[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2717238C2 - Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 - Google Patents

Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 Download PDF

Info

Publication number
RU2717238C2
RU2717238C2 RU2017134901A RU2017134901A RU2717238C2 RU 2717238 C2 RU2717238 C2 RU 2717238C2 RU 2017134901 A RU2017134901 A RU 2017134901A RU 2017134901 A RU2017134901 A RU 2017134901A RU 2717238 C2 RU2717238 C2 RU 2717238C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyanopyrrolidin
carboxamide
methyl
pyrazol
benzamide
Prior art date
Application number
RU2017134901A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017134901A3 (ru
RU2017134901A (ru
Inventor
Элисон ДЖОНС
Марк КЕМП
Мартин СТОКЛИ
Карл ГИБСОН
Гэвин УИТЛОК
Original Assignee
Мишн Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1505429.9A external-priority patent/GB201505429D0/en
Priority claimed from GBGB1512829.1A external-priority patent/GB201512829D0/en
Application filed by Мишн Терапьютикс Лимитед filed Critical Мишн Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2017134901A publication Critical patent/RU2017134901A/ru
Publication of RU2017134901A3 publication Critical patent/RU2017134901A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2717238C2 publication Critical patent/RU2717238C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (II)
Figure 00000237
его таутомерам или фармацевтически приемлемым солям где m равно 0 или 1; если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-; каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси; R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C3алкоксигруппу или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот; R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот; Y представляет собой ковалентную связь, -N(R11)- или C1-C3алкилен; R11 представляет собой атом водорода или вместе с R10 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот; R12 представляет собой замещенное моноциклическое, возможно замещенное бициклическое или возможно замещенное трициклическое 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, где каждое из указанных гетероарильного и гетероциклильного колец содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где R12, когда является замещенным, замещен одной или более чем одной группой -Q1-(R13)р, где р равно 0 или 1 ( значения остальных радикалов представлены в пп. 1, 5, 8 формулы); и способам получения ингибиторов деубиквитинилирующих ферментов (DUB). 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 12 табл., 250 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения ингибиторов деубиквитинилирующих ферментов (DUB). В частности, данное изобретение относится к ингибированию С-концевой убиквитингидролазы 30 (USP30). Изобретение также относится к применению ингибиторов DUB в лечении состояний, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция, и при лечении рака.
Предшествующий изобретению уровень техники
Упоминание или обсуждение в этом описании очевидным образом опубликованного ранее документа не обязательно должно рассматриваться как подтверждение того, что этот документ отражает состояние данного уровня техники или представляет собой общеизвестный уровень знаний.
Убиквитин представляет собой небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, который необходим для регуляции функции белка в клетке. Убиквитинилирование и деубиквитинилирование представляют собой ферментативно опосредуемые процессы, в результате протекания которых убиквитин ковалентно связывается с целевым белком или отщепляется от него под действием деубиквитинилирующих ферментов (DUB), среди которых в клетках человека имеются приблизительно 95 DUB, подразделенных на подсемейства на основе гомологии последовательностей. Представители USP семейства характеризуются наличием у них общих Cys- и His-боксов, которые содержат остатки Cys и His, существенно важных для проявления своих DUB активностей. Процессы убиквитинилирования и деубиквитинилирования вовлечены в регуляцию многих клеточных функций, включая протекание клеточного цикла, апоптоз, модификацию рецепторов клеточной поверхности, регуляцию транскрипции ДНК и репарации ДНК. В связи с этим, убиквитиновая система вовлечена в патогенез многочисленных болезненных состояний, включая воспаление, вирусную инфекцию, нарушение метаболизма, расстройства центральной нервной системы (ЦНС) и онкогенез (Clague et al., Physiol. Rev., 93: 1289-1315, 2013).
Убиквитин является основным регулятором динамики митохондрий. Митохондрии представляют собой динамические органеллы, в случае которых события, связанные с биогенезом, слиянием и делением регулируются посттрансляционно посредством убиквитинилирования многих ключевых факторов, таких как митофузины. И хотя известно, что убиквитинлигазы, такие как паркин, убиквитинилируют ряд митохондриальных белков, до последнего времени деубиквитинилирующие ферменты оставались неисследованными. USP30 представляет собой белок, состоящий из 517 аминокислот, который обнаружен в наружной мембране митохондрий (Nakamura et al., Mol. Biol., 19: 1903-11, 2008). Он является единственным деубиквитинилирующим ферментом, несущим митохондриальный сигнал адресации, и показано, что он осуществляет деубиквитинилирование ряда митохондриальных белков. Продемонстрировано, что USP30 препятствует паркин-опосредуемой митофагии и что снижение активности USP30 может избавлять от паркин-опосредуемых нарушений при митофагии (Bingol et al., Nature, 510: 370-5, 2014).
Митохондриальную дисфункцию можно определить как снижение содержания митохондрий (нарушение митофагии или митохондриального биогенеза), как снижение активности митохондрий и окислительного фосфорилирования, но также и как модулирование образования активных форм кислорода (ROS). Отсюда вытекает роль митохондриальных дисфункций в очень большом числе возрастных процессов и патологий, включая, но не ограничиваясь этим, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), мышечный склероз), рак, диабет, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, психические заболевания (например, шизофрения) и остеоартрит.
Например, болезнь Паркинсона поражает примерно 10 миллионов человек во всем мире (Фонд изучения болезни Паркинсона) и характеризуется потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции. Точные механизмы, лежащие в основе PD, неизвестны; однако митохондриальная дисфункция все чаще рассматривается как ключевая детерминанта чувствительности дофаминергических нейронов при PD и является признаком как семейного, так и спорадического заболевания, а также при индуцированном токсинами паркинсонизме. Паркин является одним из ряда белков, которые вовлечены в раннее начало PD. Несмотря на то, что большинство случаев PD связано с дефектами в альфа-синуклеине, 10% случаев болезни Паркинсона связаны со специфическими генетическими дефектами, один из которых находится в Е3-убиквитинлигазе паркине. Паркин и протеинкиназа, предполагаемая индуцируемая PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) киназа 1 (PINK1), совместно участвуют в убиквитинилировании митохондриальных мембранных белков поврежденных митохондрий, результатом чего является митофагия. Дисрегуляция митофагии приводит к усилению окислительного стресса, что, как уже описано, характерно для PD. Поэтому ингибирование USP30 могло бы представлять собой возможную стратегию для лечения PD. Например, имеющие PD пациенты с мутациями в гене, кодирующем паркин, приводящими к снижению активности, могли бы получить терапевтическую компенсацию посредством ингибирования USP30.
Сообщалось, что истощение USP30 усиливает митофагиальный клиренс митохондрий и также усиливает паркин-индуцируемую гибель клеток (Liang et al., EMBO Reports, 2015, DOI: 10.15252/embr.201439820). Также показано, что USP30 регулирует апоптоз, зависимый от ВАХ/ВАК (ассоциированный с В-клеточной лимфомой-2 (Bcl-2) X белок/Bcl-2-гомологичный антагонист/киллер) независимо от сверхэкспрессии паркина. Истощение USP30 сенсибилизирует раковые клетки к миметикам ВН-3 (Bcl-2-гомологичный домен 3), таким как АВТ-737, без необходимости в сверхэкспрессии паркина. Таким образом, продемонстрирована антиапоптотическая роль USP30, и поэтому USP30 представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии.
На сегодняшний день нет никаких сообщений относительно ингибиторов DUB, которые уже с успехом введены в клиническую практику. Таким образом, существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях для ингибирования DUB, таких как USP30, с целью лечения показаний, при которых наблюдается активность DUB, включая, но не ограничиваясь этим, состояния, в которые вовлечены митохондриальная дисфункция и рак.
В работе
Figure 00000001
et al., Med. Chem. Lett., 2011, 2(2), 142-7 описывается соединение N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-4-фтор-бензамид в качестве ингибитора катепсина С. В WO 2001/077073 описываются соединения N-(1-циано-3-пирролидинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид и N-(1-циано-3-пиперидинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид в качестве ингибиторов катепсинов. В WO 2009/129371 описываются соединения N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-3-({[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]амино}сульфонил)бензамид и N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-3-([(3R)-3-пирролидиниламино]сульфонил)-бензамид в качестве ингибиторов катепсина С. В WO 2016/021629 описывается соединение 1-((3S,4R)-1-циано-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)урил)мочевина в качестве ингибитора TrkA. Эти соединения могут быть исключены из притязаний прилагаемой формулы изобретения.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы (II)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равно 0 или 1;
если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-;
R2 представляет собой атом водорода, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
каждый из R1, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, гидроксил, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, гидроксил, возможно замещенную C1-С3алкильную группу, возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R10 представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 либо образует возможно замещенное моноциклическое или бициклическое кольцо совместно с R11 при условии, что если кольцо является бициклическим, то это кольцо не замещено группой NH2;
Y представляет собой ковалентную связь, -(С0-С3)алкилен-NR11-(С0-С3)алкилен или возможно замещенный C1-С3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо совместно с R10 при условии, что если кольцо является бициклическим, то это кольцо не замещено NH2;
R12 представляет собой замещенное моноциклическое, возможно замещенное бициклическое или возможно замещенное трициклическое 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или циклоалкильное кольцо; и
при этом данное соединение не является соединением формулы:
Figure 00000003
Figure 00000004
или
Figure 00000005
R12 может представлять собой 3-14-членное гетероциклильное, гетероарильное, арильное или циклоалкильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p, где:
р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, гидроксил, ковалентную связь, -С0-С3алкилен-NR14-, -С0-С3алкилен-NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14-, -С0-С3алкилен-NR14CO-, -C0-С3алкилен-NR14SO2-, -С0-С3алкилен-О-С0-С3алкилен, -С0-С3алкилен-СО-, -С0-С3алкилен-S(О)q-, -C0-С3алкилен-SO2NR14, -С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -С0-С3алкилен-SO2R14, -C0-С3алкилен-NR14COR15, -C0-С3алкилен-NR14CONR15R16, -С0-С3алкилен-NR14SO2NR15R16, -С0-С3алкилен-CONR14R15, -С0-С3алкилен-CO2R14, -С0-С3алкилен-NR14CO2R15, -C0-С3алкилен-SO2NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14, -С0-С3алкилен-C(O)R14 и -C0-С3алкилен-NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную С1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу;
q равно 0, 1 или 2;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода либо возможно замещенную С1-С6алкильную или возможно замещенную С1-С6алкиленовую группу.
Если р равно 1, то R13 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероциклильное, гетероарильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо (если р равно 0, то Q1 присутствует, a R13 отсутствует).
R13 возможно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, С1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2- NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2- SO2R17, -Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18; где
Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, карбонил либо C1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу; и
каждый из R16, R17, R18 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-С6алкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 представлен график, показывающий протеолитическую активность USP30, измеренную в анализе с использованием поляризации флуоресценции. Различные объемы очищенной USP30, как указано, инкубировали с меченным карбокситетраметилродамином (TAMRA) пептидом, соединенным с убиквитином изопептидной связью.
Подробное описание изобретения
Определения и пояснения, приведенные ниже, относятся к терминам, использованным по всему этому документу, включая как описание, так и формулу изобретения. Ссылка на соединения, описанные в данной заявке (например, соединение формулы I), включает ссылку на соединение формулы I, формулы II и формулы III, в том числе любые их варианты, характерные для данного подкласса.
В случаях, когда любая группа соединений формулы (I) упоминается как возможно замещенная, эта группа может быть замещена или не замещена. Замещение может быть осуществлено с участием одного или более чем одного из конкретных заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Очевидно, что количество и характер заместителей будут выбраны так, чтобы избежать любых стерически нежелательных комбинаций.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, замещающая группа алкил, алкенил или алкинил, либо алкильная, алкенильная группировка в замещающей группе могут быть линейными или разветвленными. Алкильные и алкенильные цепи также могут включать входящие в них гетероатомы, такие как атом кислорода.
Сх-Суалкил относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей х-у атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Например, С1-С6алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода. «Разветвленная» означает, что в данной группе присутствует по меньшей мере одна точка ветвления при атоме углерода. Например, трет-бутил и изопропил оба являются разветвленными группами. Примеры С1-С6алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.
Сх-Суалкиленовая группа или группировка может быть линейной или разветвленной и означает двухвалентную углеводородную группу, имеющую на один атом водорода меньше, чем Сх-Суалкил, определенный выше. Примеры C1-С6алкиленовых групп включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, метилметилен и диметилметилен.
С2-С6алкенил относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-1-пропенил, 1,2-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил.
С2-С6алкинил относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкенильных групп включают этинил, пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-гексинил.
С1-С6алкокси относится к группе или части группы, содержащей -O-Сх-Суалкильную группу согласно приведенному выше определению Cx-Сyалкила. Примеры C1-С6алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и гексокси.
C1-С6галогеналкил и С1-С6галогеналкокси относится к Сх-Суалкильной группе, определенной выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Примеры C1-С6галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
C1-С6гидроксиалкил относится к Сх-Суалкильной группе, определенной выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на группу гидрокси (-ОН). Примеры гидрокси-С1-6алкильных групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, дигидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксиизопропил.
Термин «атом галогена» или «галоген» относится к атомам хлора, брома, фтора или йода.
Термин «оксо» означает группу =O.
Во избежание неясности следует понимать, что 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное или арильное кольцо, либо 3-8-членное циклоалкильное кольцо, определенное в соответствии с R2, R9, R11 или R13, либо 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное, циклоалкильное или арильное кольцо, определенное в соответствии с R12, не включают никаких нестабильных кольцевых структур или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, никаких связей О-О, O-S или S-S. Кольцевые системы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими там, где позволяет данное определение. Бициклические и трициклические кольцевые системы включают соединенные мостиковой связью, конденсированные и спирокольцевые системы, в частности, конденсированные кольцевые системы. Заместитель, если присутствует, может быть присоединен к любому подходящему атому в кольце, который может представлять собой атом углерода или, в случае гетероарильных и гетероциклических кольцевых систем, гетероатом. Замещение в фенильном кольце может включать изменение атома в кольце в месте замещения, представляющее собой замену атома углерода на атом азота, в результате чего образуется пиридиновое кольцо.
«Сх-Суциклоалкил» относится к циклической неароматической углеводородной группе из х-у атомов углерода. Например, С3-С8циклоалкил относится к углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примерами С3-С8циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклогексил циклогептил и циклооктил.
«Арильная» группа/группировка относится к любой моноциклической или бициклической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ароматическую группу, например, имеющей до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и тетрагидронафтил.
«Гетероарильные» группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Бициклические кольца могут представлять собой конденсированные ароматические кольца, где оба кольца являются ароматическими, или могут представлять собой конденсированные кольца, где одно из колец не является ароматическим. В случае R12, кольцо, присоединенное к амидному азоту, может представлять собой ароматическое кольцо, которое может быть конденсировано с другим ароматическим или неароматическим кольцом. Гетероарильные кольца содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, в частности, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Если гетероатомом является атом азота, то он может быть окислен. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, пуринил, фуразанил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинанил, тетразолил, тиадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, тиазолопиридинил, изоиндолинил, триазинил, пиридазинил, дигидропиридинил, бензопиразолил, хиноксалинил, тетрагидропиридоиндолил, бензоимидазолил, пирролопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил и имидазопиразинил.
«Гетероциклильные» группы также могут быть моноциклическими или могут содержать два или более конденсированных колец, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, содержащими 1, 2, 3 или 4 гетероатома, в частности, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1Н-малеимидо, диоксоланил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), гомопиперазинил, диоксанил, гексагидропиримидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, хинуклинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетраметиленсульфоксид, тиазолидинил, гидантоинил, бензопиранил, тетрагидротиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоморфолинил и дигидроизохинолинил.
Термин «возможно замещенный», который применим к любой группе, означает, что указанная группа при желании может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры подходящих заместителей для «замещенных» и «возможно замещенных» группировок включают атом галогена, дейтеро, С1-6алкил или С1-3алкил, гидрокси, C1-6алкокси или C1-3алкокси, циано, амино, нитро или SF5 (известный миметик NO2), арил, гетероарил, гетероциклил, С3-С6циклоалкил, C1-3алкиламино, С2-6алкениламино, ди-С1-3алкиламино, C1-3ациламино, ди-C1-3ациламино, карбокси, C1-3алкоксикарбонил, карбамоил, моно-С1-3карбамоил, ди-С1-3карбамоил или любой из перечисленных выше заместителей, в котором углеводородная группировка сама замещена атомом галогена. В группах, содержащих атом кислорода, таких как гидрокси и алкокси, атом кислорода может быть заменен на атом серы с образованием таких групп, как тио (SH) и тиоалкил (S-алкил). Таким образом, возможные заместители включают такие группы, как S-метил. В тиоалкильных группах атом серы может быть дополнительно окислен с образованием сульфоксида или сульфона, и вследствие этого возможные заместители включают такие группы, как S(O)- алкил и S(O)2-алкил.
Таким образом, замещенные группы включают в себя, например, Cl, F, ОМе, Me, СОСН3, CONH2, NHC(O)CH(CH3)2, CO2CH2CH3 и т.д. В случае арильных групп, замещения могут иметь форму колец, образованных между смежными атомами углерода в арильном кольце, например, форму циклических ацеталей, как например, O-СН2-O.
Возможные заместители для любых алкильных, алкенильных, алкинильных, алкокси, алкиленовых или алкениленовых групп, описанных в данной заявке, могут быть выбраны из C1-С3алкокси, атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, при этом алкокси возможно может быть замещен атомом галогена. В частности, возможные заместители могут быть выбраны из атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, более конкретно атома фтора или гидроксила.
Термин «лечить», или «осуществление лечения», или «лечение» включает в себя профилактику и средства для уменьшения интенсивности, облегчения симптомов, устранения причины симптомов или на временной, или на постоянной основе, либо для предупреждения или замедления появления симптомов упомянутого расстройства или состояния. Соединения по изобретению полезны для лечения людей и не являющихся человеком животных.
Дозой соединения называют такое количество, которое является эффективным для предупреждения появления симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которого страдает пациент. Под «эффективным количеством», или «терапевтически эффективным количеством», или «эффективной дозой» понимают такое количество, которого достаточно для того, чтобы вызвать желаемые фармакологические или терапевтические эффекты, результатом чего является эффективное предупреждение или лечение данного расстройства. Предупреждение расстройства проявляется в задержке начала появления симптомов расстройства в значительной с медицинской точки зрения степени. Лечение расстройства проявляется в ослаблении симптомов, ассоциированных с данным расстройством, или в уменьшении интенсивности рецидива симптомов расстройства.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают, но не ограничиваются этим, соли присоединения (например, фосфаты, нитраты, сульфаты, бораты, ацетаты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты и гидрогалогениды), соли, происходящие из неорганических оснований (как например, соли лития, калия и натрия), соли аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, цистеин, метионин и пролин), органических оснований (таких как триэтиламин, гидроксид, холин, тиамин и N,N'-диацетилэтилендиамин). Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли замещенного аммония и соли алюминия. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают соли четвертичного аммония соединений формулы (I) или формулы (II).
Общие методы получения солей хорошо известны специалисту в данной области техники. Такие соли могут быть образованы традиционными способами, например в результате взаимодействия соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или более эквивалентами соответствующей(его) кислоты или основания, возможно в растворителе или в среде, в которой данная соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды посредством использования стандартных методов (например, в вакууме, посредством сублимационной сушки или посредством фильтрования). Соли также могут быть получены путем замены противоиона соединения в форме соли на другой противоион, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
В тех случаях, когда соединения по изобретению существуют в разных энантиомерных и/или диастереоизомерных формах, изобретение относится к тем соединениям, которые получены в виде изомерных смесей или рацематов, независимо от того, присутствуют ли они в оптически чистой форме или в виде смесей с другими изомерами. Энантиомеры отличаются только по своей способности вращать плоскополяризованный свет в равной степени в противоположных направлениях и обозначаются как (+)/(S) или (-)/(R)-формы, соответственно. Индивидуальные энантиомеры или изомеры могут быть получены методами, известными в данной области техники, такими как разделение оптических изомеров продуктов или промежуточных соединений (например, разделение с использованием хиральной хроматографии, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), либо подхода с применением асимметрического синтеза). Аналогичным образом, если соединения по изобретению существуют в виде альтернативных таутомерных форм, например, форм кето/енол, амид/имидокислота, то данное изобретение относится к индивидуальным выделенным таутомерам и к смесям таутомеров в любых пропорциях.
В данное изобретение включено соединение формулы (IB):
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемая соль, где n, X, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R12 и Y являются такими, как они определены в данном описании для соединений формулы (I).
В данное изобретение включено соединение формулы (III):
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемая соль, где m, Z, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R12 и Y являются такими, как они определены выше для соединений формулы (II).
Изотопы
Соединения, описанные в данной заявке, могут содержать одно или более изотопных замещений, и ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы данного элемента. Например, ссылка на атом водорода включает в себя 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т). Аналогичным образом, ссылки на атомы углерода и кислорода включают в себя, соответственно, 12С, 13С и 14С и 16O и 18O. Примеры изотопов включают 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P и 35S.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в себя ее изотопные варианты, если контекст не указывает иное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает варианты, в которых один или более атомов водорода в группе находятся в форме изотопа - дейтерия или трития, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в изотопной форме дейтерия (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном из воплощений соединения не содержат никаких радиоактивных изотопов. Такие соединения предпочтительны для терапевтического применения. В другом воплощении, однако, соединения могут содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, могут быть полезны в плане диагностики.
Некоторые меченные изотопом соединения формулы (I) или формулы (II), например, те, в которые инкорпорирован радиоактивный изотоп, применимы в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы, т.е. 3Н и 14С, особенно полезны для этой цели ввиду простоты их введения и детекции. Замена на более тяжелые изотопы, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный in vivo период полувыведения или снижение дозировки, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замена на испускающие позитроны изотопы, такие как 11С, 18F, 15O и 13N, может быть полезна в исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецепторов. Как правило, меченные изотопом соединения формулы (I) или формулы (II) могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в сопроводительных примерах и подготовительных примерах, с использованием меченного соответствующим изотопом реагента вместо ранее применяемого не меченного изотопом реагента.
Кристаллические и аморфные формы
Соединения формулы (I) или формулы (II) могут существовать в кристаллической или аморфной форме, а некоторые из кристаллических форм могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) или формулы (II) можно быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда традиционных аналитических методов, включая, но не ограничиваясь этим, инфракрасные спектры, спектры комбинационного рассеяния, дифракцию рентгеновских лучей на порошке, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ и твердотельный ядерный магнитный резонанс.
Соответственно, в следующих воплощениях согласно изобретению предложено соединение по любому из описанных воплощений в кристаллической форме. Соединение может быть кристаллическим на 50%-100% и, более конкретно, кристаллическим по меньшей мере на 50%, или кристаллическим по меньшей мере на 60%, или кристаллическим по меньшей мере на 70%, или кристаллическим по меньшей мере на 80%, или кристаллическим по меньшей мере на 90%, или кристаллическим по меньшей мере на 95%, или кристаллическим по меньшей мере на 98%, или кристаллическим по меньшей мере на 99%, или кристаллическим по меньшей мере на 99,5%, или кристаллическим по меньшей мере на 99,9%, например, кристаллическим на 100%. Альтернативно, соединение может существовать в аморфной форме.
Изобретение, описанное в данной заявке, относится ко всем кристаллическим формам, сольватам и гидратам любого из описанных соединений, каким бы образом они ни были получены. В том случае, если любое из соединений, описанных в данной заявке, имеет кислотные или основные центры, такие как карбоксилаты или аминогруппы, то все солевые формы указанных соединений включены в данное изобретение. В случае фармацевтических применений в качестве соли следует рассматривать фармацевтически приемлемую соль.
Данное изобретение относится к любым сольватам соединений и их солям. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образуемые в результате встраивания молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (упоминаемого ниже как сольватирующий растворитель) внутрь твердотельной структуры (например, кристаллической структуры) соединений по изобретению. Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению с использованием растворителя или смеси растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Независимо от того, был или не был образован сольват, в любом конкретном случае это можно определить, подвергая кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методов, таких как термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеноструктурная кристаллография.
Сольваты могут представлять собой стехиометрические или нестехиометрические сольваты. Особые сольваты могут представлять собой гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты. Для более подробного обсуждения сольватов и методов, используемых для их получения и охарактеризования см. работу Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликованную SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Изобретение относится к фармацевтически функциональным производным соединений, которые определены в данном описании, включая сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обуславливают ту же биологическую функцию и/или активность, что и релевантное соединение по изобретению. Таким образом, применительно к данному изобретению, данный термин также включает в себя пролекарства соединений, определенных в данном описании.
Термин «пролекарство» релевантного соединения включает в себя любое соединение, которое после перорального или парентерального введения метаболизируется in vivo с образованием этого соединения в экспериментально детектируемом количестве и в течение определенного промежутка времени (например, в пределах интервала введения от 6 до 24 часов (т.е. от одного до четырех раз в сутки).
Пролекарства соединений могут быть получены посредством такой модификации функциональных групп, имеющихся в соединении, в результате которой данные модифицирующие группировки отщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Обычно модификации осуществляют путем синтеза исходного соединения, содержащего заместитель, входящий в состав пролекарства. Пролекарства включают соединения, где гидроксильная, амино-, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении связана с какой-либо группой, которая может быть отщеплена in vivo с регенерированием свободной гидроксильной, амино-, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложные эфиры карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общую информацию о пролекарствах можно найти, например, в Bundgaard Н. "Design of Prodrugs", p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
Соединения по изобретению могут подвергаться метаболизму in vivo. Метаболиты соединений формулы (I) и формулы (II) также включены в объем настоящего изобретения. Термин «метаболиты» относится ко всем молекулам, образующимся из любых соединений по настоящему изобретению в клетке или организме, предпочтительно в организме млекопитающего. Предпочтительно, данный термин относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.
Лечение, определенное в данном описании, может быть применено в виде монотерапии или может включать, помимо соединений по изобретению, традиционное хирургическое вмешательство, или лучевую терапию, или химиотерапию. Кроме того, соединения формулы (I) или формулы (II) также могут быть использованы в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения состояний, ассоциированных с митохондриальной дисфункцией и раком, в том числе с низкомолекулярными терапевтическими средствами или терапевтическими средствами на основе антител.
Соединения, описанные в данной заявке, характеризуются наличием цианопирролидинового или цианопиперидинового ядра.
Описание включает соединения формулы (I)
Figure 00000008
или их фармацевтически приемлемую соль, где:
n равно 1 или 2;
если n равно 1, то X представляет собой CR4R5, а если n равно 2, то X представляет собой CR6R7CR4R5 (при этом CR4R5 является смежным по отношению к атому N гетероцикла);
R2 представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R1, R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С3алкоксигруппу, возможно замещенный 4-10-членный гетероарил, гетероциклил, арил или 3-8-членный циклоалкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R10 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 или R11, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
Y представляет собой ковалентную связь, NR11 или возможно замещенный C1-С3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R12 представляет собой замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (II)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равно 0 или 1;
если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-;
R2 представляет собой атом водорода, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную С1-С3алкоксигруппу;
каждый из R1, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, гидроксил, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, гидроксил, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10;
R10 представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9, либо образует возможно замещенное моноциклическое или бициклическое кольцо совместно с R11 при условии, что если данное кольцо является бициклическим, то оно не замещено группой NH2;
Y представляет собой ковалентную связь, -(С0-С3)-алкилен-N(R11)-(С0-С3)-алкилен или возможно замещенный C1-С3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо совместно с R10 при условии, что если данное кольцо является бициклическим, то оно не замещено группой NH2;
R12 представляет собой замещенное моноциклическое, возможно замещенное бициклическое или возможно замещенное трициклическое 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное, циклоалкильное или арильное кольцо; и
где данное соединение не является соединением формулы:
Figure 00000010
Figure 00000011
или
Figure 00000012
В одном из воплощений R1 представляет собой атом водорода. В другом воплощении R1 представляет собой C1-С3метил. В другом воплощении R1 представляет собой метил.
