[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA127376C2 - ТРИЦИКЛІЧНІ ЕНОНИ - ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ROR<font face="Symbol">g</font> ТА ІНШИХ ЗАСТОСУВАНЬ - Google Patents

ТРИЦИКЛІЧНІ ЕНОНИ - ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ROR<font face="Symbol">g</font> ТА ІНШИХ ЗАСТОСУВАНЬ Download PDF

Info

Publication number
UA127376C2
UA127376C2 UAA201908085A UAA201908085A UA127376C2 UA 127376 C2 UA127376 C2 UA 127376C2 UA A201908085 A UAA201908085 A UA A201908085A UA A201908085 A UAA201908085 A UA A201908085A UA 127376 C2 UA127376 C2 UA 127376C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
alkyl
sxv
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
UAA201908085A
Other languages
English (en)
Inventor
Сінь Цзян
Синь Цзян
Крістофер Ф. Бендер
Кристофер Ф. Бендер
Мелеен Віснік
Мелеен Висник
Марта Р. Хотема
Закарі С. Шелдон
Закари С. Шелдон
Чітасе Лі
Читасе Ли
Бредлі Вілльям Капрат
Бредли Вилльям Капрат
Гарі Болтон
Гари Болтон
Брайан Корнберг
Original Assignee
Ріта Фармасьютікалз, Інк.
Рита Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ріта Фармасьютікалз, Інк., Рита Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ріта Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA127376C2 publication Critical patent/UA127376C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В даному документі розкриті сполуки формул , (I) а також їхні аналоги, змінні яких визначені в даному документі. Також надані їхні фармацевтичні композиції. У деяких аспектах сполуки й композиції, надані в цьому документі, можуть бути використані для інгібування RORR і/або зниження експресії IL-17. Також надані способи введення запропонованих в даному документі сполук і композицій пацієнту, який цього потребує, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або розладів, пов'язаних із запальними або автоімунними розладами.

Description

к
СЯ яки бук С з ії ий и и у г 7 а тв КЕ в и г би ї КВ ее тк Ку к щи . . . . " (І) . тони " " а також їхні аналоги, змінні яких визначені в даному документі. Також надані їхні фармацевтичні композиції. У деяких аспектах сполуки й композиції, надані в цьому документі, можуть бути використані для інгібування НКОМу і/або зниження експресії І/-17. Також надані способи введення запропонованих в даному документі сполук і композицій пацієнту, який цього потребує, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або розладів, пов'язаних із запальними або автоїмунними розладами. к р 11 13
М- см
Аз в М. Е 8 1 Е Ж 14 2 8 КБ у, о о С 2
Ко» В (І)
У даній заявці витребується перевага за попередньою заявкою на патент США Мо 62/435,588, поданою 16 грудня 2016 р., повний зміст якої включено в цей документ шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ї. Область винаходу
Винахід стосується в цілому областей біології й медицини. Більш конкретно, він стосується сполук, композицій і способів лікування та профілактики захворювань, як-от захворювань, пов'язаних з КАК-пов'язаним орфанним рецептором у (КОКУ) і надлишковим виробленням ІІ - 17.
ІІ. Попередній рівень техніки
Запальні захворювання, зокрема, автоїмунні захворювання, як-от ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріаз і розсіяний склероз, часто мають серйозні й довгострокові небажані впливи на фізичне самопочуття й якість життя пацієнта. У багатьох пацієнтів ці захворювання викликають значну недієздатність, а в деяких випадках (наприклад, вовчак та розсіяний склероз) вони можуть бути небезпечними для життя. Останні досягнення в можливих способах лікування, як-от розробка терапевтичних антитіл до фактору некрозу пухлини (ТМЕ), поліпшили результати й підвищили якість життя для багатьох пацієнтів. Проте, значна кількість пацієнтів не досягає достатнього полегшення симптомів при застосуванні таких способів лікування або не може їх переносити. Навіть у пацієнтів, що показують відповідь на терапію, можуть спостерігатися значні побічні ефекти, які можуть бути небезпечні для життя через пригнічення імунітету або інші ускладнення.
Недавні дослідження хронічного запалення й аутоїмунітету виявили важливу роль субпопуляції Т-лімфоцитів, відомих як клітини ТП17. Ці клітини виробляють запальний цитокін інтерлейкін 17 (1-17). Повідомлялося про надмірні рівні І/-17 при різних автоіїмунних захворюваннях, включаючи розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, запальне захворювання кишечника, вітіліго, синдром Шегрена і анкілозуючий спондиліт (Міо5зес апа
Коїї5, 2012; МХапод еї аІ., 2014; Санеп еї аї., 2014). Наявні дані свідчать про те, що 1-17 також відіграє значну роль в патології васкуліту, атеросклерозу й запальних захворювань легень, як-от муковісцидоз і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). ІІ -17 також бере участь в
Зо патофізіології епілепсії й нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і БАС. Підвищені рівні клітин ІЇ--17 або Тп17 були зареєстровані у пацієнтів з психіатричними та психоневрологічними станами, включаючи шизофренію, обсесивно- компульсивний розлад, біполярний розлад, посттравматичний стресовий розлад, велику депресію та аутизм. Підвищення рівня ІЇ/-17 було пов'язано з іншими станами, включаючи порушення регуляції запальної передачі сигналів, включаючи ожиріння, резистентність до інсуліну й ожиріння печінки.
Хоча Тп17-клітини не є єдиним джерелом 1-17, повідомлялося, що ці клітини є основним джерелом цього цитокіну в тканинах, які отримують ушкодження від автоіїмунного захворювання, як-от суглоби з артритом. Повідомлялося, що підвищені рівні І--17 сприяють деградації тканини, наприклад, шляхом стимуляції вироблення матричних металопротеїназ (джерела пошкодження сполучної тканини і хряща) і збільшення експресії рецепторного активатору ліганду МЕ-кВ (КАМКІ), який стимулює активність остеокластів і сприяє пошкодженню кісток.
Невідповідна активність клітин Тп17, включаючи підвищення вироблення 1-17, також бере участь в патологіях, пов'язаних з деякими вірусними й паразитарними інфекціями. Наприклад,
І--17 був залучений в розвиток важкого нейрозапалення, пов'язаного з інфекцією Тохоріазєта допай, і був пов'язаний з підвищеною вагою ушкоджень, пов'язаних з інфекцією ГІ еїзптапіа. У цих та інших випадках 1-17, мабуть, відіграє роль в збереженні інфекції, стимулюванні надмірної запальної відповіді й інгібуванні кліренсу інфекційного агента (М/айе апа ЗкКокКо5,
БО 2011). Відповідно, способи лікування, які запобігають або інгібують надлишкове вироблення ЇЇ - 17 або іншим чином знижують циркулюючі рівні І/-17, будуть мати значний потенціал при широкому спектрі захворювань або розладів, в тому числі таких, що містять запальні й автоїмунні компоненти.
Диференціація клітин Тп17 і вироблення ними ІЇ-17 значною мірою регулюються КАК- пов'язаним орфанним рецептором КОКУЇї, членом сімейства ядерних гормональних рецепторів.
Експресія КОКУЇ є спільною для всіх типів клітин Тп17 і відіграє значну роль в їхньому диференціюванні та активності. КОКу також регулює вироблення ІІ -17 в клітинах інших типів, включаючи гамма-дельта-Т-клітини, вроджені лімфоїдні клітини й клітини-індуктори лімфоїдної тканини (Вгоппег еї а!., 2016).. Було показано, що гальмування активності КОКУїЇ призводить до бо зниження експресії ІЇ-17. Таким чином, ідентифікація та синтез низькомолекулярних інгібіторів
КОКУЇ становить великий інтерес.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується нових сполук, включаючи похідні піримідинтрициклічного енону з протизапальними і/або антіоксидантними властивостями, їх фармацевтичних композицій, способам їх виготовлення і способам їх застосування, включаючи інгібування ядерного рецептора КОКУ, запобігання і лікування захворювання або розладу, пов'язаного з 1-17 і/або зайвої виробленням ІГ--17.
У деяких аспектах цього розкриття надані сполуки формули:
Ка
Ж. 11 М й м" ' Аз а
Ві І и 2 8 КБ ), 2
Ко (І) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкіл(с«1і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
В: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), цИКЛОДалкілі(схі2), алкеніл(с«12), алкініл/(се12), арилео-іг), аралкіл(с«1і2), гетероарилісхі2), гетероаралкіл;се12), ацилі(с«1і») або заміщений варіант цих груп; за умови, що коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг відсутній;
Аз являє собою алкіл(с-«12), алкеніл(с«і2), ариліс-і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь- якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл(с«і8зу, заміщений алкіл/(с«ів), циКЛОалкілі(с«ів), Заміщений
Зо циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл;с «13у, Заміщений гетероциклоалкіл;с-1в), амідос(с«1з3у, Заміщений амідоссх1ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкілі(с«і2г, арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкіл(с-1ів), гетероциклоалкіл;(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або мі че де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -500)2ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/сев), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїлі(с«1і2), заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкоксиссхв), ацИЛОКСИ(схв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСН»з, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), диклоалкокси:схі12), арилесаі12), аралкіл(се12), гетероарилі(с-ї2), гетероаралкіл/са12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламіносс «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2у або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -Ж2-С(О)МАс- А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл(схву; а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзВа; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2:' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення це розкриття надає сполуки формули:
Кк
Ж. 11 М й М 13 «Вз
Бж: 9
В. Ех Ж 14 2 8 КБ ) о ОН -
К» в (І) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
В: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), цИКЛОДалкілі(схі2), алкеніл(с«12), алкініл/(се12), арилео-іг), аралкіл(с«1і2), гетероарилісхі2), гетероаралкіл;се12), ацилі(с«1і») або заміщений варіант цих груп; за умови, що коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг відсутній;
Аз являє собою алкіл(с-«12), алкеніл(с«і2), ариліс-і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь- якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл(с«і8зу, заміщений алкіл/(с«ів), циКЛОалкілі(с«ів), Заміщений циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл;с «13у, Заміщений гетероциклоалкіл;с-1в), амідос(с«1з3у, Заміщений амідоссх1ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкілі(с«і2г, арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкіл(с-1ів), гетероциклоалкіл;(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або
М що - ; де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН»г, -МО», -СМ, -5Н, -50)2ОН або -5(0)2МН» або
Зо алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв», ацилокси(схв), алкіламіно(с«в), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), -0(0)- алкіламіно св), -6(0)--діалкіламіноссев), алкілсульфоніл|сев), арилсульфоніл;схв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг2 являє собою гетероциклоалкандиїлЛі(сяі2, заміщений гетероциклоалкандиїл;с-12), гетероарендиїл(с-12)у або заміщений гетероарендиїл'сх1г); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацилі(схв алкокси(ссх 8 ацилокси(схв), -0(0)-алкокси(с«в, -0(0)-алкіламіно(с«в), -0(0)- діалкіламіно(с«вз алкілсульфонілі(с«в), арилсульфонілі(с«в), алкоксисульфонілі(схо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
АБ являє собою гідрокси, -05(0)2С6НаСН»з, алкіл(с«і2, алкокси(с«1і2), циклоалкіл(сх12), иклоалкокси:схіг), арилі(сх 12), аралкіл(сеі2), гетероарилісяі2), гетероаралкіл/сх12), гетероциклоалкіл(с«іг), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«сїт2, алкілсульфоніламіноО(с«і») або заміщений варіант будь-якої з останніх одинадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -Ж2-С(О)МАс- А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл(схву; а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2:' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні;
або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
КА
Ж. 11 М й м" 'Вз
БЕ 9
В х С ий 2 8 КБ ), о ЩЕ -
К; в» (І) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(се«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
В: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), цИКЛОДалкілі(схі2), алкеніл(с«12), алкініл/(се12), арилео-іг), аралкіл(с«1і2), гетероарилісхі2), гетероаралкіл;се12), ацилі(с«1і») або заміщений варіант цих груп; за умови, що коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг' відсутній;
Аз являє собою алкіл(с-«12), алкеніл(с«і2), ариліс-і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь- якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНнИий циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл;с «13у, Заміщений гетероциклоалкіл;с-1в), амідос(с«1з3у, зЗаміщений амідоссх1ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Зо Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М щ че де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)-
алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -Ж2-С(О)МАс- А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл(схву; а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2:' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як:
КА
Ж. 11 М й М 13 «ВЗ ш- 9
В х о и 2 8 КБ ), 2
Ко Кк () де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(се«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з б цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
В: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), цИКЛОДалкілі(схі2), алкеніл(с«12), алкініл/(се12), арилео-іг), аралкіл(с«1і2), гетероарилісхі2), гетероаралкіл;се12), ацилі(с«1і») або заміщений варіант цих груп; за умови, що коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг' відсутній;
Аз являє собою алкіл(с-«12), алкеніл(с«і2), ариліс-і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь- якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(се«1в), амідосс «13у, Заміщений амідоссх1ів) аб0 -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкіл;(с-18у або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або
М Б че ; де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -500)2ОН або -5(0)2МН:2 або алкіл(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(схв), гетероарил;ісхв), гетероциклоалкіл/схв), 8ЦИЛІ(схв), аМІідДО(сев), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка";
Зо де:
Хг являє собою арендиїл(с«1і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкоксиссхв), ацИЛОКСИ(схв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСН»з, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероарил/(сх2), гетероаралкіл/се12), гетероциклоалкіл/(сх12), ациле-іг), ацилокси;сег), алкіламіно(сс «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2у або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -Ж2-С(О)МАс- А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл(схву; а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні;
або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Ід
Ж
11 М й М 13
В 9
В Ех о 14 2 8 КБ 7 о В: 2
КБ
(1) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:с «12, гетероаралкілі(се«12), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
А: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), цИиКЛОоалкіл/сх1і2), алкеніл/(се12), алкініл(сх12), або заміщений варіант останніх чотирьох груп; за умови, що коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, К2' відсутній;
Аз являє собою алкіл(с-«12), алкеніл(с«і2), ариліс-і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь- якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/(с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНний циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламінос(схів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Зо Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М щ че де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(схв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)-
алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -Ж2-С(О)МАс- А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкілі(схву; а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2:' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Ж. 11 М й м" «ВЗ
Бш 9
В. х Ж и 2 8 КБ 7 о ОН -
К» г (1) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
АВ: являє собою водень, алкіл(с«1і2), цИКЛООАаЛКіІЛ;Іс-12), алЛКСОНІЛ(с«12), алКініл(с«іг) або заміщений варіант останніх чотирьох груп;
Аз являє собою алкіл(с-1і2), арил(о-12), аралкіліс-і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНнИий циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероарил(-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламінос(схів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М Б
З де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіносев), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12),
Зо заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіно(с«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ау; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(сх«во) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як:
Кк
Ж. 11 М й М 13 «Вз ш- 9
В. т Ж ий 2 8 КБ 7 о ОН 2
К» ге (ПІ) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіно(с«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
АВ: являє собою водень, алкіл(с«1і2), цИКЛООАаЛКіІЛ;Іс-12), алЛКСОНІЛ(с«12), алКініл(с«іг) або заміщений варіант останніх чотирьох груп;
Аз являє собою алкіл(с-«1і2), ариліс«12), аралкіл(с«1і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкіл(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(схів), алкіламіносс «ів, Заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіноссхтв), заміщений діалкіламіноссхів), алкілтіоО(с«ств), заміщений алкілтіоб(схів), амідо(сх«ів), заміщений амідо(с«ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/сетв), гетероциклоалкілі(с«ів) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Хі являє собою 0, В. не є метилом; або
М Б че
Зо ; де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с-іг), заміщений арендиїл;с-12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл(с«1і2) або заміщений гетероарендиїліс-12);
р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ау; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Ж
11 М й М 13 «Вз ш- 9
В. х Ж ий 2 8 КБ 7 о «ЩІ:
