏖, 1.4 당량)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 이후 아세테이트와 물에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(200 g, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)의 패드에서 여과에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (6-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(6-브로모-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(4.16 g, 10.3 m㏖)를 밀봉 관에서 건조 디메틸포름아미드(20 ㎖) 중에 가용화시켰다. 시안화아연(CAS 557-21-1, 0.727 g, 6.2 m㏖, 0.6 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(CAS 14221-01-3, 0.595 g, 0.5 m㏖, 0.05 당량)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 완전하지 않았다. 추가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS 14221-01-3, 0.595 g, 0.5 m㏖, 0.05 당량) 및 시안화아연(CAS 14221-01-3, 0.485 g, 4.1 m㏖, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하고, 바이알을 다시 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전이 발생했다. 현탁액을 여과시키고, 케이크를 물에 의해 세척하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 및 0.5 M NaOH의 수용액에 의해 채웠다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(150 g, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 60/40)의 패드에서 여과에 의해 정제하여 (6-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카보니트릴과 혼합된 표제 화합물을 얻었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 연루시켰다.
단계 6: 4-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 염산염
(6-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 (6-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-카보니트릴(3.5 g)의 혼합물을 6 M HCl(50 ㎖) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얻은 현탁액을 여과시켰다. 고체를 0.1 M HCl의 수용액에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 침전이 발생했다. 고체를 여과에 의해 또한 수집하였다. 합한 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 7: 4-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
4-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 염산염(2.03 g, 7.6 m㏖)을 에탄올(40 ㎖) 중에 가용화시켰다. 염화티오닐(CAS 7719-09-7, 1.16 ㎖, 15.9 m㏖, 2.1 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 수성 포화 NaHCO3에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 8: 4-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
염화구리(II)(CAS 7447-39-4, 0.908 g, 6.75 m㏖, 1.0 당량)를 아세토니트릴(50 ㎖)에 첨가하였다. 이소펜틸니트라이트(CAS 110-46-3, 1.4 ㎖, 10.1 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 5분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(50 ㎖) 중에 용해된 4-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르(2.0 g, 6.75 m㏖, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 구리 염은 깨끗한 추출을 막았다. 현탁액을 규조토를 통해 여과시켰다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(10 ㎖) 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 규조토 상의 구리 염을 디클로로메탄에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시켜 추가 표제 화합물을 제공하였다.
방법 H2: 할로겐화 피라졸로피리딘의 합성(경로 2)
HP02: 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00086
단계 1: 3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올
옥시디벤젠(450.0 g, 2.64 ㏖) 중의 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(AMP29, 74.0 g, 347 m㏖)의 혼합물에 디에틸 말로네이트(CAS 105-53-3, 139.0 g, 867 m㏖)를 첨가하였다. 시스템을 130℃ 내지 150℃에서 40시간 동안 가열하였다. 이때, 고체가 침전되고, 가열을 중단하였다. 2 초과의 반응을 상기 기재된 바대로 설정하였다. 모든 3개의 반응 혼합물을 합하였다. 합한 혼합물을 40℃ 미만까지 냉각시키고, 약 1.8 ℓ의 디에틸 에테르에 의해 희석하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 수집된 고체를 디에틸 에테르(1 ℓ)에 의해 세정하였다. 고체를 필터에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H).
단계 2: 4,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘
페닐 디클로로포스페이트(CAS 770-12-7,135 g, 640 m㏖) 중의 3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(60.0 g, 213 m㏖)의 혼합물을 170℃에서 15시간 동안 교반하였다. 2 초과의 반응을 상기 기재된 바대로 설정하였다. 모든 3개의 반응 혼합물을 합하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 얼음물(5 ℓ)에 부었다. 혼합물을 농축 NH4OH(500 ㎖)에 의해 pH 6 내지 7로 중화시키고, 이후, 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. pH가 증가하면서 계속해서 교반하면서, 반고체 현탁액은 유동하는 고체가 되었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 습식 고체를 디클로로메탄(3 ℓ) 중에 용해시키고, 디클로로메탄(15 ℓ)에 의해 용리되는 실리카겔(2 ㎏)의 짧은 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 고체로 농축시키고, 이것을 아세토니트릴(1.5 ℓ)에 의해 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.15 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 1H).
단계 3: 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
메탄올(700 ㎖) 중의 4,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(50.0 g, 157 m㏖)의 혼합물에 트리에틸아민(31.8 g, 314 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 6.4 g, 7.86 m㏖)을 첨가하였다. 시스템을 CO(30 psi) 하에 60℃에서 40시간 동안 가열하였다. 2 초과의 반응을 상기 기재된 바대로 설정하였다. 모든 3개의 반응 혼합물을 합하고, 농축시켜 반고체를 얻었고, 이것을 디클로로메탄(3 ℓ) 중에 용해시키고, 실리카겔의 2 ㎏의 패드를 통해 여과시켰다. 농축 후, 약 130 g의 고체를 얻었다. 이 고체를 가열에 의해 1.3 ℓ의 에틸 아세테이트 중에 채웠다. 이 용액을 실온에서 교반하였다. 고체는 몇 분에 걸쳐 나왔고, 이후 1.3 ℓ의 헥산을 2시간 동안 교반하면서 첨가 깔때기를 통해 얇은 스트림에서 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 4.21 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 2H).
HP19: 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00087
단계 1: 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올
3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(AMP93, 5 g, 18.6 m㏖) 및 디에틸 말로네이트([105-53-3], 8.5 ㎖, 55.8 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 및 이후 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(60 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 n-헵탄(700 ㎖)의 교반하는 용액에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4 ,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐 )-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
딘-스타르크(Dean-Stark) 장치가 장착된 3구 환저 플라스크를 페닐 디클로로포스페이트([770-12-7], 854 g, 4.05 ㏖)에 의해 충전하였다. 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(404 g, 1.35 ㏖)을 5분의 기간에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 온도를 1시간의 기간에 걸쳐 170℃로 증가시키고, 170℃에서 21시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 교반된 수성 4 N NaOH(5 ℓ)에 천천히 첨가하였다. 현탁액을 10℃ 내지 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 차가운 물(3 ℓ)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
가압 용기를 디옥산/메탄올(1:1, 25 ㎖) 중의 4,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(5 g, 14.9 m㏖), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 218 ㎎, 0.3 m㏖) 및 아세트산나트륨(1.8 g, 22.3 m㏖)에 의해 충전하였다. 시스템을 CO(4 bar)에 의해 로딩하고, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용기를 실온까지 냉각시키고, LCMS에 의해 전환을 모니터링하였다. 반응 용기를 CO(4 bar)에 의해 다시 충전하고, 40℃에서 가열하였다. 완전한 전환이 관찰될 때까지, 순서를 반복하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시키고, n-헵탄/디클로로메탄(90/10 내지 30/70)의 혼합물에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
HP25: 메틸 4- 클로로 -3- 사이클로부틸 -1- 사이클로헥실 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00088
단계 1: 3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-하이드록시-3aH-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
디페닐에테르(50 ㎖) 중의 5-사이클로부틸-2-사이클로헥실-2H-피라졸-3-일아민(AMP35, 10 g, 45.7 m㏖) 및 디에틸 말로네이트([105-53-3], 27.7 ㎖, 183 m㏖)의 혼합물을 대략 60시간에 걸쳐 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 0.5 M NaOH 용액(100 ㎖, 50 m㏖)에 의해 급냉시켰다. EtOAc에 의해 추출하여 수성 상을 얻고, 이것을 12 M HCl 용액(4.3 ㎖, 51.6 m㏖)에 의해 산성화시켜 현탁액을 생성시켰다. 이 현탁액을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
단계 2: 4,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-피라졸로[3,4-b]피리딘
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-하이드록시-3aH-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온(5.15 g, 17.9 m㏖)을 페닐 디클로로포스페이트([770-12-7], 8.01 ㎖, 53.8 m㏖) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, 혼합물을 DCM 중에 희석하고, 얼음물에 부었다. pH를 20% NH4OH 용액에 의해 7 내지 8까지 증가시킨 후, 이상성 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 후속하여, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 구배(100/0 내지 90/10)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 표제 화합물을 생성시키고, 이것을 그대로 사용하였다.
단계 3: 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
파르 장치에서, 4,6-디클로로-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.17 g, 6.72 m㏖)을 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 275 ㎎, 0.33 m㏖) 및 트리에틸아민(1.87 ㎖, 13.4 m㏖)과 함께 MeOH(50 ㎖) 중에 용해시켰다. 시스템을 CO(5 bar)에 의해 로딩하고, 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 구배(100/0 내지 95/5)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 H3: 할로겐화 또는 설포닐화 피라졸로피리딘의 합성(경로 3)
Figure pct00089
단계 1: 디에틸 부트 -2- 엔디오에이트
에탄올(150 ㎖) 중의 아미노피라졸(1 당량)의 현탁액에 디에틸 아세틸렌디카복실레이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 피라졸로피리딘 형성
디에틸 부트-2-엔디오에이트를 공기 분위기 하에 1시간 동안 190℃ 내지 195℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 피라졸로피리딘을 제공할 수 있다.
단계 3: 클로르화
인(V) 옥시클로라이드(32 당량) 중의 상기 피라졸로피리딘(1 당량)의 용액을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 인(V) 옥시클로라이드의 전체 중화(pH 8)까지 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액에 적하로 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 클로르화 피라졸로피리딘을 제공할 수 있고, 이것으로부터 디메톡시벤질 기를 또한 제거하였다.
HP08: 4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르의 예시적인 합성
Figure pct00090
단계 1: 2-[2-(2,4-디메톡시-벤질)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아미노]-부트-2-엔이산 디에틸 에스테르
에탄올(150 ㎖) 중의 2-(2,4-디메톡시-벤질)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민(AMP28, 18.14 g, 65.88 m㏖)의 현탁액에 디에틸 아세틸렌디카복실레이트(CAS: 762-21-0, 11.60 ㎖, 72.47 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 화합물 HP06: 1-(2,4-디메톡시-벤질)-4-하이드록시-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
2-[2-(2,4-디메톡시-벤질)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아미노]-부트-2-엔이산 디에틸 에스테르(13.46 g, 30.21 m㏖)를 공기 분위기 하에 1시간 동안 190℃ 내지 195℃에서 가열하였다. 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 60/40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3: 화합물 HP08: 4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
인(V) 옥시클로라이드(CAS 100025-87-3, 30 ㎖, 322 m㏖) 중의 1-(2,4-디메톡시-벤질)-4-하이드록시-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르(HP06, 4.02 g, 10.06 m㏖)의 용액을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 인(V) 옥시클로라이드의 전체 중화(pH 8)까지 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액에 적하로 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
HP20: 에틸 1-tert-부틸-3-사이클로부틸-4-[(트리플루오로메탄설포닐)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00091
단계 1: 디에틸 2-[(1- tert -부틸-3- 사이클로부틸 -1H- 피라졸 -5-일)아미노] 부트 -2-엔디오에이트
호박색 환저 플라스크에서, 디에틸 아세틸렌디카복실레이트([762-21-0], 14.8 ㎖, 87 m㏖)를 에탄올(200 ㎖) 중의 AMP94(15.2 g, 78.8 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/디클로로메탄 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 에틸 1-tert-부틸-3-사이클로부틸-4-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
밀봉 관에서, Dowtherm® A(5 ㎖) 중의 디에틸 2-[(1-tert-부틸-3-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)아미노]부트-2-엔디오에이트(5 g, 13.8 m㏖)의 현탁액을 24시간 동안 185℃ 내지 190℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, n-헵탄과 아세토니트릴에 분배하였다. 아세토니트릴 상을 분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 샘플을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/n-헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 에틸 1-tert-부틸-3-사이클로부틸-4-[(트리플루오로메탄설포닐)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물([358-23-6], 1.9 ㎖, 11.3 m㏖)을 온도를 대략 20℃ 내지 25℃에서 유지시키면서 아세토니트릴(80 ㎖) 중의 에틸 1-tert-부틸-3-사이클로부틸-4-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(2.5 g, 7.89 m㏖) 및 피리딘(1.9 ㎖, 23.5 m㏖)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 고체 탄산수소나트륨 및 몇 밀리리터의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채웠다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
HP12: 메틸 4 - 클로로 - 1 - 사이클로헥실 - 3 - 이소프로필 - 피라졸로[3,4 - b]피리딘 - 6 - 카복실레이트의 합성
Figure pct00092
단계 1: 1-사이클로헥실-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올
AMP23(5.0 g, 24.1 m㏖) 및 디에틸말로네이트(CAS 105-53, 37.36 ㎖, 48.2 m㏖, 2.0 당량)의 혼합물을 190℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻은 현탁액을 여과시키고; 고체를 펜탄에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: [1-사이클로헥실-3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일] 트리플루오로메탄설포네이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물(CAS 358-23-6,6.26 ㎖, 37.2 m㏖, 1.75 당량)을 0℃에서 아세토니트릴(145 ㎖) 중의 1-사이클로헥실-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(5.85 g, 21.2 m㏖) 및 피리딘(4.3 ㎖, 53.1 m㏖, 2.5 당량)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 채우고, 진공에서 다시 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4,6-디클로로-1-사이클로헥실-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘
[1-사이클로헥실-3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일] 트리플루오로메탄설포네이트(10.86 g, 20.1 m㏖) 및 디옥산 중의 4 N HCl(50 ㎖, 200 m㏖, 10 당량)의 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헵탄/디클로로메탄 100/0 내지 80/20)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 4: HP12: 메틸 4-클로로-1-사이클로헥실-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
트리에틸아민(1.9 ㎖, 13.6 m㏖, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(CAS : 72287-26-4, 100 ㎎, 0.14 m㏖, 0.02 당량)를 메탄올(55 ㎖) 중의 4,6-디클로로-1-사이클로헥실-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.13 g, 6.82 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 시스템을 실온에서 CO(40 psi)에 의해 충전하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 100/0 내지 90/10)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
HP14: 에틸 3 - 사이클로부틸 - 1 - [(2,4 - 디메톡시페닐)메틸] - 4 - (트리플루오로메틸설포닐옥시)피라졸로[3,4 - b]피리딘 - 6 - 카복실레이트의 합성
Figure pct00093
트리플루오로메탄설폰산 무수물(CAS 358-23-6, 92 ㎕, 0.56 m㏖, 1.45 당량)을 실온에서 아세토니트릴(4 ㎖) 중의 HP15(160 ㎎, 0.39 m㏖, 1 당량) 및 피리딘(46 ㎕, 0.58 m㏖, 1.5 당량)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 고체 탄산수소나트륨 및 몇 리터의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채웠다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 0/100의 헵탄/디클로로메탄 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
방법 I1 - I34: 에스테르의 합성
방법 I1: 알킬리덴 피루베이트 및 아미노피라졸의 고리화
Figure pct00098
아세트산 또는 DMF 중의 알킬리덴 피루베이트(1 내지 1.5 당량) 및 아미노피라졸(1 내지 1.5 당량)을 공기 하에 실온 내지 환류의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일 동안 교반하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 내지 2시간 동안 가열한 후, 개방 플라스크에서 공기 하에 실온 내지 90℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일 동안 교반하거나, 진공에서 용매를 제거하고, 에탄올 중에 잔류물을 희석하고, 환류에서 1시간 내지 수일 동안 교반하였다. 이후, 휘발물을 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 대안적으로 유기 용매에 의한 희석에 의해 후처리하고, 염기성 수용액 및 염수에 의해 연속하여 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 그대로 사용하거나, 침전에 의해, 분취용 HPLC에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
대안적으로, N-메틸피롤리돈 중의 알킬리덴 피루베이트(1 당량) 및 아미노피라졸(1 당량)을 8 내지 24시간에 걸쳐 80℃ 내지 100℃에서 가열할 수 있다. 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염기, 예컨대 Cs2CO3(2 내지 6 당량)을 첨가하였다. 완전 산화가 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 공기에 개방하여 교반하였다.
E018: 4-(4-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르의 예시적인 합성
Figure pct00099
알킬리덴 피루베이트 ALP09(47.1 g, 150.5 m㏖) 및 아미노피라졸 AMP29(30 g, 140.7 m㏖)를 응축기가 장착된 개방 환저 플라스크에서 아세트산(240 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각되게 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 DCM(400 ㎖)에 의해 희석하였다. 유기 상을 Na2CO3의 포화 수용액 및 NaCl의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 디클로로메탄/에틸 아세테이트에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 10분 동안 메탄올 중에 교반하고, 여과시키고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
E425: 에틸 1-사이클로헥실-4-(4-포밀페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00100
N-메틸피롤리딘(2 ㎖) 중의 ALP36(116 ㎎, 0.5 m㏖) 및 AMP95(112 ㎎, 0.5 m㏖)의 용액을 밀봉 관에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄(0/1 내지 1/0)에 의해 용리되는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E503: 메틸 4-(4-브로모페닐)-1-사이클로헥실-3-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00101
NMP(60 ㎖) 중의 5-아미노-1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-올([436088-86-7], 5.54 g, 30.5 m㏖) 및 (E)-메틸-4-(4-브로모페닐)-2-옥소부트-3-엔오에이트([608128-34-3], 8.22 g, 30.5 m㏖)를 90℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Cs2CO3(30 g, 91.6 m㏖)을 첨가하였다. 표제 화합물에 대한 완전 산화가 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 공기에 개방하여 교반하였다. 얻은 용액을 알킬화에 그대로 사용하였다.
방법 I2: 스즈키 커플링
E197 및 E198: 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 및 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00102
단계 1: 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E198
무수 DMF(15 ㎖) 중의 메틸 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(HP05, 2.0 g, 5.75 m㏖, 1.0 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(CAS 286961-14-6, 3.6 g, 11.5 m㏖, 2.0 당량), K2CO3(2.4 g, 17.25 m㏖, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(CAS : 72287-26-4, 939 ㎎, 1.15 m㏖, 0.2 당량)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 질소에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 150 ㎖의 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 E198을 얻었다.
단계 2: 메틸 4-(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
AcOH 중의 E198(2.44 g, 4.93 m㏖, 1.0 당량) 및 산화백금(IV)(CAS 1314-15-4, 1.2 g)의 현탁액을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 Celpure® P65 위에서 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I3: 아민의 친핵 치환
Figure pct00103
밀봉 관 또는 환저 플라스크에서 무수 아세토니트릴 및 DMSO 중의 클로라이드 또는 트리플레이트 피라졸로피리딘 중간체(1.0 당량), 유리 염기 또는 염산염으로서의 아민(1 내지 10 당량) 및 DIPEA(1 내지 15 당량)의 혼합물을 50℃ 내지 130℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일(8일 이하) 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 침전에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻거나, 대안적으로 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 어느 하나와 물에 분배하였다. 이후, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 미정제 혼합물을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E092: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00104
무수 DMSO(65 ㎖) 중의 HP05(6.71 g, 19.29 m㏖, 1.0 당량), 4-(메톡시메틸)피페리딘 염산염(CAS 916317-00-5, 6.39 g, 38.58 m㏖, 2 당량) 및 DIPEA(10.1 ㎖, 57.88 m㏖, 3 당량)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)와 물 및 NaCl의 포화 용액 1:1의 혼합물(300 ㎖)에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E356: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(4-메톡시-1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00105
건조 N-메틸피롤리디논(100 ㎖) 중의 HP19(8.11 gram, 22.6 m㏖)의 용액에 4-메톡시-1,4'-비피페리딘(5.37 gram, 27.1 m㏖, AMI10) 및 디이소프로필에틸아민(9.42 ㎖, 54.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 주위 온도로 냉각시키고, 물에 의해 희석하였다. 0℃에서의 냉각시 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과시키고, 얻은 침전물을 물에 의해 세척하였다. 건조 후, 표제 화합물을 얻었다.
E357: 메틸 3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00106
메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(15 g, 43.9 m㏖, HP02) 및 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘(13.29 g, 79 m㏖)을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(45.9 ㎖, 263 m㏖) 및 N-메틸피롤리디논(90 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(200 ㎖)에 의한 희석 후, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(3 x 150 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 분획을 1 M 수성 NaOH(2 x 100 ㎖), 물(2 x 50 ㎖) 및 포화 수성 염화나트륨에 의해 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 대략 100 ㎖로 농축시킨 후, 헵탄(200 ㎖)을 첨가하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 두꺼운 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이후 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 18.39 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.89 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.63 (dq, J = 11.7, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.53(qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H); LC/MS (APCI) m/z 474.6 (M+H)+.