В одном из воплощений R2 представляет собой C1-С3алкил. В другом воплощении R2 представляет собой C1-С2алкил (например, метил или этил). В другом воплощении R2 представляет собой метил. В другом воплощении R2 представляет собой гидроксил. В другом воплощении R2 представляет собой C1-С3алкил, C1-С2алкил (например, метил или этил) или гидроксил, и каждый из R1, R3, R4, R5 R8, R9 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода. В другом воплощении R2 представляет собой C1-С3алкил или C1-С2алкил (например, метил или этил), и каждый из R1, R3, R4, R5, R8, R9 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода.
В одном из воплощений R5 представляет собой C1-С3алкил. В другом воплощении R5 представляет собой C1-С2алкил (например, метил или этил). В другом воплощении R5 представляет собой метил. В другом воплощении R5 представляет собой C1-С3алкил или С1-С2алкил (например, метил или этил), и каждый из R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода.
В одном из воплощений R6 и R7, если они присутствуют, представляют собой атом водорода.
В одном из воплощений R8 представляет собой C1-С3алкил. В другом воплощении R8 представляет собой С1-С2алкил (например, метил или этил). В другом воплощении R8 представляет собой метил. В другом воплощении R8 представляет собой C1-С3алкил, С1-С2алкил (например, метил или этил) или атом фтора, и каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R9 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода.
В одном из воплощений R9 представляет собой C1-С3алкил. В другом воплощении R9 представляет собой С1-С2алкил (например, метил или этил). В другом воплощении R9 представляет собой метил. В другом воплощении R9 представляет собой С1-С3алкокси. В другом воплощении R9 представляет собой C1-С2алкокси (например, метокси или этокси). В другом воплощении R9 представляет собой метокси. В другом воплощении R9 представляет собой циклопропил. В другом воплощении R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, гидроксил, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу или С3-С4циклоалкил. В другом воплощении R9 представляет собой C1-С3алкил, С1-С2алкил (например, метил или этил), атом фтора или циклопропил, и каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R8 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода. В одном из воплощений R9 не является фенилом, в частности, не является дифторфенилом.
Группы алкил и алкокси, попадающие в пределы определений R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, возможно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, нитро и SF5.
В одном из воплощений R9 образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов. В одном из воплощений R9 образует 5-членное гетероциклическое кольцо совместно с R10. В другом воплощении R9 образует 6-членное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом кольцо дополнительно содержит гетероатом кислорода. В другом воплощении R9 образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов, и каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R8 и R6 и R7 (если присутствуют) независимо представляет собой атом водорода. Кольцо, образованное группами R9 и R10, возможно может быть замещено одним или более чем одним из заместителей, определенных в данном описании. В одном из воплощений возможные заместители выбраны из C1-С3алкила, С1-С3алкокси, атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, при этом алкил и алкокси возможно могут быть замещены атомом галогена.
В одном из воплощений R10 представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-С6алкил либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 или R11, при этом кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов. В одном из воплощений R10 представляет собой атом водорода. В другом воплощении R10 представляет собой C1-С3алкил. В другом воплощении R10 представляет собой метил. В другом воплощении R10 представляет собой этил. В другом воплощении С1-С6алкил возможно может быть замещен. Возможные заместители для алкила могут быть выбраны из С1-С3алкокси, атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, при этом алкокси возможно может быть замещен атомом галогена, в частности, фтора. В частности, C1-С3алкил возможно может быть замещен группой C1-С3алкокси, например, метокси. В одном из воплощений R10 представляет собой СН2СН2ОСН3. В еще одном воплощении R10 образует 5-членное гетероциклическое кольцо совместно с R9. В другом воплощении R10 образует 6-членное гетероциклическое кольцо совместно с R9, при этом кольцо дополнительно содержит гетероатом кислорода.
В одном из воплощений Y представляет собой ковалентную связь, -NR11- или С1-С3алкилен. В одном из воплощений Y представляет собой ковалентную связь или C1-С3алкилен. В одном из воплощений Y представляет собой ковалентную связь. В другом воплощении Y представляет собой С1-С2алкилен (например, метилен или этилен). В другом воплощении Y представляет собой метилен. В другом воплощении Y представляет собой -NH-.
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо совместно с R10 при условии, что если данное кольцо является бициклическим, то оно не замещено группой NH2. В одном из воплощений R11 представляет собой атом водорода, C1-С6алкил или образует 5- или 6-членное моноциклическое кольцо совместно с R10.
В одном из воплощений R11 и R10 совместно образуют гетероциклильное кольцо. Такое кольцо может быть моноциклическим или бициклическим. В частности, если R11 и R10 совместно образуют гетероциклильное кольцо, то такое кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо. В одном из воплощений R11 и R10 совместно образуют 5-членное гетероциклическое кольцо. В другом воплощении R11 и R10 совместно образуют 6-членное гетероциклическое кольцо. В одном из воплощений, если R11 и R10 совместно образуют гетероциклическое кольцо, то такое кольцо не представляет собой дигидропурин.
Соединения формулы II могут быть в форме, где m равно 0, т.е., где структура ядра представляет собой цианопирролидин. В таких случаях соединения могут представлять собой соединения формулы:
Figure 00000013
или их фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12 и Y являются такими, как определено в данном описании для соединений формулы II.
Альтернативно, соединения формулы II могут быть в форме, где m равно 1, т.е., где структура ядра представляет собой цианопиперидин. В таких случаях соединения могут представлять собой соединения формулы:
Figure 00000014
или их фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12 и Y являются такими, как определено в данном описании для соединений формулы (II).
Если m равно 0, то соединения формулы II могут быть в форме, где R9 и R10 совместно образуют 5-членное гетероциклильное кольцо, которое конденсировано с цианопирролидиновым ядром с образованием 8-членного бициклического кольца. В частности, Y может представлять собой ковалентную связь, а каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R8 представляет собой атом водорода. В таких случаях соединения могут иметь формулу:
Figure 00000015
или представлять свою фармацевтически приемлемую соль, где R12 является таким, как определено в данном описании для соединений формулы (II).
В следующем воплощении изобретения предложено соединение формулы IID:
Figure 00000016
или его фармацевтически приемлемая соль, где R12 определен выше для соединений формулы (I) или формулы (II).
В случае соединений формулы (II) R12 представляет собой 3-14-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14-членное) кольцо. Если R12 представляет собой моноциклическое кольцо, то данное кольцо должно быть замещенным. Если R12 представляет собой бициклическое или трициклическое кольцо, то такое кольцо может либо незамещенным, либо замещенным. В одном из воплощений R12 представляет собой замещенное кольцо.
Если R12 представляет собой замещенное гетероарильное или арильное кольцо, то данное кольцо может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим и в случае гетероарильного кольца содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в частности, азота.
Если R12 представляет собой замещенное гетероарильное или арильное кольцо, то данное кольцо может быть моноциклическим или бициклическим и в случае гетероарильного кольца содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном из воплощений R12 выбран из фенила, пирролидинила, тиазолила, пиридинила, изоксазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, индолила, бензимидазолила, хинолинила, азетидинила, индазолила, пиразолопиридинила, имидазопиридинила, индолинила, пиперазинила, морфолинила, диазепанила, тетрагидропиридоиндолила, бензоморфолинила и пирролопиридинила.
В одном из воплощений R12 выбран из фенила, пирролидинила, тиазолила, пиридинила, изоксазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, индолила, бензимидазолила и хинолинила.
Типичные примеры R12 включают фен-3-ил, фен-4-ил, пирролидин-1-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, изоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-3-ил, имидазол-4-ил, индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, хинолин-4-ил и хинолин-6- ил.
В частности, R12 может быть выбран из азетидинила и пирролидинила. В одном из воплощений R12 представляет собой азетидинил. В другом воплощении R12 представляет собой пирролидинил. Если R12 представляет собой азетидинил или пирролидинил, то Y предпочтительно представляет собой ковалентную связь с присоединением к атому азота азетидинильного или пирролидинильного кольца.
В одном из воплощений, если R12 представляет собой пиридинил, то данный пиридинил представляет собой пиридин-2-ил.
Примеры R12 включают таковые, показанные ниже:
Figure 00000017
Figure 00000018
При этом * означает точку прямого присоединения к цианопирролидиновому или цианопиперидиновому ядру через -Y-C(O)N(R10)-. Моноциклические кольца замещены по меньшей мере одним заместителем -Q1-(R13)p, а бициклические и трициклические кольца могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более заместителями -Q1-(R13)p, которые описаны в данной заявке. Атомы водорода, присоединенные к атомам азота в кольце, не показаны. Специалисту будет понятно, какие атомы азота в кольце подходят для замещения и где незамещенный атом азота может быть связан с атомом водорода для заполнения своей валентности там, где это целесообразно.
Следующие примеры R12 включают таковые, показанные ниже:
Figure 00000019
Figure 00000020
Если имеется замещение, то R12 может быть замещен одной или более чем одной группой -Q1-(R13)p, при этом в каждом случае -Q1-(R13)p могут быть одинаковыми или разными.
р равно 0 или 1 (если р равно 1, то Q1 представляет собой ковалентную связь или линкер, и R13 присутствует; если р равно 0, то Q1 присутствует, a R13 отсутствует).
Предпочтительно, р равно 1.
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, гидроксил, ковалентную связь, -С0-С3алкилен-NR14-, -С0-С3алкилен-NR14R15, -С0-С3алкилен- CONR14-, -С0-С3алкилен-NR14CO-, -С0-С3алкилен-NR14SO2-, -С0-С3алкилен-О-С0-С3алкилен, -С0-С3алкилен-СО, -С0-С3алкилен-S(О)q-, -C0-С3алкилен-SO2NR14, -C1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -C0-С3алкилен-SO2R14, -C0-С3алкилен-NR14COR15, -C0-С3алкилен-NR14CONR15R16, -С0-С3алкилен-NR14SO2NR15R16, -C0-С3алкилен-CONR14R15, -C0-С3алкилен-CO2R14, -С0-С3алкилен-NR14CO2R15, -C0-С3алкилен-SO2NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14, -С0-С3алкилен-C(O)R14 и -С0-С3алкилен-NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу; где
q равно 0, 1 или 2.
Q1 может представлять собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO, атом кислорода, -СО, -S(O)q-, -SO2NR14, -С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, С1-С6гидроксиалкил, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 и -NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу; где
q равно 0, 1 или 2.
В одном из воплощений Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, атом кислорода, группу -С0-С3-алкилен-О-С0-С3алкилен, С1-С6алкокси, С1-С4алкокси, С1-С2алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С4галогеналкокси, С1-С2галогеналкокси, -C1-С6гидроксиалкил, C1-С4гидроксиалкил, С1-С2гидроксиалкил, С1-С6алкилен, С1-С4алкилен, C1-С2алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С4алкенилен, которая возможно может быть замещена гидрокси, атомом галогена (например, фтора, хлора или брома), C1-С6алкилом, С1-С4алкилом, С1-С2алкилом, С1-С6галогеналкилом, С1-С4галогеналкилом, C1-С2галогеналкилом, NR14-, -NR14R15-, -CONR14-, -NR14CO-, CO-, -S(O)q-, -SO2NR14, -NR14SO2-, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14, -NR14SO2R15 или NO2.
В одном из воплощений Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, атом кислорода, группу -О-метилен, -О-этилен, C1-С6алкокси, С1-С4алкокси, С1-С2алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С4галогеналкокси, С1-С2галогеналкокси, -C1-С6гидроксиалкил, C1-С4 гидроксиалкил, С1-С2гидроксиалкил, С1-С6алкилен, С1-С4алкилен, С1-С2алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С4алкенилен, которая возможно может быть замещена гидрокси, атомом галогена (например, фтора, хлора или брома), С1-С6алкилом, С1-С4алкилом, С1-С2алкилом, С1-С6галогеналкилом, C1-С4галогеналкилом, С1-С2галогеналкилом, NR14-, -NR14R15-, -CONR14-, -NR14CO-, СО-, -S(O)q-, -SO2NR14, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14, -NR14SO2R15 или NO2.
В другом воплощении Q1 выбран из атома галогена, циано, оксо, С1-С6алкила, возможно замещенного атомом фтора, C1-С6алкокси, возможно замещенного атомом фтора, -NR14COR15, ковалентной связи, атома кислорода, групп -С0-С3-алкилен-O-С0-С3алкилен, -NR14-, С1-С6алкилен, -NR14SO2- и -NR14R15-.
В другом воплощении Q1 выбран из атома галогена, оксо, ковалентной связи, -NR14R15-, атома кислорода, С1-С6алкокси, С1-С4алкокси, С1-С2алкокси, -NR14COR15 или С1-С6алкила, С1-С4алкила или С1-С2алкила.
Каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода либо возможно замещенную С1-С6алкильную или возможно замещенную C1-С6алкиленовую группу. Алкильная или алкениленовая группа возможно может быть замещена атомом галогена, гидроксилом, тиолом, циано, амино, амидо, нитро и SF5.
В следующем воплощении Q1 может быть выбран из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, оксо, метила, бутила, CF3, метокси, OCF3, NMeC(O)СН(СН3)2, -NHCOCH(СН3)2, ковалентной связи, атома кислорода, -О-метилена, -NH-, С1-С2алкилена, -NMeS(O)2-, -ОСН2- и -N(CH3)CH2-.
В следующем воплощении Q1 может быть выбран из атома фтора, атома хлора, оксо, ковалентной связи, атома кислорода, метокси, -NHCOCH(CH3)2 и -N(CH3)CH2-.
В тех случаях, когда R12 представляет собой фенил или пиридинил, фенильное или пиридинильное кольцо предпочтительно замещено атомом фтора по одному из орто-положений в кольце. Фенильное или пиридинильное кольцо может быть дополнительно замещено группой -Q1-(R13)p, как описано выше.
R13 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное (например, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное) гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное (например, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное) циклоалкильное кольцо.
В одном из воплощений R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, замещенное одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18.
Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, карбонил либо C1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу.
В одном из воплощений Q2 может быть выбран из ковалентной связи, атома кислорода, карбонила или возможно замещенного С1-С6алкилена (например, C1-С3алкилена, С1-С4алкилена, С1-С2алкилена), С2-С6алкенилена или С2-С4алкенилена. Алкилен и алкенилен возможно могут быть замещены атомом галогена, гидроксилом, тиолом, циано, амино, амидо, нитро и SF5.
В другом воплощении Q2 выбран из ковалентной связи, атома кислорода или карбонила. В частности, Q2 представляет собой ковалентную связь.
Каждый из R17, R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
Каждый из R17, R18 и R19 может независимо представлять собой атом водорода, C1-С6алкил или 3-10-членное, в частности, 3-6-членное, гетероциклильное, гетероарильное, арильное или циклоалкильное кольцо, при этом данное кольцо возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, причем алкил или алкокси возможно замещен атомом фтора.
R13 может быть замещен атомом галогена, циано, С1-С3алкилом, возможно замещенным атомом фтора, С1-С3алкокси, возможно замещенным атомом фтора, или группой -Q2-R17, где Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, карбонил либо С1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу, a R17 представляет собой возможно замещенное 3-10-членное гетероциклильное, гетероарильное, арильное или циклоалкильное кольцо, при этом возможные заместители выбраны из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, атома галогена, гидроксила, тиола, циано, амино, амидо, нитро и SF5, причем алкил или алкокси возможно замещен атомом фтора.
В частности, R13 может быть замещен атомом фтора, атомом хлора, циано, метилом, CF3, этилом, метокси или группой -Q2-R17, где Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода или карбонил, a R17 выбран из возможно замещенного морфолинила, циклопропила, фенила или пиридинила, а возможными заместителями являются один или более чем один атом фтора.
В одном из воплощений R13 является незамещенным.
В одном из воплощений R13 замещен возможно дополнительно замещенными 4-10-членными гетероарильными, гетероциклильными, арильными или 3-8-членными циклоалкильными кольцами, присоединенными либо напрямую, либо через соединяющую группу. Соединяющая группа может представлять собой атом кислорода или карбонил. Соединяющая группа может представлять собой атом кислорода или -СО-.
В одном из воплощений R13 выбран из фенила, пиридинила, пиразолила, имидазолила изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, хинолинила, пирролидинила, бензопиразолила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, гомопиперазинила, пиримидинила, имидазопиримидинила, имидазопиридинила, индазолила, пирролопиридинила, бензоимидазолила, пиридазинила, пиразолопиримидинила, пирролопиримидинила, имидазопиразинила и дигидроизохинолинила.
В одном из воплощений R13 выбран из фенила, пиридинила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, хинолинила, пирролидинила, бензопиразолила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила и гомопиперазинила.
В настоящем изобретении соединения формул, описанных в данной заявке, могут не включать соединения следующих структур:
Figure 00000021
Figure 00000022
или
Figure 00000023
.
В частности, соединения формул, описанных в данной заявке, не включают следующие соединения:
N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-4-фтор-бензамид;
N-(1-циано-3-пирролидинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-(1-циано-3-пиперидинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-3-({[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]амино}сульфонил)бензамид;
N-[(3R)-1-циано-3-пирролидинил]-3-([(3R)-3-пирролидиниламино]сульфонил)-бензамид; или
1-((3S,4R)-1-циано-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)урил)мочевину,
т.е. соединения следующих структур:
Figure 00000024
Figure 00000025
или
Figure 00000026
В настоящем изобретении соединения формул (I), (IB) и (IID), в том числе любые их суб-генерические воплощения, не включают соединения следующих структур:
Figure 00000027
или
Figure 00000027
.
Воплощения данного изобретения, которые могут быть упомянуты, включают соединения формул (I), (IB) и (IID), где:
n, X, R1, R2, R3, R8, R9, R10 и Y являются такими, как они определены выше для соединений формулы (I);
R12 представляет собой либо:
1) 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p; либо
2) 4-10-членное арильное кольцо, замещенное двумя или более группами Q1-(R13)p; либо
3) 5-, 7-, 8-, 9- или 10-членное арильное кольцо, однократно замещенное группой Q1'-(R13')p; либо
4) 6-членное арильное кольцо, однократно замещенное группой Q1'-(R13')p;
где р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO-, атом кислорода, -СО-, -S(O)q-, -SO2NR14-, C1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16-, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 и -NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу;
Q1' представляет собой атом хлора или брома, циано, оксо, ковалентную связь, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO-, атом кислорода, -СО-, -S(O)q-, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -SO2R14, -NR14R15, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -CONR14R15, -CO2R145, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 и -NR14SO2R15 или возможно замещенную С1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -С1-С6алкильную группу;
q равно 0, 1 или 2;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную C1-С6алкильную или возможно замещенную C1-С6алкиленовую группу; и
когда р равно 1,
R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо (если р равно 0, то Q1 присутствует, a R13 отсутствует), которое возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного С1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18;
R13' представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, возможно замещенное 5-, 7-, 8-, 9- или 10-членное арильное кольцо либо замещенное 6-членное кольцо (если р равно 0, то Q1' присутствует, a R13' отсутствует), замещенное одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного C1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2- NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18;
Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, карбонил либо С1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу; и
каждый из R17, R18, R19 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
В конкретном воплощении изобретения предложено соединение формулы (IID), где:
R12 выбран из фенила или пиридинила и замещен одной или двумя группами Q1(R13)p, где р равно 1;
каждый Q1 независимо выбран из ковалентной связи, атома фтора, C1-С3алкокси или С1-С2алкокси (например, метокси или этокси); и
R13 выбран из 5- или 6-членного гетероарила или гетероциклила, который возможно замещен C1-С3алкилом.
Воплощения данного изобретения, которые могут быть упомянуты, включают соединения формул (II) или (III), где:
m, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 и Y являются такими, как они определены выше для соединений формулы (II);
R12 представляет собой либо:
1) 3-10-членное моноциклическое гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p, или бициклическое гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p; либо
2) 5-14-членное моноциклическое арильное кольцо, замещенное двумя или более группами Q1-(R13)p, либо бициклическое или трициклическое арильное кольцо, возможно замещенное двумя или более группами Q1-(R13)p; либо
3) 5- или 7-14-членное моноциклическое арильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p, либо бициклическое или трициклическое арильное кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p; либо
4) 6-членное арильное кольцо, однозамещенное группой Q1'-(R13')p; либо
5) 5-14-членное гетероарильное кольцо, замещенное одной или двумя группами Q1-(R13)p; либо
6) 6-14-членное гетероарильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p; либо
7) 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1''-(R13'')p;
где р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, гидроксил, ковалентную связь, -С0-С3алкилен-NR14-, -С0-С3алкилен-NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14-, -С0-С3алкилен-NR14CO-, -С0-С3алкилен-NR14SO2-, -С0-С3-алкилен-О-С0-С3алкилен, -С0-С3алкилен-СО-, -С0-С3алкилен-S(O)q-, -С0-С3алкилен-SO2NR14, -C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -С0-С3алкилен-SO2R14, -C0-С3алкилен-NR14COR15, -C0-С3алкилен-NR14CONR15R16, -C0-С3алкилен-NR14SO2NR15R16, -C0-С3алкилен-CONR14R15, -С0-С3алкилен-CO2R14, -C0-С3алкилен-NR14CO2R15, -C0-С3алкилен-SO2NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14, -C0-С3алкилен-C(O)R14 и -C0-С3алкилен-NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную С1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу;
Q1' представляет собой атом хлора или брома, циано, оксо, гидроксил, ковалентную связь, -С0-С3алкилен-NR14-, -C0-С3алкилен-NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14-, -C0-С3алкилен-NR14CO-, -С0-С3алкилен-NR14SO2-, -С0-С3-алкилен-О-С0-С3алкилен, -С0-С3алкилен-СО-, -С0-С3алкилен-S(О)q-, -С0-С3алкилен-SO2NR14, -C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -С0-С3алкилен-SO2R14, -C0-С3алкилен-NR14COR15, -C0-С3алкилен-NR14CONR15R16, -C0-С3алкилен-NR14SO2NR15R16, -С0-С3алкилен-CONR14R15, -С0-С3алкилен-CO2R14, -C0-С3алкилен-NR14CO2R15, -C0-С3алкилен-SO2NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14, -C0-С3алкилен-C(O)R14 и -C0-С3алкилен-NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную С1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу;
Q1'' представляет собой атом галогена, циано, оксо, гидроксил, ковалентную связь, -С0-С3алкилен-NR14-, -C0-С3алкилен-NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14-, -C0-С3алкилен-NR14CO-, -C0-С3алкилен-NR14SO2-, -С0-С3-алкилен-О-С0-С3алкилен, -С0-С3алкилен-СО-, -С0-С3алкилен-S(O)q-, -С0-С3алкилен-SO2NR14, -С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -C0-С3алкилен-SO2R14, -С0-С3алкилен-NR14COR15, -С0-С3алкилен-NR14CONR15R16, -C0-С3алкилен-NR14SO2NR15R16, -С0-С3алкилен-CONR14R15, -С0-С3алкилен-CO2R14, -C0-С3алкилен-NR14CO2R15, -C0-С3алкилен-SO2NR14R15, -С0-С3алкилен-CONR14, -C0-С3алкилен-C(O)R14 и -C0-С3алкилен-NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -С2-С6алкильную группу;
q равно 0, 1 или 2;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода либо возможно замещенную С1-С6алкильную или возможно замещенную C1-С6алкиленовую группу; и
когда р равно 1,
R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, которое возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18;
R13' представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, возможно замещенное 5-, 7-, 8-, 9- или 10-членное арильное кольцо либо замещенное 6-членное арильное кольцо, замещенное одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1- С6галогеналкила, возможно замещенного С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, возможно замещенного С1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17 и -Q2-NR17SO2R18;
R13'' представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, возможно замещенное 6-10-членное гетероарильное кольцо или замещенное 5-членное гетероциклильное кольцо, при этом заместители выбраны из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного С2-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, С1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2-R17, -Q2-NR17CONR18R19, -Q2-NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17 и -Q2-NR17SO2R18;
Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, карбонил либо C1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу; и
каждый из R17, R18, R19 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
Примеры новых соединений формулы (I) и/или формулы (II) включают:
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
2'-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид;
3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензамид;
3'-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-феноксибензамид;
2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)ацетамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид;
6-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)никотинамид;
этил-4-(5-((1-цианопирролидин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1- карбоксилат;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(2-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)никотинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)никотинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)никотинамид;
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)пиколинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиколинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)пиколинамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамид;
2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-морфолинобензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
(R)-6-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамид;
(R)-2-(2-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамид;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)бензамид;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метоксибензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксамид;
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиридин-4-ил)бензамид;
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамид;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилбензамид;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-метилмочевину;
(3aR,6aR)-1-([1,1'-бифенил]-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(1-фенил-1Н-имидазол-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(4-(3-хлорпиридин-4-ил)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(2-оксо-6-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(N-метилизобутирамидо)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиримидин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиридазин-3-карбоксамид;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид;
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид;
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид;
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)изоникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-фторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-феноксиазетидин-1-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамид;
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенил)-N-((3R,4R)-1-циано-4-гидроксипирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамид;
N-(1-циано-3-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-морфолиноникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метилпиримидин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-6-(4-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторпиколинамид;
(R)-3-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,3-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-метилпиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-феноксиазетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилморфолин-4-карбоксамид;
(R)-4-(2-хлор-6-фторбензил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид;
(R)-4-бензил-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-5-фторизоникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фтор-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-морфолинобензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(пиримидин-2-иламино)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((4-метоксипиримидин-2-ил)амино)бензамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиридазин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изобутил-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-7-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамид;
N-((2R,3R)-1-циано-2-метилпирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамид;
3-хлор-N-((3R,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамид;
N-((3R,4R)-1-циано-4-фторпирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
N-((3R,4R)-1-циано-4-циклопропилпирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
N-((3S,4S)-1-циано-4-метоксипирролидин-3-ил)-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2-фторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метил-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-фенилазетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(3aR,6aR)-1-(3-фенилазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевину;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевину;
(3aR,6aR)-N-(4-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2-фторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-этил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевину;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фенилазетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)имидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрил;
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пирролидин-1-карбонитрил;
(R)-3-(3-(3-морфолинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрил;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-3-фторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-2,3-дифторбензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(N-метилизобутирамидо)пиколинамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-карбоксамид;
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-метилизоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(N-метилфенилсульфонамидо)бензамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)-1-метилмочевину;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиримидин-4-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид;
(R)-3-(бензилокси)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)индолин-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-N-метилиндолин-5-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-
ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид;
1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(3-феноксиазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
N-(1-цианопиперидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопиперидин-3-ил)мочевину;
1-(1-цианопиперидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевину;
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевину;
1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевину;
3-(3-бензилфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевину;
3-(3-хлорфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(3-феноксифенил)мочевину;
3-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метилмочевину;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевину;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-2-фенилморфолин-4-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамид;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину;
(R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевину;
(3aR,6aR)-1-(3-хлор-4-морфолинобензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(3aR,6aR)-1-(индолин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметилфенил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоксамид;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.