Ко (М) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Вг2 являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(се«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Аз являє собою алкіл(с-1і2), арилі(с-12), аралкіліс-і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНнИий циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств),, заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламінос(схів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -Х1-(СНг)т-Ки;
де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ву являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М щ че де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїлі(схїіг, заміщений арендиїлі(схіг), гетероциклоалкандиіїл|сеі12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероарилі(сх2), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12),
Зо алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзНа; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як:
Кк
Ж
11 М й м «Вз ш-Е 9
В Ех Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА»
Ко (М) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Аз являє собою алкіл(с-«1і2), ариліс«12), аралкіл(с«1і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(схів), алкіламіносс «ів, Заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіноссхтв), заміщений діалкіламіноссхів), алкілтіоО(с«ств), заміщений алкілтіоб(схів), амідо(сх«ів), заміщений амідо(с«ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкіл(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкілі(с«ів) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Хі являє собою 0, В. не є метилом; або
М А че
Зо де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с-іг), заміщений арендиїл;с-12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкіл(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв),
ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил(сяіг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Ж
11 М й м ії ЄНз
ШЕ 9
В х Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА»
Ко (М) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
Зо ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил;с «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНнИий циклоалкілі(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламінос(схів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев);
т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Хі: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М Б
З де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схсо або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), иклоалкокси;сяї12), арилечіа, аралкіл(се12), гетероариле-і»), гетероаралкіл;/се12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацилфоес-іг), ацилокси:сс-2), алкіламінос «12, 0 діалкіламіносс-12), алкілсульфоніламіносс«1і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
Зо У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А: являє собою аралкілі(с«1і2у або заміщений аралкіл(с-12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як:
Кк
Ж
11 М й м ії ЄНз
ШЕ 9
В х Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА»
Ко (М) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(схів), алкіламіносс «ів, Заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіноссхтв), заміщений діалкіламіноссхів), алкілтіоО(с«ств), заміщений алкілтіоб(схів), амідо(сх«ів), заміщений амідо(с«ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1,2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкілі(с«ів) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Хі являє собою 0, В. не є метилом; або м че де:
Зо п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с-іг), заміщений арендиїл;с-12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)-
діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетероарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилокси (сх), алкіламіносс«1і2), діалкіламіно(сс «12», алкілсульфоніламіносс«і» або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -жХ2-6(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Ж
11 М й м" ії ЄНз
Еш 9
В Е в 14 2 8 КБ 7 о «ЩА:
Ко (МІ) де:
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(с-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Зо В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл/(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/(с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНний циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й, аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламінос(схів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови,
що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М Б че де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(схв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіносев), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетероарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилокси (сх), алкіламіносс«1і2), діалкіламіно(сс «12, алкілсульфоніламіносс«і» або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ау; де:
У являє собою алкандиїл/(с«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»;
Зо де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як:
Кк
Ж
11 М й М 13 ії ЄНз
ШЕ 9
В х Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА»
Ко (МІ)
де:
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(схів), алкіламіносс «ів, Заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіноссхтв), заміщений діалкіламінос(схів), алкілтіоО(с«сів), заміщений алкілтіоб(схів), амідо(сх«ів), заміщений амідо(с«ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкіл;(с-18у або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або
М Б
- де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -500)2ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/сев), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«1і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(с«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкоксиссхв), ацИЛОКСИ(схв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСН»з, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), циклоалкокси;ссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетероарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилокси (сх), алкіламіносс«1і2), діалкіламіно(сс «12, алкілсульфоніламіносс«і» або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ау; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Х
11 13
МУ м 1 УНз
ЕЕ 9
Мо Е
І Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА»
Я
(МІ) де:
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(с«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, алкіл/с»-ів), заміщений алкіл/(с«1із), цИКЛОалкіл/(с«1із), ЗАміщеНнИий циклоалкіл(схів), арилі(с«ств), заміщений арилісхів)Й аралкіл(с«ств), заміщений аралкіл/(се1в), гетероариліе-їів), заміщений гетероарилі(с-іво, гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(сх1в), гетероциклоалкіл(с хів), заміщений гетероциклоалкілі(с«ів), алкіламіноО(схів), заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіно(схів), заміщений діалкіламіно(схів), алкілтіоО(с«ів), заміщений алкілтіо(с«18з), амідо(с«1ізу, Заміщений амідосс-ів) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(сх із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Х: являє собою 0, Ка не є метилом; або
М Б че
СУ з де: п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклОДЗалкілі(схв), 2арилісхв), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/се«в), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв» ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/схв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкокси(схв), ацИЛОКСИсхв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСНвз, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетероарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилокси (сх), алкіламіносс«1і2), діалкіламіно(сс «12, алкілсульфоніламіносс«і» або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл;схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл(схв);
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзНа; де:
Аз являє собою -О0- або -МАе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення сполуки додатково визначаються як: к
ХХ
11 М й М 13 ії ЄНз
ШЕ 8
Мо х Ж 14 2 В КБ 7 о «ЩА»
Ко (МІ) де:
В являє собою водень або алкілі(с«1і2), циклоалкіл;(се«1і2), алкеніл(с«і»), алкінілі(с«і2), арил/(се12), аралкілі(с«і»), гетероарил:сс «12, гетероаралкілі(с«і»), ацилісяіг)у або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандиїлі(с«ву-циклоалкілі(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
Ва являє собою водень, аміно, циклоалкілі(с«ів), заміщений циклоалкіл/(схів), арил/(се1в),
Зо заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкіл(с«ів), гетероарилі(схів), заміщений гетероарилісяів), гетероаралкілі(с«ів), заміщений гетероаралкіл(схів), гетероциклоалкіл(сх18), заміщений гетероциклоалкіл/(схів), алкіламіносс «ів, Заміщений алкіламіноссхів), діалкіламіноссхтв), заміщений діалкіламіноссхів), алкілтіоО(с«ств), заміщений алкілтіоб(схів), амідо(сх«ів), заміщений амідо(с«ів) або -Х1-(СНг)т-Ки; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкіл;(с-18у або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або
М що - де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -500)2ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/сев), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«1і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ва" являє собою алкілі(с«вз), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацилі(схв алкокси(ссх 8 ацилокси(схв), -0(0)-алкокси(с«в, -0(0)-алкіламіно(с«в), -0(0)- діалкіламіно(с«вз алкілсульфонілі(с«в), арилсульфонілі(с«в), алкоксисульфонілі(схо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою аміно, гідрокси, -05(0)2С6НаСН»з, алкіл(с«і2), аЛКОКСИ(с«12), ЦИКЛОаЛКІЛ(Сх12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетероарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилокси (сх, алкіламіносс«1і2), діалкіламіно(сс «12, алкілсульфоніламіносс«і» або заміщений варіант будь-якої з останніх чотирнадцяти груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -ЖХ2-С(О)МНАь-А»; де:
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Зо Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза; де:
Аз являє собою -О0- або -МАВе-, де
Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/(с-в); а також
Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
Кк
Ж. 11 М й М 13 ї ЄНз
Еш 9
МС х Ж 4 2 8 КБ 7 о
Н 6
Ко (МІ) де:
Вг являє собою водень, алкіл(с-1і2) або заміщений алкіл/се12);
Ва являє собою гетероариле-ів) або заміщений гетероарил;(схів); а також
В5 являє собою арил;сс-1і) або заміщений арилс-12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як: : 11 13
МУ м 1 ЄУНз
Б 9
Мо Е
Е Со ий 2 8 7 о 6
Н
Ко (МИ) де:
В: являє собою алкіл(с«17у або заміщений алкіл/се12);
НеїАг являє собою гетероарил(-ів) або заміщений гетероарил(схів); а також
Аг являє собою арилі-ії») або заміщений арил(схг); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
АХ
11 13
МУ м і УНз
Еш 9
Мо Е
І Ж 14 з 8 КБ 7 о
Н 6
СНз (Х) де:
Ва являє собою гетероариле-ів) або заміщений гетероарил;(схів); а також
В5 являє собою арил;сс-1і) або заміщений арилс-12); або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
В інших варіантах здійснення це розкриття надає сполуки формули:
Кк
Ж. 11 М й М 13 1 з 9
В. Си 2 8 КБ у о ЩО
Ка; в» (Х) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 и 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2;
ВАВ: являє собою ціано, гетероарил(-в), заміщений гетероарил;сев), -СЕз або -С(О)Ва; де:
Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
В: являє собою водень, алкіл/іс«12), ЦИКЛОАаЛлКіЛ/с«12), алКеНіЛ(се«12), алКініл(с«1і) або заміщений варіант останніх чотирьох груп, або -алкандиїл(схв) -циклоалкіл(с«і2) або заміщений варіант цієї групи;
А: відсутній або являє собою водень, алкіл/(с«12), циКЛООалКіл/(сх1і2), алкеніл/(се12), алкініл(сх12), або заміщений варіант останніх чотирьох груп, за умови, що, коли зв'язок між атомами вуглецю 4 и 5 являє собою подвійний зв'язок, К2' відсутній;
Аз являє собою алкіл;(с-1і2), арил(с-12), аралкіліс-і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп;
Ва являє собою циклоалкіл(с«із), заміщений циклоалкіл(с«ів), гетероарил(схів), заміщений гетероарилі(с-ів), гетероциклоалкіл;(с-18в), заміщений гетероциклоалкіл(с-18) або -ХіІ-(СНег)т-Ке; де:
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ве являє собою циклоалкіл(с-ів), арилі(схів), аралкіл(сх«ів), Гетероариліс-ів), гетероаралкіл/се1в), гетероциклоалкіл;(с-18у або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або
М Б
З
Зо де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -С1, -Вг, -Ї, -МН», -МО», -СМ, -5Н, -500)2ОН або -5(0)2МН:2 або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/сев), ацИЛ;схв), аМІДОС «8в), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(схв), -С0(0)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНа)р-Ка"; де:
Хг являє собою арендиїл(с«1і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв),
ацилі(схв алкокси(ссх 8 ацилокси(схв), -0(0)-алкокси(с«в, -0(0)-алкіламіно(с«в), -0(0)- діалкіламіно(с«вз алкілсульфонілі(с«в), арилсульфонілі(с«в), алкоксисульфонілі(схо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; а також
В5 являє собою циклоалкоксисс-1і2), ариліс«і2), гетероарилі(с-і) або заміщений варіант будь- якої з трьох останніх груп, або -ОМ1-Ах; де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або за умови, що коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, К2:' і атом водню у атомі вуглецю 5 відсутні; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах здійснення зв'язок між атомом вуглецю 1 і атомом вуглецю 2 являє собою епоксидований подвійний зв'язок. В інших варіантах здійснення зв'язок між атомом вуглецю 1 и атомом вуглецю 2 являє собою подвійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення зв'язок між атомом вуглецю 4 и атомом вуглецю 5 являє собою одинарний зв'язок. В інших варіантах здійснення зв'язок між атомом вуглецю 4 и атомом вуглецю 5 являє собою подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення а дорівнює 1. В деяких варіантах здійснення Кі являє собою ціано.
В деяких варіантах здійснення ЕК» являє собою алкіл(с«1і2) або заміщений алкіл(с«1і2). В деяких варіантах здійснення Ко являє собою алкілу(с«і2), як-от метил, етил або пропіл. В деяких варіантах здійснення Ко являє собою метил. В деяких варіантах здійснення Ко являє собою заміщений алкілі(с«і2), як-от З-гідроксипропіл. В інших варіантах здійснення Ко являє собою алкеніл(с«іг) або заміщений алкеніл(с«ї2). В деяких варіантах здійснення Ко являє собою алкеніл(с«12), ЯК-ОТ 2-пропеніл. В деяких варіантах здійснення ЕК: являє собою водень. В інших варіантах здійснення ЕК: являє собою алкіл(с«1) або заміщений алкіл(с«1і2). В деяких варіантах здійснення Е2' являє собою алкіл(сх«12), ЯК-ОТ метил.
В деяких варіантах здійснення Кз являє собою алкіл(с«1і2) або заміщений алкіл(с«1і2). В деяких варіантах здійснення Кз являє собою алкілі(с«1і2), як-от метил, пропіл або ізопентил. В деяких
Зо варіантах здійснення Кз являє собою метил. В інших варіантах здійснення Кз являє собою арилеюс-і») або заміщений ариліс-іг2). В деяких варіантах здійснення Кз являє собою алкіл;с-12), ЯК- от феніл.
В деяких варіантах здійснення Ка являє собою алкіл/(со»-ів) або заміщений алкіл/(сг-ітв). В ІНШИХ варіантах здійснення К.4 являє собою гетероариліс-із) або заміщений гетероарил(-ів). В деяких варіантах здійснення Ка. являє собою гетероарильну(с«ї2 або заміщену гетероарильну;с-12) групу, причому щонайменше один з гетероатомів в ароматичному кільці являє собою атом азоту. В деяких варіантах здійснення Ка. являє собою гетероарил(с-ів), як-от З-піридиніл, 4- піридиніл, 4-(2-циклопропіл)піридиніл, 5-(2-циклопропіл)піридиніл, 4-(2-морфоліно)піридиніл, 4- (2-феніл)піридиніл, 3-(5-метил)піридиніл, 3-(6б-метил)піридиніл, 4-(2-метил)піридиніл, 4-(3- метил)-піридиніл, З-піразоло|1,5-а|піридиніл, 3-(М-метил)піроло(|(2,3-В|Іпіридиніл, 5-ізохінолінил, 2-ізохінолінил, 1-ізохінолінил, 4-(2-феніл)піридиніл, 5-(2-феніл)піридиніл, 3-(5-метил)піридиніл, 4-(З-метил)піридиніл, 4-(3,5-диметил)ізоксазоліл, 4-(2-метил)піридиніл, 4-(З-метил)піридиніл, 3- (4-метил)піридиніл, 4-(б-метил)піримідиніл, 6-(4-метил)піримідиніл, 4-піридазиніл, 2-хіназолінил, 4-хіназолінил, 2-хінолінил, З-хінолінил, 4-хінолінил, 5-хінолінил, б-хінолінил, 8-хінолінил, 4- ізохінолінил, 3-(8-метил)-хінолінил, 3-(1-метил)хінолінил, 4-(2-метил)хінолінил, 4-(2- ізопропіл)хінолінил, 4-(6б-метил)хінолінил, 4-(7-метил)хінолінил, 4-(8-метил)хінолінил, 2-(М- метил)-індоліл, 5-(2,4-диметил)тіазоліл або 5-(3-метил)оксадизоліл. В інших варіантах здійснення К. являє собою заміщений гетероарил;с-1в), як-от 4-(2--рифторметил)піридиніл, 4-(3- фтор)піридиніл, 4-(2-метокси)піридиніл, 4-(2-гідроксиметил)піридиніл, 4-(2- ацетиламіно)піридиніл, 4-(2-фторметил)піридиніл, 4-(2-ацетамідилетил)піридиніл, 4-(2- фторметил)хінолінил, 4-(2-ацетоксиметил)хінолінил, 4-(2-форміл)хінолінил, 4-(6-фтор)хінолінил, 4-(7-фтор)хінолінил, 4-(8-фтор)хінолінил, 4-(6,8-дифтор)хінолінил, 4-(6б-фтор-2-метил)хінолінил або 4-(8-фтор-2-метил)хінолінил.
В інших варіантах здійснення Ка являє собою арил(с-«і) або заміщений арил/с-«1і2). В деяких варіантах здійснення Ка являє собою алкіл/(с«12), ЯК-ОТ феніл. В інших варіантах здійснення Ка являє собою заміщений ариліс«і2), як-от 2-фторфеніл або 4-трифторметилфеніл. В інших варіантах здійснення Ка являє собою циклоалкіл(с«і2у або заміщений циклоалкіл;(с«12). В деяких варіантах здійснення Ка. являє собою циклоалкіл(с«12), ЯК-ОТ ЦИКЛОГеКСИЛ.
В інших варіантах здійснення Ка. являє собою: бо
М що - де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В." являє собою -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО 2, -СМ, -5Н, -5(0)2ОН або -5Х0)2МН» або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарил/(схво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв», ацилокси(схв, алкіламіно(схв), діалкіламіно(ссхв), -С(0О)-алкокси(схв), /-0(0)- алкіламіно св), -6(0О)-діалкіламіноссев), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл/сгв), алкоксисульфоніл;с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп,
В інших варіантах здійснення Ка. являє собою:
М щ че де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В." являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО 2, -СМ, -5Н, -50020ОН або -5Х0)2МН» або алкілі(с«в), циклоалкілі(схв), арилі(сх«в), гетероарилісхв), гетероциклоалкіл;/сев), ацИЛ;схв), аМІДОС «в), алкокси(схв», ацилокси(схв), алкіламіно(сх«в), діалкіламіноО(схв), -С(О0)-алкокси(схв, (-0(0)- алкиламіно св), -С6(О)-діалкіламіноссхв), алкілсульфоніл/схв), арилсульфоніл|схв), алкоксисульфоніл;с-в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп.