방법 I4: Chan - Lam 커플링
Figure pct00107
실온에서 디클로로메탄 중의 에틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 중간체(1.0 당량)의 용액에 아릴 붕소산(2.0 내지 3.0 당량), 아세트산구리(II)(CAS 142-71-2, 1.5 당량) 및 피리딘(4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 실온에서 1시간 내지 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 규조토의 패드에서 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E111: 에틸 1-(2-플루오로-4-피리딜)-3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00108
실온에서 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 에틸 3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E109(70 ㎎, 0.20 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 (2-플루오로피리딘-4-일)붕소산(CAS: 401815-98-3, 56 ㎎, 0.40 m㏖, 2.0 당량), 아세트산구리(II)(CAS 142-71-2, 54 ㎎, 0.30 m㏖, 1.5 당량) 및 피리딘(64 ㎕, 0.80 m㏖, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드에서 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 70/30)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I5: 친핵 치환
Figure pct00109
질소 분위기 하에 0℃에서의 무수 DMF 또는 THF 중의 에틸 3-치환된-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 중간체(1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 1.2 당량 내지 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 방향족 할라이드(2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, AcOH에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
E133: 에틸 1-(6-브로모-2-피리딜)-3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00110
질소 분위기 하에 0℃에서의 무수 DMF(3 ㎖) 중의 에틸 3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E109(245 ㎎, 0.71 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 34 ㎎, 0.85 m㏖, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 2-브로모-6-플루오로피리딘(CAS 144100-07-2, 250 ㎎, 1.42 m㏖, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, AcOH에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 I6: 알킬화
Figure pct00111
질소 분위기 하에 무수 DMF 중의 에틸 3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E148(1.0 당량)의 현탁액에 탄산칼륨(1.2 당량), 이후 알킬 브로마이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 탄산세슘(1.2 당량) 및 요오드화칼륨(0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E154: 에틸 1-(사이클로부틸메틸)-3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00112
질소 분위기 하에 무수 DMF(2 ㎖) 중의 에틸 3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E148(100 ㎎, 0.28 m㏖, 1.0 당량)의 현탁액에 탄산칼륨(47 ㎎, 0.34 m㏖, 1.2 당량) 및 이후 (브로모메틸)사이클로부탄(CAS: 17247-58-4, 35 ㎕, 0.31 m㏖, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 탄산세슘(111 ㎎, 0.34 m㏖, 1.2 당량) 및 요오드화칼륨(5 ㎎, 0.028 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 75/25의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I7: 피라졸에 대한 교차커플링
E157: 에틸 3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00113
무수 톨루엔(1 ㎖) 중의 에틸 3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E148(100 ㎎, 0.28 m㏖, 1.0 당량)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 질소에 의해 탈기시켰다(버블링). 이후, 이 현탁액에 6-브로모-2-메틸-피리다진-3-온(CAS 1123169-25-4, 58 ㎎, 0.31 m㏖, 1.1 당량), 탄산세슘(365 ㎎, 1.12 m㏖, 4.0 당량), Xantphos(CAS 161265-03-8, 16 ㎎, 0.028 m㏖, 0.1 당량) 및 아세트산팔라듐(II)(CAS 3375-31-3, 3 ㎎, 0.014 m㏖, 0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 질소에 의해 다시 퍼징하고, 이후, 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피(용리 시스템: 100/0 내지 0/100의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E510: 메틸 3-사이클로부틸-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00114
톨루엔(2.2 ㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.0193 g, 0.021 m㏖) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.0251 g, 0.052 m㏖)의 질소 퍼징된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이후 메틸 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(0.1760 g, 0.441 m㏖, E509), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)벤젠(0.1179 g, 0.529 m㏖) 및 Cs2CO3(0.2143 g, 0.658 m㏖)의 질소 퍼징된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃까지 가열하고, 물에 의해 희석하고, DCM(3 x 8 ㎖)에 의해 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카(30% 내지 60% EtOAc/DCM 내지 4% MeOH/DCM)에서 크로마토그래피하고, 재크로마토그래피(2.5% 내지 4% iPrOH/DCM)하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.03 (m, 3H), 3.95 (dq, J = 18.1, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 2.91 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (td, J = 13.1, 12.6, 6.4 Hz, 2H).
방법 I8: 부흐발트 커플링
Figure pct00115
무수 톨루엔 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-3-이소프로필-4-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E001(1.0 당량), XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 1.3 당량)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 아르곤에 의해 탈기시켰다(버블링). 아민(1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 아르곤에 의해 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, Celpure P65®의 패드에서 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄 및 물에 의해 세척하고, 여과액의 2개의 상을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물로부터 침전 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 중 어느 하나에 의해 표제 화합물을 얻었다.
E002: 에틸 1-[3-(아제티딘-1-일)페닐]-3-이소프로필-4-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00116
무수 톨루엔(1.2 ㎖) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-3-이소프로필-4-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E001(60 ㎎, 0.115 m㏖, 1.0 당량), XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 9 ㎎, 0.011 m㏖, 0.1 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 14 ㎎, 0.149 m㏖, 1.3 당량)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 아르곤에 의해 탈기시켰다(버블링). 아제티딘(13 ㎕, 0.149 m㏖, 1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 아르곤에 의해 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고; 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 이후 Celpure P65®의 패드에서 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄 및 물에 의해 세척하고, 여과액의 2개의 상을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 90/10의 디클로로메탄/메탄올 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 에탄올 중에 현탁시키고, 여과시키고, 디에틸 에테르에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I9: 에스테르화
Figure pct00117
실온에서 에탄올 또는 메탄올 중 어느 하나 중의 산(1 당량)에 농축 황산(촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 내지 수일(8일 이하) 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고; 고체를 에탄올 또는 메탄올 중 어느 하나에 의해 세척하고, 이후 진공에서 건조시켰다. 미정제 고체를 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 반응 혼합물을 냉각할 때 현탁액이 형성되지 않는 경우, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 채우고, NaHCO3의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
E001 에틸 1-(3-브로모페닐)-3-이소프로필-4-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00118
농축 황산(0.23 ㎖)을 실온에서 무수 에탄올(64 ㎖) 중의 A242(2.56 g, 4.9 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻은 현탁액을 여과시켰다. 케이크를 에탄올에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 고체 잔류물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 100/0 내지 70/30)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I10: 아릴 링커에서의 부흐발트 커플링
Figure pct00119
아민(1.3 내지 2 당량), E010(1 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 1.3 내지 3 당량)에 탈기된 무수 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤에 의해 퍼징하고, XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤에 의해 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃ 내지 110℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토의 패드에서 여과시켰다. 고체를 유기 용매에 의해 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E011: 에틸 4-[4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]페닐]-3-메틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00120
N,N-디메틸아제티딘-3-아민 염산염(CAS: 935670-07-8, 40 ㎎, 0.194 m㏖, 1.3 당량), E010(100 ㎎, 0.23 m㏖, 1 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(CAS: 865-48-5, 57 ㎎, 0.598 m㏖, 2.6 당량)에 탈기된 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤에 의해 퍼징하고, XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 17 ㎎, 0.023 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤에 의해 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토의 패드에서 여과시켰다. 고체를 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄에 의해 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 98/2)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I11: 아민의 아실화
E176: 메틸 4-[(1-아세틸-4-피페리딜)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00121
실온에서 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 E177(0.1 g, 0.23 m㏖, 1 당량)에 염화아세틸(CAS 75-36-5, 19 ㎕, 0.28 m㏖, 1.2 당량), 이어서 트리에틸아민(47 ㎕, 0.345 m㏖, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 0/100의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E178: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-4-[(1-메톡시카보닐-4-피페리딜)메톡시]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00122
실온에서 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 E177(0.1 g, 0.23 m㏖, 1 당량)에 메틸 클로로포름에이트(CAS: 79-22-1, 19 ㎕, 0.28 m㏖, 1.2 당량), 이어서 트리에틸아민(47 ㎕, 0.345 m㏖, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 50/50의 헵탄/에틸 아세테이트 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E042: 에틸 4-(4-아세트아미도페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1-메톡시카보닐아제티딘-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00123
디이소프로필에틸아민(0.045 ㎖, 0.26 m㏖, 2.0 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(CAS 1122-58-3, 3 ㎎, 0.026, 0.2 당량)을 실온에서 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 E043(65 ㎎, 0.13 m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메틸 클로로포름에이트(CAS: 79-22-1, 0.010 ㎖, 0.13 m㏖, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 93/7)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E129: 메틸 3-사이클로부틸-4-(1-메톡시카보닐-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00124
0℃에서의 무수 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중의 E130(31 ㎎, 0.073 m㏖, 1 당량)에 트리에틸아민(31 ㎕, 0.219 m㏖, 3 당량), 이어서 메틸 클로로포름에이트(CAS: 79-22-1, 7 ㎕, 0.088 m㏖, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 디클로로메탄/메탄올, 100/0 내지 98/2의 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E132: 메틸 4-(1-아세틸-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00125
0℃에서의 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 E130(31 ㎎, 0.073 m㏖, 1 당량)에 (31 ㎕, 0.219 m㏖, 3 당량), 이어서 염화아세틸(CAS 75-36-5, 5 ㎕, 0.088 m㏖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 디클로로메탄/메탄올, 100/0 내지 96/4의 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I12: 친핵 치환
Figure pct00126
무수 DMSO 중의 중간체 에스테르(1.0 당량)의 용액에 아민(2.0 내지 3.0 당량) 및 K2CO3(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E110: 에틸 3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜 )-1-(2-피롤리딘-1-일-4-피 리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00127
무수 DMSO(1 ㎖) 중의 에틸 1-(2-플루오로-4-피리딜)-3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 E111(50 ㎎, 0.11 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 피롤리딘(18 ㎕, 0.22 m㏖, 2.0 당량) 및 K2CO3(46 ㎎, 0.33 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 40/60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I13: 피라졸의 O-알킬화
Figure pct00128
중간체 E153(1.0 당량), 요오드화알킬(3 내지 5.7 당량) 및 탄산세슘(3 내지 5.7 당량)을 밀봉 관에서 충전하였다. NMP를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
E152: 에틸 3-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]-4-[6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-피리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00129
중간체 E153(110 ㎎, 0.23 m㏖), N-Boc-4-요오도-피페리딘(CAS: 301673-14-3, 410 ㎎, 1.32 m㏖, 5.7 당량) 및 탄산세슘(430 ㎎, 1.32 m㏖, 5.7 당량)을 밀봉 관에서 충전하였다. NMP(2.9 ㎖)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 2:1의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I14: 미츠노부 반응
Figure pct00130
디이소프로필 아조디카복실레이트(CAS: 2446-83-5, 0.606 ㎖, 3.075 m㏖, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란 중의 중간체 페놀 HP(1 당량), 테트라하이드로피란-4-메탄올(CAS: 14774-37-9, 1.5 내지 2.0 당량) 및 트리페닐포스핀(CAS: 603-35-0, 1.5 당량)의 교반된 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 미정제 샘플을 실리카겔(용리 시스템: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
E183 에틸 1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-이소프로필-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00131
디이소프로필 아조디카복실레이트(CAS: 2446-83-5, 0.606 ㎖, 3.075 m㏖, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 HP06(820 ㎎, 2.05 m㏖), 테트라하이드로피란-4-메탄올(CAS: 14774-37-9, 477 ㎎, 4.1 m㏖, 2.0 당량) 및 트리페닐포스핀(CAS: 603-35-0, 806 ㎎, 3.075 m㏖, 1.5 당량)의 교반된 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미정제 샘플을 90/10 내지 1/1의 n-헵탄/에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 I15: 디메톡시벤질 기 제거
Figure pct00132
트리플루오로아세트산 또는 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 (2,4-디메톡시페닐)메틸]피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 이후, 표제 화합물을 직접적으로 반응 혼합물로부터 또는 휘발물의 제거 후 디에틸 에테르 중의 침전에 의해 단리하고, 그대로 사용하거나, 디클로로메탄 중에 채우고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
대안적으로, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 채우고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 이것을 그대로 사용하거나 침전에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 E055: 에틸 3-이소프로필-4-(4-모르폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00133
트리플루오로아세트산(4.24 ㎖, 55.4 m㏖, 71 당량)을 화합물 E056(424 ㎎, 0.78 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(20 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 케이크를 디에틸 에테르에 의해 세척하였다. 고체를 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 용액에 분배하고, 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 디클로로메탄에 의해 세척하였다. 여과액의 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 I16: 울만 커플링
E171: 에틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00134
톨루엔(2 ㎖) 중의 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산(CAS: 67579-81-1, 0.002 ㎖, 0.01 m㏖, 0.15 당량) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠(CAS: 352-34-1, 0.007 ㎖, 0.06 m㏖, 0.7 당량)의 탈기된 용액을 E172(30 ㎎, 0.08 m㏖), K3PO4(35 ㎎, 0.167 m㏖, 2.0 당량) 및 CuI(1 ㎎, 0.005 m㏖, 0.07 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/헵탄/에틸 아세테이트: 100/0/0 내지 0/70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I17: 피라졸의 O-알킬화
화합물 E090: 이소프로필 3-이소프로폭시-4-(4-모르폴리노페닐 )-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00135
무수 NMP(4 ㎖) 중의 A256(330 ㎎, 0.79 m㏖) 및 2-요오도프로판(CAS 75-30-9, 0.19 ㎖, 1.90 m㏖, 2.4 당량)의 용액에 탄산세슘(775 ㎎, 2.38 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트: 80/20 내지 70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 E504: 메틸 4-(4-브로모페닐)-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00136
메틸 4-(4-브로모페닐)-1-사이클로헥실-3-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(30.5 m㏖, E503)를 함유하는 용액에 이소프로필 브로마이드([75-26-3], 5.73 ㎖, 61.1 m㏖) 및 탄산세슘(2.70 g, 8.28 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수(2x)에 의해 세척하고, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 구배(95/5 내지 90/10)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 E505: 메틸 4-(4- 브로모페닐 )-3-( 사이클로부틸옥시 )-1- 사이클로헥실 -1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00137
메틸 4-(4-브로모페닐)-1-사이클로헥실-3-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(5.52 m㏖, E503)를 함유하는 용액에 사이클로부틸 브로마이드([4399-47-7], 1.04 ㎖, 11.0 m㏖) 및 탄산세슘(5.40 g, 11.0 m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수(2x)에 의해 세척하고, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 구배(95/5 내지 90/10)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 I18: 환원 아미노화에 대한 일반적인 방법
Figure pct00138
디클로로메탄 중의 케톤(1 당량), 아민(1.5 내지 3 당량) 및 트리에틸아민(1 내지 2 당량)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아세트산(1 내지 2 당량)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1 내지 3 당량)를 첨가하고, 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 그대로 사용하거나 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
E354: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00139
디클로로메탄(2 ㎖) 중의 E353(0.1 g, 0.24 m㏖), 2-(메톡시메틸)모르폴린([156121-15-2], 63 ㎎, 0.47 m㏖) 및 트리에틸아민(33 ㎕, 0.24 m㏖)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아세트산(21 ㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(76 ㎎, 0.35 m㏖)를 첨가하고, 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 ㎖)에 의해 희석하고, NaHCO3(2 ㎖)의 포화 수용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I19: 벤질옥시카보닐의 환원 제거에 대한 일반적인 방법
Figure pct00140
메탄올 중의 벤질옥시카보닐 보호된 아민(1 당량)의 용액을 N2에 의해 플러싱하였다. 다음에, 10% Pd/C(0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 벌룬에 의해 수소 압력 하에 넣었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 그대로 사용하거나 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 I23: 산화에 대한 일반적인 방법
Figure pct00141
데스 마틴 페리오디난(1 내지 2 당량)을 디클로로메탄 중의 알콜(1 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 0.5 내지 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 물 및 NaHCO3의 포화 수용액(1:1) 중의 20% Na2S2O3의 용액을 첨가하고, 30분 동안 계속해서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 화합물을 그대로 사용하거나 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
화합물 E353: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트이 합성
Figure pct00142
데스 마틴 페리오디난(4 g, 9.4 m㏖)을 실온에서 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 E352(3.6 g, 8.6 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)에 의해 희석하였다. 20% 수성 Na2S2O3 20% 및 NaHCO3의 포화 수용액(1:1, 50 ㎖)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 계속해서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I24: 아민의 커플링
Figure pct00143
EDCㆍHCl([25952-538], 1.2 당량)을 실온에서 디클로로메탄 중의 카복실산(1 당량), 아민(4 당량) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘([1122-58-3], 2 당량)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 및/또는 DCM/MeOH에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 생성시켰다.
E439: 에틸 4-{4-[5-(tert-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐]페닐}-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00144
EDCㆍHCl([25952-538], 18 ㎎, 74 ㎛ol)을 실온에서 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 E438(30 ㎎, 62 ㎛ol), tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트([141449-85-6], 52 ㎎, 248 ㎛ol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘([1122-58-3], 17 ㎎, 124 ㎛ol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
E441: 에틸 1-사이클로헥실-4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카보닐]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00145
EDCㆍHCl([25952-538], 24 ㎎, 125 ㎛ol)을 실온에서 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 E438(40 ㎎, 89 ㎛ol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민 염산염([935670-07-8], 49 ㎎, 358 ㎛ol), 트리에틸아민(50 ㎕, 358 ㎛ol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘([1122-58-3], 24 ㎎, 196 ㎛ol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/DCM/MeOH(100/0/0 내지 0/90/10)에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 I25: tert - 부톡시카보닐 ( Boc ) 탈보호
Figure pct00146
0℃에서의 디클로로메탄 중의 Boc 보호된 아민(1 당량)의 용액에, TFA(76-05-1, 5 내지 20 당량)를 첨가하였다. 탈보호가 완료될 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척함으로써 혼합물을 후처리할 수 있다. 유기 분획을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 대안적으로, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킬 수 있고, 미정제 표제 화합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용할 수 있다.
화합물 E043: 에틸 4-(4-아세트아미도페닐 )-3-( 아제티딘-3-일)-1-(3,5-디플 루오로페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00147
0℃에서의 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖, 13.0 m㏖, 33 당량)을 디클로로메탄(5.0 ㎖) 중의 E044(230 ㎎, 0.39 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
화합물 E130: 메틸 4-(1,2,3, 3a,4 ,6,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00148
디옥산 중의 4 M HCl의 용액(0.245 ㎖, 0.98 m㏖, 4.0 당량)을 실온에서 디옥산(2.0 ㎖) 중의 E131(130 ㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 디옥산 중의 4 M HCl(0.1 ㎖, 0.4 m㏖, 1.7 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I26: 사이클로프로필 기를 설치하기 위한 환원 아미노화
Figure pct00149
아민(1 당량)을 THF/MeOH의 혼합물(1/1) 중에 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란([27374-25-0], 2 당량), AcOH(1.6 당량) 및 NaBH3CN(1.5 당량)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물의 첨가에 의해 급냉시켰다. 다음에, 1 M NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. DCM에 의한 희석 후, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
화합물 E465: 메틸 3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00150
메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(200 ㎎, 0.41 m㏖, E498)를 THF/MeOH의 혼합물(1/1, 1 ㎖) 중의 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란([27374-25-0], 163 ㎕, 0.81 m㏖), AcOH(26 ㎕, 0.65 m㏖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드([25895-60-7], 38 ㎎, 0.61 m㏖)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 물의 첨가에 의해 급냉시켰다. 다음에, 1 M NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. DCM에 의한 희석 후, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I27: 알킬화 아민
Figure pct00151
아민(1 당량)을 MeCN 중의 1-브로모-2-메톡시에탄([6482-24-2], 1.1 당량) 및 K2CO3(2 당량)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
방법 I28: 아미노-카보닐화
Figure pct00152
파르 반응기에서, 아릴브로마이드(1 당량)를 디옥산 중의 아민(2 당량), Et3N(4 당량) 및 Xantphos Pd G3(0.03 당량)과 혼합하였다. 5 bar의 CO 압력을 인가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 DCM 중에 재용해시켰다. 물에 의해 추출하여 유기 상을 얻고, 이것을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 E474: 메틸 1-사이클로헥실-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00153
파르 반응기를 E504(0.50 m㏖, 250 ㎎), 1-메틸피페라진 이염산염([34352-59-5 ], 1.0 m㏖, 173 ㎎) 및 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2''-아미노-1,1''-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트](0.015 m㏖, 14 ㎎)에 의해 로딩하였다. 반응기를 배기시키고, N2에 의해 역충전하고, Et3N(4.0 당량, 2.0 m㏖, 279 ㎕) 및 1,4-디옥산(건조, 8 ㎖/mmol, 4 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CO 분위기(5 bar) 하에 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 H2O와 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
방법 I29: 아릴 링커에서의 대안적인 부흐발트 커플링
Figure pct00154
관을 아릴브로마이드(1 당량)에 의해 로딩하였다. 아민(1.2 당량)을 디옥산 중의 (RuPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(1:1 MTBE 용매화물, 0.1 당량) 및 NaOtBu(1.2 당량)와 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 분위기 하에 넣고, 100℃에서 교반하였다. 다음에, 혼합물을 물에 의해 희석하고, pH 3 내지 4까지 1 N 시트르산 용액에 의해 산성화시켰다. DCM에 의해 추출하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법 동안, 상응하는 산에 대한 에스테르의 부분 가수분해가 발생하게 할 수 있다.
화합물 E502: 메틸 1-사이클로헥실-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00155
관을 E504(100 ㎎, 0.21 mmol)에 의해 충전하였다. 1-메틸피페라진([109-01-3], 28 ㎕, 0.25 m㏖)을 디옥산(1 ㎖) 중의 (RuPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(1:1 MTBE 용매화물, 17 ㎎, 0.02 m㏖) 및 NaOtBu(25 ㎎, 0.25 m㏖)와 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 분위기 하에 넣고, 100℃에서 교반하였다. 다음에, 혼합물을 물에 의해 희석하고, pH 3 내지 4까지 1 N 시트르산 용액에 의해 산성화시켰다. DCM에 의해 추출하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다. 상응하는 산에 대한 에스테르의 부분 가수분해가 관찰되었다.
방법 I30: 대안적인 환원 아미노화
Figure pct00156
DCM 중의 아민(1 당량), 케톤(2 당량) 및 AcOH(1.5 당량)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드([56553-60-7], 2 당량)를 부분으로 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 후속하여, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 알킬화 아민을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 E469: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[9-(옥세탄-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 예
Figure pct00157
DCM(3 ㎖) 중의 메틸 3-사이클로부틸-4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(200 ㎎, 0.42 m㏖, E500), 3-옥세타논([6704-31-0], 54 ㎕, 0.84 m㏖) 및 AcOH(36 ㎕)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드([56553-60-7], 178 ㎎, 0.84 m㏖)를 부분으로 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 후속하여, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 I31: 카바메이트 합성
Figure pct00158
DCM 중의 아민(1 당량)의 용액에 트리메틸아민(2 당량) 및 이후 메틸 클로로포름에이트([79-22-1], 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 농축 후, 카바메이트를 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 E486: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(메톡시카보닐)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 예
Figure pct00159
DCM(1 ㎖) 중의 E498(118 ㎎, 0.239 m㏖)의 용액에 트리에틸아민(67 ㎕, 0.478 m㏖) 및 이후 메틸 클로로포름에이트(37 ㎕, 0.478 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 농축 후, 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 I32: 염화아세틸을 사용한 아미드 합성
Figure pct00160
DCM 중의 아민(1 당량)의 용액에 트리메틸아민(2 당량) 및 이후 염하아세틸([75-36-5], 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 농축 후, 아미드를 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 E487: 메틸 4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 예
Figure pct00161
DCM(1 ㎖) 중의 E498(118 ㎎, 0.239 m㏖)의 용액에 트리에틸아민(67 ㎕, 0.478 m㏖) 및 이후 염화아세틸([75-36-5], 0.478 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하였다. 농축 후, 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
방법 I34: 알데하이드에서의 환원 아미노화
Figure pct00162
실온에서 1,2-디클로로에탄 중의 아민 염산염 또는 유리 염기(1 내지 2 당량) 및 트리에틸아민(1 내지 2 당량)의 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 알데하이드(1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2 당량) 및 아세트산(0.6 내지 4 당량)을 연속하여 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 완전한 전환이 관찰될 때까지, 출발 시약을 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 및/또는 NH4Cl의 포화 수용액 및 인산염 완충제(pH 6.2)에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 그대로 사용하거나 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 환원 아미노화된 화합물을 생성시켰다.