В данной заявке описан способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия амина формулы (IV) с соединением R12-Y-COOH с образованием амида:
Figure 00000028
где R1, R2, R3, R8, R9, R10, X и n являются такими, как определено где-либо еще, a PG представляет собой защитную группу амина. Защитной группой может быть, без ограничения этим, ВОС. Специалисту в данной области техники понятен принцип присоединения или добавления такой защитной химической группы. После сочетания с R12-Y-COOH с образованием амида защитная группа может быть удалена с высвобождением свободного амина, соответствующего формуле (V), который затем может быть обработан бромцианом с образованием соединений формулы (I).
Также описан предложенный способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия амина формулы (V) с бромцианом с образованием N-CN-содержащих соединений:
Figure 00000029
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия амина формулы (IVA) с соединением R12-Y-COOH с образованием амида:
Figure 00000030
где R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12, Z и m являются такими, как определено где-либо еще для формулы II, a PG представляет собой защитную группу амина. Защитной группой может быть, без ограничения этим, ВОС. Специалисту в данной области техники понятен принцип присоединения или добавления такой защитной химической группы. После сочетания с R12-Y-СООН с образованием амида защитная группа может быть удалена с высвобождением свободного амина, соответствующего формуле (VA), который затем может быть обработан бромцианом с образованием соединений формулы (II).
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия амина формулы (VA) с бромцианом с образованием N-CN-содержащих соединений:
Figure 00000031
где R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, Z и m являются такими, как определено где-либо еще для формулы II.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или формулы (II).
Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат любое из соединений по изобретению в комбинации с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, консерванты, наполнители, разрыхлители, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, корригенты, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие вещества и диспергирующие агенты, в зависимости от характера способа введения и природы лекарственных форм. Композиции могут быть в форме, например, таблеток, капсул, порошков, гранул, эликсиров, пастилок, суппозиториев, сиропов и препаратов в жидкой форме, включая суспензии и растворы. Термин «фармацевтическая композиция» в контексте данного изобретения означает композицию, содержащую активный агент и помимо этого содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей. Композиция может дополнительно содержать ингредиенты, выбранные из, например, разбавителей, адъювантов, эксципиентов, носителей, консервантов, наполнителей, разрыхлителей, увлажняющих агентов, эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов, подсластителей, корригентов, отдушек, антибактериальных агентов, противогрибковых агентов, смазывающих веществ и диспергирующих агентов, в зависимости от характера способа введения и природы лекарственных форм.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I) или формулы (II) либо предложена фармацевтическая композиция на его основе для применения в терапии.
Также предложены соединение формулы (IA) или фармацевтическая композиция на его основе для применения в лечении рака и состояний, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция:
Figure 00000032
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n равно 1 или 2;
если n равно 1, то X представляет собой CR4R5, а если n равно 2, то X представляет собой CR6R7CR4R5 (при этом CR4R5 является смежным по отношению к атому N гетероцикла);
R2 представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R1, R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную С1-С3алкильную группу или возможно замещенную С1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С3алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R10 представляет собой атом водорода, С1-6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 или R11, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
Y представляет собой ковалентную связь, NR11 или возможно замещенный С1-С3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R12 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо.
Другие определения для R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и Y включают определения, описанные выше в воплощениях для соединений формул (I), (IB) и (IID).
Состояния, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция
Соединения по изобретению, соответствующие формулам (I), (IA) и (II), можно использовать в лечении расстройств или заболеваний, имеющих компонент, связанный с митохондриальной дисфункцией, в частности, расстройств или заболеваний, связанных с активностью DUB. Более конкретно, расстройства или заболевания связаны с активностью USP30.
Соединения формул (I), (IA) и (II), описанные в данной заявке, могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения состояний, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения или предупреждения состояния, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формул (I), (IA) и (II) или фармацевтической композиции на их основе индивидууму с диагнозом состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция.
Митохондриальные дисфункции являются результатом дефектов митохондрий, которые представляют собой специализированные компартменты, присутствующие в каждой клетке организма за ислючением эритроцитов. Когда митохондрии перестают функционировать, в клетке генерируется все меньше и меньше энергии, и это будет сопровождаться повреждением или даже гибелью клеток. Если этот процесс воспроизводится во всем организме, то жизнь субъекта, у которого это происходит, подвергается серьезной опасности. Заболевания митохондрий чаще всего проявляются в органах, требующих больших затрат энергии, таких как головной мозг, сердце, печень, скелетные мышцы, почки и эндокринная и дыхательная система.
Состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, может быть выбрано из состояния, в которое вовлечены нарушения в митофагии, состояния, в которое вовлечены мутации в митохондриальной ДНК, состояния, в которое вовлечен митохондриальный окислительный стресс, состояния, в которое вовлечены нарушения митохондриального мембранного потенциала, митохондриального биогенеза, состояния, в которое вовлечены нарушения в форме или морфологии митохондрий и состояния, в которое вовлечены нарушения лизосомального накопления.
В частности, состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, может быть выбрано из нейродегенеративного заболевания; митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и синдрома инсультоподобных эпизодов (MELAS); наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); рака; нейропатии, атаксии, пигментной дистрофии сетчатки и наследуемого по материнской линии синдрома Лея (NARP-MILS); болезни Данона; диабета; метаболических расстройств; ишемического заболевания сердца, приводящего к инфаркту миокарда; психических заболеваний, например шизофрении; множественной сульфатазной недостаточности (MSD); муколипидоза II (ML II); муколипидоза III (ML III); муколипидоза IV (ML IV); GMI-ганглиозидоза (GM1); нейронального цероидного липофусциноза (NCL1); болезни Альперса; синдрома Барта; дефектов бета-окисления; дефицита карнитин-ацилкарнитина; дефицита карнитина; синдромов дефицита креатина; дефицита кофермента Q10; дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; дефицита СОХ (циклооксигеназа); синдрома хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (СРЕО); дефицита СРТ I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I); дефицита СРТ II; глутарацидурии II типа; синдрома Кирнса-Сейра; лактацидоза; дефицита длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD); болезни или синдрома Лея; летальной младенческой кардиомиопатии (LIC); болезни Люфта; глутарацидурии II типа; дефицита среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD); синдрома миоклонической эпилепсии с «разорванными красными мышечными волокнами» (MERRF); митохондриальной цитопатии; синдрома митохондриальной рецессивной атаксии; синдрома истощения митохондриальной ДНК; мионейрогастроинтестинального расстройства и энцефалопатии; синдрома Пирсона; дефицита пируватдегидрогеназы; дефицита пируваткарбоксилазы; мутаций в гене POLG (митохондриальная ДНК-полимераза, субъединица гамма); дефицита средне/короткоцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (M/SCHAD); и дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью (VLCAD).
Состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, может представлять собой расстройство ЦНС, например, нейродегенеративное заболевание.
Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничиваются этим, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Гентингтона, ишемию, инсульт, деменцию с тельцами Леви и лобно-височную деменцию.
В конкретном воплощении, соединения по изобретению полезны в лечении болезни Паркинсона, включая, но не ограничиваясь этим, PD, связанную с мутациями в α-синуклеине, паркине и PINK1, аутосомно-рецессивную ювенильную форму болезни Паркинсона (AR-JP), когда имеются мутации в гене паркина.
Соединения формул (I), (IA) и (II) или фармацевтические композиции на их основе, описанные в данной заявке, могут быть скомбинированы с одним или более дополнительными агентами при использовании для лечения состояний, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция. Такие соединения могут быть скомбинированы с одним или более дополнительными агентами, выбранными из леводопа, агониста дофамина, ингибитора моноаминооксигеназы (МАО) В, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), антихолинергического средства, рилузола, амантадина, ингибитора холинэстеразы, мемантина, тетрабеназина, антипсихотического средства, диазепама, клоназепама, антидепрессивного средства и противосудорожного средства.
Рак
Соединения формул (I) и (IA) также находят применение в лечении рака и более конкретно в лечении рака, связанного с активностью DUB, в особенности активностью USP30.
Соединения по изобретению формулы (II) также находят применение в лечении рака и более конкретно в лечении рака, связанного с активностью DUB или активностью, касающейся десумоилирования. Соединения по изобретению могут быть полезны в отношении любого DUB или десумоилирующего фермента, включая, но не ограничиваясь этим USP30 и USP10.
Соединения, описанные в данной заявке, можно использовать при изготовлении лекарственного средства для лечения рака, связанного с активностью DUB.
Соединения формул (I), (IB) и (II), описанные в данной заявке, также можно использовать при изготовлении лекарственного средства для лечения рака. Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ лечения или предупреждения рака, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формул (I), (IB) и (II) или фармацевтической композиции на его основе индивидууму, страдающему от рака.
Соединения по изобретению также находят применение в лечении рака, связанного с митохондриальной дисфункцией.
В одном из воплощений соединения по изобретению находят применение для лечения рака, при котором разрегулированы апоптотические пути и, более конкретно, при котором белки BCL-2 семейства являются мутированными либо сверхэкспрессированы или экспрессированы в недостаточной степени.
Ссылки на «рак» или «опухоль» включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, яичников, предстательной железы, легкого, почки, желудка, толстой кишки, яичка, головы и шеи, поджелудочной железы, головного мозга, меланому, рак кости или другие виды рака тканей органов и виды рака клеток крови, такие как лимфомы и лейкозы. Конкретные виды рака включают лимфому, множественную миелому, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легкого.
Соединения формул (I), (IA) и (II) или фармацевтические композиции на их основе, описанные в данной заявке, могут быть скомбинированы с одним или более дополнительными агентами при использовании для лечения рака. Соединения могут быть скомбинированы с дополнительным противоопухолевым терапевтическим агентом, например, химиотерапевтическими лекарственными средствами или ингибиторами других регуляторных белков. В одном из воплощений дополнительный противоопухолевый терапевтический агент представляет собой миметик ВН-3. В следующем воплощении миметики ВН-3 могут быть выбраны, но не ограничиваются этим, из одного или более чем одного из следующего: АВТ-737, АВТ-199, АВТ-263 и обатоклакса. В следующем воплощении дополнительный противоопухолевый агент представляет собой химиотерапевтический агент. Химиотерапевтические агенты могут быть выбраны, но не ограничиваются этим, из олапариба, митомицина С, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, ионизирующего облучения (IR), камтотецина, иринотекана, топотекана, темозоломида, таксанов, 5-фторпиримидинов, гемцитабина и доксорубицина.
Для лечения связанного с митохондриальной дисфункцией расстройства могут быть сконструированы фармацевтические композиции по изобретению для введения пероральным, парентеральным или мукозальным путем, и выбор или конкретная форма композиции зависят от пути введения. Так, композиция для перорального введения может быть в форме, например, таблеток, пастилок, драже, пленок, порошков, эликсиров, сиропов, препаратов в жидкой форме, включая дисперсии, суспензии, эмульсии, растворы или спреи, облаток, гранул, капсул и т.д. Чтобы вводить через слизистую оболочку, композиция может быть в форме спреев, средств для ингаляции, дисперсий, суспензий, эмульсий, растворов, гелей, пластырей, пленок, мазей, кремов, лосьонов, суппозиториев и т.д. Для парентерального введения применяется композиция в виде препарата в жидкой форме, такого как раствор, дисперсия, эмульсия или суспензия, в том числе липосомные композиции.
Для лечения расстройства ЦНС (центральная нервная система) соединения по изобретению должны обладать способностью проходить через гематоэнцефалический барьер. В силу этого, такие соединения обладают способностью поступать в центральную нервную систему пациента. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают возможность обойти гематоэнцефалический барьер посредством применения композиций и способов, известных в данной области техники как способные обходить гематоэнцефалический барьер, или могут быть введены непосредственно в головной мозг. Подходящие области для инъекции включают кору головного мозга, мозжечок, средний мозг, ствол головного мозга, гипоталамус, спинной мозг и ткань вентрикулярной зоны и области ПНС (периферическая нервная система), том числе каротидное тельце и мозговое вещество надпочечников. Другие лекарственные формы включают формы, подходящие для пероральной доставки, в том числе, но не ограничиваясь этим, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, препараты в жидкой форме, включая суспензии, спреи, средства для ингаляции, таблетки, пастилки, эмульсии, растворы, облатки, гранулы и капсулы. В случае парентерального введения препараты включают стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии.
Для лечения рака фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любым эффективным способом, подходящим для направленного воздействия на раковые клетки, например, перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, препараты в жидкой форме, в том числе суспензии, спреи, средства для ингаляции, таблетки, пастилки, эмульсии, растворы, облатки, гранулы и капсулы. Препараты по изобретению для парентерального введения включают стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии.
Такие лекарственные формы готовят в соответствии с методами, известными в области производства фармацевтических композиций. Если фармацевтические композиции находятся в форме спреев или средств для ингаляции, то их можно вводить интраназально. Специалистам в данной области техники известны подходящие для этой цели композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить посредством инъекции, и они могут быть в форме стерильного препарата в жидкой форме для инъекций, включая липосомные препараты.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть в форме суппозиториев для ректального введения. Их готовят таким образом, что фармацевтическая композиция остается твердой при комнатной температуре и становится жидкой при температуре тела, что позволяет осуществиться высвобождению активного соединения.
Дозировки могут варьировать в зависимости от потребностей пациента, тяжести подвергаемого лечению состояния и используемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации находится в пределах компетентности специалиста в данной области техники. Как правило, лечение начинают с более мелких дозировок, которые ниже оптимальной дозы соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями до тех пор, пока в данных обстоятельствах не достигают оптимального эффекта.
Величина эффективной дозы соединения, несомненно, будет варьировать в зависимости от степени тяжести подвергаемого лечению состояния и от конкретного соединения и способа его введения. Выбор соответствующих дозировок не составляет труда и входит в компетенцию среднего специалиста в этой области. Диапазон суточных доз составляет от примерно 10 мкг до примерно 100 мг на один кг массы тела человека и не являющегося человеком животного и в общем случае может составлять примерно от 10 мкг до 30 мг на один кг массы тела из расчета на одну дозу. Указанная выше доза может быть введена от одного до трех раз в сутки. Методологии синтеза
Соединения по изобретению могут быть получены с использованием разнообразных путей синтеза. Типичные пути, приводящие к получению конкретных соединений по изобретению, показаны ниже. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с общими методами синтеза, описанными ниже и проиллюстрированными более конкретно на следующих далее схемах. Поскольку схемы являются иллюстрацией, данное изобретение не следует истолковывать как ограниченное приведенными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ, использованных в данных схемах, лежит в пределах навыков людей, сведущих в данной области техники. Специалистам в данной области техники очевидно, что там, где целесообразно, отдельные преобразования в рамках схемы могут быть выполнены в другом порядке. На следующих далее схемах описаны общие методы синтеза, посредством которых могут быть получены промежуточные и целевые соединения по настоящему изобретению. Дополнительные репрезентативные соединения и их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры могут быть синтезированы с использованием промежуточных соединений, полученных в соответствии с общими схемами, и других материалов, соединений и реагентов, известных специалистам в данной области техники. Подразумевается, что все такие соединения, их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры включены в объем настоящего изобретения.
Соединения характеризовали жидкостной хроматографией-масс-спектроскопией (LCMS) и/или 1Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
Сокращения:
водн. водный,
Ar арил,
BOC трет-бутилоксикарбонил,
br уширенный (сигнал ЯМР),
d дублет (сигнал ЯМР),
CDI карбонилдиимидазол,
DCM дихлорметан,
DCE 1,2-дихлорэтан,
DIPEA диизопропилэтиламин,
DMA диметилацетамид,
DMAP диметиламинопиридин,
DMF N,N-диметилформамид,
DMSO диметилсульфоксид,
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
ES электрораспыление,
EtOAc этилацетат,
EtOH этанол,
Fmoc флуоренилметилоксикарбонил,
ч час(ы),
HATU гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-
триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида,
HBTU гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония,
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
НОВТ 1-гидроксибензотриазол,
IPA изопропиловый спирт,
LDA диизопропиламид лития,
LiHMDS гексаметилдисилазид лития,
m мультиплет (сигнал ЯМР),
MeCN ацетонитрил,
МеОН метанол,
мин минута(ы),
NCS N-хлорсукцинимид,
РЕ петролейный эфир,
кт комнатная температура,
RT время удерживания,
s синглет (сигнал ЯМР),
t триплет (сигнал ЯМР),
Т3Р 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид,
TBAI иодид тетрабутиламмония,
TBD 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен,
TEA триэтиламин,
TFAA трифторуксусный ангидрид,
TFA трифторуксусная кислота,
THF тетрагидрофуран,
TLC тонкослойная хроматография,
Xantphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен,
X-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.
Аналитические методы
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Общий метод А
Figure 00000048
Реагенты и условия: a) EDC⋅HCl, НОВТ, DIPEA, THF, кт, 15 ч; b) TFA, DCM, 0°С, затем при 50°С, 12 ч; с) бромциан, K2CO3) THF, 0°С, затем при кт, 30 мин.
Общий метод В
Figure 00000049
Реагенты и условия: а) Pd(PPh3)4 (тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0)), Na2CO3, смесь 1,4-диоксан:вода (2:1), 90°С, 8 ч; b) LiOH⋅H2O, THF, вода (1:1), кт, 3 ч; с) HATU, DIPEA, THF, 0°С, затем при кт, 2 ч; d) TFA, DCM, 0°С, затем при кт, 2 ч; е) бромциан, K2CO3, THF, 0°С, затем при кт, 1 ч.
Общий метод С
Figure 00000050
Реагенты и условия: а) Т3Р (50%-ный в EtOAc), DIPEA, THF, 0°С, затем при кт, 1,5 ч; b) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, смесь 1,4-диоксан:вода (5:1), 80°С, 2 ч; с) TFA, DCM, 0°С, затем при кт, 2 ч; d) бромциан, K2CO3, THF, 0°С, затем при кт, 20 мин.
Общий метод D
Figure 00000051
Реагенты и условия: a) HATU, DIPEA, DCM, 0°С, затем кт, 16 ч; b) R1R2NH, Cs2CO3, DMF, 120°С, 16 ч; с) HCl/EtOAc, кт, 2 ч; d) бромциан, NaHCO3, EtOH, кт, 16 ч.
Общий метод Е
Figure 00000052
Реагенты и условия: a) CDI, вода (или THF или DCM), 0°С, 30 мин, затем кт, 18 ч (или трифосген, TEA, DCM, 0°С); b) TFA, DCM, кт, 3 ч; с) бромциан, DIPEA, DCM, 0°С, 30 мин.
Общий метод F
Figure 00000053
Реагенты и условия: а) (возможно замещенный) цис-2,6-диметилморфолин, NaOtBu, Xantphos, Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0)), толуол, 110°С, 1 ч; b) LiOH⋅H2O, THF, вода, 50°С, 4 ч, затем при кт, 15 ч; с) HATU, DIPEA, DMF, кт, 2 ч; d) TFA, DCM, кт, 1 ч; е) бромциан, K2CO3, THF, кт, 30 мин.
Общий метод G
Figure 00000054
Реагенты и условия: a) HATU, DIPEA, THF, кт, 4 ч; b) NaOtBu, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), Pd2(dba)3, толуол, 110°С, 1 ч; с) TFA, DCM, кт, 1 ч; d) бромциан, K2CO3, THF, кт, 30 мин.
Общий метод Н
Figure 00000055
Реагенты и условия: a) HATU, DIPEA, THF, кт, 4 ч; b) R1R2NH, NaOtBu или Cs2CO3, BINAP или Xantphos, Pd2(dba)3, толуол или смесь диоксан : вода, 110°С, 1 ч; с) TFA, DCM, кт, 1 ч; d) бромциан, K2CO3, THF, кт, 30 мин.
Пример 1. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиколинамид
(Полученный согласно общему методу А)
Figure 00000056
Стадия а. К раствору (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (0,24 ммоль) в THF (10 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,33 ммоль), HOBt (0,33 ммоль) и DIPEA (0,45 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 5-фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (0,22 ммоль) при кт и перемешивали в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(5-фенилпиколинамидо)пирролидин-1-карбоксилат (количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 312,2 (M-tBu).
Стадия b. К раствору трет-бутил-(R)-3-(5-фенилпиколинамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,27 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем нагревали при 50°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной дистилляции с использованием DCM (2×10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая соль TFA (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-ил)пиколинамида (количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 268,2.
Стадия с. К раствору соли TFA (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-ил)пиколинамида (0,26 ммоль) в THF (15 мл) добавляли K2CO3 (1,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,31 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (40% EtOAc в гексане), получая указанное в заголовке соединение (0,11 ммоль). LCMS: метод В, RT 3,68 мин; MS: ES+ 293,5; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.05 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.95-8.96 (m, 1Н), 8.29 (dd, J=1; 2,4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=1,6; 6,8 Гц, 2Н), 7.55-7.57 (m, 2Н), 7.47-7.50 (m, 1Н), 4.53-4.58 (m, 1Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.40-3.49 (m, 2Н), 2.12-2.15 (m, 1Н), 2.05-2.10 (m, 1Н).
Пример 2. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
(Полученный согласно общему методу В)
Figure 00000057
Стадия а. К раствору метил-4-бром-3-метоксибензоата (1,02 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (1,52 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (2:1) (6 мл) добавляли Na2CO3 (3,35 ммоль) при кт. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоат (количественный выход). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 247,1.
Стадия b. К раствору 3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоата (3,65 ммоль) в смеси ТНР : вода (1:1, 10 мл) порциями при кт добавляли LiOH⋅H2O (14,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Полученный водный слой, содержащий продукт, охлаждали до 0°С и нейтрализовали путем медленного добавления разбавленного водного раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) бензойную кислоту (1,63 ммоль). MS: ES+233,2.
Стадия с. К раствору (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (0,86 ммоль) и 3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) бензойной кислоты (0,86 ммоль) в THF (7 мл) добавляли HATU (1,29 ммоль) и DIPEA (2,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали и промывали разбавленным раствором лимонной кислоты (2×50 мл), рассолом (1×100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо)-пирролидин-1-карбоксилат (0,9 ммоль). MS: ES+ 401,3.
Стадия d. К раствору трет-бутил-(R)-3-(3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,9 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (29,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной дистилляции с использованием DCM (3×25 мл) и сушили, получая соль TFA (R)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,57 ммоль). MS: ES+ 301,24.
Стадия е. К раствору соли TFA (R)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,57 ммоль) в THF (10 мл) добавляли K2CO3 (4,7 ммоль) и бромциан (0,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (1-5% МеОН в DCM), получая (R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид (0,29 ммоль). LCMS: метод В, RT 2,97 мин; MS: ES+ 326,27; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.56 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.70 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.48-7.50 (m, 2Н), 4.45-4.53 (m, 1Н), 3.94 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.54-3.60 (m, 1Н), 3.43-3.49 (m, 1Н), 3.30-3.33 (m, 1Н), 2.10-2.18 (m, 1Н), 1.94-2.00 (m, 1Н).
Пример 3. 2'-Хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
(Полученный согласно общему методу С)
Figure 00000058
Стадия а. К раствору 4-бромбензойной кислоты (4,97 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Т3Р (50%-ный в EtOAc) (14,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 3-амино-1N-ВОС-пирролидин (5,93 ммоль) и DIPEA (14,96 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Полученную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (80 мл) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органический слой промывали М раствором HCl (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали путем растирания с использованием смеси Et2O : гексан (1:1), получая трет-бутил-3-(4-бромбензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,90 ммоль). MS: ES+369,13.
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-(4-бромбензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,67 ммоль) и 2-хлор-фенилбороновой кислоты (1,01 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (5:1) (7,5 мл) добавляли K2CO3 (2,03 ммоль) при кт. Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,03 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0,5% МеОН в DCM), получая трет-бутил-3-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,5 ммоль). MS: ES+ 401,18; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.65 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.65-7.58 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.44 (dd, J=2; 5,6 Гц, 2Н), 4.44-4.45 (m, 1Н), 3.51-3.60 (m, 1Н), 3.16-3.30 (m, 1Н), 2.08-2.10 (m, 2Н), 1.92-1.93 (m, 2Н), 1.41 (s, 9Н).
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2. LCMS: метод В, RT 4,01 мин; MS: ES+ 326,23; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.70 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7.59-7.62 (m, 1Н), 7.54 (d, J=8,00 Гц, 2Н), 7.42-7.46 (m, 3Н), 4.49-4.53 (m, 1Н), 3.60-3.68 (m, 1Н), 3.54-3.58 (m, 1Н), 3.45-3.56 (т,1Н), 3.34-3.44 (m, Н), 2.01-2.17 (m, 1Н), 1.95-2.01 (m, 1Н).
Пример 4. 6-(Бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамид
(Полученный согласно общему методу D)
Figure 00000059
Стадия а. К раствору 6-фторпиридин-3-карбоновой кислоты (5,32 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли HATU (15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 3-амино-1N-ВОС-пирролидин (5,33 ммоль) и DIPEA (15,96 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (80 мл) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органический слой промывали 1 М раствором HCl (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией (0-20% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-3-[(6-фторпиридин-3-карбонил)амино]пирролидин-1-карбоксилат (3,88 ммоль). MS: ES+ 310,10; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.75 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8.71 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.35-8.46 (m, 1Н), 7.26-7.37 (m, 1Н), 4.34-4.51 (m, 1Н), 3.49-3.63 (m, 1Н), 3.33-3.43 (m, 2Н), 3.16-3.27 (m, 1Н), 2.05-2.18 (m, 1Н), 1.84-1.96 (m, 1Н), 1.37-1.46 (m, 9Н).
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-[(6-фторпиридин-3-карбонил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (0,2 ммоль) и N-метил-1-фенил-метанамина (0,24 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли CS2CO3 (0,6 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной TLC (РЕ/EtOAc = 1:2), получая трет-бутил-3-(6-(бензил(метил)амино)-никотинамидо)пирролидин-1-карбоксилат.MS: ES+ 411,2.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, получая указанное в заголовке соединение (23,2 мг; 0,069 ммоль). LCMS: метод F, RT 2,39 мин; MS: ES+ 336,2.
Пример 5. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамид
(Полученный согласно общему методу Е)
Figure 00000060
Стадия а. К раствору (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (1,34 ммоль) в воде (5 мл) добавляли CDI (2,68 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 3-фенилазетидин (1,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (1,5% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(3-фенилазетидин-1-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,60 ммоль). MS: ES+ 346,1.
Стадия b. К раствору трет-бутил-(R)-3-(3-фенилазетидин-1-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,60 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (3,0 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропно отгоняли с DCM (3×10 мл). Полученный остаток очищали посредством растирания с использованием диэтилового эфира (5 мл).
Полученное вещество сушили при пониженном давлении, получая соль TFA (R)-3-фенил-N-(пирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида (0,25 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 246,53.
Стадия с. К раствору соли TFA (R)-3-фенил-N-(пирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида (0,25 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0,75 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,37 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение еще 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (2,0% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (0,08 ммоль). LCMS: метод В, RT 3,26 мин; MS: ES+ 271,38; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6): δ млн-1 7.32-7.38 (m, 4Н), 7.23-7.27 (m, 1Н), 6.58 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4.13-4.21 (m, 3Н), 3.74-3.81 (m, 3Н), 3.47-3.54 (m, 2Н), 3.36-3.45 (m, 1Н), 3.14-3.17 (m, 1Н), 1.96-2.05 (m, 1Н), 1.76-1.84 (m, 1Н).