В деяких варіантах здійснення Ка являє собою:
М
З о
В деяких варіантах здійснення Ка являє собою:
М
Зх и
В інших варіантах здійснення К. являє собою гетероциклоалкіл(с«ів) або заміщений
Зо гетероциклоалкіл/(сх1ів)о. В деяких варіантах здійснення К.« являє собою гетероциклоалкіл;сх12), ЯК- от морфолініл, 4-піперидиніл, 3-(5-метил-)1,2,3,6-тетрагідропіридиніл або 4-М- метилпіперазиніл. В інших варіантах здійснення К. являє собою заміщений гетероциклоалкіл(с«12), як-от М- трет-бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл, М-ацетил-4-піперидиніл,
М-трет-бутилоксикарбоніл-5-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, М-ацетил-5-метил-1,2,3,6- тетрагідропіридиніл або 4- М-ацетилпіперазиніл. В інших варіантах здійснення К4 являє собою водень.
В інших варіантах здійснення Ва являє собою-Х1-(СНг)т-В-; в якому
Хі являє собою МРЬ, О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(с«1ізу або заміщений варіант будь-якої з цих груп, за умови, що коли Хі: являє собою 0, К. не є метилом.
В інших варіантах здійснення Ка являє собою-Х1-(СНг)т-К.; в якому
Хі являє собою МЕ», О або 5; де:
Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; і
Ви являє собою алкілі(с«і2), циклоалкіл(с«тв) арил(схів), аралкіл(с«ів), гетероарил/(с-1в), гетероаралкілі(с-«ів), гетероциклоалкіл(с-1іву або заміщений варіант будь-якої з цих груп.
В деяких варіантах здійснення Х: являє собою МК», де: Рь являє собою водень, алкіл(схє) або заміщений алкіл/(с«в). В деяких варіантах здійснення Кь являє собою водень. У деяких варіантах здійснення т дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення т дорівнює 0. В деяких варіантах здійснення Ки являє собою циклоалкілі(с«тв), арил(сх«ів), аралкіл(іс«ів), гетероарил(-ів), гетероаралкіл(с«ів), Ггетероциклоалкілі(с«із) або заміщений варіант будь-якої з цих груп. В деяких варіантах здійснення Кл являє собою гетероарилфе-і2») або заміщений гетероарил;іс-і2). В деяких варіантах здійснення КК. являє собою гетероарил;с-12), як-от 4-піридиніл.
В інших варіантах здійснення К« являє собою аміно. В інших варіантах здійснення К4 являє собою амідос(с«і) або заміщений амідо(с«і2). В деяких варіантах здійснення К. являє собою амідо(ся12), ЯК-ОТ:
Ге) о
В іншому варіанті здійснення Ка являє собою -Х2-(СНг)р- Кг"; в якому
Хг являє собою арендиїл(с«1і2, заміщений арендиїл/(се12), гетероциклоалкандиїлЛ/с-12), заміщений гетероциклоалкандиїлі(сх«1і2), гетероарендиїл;(сх«1і2) або заміщений гетероарендиїл(с-12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацил(схв, амідоссх ву алкоксиссхв), ацИЛОКСИ(схв), -С(О)-алкоксиссхв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп.
В інших варіантах здійснення -Х2-(СНге)р-Ка"; в якому:
Хг2 являє собою гетероциклоалкандиїл(сяіг2, заміщений гетероциклоалкандиїл;с-12), гетероарендиїл(с-17)у або заміщений гетероарендиїл'сх1г); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і
В" являє собою алкілі(с«в), циклоалкіл(с«в), арилісх«в), гетероарилі(схв), гетероциклоалкіл|/схв), ацилі(схв алкокси(ссх 8 ацилокси(схв), -0(0)-алкокси(с«в, -0(0)-алкіламіно(с«в), -0(0)-
Зо діалкіламіно(с«вз алкілсульфонілі(с«в), арилсульфонілі(с«в), алкоксисульфонілі(схо) або заміщений варіант будь-якої з цих груп.
В деяких варіантах здійснення Х2 являє собою гетероарендиїл(с«і або заміщений гетероарендиїлі(с«1і2). В деяких варіантах здійснення Хо являє собою гетероарендиїлі(сх12), ЯК-ОТ піридин-2,4-диїл або піридин-2,5-диїл. В інших варіантах здійснення Хо являє собою гетероциклоалкандиїлі(с«іг) або заміщений гетероциклоалкандиїлі(с«іг. В деяких варіантах здійснення Хо являє собою гетероциклоалкандиїлі(сх12), ЯК-ОТ піперидин-1,4-диїл, піперазин-1,4- диїл або 1,2,3,6-тетрагідропіперидин-1,5-диїл. У деяких варіантах здійснення р дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення р дорівнює 0. В інших варіантах здійснення р дорівнює 1. В інших варіантах здійснення р дорівнює 2.
В деяких варіантах здійснення К." являє собою ацил;(с«з або заміщений ацилі(схв). В деяких варіантах здійснення КК." являє собою ацил/(с-в), як-от ацетил. В інших варіантах здійснення К/" являє собою амідо(сс«во) або заміщений амідо;(сх«в). В деяких варіантах здійснення К." являє собою амідоссхв), як-от ацетамідил. В інших варіантах здійснення К4" являє собою заміщений ацил/сгхв), як-от карбокси. В інших варіантах здійснення К-" являє собою циклоалкіл (с«оз або заміщений циклоалкіл (схем. В деяких варіантах здійснення Ки" являє собою циклоалкіл/с«в), ЯК-ОТ циклопропіл. В інших варіантах здійснення КК." являє собою алкілсульфоніл(с«з або заміщений алкілсульфонілі(сх«в). В деяких варіантах здійснення Ка" являє собою алкілсульфоніл(схв), ЯК-ОТ -5(0)2СНз або -5(0)2СНеСнНах. В інших варіантах здійснення К." являє собою -С(О)-алкокси|схв), як-от -С(О)ОБЕЇ. В інших варіантах здійснення Ка" являє собою -С(О)-діалкіламінос(схв), ЯК-ОТ -
С(О)ММе 2.
В деяких варіантах здійснення К5 являє собою ариліс-«і») або заміщений ариліс-1і2). В деяких варіантах здійснення К5 являє собою арил;с-12), як-от феніл, 4-метилфеніл, З-ізопропілфеніл, 4- ізопропілфеніл, 1,3-біфеніл або 1,4-біфеніл. В інших варіантах здійснення К5 додатково містить один або кілька атомів фтору. В деяких варіантах здійснення К5 являє собою заміщений арилісхіг) як-от 0 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 4- гідроксиметилфеніл, З-трифторметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4- хлорфеніл або 3,4-дихлорфеніл. В інших варіантах здійснення Ко являє собою циклоалкіл/се12)
або заміщений циклоалкіл;с«12), ЯК-ОТ ЦИКЛОПропіл. В інших варіантах здійснення Ко являє собою циклоалкокси:сс-12у або заміщений циклоалкокси;:с-12), як-от циклобутилокси, циклопентилокси або циклогексилокси. В інших варіантах здійснення Ко являє собою алкіламіносс-12), діаалкіламіносх12) або заміщений варіант будь-якої з цих груп. В деяких варіантах здійснення Ко являє собою діалкіламіно(с«і» або заміщений діалкіламіно(с«сі2). В деяких варіантах здійснення К5 являє собою діалкіламіно(сх«в) або заміщений діалкіламіно(схв), як-от диметиламіно. В інших варіантах здійснення Ко являє собою алкілсульфоніламіносс«і2)у або заміщений алкілсульфоніламіносх12), як-от метилсульфоніламіно. В деяких варіантах здійснення К5 являє собою -ОУ1-Ач. де:
У являє собою алкандиїл;с-«в) або заміщений алкандиїлі(схв); а також
А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв).
В деяких варіантах здійснення У: являє собою метилен. В деяких варіантах здійснення А! являє собою циклобутил. В деяких варіантах здійснення К5 являє собою:
В інших варіантах здійснення К5 являє собою -У2-С(О)МАе-А»; в якому
Уг являє собою арендиїлі(схв) або заміщений арендиїл/(схв);
Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл(схву; а також
Аг являє собою аралкіл(с«1) або заміщений аралкіл/сх12).
В деяких варіантах здійснення У2 являє собою арендиїлі(схв), як-от бензолдиїл. В деяких варіантах здійснення Кс являє собою алкіл (с«в), ЯК-ОТ метил. В деяких варіантах здійснення Аг? являє собою аралкіл;(се12), Як-от бензил.
В інших варіантах здійснення К5 являє собою гетероарилі(с«і») або заміщений гетероарилі(схіг. В деяких варіантах здійснення К5 являє собою гетероарилісяхі2), як-от 5-(3- метил)-оксадіазоліл, 4-(3,5-диметил)ізоксазоліл, фураніл, бензофураніл, 2-тіазоліл, 5-(2- метил)фураніл, З-піридиніл або 4-піридиніл. В інших варіантах здійснення К5 являє собою водень. В інших варіантах здійснення К5 являє собою -05(0)2С6НаСНз. В інших варіантах здійснення К5 являє собою гетероциклоалкіл(с«сі» або заміщений гетероциклоалкіл(с«12). В деяких варіантах здійснення К5 являє собою гетероциклоалкіл(с-12), Як-от пірролідиніл. В інших варіантах здійснення К5 являє собою алкокси(с«і» або заміщений алкокси(сх1і2. В деяких варіантах здійснення К5 являє собою алкокси/(сх12), як-от метокси або ізопропокси. В інших
Зо варіантах здійснення К5 являє собою аралкіліс«іг) або заміщений аралкілі(с«і2). В деяких варіантах здійснення К5 являє собою аралкіл/се«12), Як-от бензил.
У деяких варіантах здійснення сполуки додатково визначені як:
М. .ОМе М СНз М --- що -
СНз
М н М м М М
МС тих Мо тих Мо ша
ОМе ОМе ОМе о о о
Н Н Н
М | М Е | зем д Нд р
М т М М Й М М
ОМе ОМе ОМе о Н о Н о Н з з з ря р
КН
З З
7 МС т МС т ер у Іс о о о
Н Н Н
М що я о - ММ ММ ОМ М
Мо Ша МС А Мо у о о Д. - КА, 2
Н Н Н
М М М. ЛОМе
І Що Що и г за
ОоМЯтм ОМЯтм ОМЯтм у Ус Ус о сна о о
Н Н Н
М М М
І Що у г г
ОМЯтм ОМ ОМЯТМО
Мо А МС тА Мо А
Е о 98 А, 2 о в 2 г Ма М. - о Я м омЯтм оМЯсм
Мо п Мо я Ме АХА
ЖАЛА ЖАХ
5 Н ЕЕ, Н з Н з
М М. иСНз М
І (о
Ї за зе
ОМ ТМ ОМ ТМм ОМ М
МС І ки МС ту 7 Мо у фі о о о
Н Н Н с о
Ме я Л с
Хе
ОМЯТМ ОМ ТМм ОМ ТМм
Й тру 3 тру 3 тру і о о о
Н Н Н с 9 я М Н мно мо з СН
К хе й
ОМ ТМ ОМ ТМ ОМТМм
Й тру ФІ гу ФІ гу і
Н Н Н
Е г СНз ге мМ й й | й
МТМО ОМ ТМ ОМ Мм
МС у у МС у 7 Мо ту фі о о Е о Е
Н Н Н
- Е - - Е
ММ ОМмМ ММ
Й гу ФІ тру ФІ гу і о Е о Е о Е в Н Н Н
Е ге С 5 о Х г
ОМТМ ОМ Мм МТМ
МС су Мо су МС тру г о о. Е - о . Е - о Е
Н Н Н го ще г СЕЗ 7 м.
А А ви
ОМ ТМм ОМ М ОМ ТМм
Й тру 3 тру ФІ тру Щі о Р о Е о Е
Н Н Н г Мо ММ - І І» Її
Е
ОМ МТМО ОМЯТМОЕ
Й тру ФІ гу ФІН тру і о Е о о н Н н г Ге Се
С С СТ
ОМ ТМ МТМО МТМО
Мо : чу о Мо тру З Мо су - о Ге) о о.
Н Н Н де Її » -д
МТМО ОМ ТМм ОМ ТМ с гу ФІ гу 3 тру і о о Е о Е в Н Н Н
Го Ге - - а М М г | МС І
Мо І Жх д З о М о ДМ о н Н о
М М
М сх вх б 7 - г; З. З. т | х І и Й о о о о о о
Н Н Н
ОМ М М її ММ
МС АК м МС м МС А х
У 7 Фо ія о о о Е н Н Н
М М М н й - її хх - М. 2 М.
МУ т С ОМ М ОМ М
Мо І МС І ХГ; Мо : Е
Су ус о о о
Н Н Н
Е
М М пе шо г
М. 2 - --
ОоМЯтм ОоМЯТМ ОМЯТМ
МС Фо | З МС З фі Мо Ша | що, о Е о Е о в Н Н Н
М
З
Е | - | х дй МясМ -д
Мо АКА 54 ОА и
Мо А 07 Е Мо у во зв ово о Е о Е н з з Н з - М М ри ч 5.
С о; сна
ММ М
І
Те ра
СИ в Ай ЛО м о Е Е
Н о Н о. СНз
Ма св Маси о | без - -
ОМ ТМ ОМмМ
Мо у 7 Мо у 7 о Е о Е
Н Н о
М Один, М ще я оМмтМм ОМ м
Й у З ОС о Е о Е
Н Н о Н
М М
Ме МН» | 7 ло ще - о)
ОМЯТМО «МОМ
ІС ОО о о в Н Н о о
М. о7- | М м" СНз
І й - СнНз
ОМЯТМ ОМмЯсМм мс тру З Че ту з о Е о Е
Н Н
М чЗ- й
М і Її мм - - МС у В
І МУ М Е 7 ї о 7 Е
Мо ша 7 Мо 7 : З 7 -н о о Е
Н з Н з он з
М М М р - до
МС ММ ММ
7 ту і г гу ФІ тру і о Е о Е о о Е й В со сна СНУ
СН о-550
М
Мос МО - - м
ММ ММ Е х | : | Мо ох
МС І Жх МС І и Жх а Го обу о Е о Е зн
Н Н
М Е
З
М М
- | й: З й -
ОМЯТМО пф - МТМ Мк
Ті (я Ме ша Мо ти о, ОО ОО
Н о Е о Е з Н з н з
Е й М М й -Ї І о, | о: І
Мо 7 І З | Мо а МС І Жх о Е о Е о Е
Н Н
Мо ге га
Ії я д - 7-7 ех - о х ї І о т | о І з і
Мо І их Мо и Мо І ЖЖ о Е о Е
Ге ге ЩО
М. а д р
ОМЯТМО ОМ Ме - іш
Мо ЕК Мо АК | Мо тих о о . 2 о о . 2 о . . -
Н Н Н те пе Е щк -- - НЕ
СН СН
Сомятм Сомтм МУСМ є й тру ФІ тру 3 тру і о Е о Е о н з н з н з
М що - М о Ф у
Ії мечн Е й - ї
Мо 7 бо юр Ср о МС а че ел н ОО СОУ С о
Нн о Н
М М і: Ге Ге ще д - ес | с Й тру 3 тгу і
Ге; Е о Е о Н н н
М М
Го М з - і р
ОО ееу ес о ; ово
Н о Н Е и!