E426: 에틸 1-사이클로헥실-4-(4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 예시적인 합성
Figure pct00163
1,2-디클로로에탄(2 ㎖)에서의 3-(디메틸아미노)아제티딘 이염산염([124668-49-1], 17 ㎎, 124 ㎛ol) 및 트리에틸아민(35 ㎕, 248 ㎛ol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 알데하이드 E425(54 ㎎, 124 ㎛ol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(53 ㎎, 248 ㎛ol) 및 아세트산(29 ㎕, 496 ㎛ol)을 연속하여 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 그대로 사용하거나 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
E199: 메틸 4-(4-아지도페닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00164
중간체 E074(0.5 g, 1.013 m㏖, 1.0 당량) 및 아지드화나트륨(CAS 26628-22-8, 132 ㎎, 2.026 m㏖, 2 당량)을 밀봉 관에서 넣었다. 에탄올 및 물(2 ㎖)의 2:1 혼합물을 첨가하고, 바이알을 질소에 의해 퍼징하였다. 이후, 요오드화구리(I)(CAS 7681-65-4, 20 ㎎, 0.101 m㏖, 0.1 당량), 아스코르브산나트륨(CAS 134-03-2, 11 ㎎, 0.051 m㏖, 0.05 당량) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(CAS 110-70-3, 45 ㎕, 0.405 m㏖, 0.2 당량)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
E390: 에틸 3-사이클로부틸-1-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 및 E391: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00165
단계 1: E390: 에틸 3-사이클로부틸-1-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
밀봉 관에서, 디옥산(3 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 E389(110 ㎎, 0.23 m㏖), 3,6-디하이드로-2H-피란-4-붕소산 피나콜 에스테르(72 ㎎, 0.34 m㏖), K3PO4(146 ㎎, 0.69 m㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9], 16 ㎎, 23 ㎛ol)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 N2에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 E390을 얻었다.
단계 2: E391: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
에탄올 중의 E390(60 ㎎, 0.11 m㏖) 및 탄소상 수산화팔라듐(20 ㎎)의 현탁액을 6시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 Celpure® 위에서 여과시키고, 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 E391을 얻었다.
E393: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00166
트리플루오로메탄설폰산(860 ㎕, 10 m㏖)을 실온에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 E392(1 g, 2 m㏖)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 및 물의 혼합물(1:1, 10 ㎖)에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄/이소프로판올(95/5, 20 ㎖)에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고체로서 얻었다.
E402: 에틸 3-사이클로부틸-1-(2-하이드록시피리딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00167
THF 중의 E401(75 ㎎, 0.12 m㏖) 및 탄소상 수산화팔라듐(10 ㎎)의 현탁액을 20시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 Celpure® 위에서 여과시키고, 이것을 디클로로메탄/메탄올에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 E402를 얻었다.
E407: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00168
단계 1: 에틸 3-사이클로부틸-1-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
밀봉 관에서, 디옥산(3 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 E406(110 ㎎, 0.21 m㏖), 3,6-디하이드로-2H-피란-4-붕소산 피나콜 에스테르(72 ㎎, 0.34 m㏖), K3PO4(146 ㎎, 0.69 m㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9], 16 ㎎, 23 ㎛ol)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 N2에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
에탄올/THF(1 : 1, 10 ㎖) 중의 에틸 3-사이클로부틸-1-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(54 ㎎, 0.94 m㏖) 및 탄소상 수산화팔라듐(15 ㎎)의 현탁액을 6시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 Celpure® 위에서 여과시키고, 이것을 에틸 아세테이트에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, E407을 얻었다.
E413: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00169
단계 1: 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
무수 DMF(15 ㎖) 중의 메틸 4-클로로-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(HP19, 2.0 g, 5.75 m㏖, 1.0 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(CAS 286961-14-6, 3.6 g, 11.5 m㏖, 2.0 당량), K2CO3(2.4 g, 17.25 m㏖, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(CAS : 72287-26-4, 939 ㎎, 1.15 m㏖, 0.2 당량)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 질소에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 150 ㎖의 아주 차가운 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
아세트산(240 ㎖) 중의 단계 1로부터의 화합물(2.44 g, 4.93 m㏖, 1.0 당량) 및 산화백금(IV)(CAS 1314-15-4, 1.2 g)의 현탁액을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celpure® P65 위에서 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 메틸 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
메틸 4-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(2.75 g, 5.4 m㏖, 1 당량)를 디옥산 중의 4 M HCl(40 ㎖, 162.2 m㏖, 30 당량) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 최소의 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(500 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물, E413을 얻었다.
E430: 메틸 3-사이클로부틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00170
밀봉 관에서, 톨루엔(22 ㎖) 및 물(6 ㎖) 중의 HP02(1 g, 2.92 m㏖), 1,4-디옥사-스피로[4,5]데크-7-엔-8-붕소산, 피나콜 에스테르([680596-79-6], 1.01 g, 3.8 m㏖), K3PO4(1.86 g, 8.77 m㏖), Pd(OAc)2([3375-31-3], 330 ㎎, 0.14 m㏖) 및 SPhos([657408-07-6], 150 ㎎, 0.365 m㏖)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 N2에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 Pd(OAc)2([3375-31-3], 330 ㎎, 0.14 m㏖) 및 SPhos([657408-07-6], 150 ㎎, 0.365 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반하였다. Pd(OAc)2([3375-31-3], 165 ㎎, 0.07 m㏖) 및 SPhos([657408-07-6], 75 ㎎, 0.18 m㏖)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 여과시켰다. 여과액을 물 및 NaCl의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E431: 메틸 3-사이클로부틸-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00171
THF/MeOH(25 ㎖, 2/1) 중의 E430(823 ㎎, 1.85 m㏖) 및 탄소상 수산화팔라듐([12135-22-7], 280 ㎎)의 현탁액을 20시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 Celpure® 위에서 여과시키고, 이것을 DCM에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 E431을 얻었다.
E432: 메틸 3-사이클로부틸-1-[(3E,5Z)-헵타-1,3,5-트리엔-4-일]-4-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00172
E431인 에스테르(732 ㎎, 1.64 m㏖)를 DCM 중에 용해시키고, TFA(2.2 ㎖, 3 용적)를 실온에서 적하로 첨가하였다. 용액을 48시간 동안 교반하고, 이후 DCM에 의해 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 E432를 얻었다.
E438: 4-{1- 사이클로헥실 -6-( 에톡시카보닐 )-3-[(프로판-2-일) 옥시 ]-1H- 피라 졸로[3,4-b]피리딘-4-일}벤조산의 합성
Figure pct00173
THF/물(3.3 ㎖, 10/1) 중의 알데하이드 E425(27 ㎎, 62 ㎛ol), 설팜산([226-18-8], 17 ㎎, 168 ㎛ol) 및 아염소산나트륨([7758-19-2], 17 ㎎, 188 ㎛ol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
E444: 에틸 1-사이클로헥실-4-{4-[(8-메틸-2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노난-5-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00174
요오도메탄(3 ㎕, 48 ㎛ol)을 실온에서 DMF(2 ㎖) 중의 E443(22 ㎎, 40 ㎛ol) 및 탄산세슘(33 ㎎, 100 ㎛ol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/DCM/MeOH(100/0/0 내지 0/90/10)에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
E445: 에틸 4-[4-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00175
단계 1: 에틸 4-{4-[1-( tert - 부톡시카보닐 )-4- 시아노피페리딘 -4-일]페닐}-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
N-메틸피롤리딘(4 ㎖) 중의 ALP38(305 ㎎, 0.74 m㏖) 및 AMP95(575 ㎎, 0.77 m㏖)의 용액을 개방 용기에서 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 에틸 4-[4-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐]-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트.
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 DCM(10 ㎖) 중의 단계 1로부터의 tert-부톡시카보닐 보호된 화합물(230 ㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(5 ㎖)에 의해 희석하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 물과 인산염 완충제 용액(pH 6.2)에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄에 의해 용리되는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 에틸 4-[4-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1-사이클로헥실-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
요오도메탄(2 ㎕, 32 ㎛ol)을 실온에서 DMF(2 ㎖) 중의 단계 2로부터의 화합물(15 ㎎, 29 ㎛ol) 및 탄산세슘(33 ㎎, 100 ㎛ol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/DCM/MeOH(100/0/0 내지 0/90/10)에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻엇다.
E509: 메틸 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
단계 1: 4-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]모르폴린
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(22.91 ㎖, 132 m㏖)을 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리딘(12 g, 65.8 m㏖) 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(13.44 g, 79 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이후, 미정제 고체를 EtOAc로부터 침전시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.59 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 13.3, 11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 316.2 (M+H)+.
단계 2: 사이클로부틸{2,6-디클로로-4-[4- (모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}메타논
n-부틸리튬(19.2 ㎖, 26.9 m㏖)을 -78℃에서의 THF(160 ㎖) 중의 4-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]모르폴린(7.95 g, 25.1 m㏖)의 교반된 용액에 5 ㎖ 부분으로 첨가하였다. 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 사이클로부탄카보닐 클로라이드(1.42 g, 11.9 m㏖)를 신속히 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 더 높은 전환을 얻기 위해, n-부틸리튬 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드의 순차적인 첨가를 동일한 방식으로 수행하였다. 첨가 1: n-부틸리튬(13.0 ㎖, 18.2 m㏖) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.97 g, 8.1 m㏖); 첨가 2: n-부틸리튬(9.2 ㎖, 12.9 m㏖) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.68 g, 5.6 m㏖); 첨가 3: n-부틸리튬(6.9 ㎖, 9.7 m㏖) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.51 g, 4.2 m㏖); 첨가 4: n-부틸리튬(5.7 ㎖, 8.0 m㏖) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.41 g, 3.4 m㏖). 마지막 첨가의 완료시, 과량의 n-부틸 리튬을 물(200 ㎖)에 의해 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(100 ㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 5% 95/5 MeOH/30% 수성 NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.52 (dddd, J = 14.8, 12.8, 7.5, 3.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 398.2 (M+H)+.
단계 3: 6-클로로-3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
하이드라진(물 중의 35%, 3.10 ㎖, 33.9 m㏖)을 EtOH(32 ㎖) 중의 사이클로부틸{2,6-디클로로-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}메타논(4.5 g, 11.30 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류로 가열하였다. -5℃까지 냉각시, 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 차가운 EtOH에 의해 세정하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.21 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 376.2 (M+H)+.
단계 4: 메틸 3-사이클로부틸-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
600 ㎖의 파르 반응기로 6-클로로-3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3.4 g, 9.05 m㏖), 이어서 THF(170 ㎖) 및 MeOH(170 ㎖)를 충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체(0.739 g, 0.905 m㏖) 및 트리에틸아민(2.52 ㎖, 18.09 m㏖)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 반응 용기를 아르곤, 이어서 CO에 의해 퍼징하고, CO에 의해 100 psig로 가압하고, 80℃까지 가열하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2(800 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(800 ㎖) 중에 용해시켰다. 유기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(300 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc 중에 슬러리화하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (dq, J = 11.3, 9.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 400.3 (M+H)+.
E511: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00179
Figure pct00180
단계 1: 1 -(4- 플루오로페닐 )-3-[(프로판-2-일) 옥시 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4,6-디올
밀봉 관에서, Dowtherm® A 중의 AMP96(215 ㎎, 0.91 m㏖) 및 디에틸 말로네이트([105-53-3], 418 ㎕, 2.75 m㏖)의 현탁액을 200℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃까지 냉각시키고, n-헵탄(200 ㎖)의 교반하는 용액에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-플루오로페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄설포네이트)
트리플루오로메탄설폰산 무수물([358-23-6], 302 ㎕, 1.8 m㏖)을, 온도를 대략 20℃ 내지 25℃에서 유지시키면서, 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디올(270 ㎎, 0.9 m㏖, 단계 1) 및 피리딘(220 ㎕, 2.25 m㏖)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트, 1/0 내지 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 3: 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 트리플루오로메탄설포네이트
무수 DMSO(1 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄설포네이트)(29 ㎎, 50 ㎛ol, 단계 2), 4-메톡시-1-피페리딘-4-일피페리딘 염산염([930603-98-8], 14 ㎎, 50 ㎛ol) 및 DIPEA(35 ㎕, 200 ㎛ol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(30 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/0 내지 0/1) 및 에틸 아세테이트/(DCM/MeOH, 9/1)(1/0 내지 0/1)에 의해 용리되는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
가압 용기를 MeOH(5 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(145 ㎎, 240 ㎛ol, 단계 3), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM([ 95464-05-4], 4 ㎎, 4.8 ㎛ol) 및 트리에틸아민(66 ㎕, 500 ㎛ol)에 의해 충전하였다. 시스템을 CO(6 bar)에 의해 로딩하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용기를 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/(DCM/MeOH, 9/1)(1/0 내지 0/1)의 혼합물에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
AMI01 : 4-( 메톡시메틸 )피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00181
단계 1: 4-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(2 ㎖) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(CAS: 147804-30-6, 200 ㎎, 0.94 m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(61 ㎎, 1.13 m㏖)의 현탁액을 밀봉 관에 위치시키고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에 의해 pH 5 내지 6으로 산성화시키고, DCM에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 4-메톡시메틸-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
4-하이드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(206 ㎎, 0.84 m㏖)를 디옥산(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 4 M HCl(1.05 ㎖, 4.2 m㏖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
AMI02: 4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00182
단계 1: tert-부틸 4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일) 메틸 ]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트
에탄올(2 ㎖) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(CAS: 147804-30-6, 150 ㎎, 0.7 m㏖) 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(CAS: 39093-93-1, 380 ㎎, 2.8 m㏖)의 용액을 밀봉 관에 위치시키고, 75℃에서 20시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 DCM/MeOH에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 얻었다.
단계 2: 4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(215 ㎎, 0.62 m㏖)를 디옥산(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 4 M HCl(0.89 ㎖, 3.6 m㏖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
AMI03 : (2S)-2-플루오로-N,N-디메틸-2-(4-피페리딜 ) 에탄아민 염산염의 합성
Figure pct00183
Figure pct00184
단계 1: (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
-20℃에서의 THF 및 이소프로필 알콜 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드((CAS 133745-75-2, 347 g, 1100 m㏖) 및 (5R)-(+)-2,2,3-트리메틸-5-벤질-4-이미다졸리디논 디클로로아세트산(CAS 857303-87-8, 76 g, 220 m㏖)의 현탁액에 THF 중의 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(250 g, 1100 m㏖, CAS: 142374-19-4)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하고, -78℃에서 헥산에 의해 희석하고, 실리카를 통해 여과시키고, 헥산, 이어서 포화 수성 NaHCO3에 의해 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 2: (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(280 ㎖) 및 에탄올(220 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 40.8 m㏖)의 용액을 10℃에서 교반하였다. 이후, 나트륨 보로하이드라이드(CAS 16940-66-2, 4.0 g, 105.7 m㏖, 2.6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물에 의해 희석하고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(석유 에테르:에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 3: (S)-tert-부틸 4-(2-(벤질아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물(CAS 358-23-6, 5.70 g, 20.22 m㏖, 1.0 당량)을 0℃에서의 디클로로메탄 중의 (S)-tert-부틸 4-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 20.22 m㏖) 및 2,6-디메틸피리딘(CAS 108-48-5,2.166 g, 20.22 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 분리된 환저 플라스크를 0℃에서의 디클로로메탄 중의 벤질아민(2.166 g, 20.22 m㏖, 1.0 당량)에 의해 충전하였다. 이후, 트리플레이트의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 의해 급냉시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 분획을 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/디클로로메탄에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(벤질아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 4: (S)-tert-부틸 4-(2-아미노-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 중의 (S)-tert-부틸 4-(2-(벤질아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.5 g, 13.38 m㏖)의 용액에 Pd/C를 첨가하고, 이후, 용액을 수소 분위기(45 psi) 하에 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(2-아미노-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 5: (S)-tert-부틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 중의 (S)-tert-부틸 4-(2-아미노-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 12.18 m㏖)의 혼합물에 파라포름알데하이드(CAS 30525-89-4, 1.828 g, 60.9 m㏖, 5.0 당량), 이어서 3방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(CAS 25895-60-7, 1.148 g, 18.27 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(DCM/MeOH)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 6: (S)-2-플루오로-N,N-디메틸-2-(피페리딘-4-일) 에탄아민 염산염
MeOH 중의 (S)-tert-부틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 7.29 m㏖)의 용액에 메탄올 중의 4 N 염화수소(10 ㎖, 40 m㏖, 5.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 농축시켜 (S)-2-플루오로-N,N-디메틸-2-(피페리딘-4-일)에탄아민 염산염을 얻었다.
AMI04 : 4-( 에톡시메틸 )-4- 플루오로 -피페리딘의 합성
Figure pct00185
단계 1: 1-tert-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트
100 ㎖의 환저 플라스크에서 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(1 g, 3.89 m㏖) 및 THF(10 ㎖)를 합했다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 나트륨 헥사메틸디실라지드(6 ㎖의 1 M THF 용액, 6.00 m㏖)를 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 60분 후, THF(3 ㎖) 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(2 g, 6.34 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 후, 디클로로메탄/물(1:1, 40 ㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄에 의해 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.
단계 2: tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF(5 ㎖) 중의 1-tert-부틸 4-에틸 4-플루오로피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.5 g, 5.45 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이후 THF 중의 1 M LiAlH4(3.81 ㎖, 3.81 m㏖)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물(0.9 ㎖), 이어서 2 N NaOH(0.3 ㎖)를 반응 혼합물에 적하로 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 30분 동안 교반하고, 이후 고체를 규조토를 통해 여과에 의해 제거하고, EtOAc에 의해 세척하였다. 여과액을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 수회 아세토니트릴로부터 농축시켜 물을 제거하여 tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 129 m㏖)를 처음에 DMF(500 ㎖) 중의 수소화나트륨(6.17 g, 154 m㏖)에 의해 처리하고, 이후 요오도에탄(24.07 g, 154 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 의해 세척하고, EtOAc에 의해 추출하고, 이후, 합한 유기 상을 H2O 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(26.9 g, 103 m㏖, 80% 순도)를 얻었다.
단계 4: 4-(에톡시메틸)-4-플루오로-피페리딘
에틸 아세테이트(200 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(26.9 g, 103 m㏖)의 혼합물을 0℃에서의 에틸 아세테이트 용액 중의 HCl의 첨가에 의해 산성으로 만들었다. 이후, 혼합물을 15℃로 가온되게 하고, 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘을 염산염(15.27 g, 95 m㏖, 92% 수율)으로서 생성시켰다.
AMI05 : 4- 플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시메틸 )피페리딘의 합성
Figure pct00186
단계 1: tert -부틸 4- 플루오로 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 129 m㏖, AMI04의 합성에 기재된 바대로 제조됨)의 혼합물에 0℃에서의 수소화나트륨(6.43 g, 161 m㏖)을 첨가하였다. 15분 후, 1-브로모-2-메톡시에탄(35.7 g, 257 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃에서의 200 ㎖의 수성 NH4Cl에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔(석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 석유 에테르/EtOAc = 2:1)에서 칼럼 크로마토그래피 후, tert-부틸 4-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(20.5 g, 70.4 m㏖, 54.% 수율)를 얻었다.
단계 2: 4-플루오로-4-(2-메톡시에톡시메틸)피페리딘
200 ㎖의 EtOAc 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(20 g, 68.6 m㏖)의 용액을 실온에서 EtOAc 중의 HCl에 의해 산성으로 만들었다. 실리카겔(석유 에테르/EtOAc = 1:1)에서의 TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 염산염(15 g, 65.9 m㏖, 96% 수율)으로서 얻었다.
AMI07 : 4- 플루오로 -4-( 메톡시메틸 )피페리딘의 합성
Figure pct00187
단계 1: tert-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF(500 ㎖) 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 129 m㏖, AMI04의 합성에 기재된 바대로 제조됨) 및 NaH(3.09 g, 129 m㏖)의 혼합물에 실온에서 요오도메탄(41.9 g, 295 m㏖)을 첨가하고, 이후, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc=2:1에 의해 용리되는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 tert-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 101 m㏖, 79% 수율)를 얻었다.
단계 2: 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘
EtOAc(300 ㎖) 중의 tert-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 101 m㏖)의 혼합물을 0℃에서의 EtOAc 중의 HCl에 의해 산성으로 만들고, 혼합물을 15℃로 가온되게 하고, 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 염산염(13 g, 70.8 m㏖, 70.0% 수율)으로서 생성시켰다.
AMI08 : 3- 플루오로 -3-(2- 메톡시에톡시메틸 )피페리딘의 합성
Figure pct00188
단계 1: tert -부틸 3- 플루오로 -3-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
THF(300 ㎖) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 107 m㏖)의 혼합물에 0℃에서의 NaH(2.57 g, 107 m㏖)를 첨가하였다. 15분 후, 1-브로모-2-메톡시에탄(29.8 g, 214 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)에 의해 용리되는 실리카겔 칼럼에 첨가하여 tert-부틸 3-플루오로-3-((2-메톡시에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(22 g, 76 m㏖, 70.5% 수율)를 얻었다.
단계 2: 3-플루오로-3-(2-메톡시에톡시메틸)피페리딘
EtOAc(200 ㎖) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-((2-메톡시에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 86 m㏖)의 혼합물을 0℃에서의 EtOAc 중의 HCl에 의해 산성으로 만들었다. 혼합물을 15℃로 가온되게 하고, 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산염(15 g, 65.9 m㏖, 77% 수율)으로서 표제 화합물로 진공 하에 농축시켰다.