Пример 6. N-((R)-1-Цианопирролидин-3-ил)-4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензамид
(Полученный согласно общему методу F)
Figure 00000061
Стадия а. Смесь метил-4-бром-3-фторбензоата (0,42 ммоль), цис-2,6-диметилморфолина (0,42 ммоль) и NaOtBu (0,42 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) перемешивали при кт в стеклянной пробирке. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Xantphos (0,021 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,009 ммоль) и стеклянную пробирку герметично закрывали. Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С (внешняя температура) в течение 1 ч. По завершении реакции смесь охлаждали до кт и разбавляли EtOAc (30 мл). Полученную реакционную смесь выливали в воду (40 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc в гексане), получая метил-4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензоат (0,37 ммоль). MS: ES+ 268,3.
Стадия b. К раствору метил-4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензоата (1,49 ммоль) в смеси ТНF : вода (1:1, 8 мл) добавляли LiOH (14,98 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и затем при кт в течение 15 ч. Значение рН полученной реакционной смеси подводили до 4, используя 1 М водный раствор HCI, и смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензойную кислоту (0,95 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 254,26.
Стадия с. К раствору 4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензойной кислоты (0,95 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (1,42 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,85 ммоль) в DMF (1 мл) при кт. К реакционной смеси добавляли DIPEA (2,85 ммоль) при кт. Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(4-((цис)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (количественный выход). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 422,4.
Стадии d, е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, получая указанное в заголовке соединение (0,25 ммоль). LCMS: метод A, RT 3,87 мин; MS: ES+ 346,98; 1Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.48 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.64-7.67 (m, 2Н), 7.08 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 4.43-4.47 (m, 1Н), 3.71-3.75 (m, 2Н), 3.60-3.64 (m, 1Н), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.13 (d, J=6,4 Гц, 6H).
Соединения, приведенные в Таблице 1, синтезировали с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6, используя (рац)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (номер в химической реферативной службе (CAS) 186550-13-0).
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Соединения, приведенные в Таблице 2, синтезировали с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6, используя (R)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 147081-49-0).
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Соединения, приведенные в Таблице 3, синтезировали с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6, используя (S)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 147081-44-5).
Figure 00000071
Figure 00000072
Соединения, приведенные в Таблице 4, синтезировали с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6, используя (R)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 199336-83-9).
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Соединения, приведенные в Таблице 5, синтезировали с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6, используя трет-бутил-рац-(3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат (номер в CAS 180975-51-3).
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Пример 62. (R)-N-(1-Цианопирролидон-3-ил)-3-(N-метилизобутирамидо)бензамид
Figure 00000081
Стадия а. К раствору метил-3-аминобензоата (3,31 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (9,93 ммоль) при кт и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли изобутирилхлорид (4,96 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-3-изобутирамидобензоат (количественный выход). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 222,2.
Стадия b. К раствору метил-3-изобутирамидобензоата (1,80 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60%-ный в минеральном масле; 3,61 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метилиодид (3,61 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в охлажденную во льду воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-3-(N-метилизобутирамидо)бензоат (1,65 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 236,6.
Стадия с. К раствору 3-(N-метилизобутирамидо)бензоата (1,61 ммоль) в смеси ТНР : вода (10:2, 12 мл) добавляли LiOH⋅H2O (4,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Значение рН полученной реакционной смеси подводили до 3 путем медленного добавления водного раствора лимонной кислоты. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(N-метилизобутирамидо)бензойную кислоту (1,44 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 222,2.
Стадия d. К раствору 3-(N-метилизобутирамидо)бензойной кислоты (1,26 ммоль) в THF (15 мл) добавляли HATU (1,90 ммоль) и DIPEA (2,53 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидин (1,52 ммоль) при кт и перемешивали в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(3-(N-метилизобутирамидо)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (количественный выход). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES- 388,6.
Стадия е. К раствору трет-бутил-(R)-3-(3-(N-метилизобутирамидо)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,02 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TFA (4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая соль TFA (R)-3-(N-метилизобутирамидо)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,99 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 290,4.
Стадия f. К раствору соли TFA (R)-3-(N-метилизобутирамидо)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,99 ммоль) в THF (15 мл) добавляли K2CO3 (3,97 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли бромциан (1,48 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (77% EtOAc в гексане), получая указанное в заголовке соединение (0,28 ммоль). LCMS: метод В, RT 3,15 мин; MS: ES+ 315,1; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.64 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.81-7.86 (m, 2Н), 7.53-7.57 (m, 2Н), 4.46-4.49 (m, 1Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.52-3.58 (m, 1Н), 3.42-3.48 (m, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 2.33-2.39 (m, 1Н), 2.09-2.18 (m, 1Н), 1.93-1.98 (m, 1Н), 0.88-1.0 (m, 6Н).
Пример 63. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиримидин-2-карбоксамид
Figure 00000082
Стадия а. К раствору 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (1,47 ммоль) в смеси 1,4-диоксан : вода (3:1, 7 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (2,19 ммоль) и Na2CO3 (2,79 ммоль) при кт в стеклянной пробирке. Реакционную смесь и продували азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,14 моль) в атмосфере азота и стеклянную пробирку герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°С (внешняя температура) в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в 1 М раствор NaOH (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (50 мл). Полученный водный слой, содержащий продукт, подкисляли 1 М раствором HCl, и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-фенилпиримидин-2-карбоновую кислоту (1,25 ммоль). MS: ES+ 201,02; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 13.62 (s, 1Н), 9.30 (s, 2Н), 7.89-7.91 (m, 2Н), 7.51-7.60 (m, 3Н).
Стадия b. К раствору 5-фенилпиримидин-2-карбоновой кислоты (0,60 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли HATU (0,90 ммоль), TEA (1,20 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,60 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(5-фенилпиримидин-2-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,35 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 369,40.
Стадия с. К раствору трет-бутил-(R)-3-(5-фенилпиримидин-2-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,33 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (5 мл), получая соль TFA (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-2-карбоксамида (0,30 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 269,30.
Стадия d. К раствору соли TFA (R)-5-фенил-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-2-карбоксамида (0,27 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли K2CO3 (0,54 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,40 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,15 ммоль). LCMS: метод A, RT 3,34 мин; MS: ES+ 294,10; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.29 (s, 2Н), 9.22 (d, J=7,20 Гц, 1Н), 7.89-7.91 (m, 2Н), 7.51-7.61 (m, 3Н), 4.52-4.57 (m, 1Н), 3.60-3.67 (m, 1Н), 3.54-3.58 (m, 1Н), 3.51-3.53 (m, 1Н), 3.40-3.45 (m, 1Н), 2.12-2.19 (m, 1Н), 1.99-2.08 (m, 1Н).
Пример 64. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000083
Стадия а. К раствору 4-пиридин-карбоксальдегида (28,04 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли NH2OH⋅HCl (55,94 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. В реакционной смеси наблюдали образование осадка. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая оксим изоникотинальдегида (23,77 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 122,8; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 12.78 (s, 1Н), 8.89 (d, J=6,40 Гц, 2Н), 8.42 (s, 1Н), 8.14 (d, J=6,80 Гц, 2Н).
Стадия b. К раствору оксима изоникотинальдегида (22,95 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли NCS (34,36 ммоль) при кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и к реакционной смеси добавляли раствор метилпропиолата (21,90 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С все количество одновременно. К реакционной смеси по каплям добавляли TEA (43,56 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (26% EtOAc в гексане), получая метил-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксилат (2,45 ммоль). MS: ES+ 205,19.
Стадия с. К раствору метил-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксилата (1,96 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBD (3,79 ммоль) при кт. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (2% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,33 ммоль). MS: ES+ 358,90.
Стадия d. К раствору трет-бутил-(R)-3-(3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,31 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (5 мл), получая соль TFA (R)-3-(пиридин-4-ил)-N-(пирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида (0,20 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 259,20.
Стадия е. К раствору соли TFA (R)-3-(пиридин-4-ил)-N-(пирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида (0,18 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли K2CO3 (0,55 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли бромциан (0,27 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровала и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищала флэш-хроматографией (2% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (0,07 ммоль). LCMS: метод A, RT 2,90 мин; MS: ES+ 283,90; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.37 (d, J=6,80 Гц, 1Н), 8.77 (dd, J=4,80; 1,60 Гц, 2Н), 7.92 (dd, J=4,40; 1,60 Гц, 2Н), 7.82 (s, 1Н), 4.48-4.52 (m, 1Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.44-3.49 (m, 1Н), 3.34-3.38 (m, 1Н), 2.11-2.17 (m, 1Н), 1.96-2.02 (m, 1Н).
Соединения, приведенные в Таблице 6, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 64.
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Пример 273. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000087
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 64. LCMS: метод A, RT 3,22 мин; MS: ES+ 311,99; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ млн-1: 8.58 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.77 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.45-7.48 (m, 1Н), 3.68-3.74 (m, 3Н), 3.53-3.59 (m, 2Н), 3.22(s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 2.26-2.33 (m, 2Н).
Пример 67. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиридазин-3-карбоксамид
Figure 00000088
Стадия а. Раствор 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (9,96 ммоль) и фенилбороновой кислоты (11,95 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) помещали в стеклянную пробирку. К реакционной смеси добавляли Na2CO3 (19,92 ммоль) при кт в виде 2 М водного раствора. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2 (4,98 ммоль) при кт. Стеклянную пробирку плотно закрывали и нагревали при 110°С (внешняя температура) в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит Hyflow и промывали EtOAc (3×50 мл). К фильтрату добавляли воду (2×50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (27% EtOAc в гексане), получая 5-фенилпиридазин-3(2Н)-он (6,25 ммоль). MS: ES+ 172,79; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 13.14 (s, 1Н), 8.31 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.81-7.84 (m, 2Н), 7.53-7.54 (m, 3Н), 7.14 (d, J=2,4 Гц, 1Н).
Стадия b. POCl3 (22 мл) очень медленно добавляли в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 5-фенилпиридазин-3(2Н)-он (12,19 ммоль), при кт. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь осторожно выливали в охлажденную льдом воду (50 мл), подщелачивали, используя твердый NaHCO3 (рН подводили до 8-9), и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с гексаном (3×20 мл) и сушили, получая 3-хлор-5-фенилпиридазин (12,06 ммоль). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 192,1.
Стадия с. Раствор 3-хлор-5-фенилпиридазина (2,63 ммоль) в смеси MeOH : DMF (1:1, 10 мл) помещали в стеклянную пробирку емкостью 25 мл при кт. К реакционной смеси при кт добавляли TEA (3,95 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали dppf (0,26 ммоль) и продували азотом в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь переносили в автоклав в атмосфере азота. К реакционной смеси при кт в атмосфере азота добавляли Pd(OAc)2 (0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в автоклаве под давлением CO2 10 ф/кв. дюйм при 70°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь осторожно фильтровали через целит Hyflow и промывали EtOAc (2×50 мл). К фильтрату добавляли воду (2×50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (40% EtOAc в гексане), получая метил-5-фенилпиридазин-3-карбоксилат (0,65 ммоль). MS: ES+ 215,18; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.86 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8.44 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.99-8.04 (m, 2Н), 7.57-7.64 (m, 3Н), 4.00 (s, 3Н).
Стадия d. К раствору метил-5-фенилпиридазин-3-карбоксилата (0,51 ммоль) в THF (4 мл) добавляли TBD (0,77 ммоль) при кт. К реакционной смеси по каплям при кт добавляли раствор (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (0,51 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (30% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-(5-фенилпиридазин-3-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,19 ммоль). MS: ES+ 369,19.
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (d), (е) примера 64. LCMS: метод В, RT 3,25 мин; MS: ES+ 294,27; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 9.62 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.41 (d, J=2 Гц, 1Н), 8.00-8.07 (m, Н), 7.56-7.61 (m, 3Н), 4.60-4.65 (m, 1Н), 3.57-3.69 (m, 2Н), 3.45-3.50 (m, 2Н), 2.07-2.21 (m, 2Н).
Пример 68. N(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Figure 00000089
Стадия а. К раствору 4-фенилбензойной кислоты (2,52 ммоль) в THF (12,5 мл) добавляли Т3Р (50%-ный в EtOAc) (7,56 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси при кт добавляли трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (2,52 ммоль) и DIPEA (7,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали 1 М раствором HCl (30 мл), водным раствором NaHCO3 (30 мл), рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией (25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-([1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,03 ммоль). MS: ES+ 367,28.
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-([1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,96 ммоль) в DMF (9 мл) добавляли NaH (60%-ный в минеральном масле; 1,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли метилиодид (1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-(N-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,18 ммоль). MS: ES+ 381,4.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. LCMS: метод A, RT 4,27 мин; MS: ES+ 305,94; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.63-7.68 (m, 2Н), 7.61-7.62 (m,), 7.47-7.51 (m, 4Н), 7.40-7.43 (m, 1Н), 5.13 (br s, 1Н), 3.63-3.68 (m, 2Н), 3.45-3.48 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 2.13-2.21 (m, 2Н).
Пример 69. N-((3R,4S)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид
Пример 70. N-((3S,4R)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид
Figure 00000090
Стадия а. Раствор этилкротоната (17,5 ммоль) и N-бензил-О-этил-N-((триметилсилил)метил)гидроксиламина (19,2 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при кт в течение 5 мин. К реакционной смеси по каплям при кт добавляли TFA (17,5 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и подщелачивали твердым NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×180 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-9% EtOAc в гексане), получая этил-(±)-транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилат (9,0 ммоль). MS: ES+ 248,33; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 7.24-7.36 (m, 5Н), 4.13 (q, J=8,0; 5,2 Гц 2Н), 3.67 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3.58 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 2.77-2.91 (m, 3Н), 2.47-2.59 (m, 2Н), 2.21-2.26 (m, 1Н), 1.27 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1.16 (d, J=6,71 Гц, 3Н).
Стадия b. К раствору этил-(±)-транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата (10 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли полиметилгидросилоксан (1,0 масс./масс.), 20%-ный Pd(OH)2 на угле (0,5 масс./масс.) и ВОС-ангидрид (20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь осторожно фильтровали через целит Hyflow и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-10% EtOAc в гексане), получая 1-трет-бутил-3-этил-(±)-4-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат (8,5 ммоль). MS: ES+ 202,2 (M-tBu).
Стадия с. Раствор 1-трет-бутил-3-этил-(±)-4-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилата (8,5 ммоль) в THF (15 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К реакционной смеси по каплям при 0°С добавляли раствор NaOH (34,0 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и подкисляли до рН 4,0 разбавленной HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-4-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (7,1 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES- 228,28; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 12.51 (br s, 1Н), 3.47-3.56 (m, 2Н), 3.28-3.34 (m, 1Н), 2.78-2.86 (m, 1Н), 2.58-2.64 (m, 1Н), 2.27-2.34 (m, 1Н), 1.38 (s, 9Н), 1.04 (d, J=4,8 Гц, 3Н).
Стадия d. К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-4-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (2,62 ммоль) в толуоле (7 мл) по каплям при 0°С добавляли DIPEA (5,24 ммоль) и дифенилфосфорилазид (3,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, затем добавляли 8 М раствор NaOH (2 мл). Реакционную смесь далее нагревали при 80°С в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь выливали в воду (70 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×70 мл) для удаления неполярных примесей. Полученный водный слой далее экстрагировали DCM (3×70 мл). Объединенный органический слой в DCM сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-3-амино-4-метилпирролидин (1,17 ммоль; количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: ES+ 145,09 (M-tBu).
Стадии е, f, g. Указанное в заголовке соединение синтезировали в виде рацемической смеси из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (а), (Ь), (с) примера 1.
Стадия h. Энантиомеры разделяли препаративной хиральной HPLC; подвижная фаза: (А) 0,1% TFA в гексане, (В) 0,1% TFA в ЕЮН, колонка: Chiralpak IB, 250 х 4,6 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин.
Пример 69. N-((3R,4S)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид
LCMS: метод В, RT 3,78 мин; MS: ES+ 313,22; хиральная HPLC: метод Y, RT 12,90 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.82 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 7.99-8.016 (m, 2Н), 7.52-7.55 (m, 3Н), 4.11-4.15 (m, 1Н), 3.73-3.77 (m, 1Н), 3.66-3.70 (m, 1Н), 3.25-3.29 (m, 1Н), 3.09-3.13 (m, 1Н), 2.26-2.33 (m, 1Н), 1.02 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 70. N-((3S,4R)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамид
LCMS: метод В, RT 3,78 мин; MS: ES+ 313,22; хиральная HPLC: метод Y, RT 15,61 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.82 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 7.99-8.016 (m, 2Н), 7.52-7.55 (m, 3Н), 4.11-4.15 (m, 1Н), 3.73-3.77 (m, 1Н), 3.66-3.70 (m, 1Н), 3.25-3.29 (m, 1Н), 3.09-3.13 (m, 1Н), 2.26-2.33 (m, 1Н), 1.02 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 71. N-((3R,4S)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид
Пример 72. №((38,4R)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид
Figure 00000091
Указанные в заголовке соединения синтезировали в виде рацемической смеси из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примеров 69/70, и энантиомеры разделяли препаративной хиральной HPLC; подвижная фаза: (А) 0,1% TFA в гексане, (В) 0,1% TFA в IPA; колонка: Chiralpak IB, 250×4,6 мм, 5 мкм; скорость потока: 1 мл/мин.
Пример 71. N-((3R,4S)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид
LCMS: метод В, RT 4,21 мин; MS: ES+ 312,96; хиральная HPLC: метод Z, RT 14,29 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 7.79 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.42-7.52 (m, 3Н), 4.15-4.23 (m, 1Н), 3.64-3.72 (m, 2Н), 3.33-3.38 (m, 1Н), 3.07-3.12 (m, 1Н), 2.34-2.42 (m, 1Н), 0.99 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 72. N-((3S,4R)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид
LCMS: метод В, RT 4,21 мин; MS: ES+ 312,96; хиральная HPLC: метод Z, RT 12,49 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 7.79 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.42-7.52 (m, 3Н), 4.15-4.23 (m, 1Н), 3.64-3.72 (m, 2Н), 3.33-3.38 (m, 1Н), 3.07-3.12 (m, 1Н), 2.34-2.42 (m, 1Н), 0.99 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 73. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-(изоиндолин-2-ил) изоникотинамид
(Полученный согласно общему методу D)
Figure 00000092
Стадия а. К раствору 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (0,5 г; 3,50 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли HATU (2,01 г; 5,30 ммоль) и DIPEA (0,91 г; 7,08 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, после чего добавляли трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 147081-49-0) (0,52 г; 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(2-фторизоникотинамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,5 г; количественный выход). MS: ES+ 254,2 (М-56).
Стадия b. К раствору трет-бутил-(R)-3-(2-фторизоникотинамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,5 г; 4,84 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли K2CO3 (1,33 г; 9,6 ммоль) при кт и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям при кт добавляли раствор изоиндолина (номер в CAS 496-12-8) (0,63 г; 5,33 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали рассолом (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,35 г; 0,85 ммоль). MS: ES+ 409,3.
Стадия с. К раствору трет-бутил-(R)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г; 0,85 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной дистилляции с использованием DCM (2×20 мл). Полученное вещество растирали с н-пентаном (2 х 20 мл), диэтиловым эфиром (2 х 20 мл) и в заключение сушили, получая соль TFA (R)-2-(изоиндолин-2-ил)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамида (0,18 г; 0,42 ммоль). MS: ES+ 309,3.
Стадия d. К раствору соли TFA (R)-2-(изоиндолин-2-ил)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамида (0,18 г; 0,42 ммоль) в THF (6 мл) добавляли K2CO3 (0,23 г; 1,70 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, после чего добавляли бромциан (0,045 г; 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали 5%-ным МеОН в DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растирали с н-пентаном (2×30 мл), диэтиловым эфиром (2×30 мл) и далее очищали препаративной TLC с использованием 3%-ного МеОН в DCM в качестве подвижной фазы. Полученное вещество далее очищали препаративной HPLC (подвижная фаза: 0,1% муравьиной кислоты в смеси вода/MeCN; колонка: YMC ACTUS TRIART С18 (250×20 мм), 5 мкм; скорость потока: 18 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (0,033 г; 0,099 ммоль). LCMS: метод A, RT 3,92 мин; MS: ES+ 334,01; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.76 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.32-7. 44 (m, 4Н), 7.01 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.8 (s, 4Н), 4.47-4.52 (m, 1Н), 3.64-3.68 (m, 1Н), 3.54-3.60 (m, 1Н), 3.34-3.49 (m, 1Н), 3.30-3.31 (m, 1Н), 2.13-2.18 (m, 1Н), 1.94-1.99 (m, 1Н).
Пример 74. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамид
Figure 00000093
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 73, используя 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин (номер в CAS 91-21-4). LCMS: метод В, RT 3,34 мин; MS: ES+ 348,35.
Пример 75. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил) бензамид
Figure 00000094
Стадия а. Раствор уксусного ангидрида (0,89 г; 8,74 ммоль) в муравьиной кислоте (1,3 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор метилового эфира 4-амино-2-фтор-бензойной кислоты (номер в CAS 73792-08-2) (0,4 г; 2,36 ммоль) в THF (4 мл) и затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали фильтрованием под вакуумом, промывали водой (2×25 мл) и в заключение сушили под вакуумом, получая метил-2-фтор-4-формамидобензоат (0,31 г; 1,56 ммоль). MS: ES+ 198,28.
Стадия b. К раствору метил-2-фтор-4-формамидобензоата (0,31 г; 1,56 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли K2CO3 (0,32 г; 2,34 ммоль) и KI (0,025 г; 0,15 ммоль) при кт. К реакционной смеси по каплям добавляли хлорацетон (0,36 г; 3,90 ммоль) и перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-фтор-4-(N-(2-оксопропил)формамидо)бензоат (0,3 г; 1,18 ммоль). MS: ES+ 254,5.
Стадия с. К раствору 2-фтор-4-(N-(2-оксопропил)формамидо)бензоата (0,3 г; 1,18 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4 мл) добавляли ацетат аммония (0,54 г; 7,10 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и подщелачивали, используя водный раствор гидроксида аммония, до рН 7. Полученный водный раствор экстрагировали EtOAc (3 х 120 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали водой (100 мл), рассолом (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензоат (0,32 г; 1,38 ммоль). MS: ES+ 235,2.
Стадия d. К раствору метил-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензоата (0,32 г; 1,38 ммоль) в смеси THF : вода (1:1) добавляли LiOH⋅H2O (0,58 г; 13,80 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь подкисляли, используя 1 М HCl, до рН 4. Полученный водный раствор экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Желаемый продукт оставался в водном слое, который упаривали. Желаемый продукт экстрагировали из полученного остатка, используя 10%-ный МеОН в DCM (40 мл). Полученный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту (0,29 г; 1,31 ммоль). MS: ES+ 221,14.
Стадия е. К раствору 2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (0,29 г; 1,31 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (0,8 г; 2,1 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси при кт добавляли раствор трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (номер в CAS 186550-13-0) (0,19 г; 1,05 ммоль) в DMF (1 мл), затем добавляли DIPEA (0,51 г; 3,9 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в охлажденную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл). Полученную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,3 г; 0,77 ммоль). MS: ES+ 389,4.
Стадия f. К раствору трет-бутил-(R)-3-(2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамидо)-пирролидин-1-карбоксилата (0,3 г; 0,77 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0,586 мл; 7,73 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (3×25 мл) и сушили, получая соль TFA (R)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,15 г; 0,37 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия g. К раствору соли TFA (R)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(пирролидин-3-ил)бензамида (0,15 г; 0,37 ммоль) в THF (3 мл) добавляли K2CO3 (0,206 г; 1,49 ммоль) и бромциан (0,039 г; 0,37 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (70 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (100% EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (0,020 г; 0,06 ммоль). LCMS: метод A, RT 2,97 мин; MS: ES+ 313,98; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.68 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.67-7.75 (m, 2Н), 7.57-7.60 (m, 2Н), 4.44-4.47 (m, 1Н), 3.61-3.65 (m, 1Н), 3.43-3.55 (m, 2Н), 3.28-3.31 (m, 1Н), 2.16 (s, 3Н), 2.08-2.13 (m, 1Н), 1.88-1.96 (m, 1Н).
Пример 89. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-феноксиазетидин-1-карбоксамид
(Полученный согласно общему методу Е)
Figure 00000095
Стадия а. К раствору трет-бутил-(R)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (номер в CAS 199336-83-9) (0,22 г; 1,08 ммоль) и TEA (0,5 мл; 3,59 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трифосген (0,1 г; 0,355 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли раствор гидрохлорида 3-фенокси-азетидина (номер в CAS 301335-39-7) (0,2 г; 1,08 ммоль) и TEA (0,25 мл; 1,80 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (5% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(N-метил-3-феноксиазетидин-1-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,3 г; 0,80 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,25 мин; MS: ES+ 376,69.
Стадии b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 5, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод A, RT 3,84 мин; MS: ES+ 301,21; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.30 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 6.97 (t, 7,6 Гц, 1Н), 6.83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4.96-4.98 (m, 1Н), 4.56-4.60 (m, 1Н), 4.31-4.38 (m, 2Н), 3.83-3.89 (m, 2Н), 3.37-3.52 (m, 3Н), 3.24-3.28 (m, 1Н), 2.68 (s, 3Н), 1.89-1.98 (m, 2Н).
Пример 90. (3aR,6aR)-5-Циано-N-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид
Figure 00000096
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89, используя (3aR,6aR)-5-N-BOC-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол (номер в CAS 370882-39-6) на стадии (a). LCMS: метод А, RT 4,19 мин; MS: ES+ 343,05; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.34 (s, 1Н), 8.46 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4.37 (m, 1Н), 3.51-3.61 (m, 4Н), 3.41-3.45 (m, 1Н), 3.24-3.28 (m, 1Н), 2.96-2.98 (m, 1Н), 2.02-207 (m, 1Н), 1.80-1.86 (m, 1Н).
Пример 91. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамид
(Полученный согласно общему методу G)
Figure 00000097
Стадия а. К раствору 4-амино-2-фторбензойной кислоты (0,4 г; 2,58 ммоль) в THF (10 мл) добавляли HATU (1,46 г; 3,868 ммоль) и DIPEA (1,3 мл; 7,74 ммоль) при кт и перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси при кт добавляли (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидин (0,52 г; 2,84 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(4-амино-2-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,2 г; 3,71 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,99 мин; MS: ES+ 324,29.
Стадия b. Готовили смесь трет-бутил-(R)-3-(4-амино-2-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,7 г; 2,16 ммоль), 2-хлорпиримидина (0,24 г; 2,16 ммоль), DBU (0,03 г; 1,73 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,31 г; 3,25 ммоль) в толуоле (15 мл) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин при кт и затем к реакционной смеси добавляли рацемический BINAP (0,013 г; 0,021 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,02 г; 0,021 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться при кт, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (1,5% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(2-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,3 г; 0,75 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,04 мин; MS: ES+ 402,5.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (Ь), (с) примера 1. LCMS: метод В, RT 2,98 мин; MS: ES+ 305,94; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.14 (s, 1Н), 8.58 (d, J=5 Гц, 2Н), 8.35 (d, J=5 Гц, 1Н), 7.88-7.92 (m, 1Н), 7.54-7. 57 (m, 2Н), 6.97 (t, J=5 Гц, 1Н), 4.42-4. 46 (m, 1Н), 3.60-3.64 (m, 1Н), 3.39-3.53 (m, 2Н), 3.26-3.30 (m, 1Н), 2.09-2.13 (m, 1Н), 1.89-1.94 (m, 1Н).
Пример 92. N-((транс)-1-Циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамид
(Полученный согласно общему методу Н)
Figure 00000098
Стадию (а) осуществляли с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадии (а) примера 91, используя 1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-3-амино-4-метилпирролидин (синтез описан в примерах 69/70).