Сн
Е
М М М
ЗХ я 2. Ме
Нд й М. 2
ОМ М МТМ ОМ Мм
Мо у Мо тру фі МС у 7 о о о Е
Н Н Нн
Й мс М. я --
М ОМЯТМм ОМ Мм
Й ТІ ФІ гу 3 тру Щі о; Е о Е Ге; Е в Н Н Н
Ма ма їч пе
ММ ММ ОМ Мм й тру ФІ тру ФІ тру Ще о Е о Е о Е
Н Н Н
Е г ге
Е й -
ОММм ММ ММ
МС хи МС тА их МС у
ОО 50 ОО о Е о М о Е
Н Н Н о о
М М й -д ро що що шк яю яю рові в о Е о Е о Е
Н з Н з н з
М
Нас пе Е пе З - 2-24 М
МС АК Мо о Мо чу С . А о о . о Е о ї Е і Й
М М М
Є Я ще ря М. 2 ря оМЯтм ОоМЯтм оМмЯтм о о Е о Е
Н Н Н
М М М
І І р р Ж оМЯтм оМЯтм ОМЯтм
Те тА Е М АЛ МС А о До - о о Д Е 2
Н Н Н й
М й
ОМмЯтм ОМЯтм - ММ
Мо А Мо А Мо тис 73 о о во о о Е Я о
Н Н Н
Н м ле ле Шк о г У Й
ОМ ОМЯТМО ОМЯТМО й тру ФІ тру ФІ тру і о Е о о
Н Н Н
Е ге 0-4 ге ! - Ве -
МУСМ ОО Е МУСМ ЕЕ ММ х | х | х ЩО осн
МС ик МС ІК Мо жк 78
М
ОО а? но о о о
Н Н Н
М М М
І І І й - - - Мк С Мне МТМ
МС т МС : т
Ок у рус о о о
Н Н Н пе сна пе сна р д о ОМ м о ОМ м тис ее о Е о Е
Н Н
М М. СНУ М
І г г у
М м Е ОМ м М М че : Ме : Те : ра т ран отв о о Е о
Н Н Н
СЕЗ
М М и Ї - МТМ - МТМ - ММ сна
МС : Мо : МС : у Ус ус о о о
Н Н Н г М.
ММ
Ме А ві І"
ОО ту сн» ТА о Ї 0
СН Н
М М що - -
М М ММ
Те АК Те А яке ба , ОН,
М М М
Що
ОМ ОМ ОоМмЯтм
Мо А Ме А з. МС А СЕз ва А С о СЕз 0 М о
Н Н Н
М М М
Що є З З.
Те ІК Те ІА ше ІК . м о со о ОМе
Н Н Н г 7 т х -
ММ - М- 0 М-
І І М т ев кс В
М Е М
-- Х - 0 М- що сМм-
Те : М Ме : М Мо І М о то о м. СН М-- 9 щи
М М ох Кк оМЯтм чу см сус о о о
Б Н Н Н ді мно о о З. З.
М : МС т Мо : мс ус о о о
Н | Н або Н або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких аспектах цього розкриття надані сполуки формули:
Х с
М | М НМ о « С С
Й М Мч Е Й М л Е о М її
М : М : МС г о І о: о
Н І Н н
Х
НМ Н | М. | М є ( с
З. З. З.
МС : Мо : МС :
Се Се СОЯ о но но Е
Н Нн Н дм че і й
М Її
ММ х
АХ 1 5 оМе
Ї ОМе о Н о - ОМе
Н або о ; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У інших деяких аспектах цього розкриття надані сполуки формули: - МТМ
Мо :
КО ОМе о
Н або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У інших ще деяких аспектах цього розкриття надані сполуки формули: (баВ,7В,10ав5)-9-ціано-2,4-диметокси-7,10а-диметил-5,ба, 7,1О0а-тетрагідробензо|п|хіназолін- 8(6Н)-он; (баВ,7В8,10а5)-9-ціано-4-метокси-2-(2-метоксипіридин-4-іл)-7,1О0а-диметил-5,ба, 7,1 0а- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-5,ба, 7,10ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(З-метилпіридин-4-іл)-5,ба, 7,10ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В8,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(піридин-4-іл)-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7А8,10а5)-2-(2-фторпіридин-4-іл)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В8,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(піридин-3-іл)-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(піридин-4-іламіно)-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В8,10а5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-2-(хінолін-4-іл)-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; трет-бутил-(2-(бан,7В,10ав5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|йхіназолін-2-іллетил)карбамат;
М-(2-(бан,7ВА,10ав5)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)уетил)/формамід; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-аміноетил)-9-ціано-4-метокси-7,10а-диметил-5,ба, 7,1 Оа- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (бан, 7/8, 10аг)-8-гідрокси-7,10а-диметил-4-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба,7,10,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а-
Зо гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,ваб5, Зав, 9ЬНА)-7,90Б-диметил-8-оксо-4-феніл-2-(піридин-4-іл)-6,ба, 7,8,9Уа,9р- гексагідрооксиреної|2",3"3,4|бензої|1,2-Нп|хіназолін-вВа(5Н)-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбоксамід; (баВ,7В,10а5)-4-гідрокси-7, 1 0а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|йхіназолін-4-іл 4-метилбензолсульфонат; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-2,4-дифеніл-5,6,ба, 7,8,10а-гексагідробензо||п)хіназолін- 9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-2-(4-«'трифторметил)феніл)-5,6,ба, 7,81 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(4-(гідроксиметил)феніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,10а-гексагідробензо|п|хіназолін-9- карбонітрил; (баВ,7А8,10а5)-2-циклогексил-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6, ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-4-(4-"-трифторметил)феніл)-
БО 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-(піридин-3-іл)-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-4-(3-"'трифторметил)феніл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-4-(п-толіл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(4-хлорфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба,7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5))-7,10а-диметил-8-оксо-2,4-ди(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
(баВ,7В8,10а5)-4-(4-метоксифеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,81 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-4-(3,4-дихлорфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,81 Оба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (бан, 78, 10ав5)-2-(2-метоксипіридин-4-іл)-7,1 ба-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-2-аміно-7 1 0а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6б,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
М-(бав,7В,10ав5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6б,ба, 7,8,10ба- гексагідробензо|й)хіназолін-2-ілуциклогексанкарбоксамід; (баВ,7В8,10а5)-4-бензил-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (8)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,8,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(3-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(4-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-9-ціано-4-ізопропокси-7,10а-диметил-2-(хінолін-4-іл)-5,ба, 7,1ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В,10ав5)-9-ціано-4-ізопропіл-7,10а-диметил-2-(хінолін-4-іл)-5,ба, 71 Оа- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; (баВ,7В8,10а5)-7,10а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо-4-феніл-5,6б,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; трет-бутил-4-(бан,7В,10а5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,10а-
Зо гексагідробензо|п)хіназолін-2-іл)піперидин-1-карбоксилат; 4-(бав,7А,10ав5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6б,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)/піперидин-1-ій хлорид; (бан, 78, 10а5)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,1 Оа- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; трет-бутил-5-(бан,7В,10а5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат; 5-(бав,7В,10а5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|й)хіназолін-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ій хлорид; (баВ,7В8,10а5)-2-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-4-феніл- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(4-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2,4-дифторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-
БО 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (бан, 78, 10ан)-4-(2-фторфеніл)-8-гідрокси-7,10а-диметил-2-(З-метилпіридин-4-іл)- 5,6,ба,7,10,10а-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(З-метилпіридин-4-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(3-фторпіридин-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-3-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
(баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-б-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
М-(4-(бав,7В,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|й|хіназолін-2-іл)/піридин-2-іл)ацетамід; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-8-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-2-(8-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(2-морфолінопіридин-4-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-8-оксо-2-(2-фенілпіридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(ізохінолін-4-іл)-7,1Оа-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(піразоло|(1,5-а|піридин-З-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(8-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(1-метил-1Н-піроло(|2,3-В|піридин-З-іл)-8- оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(б-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хіназолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а-
Зо гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(ізохінолін-1-іл)-7,1Оа-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(8-фторхінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(б-метилпіримідин-4-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|йхіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(піридазин-4-іл)-5,6,ба, 7,81 Оа- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-2-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7, 1ба-диметил- 8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-2,4-біс(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)-7 10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-2-(2-(фторметил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-5-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-2-(6-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(ізохінолін-5-іл)-7,1О0а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-2-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(б-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(6-фторхінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
(бавВ,7В,10а5)-2-(6,8-дифторхінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10ав5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-морфоліно-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-циклопропіл-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-циклобутокси-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(циклобутилметокси)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(циклогексилокси)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(циклопентилокси)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
М-(бав,7В,10ав5)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|й)хіназолін-4-ілуметансульфонамід; (баВ,7В8,10а5)-4-(диметиламіно)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил;
М-бензил-4-(бан,7А,10авз)-9-ціано-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|й)хіназолін-4-іл)-М-метилбензамід; (баВ,7В8,10а5)-4-(фуран-2-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(бензофуран-2-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-7,10а-диметил-4-(5-метилфуран-2-іл)-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,10ба-
Зо гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|йхіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-4-(тіазол-2-іл)-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(3-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(4-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (бан, 78, 10а5)-4-циклобутокси-7,10а-диметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(циклопентилокси)-7,10а-диметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-циклобутокси-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хіназолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(3-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хіназолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(4-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-2-(хіназолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7А8,10а5)-2-(2-(фторметил)хінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(2-формілхінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,10ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (4-(бав,7ВА,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1 ба- гексагідробензо|й)хіназолін-2-іл)хінолін-2-ілуметилацетат; (баз, 10аВ)-4-(2-фторфеніл)-7,7,1 Оа-триметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баз, 10аВ)-4-(2-фторфеніл)-7,7,1 Оа-триметил-2-(2-метилхінолін-4-іл)-8-оксо-5,6,ба,7,8,10ба- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
(баВ,7В8,10а5)-4-(циклопентилокси)-2-(2-(фторметил/ухінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(циклопентилокси)-2-(8-фторхінолін-4-іл)-7 1 Оа-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб, 1б0аВ)-2-(2-(фторметил)/ухінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,7,10а-триметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7А8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-2-(2-ізопропілхінолін-4-іл)-7,1Оа-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб5,78,10ай)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-8-оксо-7-пропіл-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баб5,1б0аВ)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,7,1О0а-триметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб, 78, 10айн)-7-етил-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баз, 1б0аВ)-4-(2-фторфеніл)-2-(8-фторхінолін-4-іл)-7,7,10а-триметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (8)-4-(2-фторфеніл)-2-(8-фторхінолін-4-іл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,8,1 Оа- тетрагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,ваб5, Зав, 90А)-4-(2-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-іл)-7, 90-диметил-8-оксо- б,ба, 7,8,9а,9р-гексагідрооксиреної2",37:3,4|бензо|1,2-Нп|хіназолін-ва(5Н)-карбонітрил; (баВ,7В,ваб5, Зав, 9ЬА)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,90б-диметил-8-оксо- б,ба, 7,8,9а,9р-гексагідрооксиреної2",37:3,4|бензо|1,2-Нп|хіназолін-ва(5Н)-карбонітрил; (баВ,7В,ваб5, Зав, 90А)-4-(2-фторфеніл)-2-(ізохінолін-4-іл)-7,9б-диметил-8-оксо-6,ба, 7,8, За, 9р- гексагідрооксиреної|2",3"3,4|бензої|1,2-Нп|хіназолін-вВа(5Н)-карбонітрил; (баВ,7В,ваб5, Зав, 90А)-4-(2-фторфеніл)-7,90-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-6,ба, 7,8,9а, 9Б- гексагідрооксиреної|2",3"3,4|бензої|1,2-Нп|хіназолін-вВа(5Н)-карбонітрил; (баб, ваз, За5,906А)-4-(2-фторфеніл)-7,7,9р-триметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-6,ба, 7,8,9а,9рБ- гексагідрооксиреної|2",3"3,4|бензої|1,2-Нп|хіназолін-вВа(5Н)-карбонітрил; (бан, 7/8, 10арВ)-4-метокси-7,10а-диметил-2-(піридин-4-іл)-5,ба, 7,1 ба- тетрагідробензо|п)хіназолін-8(6Н)-он; метил-(ба5,7В,10ан)-4-метокси-7,10а-диметил-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-5,6,ба,7,8,10а- гексагідробензо|йхіназолін-7-карбоксилат; (баб5,78,10ай)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7-(З-гідроксипропіл)- 7,1 ба- диметил-8-оксо-5,6,ба,7,8,1Оа-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб5,78,10айн)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-7- пропіл-5,6,ба, 7,8,10а-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-7,10а-диметил-8-оксо-4-(пірролідин-1 -іл)-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,81 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10а5)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-2-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-8-оксо-2-(6-фенілпіридин-З-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(6-(2-(метилсульфоніл)етил)піридин-3-іл)-8- оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(2-(метилсульфоніл)метил)піридин-4-іл)-8- оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-2-(2-(2-(метилсульфоніл)етил)піридин-4-іл)-8-
БО оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В,10ав5)-7-аліл-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-10а-метил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-10а-метил-8-оксо-7-пропіл- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7-метил-8-оксо-10а-феніл- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7-метил-8-оксо-1ба-феніл-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баз, 10аВ)-4-(2-фторфеніл)-7,7,1 Оа-триметил-8-оксо-2-(хінолін-5-іл)-5,6,ба,7,8,10а- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
3-(4-(бав,7А,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)/піридин-2-іл)/упропанова кислота; етил 3-(4-((бан,7В,1б0авз)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 1 ба- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)піридин-2-іл)пропаноат; 3-(4-(бав,7А,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)піридин-2-іл)-М,М-диметилпропанамід; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-(2-(етилсульфоніл)етил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8- оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7А8,10а5)-2-(2-(етилсульфоніл)метил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8- оксо-5,6,ба, 7,8,1Оа-гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,1ба5)-2-(2-(фторметил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-8-оксо-1б0а-пропіл-5,6,ба, 7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,1О0а5)-4-(2-фторфеніл)-8-оксо-1ба-пропіл-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баз, 1б0аВ)-7-(циклопропілметил)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-10а-метил-8-оксо-7-пропіл-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-10а-метил-8-оксо-7-пропіл-2-(хінолін-5-іл)-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(3-ізопропілфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-4-(4-ізопропілфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7А8,10ав5)-4-(11,1"-біфеніл|-3-іл)-7,1Оа-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7А8,10ав5)-4-(11,1"-біфеніл|-4-іл)-7,1Оа-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,1О0а5)-4-(2-фторфеніл)-10а-ізопентил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1 ба-
Зо гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,1Оа5)-2-(2-(фторметил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-10а-ізопентил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб5,78,10ай)-4-(2-фторфеніл)-7,1 0а-диметил-7-(2-метилаліл)-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,Т10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-8-оксо-10а-пропіл-5,6б,ба, 7,81 ба- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баВ,78,10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-8-оксо-7,10а-дипропіл- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|йхіназолін-9-карбонітрил; (баВ,7В8,10а5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7-метил-8-оксо-10а-пропіл- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (5ав,бА,Заб5)-4-(2-фторфеніл)-6,да-диметил-7-оксо-2-(хінолін-4-іл)-б5а,б,7 Зда-тетрагідро-5Н- індено|1,2-4ДІпіримідин-8-карбонітрил; (5ав,бА,Заб5)-2-(2-(фторметил)піридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-6,да-диметил- 7-оксо-ба,б6,7,Уа- тетрагідро-5Н-інденої|1,2-4|Іпіримідин-8-карбонітрил; (5ав,бА,За5)-2-(8-фтор-2-метилхінолін-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-6,да-диметил-7-оксо-ба,б, 7 ,За- тетрагідро-5Н-інденої|1,2-4|Іпіримідин-8-карбонітрил; (5ав,бА,Заб5)-4-(2-фторфеніл)-6,да-диметил-7-оксо-2-(хінолін-5-іл)-ба,б,7 да-тетрагідро-5Н- індено|1,2-4ДІпіримідин-8-карбонітрил; (5авВ,бА,Зав5)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-6,да-диметил-7-оксо-ба,б,7,Уа- тетрагідро-5Н-інденої|1,2-4|Іпіримідин-8-карбонітрил; (баб, 75,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба, 7,8,1О0а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; (баб, 7В,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-2-(хінолін-4-іл)-5,6,ба,7,8,1Оа- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; 3-(4-(бав,7А,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)/піридин-2-іл)пропанамід;
М-(2-(4-(бав,7А,10ав5)-9-ціано-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо-5,6,ба, 7,8,1 ба- гексагідробензо|йхіназолін-2-іл)/піридин-2-іл)етил)ацетамід; (баВ,78,10а5)-4-(2-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-8-оксо-2-(3-фенілпіридин-4-іл)-5,6,ба, 7,8,10а- 60 гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил;
(баВ,7В8,10а5)-2-(3-циклопропілпіридин-4-іл)-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (баб5,78,10ай)-2-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-7-етил-4-(2-фторфеніл)-7,10а-диметил-8-оксо- 5,6,ба,7,8,10а-гексагідробензо|й)хіназолін-9-карбонітрил; (7ав8,8А,11а5)-8,11а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-9-оксо-4-феніл-б, 7,7а,8,9,11а- гексагідро-5Н-бензої|6б, 7|циклогепта|1,2-4|Іпіримідин-10-карбонітрил; (7ав8,8А,11а5)-8,11а-диметил-9-оксо-4-феніл-2-(хінолін-5-іл)-6,7,7а,8,9,11а-гексагідро-5Н- бензої|б,7|циклогепта|1,2-4|Іпіримідин-10-карбонітрил; (баВ, 78, 10а5)-4-(4-фторфеніл)-7 1 0а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо-5,6,ба, 7,8, 10а- гексагідробензо|п)хіназолін-9-карбоксамід; (бан, 7/8, 10ан)-4-(4-фторфеніл)-7,10а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідробензо|п)хіназолін-9-карбоксамід; і (бан, 7/8, 10ан)-4-(4-фторфеніл)-7,10а-диметил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-8-оксо- 5,6,ба,7,8,9,10,10а-октагідробензо|п)хіназолін-9-карбонітрил; або їхня фармацевтично прийнятна сіль.