AMI09: 2-(4-하이드록시-4-피페리딜)아세토니트릴 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00189
단계 1: tert-부틸 4-( 시아노메틸 )-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트
화염 건조된 환저 플라스크를 아르곤 하에 실온까지 냉각시켰다. THF 중의 1 M LiHMDS의 용액(1.51 ㎖, 3.02 m㏖, 2.0 당량)을 플라스크로 도입하고, -78℃(아세톤/드라이아이스 배쓰)로 냉각시켰다. 이후, 무수 THF(5 ㎖) 중의 건조 MeCN(157 ㎕, 3.02 m㏖, 2.0 당량)을 아르곤 하에 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이때, 건조 THF(5 ㎖) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리돈(300 ㎎, 1.51 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄의 포화 용액에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 얻고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 2-(4-하이드록시-4-피페리딜)아세토니트릴 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(226 ㎎, 0.94 m㏖, 1 당량)를 디옥산(2.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 4 M HCl(1.41 ㎖, 1.88 m㏖, 6 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
AMI10 : 4-메톡시-1,4'-비피페리딘의 합성
Figure pct00190
단계 1: 벤질 4-메톡시-[1,4'-비피페리딘 ]-1'-카복실레이트
디클로로메탄(800 ㎖) 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트([19099-93-5], 40 그램, 171 m㏖) 및 4-메톡시피페리딘([4045-24-3], 24.6 그램)의 용액에 아세트산(10.8 ㎖, 189 m㏖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(54.5 gram, 257 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 120분 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/CH3OH(100/0 내지 97/2.5)의 구배 용리를 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-메톡시-1,4'-비피페리딘
벤질 4-메톡시-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트(23 그램, 69 m㏖)를 CH3OH(350 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 N2에 의해 플러싱하고, 10% Pd/C(7.3 그램, 6.9 m㏖)를 첨가하였다. H2에 의해 벌룬을 적용한 후, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 다음에, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 생성된 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
AMI11 : 1-피페리딘-1- 이윰 -4- 일피페리딘 -4- 카보니트릴 클로라이드의 합성
Figure pct00191
단계 1: tert -부틸 4-(4- 시아노 -1- 피페리딜 )피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(66 ㎖) 중의 4-시아노피페리딘([4395-98-6], 500 ㎎, 4.5 m㏖), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트([79099-07-3], 900 ㎎, 4.5 m㏖) 및 AcOH(0.27 ㎖)의 현탁액을 0℃에서 냉각시켰다. 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드([56553-60-7], 955 ㎎, 4.5 m㏖)를 부분으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 1 N 시트르산 용액과 함께 60 ㎖의 물에 의해 희석하여 pH가 3 내지 4까지 되게 하였다. 유기 층을 분리하고 버렸다. 다음에, 수성 층을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 중성 pH가 되게 하였다. DCM에 의해 추출 후, 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 1-피페리딘-1-이윰-4-일피페리딘-4-카보니트릴 클로라이드
tert-부틸 4-(4-시아노-1-피페리딜)피페리딘-1-카복실레이트(662 ㎎, 2.26 m㏖)를 DCM 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산([76-05-1], 0.93 ㎖)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻은 잔류물을 디옥산 중의 4 N HCl 중에 현탁시켰다. 에탄올의 첨가는 현탁액을 제공하고, 이것을 여과시켜 표제 화합물을 침전물로서 얻었다.
ALC02 : (2R)-2-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-에탄올의 합성
Figure pct00192
단계 1: (2R)-2-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-아세트알데하이드
THF(200 ㎖) 및 이소프로필 알콜(25 ㎖) 중의 (R)-5-벤질-2,2,3-트리메틸이미다졸리딘-4-온 디클로로아세트산 염(CAS 857303-87-8, 2.71 g, 7.80 m㏖, 0.2 당량) 및 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(CAS 133745-75-2, 12.30 g, 39 m㏖, 1.0 당량)의 혼합물에 -20℃에서 THF(25 ㎖) 중의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드(5 g, 39 m㏖, CAS 65626-23-5)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 -78℃까지 냉각된 헥산(800 ㎖)에 의해 희석하고, 실리카를 통해 여과시키고, 헥산에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시켜 (R)-2-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드를 얻었다.
단계 2: (2R)-2-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-에탄올
디클로로메탄(48 ㎖) 및 에탄올(40 ㎖) 중의 (R)-2-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드(4 g, 27.4 m㏖)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(CAS 16940-66-2, 2.59 g, 68.4 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 물에 의해 희석하고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(석유 에테르, 에틸레이트)에 의해 정제하여 (2R)-2-플루오로-2-테트라하이드로피란-4-일-에탄올을 얻었다.
ALC03 : 1-[4-플루오로-4-( 하이드록시메틸 )-1-피페리딜 ] 에타논의 합성
Figure pct00193
Figure pct00194
단계 1: tert-부틸 4-( 브로모메틸 )-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(1 ℓ) 중의 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트(159635-49-1, 50 g, 253 m㏖) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(102 g, 634 m㏖)의 혼합물에 0℃에서의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(67.7 g, 380 m㏖)을 첨가하였다. 15분 후, 20℃에서 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 이후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 수성 28% 암모니아에 의해 중화시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 약 0.1 N HCl 및 5% 수성 탄산수소나트륨 용액에 의해 세척하고, 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(브로모메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(60.1 g, 203 m㏖, 80% 수율)를 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(아세톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
디메틸 포름아미드(1.5 ℓ) 중의 tert-부틸 4-(브로모메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(50 g, 169 m㏖) 및 요오드화칼륨(7.01 g, 42.2 m㏖)의 혼합물에 실온에서 아세트산칼륨(249 g, 2532 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 내지 140℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 냉각시키고, 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(아세톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(42 g, 153 m㏖, 90% 수율)를 얻었다.
단계 3: (4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(아세톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(50 g, 182 m㏖)의 혼합물에 0℃에서의 HCl의 용액(1 ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온되게 하고, 15℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 의해 세척하였다. 이후, 침전물을 여과에 의해 수집하여 (4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트 하이드로클로라이드(33 g, 156 m㏖, 86% 수율)를 얻었다.
단계 4: (1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트
디클로로메탄(300 ㎖) 중의 (4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트 하이드로클로라이드(30 g, 142 m㏖) 및 트리에틸아민(59.3 ㎖, 425 m㏖)의 용액에 0℃에서의 염화아세틸(16.69 g, 213 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하고, 이후 디클로로메탄에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시켜 미정제 (1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트(21 g, 97 m㏖, 68.2% 수율)를 얻었다.
단계 5: 1-[4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]에타논
(1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 아세테이트(30.8 g, 142 m㏖)를 0℃에서의 3:1 THF:물(400 ㎖) 중에 용해시키고, 이후 수산화리튬(6.80 g, 284 m㏖)을 일 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 붓고, 진탕시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 사이클로헥산에 의해 적정하여 1-[4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]에타논(19 g, 108 m㏖, 76% 수율)을 얻었다.
대안적으로, 아세트산 무수물에 의해 상업적으로 구입 가능한 (4-플루오로피페리딘-4-일)메탄올(CAS: 949100-11-2)을 처리함으로써 1-[4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]에타논이 이용 가능하다.
ALC04 : 2-[ 이소프로필(옥세탄-3-일)아미노 ]에탄올의 합성
Figure pct00195
나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제와 함께 이소프로판올 또는 THF와 같은 용매 중의 1 당량의 3-옥세타논(CAS: 6704-31-0)과의 (이소프로필아미노)에탄올(CAS: 109-56-8)의 반응, 이어서 증류에 의해 2-[이소프로필(옥세탄-3-일)아미노]에탄올이 이용 가능하다.
ALC05 : 2-( 옥세탄-3-일옥시 )에탄올의 합성
Figure pct00196
단계 1: 3-(2-벤질옥시에톡시)옥세탄
THF(31.1 ㎖, 31.1 m㏖, 1.2 당량) 중의 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 실온에서 디옥산(15 ㎖) 중의 옥세탄-3-올(1.92 g, 25.9 m㏖) 및 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(6.13 g, 28.5 m㏖, 1.1 당량)의 용액에 적하로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DMF(20 ㎖)를 요오드화나트륨과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이후 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 시트르산에 분배하였다. 유기 층을 염수에 의해 2회 세척하고, 이후 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄 및 에틸 아세테이트)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-(벤질옥시)에톡시)옥세탄을 얻었다.
단계 2: 2-(옥세탄-3-일옥시)에탄올
50 ㎖의 압력 병에서 THF(28 ㎖) 중의 3-(2-(벤질옥시)에톡시)옥세탄(1.40 g, 6.72 m㏖)의 용액에 20% 탄소상 수산화팔라듐(0.178 g, 0.645 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 촉매 및 고체가 없게 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 BF01: 칼륨 트리플루오라이도{[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}보레이트의 합성
Figure pct00197
4-(메톡시메틸)피페리딘 염산염([916317-00-5], 1.0 g, 6.03 m㏖), 칼륨 브로모메틸 트리플루오로보레이트(1.21 g, 6.03 m㏖), KHCO3(1.2 g, 12.1 m㏖) 및 KI(100 ㎎, 0.6 m㏖)를 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 건조 THF(8 ㎖) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 건조 아세톤 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여과액을 디에틸 에테르에 의해 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
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Figure pct00280
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Figure pct00289
Figure pct00290
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Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
방법 J1: 에스테르의 비누화에 의한 카복실산의 합성
Figure pct00301
실온에서 THF 또는 THF/메탄올의 혼합물 또는 디옥산/물 또는 THF/메탄올/물 중의 중간체 에스테르(1 당량)에 수성 1 내지 2 N 수산화나트륨 또는 수산화리튬 1수화물(1 내지 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 60℃의 범위의 온도에서 20분 내지 수일(8일 이하) 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 수성 2 내지 6 N HCl 또는 아세트산 중 어느 하나에 의해 산성화시켰다. 여과 가능한 현탁액을 얻으면, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 분취용 HPLC 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 추가로 정제하였다. 다른 경우에, 혼합물을 물과 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 어느 하나에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 임의로 중화시키고, 이후 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 분취용 HPLC 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 추가로 정제하였다.
중간체 A056: 4-(4-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00302
중간체 E018(30.7 g, 60.3 m㏖)을 THF/메탄올의 혼합물(1/1; 1 ℓ) 중에 용해시키고, 물 중의 2 N 수산화나트륨(109 ㎖, 218 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 물(300 ㎖)에 의해 희석하였다. 수성 상을 수성 2 N HCl(110 ㎖)에 의해 산성화시키고, 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
중간체 A285: 3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00303
메틸 3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(18.39 g, 38.8 m㏖, E357)를 테트라하이드로푸란(100 ㎖), 메탄올(50 ㎖) 및 물(100 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 수산화리튬 수화물(4.89 g, 116 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 6 M 수성 HCl(6 ㎖)에 의해 7의 pH로 중화시켰다. 이후, 이것에 10 ㎖의 부분으로 물을 첨가하였다. 총 200 ㎖의 물을 첨가한 후, 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 72시간에 걸쳐 일정한 중량으로 건조시켜 14.98 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ ppm 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.63 - 1.48 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 460.2 (M+H)+.
방법 J1A : 에스테르의 비누화에 의한 카복실산의 합성
Figure pct00304
실온에서 THF 또는 에탄올 또는 메탄올 또는 언급된 용매의 혼합물 중의 에스테르 중간체(1 당량)에 수성 1 N 또는 2 N 수산화나트륨 1(1 내지 10 당량)을 첨가하였다. 완전한 전환이 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 출발 에스테르의 완전한 전환을 허용하도록 수산화나트륨을 첨가할 수 있다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 수성 1 N 또는 2 N HCl에 의해 산성화시켰다. 여과 가능한 현탁액을 얻으면, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 분취용 HPLC 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 추가로 정제하였다. 다른 경우에, 혼합물을 인산염 완충제(pH 6.2)와 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄/이소프로판올의 혼합물 중 어느 하나에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 분취용 HPLC 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 추가로 정제하였다.
A318a: 3-사이클로부틸-1-(3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00305
에스테르 E395(40 ㎎, 80 ㎛ol)를 THF/에탄올의 혼합물(1/1; 6 ㎖) 중에 용해시키고, 물 중의 1 N 수산화나트륨(0.5 ㎖, 500 ㎛ol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl(0.5 ㎖, 500 ㎛ol) 및 인산염 완충제를 첨가하였다(pH 6.2). 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 생성된 혼합물을 클로로포름에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 J2: 산의 합성
Figure pct00306
아세트산 중의 알킬리덴 피루베이트(1 내지 1.5 당량) 및 아미노피라졸(1 내지 1.5 당량)을 공기 하에 실온 내지 환류의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일 동안 교반하였다. 대안적으로, DMF 또는 아세트산 중의 알킬리덴 피루베이트(1 내지 1.5 당량) 및 아미노피라졸(1 내지 1.5 당량)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 내지 2시간 동안 가열한 후, 다량의 에탄올 또는 메탄올에 의해 반응 혼합물을 희석하거나 희석하지 않으면서, 개방 플라스크에서 공기 하에 실온 내지 90℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 용매에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 침전에 의해, 분취용 HPLC에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 침전에 의해, 분취용 HPLC에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
중간체 A002: 3-메틸-4-(4-모르폴리노페닐)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00307
ALP01(261 ㎎, 1 m㏖, 1 당량) 및 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(CAS 1131-18-6, 173mg, 1 m㏖, 1 당량)을 밀봉 관에서 도입하였다. DMF(2 ㎖)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 실온까지 냉각시킨 후, 바이알을 캡핑하고, 다량의 에탄올에 의해 희석하고, 공기 하에 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 에탄올에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 J3: 알콜에 의한 중앙 코어에서의 친핵 치환
Figure pct00308
질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF 중의 알콜(3.0 당량)의 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨(6.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 아릴 클로라이드 중간체 HP(1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 환류에서 1시간 내지 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 헵탄에 의해 희석하고, 물에 의해 급냉시키고, 2 N HCl(6.0 당량)에 의해 산성화시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 여과시키고, 고체를 물 및 혼합물 헵탄/Et2O 1/1에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 수성 잔류물을 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
대안적으로, 무수 DMF 중의 알콜(2.0 당량)의 용액에 1 M 칼륨 tert-부톡사이드(3 내지 4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이후, 아릴 클로라이드 중간체 HP(1.0 당량)를 첨가하고, 이후, 반응 혼합물을 40℃ 내지 60℃에서 1시간 내지 24시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 적절한 용매로부터 침전시키거나 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
중간체 A148: 3-사이클로부틸-1-페닐-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00309
질소 분위기 하에 무수 THF(1 ㎖) 중의 테트라하이드로피란-4-일메탄올(CAS: 14774-37-9, 54 ㎎, 0.457 m㏖, 3.0 당량)의 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨(37 ㎎, 0.915 m㏖, 6.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HP10(50 ㎎, 0.152 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 헵탄(1 ㎖)에 의해 희석하고, 물(1 ㎖)에 의해 급냉시키고, 2 N HCl(0.46 ㎖, 6.0 당량)에 의해 산성화시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 혼합물 헵탄/Et2O: 1/1(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시켰다. 고체를 물 및 혼합물 헵탄/Et2O 1/1에 의해 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 고체를 실리카겔 크로마토그래피(용리 시스템: 100/0 내지 90/10의 DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O: 90/10/1/1) 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 A173: 3-사이클로부틸-4-(3-모르폴리노프로폭시)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00310
3-모르폴리노프로판-1-올(73 ㎎, 0.50 m㏖)을 무수 DMF(830 ㎕)로 용해시키고, THF 중의 1 M KOtBu(830 ㎕, 0.83 m㏖)에 의해 처리하고, 3분 동안 교반하고, 중간체 HP10(82 ㎎, 0.25 m㏖)에 의해 추가로 처리하고, 50℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 더 많은 DMF(570 ㎕)를 첨가하고, 밤새 계속해서 가열하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, MeCN에 의해 희석하고, MeCN 세정액에 의해 여과시켰다. 수집된 고체를 DMSO로 아세트산과 혼합하고, 물에 의해 희석하여 고체를 침전시키고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(65 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38-8.28 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.57-2.35 (m, 10H), 2.15-1.89 (m, 4H).
방법 J4: 중앙 코어에서의 부흐발트 커플링
Figure pct00311
밀봉 관에서 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF 중의 아릴 클로라이드 중간체 HP(1.0 당량) 및 유리 염기 또는 염산염으로서의 아민(1.5 당량)의 탈기된 용액에 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량), 이어서 THF 중의 1 N LiHMDS(3 내지 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채우고, 아세트산에 의해 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 A216: 3-사이클로부틸-4-[4-(플루오로메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00312
밀봉 관에서 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(2 ㎖) 중의 HP10(64 ㎎, 0.194 m㏖, 1.0 당량) 및 4-(플루오로메틸)피페리딘 염산염(CAS 259143-04-9, 45 mg, 0.292 m㏖, 1.5 당량)의 탈기된 용액에 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 14 ㎎, 0.019 m㏖, 0.1 당량), 이어서 THF 중의 1 N LiHMDS(0.97 ㎖, 0.97 m㏖, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채우고, 아세트산에 의해 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피(용리 시스템: 100/0 내지 95/5의 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J5: 아릴 링커에서의 부흐발트 커플링
Figure pct00313
질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF 중의 염화피리딜(1.0 당량) 및 아민(1.5 당량)의 탈기된 용액에 THF 중의 1 N LiHMDS(3 내지 4.5 당량), 이어서 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에 의해 급냉시키고, 물 및 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 분취용 HPLC에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 카복실산 또는 에스테르 중 어느 하나에서 교차커플링 반응을 수행할 수 있다. 몇몇 경우에, 에스테르 출발 물질을 반응 조건 하에 상응하는 카복실산 생성물로 부수적으로 가수분해하였다.
중간체 A065: 1-사이클로헥실-4-[6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-3-피리딜 ]-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00314
질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(0.7 ㎖) 중의 A250(75 ㎎, 0.188 m㏖, 1.0 당량) 및 2,6-디메틸모르폴린(CAS 141-91-3, 32 ㎕, 0.26 m㏖, 1.5 당량)의 탈기된 용액에 THF 중의 1 N LiHMDS(765 ㎕, 0.765 m㏖, 4.5 당량), 이어서 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 12.5 ㎎, 0.017 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH에 의해 급냉시키고, 물 및 디클로로메탄에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리 시스템: 디클로로메탄/메탄올, 100/0 내지 95/5의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J6: R 1 파트에서의 친핵 치환
Figure pct00315
무수 DMSO 중의 중간체 플루오로피리딘(1.0 당량)에 아민(2.0 내지 10.0 당량) 및 K2CO3(3.0 내지 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되지 않으면, 추가 아민(2.0 내지 10 당량) 및 K2CO3(0 내지 10 당량)을 첨가하고, 반응이 종료될 때까지, 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 A179: 3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00316
무수 DMSO(1.5 ㎖) 중의 E147(144 ㎎, 0.32 m㏖, 1.0 당량)에 모르폴린(56 ㎕, 0.64 m㏖, 2.0 당량) 및 K2CO3(133 ㎎, 0.96 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 추가 모르폴린(56 ㎕, 0.64 m㏖, 2.0 당량) 및 K2CO3(133 ㎎, 0.96 m㏖, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 추가 모르폴린(56 ㎕, 0.64 m㏖, 2.0 당량)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리 시스템: 구배 100/0 내지 95/5의 디클로로메탄/메탄올과 0.1% AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J7: 페닐 또는 헤테로아릴 할로겐에서의 부흐발트 커플링
Figure pct00317
밀봉 관에서 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF 중의 방향족 브로마이드 중간체(1.0 당량) 및 유리 염기 또는 염산염으로서의 아민(1.5 내지 2 당량)의 탈기된 용액에 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.1 당량), 이어서 THF 중의 1 N LiHMDS(3 내지 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않으면, 추가 아민(1.0 내지 3.0 당량), LiHMDS(1.5 내지 6.0 당량) 및 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 0.05 내지 0.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 다시 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채우고, 아세트산에 의해 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻엇다.
중간체 A212: 3-이소프로필-4-(4-메톡시-1-피페리딜)-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00318
밀봉 관에서 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(1 ㎖) 중의 A257(22 ㎎, 0.046 m㏖, 1.0 당량) 및 모르폴린(6 ㎕, 0.069 m㏖, 1.5 당량)의 탈기된 용액에 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 3 ㎎, 0.0046 m㏖, 0.1 당량), 이어서 THF 중의 1 N LiHMDS(138 ㎕, 0.138 m㏖, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가 모르폴린(12 ㎕, 0.138 m㏖, 3.0 당량), THF 중의 1 N LiHMDS(276 ㎕, 0.276 m㏖, 6.0 당량) 및 XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5, 6 ㎎, 0.0092 m㏖, 0.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 다시 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 채우고, 아세트산에 의해 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피(용리 시스템 구배의 100/0 내지 90/10의 디클로로메탄/ 메탄올과 0.1% AcOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J8: 탠덤 메틸화 및 비누화
Figure pct00319
Figure pct00320
광유 중의 60% NaH(6.0 당량)를 THF 중의 에스테르/알콜 또는 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일/에스테르(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, C1-C6 알킬 할라이드(6.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에테르/카복실산 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일/카복실산을 얻었다.