Стадию (b) осуществляли с применением методики, аналогичной методике для стадии (а) примера 6.
Стадии (c)-(d) осуществляли с применением методики, аналогичной методике для стадий (c)-(d) примера 91. LCMS: метод В, RT 3,74 мин; MS: ES+ 347,32; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.86-7.89 (m, 1Н), 7.51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6.30-6.41 (m, 2Н), 4.11-4.15 (m, 2Н), 3.61-3.68 (m, 2Н), 3.43-3.45 (m, 1Н), 3.27-3.33 (m, 2Н), 3.25 (s, 3Н), 3.21-3.24 (m, 2Н), 3.05-3.10 (m, 1Н), 2.23-2.31 (m, 1Н), 2.04-2.09 (m, 2Н), 1.03 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 93. 2-(2-Хлорфенил)-N-((транс)-1-циано-4-гидроксипирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамид
Figure 00000099
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, используя этил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (номер в CAS 41731-83-3) на стадии (а) и (3R,4R)-рел-трет-бутил-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 148214-90-8) на стадии (с). LCMS: метод A, RT 3,76 мин; MS: ES+ 348,84; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.86 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.25-8.27 (m, 1Н), 7.68-7.70 (m, 1Н), 7.50-7.61 (m, 2Н), 5.65 (dd, J=16,4; 4,0 Гц, 1Н), 4.16-4.26 (m, 2Н), 3.75-3.79 (m, 1Н), 3.64-3.68 (m, 1Н), 3.40-3.43 (m, 1Н), 3.24-3.27 (m, 1Н).
Пример 94. N-(1-Циано-3-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
Figure 00000100
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, используя трет-бутил-3-амино-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 1158758-59-8) на стадии (с). LCMS: метод A, RT 3,43 мин; MS: ES+ 328,15; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.04 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.38 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=16 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 3.89 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3.58-3.66 (m, 2Н), 3.52 (d, J=10 Гц, 1Н), 2.44-2.46 (m, 1Н), 2.00-2.04 (m, 1Н), 1.65 (s, 3Н).
Соединения, приведенные в Таблице 7, синтезировали либо с применением общих методов A-F, как приведено в примерах 1-6 и примере 89, либо с применением общего метода G, примером которого является пример 91, либо с применением общего метода Н, примером которого является пример 92, используя (R)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 147081-49-0).
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Пример 150. N-((R)-1-Цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000125
Стадия а. К перемешиваемому раствору этил-З-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г; 6,49 ммоль) в THF (25 мл) добавляли KOH (0,435 г; 7,78 ммоль) и перемешивали при кт в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали (1-бромэтил)бензолом (1,2 г; 6,49 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт, быстро выливали в воду (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, получая нежелательный региоизомер этил-3-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,12 г; 0,464 ммоль) при 5% EtOAc в гексане и желательный региоизомер этил-5-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (0,8 г; 3,10 ммоль) при 12% EtOAc в гексане. LCMS: метод С, RT 2,20 мин; MS: ES+ 259,32; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1: 7.26-7.34 (m, 2Н), 7.12-7.25 (m, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 5.51 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 4.42 (q, J=7,2 Гц, 2Н). 2.13 (s, 3Н), 1.99 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1.41 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Стадии b-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 3,71 мин; MS: ES+ 324,38; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.19 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.31-7.35 (m, 2Н), 7.26-7.27 (m, 1Н), 7.16 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6.48 (s, 1Н), 5.64-5.66 (m, 1Н), 4.46-4.48 (m, 1Н), 3.58-3.62 (m, 2Н), 3.51-3.53 (m, 1Н), 3.41-3.46 (m, 1Н), 2.16 (s, 3Н), 2.08-2.11 (m, 1Н), 1.95-2.05 (m, 1Н), 1.83 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 151. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000126
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 150. LCMS: метод В, RT 2,82 мин; MS: ES+ 311,21; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.53 (dd, J=4,84; 0,8 Гц, 1Н), 8.32 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.76-7.81 (m, 1Н), 7.30-7.33 (m, 1Н), 6.98 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.46 (s, 2Н), 4.41-4.46 (m, 1Н), 3.48-3.58 (m, 2Н), 3.38-3.42 (m, 1Н), 3.27-3.31 (m, 1Н), 2.26 (s, 3Н), 2.03-2.06 (m, 1Н), 1.91-1.96 (m, 1Н).
Пример 152. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиридазин-4-ил)бензамид
Figure 00000127
Стадия а. К раствору 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (0,50 г; 3,83 ммоль) и 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0,91 г; 4,59 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (9:1, 10 мл) добавляли Na2CO3 (0,81 г; 7,66 ммоль) при кт. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин, после чего добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,14 г; 0,19 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×10 мл) и фильтровали под вакуумом, получая метил-2-фтор-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензоат (0,70 г; 2,82 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 1,66 мин; MS: ES+ 249,22; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 13.24 (s, 1Н), 8.35 (d, J=1,60 Гц, 1Н), 7.99 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=12,40 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н).
Стадия b. Раствор метил-2-фтор-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензоата (0,90 г; 3,62 ммоль) в POCl3 (1,06 мл; 1,08 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в ледяную воду (20 мл). рН подводили приблизительно до 7-8, используя твердый NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-4-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-фторбензоат (1,1 г; количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 1,96 мин; MS: ES+ 267,26.
Стадия с. Раствор метил-4-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-фторбензоата (1,10 г; 4,10 ммоль) в смеси EtOAc : МеОН (1:1, 20 мл) готовили в автоклаве. К реакционной смеси при кт добавляли формиат аммония (0,51 г; 8,21 ммоль) и 20%-ный Pd(OH)2 на угле (0,5 г; 0,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и осторожно фильтровали через целит Hyflow. Набивку целита тщательно промывали МеОН (5×30 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (2% МеОН в DCM), получая метил-2-фтор-4-(пиридазин-4-ил)бензоат (0,17 г; 0,73 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,69 мин; MS: ES+ 233,26; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.73-9.74 (m, 1Н), 9.36-9.37 (m, 1Н), 8.03-8.15 (m, 3Н), 7.93-7.94 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н).
Стадии d-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод A, RT 2,68 мин; MS: ES+ 312,32; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.72-9.73 (m, 1Н), 9.34 (dd, J=5,60; 1,20 Гц, 1Н), 8.82 (d, J=6,40 Гц, 1Н), 8.11 (dd, J=5,60, 2,80 Гц, 1Н), 7.99 (dd, J=11,60; 1,60 Гц, 1Н), 7.89 (dd, J=8,40; 2,00 Гц, 1Н), 7.74 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 4.44-4.51 (m, 1Н), 3.63-3.70 (m, 1Н), 3.39-3.56 (m, 2Н), 3.28-3.32 (m, 1Н), 2.09-2.18 (m, 1Н), 1.89-1.97 (m, 1Н).
Пример 153. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
Figure 00000128
Стадия а. К смеси 6-броминдолин-2,3-диона (5 г; 22,12 ммоль) в воде (55 мл) добавляли NaOH (0,97 г; 24,3 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при 5°С в течение 30 мин добавляли раствор NaNO2 (1,68 г; 24,3 ммоль) в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь переносили в капельную воронку и по каплям добавляли к раствору H2SO4 (4,5 мл) в воде (55 мл) при температуре ниже 10°С в течение 25 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 20 мин. К реакционной смеси по каплям при 5°С добавляли раствор хлорида олова (II) (10,06 г; 53,1 ммоль) в концентрированной HCl (21 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали под вакуумом. Желаемые твердые вещества промывали гексаном (4×50 мл) и сушили под высоким вакуумом, получая 6-бром-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (5,95 г; 24,9 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,66 мин; MS: ES+ 239,20; 241,20.
Стадия b. К раствору 6-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (5,95 г; 24,9 ммоль) в МеОН (95 мл) добавляли H2SO4 (5,8 мл; 58,0 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выгружали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (250 мл) и экстрагировали EtOAc (4×200 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2×150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (11% EtOAc в гексане), получая метил-6-бром-1Н-индазол-3-карбоксилат (1,81 г; 7,98 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,08 мин; MS: ES+ 255,13; 257,10.
Стадия с. К смеси 6-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,25 г; 0,98 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (3 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,30 г; 2,07 ммоль) при кт, затем NaHCO3 (0,33 г; 3,92 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли PdCl2(dppf) (0,071 г; 0,098 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь выливали в холодную воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (0,31 г; 1,21 ммоль). LCMS: метод A, RT 3,29 мин; MS: ES+ 256,19.
Стадия d. К раствору метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,31 г; 1,21 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли Cs2CO3 (0,59 г; 1,81 ммоль) и 1-йод-2-метилпропан (0,16 мл; 1,45 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая смесь метил-1-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксилата (0,027 г; 0,08 ммоль), LCMS: метод С, RT 2,24 мин; MS: ES+ 313,38, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.29 (s, 1Н), 8.03 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 8.0 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1,2; 8,4 Гц, 1H), 4.33 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 0.88 (d, J=6,4 Гц, 6Н), и метил-2-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-индазол-3-карбоксилата (0,007 г; 0,022 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,40 мин; MS: ES+ 313,43.
Стадии e-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод А, RT 3,98 мин; MS: ES+ 392,23; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.60 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3.89 (s, 3H), 3.55-3.66 (m, 2Н), 3.39-3.47 (m, 2Н), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 0.90 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 154. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изобутил-1Н-индазол-3-карбоксамид
Figure 00000129
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 153, используя 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту (номер в CAS 16114-47-9) на стадии (с). LCMS: метод A, RT 4,54 мин; MS: ES+ 407,07; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.67 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.27 (dd, J=8,8 Гц, J=1,2 Гц, 1Н), 4.57-4.58 (m, 1Н), 4.35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 2.44-2.46 (m, 4H), 2.28-2.33 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 6H).
Пример 155. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
Figure 00000130
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 154, используя циклопропилметилбромид (номер в CAS 7051-34-5) на стадии (d). LCMS: метод А, RT 4,37 мин; MS: ES+ 404,99; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.68 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.28 (dd, J=8,4; 1,2 Гц, 1Н), 4.56-4.61 (m, 1Н), 4.43-4.45 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 1Н), 2.03-2.11 (m, 1Н), 1.34-1.38 (m, 1Н), 0.44-0.54 (m, 4H).
Пример 156. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000131
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, используя (R)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 199336-83-9). LCMS: метод А, RT 2,87 мин; MS: ES+ 350,17; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.82 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.65 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.58 (dd, J=9,2; 1,2 Гц, 1Н), 3.89 (s, 3Н), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 2H).
Пример 157. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000132
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, используя (R)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 199336-83-9). LCMS: метод A, RT 3,38 мин; MS: ES+ 349,11; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 11.56 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.41 (s, 2H), 6.85 (s, 1Н), 5.16 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.13 (s, 3Н), 2.08-2.17 (m, 2H).
Пример 158. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид
Figure 00000133
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, используя (R)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 199336-83-9). LCMS: метод В, RT 3,45 мин; MS: ES+ 365,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 13.02 (s, 1Н), 7.49-7.82 (m, 2H), 7.28 (s, 1Н), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 3Н), 3.02-3.09 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 2H).
Пример 159. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000134
Стадия а. К раствору этилового эфира 7-бром-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,2 г; 0,743 ммоль) в смеси THF : вода (1:1, 12 мл) добавляли LiOH⋅H2O (0,062 г; 1,49 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь подкисляли до рН 4, по каплям добавляя 10%-ный раствор лимонной кислоты, и перемешивали в течение 10 мин. Полученные твердые вещества фильтровали под вакуумом и сушили, получая 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,16 г; 0,666 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,39 мин; MS: ES+ 241,08: 242,99.
Стадии b-e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 2,76 мин; MS: ES+ 336,32; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.33-9.37 (m, 1Н), 8.54 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.90 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4.51-4.55 (m, 1Н), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 1Н), 3.54-3.60 (m, 1Н), 3.44-3.50 (m, 1Н), 3.31-3.35 (m, 1Н), 2.12-2.21 (m, 1Н), 1.94-2.01 (m, 1Н).
Пример 160. (R)-7-(3-Цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000135
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод А, RT 3,69 мин; MS: ES+ 357,16; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.48 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.68 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.41 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8.20-8.25 (m, 2H), 7.91 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J=2 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 4.53-4.57 (m, 1Н), 3.67-3.71 (m, 1Н), 3.55-3.61 (m, 1Н), 3.47-3.51 (m, 1Н), 3.33-3.36 (m, 1Н), 2.15-2.20 (m, 1Н), 1.96-2.01 (m, 1Н).
Пример 161. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000136
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод A, RT 3,04 мин; MS: ES+ 361,09; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.04 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.73 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J=2,0 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 5.11-5.15 (m, 1Н), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H).
Пример 162. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000137
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод A, RT 3,15 мин; MS: ES+ 361.09; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.03 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.97 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.14-8.20 (m, 3Н), 7.53 (dd, J=1,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5.12-5.15 (m, 1Н), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3Н), 2.54 (s, 3Н), 2.10-2.21 (m, 2H).
Пример 163. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-7-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000138
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод А, RT 3,06 мин; MS: ES+ 364,15; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.94 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.27 (dd, J=7,2; 2 Гц, 1Н), 5.08-5.15 (m, 1Н), 3.81 (s, 3Н), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3Н), 2.41 (s, 3Н), 2.08-2.23 (m, 2H).
Пример 164. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-7-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-кар6оксамид
Figure 00000139
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод А, RT 3,28 мин; MS: ES+ 375,0; 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ млн-1 9.11 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.50-7.61 (m, 3Н), 5.19-5.26 (m, 1Н), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.28 (s, 3Н), 2.61 (s, 6H), 2.24-2.35 (m, 2H).
Пример 165. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-этил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000140
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 159. LCMS: метод A, RT 3,37 мин; MS: ES+ 375,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.96 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.56 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.70 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52-7.58 (m, 1Н), 4.86-4.90 (m, 1Н), 3.69-3.73 (m, 1Н), 3.38-3.61 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.23 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 166. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000141
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 91, используя 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (полученную согласно способу, описанному для примера 159, стадии (а)). LCMS: метод А, RT 2,92 мин; MS: ES+ 341,19; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8.35 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.04 (dd, J=2,4 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 6.81 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4.47-4.51 (m, 1Н), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.44-3.48 (m, 1Н), 3.25-3.33 (m, 5H), 2.09-2.18 (m, 1Н), 1.91-1.98 (m, 1Н).
Пример 167 (R)-6-(3-Цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000142
Стадия а. К раствору 5-бромпиридин-2-амина (5 г; 28,9 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (номер в CAS 13089-11-7) (4,5 г; 28,9 ммоль) и пиридин (4,65 мл; 57,8 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин, после чего к реакционной смеси по каплям добавляли SOCl2 (3,43 г; 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в холодную воду (200 мл) и подщелачивали твердым NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (1% EtOAc в гексане), получая метил-(Z)-2-((5-бромпиридин-2-ил)имино)-3,3,3-трифторпропаноат (5 г; 16,07 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,75 мин; MS: ES+ 313,10; 315,10.
Стадия b. К раствору метил-(Z)-2-((5-бромпиридин-2-ил)имино)-3,3,3-трифторпропаноата (5 г; 16,1 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли триметилфосфит (2,99 г; 24,1 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в холодную воду (150 мл), затем добавляли 5%-ный раствор K2CO3 (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (25% EtOAc в гексане), получая метил-6-бром-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (1,5 г; 5,49 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,94 мин; MS: ES+ 273,10; 275,13.
Стадия с. Смесь метил-6-бром-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1,5 г; 5,49 ммоль) в концентрированной HCl нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной дистилляции вместе с DCM (3×10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая соль HCl 6-бром-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,2 г; 4,06 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,68 мин; MS: ES+ 259,30; 261,30.
Стадии d-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 3,80 мин; MS: ES+ 374,99; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=1,6 Гц, 9,6 Гц, 1H), 7.72 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7.66 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H).
Соединения, приведенные в Таблице 8, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 167.
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Пример 172. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)бензамид
Figure 00000146
Стадия а. К раствору 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (номер в CAS 505083-04-5) (0,50 г; 2,50 ммоль) в смеси THF : вода (5:2, 14 мл) добавляли LiOH⋅H2O (0,32 г; 7,57 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч, затем нагревали при 60°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и подкисляли, используя 1 М раствор HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-бор-2-фторбензойную кислоту (0,42 г; 2,31 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,32 мин; MS: ES- 183,20; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 13.22 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.81 (t, J=7,60 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=7,60 Гц, 1H), 7.59 (d, J=4,00 Гц, 1H).
Стадии b-e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 3, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 3,38 мин; MS: ES+ 351,04; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.27 (d, J=7,60 Гц, 1H), 8.82 (d, J=6,80 Гц, 1H), 8.29 (d, J=2,40 Гц, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 6.83 (d, J=2,40 Гц, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
Пример 173. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамид
Figure 00000147
Стадия а. К раствору метил-5-бромпиколината (номер в CAS 29682-15-3) (1 г; 4,62 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DIPEA (1,79 г; 13,9 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1,03 г; 5,55 ммоль) при кт, затем триметилалюминий (2 М раствор в толуоле) (11,5 мл; 2,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (150 мл) и смесь фильтровали через целит Hyflow. Набивку целита промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(5-бромпиколинамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,2 г; 3,24 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,34 мин; MS: ES+ 314,18; 316,18 [М-56]; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.94 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.77-8.78 (m, 1Н), 8.26 (dd, J=2; 8 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4.42-4.45 (m, 1Н), 3.48-3.58 (m, 1Н), 3.37-3.39 (m, 1Н), 3.21-3.29 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 3, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 4,15 мин; MS: ES+ 311,06; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.06 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.94 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8.28 (dd, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.39 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4.53-4.57 (m, 1Н), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H).
Пример 174. N-((цис)-1-Циано-2-метилпирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамид
Figure 00000148
Синтезировали в виде рацемической смеси с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2, используя цис-3-амино-1-ВОС-2-метилпирролидин (номер в CAS 1374653-02-7) на стадии (с). LCMS: метод A, RT 4,35 мин; MS: ES+ 324,96; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.96 (s, 1H), 8.76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.39 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4.54-4.59 (m, 1Н), 3.82-3.87 (m, 1Н), 3.63-3.68 (m, 1Н), 3.37-3.43 (m, 1Н), 2.07-2.21 (m, 2H), 1.08 (t, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 175. 3-Хлор-N-((транс)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамид
Figure 00000149
Синтезировали в виде рацемической смеси с применением методики, аналогичной методике, описанной для примеров 69/70, используя 3-хлор-4-морфолинобензойную кислоту (номер в CAS 26586-20-9) на стадии (е). LCMS: метод В, RT 3,66 мин; MS: ES+ 349,10; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.52 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=2,0, 1Н), 7.81 (dd, J=8,0; 1,6 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4.09-4.14 (m, 1Н), 3.75 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1Н), 3.06-3.11 (m, 1Н), 3.04 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 2.24-2.33 (m, 1Н), 1.99 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 176. N-((транс)-1-Циано-4-фторпирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид
Figure 00000150
Стадия а. К раствору 4-фенилбензойной кислоты (0,110 г; 0,555 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (0,110 г; 0,852 ммоль) и HATU (0,243 г; 0,639 ммоль) при кт и перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли транс-трет-бутил-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 1363382-79-9) (0,100 г; 0,427 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане), получая транс-трет-бутил-3-([1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (0,170 г; 0,443 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,52 мин; MS: ES- 383,45; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.72 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.48-7.52 (m, 2Н), 7.40-7.43 (m, 1Н), 4.52-4.54 (m, 1Н), 3.63-3.69 (m, 2Н), 3.52-3.58 (m, 1Н), 3.44-3.50 (m, 2Н), 1.44 (s, 9H).
Стадия b. Готовили раствор транс-трет-бутил-3-([1,1'-бифенил]-4-карбоксамидо)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,150 г; 0,390 ммоль) в муравьиной кислоте (7,5 мл) при кт. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученное вещество упаривали совместно с DCM (2×30 мл) и сушили под вакуумом, получая соль муравьиной кислоты транс-N-(4-фторпирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида (0,140 г; количественный выход). LCMS: метод С, RT 1,83 мин; MS: ES+ 285,22.
Стадия с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадии (с) примера 1. LCMS: метод Н, RT 26,23 мин; MS: ES+ 309,92; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.75 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.97 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.73-7.75 (m, 2Н), 7.50 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.40-7.44 (m, 1Н), 5.12-5.24 (m, 1Н), 4.54-4.61 (m, 1Н), 3.82-3.89 (m, 1Н), 3.65-3.76 (m, 2Н), 3.56-3.59 (m, 1Н).
Пример 177. N-((цис)-1-Циано-4-циклопропилпирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
Figure 00000151
Стадия а. Раствор трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (номер в CAS 114214-49-2) (1,00 г; 5,405 ммоль) в THF (40 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали комплексом бромида меди (I) и метилсульфида (0,221 г; 1,078 ммоль). К реакционной смеси по каплям при -30°С добавляли 0,5 М раствор бромида циклопропилмагния в THF (41 мл; 20,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×70 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc в гексане), получая транс-трет-бутил-3-циклопропил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (1,70 г; 7,49 ммоль). LCMS: метод A, RT 3,91 мин; MS: ES+ 228,00; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1: 4.97 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.97-3.99 (m, 1Н), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.55-0.60 (m, 1Н), 0.33-0.45 (m, 2H), 0.17-0.23 (m, 1Н), 0.06-0.12 (m, 1Н).
Стадия b. К раствору транс-трет-бутил-3-циклопропил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,70 г; 7,49 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaH (60%-ную дисперсию в парафиновом масле; 0,898 г; 37,42 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (2,800 г; 14,74 ммоль) в THF (10 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (17% EtOAc в гексане), получая транс-трет-бутил-3-циклопропил-4-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилат (1,500 г; 3,94 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,65 мин; MS: ES+ 326,30 (М-56).
Стадия с. К раствору транс-трет-бутил-3-циклопропил-4-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,40 г; 3,67 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaN3 (4,700 г; 72,31 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в холодную воду (400 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×70 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая цис-трет-бутил-3-азидо-4-циклопропилпирролидин-1-карбоксилат (1,00 г; количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия d. К раствору цис-трет-бутил-3-азидо-4-циклопропилпирролидин-1-карбоксилата (1,00 г; 3,97 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10%-ный Pd на угле (сухой) (1,00 г) при кт. Реакционную смесь продували водородом в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь осторожно фильтровали через целит Hyflow и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая цис-трет-бутил-3-амино-4-циклопропилпирролидин-1-карбоксилат (0,570 г; 2,52 ммоль). LCMS: метод А, RT 3,75 мин; MS: ES+ 227,00. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии e-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 1. LCMS: метод В, RT 3,64 мин; MS: ES+ 354,60; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.56 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.84 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.72-7.78 (m, 2H), 4.64-4.68 (m, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3.68-3.72 (m, 1Н), 3.52-3.57 (m, 1Н), 3.37-3.47 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 1Н), 0.69-0.85 (m, 1Н), 0.39-0.42 (m, 2H), 0.35-0.38 (m, 2H).
Пример 178. N-((транс)-1-Циано-4-метоксипирролидин-3-ил)-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
Figure 00000152
Стадия а. К раствору этил-4-бромбензоата (4,00 г; 17,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (номер в CAS 761446-44-0) (5,44 г; 26,20 ммоль) при кт. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Pd(PPh3)4 (0,201 г; 0,174 ммоль) и K2СО3 (4,82 г; 34,93 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоат (4,00 г; 17,39 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,124 мин; MS: ES+ 231,10. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоата (4,00 г; 17,39 ммоль) в THF (25 мл) добавляли раствор NaOH (1,40 г; 35,0 ммоль) в воде (10 мл) при кт. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (20 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Полученный водный слой подкисляли разбавленным раствором HCl. Полученные твердые вещества фильтровали и промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество сушили под высоким вакуумом, получая 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензойную кислоту (2,500 г; 12,376 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,586; MS: ES+ 203,01. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (номер в CAS 203503-49-5) (0,800 г; 3,703 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензойную кислоту (0,90 г; 4,44 ммоль), HATU (2,80 г; 7,37 ммоль) и DIPEA (2 мл; 11,11 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (4×25 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (10% МеОН в DCM), получая транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-(N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,170 г; 0,425 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,90 мин; MS: ES+ 401,65.
Стадия d. К раствору транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-(N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,250 г; 0,625 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (60%-ную дисперсию в парафиновом масле; 0,061 г; 1,54 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси при 0°С добавляли метилиодид (0,264 г; 1,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливали в охлажденную во льду воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (10% МеОН в DCM), получая транс-трет-бутил-3-метокси-4-(N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,250 г; 0,603 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,08 мин; MS: ES+ 415,75.
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. LCMS: метод А, RT 3,17 мин; MS: ES+ 340,06; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.22 (s, 1Н), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.67-3.76 (m, 3Н), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3Н), 2.91 (s, 3Н).
Пример 179. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамид
Figure 00000153
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 173. LCMS: метод А, RT 3,01 мин; MS: ES+ 311,06; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.96 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 2Н), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.53-3.64 (m, 2Н), 3.38-3.48 (m, 2Н), 2.35 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 2Н).
Пример 180. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиколинамид
Figure 00000154
Стадия а. К раствору трет-бутил-(R)-3-(5-бромпиколинамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,5 г; 1,35 ммоль) (полученного согласно способу, описанному для примера 173, стадии (а)) в THF (15 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,51 г; 2,02 ммоль) при кт. К реакционной смеси при кт добавляли CH3COOK (0,26 г; 2,70 ммоль) и X-Phos (0,064 г; 0,13 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 15 мин, после чего добавляли Pd2(dba)3 (0,062 г; 0,067 ммоль). Реакционную смесь и нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (200 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (10% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,2 г; 0,19 ммоль). LCMS: метод A, RT 2,10 мин; MS: ES+ 336,07.
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 3, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 4,03 мин; MS: ES+ 377,12; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.49 (s, 1Н), 9.18 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.86 (dd, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.22 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4.55-4.59 (m, 1Н), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 2.84 (s, 3Н), 2.04-2.18 (m, 2H).
Пример 181. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2-фторбензамид
Figure 00000155
Стадия а. К раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (35,0 г; 159,81 ммоль) в THF (800 мл) добавляли DIPEA (82,4 мл; 479 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси при 0°С добавляли HATU (91,1 г; 240 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. К реакционной смеси по каплям при 0°С добавляли трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (29,7 г; 160 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем при кт в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду (1500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (35% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(4-бром-2-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (50,50 г; 130 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,37 мин; MS: ES+ 387,23; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.65 (d, J=6,80 Гц, 1Н), 7.65-7.67 (m, 1Н), 7.48-7.54 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1Н), 2.05-2.08 (m, 1Н), 1.83-1.86 (m, 1Н), 1.45 (s, 9H).
Стадия b. К раствору трет-бутил-(R)-3-(4-бром-2-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (2,75 г; 8,33 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,53 г; 9,99 ммоль) при кт, затем CH3COOK (2,55 г; 26,0 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2 ⋅CH2Cl2 (0,34 г; 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт. Полученную реакционную смесь выливали в охлажденную во льду воду (125 мл) и экстрагировали DCM (4×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (1200 мл) и экстрагировали DCM (4×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (2,20 г; 5,07 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 1,93 мин; MS: ES+ 353,30.