У ще одному аспекті даний розкриття стосується фармацевтичних композицій, які містять: (А) сполуку, описану в цьому документі; а також (В) допоміжну речовину
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції складені для введення: перорально, інтрадіпозально, внутрішньоартеріально, інтраартикулярно, внутрішньочерепно, під шкіру, внутрілезійно, внутрішньом'язово, інтраназально, внутрішньоочно, внутрішньоочеревинно, внутрішньоочеревинно, внутрішньоплеврально, інтрапростатично, інтраректально, інтратекально, інтратрахеально, інтратуморально, інтраумбілічно, вагінально, внутрішньовенно, інтравезикулярно, інтравітреально, ліпосомально, локально, на слизову оболонку, парентерально, ректально, субкон'юнктивально, підшкірно, сублінгвально, місцево, трансбуккально, трансдермально, вагінально, в кремах, в ліпідних композиціях, через катетер, за допомогою промивання, за допомогою безперервної інфузії за допомогою інфузії, за допомогою інгаляції, за допомогою ін'єкції, за допомогою місцевої доставки або за допомогою локальної перфузії. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, скомпоновані для
Зо перорального застосування. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, скомпоновані для введення за допомогою ін'єкції. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, скомпоновані для внутрішньоартеріального введення, внутрішньом'язового введення, внутрішньоочеревинного введення або внутрішньовенного введення. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, скомпоновані для місцевого введення, такого як місцеве введення в шкіру або в око. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції скомпоновані у вигляді одиничної дози.
У ще одному аспекті це розкриття стосується способів лікування або запобігання захворюванню або розладу у пацієнта, що цього потребує, що включає введення пацієнтові фармацевтичні ефективної кількості сполуки або композиції, описаних в даному документі. У деяких варіантах здійснення пацієнт являє собою ссавця, наприклад, людину. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад пов'язано з підвищеним виробленням цитокінів
І/-17. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад пов'язано з дизрегуляцією ангіогенезу.
У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою автоімунне захворювання, відторгнення органу, астму, онкологічне захворювання, неврологічний розлад, психічний розлад, психоневрологічний розлад, синдром хронічного болю, запальні процеси, пошкодження сітківки або серцево-судинне захворювання. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою онкологічне захворювання. У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою автоіїмунне захворювання, як-от псоріаз, розсіяний склероз, склеродермія, ревматоїдний артрит, вовчак, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, синдром Шегрена, вітіліго, увеїт, сухий очний синдром, системний склероз, діабет 1 типу, міастенія і запальне захворювання кишечника. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою серцево-судинне захворювання, як-от васкуліт, атеросклероз, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність, легенева гіпертензія або інсульт. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою неврологічний розлад, як-от епілепсія, розсіяний склероз, пошкодження спинного мозку, синдром Гієна-Барре або інший неврологічний розлад, що включає нерегульовану передачу запальних сигналів. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою нейродегенеративний розлад, як-от хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний бо аміотрофічний склероз або хвороба Хантінгтона. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою запальний стан, як-от панкреатит, гепатит, легеневий фіброз, муковісцидоз, хронічна обструктивна хвороба легень, астма, дерматит, гастрит, езофагіт, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, нефрит, виснаження м'язів або остеоартроз . В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою синдром хронічного болю, як-от фіброміалгія або невропатичний біль. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою важку запальну реакцію на патоген, як-от енцефаліт, менінгіт, реакції на Н. руїогі, Тохоріаєта допаїй або Іеї5птапіа 5рр. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою ожиріння або стан, пов'язаний з ожирінням. У деяких варіантах стан, пов'язаний з ожирінням, являє собою резистентність до інсуліну або ожиріння печінки. У деяких варіантах здійснення пошкодження сітківки являє собою дегенерацію жовтої плями або інше пошкодження сітківки.
У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад пов'язані з запаленням. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, пов'язані з запаленням, являють собою ожиріння, діабет 2 типу або ускладнення діабету типу 1 або типу 2. У деяких варіантах здійснення ускладнення діабету типу 1 або типу 2 являє собою невропатію, зниження функції нирок або хронічне захворювання нирок, ретинопатію, діабетичні виразки або серцево-судинні захворювання. В інших варіантах здійснення захворювання або розлад, пов'язані із запаленням, являють собою хронічне захворювання нирок. У деяких варіантах здійснення хронічне захворювання нирок є спадковим. В інших варіантах здійснення хронічне захворювання нирок відбувається через неспадкові причини.
У деяких варіантах здійснення способи включають введення сполуки один раз. В інших варіантах здійснення способи включають введення сполуки два або більше разів.
Інші об'єкти, особливості та переваги даного розкриття стануть очевидними з подальшого докладного опису. Однак слід розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча і вказують конкретні варіанти здійснення винаходу, надані лише в якості ілюстрації, оскільки різні зміни й модифікації в межах суті й об'єму винаходу стануть очевидними для фахівців в даній області техніки з цього докладного опису. Зверніть увагу що навіть якщо конкретна сполука приписується одній конкретній універсальній формулі, це не означає, що воно не може також належати іншій універсальної формулі.
Зо ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
В цьому документі розкриті нові сполуки й композиції, які можуть бути використані для інгібування активності ядерного рецептора КОКУу і/або 1-17 і, таким чином, корисні при лікуванні широкого спектра різних показань, таких як автоїмунне захворювання, метаболічні захворювання, онкологічні захворювання та інфекції. У деяких варіантах здійснення ці сполуки можуть бути використані для модуляції експресії однієї або декількох нижчевказаних сполук, як- от інтерлейкін-17 (ІІ -17), запобігання або інгібування надлишкового вироблення 1-17, зниження рівнів ІЇ/-17 в кровотоці і/або запобігання або лікування широкого спектру захворювань або порушень, в тому числі з запальними і автоїмунними компонентами.
Ї. Сполуки і способи синтезу
Сполуки за цим винаходом (також звані «сполуками даного винаходу») показані, наприклад, вище, в розділі «Суть винаходу», і в формулі винаходу нижче. Вони можуть бути виготовлені з використанням способів синтезу, описаних в розділі «Приклади». Ці способи можуть бути додатково модифіковані та оптимізовані з використанням принципів і технологій органічної хімії, що застосовуються фахівцем в цій галузі. Такі принципи й способи надані, наприклад, в 5Ітйй,
Магсі5 Адуапсєед Огдапіс Спетівігу: Веасіїоп5, МесНапібзтв, апа бігисіиге, (2013), включеної в даний опис шляхом посилання. Крім того, способи синтезу можуть бути додатково модифіковані та оптимізовані для препаративного, пілотного або великомасштабного виробництва, як виробництва окремих партій, так і безперервного, з використанням принципів і технологій хімії процесу, застосовуваних фахівцем в цій галузі. Такі принципи й способи надані, наприклад, в
Апаегзоп, Ргасіїсаї Ргосе55 ВНезеагїСНа ЮОемеіюортепі - А Спціде їог Огдапіс Спетівів (2012), включеної в даний документ шляхом посилання.
Всі сполуки за цим винаходом можуть бути придатні для профілактики й лікування одного або декількох захворювань або розладів, обговорюваних тут або іншим чином. У деяких варіантах здійснення одна або кілька сполук, охарактеризованих або наведених в якості прикладу в даному документі як проміжний сполуки, метаболіти і/або проліки, можуть, тим не менш, також бути корисними для профілактики й лікування одного або декількох захворювань або порушень. Як такі, якщо прямо не зазначено інше, всі сполуки за цим винаходом вважаються «активними сполуками» і «терапевтичними сполуками», які передбачаються для використання в якості активних фармацевтичних інгредієнтів (АРІ). Фактична придатність для бо вживання людиною або у ветеринарній сфері зазвичай визначається з використанням комбінації протоколів клінічних випробувань і регулюючих процедур, наприклад, регламентованих Управлінням з контролю за продуктами і ліками (ЕБА). У Сполучених Штатах
ЕБА відповідає за захист громадського здоров'я, забезпечуючи безпеку, ефективність, якість і безпечність ліків, вакцин і інших біологічних продуктів, використовуваних в медицині або ветеринарії, а також медичних пристроїв.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом мають ту перевагу, що вони можуть бути більш ефективними, менш токсичними, більш активними, більш сильнодіючими, такими, що викликають менше побічних ефектів, можуть легше всмоктуватися мМабо мати кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, більш високу пероральну біодоступність і/або більш низький кліренс) або мати інші корисні фармакологічні, фізичні або хімічні властивості в порівнянні з сполуками, відомими на даному рівні техніки, для використання за вказаними в даному документі показаннями або іншим чином.
Сполуки за цим винаходом можуть містити один або кілька асиметрично заміщених атомів вуглецю або азоту і можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Таким чином, маються на увазі всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми, епімерні форми і все геометричні ізомерні форми хімічної формули, якщо спеціально не вказано конкретна стереохімія або ізомерна форма. Сполуки можуть зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. У деяких варіантах здійснення отримують один діастереомер. Хіральні центри сполук за даним винаходом можуть мати 5- або К- конфігурацію. У деяких варіантах здійснення ці сполуки можуть містити два або більше атомів, які мають певну стереохімічну орієнтацію.
В одному аспекті сполуки за цим винаходом містять щонайменше один стереогенний центр у атомів вуглецю 4, 5 і 10. У деяких варіантах здійснення атом вуглецю 10 знаходиться в 5- конфігурації. У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом містять стереогенний центр у атома вуглецю 5 за умови, що атом вуглецю 5 не є частиною подвійного зв'язку. У деяких варіантах здійснення атом вуглецю 5 знаходиться в К-конфігурації. У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом містять стереогенний центр у атома вуглецю 4 за умови, що атом вуглецю 4 не є частиною подвійного зв'язку. У деяких з цих варіантів здійснення атом вуглецю 4 знаходиться в К -конфігурації.
Зо Не обмежуючись будь-якої теорією, в деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, які проявляють певну стереохімічну орієнтацію у атомів вуглецю 4, 5 і/або 10, демонструють збереження інгібування ПІІ-17 і при цьому демонструють знижену активацію МКЕ2 в порівнянні з сполуками з іншою стереохімічною орієнтацією при атомах вуглецю 4, 5 і/або 10.
У деяких варіантах здійснення це розкриття стосується сполук, котрі виявляють нижчу ІСво інгібування ПІ-17 відповідно до вимірювання шляхом визначення необхідної для інгібування концентрації з використанням флуоресцентно мічених антитіл до 1-17, наприклад, як описано в прикладі 2, в порівнянні з дворазовою активацією МКЕ2. У деяких варіантах здійснення це розкриття стосується сполук, які виявляють збільшення інгібування ПІ/17 в порівнянні з дворазовим значенням активації МКЕ2 при вимірюванні дворазової активації МКЕ2 шляхом визначення вимог до концентрації для дворазового збільшення активності 55 АКЕ- люциферазного репортера в клітинах АКЕс32 стосовно такої у клітин, оброблених ДМСО, наприклад, як описано в Прикладі 2.
Хімічні формули, що використовуються для надання сполук за даним винаходом, зазвичай показують тільки один з можливих кількох різних таутомерів. Наприклад, відомо, що багато типів кетонових груп існують в рівновазі з відповідними енольними групами. Аналогічно, багато типів імінових груп існують в рівновазі з енаміновими групами. Незалежно від того, який таутомер зображений для цієї сполуки, і незалежно від того, який з них є найбільш поширеним, маються на увазі всі таутомери даної хімічної формули.
Крім того, вважається, що атоми, з яких складаються сполуки за цим винаходом, включають всі ізотопні форми таких атомів. Використовувані тут ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові значення. В якості загального прикладу і без обмеження ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають "ЗС і 176.
Сполуки за цим винаходом також можуть існувати в формі проліків. Оскільки відомо, що проліки підсилюють численні бажані якості фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, виробництво тощо), сполуки, залучені в деякі способи за даним винаходом, за бажання можуть бути доставлені в формі проліків. Таким чином, винахід розглядає проліки сполук за даним винаходом, а також способи доставки проліків. Проліки сполук, залучених до винаходу, можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, присутніх в сполуці, таким чином, що модифікації розщеплюються або під час рутинної 60 маніпуляції, або іп мімо до вихідної сполуки. Відповідно, проліки включають, наприклад, сполуки,
описані в даному документі, в яких гідрокси, аміно або карбоксигрупи пов'язані з будь-якою групою, яка при введенні суб'єкту проліків розщеплюється з утворенням гідрокси, аміно або карбонової кислоти відповідно.
Слід визнати, що конкретний аніон або катіон, який утворює частину будь-якої сольової форми сполуки, наданої в цьому документі, не є критичним, якщо сіль в цілому є фармакологічно прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способи їх приготування і застосування надані в Напаброок ої Рпаптасецшііса! Зав: Ргорепіє5, апа О5зе (2002), яка включена в даний документ шляхом посилання.
Зрозуміло, що деякі органічні сполуки можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони вступають в реакцію або з яких вони осідають або кристалізуються. Такі комплекси відомі як «сольвати». Коли розчинником є вода, комплекс відомий як «гідрат». Також слід розуміти, що деякі органічні сполуки можуть існувати в більш ніж одній твердій формі, включаючи кристалічні і аморфні форми. Всі тверді форми сполук, представлених в цьому документі, включно з будь- якими їхніми сольватами, входять в обсяг даного винаходу.
ІІ. Захворювання, пов'язані з запальним цитокіном 1І--1 7
Різні повідомлення вказують на те, що запальний цитокін ІЇ-17 бере участь у патогенезі багатьох автоїмунних захворювань, включно з наступними: ревматоїдний артрит, псоріаз та псоріатичний артрит, запальне захворювання кишечника (включно з , крім іншого, хворобою
Крона), розсіяний склероз, автоїмунний нефрит, автоіїмунний увеїт, діабет типу 1 і анкілозуючий спондиліт. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або профілактики одного або декількох з цих захворювань або розладів.
Тип Т-лімфоцитів, відомий як клітини Тп17, є основним джерелом 1-17. Сімейство 1-17 складається з декількох членів. Перший ідентифікований член, ІІ -17А, зазвичай називають ІІ - 17. І/-17 складається з двох мономерів, пов'язаних дисульфідними зв'язками з утворенням гомодимеру (Міоззес апа Коїї5, 2012). Крім 1--17А, іншим основних членом сімейства є 1І--17Р.