중간체 A162: 1-사이클로헥실-3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00321
광유 중의 60% NaH(24 ㎎, 0.60 m㏖, 6.0 당량)를 THF(1 ㎖) 중의 E134(42 ㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 요오드화메틸(0.037 ㎖, 0.60 m㏖, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J9: 아민으로부터의 아미드 또는 카바메이트 형성
Figure pct00322
Figure pct00323
R2 또는 R3 위치에서의 헤테로사이클릭 아민은 3차 아민 염기 또는 무기 탄산염 염기의 존재 하에 0.5시간 내지 4시간에 걸쳐 0℃ 내지 주위 온도에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 DMF와 같은 용매 중에 용해된 산 클로라이드 또는 클로로포름에이트와 반응할 수 있다. 반응 혼합물을 추출로 후처리하고/하거나, 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 HPLC에 의해 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 A225: 4-[(1-아세틸-4-피페리딜)메톡시]-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00324
0℃에서의 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 트리플루오로아세트산 염으로서의 A261(0.43 g, 0.83 m㏖, 1 당량)에 트리에틸 아민(0.69 ㎖, 4.98 m㏖, 6 당량), 이어서 염화아세틸(CAS 75-36-5, 119 ㎕, 1.66 m㏖, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(용리 시스템: 100/0 내지 95/5의 디클로로메탄/메탄올 구배)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 A237: 3-사이클로부틸-4-[(1-메톡시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00325
0℃에서의 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 트리플루오로아세트산 염으로서의 A261(0.43 g, 0.83 m㏖, 1 당량)에 트리에틸아민(0.69 ㎖, 4.98 m㏖, 6 당량), 이어서 메틸 클로로포름에이트(CAS: 79-22-1, 128 ㎕, 1.66 m㏖, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 의해 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(1.5 ㎖), 메탄올(1.5 ㎖) 및 수성 2 M 수산화나트륨(0.17 ㎖)의 혼합물 중에 채우고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 의해 희석하고, 1 M HCl(0.34 ㎖)에 의해 산성화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 그대로 사용하였다.
중간체 A249: 1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-(1-메톡 시카보닐아제티딘-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00326
디이소프로필에틸아민(0.55 ㎖, 3.12 m㏖, 6.0 당량) 및 DMAP(13 ㎎, 0.104 m㏖, 0.2 당량)를 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 A248(220 ㎎, 0.52 m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메틸 클로로포름에이트(CAS: 79-22-1, 81 ㎕, 0.104 m㏖, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 J10: 아민에 의한 중앙 코어에서의 친핵 치환
Figure pct00327
밀봉 관 또는 환저 플라스크에서 무수 아세토니트릴 및 DMSO 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중의 클로라이드 또는 트리플레이트 중간체 HP(1.0 당량), 유리 염기 또는 염산염으로서의 아민(1 내지 10 당량) 및 DIPEA(1 내지 15 당량)의 혼합물을 50℃ 내지 130℃의 범위의 온도에서 1시간 내지 수일(8일 이하) 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 잔류물을 침전에 의해 또는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻거나, 대안적으로 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중 어느 하나와 물에 분배하였다. 이후, 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 어느 하나에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 미정제 혼합물을 그대로 사용하거나 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, N,N-디메틸아세트아미드 중의 클로라이드 또는 트리플레이트 중간체 HP(1.0 당량), 유리 염기 또는 염산염으로서의 아민(1 내지 10 당량) 및 트리에틸아민(1 내지 15 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 130℃ 내지 150℃의 범위의 온도에서 5 내지 20분 동안 가열하였다. DBU(1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 130℃ 내지 150℃에서 1 내지 4시간 동안 다시 가열하였다. 냉각시, 고체를 수집하고, 이후 용매, 예컨대 아세토니트릴로부터 침전시켰다.
중간체 A081: 3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00328
무수 DMA(800 ㎕) 중의 중간체 HP10(328 ㎎, 1.0 m㏖), 1,4'-비피페리딘(253 ㎎, 1.50 m㏖) 및 트리에틸아민(350 ㎕, 2.5 m㏖)의 현탁액을 Biotage® Initiator 마이크로파 합성장치에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. DBU(180 ㎕, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150℃에서 1시간 45분 동안 가열하여 실온이 되게 하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 1:2 EtOAc/MTBE에 의해 세척하였다. 수성 상을 3M 수성 시트르산(400 ㎕)에 의해 산성화시켜 생성물을 침전시키고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(423 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 120℃) δ ppm 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.02 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.56-2.41 (m, 5H), 2.16-1.91 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H).
중간체 A268: 3-사이클로부틸-4-(4-모르폴리노-1-피페리딜)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00329
무수 DMA(600 ㎕) 중의 중간체 HP10(230 ㎎, 0.70 m㏖), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(177 ㎎, 1.05 m㏖) 및 트리에틸아민(245 ㎕, 1.76 m㏖)의 현탁액을 Biotage® Initiator 마이크로파 합성장치에서 140℃에서 5분 동안 가열하였다. DBU(105 ㎕, 0.70 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 140℃에서 3시간 동안 가열하여 실온이 되게 하고, C18 칼럼(MeOH/H2O)을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류 고체를 EtOAc에 의해 세척하고, MeCN 중에 비등시키고, 실온으로 냉각되게 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴에 의해 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(305 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm 8.34-8.30 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.00 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H).
중간체 A270: 3-사이클로부틸-4-[4-(2-모르폴리노에틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00330
무수 DMA(400 ㎕) 중의 중간체 HP10(164 ㎎, 0.50 m㏖), 4-(2-(피페리딘-4-일)에틸)모르폴린(149 ㎎, 0.75 m㏖) 및 트리에틸아민(175 ㎕, 1.26 m㏖)의 현탁액을 Biotage® Initiator 마이크로파 합성장치에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. DBU(90 ㎕, 0.60 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150℃에서 1시간 동안 가열하여 실온이 되게 하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(155 ㎎)을 얻었다.
중간체 A284: 3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00331
무수 DMA(400 ㎕) 중의 4-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(HP10, 164 ㎎, 0.50 m㏖), (R)-피페리딘-3-일메탄올(86 ㎎, 0.75 m㏖) 및 트리에틸아민(175 ㎕, 1.26 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. DBU(90 ㎕, 0.60 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하여 실온이 되게 하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 20% 내지 100% 구배에 의해 Waters® T3 칼럼(30 ㎜ x 100 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(156 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.43-3.20 (m, 3H), 2.57-2.24 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 3H), 0.95-0.79 (m, 1H).
중간체 A408: 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00332
무수 DMA(700 ㎕) 중의 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(267 ㎎, 0.80 m㏖, HP11), 4-모르폴리노피페리딘(204 ㎎, 1.2 m㏖) 및 트리에틸아민(280 ㎕, 2.0 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. DBU(145 ㎕, 0.96 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하여 실온이 되게 하고, 물(7 ㎖)에 의해 희석하고, 1:2 EtOAc/MTBE에 의해 2회 세척하였다. 수성 상을 수성 시트르산에 의해 pH 5로 산성화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
화합물 A413: 3-사이클로부틸-4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00333
N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 1.5 ㎖) 중의 HP10(0.502 g, 1.532 m㏖) 및 4-피페리딘메탄올(0.441 g, 3.83 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5 ㎖, 8.59 m㏖)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 1 N HCl에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 5% MeOH/DCM의 구배에 의해 용리되는 실리카겔에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41(qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtdd, J = 13.2, 10.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 3H), 2.36 (dtd, J = 11.8, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.96 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
방법 J11: 탠덤 친핵 치환/비누화
Figure pct00334
중간체 에스테르(1 당량)를 친핵 치환을 위한 적절한 알콜 및 THF의 혼합물 중에 현탁시켰다. 1 N NaOH(17 내지 19 당량)를 첨가하고, 완전한 전환이 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 또는 50℃에서 교반하였다. 1 N HCl(2 당량) 및 인산염 완충제 용액(pH 6.2)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
A343: 3-사이클로부틸-1-(2-에톡시피리미딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00335
중간체 에스테르 E422(30 ㎎, 57 ㎛ol)를 에탄올(8 ㎖) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 1 N NaOH(1 ㎖, 1 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N HCl(1 ㎖, 1 m㏖) 및 인산염 완충제 용액(pH 6.2, 5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 A343인 표제 화합물을 얻었다.
방법 J12: 플루오로피리딘에서의 S N Ar
Figure pct00336
(6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(1 당량)을 NMP 중의 아민(1.05 당량) 및 DIPEA(1.25 당량)와 함께 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하였다. 유기 층의 단리 및 후속적인 농축은 원하는 생성물을 생성시켰다.
화합물 A405: 3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-[6-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00337
3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(200 ㎎, 0.51 m㏖)을 NMP(2 ㎖) 중의 1-사이클로프로필피페라진([20327-23-5], 64 ㎕, 0.53 m㏖) 및 DIPEA(110 ㎕, 0.64 m㏖)와 함께 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하였다. 유기 층의 단리 및 후속적인 농축은 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 J13: 알킬-BF 3 염에 의한 스즈키
Figure pct00338
아릴 할라이드(1 당량)를 THF/H2O(10/1)의 혼합물 중의 알킬-BF3 염(1.5 당량), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 0.05 당량) 및 Cs2CO3(3 당량)과 함께 혼합하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 넣고, 밤새 80℃까지 가열하였다.
에스테르에서 방법을 수행하면, 에스테르는 후속하여 LiOH(2 당량)의 첨가 및 50℃에서의 가열에 의해 산으로 가수분해될 수 있다. 표제 화합물은 pH = 6까지 시트르산에 의한 산성화 및 EtOAc에 의한 추출에 의해 단리된다. 농축, 가능하게는 이어서 크로마토그래피 정제는 표제 화합물을 제공한다.
화합물 A361: 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00339
HP19(352 ㎎, 0.98 m㏖)를 THF/H2O(10/1, 5 ㎖)의 혼합물 중에 칼륨 트리플루오라이도{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}보레이트(426 ㎎, 1.47 m㏖), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 40 ㎎, 0.05 m㏖) 및 Cs2CO3(959 ㎎, 2.94 m㏖)과 함께 혼합하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 넣고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, LiOH(82 ㎎, 2 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 표제 화합물은 pH = 6까지 시트르산에 의한 산성화 및 EtOAc에 의한 추출에 의해 단리된다. 농축, 이어서 자동 분취용 크로마토그래피 정제는 표제 화합물을 제공한다.
방법 J14: 스즈키 및 후속하는 가수분해
Figure pct00340
아릴클로라이드(1 당량)를 물/디옥산(1/2)의 혼합물 중의 붕소산 에스테르(또는 붕소산)(1.5 당량), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(CAS 95464-05-4, 0.1 당량) 및 DIPEA(3 당량)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, LiOH(2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 2 M HCl 용액에 의해 산성화한 후, EtOAc에 의한 추출은 유기 상을 제공하고, 이것을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
화합물 A365: 3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00341
중간체 HP25(140 ㎎, 0.40 m㏖), 4-(2-모르폴리노에틸)페닐붕소산(142 ㎎, 0.60 m㏖, CAS#1150114-55-8), Pd(dppf)2Cl2(33 ㎎, 0.04 m㏖) 및 DIPEA(211 ㎕, 1.20 m㏖)를 120℃에서 물 및 디옥산(3 ㎖, 1:2 물/디옥산)의 혼합물 중에 가열하였다. 밤새 교반한 후, LiOH(34 ㎎, 0.81 m㏖)를 첨가하고, 가수분해가 종료될 때까지, 생성된 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 다음에, 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하였다. 분리 후, 수성 상을 2 N HCl에 의해 산성화시키고, 후속하여 DCM에 의해 추출하였다. 생성된 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
A271: 4-[(3aR,7aS)-1-아세틸-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00342
Figure pct00343
단계 1: rac-4-[(3aR,7aS)-1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
중간체 HP10(164 ㎎, 0.50 m㏖), tert-부틸 rac-(3aR,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트(181 ㎎, 0.80 m㏖, CAS#848410-13-9) 및 디이소프로필에틸아민(175 ㎕, 1.0 m㏖)을 120℃에서 하루 동안 DMSO(350 ㎕) 중에 가열하여 실온이 되게 하고, EtOAc와 2:1 물/염수(600 ㎕)에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc에 의해 3회 추출하고, 합한 유기 상을 TFA에 의해 산성화시키고, 농축시키고, 실리카(1:1 EtOAc/헵탄 중의 0.1% TFA)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(274 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.50 (s, 9H), 1.94 2.27 (m, 6H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 3H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 5H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.24-8.28 (m, 2H).
단계 2: 나트륨 rac-3-사이클로부틸-4-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
rac-4-[(3aR,7aS)-1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(1.00 g, 1.9 m㏖ 미만)을 무수 CH2Cl2(8.0 ㎖)로 용해시키고, TFA(2.0 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 재용해시키고, 수성 K2HPO4에 의해 처리하고, 수성 NaOH에 의해 pH 11+로 염기성화시켰다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 10% MeOH/CH2Cl2에 의해 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), Na2SO4의 짧은 칼럼을 통해 통과시키고, 농축시켜 표제 화합물(452 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.69-1.77 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.40-2.66 (m, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.35-8.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
단계 3: 4-[(3aR,7aS)-1-아세틸-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
나트륨 rac-3-사이클로부틸-4-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(209 ㎎, 0.50 m㏖) 및 N-메틸모르폴린(220 ㎕, 2.0 m㏖)을 DMF(2.5 ㎖) 중에 현탁시키고, 물 얼음 배쓰에 의해 차갑게 하였다. 디클로로메탄(500 ㎕) 중의 염화아세틸(50 ㎕, 0.70 m㏖)의 용액을 적하로 첨가하고, 배쓰를 제거하기 전에 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 혼탁한 용액을 실온에서 또 다른 30분 동안 교반한 후, EtOAc에 의해 희석하고, 크로마토그래피(EtOAc, 이후 0 내지 20% MeOH/MeCN, 이후 0.1% TFA/19.9% MeOH/80% MeCN)를 위한 실리카에 바로 위치시켜 rac-4-[(3aR,7aS)-1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(236 ㎎)을 얻었다.
이후, 라세메이트를 별개로 거울상이성질체 둘 다를 제공하기 위해 45 ㎖/분의 유속으로 CO2 중의 35% 메탄올을 사용하여 메탄올 중의 10 mg/㎖의 농도로 샘플을 가지는 Chiralcel® OJ-H(21 x 250 ㎜) 칼럼을 사용하여 100 MPa의 최대 배압을 유지시키도록 설정된 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 처리하였다. 표제 화합물(임의로 배정된 입체화학)로서 용리된 제1 거울상이성질체(보유 시간 = 5.4분), 및 용리된 제2 거울상이성질체(보유 시간 = 7.4분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 120℃) δ ppm 1.98 (s, 3H), 1.88-2.22 (m, 6H), 2.40-2.59 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.31-3.61 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.29-8.35 (m, 2H).
A222: 4-(4-모르폴리노페닐)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00344
밀봉 관에서 4-(4-모르폴리닐)벤즈알데하이드(CAS 1204-86-0, 241 ㎎, 1.26 m㏖, 1 당량), 피루브산(CAS 127-17-3, 88 ㎕, 1.26 m㏖, 1 당량) 및 5-아미노-1-페닐피라졸(CAS 826-85-7, 200 ㎎, 1.26 m㏖, 1 당량)을 합했다. 아세트산(5 ㎖)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00345
Figure pct00346
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Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
방법 X1: 설폰아미드의 합성
Figure pct00472
문헌[J. Org. Chem.(1968) 33(2), 897]에 기재된 것과 유사한 절차를 따른다: 환저 플라스크를 염화설포닐 및 디에틸 에테르(0.06 M)에 의해 충전하고, 격막에 의해 밀봉하고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 냉각된 용액에 2 몰 당량의 암모니아의 디옥산 용액(0.5 M)을 천천히 첨가하고, 이후 차가운 배쓰를 제거하였다. 16시간 후, 생성된 불균일한 혼합물을 필터 종이를 통해 여과시켰다. 휘발물을 회전 증발을 통해 여과액으로부터 제거하여 설폰아미드를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
S2: 메틸 3-설파모일프로파노에이트의 예시적인 합성
Figure pct00473
암모니아의 디옥산 용액(0.5 M, 10.5 ㎖, 5.25 m㏖, 2.05 당량)을 0℃에서 디에틸 에테르(10 ㎖) 중의 메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트(CAS: 15441-07-3, 0.476 g, 2.55 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 이후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 X2: 설폰아미드의 합성
3-모르폴리노프로판-1-설폰아미드 S10의 합성
Figure pct00474
단계 1: 3-(모르폴린-4-일)프로판-1- 설포닐 클로라이드
3-모르폴리노프로판설폰산(CAS: 1132-61-2, 0.63 g, 3.0 m㏖)을 염화티오닐(4.0 ㎖, 54.8 m㏖, 18 당량)에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(0.1 ㎖, 1.2 m㏖, 0.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(4 ㎖)에 의해 희석하고, 헵탄으로 떨어뜨렸다. 침전이 발생하고, 상청액을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 펜탄으로 떨어뜨렸다. 상청액을 제거하고, 고체를 건조시켜 3-모르폴리노프로판설포닐 클로라이드 염산염을 얻었다.
단계 2: N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설폰아미드
비스(2,4-디메톡시벤질)아민(CAS: 20781-23-1, 0.32 g, 1.0 m㏖, 1.0 당량) 및 탄산칼륨(0.28 g, 2.0 m㏖, 2.0 당량)을 아세토니트릴(20 ㎖) 중의 3-모르폴리노프로판설포닐 클로라이드 염산염(0.26 g, 1.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(100/0 내지 0/100)에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-모르폴리노-프로판-1-설폰아미드를 얻었다.
단계 3: 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설폰아미드
트리플루오로아세트산(0.8 ㎖, 10.4 m㏖, 39 당량)을 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 N,N-비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-모르폴리노-프로판-1-설폰아미드(0.135 g, 0.27 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 이후 디클로로메탄/이소프로판올의 9:1 혼합물에 의해 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
S10의 대안적인 제법으로서, 3-클로로프로판-1-설폰아미드(3.15 g, 20.0 m㏖), 모르폴린(1.84, 21.0 m㏖), 탄산나트륨(4.24 g, 40.0 m㏖) 및 요오드화나트륨(300 ㎎, 2.0 m㏖)을 70℃에서 하루 동안 무수 디옥산(70 ㎖) 중에 가열하였다. 현탁액을 실온을 향해 냉각되게 허용하고, 이후 MTBE 세정액에 의해 규조토를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카(0 내지 4% 농축 수성 NH4OH/CH3CN)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.47 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.41 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H); MS (DCI) m/z 209 (M+H)+.
방법 X3. 설폰아미드의 합성
(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐 ) 피롤리딘-1-설폰아미드 S11의 합성
Figure pct00475
Ebden 등의 PCT 국체 출원 WO2004 011443, 실시예 25에 기재된 방법에 의해, 디메틸아민 염산염에 대해 N-메틸피페리딘 염산염을 치환하여, 표제 화합물을 제조할 수 있다. 5℃에서의 DCM(50 ㎖) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-L-프롤린(5.0 g)에 디사이클로헥실카보디이미드(5.22 g) 및 N-하이드록시숙신이미드(2.91 g)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 5℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민(9.80 ㎖) 및 N-메틸피페리딘 염산염(4.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, H2O(50 ㎖)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 분획을 포화 탄산나트륨(2 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 이후, 이것을 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켜 tert-부틸(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다. 이후, 이것을 4 M 수성 HCl(20 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 3시간 교반하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 이후, 디옥산 중의 잔류물의 용액을 2 그램의 트리에틸아민 및 10 그램의 설파미드에 의해 처리하고, 혼합물을 냉각 전에 환류에서 3일 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 메탄올에 의해 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 X4. 설폰아미드의 합성
4-(4-메틸피페라진-1-카보닐 )피페리딘-1-설폰아미드 S12의 합성
디옥산 중의 (4-메틸피페라진-1-일)(피페리딘-4-일)메타논 염산염의 용액을 5 당량의 트리에틸아민 및 10 당량의 설파미드에 의해 처리하고, 환류에서 3일 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 고체를 메탄올에 의해 세척하였다. 여과액 및 세척액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 X4B. 설파미드의 합성
Figure pct00477
디옥산 중의 아민 염산염(1 내지 2 당량)의 용액을 트리에틸아민(1.1 내지 2.2 당량) 및 설파미드(1 내지 2 당량)에 의해 처리하고, 완전한 전환이 관찰될 때까지 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 설파미드 유도체를 얻었다.
화합물 S14의 예시적인 합성
Figure pct00478
디옥산(2 ㎖) 중의 3-메톡시피롤리딘 염산염([136725-50-3], 136 ㎎, 0.98 m㏖)의 용액을 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.4 m㏖) 및 설파미드(7803-58-9, 130 ㎎, 1.3 m㏖)에 의해 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(9/1)에 의해 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 X5. 설파미드의 합성
Figure pct00479
단계 1: 벤질(클로로설포닐)카바메이트
무수 DCM(2.5 용적) 중의 클로로설포닐이소사이아네이트([1189-71-5], 1 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 얼음 뱃지에서 냉각시켰다. 벤질 알콜([100-51-6], 1 당량)을 15분 기간에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 실온까지 가온되게 하였다. 출발 물질이 남아 있지 않을 때, n-펜탄을 첨가하여 반응 혼합물을 후처리하였다. 침전물을 여과시키고, n-펜탄에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: N-벤질옥시카보닐 보호된 설파미드
무수 DCM(10 용적) 중의 아민(1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 얼음 뱃지에서 냉각시켰다. 단계 1로부터의 화합물(1.2 당량)을 첨가하고, 5분 후, 용액을 실온까지 가온되게 하였다. 출발 물질이 남아 있지 않을 때, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 후처리하였다. 유기 상을 희석하고, 분리하고, 수성 1 M HCl 용액 및 NaCl의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나 n-헵탄/에틸 아세테이트(9/1)의 혼합물 중에 현탁시키고, 15분 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각되게 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄/에틸 아세테이트(9/1)의 혼합물에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 원하는 N-벤질옥시카보닐 보호된 설파미드를 얻었다.