Стадия с. К раствору трет-бутил-(R)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,250 г; 0,576 ммоль) в смеси 1,4-диоксан : вода (8:2, 10 мл) добавляли K2CO3 (0,238 г; 1,724 ммоль), затем 4-хлор-2,6-диметилпиримидин (номер в CAS 4472-45-1) (0,082 г; 0,576 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. К реакционной смеси при кт добавляли PdCl2(dppf) (0,042 г; 0,057 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Полученную реакционную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (70% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2-фторбензамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,110 г; 0,265 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,18 мин; MS: ES+ 415,38.
Стадии d, e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (с), (d) примера 3. LCMS: метод В, RT 3,64 мин; MS: ES+ 340,10; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.79 (d, J=6,80 Гц, 1Н), 8.06-8.12 (m, 2Н), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2Н), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.66 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
Соединения, приведенные в Таблице 9, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 181.
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Пример 186. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пиколинамид
Figure 00000159
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 181, используя 5-бром-3-фторпиколиновую кислоту (номер в CAS 669066-91-5) на стадии (а) и 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (номер в CAS 29274-24-6) на стадии (с). LCMS: метод A, RT 3,19 мин; MS: ES+ 352,10; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.36 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 9.30 (s, 1H), 9.13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8.63 (dd, J=1,6 Гц, 11,6 Гц, 1H), 8.34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H).
Пример 187. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиколинамид
Figure 00000160
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 186. LCMS: метод А, RT 3,02 мин; MS: ES+ 351,04; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.19 (s, 1H), 9.02 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J=12,8 Гц, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.05-4.54 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H).
Пример 188. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксамид
Figure 00000161
Стадия а. К раствору трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (номер в CAS 398489-26-4) (10 г; 58,41 ммоль) в THF (100 мл) добавляли бромид фенилмагния (1 М в THF) (64,2 мл; 64,25 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×50 мл), рассолом (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-гидрокси-3-фенилазетидин-1-карбоксилат (11,92 г; 47,8 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,22 мин; MS: ES+ 194,1 [М-56]; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.49 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.38 (t, J=8 Гц, 2Н), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 1.41 (s, 9H).
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-гидрокси-3-фенилазетидин-1-карбоксилата (1 г; 4,01 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли NaH (60%-ную дисперсию в парафиновом масле; 0,3 г; 7,63 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при кт добавляли раствор метилиодида (0,75 г; 5,28 ммоль) в MeCN (5 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Полученную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (2×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксилат (1,13 г; 4,29 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,39 мин; MS: ES+ 208,01 [М-56], 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.34-7.50 (m, 5Н), 4.03-4.11 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксилата (1,12 г; 4,24 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) по каплям добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растирали с н-пентаном (20 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили под вакуумом, получая соль HCl 3-метокси-3-фенилазетидина (0,7 г; 3,5 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,50 мин; MS: ES+ 164,04.
Стадии d-f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89. LCMS: метод В, RT 3,38 мин; MS: ES+ 301,20; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.34-7.46 (m, 5Н), 6.65 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.14 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4.02-4.07 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 2.98 (s, 3Н), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H).
Пример 189. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-фенилазетидин-1-карбоксамид
Figure 00000162
Стадия а. Готовили раствор фенилбороновой кислоты (0,65 г; 5,33 ммоль) в IPA (4,5 мл) в стеклянной пробирке, пригодной для использования в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавляли Nil2 (0,05 г; 0,15 ммоль) и гидрохлорид транс-2-аминоциклогексанола (0,024 г; 0,15 ммоль) при кт. К реакционной смеси по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1 М раствор в THF) (5,3 мл; 5,28 ммоль) при кт. Добавляли N-BOC-3-иодазетидин (номер в CAS 254454-54-1) (0,75 г; 2,65 ммоль), стеклянную пробирку герметично закрывали и реакционную смесь подвергали нагреванию микроволнами при 80°С в течение 50 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт и упаривали при пониженном давлении, получая черный остаток. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (6% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-фенилазетидин-1-карбоксилат (1,3 г; 5,57 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,47 мин; MS: ES+ 234,4.
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-фенилазетидин-1-карбоксилата (1,2 г; 5,15 ммоль) в DCM добавляли TFA (3,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной дистилляции вместе с диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили под вакуумом, получая соль TFA 3-фенилазетидина (0,3 г; 1,21 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 1,08 мин; MS: ES+ 134,19.
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 3,88 мин; MS: ES+ 285,18; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.34-7.38 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1Н), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3Н), 1.91-2.01 (m, 2H).
Пример 190. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000163
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (а), (b) примера 189, используя 4-метоксифенилбороновую кислоту, затем стадий (а)-(с) примера 5. LCMS: метод A, RT 3,44 мин; MS: ES+ 301,08; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.25 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6.91 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6.56 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.12-4.20 (m, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 3.53-3.73 (m, 3Н), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H).
Пример 191. (R)-3-(4-Хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000164
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (а), (b) примера 189, используя 4-хлорфенилбороновую кислоту, затем стадий (а)-(с) примера 5. LCMS: метод А, RT 3,86 мин; MS: ES+ 304,94; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.36-7.43 (m, 4H), 6.59 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.12-4.22 (m, 3Н), 3.73-3.79 (m, 3Н), 3.45-3.77 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H).
Пример 192. (R)-3-(3-Хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000165
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (а), (b) примера 189, используя 3-хлорфенилбороновую кислоту, затем стадий (а)-(с) примера 5. LCMS: метод В, RT 3,75 мин; MS: ES+ 305,22; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.38-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 6.58 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4.13-4.20 (m, 3H), 3.77-3.78 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 2Н), 3.35-3.39 (m, 1Н), 3.13-3.17 (m, 1Н), 1.96-2.09 (m, 1Н), 1.77-1.83 (m, 1Н).
Пример 193. (3aR,6aR)-1-(3-Фенилазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил
Figure 00000166
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 189. LCMS: метод A, RT 3,82 мин; MS: ES+ 297,09; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.35-7.39 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1Н) 4.20-4.27 (m, 2Н), 3.92-3.96 (m, 1Н), 3.76-3.86 (m, 3H), 3.50-3.55 (m, 2Н), 3.37-3.42 (m, 2Н), 3.16-3.23 (m, 1Н), 2.87-2.89 (m, 1Н), 1.74-1.78 (m, 1Н), 1.74-1.78 (m, 1H).
Пример 194. (R)-1-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевина
Figure 00000167
Стадия а. К смеси 4-броманилина (3 г; 17,4 ммоль) в смеси DMF : вода (8:2) (60 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (номер в CAS 761446-44-0) (3,62 г; 17,4 ммоль) и Na2CO3 (3,69 г; 34,8 ммоль) при кт. Реакционную смесь продували N2 в течение 10 мин, после чего добавляли PdCl2(dppf) (1,27 г; 1,74 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь выливали в холодную воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин (1,8 г; 10,39 ммоль). LCMS: метод A, RT2.84 мин; MS: ES+ 173,97, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.85 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.20 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.54 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 3.81 (s, 3H).
Стадия b. К раствору 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (0,5 г; 2,89 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,69 мл; 8,67 ммоль) и 4-нитрофенил-хлорформиат (0,057 г; 4,33 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли при кт трет-бутиловый эфир (R)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,693 г; 3,46 ммоль) и перемешивали в течение еще 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали 1%-ным раствором лимонной кислоты (1×100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(1-метил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,6 г; 1,50 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,07 мин; MS: ES+ 400,40.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 5, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 3,14 мин; MS: ES+ 325,03; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.35 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 4H), 4.88-4.92 (m, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1Н), 3.27-3.31 (m, 1Н), 2.88 (s, 3Н), 1.94-2.03 (m, 2H).
Пример 195. (R)-1-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
Figure 00000168
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 194. LCMS: метод А, RT 4,14 мин; MS: ES+ 312,99; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.75 (s, 1Н), 7.69 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7.59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4.84-4.92 (m, 1Н), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 1Н), 3.31-3.34 (m, 1Н), 2.90 (s, 3Н), 1.92-2.08 (m, 2H).
Пример 196. (3aR,6aR)-N-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид
Figure 00000169
Стадия а. К раствору 4-хлор-2-фторанилина (номер в CAS 57946-56-2) (0,500 г; 3,434 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли DIPEA (0,891 г; 6,906 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси порциями при 0°С добавляли 4-нитрофенил-хлорформиат (0,831 г; 4,122 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (70 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×40 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (11% EtOAc в гексане), получая 4-нитрофенил-(4-хлор-2-фторфенил)карбамат (0,230 г; 0,740 ммоль).
Стадия b. К раствору 4-нитрофенил-(4-хлор-2-фторфенил)карбамата (0,220 г; 0,709 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли трет-бутил-(3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат (номер в CAS 370882-39-6) (0,181 г; 0,852 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (43% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(3aR,6aR)-1-((4-хлор-2-фторфенил)карбамоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилат (0,097 г; 0,252 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,263 мин; MS: ES- 382,59.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 5, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 3,59 мин; MS: ES+ 309,42; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.15 (s, 1H), 7.52 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=2,4 Гц, 10,4 Гц, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H).
Соединения, приведенные в Таблице 10, синтезировали, используя методику, аналогичную общему методу Е, приведенному либо в примере 5, либо в примере 89, либо в примере 196.
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Пример 204. (R)-1-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-этил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
Figure 00000173
Стадия а. К раствору трет-бутил-(S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1 г; 5,34 ммоль) в DCM (2,5 мл) добавляли TEA (1,8 мл; 13,3 ммоль) при 0°С, затем мезилхлорид (0,62 мл; 8,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(S)-3-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (1,5 г; количественный выход). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 2,05 мин; MS: ES+ 266,2.
Стадия b. Смесь трет-бутил-(S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,5 г; 1,88 ммоль) в водном этиламине (70%-ном растворе в воде) (10 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной дистилляции вместе с диэтиловым эфиром (3×5 мл) и сушили под высоким вакуумом, получая трет-бутил-(R)-3-(этиламино)пирролидин-1-карбоксилат (0,3 г; 1,39 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,54 мин; MS: ES+ 215,29.
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 194, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 4,42 мин; MS: ES+ 327,15; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.67 (s, 1Н), 7.70 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4.61-4.65 (m, 1Н), 3.52-3.57 (m, 2Н), 3.31-3.43 (m, 3H), 3.26-3.31 (m, 1Н), 2.00-2.08 (m, 2Н), 1.08 (t, Л=6,8 Гц, 3H).
Пример 205. 1-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
Figure 00000174
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89, используя трет-бутил-3-((2-метоксиэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 887587-33-9) на стадии (a). LCMS: метод A, RT 4,66 мин; MS: ES+ 357,03; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.91 (s, 1Н), 7.54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.43 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4.83-4.87 (m, 1Н), 3.57-3.79 (m, 4H), 3.56 (s, 3Н), 3.37-3.53 (m, 3H), 3.28-3.32 (m, 1Н), 2.19-2.25 (m, 1Н), 1.97-2.05 (m, 1Н).
Пример 206. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
Figure 00000175
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 63, используя трет-бутил-(R)-3-(этиламино)пирролидин-1-карбоксилат (синтез описан в примере 204) на стадии (b). LCMS: метод А, RT 3,53 мин; MS: ES+ 342,06; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.19 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.78 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=11,6; 1,6 Гц, 1Н), 7.21 (dd, J=8,0; 1,6 Гц, 1Н), 4.39-4.43 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 3H).
Пример 207. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фенилазетидин-1-карбоксамид
Figure 00000176
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 189, используя трет-бутил-(R)-3-(этиламино)пирролидин-1-карбоксилат (синтез описан в примере 204) на стадии (с). LCMS: метод А, RT 4,07 мин; MS: ES+ 299,08; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 7.33-7.41 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1Н), 4.38-4.46 (m, 3Н), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1Н), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.18-1.21 (m, 3Н).
Пример 208. (R)-3-(2-Оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)имидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрил
Figure 00000177
Стадия а. К перемешиваемому раствору (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (1,0 г; 5,376 ммоль) и DIPEA (1,04 г; 8,06 ммоль) в THF (15 мл) добавляли трифосген (0,526 г; 1,774 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси при кт добавляли 4-фенилтиазол-2-амин (0,95 г; 5,376 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, быстро выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(3-(4-фенилтиазол-2-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,0 г; 2,58 ммоль). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: метод С, RT 2,51 мин; MS: ES+ 389,4.
Стадия b. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-3-(3-(4-фенилтиазол-2-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,5 г; 1,29 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (0,71 г; 5,15 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин, после чего добавляли 1,2-дибромэтан (0,29 г; 1,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, быстро выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (35% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)имидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,07 г; 0,169 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,80 мин; MS: ES+ 415,4.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 5, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 4,47 мин; MS: ES+ 340,28; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.89 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7.30 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4.90-4.52 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 2Н), 3.61-3.65 (m, 2Н), 3.41-3.58 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 2Н).
Пример 209. (R)-3-(2-Оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пирролидин-1-карбонитрил
Figure 00000178
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 208. LCMS: метод В, RT 4,74 мин; MS: ES+ 354,31; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.90 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.54 (s, 1H), 7.39 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 7.28 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2Н), 3.50-3.57 (m, 2Н), 3.35-3.43 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 4H).
Пример 210. (R)-3-(3-(3-Морфолинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрил
Figure 00000179
Стадия а. К перемешиваемому раствору (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (1,0 г; 5,37 ммоль) в THF (12 мл) добавляли 2-хлорэтилизоцианат (номер в CAS 1943-83-5) (0,57 г; 5,37 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли NaH (60%-ную дисперсию в парафиновом масле; 0,645 г; 16,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, быстро выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (4×50 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (8-9% МеОН в DCM), получая трет-бутил-(R)-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,03 г; 4,062 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,67 мин; MS: ES+ 256,32.
Стадия b. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,2 г; 0,829 ммоль) и 4-(3-бромфенил)морфолина (номер в CAS 197846-82-5) (0,21 г; 0,83 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли Cs2CO3 (0,81 г; 2,49 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Pd(OAc)2 (0,019 г; 0,083 ммоль) и BINAP (0,103 г; 0,166 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 10 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали и объединяли с двумя другими партиями, полученными в том же масштабе идентичным способом. Избыток растворителя отгоняли под вакуумом и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (54% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(3-(3-морфолинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,267 г; 0,461 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,22 мин; MS: ES+ 417,70.
Стадии с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 5, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод В, RT 3,33 мин; MS: ES+ 342,58; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.23 (s, 1H), 7.15 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6.94 (dd, J=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 6H), 3.34-3.56 (m, 6H), 3.07 (t, J=6,8 Гц, 4H), 1.97-2.12 (m, 2H).
Пример 211. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамид
Figure 00000180
Стадия а. К перемешиваемому раствору метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (номер в CAS 142166-00-5) (0,7 г; 3,38 ммоль) в THF (14 мл) добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (0,513 г; 6,76 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт. К реакционной смеси медленно при 0°С добавляли МеОН (2 мл) и полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 10 мин. Избыток растворителя отгоняли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали, используя флэш-хроматографию. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc в гексане), получая метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (0,55 г; 2,85 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,96 мин; MS: ES+ 194,1.
Стадия b. К перемешиваемому раствору метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (0,44 г; 2,28 ммоль) и 2-хлорпиримидина (0,782 г; 6,83 ммоль) в DMF (13,2 мл) добавляли Cs2CO3 (2,23 г; 6,83 ммоль) при кт в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин при кт, после чего добавляли Pd2(dba)3 (0,021 г; 0,023 ммоль) и Xantphos (0,04 г; 0,683 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане), получая метил-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилат (0,29 г; 1,07 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,25 мин; MS: ES+ 272,18.
Стадия с. К перемешиваемому раствору метил-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (0,29 г; 1,07 ммоль), (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (0,22 г; 1,18 ммоль) и DIPEA (0,276 г; 2,14 ммоль) в THF (5,8 мл) добавляли 2 М раствор триметилалюминия (ТМА) в толуоле (2,67 мл; 5,34 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и быстро выливали в смесь EtOAc : вода (1:1, 100 мл). Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, органическую фазу отделяли и водную фазу повторно экстрагировали, используя EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (70% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,28 г; 0,66 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,19 мин; MS: ES+ 426,28.
Стадии d, e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (d), (e) примера 2, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 3,38 мин; MS: ES+ 351,11; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.58 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 8.47 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.43 (m, 2Н), 6.99 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4.43-4.47 (m, 1Н), 4.30-4.32 (m, 2Н), 4.20-4.22 (m, 2Н), 3.60-3.64 (m, 1Н), 3.52-3.56 (m, 1Н), 3.42-3.47 (m, 1Н), 3.28-3.32 (m, 1Н), 2.08-2.13 (m, 1Н), 1.93-1.96 (m, 1Н).
Пример 212. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамид
Figure 00000181
Стадия а. К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорпиримидина (4,0 г; 26,85 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (2,54 г; 29,54 ммоль) в THF (80 мл) добавляли K3PO4 (14,25 г; 67,13 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин при кт, после чего добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,965 г; 2,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, быстро выливали в воду (150 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл), отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (20% EtOAc в гексане), получая 2-хлор-4-циклопропилпиримидин (1,0 г; 6,47 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,01 мин; MS: ES+ 155,15.
Стадии b-e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 211, получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод А, RT 4,22 мин; MS: ES+ 391,16; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.45 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.35 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.94 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.44-4.46 (m, 1Н), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1Н), 3.52-3.56 (m, 1Н), 3.41-3.47 (m, 1Н), 3.28-3.31 (m, 1Н), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1Н), 1.00 (s, 4H).
Пример 213. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-3-фторбензамид
Figure 00000182
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 91, используя 2-хлор-4-циклопропилпиримидин (как описано в примере 212) на стадии (b). LCMS: метод В, RT 3,90 мин; MS: ES+ 367,23; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.06 (s, 1Н), 8.54 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.68-7.72 (m, 2H), 6.88 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.45-4.49 (m, 1Н), 3.62-3.66 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.42-3.48 (m, 1Н), 3.30-3.31 (m, 1Н), 2.10-2.15 (m, 1Н), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 4H).
Пример 214. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-2,3-дифторбензамид
Figure 00000183
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 91, используя 2-хлор-4-циклопропилпиримидин (как описано в примере 212) на стадии (b). LCMS: метод А, RT 4,12 мин; MS: ES+ 385,11; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.35 (s, 1Н), 8.65 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.70-7.74 (m, 1Н), 7.33-7.37 (m, 1Н), 6.89 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.43-4.47 (m, 1Н), 3.61-3.65 (m, 1Н), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1Н), 2.08-2.14 (m, 1Н), 1.89-2.04 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 4H).
Пример 215. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-4-(N-метилизобутирамидо)пиколинамид
Figure 00000184
Стадии а, b. Следуя методике, аналогичной описанной для стадий (а), (b) примера 62, и используя метил-4-аминопиколинат (номер в CAS 71469-93-7) на стадии (а), получали метил-4-(N-метилизобутирамидо)-пиколинат. LCMS: метод С, RT 1,72 мин; MS: ES+ 237,00. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору метил-4-(N-метилизобутирамидо)пиколината (0,150 г; 0,635 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DIPEA (0,06 мл; 0,317 ммоль) при кт. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор триметилалюминия (2 М в толуоле) (1,5 мл; 3,177 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидином (0,118 г; 0,633 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(4-(N-метилизобутирамидо)пиколинамидо)-пирролидин-1-карбоксилат (0,220 г; 0,564 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,097 мин; MS: ES+ 391,50. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии d, e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. LCMS: метод В, RT 3,07 мин; MS: ES+ 316,10; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.08 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7.62-7.64 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1Н), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 1Н), 1.99-2.16 (m, 2H), 1.01 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 216. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-карбоксамид
Figure 00000185
Стадия а. К раствору метил-5-бромпиколината (номер в CAS 29682-15-3) (0,500 г; 2,314 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (номер в CAS 17997-47-6) (1,00 г; 2,717 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего добавляли Pd(PPh3)4 (0,132 г; 0,114 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (70 мл) и экстрагировали EtOAc (2×70 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-[2,3'-бипиридин]-6'-карбоксилат (0,300 г; 1,401 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,75 мин; MS: ES+ 215,19. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии b-e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод С, RT 1,76 мин; MS: ES+ 294,32; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.33-9.34 (m, 1Н), 9.13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.75-8.77 (m, 1H), 8.64 (dd, J=8,0; 2,0 Гц, 1Н), 8.14-8.17 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H).
Пример 217. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-карбоксамид
Figure 00000186
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 216, используя метил-4-бромпиколинат (номер в CAS 29681-42-3) на стадии (а). LCMS: метод В, RT 3,17 мин; MS: ES+ 294,33; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.11 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8.78-8.79 (m, 2H), 8.71 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.29 (dd, J=5,2; 1,6 Гц, 1H), 8.20 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H).
Пример 218. (R)-3-(4-Хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000187
Стадия а. К раствору пропиоловой кислоты (0,800 г; 11,4 ммоль) в THF (20 мл) добавляли DIPEA (6,00 мл; 35,1 ммоль) и HATU (6,500 г; 17,105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидином (2,120 г; 11,4 ммоль) и затем перемешивали при кт в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-пропиоламидопирролидин-1-карбоксилат (2,200 г; 9,24 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,88 мин; MS: ES+ 239,40. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору 4-хлорбензальдегида (5,000 г; 35,5 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NH2OH⋅HCl (2,500 г; 36,0 ммоль) при кт. К реакционной смеси при кт добавляли раствор NaOH (4,300 г; 407 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и подкисляли, используя разбавленный раствор HCl, до рН приблизительно 3-4. Полученные осадки собирали фильтрованием и промывали водой (200 мл). Полученное твердое вещество растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2×70 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая оксим (Е)-4-хлорбензальдегида (4,6 г; 29,49 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,06 мин; MS: ES+ 155,90; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 11.36 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.61 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.45-7.52 (m, 2H). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии с, d. К раствору оксима (Е)-4-хлорбензальдегида (0,700 г; 4,49 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,900 г; 6,77 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли TEA (1,2 мл; 9,032 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли трет-бутил-(R)-3-пропиоламидопирролидин-1-карбоксилат (1,300 г; 5,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2×40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (12-15% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,400 г; 1,023 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,51 мин; MS: ES- 390,70.
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. LCMS: метод А, RT 4,30 мин; MS: ES+ 316,91; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.30 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7.95-7.98 (m, 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.61-7.64 (m, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.43-3.49 (m, 1Н), 3.34-3.38 (m, 1Н), 2.10-2.19 (m, 1Н), 1.94-2.02 (m, 1Н).
Пример 219. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000188
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 218, используя 4-(трифторметил)бензальдегид на стадии (а). LCMS: метод А, RT 4,48 мин; MS: ES+ 350,91; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.35 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.93 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7.80 (s, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.42-3.49 (m, 1Н), 3.34-3.39 (m, 1Н), 2.11-2.19 (m, 1Н), 1.94-2.02 (m, 1Н).
Пример 220. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000189
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 218, используя 3,4-диметоксибензальдегид на стадии (a). LCMS: метод A, RT 3,56 мин; MS: ES+ 343,12; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.24 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.51 (dd, J=8; 2,4 Гц, 1Н), 7.45-7.46 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4.48-4.52 (m, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.45-3.49 (m, 1Н), 3.34-3.38 (m, 1Н), 2.10-2.19 (m, 1Н), 1.94-2.02 (m, 1Н).
Пример 221. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000190
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 218, используя 3-метоксибензальдегид на стадии (а). LCMS: метод В, RT 3,76 мин; MS: ES+ 313,46; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.30 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.44-7.52 (m, 3Н), 7.09-7.12 (m, 1Н), 4.48-4.52 (m, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.63-3.67 (m, 1Н), 3.53-3.59 (m, 1Н), 3.43-3.49 (m, 1Н), 3.34-3.37 (m, 1Н), 2.12-2.17 (m, 1Н), 1.95-2.00 (m, 1Н).
Пример 222. N-((R)-1-Цианопирролидин-3-ил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид
Figure 00000191
Стадия а. К раствору 2-метиленянтарной кислоты (номер в CAS 97-65-4) (5,000 г; 38,5 ммоль) в воде (70 мл) добавляли анилин (3,000 г; 32,3 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 30 ч. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до кт и подщелачивали, используя 1 М раствор NaOH (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при кт. Полученные осадки отфильтровывали и полученный фильтрат подкисляли, используя концентрированную HCl. Полученные осадки собирали фильтрованием и сушили на воздухе, получая 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновую кислоту (2,000 г; 9,76 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,70 мин; MS: ES+ 206,18; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 12.78 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 2H).
Стадия b. К раствору 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (1,000 г; 4,88 ммоль) в МеОН (10 мл) медленно добавляли SOCl2 (0,658 г; 5,82 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая метил-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат (0,900 г; 4,11 ммоль). LCMS: метод С, 1,90 мин; MS: ES+ 220,50. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата (1,500 г; 6,85 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан) (0,5 М в THF) (15 мл; 7,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (40% EtOAc в гексане), получая метил-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат (0,640 г; 3,12 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,44 мин. MS: ES+ 205,90.
Стадии d-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод В, RT 3,55 мин; MS: ES+ 285,28; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.36 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7.15 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6.59 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6.52 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H).
Пример 223. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамид
Figure 00000192
Стадия а. К раствору 3,4-дифторбензальдегида (1,000 г; 7,04 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 4-метил-1Н-имидазол (0,580 г; 7,07 ммоль) и K2CO3 (1,200 г; 8,70 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (150 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (30-50% EtOAc в гексане), получая 3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид (1,300 г; 6,37 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,38 мин; MS: ES+ 205,19; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 10.02 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 2.18 (s, 3H).
Стадия b. К раствору 3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида (1,300 г; 6,37 ммоль) в смеси МеОН : вода (7:1, 16 мл) добавляли KOH (1,420 г; 25,36 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 65°С. К реакционной смеси медленно добавляли раствор H2O2 (30%-ный (масс./масс.) в воде) (5,60 мл; 49,41 ммоль) при 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь выливали в воду (200 мл), подкисляли, используя 1 М раствор HCl, и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид (0,550 г; 2,50 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,25 мин; MS: ES+ 221,19. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 1. LCMS: метод А, RT 3,12 мин; MS: ES+ 313,98; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.78 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92-7.96 (dd, J=12,0; 1,6 Гц, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3Н), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H).
Пример 224. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамид
Figure 00000193
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 223, используя 1-N-BOC-(3R)-3-(метиламино)пирролидин на стадии (с). LCMS: метод A, RT 3,10 мин; MS: ES+ 328,02; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.97 (s, 1H), 7.69 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.89 (s, 3Н), 2.18 (s, 3H), 2.02-2.09 (m, 2H).
Пример 225. N-((R)-1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид
Figure 00000194
Стадия а. К раствору 2-винилпиридина (номер в CAS 100-69-6) (5,000 г; 47,62 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (0,542 г; 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин и затем обрабатывали раствором N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (номер в CAS 93102-05-7) (16,92 г; 71,39 ммоль) в DCM (30 мл), добавляя его по каплям в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (250 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридин (8,00 г; 33,61 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,52 мин; MS: ES+ 239,25. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору 2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридина (5,00 г; 21,01 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли 20%-ный Pd(OH)2 на угле (содержание влаги 50%) (2,50 г) при кт. К реакционной смеси при кт в течение 10 мин добавляли полиметилгидроксилсилан (5,00 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего добавляли ВОС-ангидрид (9,150 г; 41,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали МеОН (50 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (2,50 г; 10,08 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,84 мин; MS: ES+ 249,40.