Деякі дані свідчать про те, що 1--17Е і 1--17А, хоча вони мають багато спільних ефектів, можуть мати різні ефекти в певних умовах, таких як запалення легень. Цитокіни 1-17 зв'язуються з рецепторами 1-17 (1 -17К), розташованими в мембрані клітин певних типів. Хоча існує кілька підтипів рецептора 1-17, комплекс І--17ВАЛ/ЛІ-17КС необхідний для активності 1І-17А і 1/-17Р.
І-17КА володіє незвичайною властивістю передачі сигналів шляхом, який включає в себе адаптерний білок (АСТІ), а не шлях Янус-кінази/сигнального трансдуктора й активатора транскрипції (АК/ЗТАТ), який використовується більшістю рецепторів інтерлейкіну. Зв'язування
І--17А з І--17КА активує шлях протизапального ядерного фактору-каппа В (МЕ-кВ) і прозапальні елементи шляху мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК), як-от УМ М-термінальна кіназа (ОМК), р38 і позаклітинна сигнальна кіназа (ЕКК). Активність 1-17 стимулює секрецію 1І--6 і 1--8 з мезенхімальних клітин і призводить до лихоманки поряд з накопиченням нейтрофілів в крові і тканинах. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть використовуватися для інгібування секреції ІЇ/-б і І/-8 з мезенхімальних клітин. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання або інгібування лихоманки у пацієнта. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання накопичення нейтрофілів в крові або тканини пацієнта.
Крім свого вкладу в гостре запалення, 1-17 також сприяє хронічному запаленню (Міоззес апа Коїїв, 2012). У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання або лікування хронічного запалення. ІЇ-17 стимулює вироблення матриксних металопротеїназ (ММР), які, крім іншого, можуть руйнувати хрящ в суглобах. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання або лікування деградації хряща пацієнта. І/-17 також збільшує експресію ліганда рецептора-активатора МЕ-кВ (КАМКІ) в остеобластах, що призводить до диференціювання і активації остеокластів і деградації кістки. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання або лікування деградації кістки пацієнта. Залежно від клітини-мішені, яка піддається впливу, ІЇ/-17 може стимулювати вироблення ІІ -6, ІІ -8, І/-1, фактора некрозу пухлини (ТМЕ), ММР, оксиду азоту або декількох інших залучених до запальних станів білків (наприклад, тканинного фактора,
ССІ20, 20-С5Е і ЗМ-С5БЕ). У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для інгібування вироблення ЇЇ -6, ІІ -8, 1-1, фактора некрозу пухлини (ТМЕ), ММР, оксиду азоту або декількох інших білків, які залучені до запальних станів (наприклад, тканинного фактора, ССІ 20, 5-С5Е і ЄМ-С5БЕ).
Хоча 1-17 грає роль в імунній відповіді на вторгнення патогенів, надмірна активність 1-17 60 була залучена до патологій, пов'язаних з надмірною імунною відповіддю на інфекцію. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання або лікування надмірної імунної відповіді на інфекцію. Наприклад, 1-17 був залучений до важкого нейрозапалення, пов'язаного з інфекцією Тохоріахта допаїї, і був пов'язаний з підвищеною вагою уражень, пов'язаних з інфекцією І еізптапіа. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або запобігання нейрозапаленню, наприклад нейрозапаленню, пов'язаному з інфекцією Тохоріазта допаїйї. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або профілактики уражень, пов'язаних з інфекцією І еіхптапіа. У цих та інших випадках 1-17, мабуть, відіграє роль в збереженні інфекції, стимулюванні надмірної запальної відповіді й інгібуванні кліренсу інфекційного агента (У/айе апа 5КокКо5, 2012). У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для запобігання надмірної запальної відповіді і/або прискорення кліренсу інфекційного агента.
Препарати, націлені на 1-17, пройшли клінічні випробування для широкого спектра запальних станів, включаючи псоріаз, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, увеїт, хвороба Бехчета, псоріатичний артрит, хвороба Крона, ревматична поліміалгія, синдром сухого ока, розсіяний склероз, реакцію «трансплантат проти господаря» і астму. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або профілактики одного або декількох з цих захворювань або розладів. Доклінічні дані також вказують на те, що 1-17 залучений до патології діабету 1 типу, і кількість клітин Тп17 підвищено у пацієнтів з дебютом в дорослому віці розладу Стілла, іншого автоїмунного захворювання. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування діабету типу 1. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або запобігання дебюту в дорослому віці розладу
Стілла. Активність клітин Тп17 бере участь у розвитку реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації алогенних стовбурових клітин (наприклад, кісткового мозку) (Ецііугага, еї аї., 2014 року). У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або профілактики реакції «трансплантат проти господаря», наприклад, після трансплантації алогенних стовбурових клітин (наприклад, кісткового мозку). З огляду на велику кількість фактичних даних на сьогоднішній день, цілком ймовірно, що способи лікування,
Зо що знижують експресію ІЇ17 або іншим чином знижують його рівні в кровотоці або тканинах- мішенях (наприклад, моноклональні антитіла до 117), можуть знайти широке застосування при лікуванні автоїмунних захворювань і інших запальних станів. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для зниження експресії ІІ 17 або його рівнів в кровотоці або тканинах-мішенях (наприклад, моноклональні антитіла до І 17). У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування автоїмунних захворювань або інших запальних станів.
Про надлишковому виробленні 1-17 або підвищеній кількості клітин Тп17 повідомлялося в дослідженнях на пацієнтах або на тваринних моделях великого числа станів, включаючи автоїмунні захворювання, неврологічні розлади, серцево-судинні захворювання, онкологічні захворювання, психічні та психоневрологічні розлади, гострі і хронічні запальні стану, хронічні больові синдроми, відторгнення органу або реакцію «трансплантат проти господаря», або астму та інші алергічні стани. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для лікування або профілактики одного або декількох з цих захворювань або розладів.
Диференціація клітин Тй17 і вироблення ними ІЇ/-17 значною мірою регулюються КАК- пов'язаним орфанним рецептором КОКУЇї, членом сімейства ядерних гормональних рецепторів.
Експресія КОКУЇї є спільною для всіх типів клітин Тп17. КОоОКу також регулює вироблення ІІ -17 в клітинах інших типів, включаючи уб-Т-клітини, вроджені лімфоїдні клітини і клітини-індуктори лімфоїдної тканини (Вгоппег еї аї., 2016). Інгібування активності КОКУуї призводить до зниження експресії І/-17. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для інгібування активності КОКУЇ.
Пропоновані в даному документі сполуки та композиції можуть бути використані для пригнічення вироблення 1ІЇ/-17 в культурах людських Т-клітин, які піддаються впливу суміші цитокінів, про які відомо, що вони викликають диференціювання в клітини Тп17. У деяких варіантах здійснення також показана здатність діяти в якості зворотних агоністів КОКУїЇ. Не бажаючи бути обмеженими будь-якою теорією, вважають, що, наприклад, КОКуїЇ-незалежні механізми, мабуть, сприяють пригніченню вироблення 1Ї/-17. Таким чином, пропоновані в даному документі сполуки та композиції можуть бути використані для інгібування диференціювання Т-клітин в клітини ТП17, а також для інгібування вироблення 1-17 зрілими бо клітинами ТП17. У деяких з цих варіантів здійснення кінцевим результатом є зниження рівнів І -
17. У деяких варіантах здійснення сполуки, надані в цьому документі, можуть вводитися пацієнту для пригнічення вироблення ІІ--17 в одній або декількох тканинах або органах пацієнта.
І. Фармацевтичні препарати та шляхи введення
З метою введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтичні препарати (також звані фармацевтичними лікувальними препаратами, фармацевтичними композиціями, фармацевтичними продуктами, лікарськими препаратами, ліками, лікарськими засобами або лікарськими препаратами) містять терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом в композиції з одним або декількома допоміжними речовинами і/або носіями лікарських засобів, придатними для зазначеного шляху введення. У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом складають способом, відповідним для лікування людей і/або ветеринарних пацієнтів.
У деяких варіантах здійснення композиція включає змішування або об'єднання однієї або декількох сполук за даним винаходом з однією або декількома з наступних допоміжних речовин: лактози, сахарози, порошку крохмалю, естерів целюлози алканових кислот, алкілових естерів целюлози, тальку, стеаринової кислоти, стеарату магнію, оксиду магнію, натрієвих та кальцієвих солей фосфорної та сірчаної кислот, желатину, гуміарабіку, альгінату натрію, полівінілпіролідону і/або полівінілового спирту. У деяких варіантах здійснення, наприклад, для перорального введення, фармацевтична композиція може бути таблетована або інкапсульована. У деяких варіантах здійснення сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, кунжутній олії, бензиловому спирті, хлориді натрію і/або різних буферах. Фармацевтичні композиції можуть бути піддані звичайним фармацевтичним операціями, як-от стерилізація, мМабо можуть містити носії лікарських засобів і/або допоміжні речовини, як-от консерванти, стабілізатори, речовини для змочування, емульгатори, речовини для інкапсуляції, як-от ліпіди, дендримери, полімери, білки, як-от альбумін, або нуклеїнові кислоти, і буфери тощо.
Фармацевтичні препарати можуть вводитися різними способами, наприклад, перорально або шляхом ін'єкції (наприклад, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно тощо).
Залежно від шляху введення сполука за даним винаходом може бути покритою матеріалом для захисту сполуки від впливу кислот та інших природних умов, які можуть інактивувати сполуку.
Для введення активного компонента за допомогою способів введення, відмінних від
Зо парентерального, може бути необхідне покриття сполуки або спільне введення сполуки з матеріалом, що запобігає його інактивації. Наприклад, активну сполуку можна вводити пацієнту в потрібному носії, наприклад, ліпосомах або розчиннику. Фармацевтично прийнятні розріджувачі включають сольовий розчин і водні буферні розчини. Ліпосоми включають емульсії
ССОБЕ вода-в-маслі-в-воді, а також звичайні ліпосоми.
Сполуки за цим винаходом також можна вводити парентерально, внутрішньоочеревинно, внутрішньоспінально або внутрішньоцеребрально. Дисперсії можуть бути приготовані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах, і в оліях. У звичайних умовах зберігання і використання ці препарати можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції, які підходять для застосування в вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні розчини (в разі водорозчинності) або дисперсії й стерильні порошки для приготування стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій для негайного прийому. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (як-от гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь тощо), їхні відповідні суміші й рослинні олії. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом застосування матеріалів для покриття, як-от лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії й шляхом застосування поверхнево-активних речовин. Попередження ««дії мікроорганізмів можна виконувати за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросала тощо.
У багатьох випадках в композицію бажано включати ізотонічні речовини, наприклад, цукри, хлорид натрію або поліспирти, як-от маніт і сорбіт. Тривале всмоктування ін'єкційних композицій можна забезпечити шляхом включення в композицію речовини, яка уповільнює всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію або желатину.
Сполуки за цим винаходом можна вводити перорально, наприклад, з інертним розчинником або засвоюваним харчовим носієм. Сполуки й інші інгредієнти також можуть бути укладені в желатинову капсулу з твердою або м'якою оболонкою, спресовані в таблетки або включені безпосередньо в раціон суб'єкта. Для перорального терапевтичного введення сполуки за даним винаходом можна з'єднувати з однією або більше допоміжними речовинами й застосовувати в формі пігулок, букальних пігулок, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель, аерозолів тощо. Відсоток терапевтичної сполуки в композиціях і препаратах, звичайно, може бо варіюватися. Кількість терапевтичної сполуки в таких фармацевтичних складах така, що буде отримане відповідне дозування.
Терапевтична сполука може також вводитися місцево на шкіру, в око, вухо або на слизові оболонки. Місцеве введення терапевтичної сполуки може включати композиції сполук у вигляді розчину для місцевого застосування, лосьйону, крему, мазі, гелю, піни, трансдермального пластиру або настоянки. У разі композиції терапевтичної сполуки для місцевого застосування, сполука може бути об'єднана з однією або декількома речовинами, які збільшують проникність сполуки через тканину, на яку вона наноситься. В інших варіантах здійснення передбачається місцеве введення в око. Таке введення може бути нанесено на поверхню рогівки, кон'юнктиви або склери. Не бажаючи бути обмеженими будь-якою теорією, вважають, що введення на поверхню ока дозволяє терапевтичній сполуці досягати задньої частини ока. Місцеве офтальмологічне введення може бути складене у вигляді розчину, суспензії, мазі, гелю або емульсії. Кінець-кінцем, місцеве введення може також включати нанесення на слизові оболонки, як-от внутрішня частина рота. Таке введення може здійснюватися безпосередньо в конкретне місце всередині слизової оболонки, як-от зуб, рана або виразка. Альтернативно, якщо бажана місцева доставка в легені, терапевтичну сполуку можна вводити шляхом інгаляції у вигляді сухого порошку або аерозолю.
У деяких варіантах здійснення може бути вигідним виготовлення парентеральних композицій в одиничній дозованій формі для зручності введення та однаковості дозування. У контексті даного документа одинична дозована форма стосується фізично дискретних одиниць, що підходять в якості одиничних дозувань для суб'єктів, що підлягають лікуванню; кожна одиниця містить зумовлену кількість терапевтичної сполуки, розраховану таким чином, щоб надавати необхідну терапевтичну дію, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. У деяких варіантах здійснення специфікації для одиничних дозованих форм відповідно до винаходу обумовлені і безпосередньо залежать від (а) унікальних характеристик терапевтичної сполуки і терапевтичної дії, що конкретно досягається, і (Б) обмежень, властивих області техніки складання сполук, наприклад, терапевтичної сполуки для лікування обраного стану у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу активні сполуки вводять в терапевтично ефективній дозі, достатній для лікування стану, пов'язаного зі станом у пацієнта. Наприклад, ефективність сполуки може бути оцінена на системі тваринних моделей, яка може передбачити ефективність
Зо лікування захворювання у людини або іншої тварини.
У деяких варіантах здійснення діапазон ефективних доз для терапевтичної сполуки може бути екстрапольований на основі ефективних доз, визначених у дослідженнях на тварин для безлічі різних тварин. Зазвичай еквівалентна доза для людини (НЕО) в мг/кг може бути розрахована за наведеною нижче формулою (див., наприклад, Кеадап-5Нам єї аї., ЕАБ5ЕВ .., 22 (3): 659-661, 2008, включений в цей документ шляхом посилання).
НЕО (мг/кг) - доза для тварин (мг/кг) х (Кт тварини / Кт людини)
Використання коефіцієнтів Кт в конверсії призводить до більш точних значень НЕО, які засновані на площі поверхні тіла (В5А), а не тільки на масі тіла. Значення Кит для людей і різних тварин добре відомі. Наприклад, Кт для людини масою в середньому 60 кг (з ВБА 1,6 м") становить 37, тоді як у дитини з масою тіла 20 кг (В5А 0,8 м") Кт становитиме 25. Кт для деяких відповідних тварин моделей також добре відомі, включаючи: Кт мишей дорівнює З (з урахуванням ваги 0,02 кг і ВБА 0,007); Кп хом'яків дорівнює 5 (з урахуванням ваги 0,08 кг і ВБА 0,02); Кт щурів дорівнює 6 (з урахуванням ваги 0,15 кг і ВБА 0,025) і Кп мавп дорівнює 12 (з урахуванням ваги З кг і ВБА 0,24).
Точні кількості терапевтичної композиції залежать від судження практикуючого лікаря та є індивідуальними для кожної людини. Проте розрахована доза НЕО може бути використана в якості загальної рекомендації. Інші фактори, що впливають на дозу, включають фізичний і клінічний стан пацієнта, шлях введення, передбачувану мету лікування, а також ефективність, стабільність і токсичність конкретного терапевтичного складу.
Фактична дозована кількість сполуки за цим розкриттям або композиції, що включає сполуку за цим розкриттям, що вводиться суб'єкту, може визначатися за фізичними й фізіологічними факторами, як-от тип тварини, що піддається лікуванню, вік, стать, маса тіла, тяжкість стану, тип захворювання, яке лікують, попередні або паралельні терапевтичні втручання, ідіопатія суб'єкта і спосіб введення. Ці фактори можуть бути визначені кваліфікованим фахівцем.