단계 3: N-탈보호된 설파미드
THF 또는 MeOH(20 용적) 중의 N-벤질옥시카보닐 보호된 설파미드(1 당량)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 20% Pd(OH)2(w/w)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2에 의해 퍼징하였다. 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지, 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 교반하였다. 추가 20% Pd(OH)2를 필요한 바대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 위에서 여과시키고, 이것을 THF 또는 MeOH에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 또는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 S15: 4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1- 설폰아미드의 예시적인 합성
Figure pct00480
단계 1: 벤질(클로로설포닐)카바메이트
무수 DCM(20 ㎖) 중의 클로로설포닐이소사이아네이트([1189-71-5], 8.1 g, 57.4 m㏖)의 용액을 얼음 배쓰에서 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. 벤질 알콜([100-51-6], 5.9 ㎖, 57.4 m㏖)을 15분 기간에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 실온까지 가온되게 하였다. 10분 후, n-펜탄(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, n-펜탄에 의해 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 벤질 [4-(메톡시메틸)피페리딘-1-설포닐]카바메이트
무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-(메톡시메틸)피페리딘 염산염([399580-55-3], 1.0 g, 6.0 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.3 ㎖, 13.3 m㏖)의 용액을 얼음 배쓰에서 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. 단계 1로부터의 벤질(클로로설포닐)카바메이트(1.8 g, 7.2 m㏖)를 첨가하고, 5분 후, 용액을 실온까지 가온되게 하였다. 3시간 후, 물(10 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)을 첨가하고, 15분 동안 계속해서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 1 M HCl 용액(2 x 10 ㎖) 및 NaCl(10 ㎖)의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH의 구배에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-(메톡시메틸)피페리딘-1-설폰아미드
THF(11 ㎖) 중의 단계 2로부터의 화합물(570 ㎎, 1.8 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 20% Pd(OH)2(w/w, 114 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2에 의해 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 위에서 여과시키고, 이것을 THF에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
방법 Y1: 카복실산으로부터의 아실설폰아미드 및 아실설파메이트의 합성
Figure pct00484
EDCㆍHCl(CAS 25952-538, 1.0 내지 4.0 당량)을 실온에서 디클로로메탄 또는/및 THF 또는/및 아세톤 또는/및 아세토니트릴 중의 카복실산, 설폰아미드 또는 설파메이트(1.0 내지 4.0 당량) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(CAS 1122-58-3, 0.1 내지 2.0 당량)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 완전한 전환이 관찰될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리할 수 있거나, 용매를 증발시킬 수 있고, 잔류물을 침전에 의해, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 아실설폰아미드 또는 아실설파미드를 생성시켰다. 반응 혼합물을 후처리하기 위해, 용매를 증발시킬 수 있고, 이후 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액, 수성 0.5N HCl 및 염수에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 대안적으로, 반응 혼합물을 추출 후처리 없이 농축시킬 수 있다. 잔류물을 침전에 의해, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 아실설폰아미드 또는 아실설파메이트를 생성시켰다.
대안적으로, 아실설폰아미드 또는 아실설파메이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다. 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드 중의 카복실산(1 당량)의 용액을 0.5시간 내지 3시간 동안 주위 온도 내지 65℃에서 교반되는 카보디이미다졸(1 내지 2.5 당량)에 의해 처리할 수 있다. 이후, 설폰아미드 또는 설파메이트(1 내지 3 당량) 및 임의의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 또는 트리에틸아민, 이어서 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(1-3 당량) 및 임의의 4-(디메틸아미노)피리딘(1-2 당량)을 첨가할 수 있고, 반응 혼합물을 2시간 내지 16시간 동안 20℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제할 수 있다.
화합물 71: 4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00485
EDCㆍHCl(CAS 25952-538, 24.6 g, 128.3 m㏖)을 실온에서 DCM(1 ℓ) 중의 중간체 A056(30.7 g, 64.1 m㏖), 메탄설폰아미드(CAS 3144-09-0, 12.2 g, 128.3 m㏖) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(CAS 1122-58-3, 3.1 g, 25.7 m㏖)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(700 ㎖)에 의해 희석하고, 탄산수소나트륨(500 ㎖)의 포화 수용액, 수성 0.5N HCl(500 ㎖) 및 NaCl(500 ㎖)의 포화 수용액에 의해 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 DCM/에틸 아세테이트에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 완전한 용해까지 환류시켰다. 따뜻한 용액을 뜨거운 물(700 ㎖)에 붓고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용적을 80℃에서 질소의 흐름 하에 ⅓까지 감소시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다.
화합물 256: 3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00486
교반 막대가 충전된 4 ㎖의 바이알에 600 ㎕의 디클로로에탄 중에 용해된 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A136, 40 ㎎, 0.095 m㏖), 이어서 600 ㎕의 디클로로에탄 중의 카보디이미다졸(34 ㎎, 0.21 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 42℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 2-메톡시에탄설폰아미드(40 ㎎, 3 당량, 0.28 m㏖), 이어서, 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(43 ㎕, 3 당량, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC(C18, 0% 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))에 의해 정제하였다. 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 6.0분 선형 구배 10% 내지 100% A, 6.0분 내지 7.0분 100% A, 7.0분 내지 8.0분 선형 구배 100% 내지 10% A)의 유속에서 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 328: 3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00487
3-사이클로부틸-4-(4-모르폴리노-1-피페리딜)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A268, 139 ㎎, 0.30 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(73 ㎎, 0.45 m㏖)을 실온에서 50분 동안 무수 DMF(2 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 메탄설폰아미드(57 ㎎, 0.60 m㏖), 이어서 트리에틸아민(125 ㎕, 0.90 m㏖)을 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. DBU(45 ㎕, 0.30 m㏖)를 현탁액에 적하로 첨가하고, 이것을 40분 초과 동안 교반한 후, 추가 DBU(22.5 ㎕, 0.15 m㏖)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 4시간 초과 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 40 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 20% 내지 100% 구배에 의해 용리되는 분취용 Waters® Atlantis® T3 칼럼(30 ㎜ x 100 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(70 ㎎)을 얻었다.
화합물 331: 3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00488
3-사이클로부틸-4-[4-(2-모르폴리노에틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A270, 118 ㎎, 0.24 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(78 ㎎, 0.48 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(1.5 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 메탄설폰아미드(46 ㎎, 0.48 m㏖) 및 트리에틸아민(67 ㎕, 0.48 m㏖)을 첨가한 후, DBU(54 ㎕, 0.36 m㏖)를 천천히 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 약 30분 동안 교반하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 40 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 20% 내지 100% 구배에 의해 용리되는 분취용 Waters® Atlantis® T3 칼럼(30 ㎜ x 100 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(46 ㎎)을 얻었다.
화합물 332: 4-[(3aR,7aS)-1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00489
4-[(3aR,7aS)-1-아세틸-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A271, 0.5 m㏖ 미만) 및 카보닐 디이미다졸(243 ㎎, 1.5 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(4 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 트리에틸아민(210 ㎕, 1.5 m㏖) 및 무수 아세토니트릴(400 ㎕) 중의 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설폰아미드(S10, 313 ㎎, 1.5 m㏖)의 용액을 첨가한 후, DBU(75 ㎕, 0.50 m㏖)를 천천히 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 더 많은 DBU(45 ㎕, 0.30 m㏖)를 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 시간 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 40 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 5% 내지 100% 구배에 의해 분취용 Waters® Atlantis® T3 칼럼(30 ㎜ x 100 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
화합물 347: 3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00490
3-사이클로부틸-1-페닐-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A148, 102 ㎎, 0.25 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(61 ㎎, 0.38 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(1.6 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, DMF(0.4 ㎖) 및 트리에틸아민(70 ㎕, 0.50 m㏖) 중의 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설폰아미드(S10, 104 ㎎, 0.50 m㏖)의 용액을 첨가한 후, DBU(56 ㎕, 0.37 m㏖)를 천천히 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 30분 동안 교반하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 50 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Atlantis® T3 칼럼(30 ㎜ x 100 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
화합물 349: 3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00491
3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A284, 57 ㎎, 0.14 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(46 ㎎, 0.28 m㏖)을 실온에서 약 1시간 동안 무수 DMF(1.0 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 메탄설폰아미드(27 ㎎, 0.28 m㏖) 및 트리에틸아민(39 ㎕, 0.28 m㏖)을 첨가한 후, DBU(31.5 ㎕, 0.21 m㏖)를 천천히 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 초과 동안 교반하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 50 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Atlantis® T3 C18 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
화합물 350: 3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00492
3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A284, 61 ㎎, 0.15 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(49 ㎎, 0.30 m㏖)을 실온에서 약 1시간 동안 무수 DMF(1.0 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 무수 아세토니트릴(200 ㎕) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 m㏖) 중의 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설폰아미드(S10, 63 ㎎, 0.30 m㏖)의 용액을 첨가한 후, DBU(34 ㎕, 0.23 m㏖)를 천천히 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 초과 동안 교반하고, 물(8 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 50 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 40% 내지 70% 구배에 의해 Waters® Atlantis® T3 C18 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
화합물 365: 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00493
3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A081, 51 ㎎, 0.11 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(28 ㎎, 0.17 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(600 ㎕) 중에 교반하였다. 이후, 메탄설폰아미드(21 ㎎, 0.22 m㏖) 및 트리에틸아민(31 ㎕, 0.22 m㏖), 이어서 DBU(25.5 ㎕, 0.17 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(5 ㎖)에 의해 희석하고, 농축시키고, 50 ㎖/분에서 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
화합물 411: 1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00494
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A408, 70 ㎎, 0.15 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(37 ㎎, 0.23 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(800 ㎕) 중에 교반하였다. 이후, 메탄설폰아미드(29 ㎎, 0.30 m㏖) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 m㏖)을 첨가한 후, DBU(34 ㎕, 0.23 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 413: N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00495
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A408, 70 ㎎, 0.15 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(37 ㎎, 0.23 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(800 ㎕) 중에 교반하였다. 이후, 에탄설폰아미드(33 ㎎, 0.30 m㏖) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 m㏖)을 첨가한 후, DBU(34 ㎕, 0.23 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 414: N-(사이클로프로판설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00496
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A408, 70 ㎎, 0.15 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(37 ㎎, 0.23 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(800 ㎕) 중에 교반하였다. 이후, 사이클로프로판설폰아미드(36 ㎎, 0.30 m㏖) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 m㏖)을 첨가한 후, DBU(34 ㎕, 0.23 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 427: 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00497
3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A081, 92 ㎎, 0.20 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(49 ㎎, 0.30 m㏖)을 실온에서 90분 동안 무수 DMF(1.0 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 에탄설폰아미드(44 ㎎, 0.40 m㏖) 및 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 m㏖)을 첨가한 후, 거의 15분 후 DBU(45 ㎕, 0.30 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 40% 내지 70% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 428: 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00498
3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A081, 92 ㎎, 0.20 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(49 ㎎, 0.30 m㏖)을 실온에서 90분 동안 무수 DMF(1.0 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, 사이클로프로판설폰아미드(49 ㎎, 0.40 m㏖) 및 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 m㏖)을 첨가한 후, 거의 15분 후 DBU(45 ㎕, 0.30 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 454: 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00499
무수 DMF(400 ㎕) 중의 3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(46 ㎎, 0.10 m㏖, A081) 및 카보닐 디이미다졸(29 ㎎, 0.18 m㏖)의 현탁액에 피리딘(81 ㎕, 1.0 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 거의 10분 동안 및 이후 50℃에서 또 다른 15분 동안 교반한 후, 실온이 되게 하였다. 별개의 바이알에서, 질소 하에 3-모르폴리노프로판-1-설폰아미드(42 ㎎, 0.20 m㏖)를 무수 DMF(400 ㎕)로 용해시키고, THF(190 ㎕, 0.19 m㏖) 중의 1 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 의해 처리하고, 10분 동안 교반하여 현탁액을 얻고, 이후 제1 바이알의 내용물에 의해 적하로 처리하고, 이것을 DMF(200 ㎕) 세정액에 의해 옮겼다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 35% 내지 65% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 658: 3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00500
디클로로메탄(500 ㎕) 중에 용해된 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(45 ㎎, 0.10 m㏖, A409)을 디클로로메탄(500 ㎕) 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(18 ㎎, 0.12 m㏖), 디메틸 아미노 피리딘(24 ㎎, 0.2 m㏖) 및 N-메틸에탄설폰아미드(13 ㎎, 0.11 m㏖)에 의해 처리하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC(C18, 0% 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))에 의해 정제하였다. 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 6.0분 선형 구배 10% 내지 100% A, 6.0분 내지 7.0분 100% A, 7.0분 내지 8.0분 선형 구배 100% 내지 10% A)의 유속에서 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y2: 아실설폰아미드의 합성
화합물 289 및 298: 3-({3-사이클로부틸-4-[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로판산 및 3-사이클로부틸-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 합성
Figure pct00501
단계 1: 3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로판산
H2O(1 ㎖) 중의 LiOH(0.0189 g, 0.45 m㏖, 2.1 당량)의 용액을 THF 중의 화합물 288(0.123 g, 0.216 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)과 수성 H3PO4/NaH2PO4 완충제(1.0 M, pH 2, 100 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 289(카복실산)을 얻었다.
단계 2: 3-사이클로부틸-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드
BOP(CAS: 56602-33-6, 0.037 g, 0.084 m㏖, 1.2 당량)를 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 화합물 289(0.0378 g, 0.0680 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 디메틸아민(2.0 M, 0.25 ㎖, 0.50 m㏖, 7.3 당량) 중의 THF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 칼럼에 충전하고, CH2Cl2/iPrOH(20:1)에 의해 용리시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=8.25, 2H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.4, 1H), 3.98 (pent, J=8.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.6-2.49 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.12-1.79 (m, 5H), 1.60-1.48 (m, 2H)
방법 Y3 : 아실설폰아미드의 합성
Figure pct00502
요오드화칼륨(0.3 당량)을 아세토니트릴 중의 알킬클로라이드의 용액에 첨가하였다. 아민(15 내지 20 당량)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온에서 또는 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 필요한 경우, 잔류물을 펜탄 중의 침전에 의해 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 290: N-[3-(디메틸아미노)프로판-1-설포닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00503
KI(2 ㎎, 0.012 m㏖, 0.3 당량)를 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 N-(3-클로로프로필설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드(AC01, 20 ㎎, 0.035 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 기체 디메틸아민에 의해 포화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y4: 카복스아미드를 통한 합성
Figure pct00504
단계 1: 염화옥살릴(0.40 ㎖, 4.7 m㏖, 9.6 당량) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 카복실산(0.49 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 발포가 중지된 후, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 암모니아의 디옥산 용액(0.5 M, 10.0 ㎖, 5.0 m㏖, 10 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 휘발물을 이후 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 중간체 카복스아미드를 얻었다.
단계 2: NaH(광유 중의 60%, 21 당량 내지 50 당량)를 건조 THF 중의 카복스아미드의 용액에 첨가하였다. 발포가 중지된 후, 염화설포닐(1.4 내지 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 말레에이트 완충제(1.0 M 나트륨 말레에이트/이나트륨 말레에이트, pH 4.5, 4 ㎖)의 수용액을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 합하고 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 또는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 287: 3-사이클로부틸-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00505
단계 1: 염화옥살릴(0.40 ㎖, 4.7 m㏖, 9.6 당량) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 A136(0.207 g, 0.49 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 발포가 중지된 후, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 암모니아의 디옥산 용액(0.5 M, 10.0 ㎖, 5.0 m㏖, 10 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 휘발물을 이후 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다.
단계 2: NaH(광유 중의 60%, 0.080 g, 2.0 m㏖, 21 당량)를 건조 THF(2 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드(0.041 g, 0.098 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 발포가 중지된 후, 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드(CAS: 877861-76-2, 0.038 g, 0.19 m㏖, 1.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 말레에이트 완충제(1.0 M 나트륨 말레에이트/이나트륨 말레에이트, pH 4.5, 4 ㎖)의 수용액을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 클로로포름과 합하고 아지테이션하였다. 유기 상을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y5: 카복실산 클로라이드로부터의 아실설폰아미드 또는 아실설파미드의 합성
Figure pct00506
염화옥살릴(CAS 79-37-8, 1.5 당량) 및 3방울의 디메틸포름아미드를 0℃에서 디클로로메탄 중의 카복실산의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 추가 염화옥살릴(CAS 79-37-8, 1.5 당량)을 첨가하였다. 교반 30분 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 설폰아미드(3.0 당량), 이어서 트리에틸아민(2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 용해된 잔류물을 디에틸 에테르/펜탄의 혼합물의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 염화옥살릴(5 내지 10 당량)을 디클로로메탄 중의 카복실산(1 당량)의 혼합물에 첨가한 후, 주위 온도에서 8시간 내지 24시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석하고, 수회 농축시킨 후, 진공 하에 건조시켰다. 이후, 카복실산 클로라이드(1 당량)를 1시간 내지 24시간에 걸쳐 주위 온도에서 교반하면서 디클로로메탄 중의 설폰아미드(2 당량) 및 트리에틸아민(2.5 내지 5 당량)과 합했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
화합물 3: 3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-N-(트리플루오로메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00507
염화옥살릴(CAS 79-37-8, 0.012 ㎖, 0.15 m㏖, 1.5 당량) 및 3방울의 디메틸포름아미드를 0℃에서 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 A002(41 ㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 추가 염화옥살릴(CAS 79-37-8, 0.012 ㎖, 0.15 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하였다. 교반 30분 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰아미드(CAS 421-85-2, 48 ㎎, 0.3 m㏖, 3.0 당량), 이어서 트리에틸아민(0.029 ㎖, 0.2 m㏖, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 용해된 잔류물을 디에틸 에테르/펜탄의 혼합물에 의한 첨가에 의해 침전시켰다. 여과에 의해 수집된 고체를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 383: 3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐 )-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00508
촉매 DMF와 함께 CH2Cl2(0.40 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-4-(4-모르폴리노-1-피페리딜)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A268, 0.0511 g, 0.111 m㏖) 및 (COCl)2(18 ㎕, 0.206 m㏖)의 현탁액을 90분 동안 교반하고, 농축시키고, CH2Cl2(0.40 ㎖) 중에 재용해시켰다. 이 혼합물에 모르폴린-4-설폰아미드(0.0213 g, 0.128 m㏖), DMAP(0.0141 g, 0.115 m㏖) 및 트리에틸아민(18 ㎕, 0.129 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 희석하고, CH2Cl2에 의해 추출하고, 농축시키고, 실리카겔(25% 아세톤/CH2Cl2)에서 크로마토그래피하고, 재크로마토그래피(2.5% CH3OH/CH2Cl2)하고, 침전(메탄올/메틸 tert-부틸 에테르)시켜 표제 화합물(0.0267 g, 0.044 m㏖, 40% 수율)을 얻었다.
화합물 432: 3-사이클로부틸-N-[메틸(프로필)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00509
바이알을 500 ㎕의 디클로로메탄 중에 용해된 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐 클로라이드(35 ㎎, 0.08 m㏖, 화합물 437의 합성에 대해 하기 기재된 바대로 제조됨), 이어서 500 ㎕의 디클로로메탄 중의 N-메틸-N-프로필설폰아미드(2 당량, 0.15 m㏖) 및 미처리 트리에틸아민(38 ㎕, 4 당량, 0.32 m㏖)에 의해 충전하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC(C18, 0% 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))에 의해 정제하였다. 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 6.0분 선형 구배 10% 내지 100% A, 6.0분 내지 7.0분 100% A, 7.0분 내지 8.0분 선형 구배 100% 내지 10% A)의 유속으로 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 437: 3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00510
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A409, 0.8117 g, 1.759 m㏖)의 현탁액에 염화옥살릴(1 ㎖, 11.4 m㏖)을 적하로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄(11 ㎖)에 의해 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 공정을 추가 2회 반복하였다. 생성된 황색의 고체 재료를 진공 하에 1시간 동안 유지시켜 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐 클로라이드를 얻었다.
디클로로메탄(1.5 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐 클로라이드(0.050 g, 0.104 m㏖)의 현탁액에 에탄설폰아미드(0.023 g, 0.208 m㏖) 및 트리에틸아민(0.051 ㎖, 0.365 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 상승 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y6: 보호기 제거
당해 분야의 숙련자에게 공지된 보호기는 이러한 보호기를 제거하기 위해 공지된 적절한 절차를 이용하여 제거될 수 있다. 선택 보호기 제거에 구체적인 예시는 하기 실시예에 제공된다.
벤질 에테르 제거
화합물 366: 3-사이클로부틸-N-(2-하이드록시에탄설포닐 )-4-[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00511
THF(5 ㎖) 중의 AC05(8 ㎎, 0.013 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 수산화팔라듐(2 ㎎, 25% w/w)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 Dicalite® 규조토 위에서 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해된 잔류물을 헵탄에 대한 첨가에 의해 침전시켰다. 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
화합물 105: 1-[3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00512
EtOH/THF의 혼합물(1/2 ㎖) 중의 AC02(38 ㎎, 0.06 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 10% Pd/C(5 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 H2에 의해 탈기시키고, 이후 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가 10% Pd/C(5 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
벤질 카바메이트 제거
화합물 368: 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(피페리딘-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00513
에탄올(10 ㎖) 중의 AC03(60 ㎎, 0.09 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 수산화팔라듐(15 ㎎, 25% w/w)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하게 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 THF, MeOH 및 클로로포름에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 용해된 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물의 첨가에 의해 침전시켰다. 얻은 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
프탈이미드 제거
화합물 261: N-(2-아미노에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00514
하이드라진 수화물(물 중의 50% 내지 60%, 0.015 ㎖, 0.2 m㏖, 6.7 당량)을 에탄올(3 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-N-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드(화합물 260, 20 ㎎, 0.03 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 95/5 내지 85/15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
tert-부틸 카바메이트 제거
화합물 258: 4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-3-[(피페리딘-4-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00515
트리플루오로아세트산(0.1 ㎖, 1.0 m㏖, 23 당량)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[4-[6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-피리딜]-6-(메틸설포닐카바모일)-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]옥시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 259, 30 ㎎, 0.043 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응의 완료까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 급냉시켰다. 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 의해 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
화합물 631: 1-사이클로헥실-4-[4-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00516
AC15(18 ㎎, 26 ㎛ol)를 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl(0.5 ㎖, 2 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 인산염 완충제 용액(pH 6.2)에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y7: 알킬 할라이드의 아지드 대체
화합물 327: 4-(4-아지도페닐)-N-(3-아지도프로판-1-설포닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 합성
Figure pct00517
질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMSO(2 ㎖) 중의 AC06(160 ㎎, 0.275 m㏖, 1 당량)에 아지드화나트륨(CAS 26628-22-8, 36 ㎎, 0.550 m㏖, 2.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y8: 아실설파미드의 합성
Figure pct00518
EDCㆍHCl(CAS 25952-538, 1.0 내지 4.0 당량)을 실온에서 디클로로메탄 또는/및 THF 또는/및 아세토니트릴 중의 카복실산, 설파미드(1 내지 4.0 당량) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(CAS 1122-58-3, 0.2 내지 2 당량)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 완전한 전환까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킬 수 있다. 잔류물을 후처리하거나 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 후처리는 DCM 중의 샘플의 용해 및 물 및/또는 NaHCO3의 포화 수용액에 의한 이것의 세척으로 이루어진다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
대안적으로, 아실설파미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다. 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드 중의 카복실산(1 당량)의 용액을 주위 온도 내지 65℃에서 0.5 시간 내지 3시간 동안 교반된 카보디이미다졸(1 내지 2.5 당량)에 의해 처리할 수 있다. 이후, 설파미드(1 내지 3 당량) 및 임의의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 트리에틸아민, 이어서 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(1 내지 3 당량) 및 임의의 4-(디메틸아미노)피리딘(1-2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 60℃에서 2시간 내지 16시간 동안 교반할 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키거나 추출로 후처리할 수 있다. 잔류물을 침전, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
화합물 379: 3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00519
EDCㆍHCl([25952-538], 58 ㎎, 0.46 m㏖)을 실온에서 디클로로메탄/아세토니트릴(1:1, 4 ㎖)의 혼합물 중의 A286(120 ㎎, 0.23 m㏖), N,N-디메틸설파미드(58 ㎎, 0.46 m㏖) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(CAS 1122-58-3, 58 ㎎, 0.46 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 흐름 하에 40℃에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 포름에이트 염으로서 생성시켰다.