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,500 г; 2,016 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (0,459 г; 4,03 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток упаривали совместно с DCM (3×10 мл) и сушили под высоким вакуумом, получая соль TFA 2-(пирролидин-3-ил)пиридина (0,260 г; 0,984 ммоль). MS: ES+ 149,0. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии d-f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 5. LCMS: метод А, RT 2,84 мин; MS: ES+ 285,98; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.51 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7.72-7.77 (m, 1Н), 7.34 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7.24-7.27 (m, 1Н), 6.24 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4.09-4.18 (m, 1Н), 3.68-3.73 (m, 1Н), 3.47-3.57 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 1Н), 3.27-3.31 (m, 1Н), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1Н), 1.95-2.11 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H).
Пример 226. N-((R)-1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид
Figure 00000195
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 5, используя 1-метил-4-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол (номер в CAS 1211542-11-8) на стадии (а). LCMS: метод Н, RT 13,27 мин; MS: ES+ 289,07; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.54 (s, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 6.18 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H).
Пример 227. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-метилизоксазол-5-карбоксамид
Figure 00000196
Стадия а. К раствору 2-метоксиизоникотинальдегида (номер в CAS 72716-87-1) (0,500 г; 3,65 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли NH2OH⋅HCl (0,503 г; 7,29 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая оксим (Е)-2-метоксиизоникотинальдегида (1,20 г; количественный выход). LCMS: метод A, RT 2,54 мин; MS: ES+ 152,91. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору оксима (Е)-2-метоксиизоникотинальдегида (0,600 г; 3,95 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,787 г; 5,92 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,900 г; 5,92 ммоль) и метилпропиолат (0,500 г; 5,95 ммоль) и перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную смесь выливали в холодную воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (70% EtOAc в гексане), получая метил-3-(2-метоксипиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксилат (0,330 г; 1,410 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,17 мин; MS: ES+ 235,25.
Стадии c-f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод А, RT 3,68 мин; MS: ES+ 328,02; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C) δ млн-1 8.34 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5,6; 1,6 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.50-5.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3Н), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 2H).
Пример 228. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(N-метилфенилсульфонамидо)бензамид
Figure 00000197
Стадия а. Смесь метил-4-амино-2-фторбензоата (0,300 г; 1,77 ммоль) и этилформиата (10 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-фтор-4-формамидобензоат (0,332 г; 1,685 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,79 мин; MS: ES- 196,12.
Стадия b. К раствору метил-2-фтор-4-формамидобензоата (0,332 г; 1,68 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1 М раствор комплекса BH3⋅THF в THF (8,42 мл; 8,43 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 10%-ным раствором HCl в МеОН (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали, используя насыщенный водный раствор NaHCO3. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-фтор-4-(метиламино)бензоат (0,331 г; количественный выход). LCMS: метод С, RT 2,031 мин; MS: ES+ 184,06. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору метил-2-фтор-4-(метиламино)бензоата (0,331 г; 1,81 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (0,383 г; 2,17 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (2×20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-фтор-4-(N-метилфенилсульфонамидо)бензоат (0,506 г; 1,56 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,36 мин; MS: ES+ 324,19. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии d-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод А, RT 4,00 мин; MS: ES+ 402,94; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.68 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7.72-7.75 (m, 1Н), 7.53-7.64 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1Н), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 1Н), 3.17 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1Н), 1.87-1.93 (m, 1Н).
Пример 229. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000198
Стадия а. К раствору 6-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (номер в CAS 16732-65-3) (0,249 г; 1,04 ммоль) в THF (8 мл) добавляли DIPEA (0,402 г; 3,112 ммоль) и HATU (0,394 г; 1,04 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям при кт добавляли раствор (R)-3-амино-1N-ВОС-пирролидина (номер в CAS 147081-49-0) (0,193 г; 1,03 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(R)-3-(6-бром-1Н-индол-2-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,400 г; 0,980 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,24 мин; MS: ES+ 408,50; 410,50.
Стадия b. К раствору трет-бутил-(R)-3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,460 г; 1,130 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (0,730 г; 2,239 ммоль) и метилиодид (0,320 г; 2,254 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (150 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2×25 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,400 г; 0,95 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,61 мин; MS: ES+ 422,30; 424,30. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 3. LCMS: метод А, RT 3,56 мин; MS: ES+ 349,11; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.62 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.96-1.97 (m, 1H).
Пример 230. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000199
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 229, используя 5-броминдол-2-карбоновую кислоту (номер в CAS 7254-19-5) на стадии (а). LCMS: метод А, RT 3,56 мин; MS: ES+ 349,04; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.68 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.96 (s, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H).
Пример 231. (R)-1-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)-1-метилмочевина
Figure 00000200
Стадия а. К раствору 2-хлорпиридин-4-амина (0,500 г; 3,91 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли изоиндолин (0,557 г; 4,68 ммоль), mpem-бутилат калия (2,070 г; 9,76 ммоль) и BINAP (0,243 г; 0,390 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли Pd2(dba)3 (0,178 г; 0,194 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (200 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (3% МеОН в DCM), получая 2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-амин (0,700 г; 3,317 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,68 мин; MS: ES+ 212,13.
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(d) примера 194. LCMS: метод А, RT 3,83 мин; MS: ES+ 363,08; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.60 (s, 1H), 7.92 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 6.91 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 3Н), 1.95-2.07 (m, 2H).
Пример 232. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000201
Стадия а. К раствору этил-5-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (номер в CAS 16732-70-0) (0,50 г; 1,86 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (0,521 г; 3,77 ммоль) и метилиодид (0,536 г; 3,77 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая этил-5-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (0,426 г; 1,52 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,83 мин; MS: ES+ 282,10; 284,10. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору этил-5-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (0,200 г; 0,71 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли трифлат 1-фтор-2,4,6-триметилпиридиния (номер в CAS 107264-00-6) (0,617 г; 2,13 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (2×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (2% EtOAc в гексане), получая этил-5-бром-3-фтор-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (0,135 г; 0,450 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,96 мин; MS: ES+ 300,20; 302,20.
Стадии с-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 2. LCMS: метод А, RT 3,70 мин; MS: ES+ 367,07; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.64 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.57-7.59 (m, 2H), 4.51-4.52 (m, 1Н), 3.86 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 3.64-3.75 (m, 1Н), 3.39-3.56 (m, 3Н), 2.13-2.18 (m, 1Н), 1.94-1.99 (m, 1Н).
Пример 233. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000202
Стадия а. К раствору 4-бромпиридин-2-карбонитрила (номер в CAS 62150-45-2) (1,50 г; 8,20 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (9:1, 20 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,870 г; 8,99 ммоль) и Cs2CO3 (8,010 г; 24,57 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего добавляли PdCl2(dppf) (0,598 г; 0,816 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (40 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с н-пентаном (2×5 мл) и сушили под высоким вакуумом, получая 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинонитрил (2,090 г; 11,36 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,66 мин; MS: ES+ 185,19. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору 4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинонитрила (0,900 г; 4,891 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 1 М раствор LiAlH4 в THF (4,88 мл; 4,891 ммоль) при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли THF (50 мл), обрабатывали Na2SO4⋅10H2O (15,00 г) и перемешивали в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь фильтровали и промывали DCM (50 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане с образованием соответствующей соли HCl. Полученные осадки собирали фильтрованием в атмосфере азота и сушили под высоким вакуумом, получая соль HCl (4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метанамина (1,28 г; количественный выход). MS: ES+ 189,12. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору соли HCl (4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метанамина (0,500 г; 2,22 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DIPEA (0,860 г; 6,65 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси по каплям при 0°С добавляли раствор этилхлороксоацетата (0,300 г; 2,20 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (40 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая этил-2-(((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2-оксоацетат (0,540 г; 1,87 ммоль). LCMS: метод F, RT 4,49 мин; MS: ES+ 289,10. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия d. Смесь этил-2-(((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2-оксоацетата (0,540 г; 1,87 ммоль) и P2O5, (1,320 г; 9,295 ммоль) в POCl3 (11 мл) нагревали при 80°С в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и подщелачивали насыщенным водным раствором Na2CO3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (80% EtOAc в гексане), получая этил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (0,070 г; 0,259 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,78 мин; MS: ES+ 271,40.
Стадии e-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод А, RT 3,22 мин; MS: ES+ 336,07; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.32 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.80 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H).
Пример 234. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000203
Стадия а. К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (номер в CAS 142253-55-2) (3,00 г; 14,92 ммоль) в THF (30 мл) добавляли CDI (2,70 г; 16,67 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли раствор гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1,90 г; 19,48 ммоль) в MeCN (45 мл), затем добавляли TEA (3,10 мл; 22,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выливали в воду (200 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором лимонной кислоты (100 мл) и рассолом (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (3,40 г; 13,93 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,96 мин; MS: ES+ 245,20. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. Смесь CH3MgBr (3 М в диэтиловом эфире) (9,25 мл; 27,75 ммоль) в смеси толуол: THF (7:3, 48 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям при 0°С добавляли раствор mpem-бутил-3-(метокси(метил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата (3,40 г; 13,93 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь гасили путем медленного добавления раствора лимонной кислоты (50 мл). Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилат (2,150 г; 10,80 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,98 мин; MS: ES+ 144,10 (М-56). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. Смесь метил-трет-бутил-3-ацетилазетидин-1-карбоксилата (2,15 г; 10,80 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (16 мл; 120,6 ммоль) нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (80-100% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(Е)-3-(3-(диметиламино)акрилоил)азетидин-1-карбоксилат (1,900 г; 7,48 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,91 мин; MS: ES+ 255,20.
Стадия d. К раствору трет-бутил-(Е)-3-(3-(диметиламино)акрилоил)азетидин-1-карбоксилата (0,500 г; 1,97 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляли фенилгидразин (0,280 г; 2,59 ммоль) и уксусную кислоту (0,05 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, получая трет-бутил-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксилат (47% EtOAc/гексан) (0,170 г; 0,57 ммоль) и трет-бутил-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (70% EtOAc/гексан) (0,210 г; 0,70 ммоль). Полученный трет-бутил-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксилат использовали для следующей стадии. LCMS; метод С, RT 2,58 мин; MS: ES+ 300,30; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.46 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=8,8; 1,2 Гц, 2Н), 7.49 (t, J=5,6 Гц, 2H), 7.29 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4.23 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1Н), 1.40 (s, 9H).
Стадия е. К раствору трет-бутил-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,270 г; 0,90 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (5 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток упаривали совместно с DCM (3×10 мл) и в заключение сушили под высоким вакуумом, получая соль HCl 3-(азетидин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразола (0,270 г; количественный выход). LCMS: метод С, RT 1,53 мин; MS: ES+ 200,30. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии f-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89. LCMS: метод В, RT 3,54 мин; MS: ES+ 337,22; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.46 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7.48 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7.29 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6.54-6.57 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 3H), 3.84-3.94 (m, 3H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H).
Пример 235. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000204
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (а)-(е) примера 134, используя 2-гидразинопиразин (номер в CAS 54608-52-5), затем для стадий (а)-(с) примера 5. LCMS: метод А, RT 3,04 мин; MS: ES+ 338,94; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.60 (d, J=2,4 Гц, 2H), 8.53-8.54 (m, 1H), 6.69 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.58 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4.13-4.16 (m, 3H), 3.89-3.97 (m, 3H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H).
Пример 236. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиримидин-4-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000205
Стадия а. К раствору трет-бутил-(Е)-3-(3-(диметиламино)акрилоил)азетидин-1-карбоксилата (описанного на стадиях (а)-(с) примера 234) (0,900 г; 3,54 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaOMe (0,480 г; 8,89 ммоль) при кт. К реакционной смеси при кт добавляли гидрат гидрохлорида бензамидина (0,700 г; 4,47 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через набивку целита, промывали МеОН (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-(2-фенилпиримидин-4-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,610 г; 1,96 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,55 мин; MS: ES+ 312,13; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.83 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Стадии b-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадии (е) примера 134, затем для стадий (а)-(с) примера 5. LCMS: метод A, RT 3,63 мин; MS: ES+ 349,04; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.83-8.84 (m, 1H), 8.41-8.44 (m, 2Н), 7.52-7.56 (m, 3Н), 7.32-7.40 (m, 1H), 6.63 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.17-4.24 (m, 3Н), 3.98-4.10 (m, 3Н), 3.46-3.55 (m, 2Н), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H).
Пример 237. (R)-3-(2-(4-Хлорфенил)пиримидин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамид
Figure 00000206
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 236, используя гидрохлорид 4-хлорбензамидина (номер в CAS 14401-51-5) на стадии (а). LCMS: метод А, RT 4,18 мин; MS: ES+ 382,97; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.45 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8.42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=4,4 Гц, 1H), 6.65 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4.14-4.24 (m, 3Н), 3.99-4.09 (m, 3Н), 3.45-3.55 (m, 3Н), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H).
Пример 238. (R)-3-(Бензилокси)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамид
Figure 00000207
Стадия а. К раствору трет-бутил-3-гидрокси-3-фенилазетидин-1-карбоксилата (1,00 г; 4,016 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (0,129 г; 0,400 ммоль) и 4 М раствор NaOH (40 мл). К реакционной смеси по каплям при кт добавляли бензилбромид (1,43 мл; 12,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в рассол (50 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (50 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-(бензилокси)-3-фенилазетидин-1-карбоксилат (1,80 г; количественный выход). LCMS: метод С, RT 2,88 мин; MS: ES+ 340,30. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору трет-бутил-3-(бензилокси)-3-фенилазетидин-1-карбоксилата (1,80 г; 5,31 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (18 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток упаривали совместно с DCM (3×50 мл). Полученное вещество растирали с диэтиловым эфиром (3×40 мл) и в заключение сушили под высоким вакуумом, получая соль HCl 3-(бензилокси)-3-фенилазетидина (1,17 г; 4,25 ммоль). LCMS: метод С, RT 1,72 мин; MS: ES+ 240,23; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 9.76 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.33-7.36 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (s, 2H). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии с-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89. LCMS: метод А, RT 4,41 мин; MS: ES+ 377,06; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.45-7.51 (m, 4H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.69 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H).
Пример 239. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)индолин-5-карбоксамид
Figure 00000208
Стадия а. К раствору 2-хлор-4-циклопропилпиримидина (1,080 г; 7,01 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли метилиндолин-5-карбоксилат (номер в CAS 339007-88-4) (1,000 г; 5,65 ммоль) и Cs2CO3 (5,510 г; 16,90 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Xantphos (0,320 г; 0,553 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,250 г; 0,273 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в охлажденную во льду воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали ледяной водой (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (25 мл) и сушили под высоким вакуумом, получая 2-хлор-4-циклопропилпиримидин (1,25 г; 4,21 ммоль). LCMS: метод С, RT 2,81 мин; MS: ES+ 296,40; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.31-8.35 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8,8; 8,8 Гц, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 6.70 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4.28 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.21 (t, J=8,8 Гц, 2H), 1.94-1.98 (m, 1Н), 1.23-1.28 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии b-е. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b)-(е) примера 2. LCMS: метод В, RT 4,13 мин; MS: ES+ 375,22; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.31-8.35 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 6.71 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6.16 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4.71-4.73 (m, 1Н), 4.26-4.30 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1Н), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 1Н), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 1Н), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 2H).
Пример 240. (R)-N-(1-Цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-N-метилиндолин-5-карбоксамид
Figure 00000209
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 239, используя (R)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (номер в CAS 199336-83-9) на стадии (с). LCMS: метод А, RT 4,48 мин; MS: ES+ 389,10; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.30-8.34 (m, 2Н), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.67 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 5.01-5.03 (m, 1Н), 4.27 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.21 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3.01 (s, 3Н), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1Н), 1.21-1.27 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H).
Пример 241. (3aR,6aR)-5-Циано-N-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамид
Figure 00000210
Стадия а. К раствору (2-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (номер в CAS 579476-63-4) (0,500 г; 3,65 ммоль) и 3-броманилина (0,620 г; 3,60 ммоль) в смеси DMF : вода (8:2, 10 мл) добавляли Cs2CO3 (3,570 г; 10,95 ммоль) при кт. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Pd(PPh3)4 (0,420 г; 0,363 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (70% EtOAc в гексане), получая 3-(2-метилпиридин-4-ил)анилин (0,450 г; 2,445 ммоль). LCMS: метод С, RT 0,97 мин; MS: ES+ 185,09.
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89, используя (3aR,6aR)-5-N-ВОС-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол (номер в CAS 370882-39-6) на стадии (b). LCMS: метод В, RT 2,57 мин; MS: ES+ 348,16; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 8.49 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 7.94 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 4.36-4.40 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 4 H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.92-3.97 (m, 1H), 2.45 (s, 3Н), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H).
Соединения, приведенные в Таблице 11, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 241.
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Пример 246. 1-(3-Фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил
Figure 00000215
Соединение примера 52 далее подвергали энантиомерному разделению с использованием препаративной HPLC; подвижная фаза: (А) гексан, (В) IPA : МеОН (50:50), колонка: CHIRALPAK IC, 250×21,0 мм, 5 мкм, скорость потока: 15 мл/мин; получая указанное в заголовке соединение. LCMS: метод A, RT 3,56 мин; MS: ES+ 308,06; хиральная HPLC: метод X, RT 14,99 мин; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°С) δ млн-1 13.51 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.61-5.10 (m, 1H), 3.70-3.98 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.87-1.88 (m, 1H).
Пример 247. (3aR,6aR)-1-(3-Феноксиазетидин-1-кар6онил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрил
Figure 00000216
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 89, используя (3aR,6aR)-5-N-ВОС-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол (номер в CAS 370882-39-6) на стадии (а). LCMS: метод В, RT 3,53 мин; MS: ES+ 313,34; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 7.30 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6.97 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6.83 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 2Н), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2Н), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.75-1.76 (m, 1H).
Пример 248. N-(1-Цианопиперидин-3-ил)-[1, 1'-бифенил]-3-карбоксамид
Figure 00000217
Стадия а. К раствору 3-фенилбензойной кислоты (0,2 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HATU (0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К реакционной смеси при кт добавляли трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,2 ммоль) и DIPEA (0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной TLC (РЕ/EtOAc=1:2), получая трет-бутил-3-([1,1'-бифенил]-3-илкарбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат. MS: ES+ 381,4.
Стадии b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. LCMS: метод D, RT 2,82 мин; MS: ES+ 306,2.
Пример 249. 1-(3-Бензилфенил)-3-(1-цианопиперидин-3-ил)мочевина
Figure 00000218
Стадия а. К раствору 1-бензил-3-изоцианатобензола (0,2 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,2 ммоль) и DIPEA (0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной TLC (РЕ/EtOAc=1:2), получая трет-бутил-3-(3-(3-бензилфенил)уреидо)пиперидин-1-карбоксилат.MS: ES+ 410,5.
Стадии b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из вышеупомянутого промежуточного соединения с применением методики, аналогичной методике, описанной для стадий (b), (с) примера 1. MS: ES+ 335,2.
Пример 250. 1-(1-Цианопиперидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевина
Figure 00000219
Синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 249. LCMS: метод D, RT 2,79 мин; MS: ES+ 337,2.
Соединения, приведенные в Таблице 12, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описанной для примера 249, используя трет-бутил-3-амино-1-пирролидинкарбоксилат (номер в CAS 186550-13-0) на стадии (а).
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Биологическая активность соединений по изобретению
Сокращения:
TAMRA карбокситетраметилродамин,
ПЦР полимеразная цепная реакция,
PBS забуференный фосфатом физиологический раствор,
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота,
Трис 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол,
NP-40 нонидет Р-40, октилфеноксиполиэтоксиэтанол,
BSA бычий сывороточный альбумин,
ПНС периферическая нервная система,
ВН3 Bcl-2-гомологичный домен 3,
PTEN фосфатаза и гомолог тензина.
Анализ ингибирования USP30 in vitro с применением FP (поляризация флуоресценции)
Биохимический кинетический анализ USP30. Реакции проводили в двух повторах в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner, 784076) в конечном объеме реакционной смеси 21 мкл. USP30 CD (57-517, №64-0057-050, Ubiquigent) разбавляли в буфере для проведения реакций (40 мМ Трис, рН 7,5; 0,005% твина 20; BSA - 0,5 мг/мл, 5 мМ бета-меркаптоэтанол) до содержания, эквивалентного 0; 0,005; 0,01; 0,05; 0,1 и 0,5 мкл/лунка. Проводили оптимизацию буфера на предмет оптимальной температуры, рН, восстанавливающего агента, солей, времени инкубации и детергента. Реакции инициировали добавлением 50 нМ TAMRA-меченного пептида, соединенного с убиквитином посредством изопептидной связи, в качестве субстрата для измерения поляризации флуоресценции. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре и измерения выполняли каждые 2 мин в течение 120 мин. Измерения осуществляли на устройстве Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбуждения 540 нм; λ испускания 590 нМ.
Определение IC50 в биохимическом анализе USP30
Готовили планшеты с получением конечной концентрации, соответствующей разведению в 21 раз (из 2100 мкМ раствора до конечной концентрации 100 мкМ), в 50%-ном DMSO, используя 96-луночный полипропиленовый планшет с V-образным дном лунок (Greiner, №651201). Типичная серия разведении из 8 точек может состоять из проб с конечными концентрациями 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 мкМ. Реакции проводили в двух повторах в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner, 784076) в конечном объеме реакционной смеси 21 мкл. В планшет добавляли по 1 мкл либо 50%-ного DMSO, либо разбавленного раствора соединения. USP30 разбавляли в буфере для проведения реакций (40 мМ Трис, рН 7,5; 0,005% твина 20; BSA - 0,5 мг/мл, 5 мМ бета-меркаптоэтанол) до содержания, эквивалентного 0,5 мкл/лунка, и к соединению в лунках добавляли по 10 мкл разбавленного раствора USP30. Фермент и соединение инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали добавлением 50 нМ TAMRA-меченного пептида, соединенного с убиквитином посредством изопептидной связи, в качестве субстрата для измерения поляризации флуоресценции. Измерения в реакционных смесях проводили незамедлительно после добавления субстрата и через 2 ч инкубации при комнатной температуре. Измерения выполняли на устройстве Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбужцения 540 нм; λ испускания 590 нМ.
Анализ ингибирования USP30 in vitro с применением FI (интенсивность флуоресценции)
Биохимический кинетический анализ USP30 с применением интенсивности флуоресценции. Реакции проводили в двух повторах в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner, 784076) в конечном объеме реакционной смеси 21 мкл. USP30 CD (Boston Biochem, E-582 или 57-517, №64-0057-050, Ubiquigent) разбавляли в буфере для проведения реакций (40 мМ Трис, рН 7,5; 0,005% твина 20; BSA - 0,5 мг/мл, 5 мМ бета-меркаптоэтанол) до содержания, эквивалентного 0; 0,0005; 0,001; 0,005 и 0,01 мкл/лунка. Проводили оптимизацию буфера на предмет оптимальной температуры, рН, восстанавливающего агента, солей, времени инкубации и детергента. Реакции инициировали добавлением убиквитин-родамина 110 (U-555, Boston Biochem) в конечной концентрации 100 нМ. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре и измерения выполняли каждые 2 мин в течение 120 мин. Измерения осуществляли на устройстве Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбуждения 487 нм; λ испускания 535 нМ.
Определение IC50 в биохимическом анализе USP30 с применением интенсивности флуоресценции
Готовили планшеты с получением конечной концентрации, соответствующей разведению в 21 раз (из 2100 мкМ раствора до конечной концентрации 100 мкМ), в 50%-ном DMSO, используя 96-луночный полипропиленовый планшет с V-образным дном лунок (Greiner, №651201). Типичная серия разведении из 8 точек может состоять из проб с конечными концентрациями 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 мкМ. Реакции проводили в двух повторах в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner, 784076) в конечном объеме реакционной смеси 21 мкл. В планшет добавляли по 1 мкл либо 50%-ного DMSO, либо разбавленного раствора соединения. USP30 разбавляли в буфере для проведения реакций (40 мМ Трис, рН 7,5; 0,005% твина 20; BSA - 0,5 мг/мл, 5 мМ бета-меркаптоэтанол) до содержания, эквивалентного 0,001 мкл/лунка, и к соединению в лунках добавляли по 10 мкл разбавленного раствора USP30. Фермент и соединение инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали добавлением убиквитин-родамина 110 (U-555, Boston Biochem) в конечной концентрации 100 нМ. Измерения в реакционных смесях проводили незамедлительно после добавления субстрата и через 2 ч инкубации при комнатной температуре. Измерения выполняли на устройстве Pherastar Plus (BMG Labtech). λ возбуждения 487 нм; λ испускания 535 нМ.
Активность типичных соединений по IC50 в биохимическом анализе USP30 с применением FP или FI.
Диапазоны:
А<0,1 мкМ;
0,1 мкМ<В<1 мкМ;
1 мкМ<С<10 мкМ;
10 мкМ<D<30 мкМ.
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Аспекты изобретения
1. Соединение формулы (I)
Figure 00000226
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n равно 1 или 2;
если n равно 1, то Х представляет собой CR4R5, а если n равно 2, то Х представляет собой CR6R7CR4R5 (при этом CR4R5 является смежным по отношению к атому N гетероцикла);
R2 представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R1, R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную C1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R10 представляет собой атом водорода, С1-6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 или R11, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
Y представляет собой ковалентную связь, NR11 или возможно замещенный C1-С3алкил;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный С1-C6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R12 представляет собой замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо; и
при этом данное соединение не является соединением формулы:
Figure 00000227
или
Figure 00000228
.
2. Соединение по п. 1, где R12 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, арильное, гетероциклильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p, где:
р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO-, атом кислорода, -СО-, -S(O)q-, -SO2NR14, -C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -SO2R14, -NR14COR15, -NR14CONR15R16, -NR14SO2NR15R16, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -C(O)R14 и -NR14SO2R15, NO2 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу;
q равно 0, 1 или 2;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную C1-С6алкильную или возможно замещенную C1-С6алкиленовую группу;
если р равно 1, то R13 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо (если р равно 0, то Q1 присутствует, а R13 отсутствует).
3. Соединение по п. 2, где R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, замещенное одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, возможно замещенного C1-С6галогеналкила, возможно замещенного C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного С2-С6алкенила, возможно замещенного С2-С6алкинила, C1-С6гидроксиалкила, оксо, циано, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного арила, -Q2R17, -Q2NR17CONR18R19, -Q2NR17R18, -Q2-COR17, -Q2-NR17COR18, -Q2-NR17CO2R18, -Q2-SO2R17, -Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, -Q2-SO2NR17R18 и -Q2-NR17SO2R18; где
Q2 представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -СО- или С1-С6алкиленовую или С2-С6алкениленовую группу; и
каждый из R16, R17, R18 независимо представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный арил или возможно замещенный циклоалкил.
4. Соединение по любому из п.п. 1-3, где R12 выбран из группы, состоящей из фенила, пирролидинила, тиазолила, пиридинила, дигидропиридинила, изоксазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, индолила, бензимидазолила и хинолинила.
5. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (II),
Figure 00000229
или его фармацевтически приемлемая соль, где n, X, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R12 и Y определены в п.п. 1-4 для соединений формулы (I).
6. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (IID),
Figure 00000230
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R12 представляет собой 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, замещенное одной или более чем одной группой Q1-(R13)p;
р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -NR14-, -NR14R15, -CONR14-, -NR14CO-, атом кислорода, -СО-, -S(O)q-, C1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкил, -SO2R14, -NR14R15, -NR14COR15, -NRCONR14R15, -CONR14R15, -CO2R14, -NR14CO2R15, -SO2NR14R15, -CONR14, -C(O)R14 и -NR14SO2R15 или возможно замещенную C1-С6алкиленовую, -С2-С6алкениленовую или -C1-С6алкильную группу; и
R13 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо.