Практикуючий лікар, відповідальний за введення, зазвичай визначає концентрацію активних інгредієнтів в композиції й відповідні дози для кожного окремого суб'єкта. Дозування може коригуватися лікарем у разі наявності будь-яких ускладнень.
У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість зазвичай буде варіюватися від близько 0,001 до близько 1000 мг/кг, від близько 0,01 до близько 750 мг/кг, від близько 100 60 до близько 500 мг/кг, від близько 1 мг/кг до близько 250 мг/кг, від близько 10 мг/кг до близько
150 мг/кг в одній або декількох дозах, що вводяться щодня протягом одного або декількох днів (в залежності від курсу введення та чинників, які обговорювалися вище). Інші відповідні діапазони доз включають від 1 до 10 000 мг на добу, від 100 до 10 000 мг на добу, від 500 до 10000 мг на добу і від 500 до 1000 мг на добу. У деяких конкретних варіантах здійснення кількість становить менше 10 000 мг на добу в діапазоні від 750 мг до 9000 мг на добу.
У деяких варіантах здійснення кількість активної сполуки у фармацевтичній композиції становить від близько 2 до близько 75 мас.9о. У деяких з цих варіантів здійснення кількість становить від близько 25 до близько 60 мабс.9б5.
Розглядаються одноразові або множинні дози речовин. Бажані інтервали часу для доставки декількох доз можуть бути визначені фахівцем в даній області з використанням стандартних експериментів. Наприклад, суб'єктам можуть вводитися дві дози щодобово з інтервалом приблизно 12 годин. У деяких варіантах реалізації речовину вводять один раз на добу.
Речовини можна вводити за звичайним графіком. При використанні в даному документі термін «стандартний графік» стосується заздалегідь визначеного призначеного періоду часу.
Стандартний графік може охоплювати періоди часу, які ідентичні або розрізняються за довжиною, за умови, що графік визначений заздалегідь. Наприклад, стандартний графік може включати прийом двічі на добу, щодобово, кожні дві доби, кожні три доби, кожні чотири доби, кожні п'ять діб, кожні шість діб, щотижня, щомісяця або в будь-яку встановлену кількість днів або тижнів між ними. В якості альтернативи, заздалегідь встановлений стандартний графік може включати в себе введення двічі на добу протягом першого тижня, а потім щодобово протягом декількох місяців тощо. В інших варіантах здійснення винаходу передбачено, що речовини можна приймати перорально та що час прийому може залежати або не залежати від прийому їжі. Так, наприклад, засіб можна приймати щоранку і/або щовечора, незалежно від того, коли суб'єкт їв або їстиме.
ІМ. Комбінована терапія
Крім використання в якості монотерапії, сполуки за цим винаходом можуть також знайти застосування в комбінованій терапії. Ефективна комбінована терапія може бути досягнута за допомогою однієї композиції або фармакологічної композиції, яка включає обидві речовини, або з двома різними композиціями або фармакологічними композиціями, що вводяться одночасно, де одна композиція включає сполуку за цим винаходом, а інша включає другі речовини.
Альтернативно, терапія може передувати або наслідувати лікування іншою речовиною з інтервалами, що варіюються від хвилин до місяців.
Необмежуючі приклади такої комбінованої терапії включають комбінацію однієї або декількох сполук за винаходом з іншим протизапальним засобом, хіміотерапевтичних засобом, променевою терапією, антидепресантом, антипсихотичним засобом, протисудомним засобом, стабілізатором настрою, антиінфекційним засобом, антигіпертензивним засобом, засобом для зниження рівня холестерину або іншим модулятор ліпідів крові, засобом для сприяння зниженню ваги, антитромботичним засобом, засобом для лікування або профілактики серцево- судинних подій, як-от інфаркт або інсульт міокарда, протидіабетичні засобом, засобом для зменшення відторгнення трансплантата або реакції «трансплантат проти господаря», засобом проти артриту, знеболюючим засобом, засобом проти астми або іншим засобом для лікування респіраторних захворювань або засобом для лікування або профілактики шкірних захворювань.
Сполуки за винаходом можна комбінувати із засобами, призначеними для поліпшення імунної відповіді пацієнта на онкологічне захворювання, включаючи (але не обмежуючись ними) протиракові вакцини. Див. Ги еї а). (2011), зміст якої включено в цей документ шляхом посилання.
М. Визначення
При використанні в контексті хімічної групи: «Водень» означає Н; «гідрокси» означає ОН; «оксо» означає - О; «карбоніл» означає -0(-0)-; «карбокси» означає -С(-О)ОН (також
БО позначається як -СООН або -СО2Н); «галоген» означає незалежно -Е, -СІ, -Вг або -ї; «аміно» означає -МН»; «гідроксіаміно» означає -МНОН; «нітро» означає -МО»; «іміно» означає - МН; «ціано» означає -СМ; «ізоціанат» означає -М-С-0; «азидо» означає -Мз; в одновалентному контексті «фосфат» означає -ОР(ОХОН)» або його депротоновану форму; в двовалентному контексті «фосфат» означає -ОР(ІОХОН)О- або його депротоновану форму; «меркапто» означає -ЗН; і «тіо» означає -5; «сульфоніл» означає -5(О)»- і «сульфініл» означає -5(0)-.
В контексті хімічних формул символ «-» означає одинарний зв'язок, «-» означає подвійний зв'язок, а «Е» означає потрійний зв'язок. Символ «----» являє собою необов'язковий зв'язок, який, за присутності, є одинарним або подвійним. Символ «---» являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок. Таким чином, формула охоплює, наприклад, о ФІ
СЯ Ф і СА і зрозуміло, що жоден такий кільцевий атом не утворює частини більше одного подвійного зв'язку. Крім того, слід зазначити, що символ ковалентного зв'язку «-» при під'єднанні одного або двох стереогенних атомів не вказує будь-якої переважної стереохімії.
Замість цього він охоплює всі стереоізомери, а також їх суміші. Символ «ЛА. » в разі, коли він - | й І. сн» намальований перпендикулярно зв'язку, перетинаючи його (наприклад, для метилу), вказує точку приєднання групи. Слід зазначити, що точка приєднання зазвичай ідентифікується таким чином тільки для великих груп, щоб допомогти читачеві однозначно ідентифікувати точку приєднання. Символ «ж у означає одинарний зв'язок, в якому група, прикріплена до товстого кінця клина, знаходиться «поза сторінкою». Символ «""1 у означає одинарний зв'язок, в якому група, прикріплена до товстого кінця клина, знаходиться «на сторінці». Символ «УМХ» означає одинарний зв'язок, в якому геометрія навколо подвійного зв'язку (наприклад, Е або 7) не визначена. Таким чином маються на увазі обидва варіанти, а також їх комбінації. Будь-яка невизначена валентність на атомі структури, показана в цій заявці, неявно представляє атом водню, пов'язаний з цим атомом. Жирна крапка на атомі вуглецю вказує на те, що водень, приєднаний до цього вуглецю, орієнтований поза площиною паперу.
У випадках, коли змінна зображається у вигляді «плаваючою групи» в кільцевій системі, наприклад, група «К» у формулі: зі
Ат
Ж змінна може замінити будь-який атом водню, приєднаний до будь-якого з атомів кільця, включаючи зображений, такий, що мається на увазі або явно визначений водень, за умови, що утворюється стабільна структура. У випадках, коли змінна зображається у вигляді «плаваючою групи» в конденсованій кільцевій системі, наприклад, група «К» у формулі:
Ж тм г» х
М ВХ й , тоді змінна може замінити будь-який водень, приєднаний до будь-якого з кільцевих атомів будь-якого з конденсованих кілець, якщо не вказано інше. Замінні атоми водню включають зображені атоми водню (наприклад, водень, приєднаний до азоту в наведеній вище формулі),
Зо атоми водню, що маються на увазі (наприклад, водень наведеної вище формули, який не показаний, але вважається присутнім), чітко визначені атоми водню та необов'язкові атоми водню, чия присутність залежить від ідентичності кільцевого атома (наприклад, водню, приєднаного до групи Х, коли Х дорівнює -СН-), за умови утворення стабільної структури. У наданому прикладі К може перебувати або в 5-членному, або в б-членному кільці конденсованої кільцевої системи. У наведеній вище формулі підрядкові літера «у», що йде одразу за літерою К, взята в дужки, являє собою числову змінну. Якщо не вказано інше, ця змінна може являти собою 0, 1, 2 або будь-яке ціле число більше 2, обмежене тільки максимальним числом атомів водню, що заміщаються, в кільці або кільцевій системі.
Для хімічних груп і класів сполук число атомів вуглецю в групі або класі зазначено нижче: «Сп» визначає точне число (п) атомів вуглецю в групі/класі. «С«п»визначає максимальну кількість (п) атомів вуглецю, яка може бути наявною в групі/класі, з мінімальним числом, що є найменшим з можливого для даної групи/класу. Наприклад, мається на увазі, що мінімальна кількість атомів вуглецю в групах «алкіл(с-вз)», «алкандиїл(с-ву», «гетероарилі(с-в)», «ацил(с-в)» і «гетероциклоалкіл(ссву» - один, мінімальна кількість атомів вуглецю в групах «алкеніл/(с-в)», «алкендиїЛу(ссв)» і «алкініл(іс-в)» -- два, мінімальна кількість атомів вуглецю в групах «циклоалкіл(с-в)» і «циклоалкандиїлЛіс-в)» -- три, а мінімальна кількість атомів вуглецю в групах «арилі(с-ву» і «арендиїл(св)» - шість. «Сп-п'» визначає як мінімальну (п), так і максимальну кількість (п) атомів вуглецю в групі. Таким чином, «алкіл(со-о» позначає тільки алкіли, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю. Ці індикатори числа атомів вуглецю можуть передувати хімічними групами або класами, які вони модифікують, або можуть біти вказані за ними, і можуть бути взяті чи не взяті в круглі дужки без будь-яких змін в значенні. Таким чином, терміни «С5 олефін», «С5-олефін», «олефін(ссв» і «олефінс»» є синонімами. Коли будь-яка з хімічних груп або класів сполук, визначених у даному документі, модифікується терміном «заміщений», будь- який атом вуглецю у фрагменті, що заміщає атом водню, не враховується у підрахунку. Таким чином, метоксигексил, який має загалом сім атомів вуглецю, є прикладом заміщеного алкілу(с1- 6. Якщо не вказано інше, будь-яка хімічна група або клас сполук, перераховані в наборі формули винаходу без обмеження числа атомів вуглецю, мають граничне число атомів вуглецю, менше за дванадцять або дванадцять.
Термін «насичений» при використанні для модифікації сполуки або хімічної групи, означає, що сполука або хімічна група не має подвійних вуглець-вуглецевих і потрійних вуглець- вуглецевих зв'язків, за винятком випадків, зазначених нижче. При використанні терміну для модифікації атома, він означає, що атом не є частиною будь-якого подвійного чи потрійного зв'язку. У разі заміщених версій насичених груп можуть бути присутні один або кілька подвійних зв'язків вуглець-кисень або подвійний зв'язок вуглець-азот. | коли такий зв'язок наявний, то не виключаються подвійні зв'язки вуглець-вуглець, які можуть виникати як частина кето-енольної таутомерії або імін/«енамінної таутомерії. При використанні терміну «насичений» для модифікації розчину речовини, він означає, що ця речовина більше не може розчинитися в цьому розчині..
Термін «аліфатичний» означає, що сполука або хімічна група, модифікована таким чином, являє собою ациклічну або циклічну, але неароматичну сполуку або групу. У аліфатичних сполуках/групах атоми вуглецю можуть бути об'єднані в прямі ланцюги, розгалужені ланцюги або неароматичні кільця (аліциклічні). Аліфатичні сполуки/групи можуть бути насиченими, тобто, з'єднаними одинарними вуглець-вуглецевими зв'язками (алкани/алкіл), або ненасиченими, з одним або декількома вуглець-вугллецевими подвійними зв'язками (алкени/алкеніл)у або з одним або декількома вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками (алкіни/алкініл).
Зо Термін «ароматичний» означає, що сполука або хімічна група, модифікована таким чином, має пласке ненасичене кільце атомів з 4п 42 електронами в повністю сполученій циклічній тт- системі.
Термін «алкіл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю в якості точки приєднання, лінійною або розгалуженою ациклічною структурою, що не містить атомів, крім вуглецю та водню. Групи -СНз (Ме), -СНаСНз (ЕЕ), -СНаСНоСНз (п-Рг або пропіл), -СН(СНз)» (І-Рг, "Рг або ізопропіл), -СнНаСнН.СНосСН»:з (п-Ви), -СН(СНз)СНеСНз (втор-бутил), -СН»СН(СНз)г (ізобутил), -С(СНз)з (трет-бутил, І-бутил, Ви або Ви) і -СН»С(СНз)з (неопентил) являють собою необмежуючі приклади алкільних груп. Термін «алкандиїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи, з одним або двома насиченими атомами вуглецю в якості точки (точок) приєднання, лінійною або розгалуженою ациклічною структурою, без подвійних або потрійних зв'язків вуглець-вуглець, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Групи -СНо- (метилен), -СНаСН2о-, -СНгС(СНз)»СНеа-, і -СНаСНоСНо- являють собою необмежуючі приклади алкандиїльних груп. Термін «алкіліден» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної групи - СКК, в якій К і К' незалежно являють собою водень або алкіл. Необмежуючі приклади алкіліденових груп включають: «СН», -СН(СНСН») і «-С(СНвз)». «Алкан» стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де К являє собою алкіл відповідно до визначення цього терміну вище. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН»г, -МО», -СО»Н, -С(О)Н, -СОСН»з, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСнНеСН»з, -С(О)СНз, -МНеСН», -МНОНСН», -М(СНз)», -С(О)МН», -С(О)МНеН», -С(ОМ(СНЗз)», -ОС(О)СН:і, -МНе(О)СНі, -5(92СНз, -5(02ОН або -5(0)2МН». Наступні групи є необмежуючими прикладами заміщених алкільних груп: -СН2ОН, -СНоСІ, -СЕз, -СНоСМ, -СнНеС(ООнН, -СНС(ОЮСН:І, -СНаС(О)МН:, -СНаС(О)СНз, -СНгОСНзі, -СНгОС(О)СН 5», -СНаМН:, -СНаМ(СНз)» и -СНоСНоСІ. Термін «галогеналкіл» являє собою підмножину заміщеного алкилу, в якому заміщення атома водню обмежено галогеном (тобто -Е, -СЇ, -Вг або -ї), так що відсутні будь-які інші атоми крім вуглецю, водню і галогену. Група -СНеСІ є необмежуючим прикладом галогеналкілу. Термін «фторалкіл» являє собою підмножину заміщеного алкілу, в якому заміна атома водню обмежена фтором, так що відсутні будь-які інші 60 атоми крім вуглецю, водню і фтору. Групи -СНоЕ, -СЕз та -СНа.СЕз є необмежуючими прикладами фторалкільних груп.
Термін «циклоалкіл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю в якості точки приєднання, причому вказаний атом вуглецю утворює частину однієї або декількох неароматичних кільцевих структур без вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Необмежуючі приклади включають в себе: -СН(СНг)» (циклопропіл), циклобутил, циклопентил або циклогексил (Су). Використовуваний в цьому документі термін не виключає присутності однієї або декількох алкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), пов'язаних з атомом вуглецю неароматичної кільцевої структури. Термін «циклоалкандиїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи з двома атомами вуглецю в якості точок приєднання, без вуглець- вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Група г 75 ? є необмежуючим прикладом циклоалкандиїльної групи. «Циклолкан» стосується класу сполук, що мають формулу Н-Е, де К являє собою циклоалкіл відповідно до визначення цього терміну вище. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -1, -МНг, -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СОСНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНаСНз, -С(О)СНз, -МНеСН», -МНОНоСН:з, -М(СНз)», -С(О)МН:, -С(О)МНОН»з, -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНеТесєс)снН»5, -5(О)2СНз, -5(0)2ОН або -5Х0)2МН».