화합물 380: 3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00520
디메틸포름아미드(DMF)(1.0 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A285, 0.1498 g, 0.326 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(0.0795 g, 0.490 m㏖)의 현탁액을 2.5시간 동안 교반하고, 이후 모르폴린-4-설폰아미드(0.0815 g, 0.490 m㏖, [25999-04-6]), DMAP(0.0444 g, 0.363 m㏖) 및 DBU(0.075 ㎖, 0.498 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 의해 희석하고, 디클로로메탄(3 x 8 ㎖)에 의해 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 크로마토그래피(7% CH3OH/CH2Cl2)하고, 분쇄(10 용적의 메틸 tert-부틸 에테르/5 용적의 메탄올)하여 표제 화합물(0.0602 g, 0.099 m㏖, 30% 수율)을 얻었다.
화합물 388: 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00521
4 ㎖ 바이알을 600 ㎕의 디클로로에탄 중에 용해된 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-1-페닐-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A136, 35 ㎎, 0.09 m㏖), 이어서 600 ㎕의 디클로로에탄 중의 카보닐디이미다졸(27 ㎎, 0.18 m㏖)에 의해 충전하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설폰아미드(40 ㎎, 3 당량, 0.28 m㏖), 이어서 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(42 ㎕, 3 당량, 0.28 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC(C18, 0% 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))에 의해 정제하였다. 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 6.0분 선형 구배 10% 내지 100% A, 6.0분 내지 7.0분 100% A, 7.0분 내지 8.0분 선형 구배 100% 내지 10% A)의 유속에서 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 412: N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00522
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A408, 70 ㎎, 0.15 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(37 ㎎, 0.23 m㏖)을 실온에서 1시간 동안 무수 DMF(800 ㎕) 중에 교반하였다. 이후, N,N-디메틸설파미드(37 ㎎, 0.30 m㏖) 및 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 m㏖)을 첨가한 후, DBU(34 ㎕, 0.23 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 40% 내지 70% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 426: 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00523
3-사이클로부틸-1-페닐-4-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(A081, 92 ㎎, 0.20 m㏖) 및 카보닐 디이미다졸(49 ㎎, 0.30 m㏖)을 실온에서 90분 동안 무수 DMF(1.0 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, N,N-디메틸설파미드(50 ㎎, 0.40 m㏖) 및 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 m㏖)을 첨가한 후, 거의 15분 후 DBU(45 ㎕, 0.30 m㏖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올에 의해 희석하고, 10 mM 수성 아세트산암모늄 중의 아세토니트릴의 30% 내지 60% 구배에 의해 Waters® Sunfire™ C8 칼럼(30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 652: 3-사이클로부틸-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00524
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.40 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(0.0536 g, 0.102 m㏖, A410) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.0253 g, 0.156 m㏖)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸설파미드(0.0192 g, 0.155 m㏖), DMAP(0.0138 g, 0.113 m㏖) 및 DBU(0.023 ㎖, 0.153 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)에 의해 희석하고, DCM(4x8 ㎖)에 의해 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(0% 내지 3% 이소프로판올/DCM)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y9: De- 벤질화
Figure pct00525
바이알을 벤질화 아실설폰아미드(1.0 당량) 및 챠콜상 10% Pd(0.1 당량)에 의해 로딩하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2에 의해 역충전하고, THF/MeOH 1:1을 주사기에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, H2에 의해 3회 역충전하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Pall-Seitz의 두꺼운 종이 필터 위에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 0.45 μM 플러그 필터 위에서 여과시키고, 반분취용 HPLC(물/CH3CN 중의 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 화합물을 DCM 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 탈벤질화 화합물을 얻었다.
화합물 517: 3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00526
바이알을 N-[벤질(메틸)설파모일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드(AC16, 1.0 당량, 0.151 m㏖, 100 ㎎) 및 챠콜상 10% Pd(0.1 당량, 0.015 m㏖, 16 ㎎)에 의해 로딩하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2에 의해 역충전하고, THF/MeOH 1:1(2 ㎖)을 주사기에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, H2에 의해 3회 역충전하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Pall-Seitz의 두꺼운 종이 필터 위에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 0.45 μM 플러그 필터 위에서 여과시키고, 반분취용 HPLC(물/CH3CN 중의 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 화합물을 DCM 중에 용해시키고, 이후 디옥산 중의 4 M HCl(0.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
방법 Y10: 아실설폰아미드 N-알킬화
Figure pct00527
아실설폰아미드를 8시간 내지 60시간에 걸쳐 실온 내지 70℃에서 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 중의 염기, 예컨대 중탄산나트륨 또는 탄산세슘(이들로 제한되지는 않음)의 존재 하에 C1-C6 알킬 할라이드 또는 C1-C6 알킬 할라이드에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 임의로 급냉시켰다. 혼합물을 임의로 추출로 후처리하고 농축시키거나 단순히 농축시킬 수 있다. 잔류물을 침전, 실리카겔에서의 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-알킬화 아실설폰아미드를 얻을 수 있다.
화합물 656: 3 - 사이클로부틸 -N-( 메탄설포닐 )-N- 메틸 -4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00528
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.25 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 이염산염(0.0318 g, 0.052 m㏖, 화합물 328), 요오도메탄(4.86 ㎕, 0.078 m㏖) 및 Cs2CO3(0.0506 g, 0.155 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 60℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 의해 급냉시키고, 농축시키고, 실리카겔(5% MeOH/DCM)에서 크로마토그래피하고, 재크로마토그래피(15% 내지 25% 아세톤/DCM)하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 657: 3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00529
아세토니트릴(0.40 ㎖) 중의 3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드(0.0508 g, 0.102 m㏖, 화합물 185), 요오도메탄(10 ㎕, 0.161 m㏖) 및 NaHCO3(0.0265 g, 0.315 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 60℃까지 가열하였다(적은 반응). 이후, 추가 요오도메탄(10 ㎕, 0.161 m㏖) 및 NaHCO3(0.0265 g, 0.315 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, DCM에 의해 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 실리카겔(2% EtOAc/DCM)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 386: N -(2- 아세트아미도에탄설포닐 )-3- 사이클로부틸 -4-[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]-1-페닐-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-의 합성:
Figure pct00530
THF(6 ㎖) 및 아세트산 무수물(0.1 ㎖, 1.0 m㏖)의 혼합물 중의 AC08(42 ㎎, 0.06 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 10% Pd/C(9 ㎎, 0.008 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2에 의해 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드 위에서 여과시키고, 이것을 이후 THF에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(20/1)에 의해 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
화합물 387: 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐- N -(피롤리딘-3-설포닐)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-카복스아미드의 합성:
Figure pct00531
THF(8 ㎖), 에탄올(8 ㎖), 아세트산(1 ㎖) 및 수성 1 M HCl(1 ㎖)의 혼합물 중의 AC09(103 ㎎, 0.15 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 10% Pd(OH)2(21 ㎎, 0.015 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2에 의해 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드 위에서 여과시키고, 이것을 THF에 의해 세척하였다. 여과액 및 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(100 ㎖)과 수성 1 M NaOH(50 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1)에 의해 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
AC10: 3- 사이클로부틸 -4-[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-카복실산의 합성:
Figure pct00532
단계 1: 에틸 1-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -4-일)-3- 사이클로부틸 -4-[4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
실온에서 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 E168(64 ㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 2-클로로-6-메틸피리딘-4-붕소산([1320397-15-6], 43 ㎎, 0.25 m㏖), 아세트산구리(II)([142-71-2], 56 ㎎, 0.31 m㏖) 및 피리딘(66 ㎕, 0.81 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄(0/1 내지 1/0)에 의해 용리되는 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 에틸 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
에탄올(20 ㎖) 중의 이전의 단계로부터의 화합물(50 ㎎, 0.1 m㏖)의 용액을 질소에 의해 탈기시켰다. 10% Pd/C(5 ㎎, 0.005 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2에 의해 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 이것을 에탄올에 의해 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
이전의 화합물(50 ㎎, 0.1 m㏖)을 에탄올(5 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 1 N 수산화나트륨(0.5 ㎖, 0.5 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하였다. 인산염 완충제(pH 6.2)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 생성된 혼합물을 클로로포름에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
AC13: 4-[1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로페닐)-3-(프로판-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-6-카복실산의 합성
Figure pct00533
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4-(피페리딘-4-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트―염화수소(1/1) HCl 염
E197(1.7 g, 3.42 m㏖)을 디옥산 중의 4 M HCl(25.7 ㎖, 102 m㏖)로 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 4-[1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
에틸 클로로포름에이트(67 ㎕, 0.7 m㏖)를 적하로 실온에서 무수 DCM(2 ㎖) 중의 단계 1로부터의 화합물(200 ㎎, 0.42 m㏖) 및 DIPEA(294 ㎕, 1.7 m㏖)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 2시간 후 반응이 완료되었다. 반응 용액을 DCM(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4 -[1-( 에톡시카보닐 )피페리딘-4-일]-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
단계 2로부터의 화합물(196 ㎎, 0.42 m㏖)을 THF(5 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 2 N 수산화나트륨(1.05 ㎖, 2.1 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 ㎖)에 의해 희석하고, 이후 수성 2 N HCl(1.05 ㎖)에 의해 산성화시켰다. 수성 상을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
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생물학적 활성의 결정
세포 검정
PathHunter ® U2OS CFTR - ΔF508 세포를 사용한 CFTR - ΔF508의 CFTR 세포 표면 발현의 측정
PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 세포 검정(DiscoveRx)은 혈장 막에서의 CFTR-ΔF508의 발현을 측정한다. CFTR-ΔF508은 혈장 막에서 단백질의 부재를 발생시키는 폴딩 결함을 가진다. 이 검정은 혈장 막에서 CFTR-ΔF508의 발현을 증가시키는 화합물의 역량을 평가하도록 사용된다. CFTR-ΔF508을 혈장 막 발현된 효소 억셉터 단백질(EA-MEM)이 보완될 수 있는 ProLink™ 펩타이드에 의해 태그화한다. ProLink™ 및 EA-MEM 억셉터 둘 다가 매우 근접할 때, 즉 둘 다가 혈장 막에 위치할 때, 기능성 효소가 형성되고, 이의 활성이 측정될 수 있다. 혈장 막으로 구제될 수 있는 CFTR-ΔF508의 양은 측정될 수 있는 기능성 효소의 양과 상관된다.
혈장 막에 대해 CFTR-ΔF508을 구제하는 화합물의 역량을 측정하는 여러 방시이 존재하고, 화합물 중 어느 하나는 홀로 평가되고 혈장 막 수준에 대한 영향은 측정되거나, 화합물은 보조보정제, 즉 혈장 막에 CFTR-ΔF508을 구제하는 화합물과 조합되어 평가되지만, 구제는 상호보완적 작용 방식으로 인해 화합물의 첨가에 의해 증대될 수 있다.
보조보정제와 조합된 화합물의 활성:
이 목적을 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 세포(DiscoveRx; 커스텀 제조됨)를 제조사의 지시에 따라 AssayComplete™ U2OS 세포 배양 배지(DiscoveRx; 92-0018GK3)에서 배양하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 25 ㎕의 AssayComplete™ Cell Plating 5 Reagent(DiscoveRx; 93-0563R5A)에서 5000개의 세포/웰로 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 2일에, Cell Plating 5 Reagent 중에 희석된 5 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 농도로 최종 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 함께 세포에 첨가하였다. 보조보정제(3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산)와의 상승작용을 측정하기 위해, 3 μM의 보조보정제를 시험 화합물과 함께 첨가하였다. 모든 세포 플레이트는 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 3 μM의 보조보정제 또는 DMSO를 함유하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20 내지 24시간 동안 화합물과 항온처리하였다. 3일에, 플레이트를 30분 동안 실온에 넣고, 이후 15 ㎕의 기질(PathHunter® 플래시 검출 키트, DiscoveRx; 93-0247)을 웰마다 첨가하였다. 암소에서 실온에서 1시간 항온처리 후, 플레이트 판독기(Envision®, Perkin Elmer)에서 발광 신호를 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
고유한 보정제 역량에 대한 화합물의 활성:
이 목적을 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 세포(DiscoveRx; 상기 기재된 바대로 커스텀 제조됨)를 제조사의 지시에 따라 AssayComplete™ U2OS 세포 배양 배지(DiscoveRx; 92-0018GK3)에서 배양하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 25 ㎕의 AssayComplete™ Cell Plating 5 Reagent(DiscoveRx; 93-0563R5A)에서 5000개의 세포/웰로 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 2일에, Cell Plating 5 Reagent 중에 희석된 5 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 최종 DMSO 농도로 세포에 첨가하였다. 모든 세포 플레이트는 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 3 μM의 보정제(3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산) 또는 DMSO를 함유하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20 내지 24시간 동안 화합물과 항온처리하였다. 3일에, 플레이트를 30분 동안 실온에 넣고, 이후 15 ㎕의 기질(PathHunter® 플래시 검출 키트, DiscoveRx; 93-0247)을 웰마다 첨가하였다. 암소에서 실온에서 1시간 항온처리 후, 플레이트 판독기(Envision®, Perkin Elmer)에서 발광 신호를 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
인간 혈청의 존재 하의 화합물의 활성:
생물학적 활성에 대한 화합물의 혈장 단백질 결합의 영향을 평가하기 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 검정을 40% 인간 혈청(Sigma; H4522)의 존재 하에 실행하였다. 이 목적을 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 세포(DiscoveRx; 커스텀 제조됨)를 제조사의 지시에 따라 AssayComplete™ U2OS 세포 배양 배지(DiscoveRx; 92-0018GK3)에서 배양하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 40% 인간 혈청을 함유하는 25 ㎕의 AssayComplete™ Cell Plating 5 Reagent(DiscoveRx; 93-0563R5A)에서 5000개의 세포/웰로 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 2일에, Cell Plating 5 Reagent 중에 희석된 5 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 최종 DMSO 농도로 세포에 첨가하였다. 모든 세포 플레이트는 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 3 μM의 보정제(4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산) 또는 DMSO를 함유하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20 내지 24시간 동안 화합물과 항온처리하였다. 3일에, 플레이트를 30분 동안 실온에 넣고, 이후 15 ㎕의 기질(PathHunter® 플래시 검출 키트, DiscoveRx; 93-0247)을 웰마다 첨가하였다. 암소에서 실온에서 1시간 항온처리 후, 플레이트 판독기(Envision®, Perkin Elmer)에서 발광 신호를 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
인간 혈청의 존재 하의 화합물의 활성:
생물학적 활성에 대한 화합물의 혈장 단백질 결합의 영향을 평가하기 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 검정을 40% 인간 혈청(Sigma; H4522)의 존재 하에 실행하였다. 이 목적을 위해, PathHunter® U2OS CFTR-ΔF508 세포(DiscoveRx; 커스텀 제조됨)를 제조사의 지시에 따라 AssayComplete™ U2OS 세포 배양 배지(DiscoveRx; 92-0018GK3)에서 배양하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 25 ㎕의 AssayComplete™ Cell Plating 5 Reagent(DiscoveRx; 93-0563R5A)에서 5000개의 세포/웰로 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 2일에, 배지를 25 ㎕의 1차 인간 기도 상피 세포 공기-액체 계면 배지 또는 ALI 배지, 표 XVII에 기재된 첨가제를 가지고 40% 인간 혈청을 함유하는, DMEM(둘베코 변형 이글 배지, Invitrogen; 41966-029) 및 LHC 기본 배지(Invitrogen; 12677-019)의 50:50 혼합물에 의해 대체하였다. 1시간 후, ALI 배지 중에 희석된 5 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 최종 DMSO 농도로 세포에 첨가하였다. 모든 세포 플레이트는 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 3 μM의 보정제(4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산) 또는 DMSO를 함유하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 20 내지 24시간 동안 화합물과 항온처리하였다. 3일에, 플레이트를 30분 동안 실온에 넣고, 이후 PBS(인산염 완충 식염수)에 의해 2회 세척한 후, 웰마다 15 ㎕의 기질(PathHunter® 플래시 검출 키트, DiscoveRx; 93-0247)을 첨가하였다. 암소에서 실온에서 1시간 항온처리 후, 플레이트 판독기(Envision®, Perkin Elmer)에서 발광 신호를 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
Figure pct00732
HRP 태그화된 ΔF508 - CFTR을 발현하는 CFBE 세포를 사용한 CFTR 세포 표면 수준의 측정
HRP 태그화된 ΔF508-CFTR 세포 검정은 혈장 막에서 CFTR-ΔF508의 발현을 측정한다. CFTR-ΔF508은 혈장 막에서 단백질의 부재를 발생시키는 폴딩 결함을 가진다. 이 검정은 혈장 막에서 CFTR-ΔF508의 발현을 증가시키는 화합물의 역량을 평가하도록 사용된다. CFTR-ΔF508을 CFTR의 ECL4(세포외 루프 4) 내에 HRP(겨자무 과산화효소인 효소)에 의해 태그화한다(Phuan, P.-W. et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol . Pharmacol . 86, 42-51 (2014)). HRP 태그화된 ΔF508-CFTR이 혈장 막에 존재할 때, HRP 효소 활성을 측정할 수 있다. 혈장 막으로 구제될 수 있는 CFTR-ΔF508의 양은 측정될 수 있는 기능성 효소의 양과 상관된다.
혈장 막에 대해 CFTR-ΔF508을 구제하는 화합물의 역량을 측정하는 여러 방시이 존재하고, 화합물 중 어느 하나는 홀로 평가되고 혈장 막 수준에 대한 영향은 측정되거나, 화합물은 보조보정제, 즉 혈장 막에 CFTR-ΔF508을 구제하는 화합물과 조합되어 평가되지만, 구제는 상호보완적 작용 방식으로 인해 화합물의 첨가에 의해 증대될 수 있다.
보조보정제와 조합된 화합물의 활성:
이 목적을 위해, 데옥시사이클린 유도성 ΔF508-CFTR-HRP를 발현하는 CFBE41o- 세포(Gergely Lukacs(McGill University)로부터 얻음)를 푸로마이신(3 ㎍/㎖) 및 G418 선택(0.2 mg/㎖) 하에 10% 소 태아 혈청(Hyclone; SV30160.03)이 보충된 MEM(최소 필수 배지, Gibco; 31095)에서 유지시켰다. 화합물 시험을 위해, 세포를 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 0.5 ㎍/㎖의 데옥시사이클린을 함유하는 50 ㎕의 배지 중에 4000 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 68시간 동안 항온처리하였다. 4일에, PBS(인산염 완충 식염수) 중에 희석된 10 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 최종 DMSO 농도로 플레이트에 첨가하였다. 보조보정제와의 화합물 상승작용을 측정하기 위해, 3 μM의 보조보정제(3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산)를 시험 화합물과 함께 첨가한다. 모든 화합물 플레이트는 음성 대조군(DMSO) 및 양성 대조군(3 μM의 보조보정제)을 함유하였다. 세포 플레이트를 33℃, 5% CO2에서 20시간 동안 항온처리하였다. 5일에, 세포를 인산염 완충 식염수에 의해 5회 세척하고, 50 ㎕/웰의 HRP 기질(SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080)의 첨가에 의해 HRP 활성을 평가하였다. 암소에서 15분 동안 항온처리 후, 플레이트 판독기(EnVision®, Perkin Elmer)를 사용하여 화학발광을 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
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고유한 보정제 역량에 대한 화합물의 활성:
이 목적을 위해, 데옥시사이클린 유도성 ΔF508-CFTR-HRP를 발현하는 CFBE41o- 세포(Gergely Lukacs(McGill University)로부터 얻음)를 푸로마이신(3 ㎍/㎖) 및 G418 선택(0.2 mg/㎖) 하에 10% 소 태아 혈청(Hyclone; SV30160.03)이 보충된 MEM(Gibco; 31095)에서 유지시켰다. 화합물 시험을 위해, 세포를 백색 384웰 플레이트(Greiner; 781080)에서 0.5 ㎍/㎖의 데옥시사이클린을 함유하는 50 ㎕의 배지 중에 4000 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 68시간 동안 항온처리하였다. 4일에, PBS 중에 희석된 10 ㎕의 시험 화합물을 0.1%의 최종 DMSO 농도로 플레이트에 첨가하였다. 모든 세포 플레이트는 음성 대조군(DMSO) 및 양성 대조군(3 μM 보정제, 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산)을 함유하였다. 세포 플레이트를 33℃, 5% CO2에서 20시간 동안 항온처리하였다. 5일에, 세포를 인산염 완충 식염수에 의해 5회 세척하고, 50 ㎕/웰의 HRP 기질(SuperSignal™ West Pico Chemiluminescent Substrate, Thermo Scientific; 34080)의 첨가에 의해 HRP 활성을 평가하였다. 암소에서 15분 동안 항온처리 후, 플레이트 판독기(EnVision®, Perkin Elmer)를 사용하여 화학발광을 측정하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
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CFTR - ΔF508 돌연변이에 대한 YFP - 할라이드 유입 검정
YFP 할라이드 유입 검정은 낭성 섬유증 기관지 상피 세포주 CFBE41o-에서 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR) 채널의 기능을 측정한다. 황색의 형광성 단백질(YFP) 변이체 YFP H148Q, I152L 또는 변이체 YFP H148Q, I152L 및 F47L의 형광은 CFTR에 의해 효율적으로 운반되는 할라이드인 요오드에 의해 실질적으로 켄칭된다. 따라서, YFP 신호 켄칭의 정도를 측정함으로써 CFTR 채널 기능에 대한 보정제 화합물의 효과를 평가하도록 검정을 이용한다. (Galietta, L.J.V., Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02561-3; Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell-biological applications. Nat. Biotechnol. 20, 87-90. doi: 10.1038/nbt0102-87). 이 목적을 위해, CFBE41o- 세포를 96웰 플레이트(6000 CFBE 세포/웰)에 시딩하였다. 시딩 후 일자에, CFTR ΔF508 돌연변이체 및 YFP 리포터의 발현을 지시하는 아데노바이러스 벡터에 의해 CFBE 세포를 형질유도하였다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 시험 화합물에 의해 처리하여 막에 대한 보정된 CFTR의 통과를 허용하였다. 다음날에, I- 용액(137 mM NaI, 2.7 mM KI, 1.76 mM KH2PO4, 10.1 mM Na2HPO4, 5 mM 글루코스)의 첨가 전에 20분 동안 1xD-PBS(Gibco로부터, 카탈로그 14090-091호) 중의 cAMP 유도물질 포르스콜린(10.67 μM) 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.5 μM)인 강화제에 의한 처리에 의해 CFTR 채널을 활성화하였다. 몇몇 검정에서, N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드인 강화제를 사용하였다. 7초 동안 I-의 주사 직후 형광의 I- 유도된 켄칭을 기록하였다. 채널의 수를 증가시키는 화합물의 역량 및 이에 따라 전체 할라이드 유입은 형광의 감소와 직접적으로 상관되고, (1 - (7초 후 형광(F) / 주사 전 형광(F0)))로 표시되고, EC50은 화합물 농도 선도에 대해 (1-F/F0)으로부터 도출될 수 있다.