7. Соединение по п. 6, где:
R12 представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил, который замещен одной или двумя группами Q1R13)p;
р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, ковалентную связь, С1-С3алкокси или C1-С3алкил; и
R13 представляет собой 5- или 6-членное арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, при этом данное кольцо возможно замещено C1-С3алкилом.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
2'-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамида,
3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензамида,
3'-хлор-N-(1 -цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-феноксибензамида,
2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)ацетамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида,
6-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)никотинамида,
этил-4-(5-((1-цианопирролидин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(2-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)никотинамида,
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамида,
2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-морфолинобензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
(R)-6-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
(R)-2-(2-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамида,
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)бензамида,
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метоксибензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1 -цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксамида,
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиридин-4-ил)бензамида,
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамида,
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилбензамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-метилмочевины,
(3aR,6aR)-1-([1,1'-бифенил]-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(1-фенил-1Н-имидазол-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(4-(3-хлорпиридин-4-ил)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(2-оксо-6-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(N-метилизобутирамидо)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиримидин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиридазин-3-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамида,
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамида,
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамида,
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-феноксиазетидин-1-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида,
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида,
2-(2-хлорфенил)-N-((3R,4R)-1-циано-4-гидроксипирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамида,
N-(1-циано-3-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-морфолиноникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метилпиримидин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-6-(4-цианофенил)N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторпиколинамида,
(R)-3-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,3-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-4-метилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-феноксиазетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилморфолин-4-карбоксамида,
(R)-4-(2-хлор-6-фторбензил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида,
(R)-4-бензил-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-5-фторизоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фтор-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-морфолинобензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((4-метоксипиримидин-2-ил)амино)бензамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиридазин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изобутил-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-7-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)бензамид,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
N-((2R,3R)-1-циано-2-метилпирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
3-хлор-N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамида,
N-((3R,4R)-1-циано-4-фторпирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида,
N-((3R,4R)-1-циано-4-циклопропилпирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
N-((3S,4S)-1-циано-4-метоксипирролидин-3-ил)-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2-фторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метил-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(3aR,6aR)-1-(3-фенилазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевины,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины,
(3aR,6aR)-N-(4-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2-фторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-этил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)имидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрила,
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пирролидин-1-карбонитрила,
(R)-3-(3-(3-морфолинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-3-фторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-цикпопропилпиримидин-2-ил)амино)-2,3-дифторбензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(N-метилизобутирамидо)пиколинамида,(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-карбоксамида,
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-метилизоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(N-метилфенилсульфонамидо)бензамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)-1-метилмочевины,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиримидин-4-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(бензилокси)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)индолин-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-N-метилиндолин-5-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1 (2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-феноксиазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
N-(1-цианопиперидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида,
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопиперидин-3-ил)мочевины,
1-(1-цианопиперидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины,
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевины,
1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевины,
3-(3-бензилфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины,
3-(3-хлорфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(3-феноксифенил)мочевины,
3-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метилмочевины,
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-2-фенилморфолин-4-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины,
(R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины,
(3aR,6aR)-1-(3-хлор-4-морфолинобензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(индолин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметилфенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из п.п. 1-8 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-8 или композиция, которая определена в п. 9, для применения в терапии.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-8 или композиция, которая определена в п. 9, для применения в лечении состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция.
12. Соединение или композиция для применения по п. 11, где состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, может быть выбрано из нейродегенеративного заболевания; синдрома митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсультоподобных эпизодов (MELAS); наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); рака; нейропатии, атаксии, пигментной дистрофии сетчатки и наследуемого по материнской линии синдрома Лея (NARP-MILS); болезни Данона; диабета; метаболических расстройств; ишемического заболевания сердца, приводящего к инфаркту миокарда; психических заболеваний, например шизофрении; множественной сульфатазной недостаточности (MSD); муколипидоза II (ML II); муколипидоза III (ML III); муколипидоза IV (ML IV); GMI-ганглиозидоза (GM1); нейронального цероидного липофусциноза (NCL1); болезни Альперса; синдрома Барта; дефектов бета-окисления; дефицита карнитин-ацилкарнитина; дефицита карнитина; синдромов дефицита креатина; дефицита кофермента Q10; дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; дефицита СОХ (циклооксигеназа); синдрома хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (СРЕО); дефицита СРТ I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I); дефицита СРТ II; глутарацидурии II типа; синдрома Кирнса-Сейра; лактацидоза; дефицита длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD); болезни или синдрома Лея; летальной младенческой кардиомиопатии (LIC); болезни Люфта; глутарацидурии II типа; дефицита среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD); синдрома миоклонической эпилепсии с «разорванными красными мышечными волокнами» (MERRF); митохондриальной цитопатии; синдрома митохондриальной рецессивной атаксии; синдрома истощения митохондриальной ДНК; мионейрогастроинтестинального расстройства и энцефалопатии; синдрома Пирсона; дефицита пируватдегидрогеназы; дефицита пируваткарбоксилазы; мутаций в гене POLG (митохондриальная ДНК-полимераза, субъединица гамма); дефицита средне/короткоцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (M/SCHAD); и дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью (VLCAD).
13. Соединение или композиция для применения по п. 11, где состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, представляет собой расстройство центральной нервной системы.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-8 или композиция, которая определена в п. 9, для применения в лечении рака.
15. Способ лечения или предупреждения состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, или рака, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из п.п. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9.
16. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, или рака,
Figure 00000231
где
n равно 1 или 2;
если n равно 1, то X представляет собой CR4R5, а если n равно 2, то Х представляет собой CR6R7CR4R5 (при этом CR4R5 является смежным по отношению к атому N гетероцикла);
R2 представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо;
каждый из R1, R3, R4 и R5 независимо представляет собой атом водорода, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
каждый из R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную C1-С3алкильную группу или возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, возможно замещенную С1-С6алкильную, возможно замещенную C1-С3алкоксигруппу, возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо либо образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R10 представляет собой атом водорода, C1-C6алкил или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R9 или R11, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
Y представляет собой ковалентную связь, NR11 или возможно замещенный С1-С3алкил;
R11 представляет собой атом водорода, возможно замещенный C1-С6алкил, 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное цикпоалкильное кольцо или образует возможно замещенное гетероциклическое кольцо совместно с R10, при этом данное кольцо возможно содержит один или более дополнительных гетероатомов;
R12 представляет собой возможно замещенное 4-10-членное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или 3-8-членное циклоалкильное кольцо.

Claims (356)

1. Соединение формулы (II)
Figure 00000232
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера,
где m равно 0 или 1;
если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C3алкоксигруппу или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот;
R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
Y представляет собой ковалентную связь, -N(R11)- или C1-C3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода или вместе с R10 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
R12 представляет собой замещенное моноциклическое, возможно замещенное бициклическое или возможно замещенное трициклическое 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, где каждое из указанных гетероарильного и гетероциклильного колец содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
где R12, когда является замещенным, замещен одной или более чем одной группой -Q1-(R13)р,
где р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -С0-C3алкилен-NR14-, -NR14SO2-, атом кислорода, -C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, -NR14COR15, C1-C6алкиленовую или -C1-C6алкильную группу, которая возможно замещена галогеном;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6алкильную группу;
если р равно 1, то R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо, 3-8-членное циклоалкильное кольцо или фенильное кольцо, где каждое из указанных гетероарильного и гетероциклильного колец содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
где R13 может быть возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкила, циано, -Q2-R17, -Q2-COR17, -Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, морфолина, пиридина, пиразина, циклопропила и фенила; где указанные морфолиновое, пиридиновое, пиразиновое, циклопропильное и фенильное кольца могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из хлора и фтора;
Q2 представляет собой ковалентную связь или атом кислорода;
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6алкил или фенил.
2. Соединение по п. 1, где гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо R12 выбрано из группы, состоящей из пирролидинила, тиазолила, пиридинила, дигидропиридинила, изоксазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, индолила, бензимидазолила, хинолинила, азетидинила, индазолила, пиразолопиридинила, имидазопиридинила, индолинила, пиперазинила, морфолинила, диазепанила, тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индолила, бензоморфолинила и пирролопиридинила.
3. Соединение по п. 1 или 2, где гетероциклильное кольцо R12 представляет собой азотсодержащее кольцо, выбранное из азетидинила и пирролидинила, и Y представляет собой ковалентную связь с присоединением к атому азота азетидинильного или пирролидинильного кольца.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо R13 выбрано из пиридинила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, хинолинила, пирролидинила, бензопиразолила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, гомопиперазинила, пиримидинила, имидазопиримидинила, имидазопиридинила, индазолила, пирролопиридинила, изоксазолила, бензоимидазолила, пиридазинила, циклопропила, пиразолопиримидинила, пирролопиримидинила, дигидроизохинолинила и имидазопиразинила.
5. Соединение формулы (II)
Figure 00000233
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера,
где m равно 0 или 1;
если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксил, С1-С6алкил, C1-С3алкоксигруппу или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот;
R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
Y представляет собой ковалентную связь, -N(R11)- или C1-C3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода или вместе с R10 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
R12 представляет собой фенильное кольцо, которое замещено одной или более чем одной группой -Q1-(R13)p,
где р равно 0 или 1;
Q1 представляет собой атом галогена, циано, оксо, ковалентную связь, -С0-C3алкилен-NR14-, -NR14SO2-, атом кислорода, -С1-С6алкокси, C1-C6галогеналкокси, -NR14COR15, C1-C6алкиленовую или -C1-C6алкильную группу, которая возможно замещена галогеном;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6алкильную группу;
если р равно 1, то R13 представляет собой 4-10-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо; где каждое из указанных гетероарильного и гетероциклильного колец содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
где R13 может быть возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкила, циано, -Q2-R17, -Q2-COR17, -Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, морфолина, пиридина, пиразина, циклопропила и фенила; где указанные морфолиновое, пиридиновое, пиразиновое, циклопропильное и фенильное кольца могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из хлора и фтора;
Q2 представляет собой ковалентную связь или атом кислорода;
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6алкил или фенил; и
при этом соединение не является соединением формулы
Figure 00000234
6. Соединение по п. 5, где гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо R13 выбрано из пиридинила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, хинолинила, пирролидинила, бензопиразолила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, гомопиперазинила, пиримидинила, имидазопиримидинила, имидазопиридинила, индазолила, пирролопиридинила, изоксазолила, бензоимидазолила, пиридазинила, циклопропила, пиразолопиримидинила, пирролопиримидинила, дигидроизохинолинила и имидазопиразинила.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где Q1 выбран из галогена, циано, оксо, ковалентной связи, -NR14SO2-, атома кислорода, C1-C6алкокси, -NR14-, -NR14COR15, C1-C6алкила, C1-C3алкилена, где алкил и алкокси возможно замещены фтором; и каждый из R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил.
8. Соединение формулы (II)
Figure 00000235
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера,
где m равно 0 или 1;
если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси;
R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C3алкоксигруппу или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот;
R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
Y представляет собой ковалентную связь, -N(R11)- или C1-C3алкилен;
R11 представляет собой атом водорода или вместе с R10 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот;
R12 представляет собой фенильное кольцо, которое замещено одной или более чем одной группой -Q1-(R13)p,
где р равно 1;
Q1 представляет собой циано, оксо, ковалентную связь, -С0-C3алкилен-NR14-, -NR14SO2-, атом кислорода, -C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, -NR14COR15, C1-C6алкиленовую или -C1-C6алкильную группу, которая возможно замещена галогеном;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6алкильную группу;
R13 представляет собой фенильное кольцо, которое замещено одним или более заместителями, выбранными из C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкила, циано, -Q2-R17, -Q2-COR17, -Q2-CONR17R18, -Q2-CO2R17, морфолина, пиридина, пиразина, циклопропила и фенила; где указанные морфолиновое, пиридиновое, пиразиновое, циклопропильное и фенильное кольца могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из хлора и фтора;
Q2 представляет собой ковалентную связь или атом кислорода; и
каждый из R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6алкил или фенил.
9. Соединение по п. 8, где Q1 выбран из циано, оксо, ковалентной связи, атома кислорода, C1-C6алкокси, -NR14-, -NR14COR15, C1-C6алкила, C1-C3алкилена, где алкил и алкокси возможно замещены фтором; и каждый из R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где m равно 0.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где каждый из R1, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, если присутствует, независимо представляет собой атом водорода и R2 представляет собой водород или метил.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R9 представляет собой водород, фтор, гидроксил, метил, метокси или циклопропил, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, имеющее структуру формулы (III)
Figure 00000236
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где m, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R12 и Y определены в любом из пп. 1-13 для соединений формулы (II).
15. Соединение формулы (II) по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиколинамида,
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамида,
3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида,
6-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)никотинамида,
этил-4-(5-((1-цианопирролидин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(2-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)никотинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)никотинамида,
6-(бензил(метил)амино)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(4-феноксипиперидин-1-ил)пиколинамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамида,
2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилизоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамида,
(R)-6-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)никотинамида,
(R)-2-(2-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксамида,
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-фенилпиколинамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-метилмочевины,
(3aR,6aR)-1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-фенилизоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(1-фенил-1Н-имидазол-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(2-оксо-6-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиримидин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенилпиридазин-3-карбоксамида,
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамида,
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамида,
N-((3S,4R)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамида,
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-5-фенилтиазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)изоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-феноксиазетидин-1-карбоксамида,
2-(2-хлорфенил)-N-((3R,4R)-1-циано-4-гидроксипирролидин-3-ил)тиазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-морфолиноникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-6-(4-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторпиколинамида,
(R)-3-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-4-метилпиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-феноксиазетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фенилпиперазин-1-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фенилморфолин-4-карбоксамида,
(R)-4-(2-хлор-6-фторбензил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида,
(R)-4-бензил-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-5-фторизоникотинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-фтор-2-(изоиндолин-2-ил)изоникотинамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-изобутил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изобутил-1Н-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-7-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-7-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-6-(3-цианофенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
N-((2R,3R)-1-циано-2-метилпирролидин-3-ил)-5-(4-фторфенил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-5-(2-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(3-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(3aR,6aR)-1-(3-фенилазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)имидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрила,
(R)-3-(2-оксо-3-(4-фенилтиазол-2-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пирролидин-1-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(N-метилизобутирамидо)пиколинамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-карбоксамида,
(R)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-метилизоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-(изоиндолин-2-ил)пиридин-4-ил)-1-метилмочевины,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиримидин-4-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
(R)-3-(бензилокси)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фенилазетидин-1-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)индолин-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(4-циклопропилпиримидин-2-ил)-N-метилиндолин-5-карбоксамида,
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2'-метил-[3,4'-бипиридин]-6-ил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида,
1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(3aR,6aR)-1-(3-феноксиазетидин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида,
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-2-фенилморфолин-4-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамида,
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины,
(R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины,
(3aR,6aR)-1-(индолин-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметилфенил)изоксазол-5-карбоксамида,
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоксамида и
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида;
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
16. Соединение по п. 5, выбранное из:
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-3-фторбензамида;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-морфолинобензамида;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)бензамида;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метоксибензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;
(S)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(пиридин-4-ил)бензамида;
(R)-4-(3-хлорпиридин-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метилбензамида;
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(пиридин-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
(3aR,6aR)-1-(4-фтор-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
(3aR,6aR)-1-(4-(3-хлорпиридин-4-ил)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
(3aR,6aR)-1-(3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(N-метилизобутирамидо)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида;
N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида;
N-(1-циано-3-метилпирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метилпиримидин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиримидин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3,5-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,3-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-морфолинобензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2,5-дифтор-4-(пирролидин-1-ил)бензамида;
N-((R)-1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(пиримидин-2-иламино)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)амино)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-((4-метоксипиримидин-2-ил)амино)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиридазин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)бензамида;
3-хлор-N-((3R,4S)-1-циано-4-метилпирролидин-3-ил)-4-морфолинобензамида;
N-((3R,4R)-1-циано-4-циклопропилпирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
N-((3S,4S)-1-циано-4-метоксипирролидин-3-ил)-N-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2-фторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(2-метил-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)бензамида;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевины;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
(3aR,6aR)-N-(4-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2-фторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-5-цианогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(трифторметил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(R)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-этил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-этил-3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида;
(R)-3-(3-(3-морфолинофенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрила;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-3-фторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)амино)-2,3-дифторбензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
(3aR,6aR)-5-циано-N-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксамида;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)мочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
3-(3-хлорфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-метилмочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины и
(3aR,6aR)-1-(3-хлор-4-морфолинобензоил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
17. Соединение по п. 8, выбранное из:
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-4-феноксибензамида;
2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)ацетамида;
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида;
(3aR,6aR)-1-([1,1'-бифенил]-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбонитрила;
N-(1-цианопирролидин-3-ил)-N-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида;
N-((3R,4R)-1-циано-4-фторпирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида;
N-(1-цианопиперидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида;
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопиперидин-3-ил)мочевины;
1-(1-цианопиперидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевины;
1-(3-бензилфенил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевины;
1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-цианопирролидин-3-ил)мочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-3-(3-феноксифенил)мочевины;
3-(3-бензилфенил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины;
1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метил-3-(3-феноксифенил)мочевины и
3-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(1-цианопирролидин-3-ил)-1-метилмочевины;
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
18. Соединение, выбранное из:
2'-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида;
3'-хлор-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида и
(R)-N-(1-цианопирролидин-3-ил)-2-фтор-4-(N-метилфенилсульфонамидо)бензамида;
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера для применения в лечении расстройства или заболевания, связанного с активностью USP30 (С-концевая убиквитингидролаза 30).
20. Соединение по любому из пп. 1-18, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера для применения в лечении состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, или рака, связанного с активностью USP30.
21. Соединение для применения по п. 20, где состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, выбрано из нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона и болезни Паркинсона, связанной с мутациями в α-синуклеине, паркине и PINK1, аутосомно-рецессивной ювенильной формы болезни Паркинсона, когда имеются мутации в гене паркина.
22. Способ лечения состояния, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, или рака, который связан с активностью USP30, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера нуждающемуся в этому пациенту.
23. Способ по п. 22, где состояние, в которое вовлечена митохондриальная дисфункция, выбрано из нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона и болезни Паркинсона, связанной с мутациями в α-синуклеине, паркине и PINK1, аутосомно-рецессивной ювенильной формы болезни Паркинсона, когда имеются мутации в гене паркина.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов С-концевой убиквитингидролазы 30 (USP30) и содержащая эффективное количество соединения формулы (II), как оно определено в любом из пп. 1-18, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
RU2017134901A 2015-03-30 2016-03-24 Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 RU2717238C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1505429.9A GB201505429D0 (en) 2015-03-30 2015-03-30 Novel compounds
GB1505429.9 2015-03-30
GBGB1512829.1A GB201512829D0 (en) 2015-07-21 2015-07-21 Novel compounds
GB1512829.1 2015-07-21
PCT/GB2016/050851 WO2016156816A1 (en) 2015-03-30 2016-03-24 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017134901A RU2017134901A (ru) 2019-04-30
RU2017134901A3 RU2017134901A3 (ru) 2019-06-25
RU2717238C2 true RU2717238C2 (ru) 2020-03-19

Family

ID=55646790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134901A RU2717238C2 (ru) 2015-03-30 2016-03-24 Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30

Country Status (29)

Country Link
US (6) US10343992B2 (ru)
EP (3) EP3943490A1 (ru)
JP (3) JP6708661B2 (ru)
KR (1) KR102578325B1 (ru)
CN (2) CN107484415B (ru)
AU (1) AU2016240033B2 (ru)
BR (1) BR112017020900B1 (ru)
CA (1) CA2976741C (ru)
CO (1) CO2017011172A2 (ru)
CY (1) CY1124170T1 (ru)
DK (1) DK3277677T3 (ru)
ES (1) ES2864950T3 (ru)
HK (1) HK1245266A1 (ru)
HR (1) HRP20210791T2 (ru)
HU (1) HUE054474T2 (ru)
IL (1) IL254721B (ru)
LT (1) LT3277677T (ru)
MD (1) MD3277677T2 (ru)
MX (1) MX2017012566A (ru)
MY (1) MY188957A (ru)
NZ (1) NZ736450A (ru)
PL (1) PL3277677T3 (ru)
PT (1) PT3277677T (ru)
RS (1) RS61759B9 (ru)
RU (1) RU2717238C2 (ru)
SG (1) SG11201706542TA (ru)
SI (1) SI3277677T1 (ru)
WO (1) WO2016156816A1 (ru)
ZA (1) ZA201705717B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP6708661B2 (ja) 2015-03-30 2020-06-10 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) * 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN109790112B (zh) 2016-09-27 2022-08-26 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
WO2018213150A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Mitobridge, Inc. Usp30 inhibitors
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
WO2018234775A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Mission Therapeutics Limited SUBSTITUTED CYANOPYRROLIDINES HAVING ACTIVITY AS DUB INHIBITORS
SG11202001684PA (en) * 2017-10-06 2020-03-30 Forma Therapeutics Inc Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
CN112513036B (zh) * 2018-05-17 2024-05-24 福马治疗有限公司 用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物
JP7434285B2 (ja) * 2018-08-14 2024-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｎ－シアノ－７－アザノルボルナン誘導体及びその使用
AU2019356011A1 (en) * 2018-10-05 2021-04-01 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP4126853A1 (en) * 2020-03-30 2023-02-08 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
MX2022012578A (es) 2020-04-08 2022-11-07 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas con actividad como inhibidores de usp30.
IL298526A (en) 2020-05-28 2023-01-01 Mission Therapeutics Ltd Development of n-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide and corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
JP2023529570A (ja) 2020-06-04 2023-07-11 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有するｎ－シアノピロリジン
CA3186148A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Mission Therapeutics Limited 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyr role-5(1h)-carbonitrile as usp30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2022140326A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
WO2022221642A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
TWI849499B (zh) 2021-09-10 2024-07-21 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
US11795146B2 (en) 2021-10-11 2023-10-24 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (CB1) modulator and methods of use and preparation thereof
EP4441044A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2024086708A2 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for preventing cardiomyopathy
WO2024182384A1 (en) * 2023-02-28 2024-09-06 Cyteir Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolidine and pyrrolidinone compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2009129371A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors
US20120077806A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same
RU2564022C2 (ru) * 2010-02-09 2015-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
EA026409B1 (ru) * 2011-10-19 2017-04-28 Виволюкс Аб Соединение, ингибирующее деубиквитинирующую активность, и использование его в композиции и в способе лечения рака

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU2003263393A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20160079934A (ko) 2008-06-16 2016-07-06 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
JP5592388B2 (ja) 2008-10-31 2014-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
RU2666530C2 (ru) * 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP6708661B2 (ja) * 2015-03-30 2020-06-10 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物
WO2017009650A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN109790112B (zh) * 2016-09-27 2022-08-26 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2009129371A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors
RU2564022C2 (ru) * 2010-02-09 2015-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
US20120077806A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same
EA026409B1 (ru) * 2011-10-19 2017-04-28 Виволюкс Аб Соединение, ингибирующее деубиквитинирующую активность, и использование его в композиции и в способе лечения рака

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Falgueyret, J.-P., Oballa, R. M., Okamoto, O., Wesolowski, G., Aubin, Y., Rydzewski, R. M. Percival, M. D. (2001). Novel, Nonpeptidic Cyanamides as Potent and Reversible Inhibitors of Human Cathepsins K and L. Journal of Medicinal Chemistry, 44(1), 94-104. doi:10.1021/jm0003440. *
Falgueyret, J.-P., Oballa, R. M., Okamoto, O., Wesolowski, G., Aubin, Y., Rydzewski, R. M. Percival, M. D. (2001). Novel, Nonpeptidic Cyanamides as Potent and Reversible Inhibitors of Human Cathepsins K and L. Journal of Medicinal Chemistry, 44(1), 94-104. doi:10.1021/jm0003440. Lainé, D., Palovich, M., McCleland, B., Petitjean, E., Delhom, I., Xie, H. Bettoun, D. (2010). Discovery of Novel Cyanamide-Based Inhibitors of Cathepsin C. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2(2), 142-147. doi:10.1021/ml100212k. *
Lainé, D., Palovich, M., McCleland, B., Petitjean, E., Delhom, I., Xie, H. Bettoun, D. (2010). Discovery of Novel Cyanamide-Based Inhibitors of Cathepsin C. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2(2), 142-147. doi:10.1021/ml100212k *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190284138A1 (en) 2019-09-19
CO2017011172A2 (es) 2018-01-16
AU2016240033A1 (en) 2017-11-09
NZ736450A (en) 2022-04-29
JP7389856B2 (ja) 2023-11-30
SG11201706542TA (en) 2017-10-30
CN107484415B (zh) 2021-01-29
US20190322624A1 (en) 2019-10-24
ZA201705717B (en) 2019-09-25
EP3277677A1 (en) 2018-02-07
IL254721A0 (en) 2017-11-30
BR112017020900B1 (pt) 2023-02-23
JP2020143124A (ja) 2020-09-10
EP3277677B1 (en) 2021-02-24
ES2864950T3 (es) 2021-10-14
ES2864950T9 (es) 2021-11-18
CN107484415A (zh) 2017-12-15
PL3277677T3 (pl) 2021-08-30
US11066365B2 (en) 2021-07-20
US20200181086A1 (en) 2020-06-11
SI3277677T1 (sl) 2021-08-31
CA2976741A1 (en) 2016-10-06
LT3277677T (lt) 2021-05-25
MY188957A (en) 2022-01-14
WO2016156816A1 (en) 2016-10-06
CN112707893B (zh) 2023-10-31
CN112707893A (zh) 2021-04-27
IL254721B (en) 2019-12-31
US10343992B2 (en) 2019-07-09
RU2017134901A3 (ru) 2019-06-25
EP3842427A1 (en) 2021-06-30
HK1245266A1 (zh) 2018-08-24
RS61759B1 (sr) 2021-05-31
RS61759B9 (sr) 2021-11-30
US11390584B2 (en) 2022-07-19
US11053198B2 (en) 2021-07-06
JP2022123095A (ja) 2022-08-23
US20180086708A1 (en) 2018-03-29
EP3277677B9 (en) 2021-07-14
KR102578325B1 (ko) 2023-09-15
EP3943490A1 (en) 2022-01-26
JP2018510183A (ja) 2018-04-12
KR20170131654A (ko) 2017-11-29
US20190270708A1 (en) 2019-09-05
CY1124170T1 (el) 2022-05-27
JP7216682B2 (ja) 2023-02-01
MD3277677T2 (ro) 2021-07-31
BR112017020900A2 (pt) 2018-07-10
HRP20210791T2 (hr) 2021-12-10
US20220251041A1 (en) 2022-08-11
HUE054474T2 (hu) 2021-09-28
MX2017012566A (es) 2018-01-25
DK3277677T3 (da) 2021-05-25
RU2017134901A (ru) 2019-04-30
JP6708661B2 (ja) 2020-06-10
US10689345B2 (en) 2020-06-23
AU2016240033B2 (en) 2020-04-16
PT3277677T (pt) 2021-04-20
HRP20210791T1 (hr) 2021-06-25
CA2976741C (en) 2023-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2717238C2 (ru) Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30
US11993595B2 (en) Compounds
EP3322702A1 (en) Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
ES2864948T3 (es) Aparato de colocación de remaches ciegos y dispositivo de procesamiento de remaches ciegos con un aparato de colocación de remaches ciegos