TECC 검정
1차 기관지 상피 세포 프로토콜
TECC(상피관통 클램프 회로, EP-설계) 검정은 폐 상피 세포의 기저측 및 정점 막에 걸쳐 생성된 단락 전류(I sc)를 측정함으로써 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR)의 기능을 측정한다. TECC에서, 상피관통 전위 PD 및 상피관통 저항(R t )은 개방 회로에서 측정되고, 옴 법칙을 이용하여 I eq로 변환된다. 24웰을 동시에 측정할 수 있어서 유씽(Ussing) 챔버와 비교하여 더 높은 처리율을 허용한다.
이 목적을 위해, CFTR ΔF508 돌연변이에 동형접합성인 CF 환자로부터 단리된 기관지 상피 세포(hAEC-CF, Epithelix(스위스 제네바); McGill University(퀘벡주 몬트리올); Asterand(미시간주 디트로이트); University of North Carolina(노스캐롤라이나주 채플 힐))를 IV형 콜라겐 코팅된 트랜스웰® 지지체(Costar)에서 플레이팅하였다. 생체내 유사계층화 섬모 상피를 닮은 잘 분화된 극성화된 배양물을 형성하도록 21일 동안 공기-액체 계면의 제공에 의해 인간 기도 상피를 생성하였다(Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Well-differentiated human airway epithelial cell cultures. Methods Mol. Med. 107, 183-206). 분화된 세포를 막에서 적절히 폴딩된 CFTR 단백질의 충분한 발현을 허용하도록 기저측으로 24시간 동안 시험 보정제 화합물(들)(보정제 단독 또는 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산("급성")인 보조보정제 또는 시험 보정제 화합물, 보조보정제 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드("만성")인 강화제와 조합하여)에 의해 처리하였다. 모든 화합물 플레이트는 음성 대조군(DMSO) 및 양성 음성 대조군(0.15 μM, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산)을 함유하였다.
"급성" 실험의 전기생리학적 기록을 위해, 인간 기도 상피를 TECC 가열 플레이트에 탑재하고 37℃에서 유지시켰다. 상피를 기저측 및 정점측 둘 다에서 NaCl 링거액(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3,1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4(pH 7.4), 5 mM 글루코스)에 넣었다. 정점 아밀로라이드를 내인성 상피 나트륨 채널(ENaC) 전류를 저해하기 위해 사용하는 한편, 포르스콜린을 CFTR을 자극하기 위해 정점측 및 첨단측 둘 다에 적용하였다. 양측에서 포르스콜린을 첨가한 후, N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드인 강화제를 첨가함으로써 CFTR 활성을 측정하였다. 몇몇 검정에서 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드인 강화제를 사용하였다. 2분마다의 기록으로 20분 시간 동안 측정하였다. 증가한 CFTR 활성에 대한 측정치로서 I eq의 증가를 이용하고, 1차 세포에 대한 I eq에 대한 화합물의 상이한 농도의 영향을 측정함으로써 EC50 값을 생성할 수 있고, 이 목적을 위해, 각각의 트랜스웰을 24시간 동안 상이한 화합물 농도에 의해 처리하였다. 시험된 화합물의 특이성을 시험하도록 CFTR에 특이적인 저해제인 저해제-172를 사용하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
Figure pct00760
"만성" 실험의 전기생리학적 기록을 위해, 인간 기도 상피를 전기생리학적 측정을 위한 TECC 가열 플레이트에 탑재하고 37℃에서 유지시켰다. 상피를 기저측 및 정점측 둘 다에서 NaCl 링거액(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4(pH 7.4), 5 mM 글루코스)에 넣었다. 시험 화합물(보정제, 보조보정제, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드)인 강화제를 측정 전에 기록 용액에 재첨가하였다. (화합물 번호 370 초과에 대한) 몇몇 검정에서 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드(1.5 μM)인 강화제를 사용하였다. 정점 아밀로라이드를 내인성 ENaC 전류를 저해하기 위해 사용하는 한편, 포르스콜린을 CFTR을 자극하기 위해 정점측 및 첨단측 둘 다에 적용하였다. 2분마다의 기록으로 20분 시간 동안 측정하였다. 증가한 CFTR 활성에 대한 측정치로서 I eq의 증가를 이용하고, 1차 세포에 대한 I eq에 대한 화합물의 상이한 농도의 영향을 측정함으로써 EC50 값을 생성할 수 있고, 이 목적을 위해, 각각의 트랜스웰을 상이한 화합물 농도에 의해 처리하였다. 시험된 화합물의 특이성을 시험하도록 CFTR에 특이적인 저해제인 저해제-172를 사용하였다. 원 데이터를 하기 식을 이용하여 백분율 활성 값으로 정규화하였다: 100 x (샘플 - 음성 대조군) / (양성 대조군 - 음성 대조군).
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Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
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Figure pct00769
40% 인간 혈청의 존재 하의 화합물의 항온처리로부터 화합물의 단백질 결합에 대한 정보를 검색할 수 있다. 이 목적을 위해, 분화 세포를 24시간 동안 40% 인간 혈청(Sigma; H4522)을 함유하는 배지 중에 시험 화합물과 기저측으로 처리하였다. 전기생리학적 기록을 위해, 인간 기도 상피를 TECC 가열 플레이트에 탑재하고 37℃에서 유지시켰다. 상피를 기저측 및 정점측 둘 다에서 NaCl 링거액(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4(pH 7.4), 5 mM 글루코스)에 넣었다. 시험 화합물(보정제, 보조보정제, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드)인 강화제를 측정 전에 기록 용액에 재첨가하였다. 정점 아밀로라이드를 내인성 ENaC 전류를 저해하기 위해 사용하는 한편, 포르스콜린을 CFTR을 자극하기 위해 기저측 및 정점측 둘 다에 적용하였다. 2분마다의 기록으로 20분 시간 동안 측정하였다. 증가한 CFTR 활성에 대한 측정치로서 I eq의 증가를 이용하고, 1차 세포에 대한 I eq에 대한 화합물의 상이한 농도의 영향을 측정함으로써 EC50 값을 생성할 수 있고, 이 목적을 위해, 각각의 트랜스웰을 상이한 화합물 농도에 의해 처리하였다. 시험된 화합물의 특이성을 시험하도록 CFTR에 특이적인 저해제인 저해제-172를 사용하였다.
상기 상세한 설명 및 동반된 실시예는 단지 예시적이고, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 취해지지 않는 것으로 이해되고, 이것은 오로지 첨부된 청구항 및 이의 균등물에 의해 한정된다. 기재된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 전문가에게 명확할 것이다. 제한 없이, 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형 또는 방법에 관한 것 또는 본 발명의 이용의 이러한 변화 및 변형의 임의의 조합을 비롯한, 이러한 변화 및 변형은 이의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (44)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00770

    (식 중,
    R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 1개의 G1A에 의해 임의로 치환되고;
    G1A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클, 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G1A는 각각 R1a 및 G1B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    G1B는, 각각의 경우에, 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R1b 기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고;
    R2는 수소, C2-C4 알케닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) 또는 G2A이고;
    R2xa는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2B이고;
    R2xb는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    G2A 및 G2B는 각각 독립적으로 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 여기서 G2A 및 G2B는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R2a 기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D, -OR3a 또는 -N(R3a)(R3b)이고;
    R3a는, 각각의 경우에, 독립적으로 G3D, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 G3D, -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3xa 및 R3xb는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 또는 G3D이고;
    R3b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    L1은 결합, C1-C6 알킬렌일, (C1-C6 알킬렌일)r-L2-(C1-C6 알킬렌일)s 또는 O-(C1-C6 알킬렌일)-C(O)이고, 여기서 L1 모이어티의 왼쪽 끝은 G3B에 부착되고;
    L2는 O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) 또는 C(O)N(Rx)이고; 여기서 Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    L3은 결합 또는 C1-C6 알킬렌일이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 1이고;
    G3A, G3B 및 G3C는 각각 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G3A, G3B 및 G3C는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
    G3D는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C8 단환식 사이클로알킬, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클, 5원 내지 11원 융합된 이환식 헤테로사이클 또는 5원 내지 11원 스피로 헤테로사이클이고; 여기서 G3D는 각각 Re 및 G3E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    G3E는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C8 단환식 사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G3E는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Re 기에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -N(R5ax)(R5bx), -OR5dx 또는 G5A이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R5ax 및 R5bx는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR5ex, -(C1-C6 알킬렌일)-OR5ex, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
    R5cx는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G5A 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5A이고;
    R5dx는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5ex는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    G5A는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C11 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 여기서 G5A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5a 기에 의해 임의로 치환되고;
    R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-G5B, -(C1-C6 알킬렌일)-ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORb, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2이고;
    Rb 및 Rd는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
    Rc는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 알콕시알킬, G5B 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-G5B이고;
    G5B는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 여기서 G5B는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5b 기에 의해 임의로 치환되고;
    Re는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -N3, -NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 또는 -N(Rh)S(O)2NRfRh이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh 및 -N(Rh)S(O)2NRfRh로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Rf는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
    Rg는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2이고;
    Rh는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-ORm이고;
    R1a, R1b, R2a 및 R5b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(알콕시알킬), -N(알콕시알킬)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-CN, -(C1-C6 알킬렌일)-ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-SRm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)Rm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)ORm, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)2, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 또는 -(C1-C6 알킬렌일)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2이고;
    Rm은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rn은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R6은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나;
    R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착되고;
    Rz는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬임).
  2. 제1항에 있어서, R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 G1A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR2xa 또는 G2A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2A이고;
    G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R2는 -OR2xa인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R3은 G3A 또는 -G3B-L1-G3C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R3은 G3A이고;
    G3A는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 11원 헤테로사이클인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R3은 -G3B-L1-G3C이고;
    G3B는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
    G3C는 C3-C6 단환식 사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R3은 -OR3a이고;
    R3a는 G3D, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬은 각각 G3D, -OR3xa 및 -N(R3xb)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 할로알킬이고; 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 각각 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, R5는 -N(R5ax)(R5bx)인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, R5는 G5A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 G2A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고;
    R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고;
    R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고;
    R5는 -N(R5ax)(R5bx)인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고;
    R5는 G5A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고;
    R5는 G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax 및 -C(O)N(R5ax)(R5bx)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고;
    R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고;
    R5는 -N(R5ax)(R5bx) 또는 -OR5dx인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C6 알킬 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C 또는 -OR3a이고;
    R5는 G5A인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    R3은 -G3B-L3-G3C-G3E이고;
    G3B는 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 11원 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
    G3C는 임의로 치환된 4원 내지 11원 헤테로사이클이고;
    G3E는 임의로 치환된 C3-C8 단환식 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
    R2는 C1-C6 알킬, -OR2xa 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D 또는 -OR3a인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항에 있어서,
    R1은 G1A이고; 여기서 G1A는 페닐, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
    R2는 C1-C6 알킬, -OR2xa 또는 G2A이고; 여기서 G2A는 임의로 치환된 C3-C6 단환식 사이클로알킬이고;
    R3은 G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C- G3E, -(C1-C6 알킬렌일)-G3D 또는 -OR3a이고;
    R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제12항, 제16항, 제17항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬렌일 또는 -N(Rz)-(C1-C6 알킬렌일)-을 형성하고, 여기서 N(Rz)는 화학식 (I)의 S(O)2 모이어티에 부착된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항에 있어서, 화합물은
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(벤젠설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-N-(트리플루오로메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(사이클로프로판설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-tert-부틸-1-사이클로펜틸-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,5-디메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]페닐}-N-(에탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 3-{1-사이클로헥실-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-6-[(에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}아제티딘-1-카복실레이트;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(에탄설포닐)-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로펜틸-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로펜틸-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(에탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-N-(에탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-아세트아미도페닐)-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3-일}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-3-사이클로프로필-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-N-(에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[6-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-(메탄설포닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 3-{4-(4-아세트아미도페닐)-1-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}아제티딘-1-카복실레이트;
    1-사이클로헥실-4-[6-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]페닐}-1-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,5-디메틸페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥솔란-3-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(메탄설포닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3,5-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-3-(1-메틸사이클로부틸)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-3-(1-메틸사이클로부틸)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[2-(4-시아노피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-(옥산-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-N-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-(피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-시아노피페리딘-1-일)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메탄설포닐)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-(3-메틸페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-부톡시피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    2-[(2-{[3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐]설파모일}에틸)카바모일]벤조산;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메틸프로폭시)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(사이클로헥실메톡시)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메탄설포닐)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-시아노피페리딘-1-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(시스-3-메톡시사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[2-(옥산-4-일)에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(2S)-2-플루오로-2-(옥산-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(옥산-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    벤질 4-{[3-사이클로부틸-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐]설파모일}피페리딘-1-카복실레이트;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(시스-3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-(트랜스-3-플루오로사이클로부틸)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{4-[(벤질옥시)메틸]피페리딘-1-일}-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 5-{3-사이클로부틸-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트;
    4-(1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{4-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-플루오로에틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-1-(3-플루오로페닐)-4-{6-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로펜틸옥시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로헥실옥시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-(옥솔란-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로프로필-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(2R)-2-플루오로-2-(옥산-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)메톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(사이클로프로판설포닐)-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-시아노피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(1-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[2-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)에톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-메톡시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(1H-피라졸-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{4-[(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)메틸]-4-메톡시피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-(트랜스-3-메틸사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-3-[(피페리딘-4-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    tert-부틸 4-({4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-아미노에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸프로필)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸프로필)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에탄설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[2-(디메틸아미노)에탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-[(옥솔란-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-(트랜스-3-메틸사이클로부틸)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-[(옥솔란-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-[3-(디메틸아미노)페닐]-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(3,3-디플루오로-1-메틸사이클로부틸)메톡시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[(옥솔란-2-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[2-(옥산-4-일)에톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로파노에이트;
    3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)프로판산;
    N-[3-(디메틸아미노)프로판-1-설포닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥솔란-2-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 4-[({3-사이클로부틸-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로판-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(메탄설포닐)-3-[(옥세탄-3-일)옥시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-[3-(아제티딘-1-일)프로판-1-설포닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(3,3-디플루오로-1-메틸사이클로부틸)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)(프로판-2-일)아미노]에톡시}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-{[4-(프로판-2-일)모르폴린-3-일]메톡시}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1,4-디옥산-2-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)옥시]에톡시}-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1'-메틸[4,4'-비피페리딘]-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 4-({[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{2-[(옥세탄-3-일)(프로판-2-일)아미노]에톡시}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-아지도페닐)-N-(3-아지도프로판-1-설포닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    rac-4-[(3aR,7aS)-1-아세틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{4-플루오로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-{3-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-([1,4'-비피페리딘]-1'-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[메틸(프로필)설파모일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[에틸(프로필)설파모일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메틸프로판-2-설포닐)-4-[(옥산-4-일)메톡시]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-아지도페닐)-N-(부트-3-인-1-설포닐)-1-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(시아노메탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(3-하이드록시프로판-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(피페리딘-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(옥솔란-3-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에탄설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    벤질 [2-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)에틸]카바메이트;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(2-메틸프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 ({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아세테이트;
    벤질 3-({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    tert-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-1-카복실레이트; 및
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-아미노-2-옥소에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-아세트아미도에탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-(피롤리딘-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-N-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(2S)-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피롤리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-{4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[메틸(프로필)설파모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[에틸(프로필)설파모일]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-{4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(사이클로프로판설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[(1,4-디옥산-2-일)메탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[메틸(프로필)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[({3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-{4-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(클로로메탄설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-([1,4'-비피페리딘]-1'-설포닐)-3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-[3-(모르폴린-4-일)프로판-1-설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-{[(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)설파모일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-{4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-설포닐}-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-플루오로피페리딘-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(2-메틸프로판-2-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-(사이클로부틸옥시)-1-사이클로헥실-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(옥솔란-3-설포닐)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(에탄설포닐)-4-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[(2-메톡시에틸)(메틸)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(부트-3-인-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(1R)-1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(1S)-1-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-(사이클로부틸옥시)-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[메틸(프로판-2-일)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-[에틸(메틸)설파모일]-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시아제티딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(피롤리딘-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(디메틸설파모일)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-[(옥산-4-일)메톡시]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 4-(1-{3-사이클로부틸-6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
    4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-N-(옥솔란-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-{6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-메톡시페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{4-플루오로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{3-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-플루오로-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(4-시아노피페리딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(옥세탄-3-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-(3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(3-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(3-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[(모르폴린-4-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[(모르폴린-4-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(4-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(3-시아노아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-(4-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(4,4-디플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(2-시아노모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[메틸(옥산-4-일)아미노]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(옥산-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-4-[6-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-플루오로피롤리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시피롤리딘-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-설포닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{6-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[1-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(2-메톡시에탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]페닐}-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(사이클로프로판설포닐)-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-[메틸(프로필)설파모일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸사이클로프로판-1-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(메틸설파모일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐]-N-(디메틸설파모일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(3-시아노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(3-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-(3-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(3-시아노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-(3-시아노[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(3-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(피페리딘-1-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(3-플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(2-아세트아미도에탄설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-설포닐]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-N-[(옥산-4-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[메틸(옥산-4-일)설파모일]-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(3,3-디플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(3S)-4-벤질-3-메틸피페라진-1-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[(3R)-4-벤질-3-메틸피페라진-1-일]-3-사이클로부틸-1-사이클로헥실-N-(디메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[4-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-(1-{3-사이클로부틸-6-[(디메틸설파모일)카바모일]-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메톡시설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-{1-[(옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{1-[(옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{1-[(2,5-디메톡시옥솔란-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    메틸 {3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파메이트;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[3-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(4-사이클로프로필피페라진-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[9-(옥세탄-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-[(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)메톡시]-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-{[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-{1-[(2,5-디메톡시옥솔란-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리미딘-4-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(2-에톡시피리미딘-4-일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(프로판-2-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(1-사이클로부틸옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥세탄-3-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-[1-(옥산-4-일)옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-설파모일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-[4-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐)페닐]-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-(4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}페닐)-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-4-(4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-[4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐)페닐]-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    4-[4-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일)페닐]-1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카보닐]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-N-(메탄설포닐)-4-{4-[(8-메틸-2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노난-5-일)메틸]페닐}-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-사이클로헥실-4-(4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-N-(메탄설포닐)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-3-[(프로판-2-일)옥시]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시아제티딘-1-설포닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(3-플루오로아제티딘-1-설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-4-(4-플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    N-(아제티딘-1-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(디메틸설파모일)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-메틸-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-N-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-N-(에탄설포닐)-N-메틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-6-메틸-1λ6,2,6-티아디아지난-1,1-디온;
    2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
    3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-N-메틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    2-(3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐)-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
    2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-6-메틸-1λ6,2,6-티아디아지난-1,1-디온;
    2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
    2-{3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
    2-{3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아졸리딘-1,1-디온;
    2-{3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}-1λ6,2-티아지난-1,1-디온;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(메틸설파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시프로판-1-설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-[({3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보닐}설파모일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(옥세탄-3-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[(옥산-4-일)설파모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-설포닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드;
    에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(2-메톡시에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(모르폴린-4-설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    에틸 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설파모일)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(모르폴린-4-설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(2-메톡시에탄설포닐)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    2-메틸프로필 4-{3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설파모일)카바모일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트;
    3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-N-(모르폴린-4-설포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드; 및
    N-(2-아미노피리딘-3-설포닐)-3-사이클로부틸-1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 약제에서 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제33항의 약제학적 조성물.
  35. 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제33항의 약제학적 조성물.
  36. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 낭성 섬유증의 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  37. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1종의 강화제(potentiator) 및 1종 이상의 추가 보정제(corrector)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1종의 강화제 및 1종 이상의 추가 보정제를 낭성 섬유증의 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  39. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제(modulator) 및 CFTR 증폭제(amplifier)로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제인, 약제학적 조성물.
  42. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제, 보정된 CFTR 안정화제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제인, 방법.
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