Термін «алкеніл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю в якості точки приєднання, лінійною або розгалуженою ациклічною структурою, щонайменше одним неароматичним вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком, без вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Необмежуючі приклади включають в себе: -СНеСН» (вінілу, -СНАСНеН», -СНАСНСНоСН», -СНаСНАСН» (аліл), -СНЄСН-СНеН: і -СНАСНеСНАСН».
Термін «алкендиїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ненасиченої аліфатичної групи з двома атомами вуглецю в якості точок приєднання, лінійною або розгалуженою ациклічною структурою, щонайменше одним неароматичним вуглець- вуглецевим подвійним зв'язком, без вуглець вуглецевих потрійних зв'язків, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Групи-СНАСН-, -СНАС(СНз)СНг-, -СНАСНеНог- і -СНСН-СНОН»г-є необмежуючими прикладами алкендиїльних груп. Відзначено, що, хоча алкендиїльна група є аліфатичною, якщо ця група має одне з'єднання на обох кінцях, вона не виключається з формування частини ароматичної структури. Терміни «алкен» і «олефін» є синонімами й стосуються класу сполук, що мають формулу Н-К, де К являє собою алкеніл відповідно до визначення даного терміну вище. Аналогічно, терміни «кінцевий алкен» і «а-олефін» є синонімами і стосуються алкену, що має тільки один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, причому цей зв'язок є частиною вінільної групи на кінці молекули. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СО2СН»з, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСнНеСН»з, -С(О)СНз, -МНеСН», -МНОНСН», -М(СНз)», -С(О)МН», -С(О)МНеН», -С(ОМ(СНЗз)», -0С(0)СН»з, -МНС(О)СН», -5(0)2СНз, -5(002ОН або -5Х0)2МН». Групи -СН- СНЕ, -СН- СНІ -
Сн. СНВг є необмежуючими прикладами заміщених алкенільних груп
Термін «алкініл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю в якості точки приєднання, лінійною або розгалуженою ациклічною структурою, щонайменше одним вуглець-вуглецевої потрійним зв'язком, що не містить атомів крім вуглецю і водню. Використовуваний в даному документі термін алкініл не виключає наявності одного або декількох неароматичних вуглець- вуглецевих подвійних зв'язків. Групи -СЕСН, -СЕССНз і -СН? СЕССНз є необмежуючими прикладами алкінільних груп. «Алкін» стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де К являє собою алкініл. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -1, -МНг, -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СОСНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНаСНз, -С(О)СНз, -МНеСН», -МНОНоСН:з, -М(СНз)», -С(О)МН:, -С(О)МНОН»з, -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНеТесєс)снН»5, -5(О)2СНз, -5(0)2ОН або -5Х0)2МН».
Термін «арил» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої ароматичної групи з атомом ароматичного вуглецю в якості точки приєднання, причому вказаний атом вуглецю утворює частину однієї або декількох ароматичних кільцевих структур, кожна з яких має шість атомів кільця, кожен з яких є вуглецем, і група не містить атомів крім вуглецю і водню. Якщо наявне більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або не конденсованими. Неконденсовані кільця пов'язані ковалентним зв'язком. Використовуваний в даному документі термін арил не виключає присутності однієї або декількох алкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), приєднаних до першого ароматичного кільця або будь-якого додаткового присутнього ароматичного кільця.
Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл (РІ), метилфеніл, (диметил)феніл, --
СеНаСНегсСН»: (етилфеніл), нафтил і одновалентні групу, похідну від біфенілу (наприклад, 4- фенілфеніл). Термін «арендиїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи з двома атомами ароматичного вуглецю в якості точок приєднання, причому вказані атоми вуглецю утворюють частину однієї або декількох шестичленних структур ароматичного кільця, кожна з яких має шість атомів кільця, кожен з яких є вуглецем, і де двовалентна група не містить атомів крім вуглецю і водню. Використовуваний в даному документі термін арендиїл не виключає присутності однієї або декількох алкільних, арильних і/або аралкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), приєднаних до першого ароматичного кільця або будь-якого додаткового присутнього ароматичного кільця.
Якщо наявне більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або не конденсованими. Неконденсовані кільця пов'язані ковалентним зв'язком. Необмежуючі приклади арендиїльних груп включають:
Но ле ра вх й З но ОО ! ш | н. «Арен» стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де К являє собою арил відповідно до визначення цього терміну вище. Бензол і толуол є необмежучими прикладами аренів. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СОН, -СЩКЦО)Н, -СОСНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНЬСН»з, -С(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН», -М(СНвз)», -С(О)МН», -С(О)МНеН», -С(ОМ(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНОТ(О)сСН», -5(0)2СНз, -5(002ОН або -
З(О)2МН».
Термін «аралкіл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної групи -алкандиїл-арил, в якій терміни алкандиїл і арил використовуються кожен відповідно до визначень, наведених вище. Необмежуючими прикладами є: фенілметил (бензил,
Вп) і 2-фенілетил. Коли термін «аралкіл» використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню з алкандиїльной і/або арильної групи незалежно були замінені на -ОН, -Е,-СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -С(ОН, -СОСН», -СМ, -5Н, -ОСН»з, -ОСНоСН», -С(О)СН», -МНОН:з, -МНОСНаСНзі, -М(СНзг)», -С(О)МН;, -С(О)МНОН:з, -С(ОМ(СНз)», -ОС(О)СН», -МНе()сСН»з, -5(0)2СНз, -5(0)20ОН або -5(0)2МНг2. Необмежуючими прикладами заміщених аралкілів є: (З-хлорфеніл)метил і 2-хлор-2-феніл-етил-1-іл.
Термін «гетероарил» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ароматичної групи з атомом ароматичного вуглецю або атомом азоту в якості точки приєднання, причому вказаний атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або декількох ароматичних кільцевих структур, кожна кільцева структура має від трьох до восьми кільцевих атомів, де щонайменше один з кільцевих атомів ароматичних кільцевих структур являє собою азот, кисень або сірку, і де гетероарильна група не містить атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту, ароматичного кисню та ароматичної сірки. Якщо наявне більше одного кільця, кільця конденсуються; проте термін гетероарил не виключає присутності однієї або декількох алкільних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних, арильних і/або аралкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), пов'язаних з одним або декількома атомами кільця. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають в себе фураніл, імідазоліл, індоліл, індазоліл (іт), ізоксазоліл, метилпіридин, оксазоліл, фенілпіридиніл, піридиніл (піридил), піроліл, піримідиніл, піразиніл, хіноліл, хіназоліл, хіноксалінил, тріазиніл, тетразоліл, тіазоліл, тієніл і тріазоліл. Термін «гетероарендіїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи з двома атомами ароматичного вуглецю, двома атомами ароматичного азоту або одним атомом ароматичного вуглецю і одним атомом ароматичного азоту в якості двох точок приєднання, зазначені атоми утворюють частину однієї або декількох ароматичних кільцевих структур, кожна з яких містить від трьох до восьми кільцевих атомів, де щонайменше один з кільцевих атомів ароматичних кільцевих структур являє собою азот, кисень або сірку, і де двовалентне група не містить атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту, ароматичного кисню і ароматичної бо сірки. Якщо наявне більше одного кільця, кільця конденсуються; проте термін гетероарендиїл не виключає присутності однієї або декількох алкільних або арильних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), приєднаних до одного або кількох атомів кільця.
Необмежуючі приклади гетероарендиїльних груп включають: ло -М ні Ме
НОЯ ЖИ
Термін «М-гетероарил» стосується гетероарильної групі з атомом азоту в якості точки приєднання. «Гетероарен» стосується класу сполук, що мають формулу Н-КЕ, де К являє собою гетероарил. Піридин і хінолін є необмежуючими прикладами гетероаренів. Коли ці терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню або в гетероарильному кільці, або в будь-яких приєднаних до них алкільних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних, арильних і/або аралкільних групах незалежно замінені на -ОН, -Е, -СЇ, -Вг, -Ї. -МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНоСН», -С(О)СН», -МНОН:з, -МНОСНаСНзі, -М(СНзг)», -С(О)МН;, -С(О)МНОН:з, -С(ОМ(СНз)», -ОС(О)СН», -МНОТес)снН», -5(0)2СНз, -5002ОН або -5(0)2МН».
Термін «гетероциклоалкіл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної неароматичної групи з атомом вуглецю або атомом азоту в якості точки приєднання, причому вказаний атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або декількох неароматичних кільцевих структур, кожна кільцева структура має від трьох до восьми кільцевих атомів, де щонайменше один з кільцевих атомів неароматичних кільцевих структур являє собою азот, кисень або сірку і де гетероциклоалкільна група не містить атомів крім вуглецю, водню, азоту, кисню та сірки. Якщо наявне більше одного кільця, кільця конденсовані.
Використовуваний в даному документі термін не виключає присутності однієї або декількох алкільних або циклоалкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), пов'язаних з одним або декількома атомами кільця. Також цей термін не виключає наявності одного або декількох подвійних зв'язків в кільці або кільцевої системі за умови, що отримана група залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкільних груп включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл,
Зо тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, оксираніл і оксетаніл.
Термін «гетероциклоалкандиїл» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної циклічної групи з двома атомами вуглецю, двома атомами азоту або одним атомом вуглецю і одним атомом азоту в якості двох точок приєднання, причому зазначені атоми утворюють частину однієї або більше кільцевих структур, де щонайменше один з кільцевих атомів неароматичних кільцевих структур являє собою азот, кисень або сірку, і де двовалентна група не містить атомів, крім вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. Якщо наявне більше одного кільця, кільця конденсовані. Використовуваний в даному документі термін гетероциклоалкандиїл не виключає наявності однієї або декількох алкільних груп (допускається обмеження числа атомів вуглецю), пов'язаних з одним або декількома атомами кільця. Також цей термін не виключає наявності одного або декількох подвійних зв'язків в кільці або кільцевої системі за умови, що отримана група залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкандиїльних груп включають: му; о нМ- х - КМ ж. А ле
Ж,
Термін «М- гетероциклоалкіл» стосується гетероциклоалкільної групи з атомом азоту в якості точки приєднання. М-піролідиніл є прикладом такої групи. Коли ці терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню або в гетероциклоалкільному кільці, або в будь-яких приєднаних до нього алкільних і/або
БО циклоалкільних групах, незалежно були замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СОН, -СЩКЦО)Н, -СОСНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНоСН»з, -С(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН», -М(СНвз)», -С(О)МНг:, -С(О)МНОН»з, -С(О)М(СНз)г», -ОС(О)СНі, -МНе(О)сСН:і, -5(0)2СНз, -5(02ОН і -5(0)2МН».
Термін «ацил» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується групи -С(ОК, в якій К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил, відповідно до визначень даних термінів вище. Групи-СНО, -С(О)СНз (ацетил, Ас), -С(О)СНаСНз, -С(О)СН(СНз)г, -С(О)СН(СН2г)», -С(О)СеНь і -С(0)Сб6НАСНз є необмежуючими прикладами ацильних груп. «Тіоацил» визначається аналогічним чином, за винятком того, що атом кисню групи -С(О)К був замінений атомом сірки, -С(5)К. Термін «альдегід» відповідає алкільній групі відповідно до визначення вище, приєднаної до групи -СНО-. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню (включаючи атом водню, безпосередньо приєднаний до атому вуглецю карбонільної або тіокарбонільної групи, якщо такі є) були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СОСН», -сМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНоСНз, -С(0)СНз, -МНОНз, -МНОНаСНз, -М(СНз)», -С(ОМН», -С(ОМНеН», -С(ОМ(СНз)», -ОС(О)СН»з, -МНС(ОсСН», -5(0)2СНз, -5(002ОН и -5(0)2МН». Групи -Су(О)СН»СЕз, -СО2Н(карбоксил), -С0О02СНз (метилкарбоксил), -СО2СНеаСНз, -С(О)МН» (карбамоїл) і -СОМ(СНз)г є необмежуючими прикладами заміщених ацильних груп.
Термін «алкокси» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується групи -ОК, в якій К являє собою алкіл відповідно до визначення цього терміну вище. Необмежуючі приклади включають в себе: -ОСНз (метокси), -ОСНеаСНз (етокси), -ОСН»СНеаСНз, -ОСН(СНЗз)2 (ізопропокси) або -ОС(СН»з)з (трет-бутокси). Терміни «циклоалкокси», «алкенілокси», «алкінілокси», «арилокси», «аралкокси», «гетероарилокси», «гетероциклоалкокси» і «ацилокси» при використанні без модифікатора «заміщений» стосуються груп, визначених як -ОК, де К являє собою циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл і ацил відповідно. Терміни «алкілтіо» і «ацилтіо» при використанні без модифікатора «заміщений» стосуються групи -9К, в якій К являє собою алкіл і ацил відповідно. Термін «спирт» відповідає алкану відповідно до визначення вище, де щонайменше один з атомів водню замінений гідроксигрупою. Термін «етер» відповідає алкану відповідно до визначення вище, де щонайменше один з атомів водню заміщений алкоксигрупою. Коли будь-який з цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або кілька атомів водню були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СО2СН»з, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСнНеСН»з, -С(О)СНз, -МНеСН», -МНОНСН», -М(СНз)», -С(О)МН», -С(О)МНеН», -С(ОМ(СНЗз)», -ОС(О)СНз, -МНОТ(О)сСН», -5(00)2СНз, -50)2ОН або -5Х0)2МН».
Термін «алкіламіно» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується групи -
МНЕ, в якій К являє собою алкіл відповідно до визначення даного терміну вище. Необмежуючі приклади включають в себе: -МНСОН:з і -МНСОН» СН. Термін «діалкіламіно» при використанні без модифікатора «заміщений» стосується групи -МЕК, в якій К і КЕ" можуть бути однаковими або різними алкільними групами. Необмежуючі приклади діалкіламіногруп включають: -М(СН З)» і -М(Снз)уСНесСН»з). Терміни «циклоалкіламіно», «алкеніламіно», «алкініламіно», «ариламіно», «аралкіламіно», «гетероариламіно», «гетероциклоалкіламіно»х и «алкоксиаміно» при використанні без модифікатора «заміщений» стосуються груп, визначених як -МНЕ, де К являє собою циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл і алкокси відповідно. Необмежуючим прикладом ариламіногрупи є -МНСеН5. Термін «амідо» (ациламіно) при використанні без модифікатора «заміщений» стосується групи -МНК, де ЕК являє собою ацил відповідно до визначення даного терміну вище. Необмежуючим прикладом амідогрупи є -
МНеТесо)Снхз. При використанні будь-якого з даних термінів з модифікатором «заміщений» один або кілька атомів водню, прикріплених до атому вуглецю, були незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ. -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН»з, -ОСНоСН», -С(О)СН», -МНОН:з, -МНОСНаСНзі, -М(СНзг)», -С(О)МН;, -С(О)МНОН:з, -С(ОМ(СНз)», -ОС(О)СН», -МНе(с)сСНз, -5(0)2СНз, -5(0)2ОН або -5(0)2МНег Групи -МНОС(О)ОСН»з і -МНОС(О)МНОН» є необмежуючими прикладами заміщених амідогруп.
Використання слова в однині при застосуванні в поєднанні з терміном «містить» в пунктах формули винаходу і/або в специфікаціях може означати «один», але воно також відповідає значенню «один або більше», «щонайменше один» і «один або більше одного ».
У всій цій заявці термін «приблизно» використовується для вказівки того, що значення включає внутрішню варіацію помилки для пристрою, способу, використовуваного для визначення значення, або варіацію, яка існує серед суб'єктів дослідження. «Активний інгредієнт» (А) (також званий активною сполукою, активною речовиною, активним агентом, фармацевтичним агентом, речовиною, агентом, біологічно активною молекулою або терапевтичною сполукою) є інгредієнтом в фармацевтичному препараті або пестициді, який є біологічно активним. Подібні терміни активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) і об'ємний активний компонент також використовуються в медицині, а термін активна речовина може використовуватися для пестицидних сполук.
Терміни «утримувати», «мати» і «включати» є необмежуючими дієсловами-зв'язками. Будь- 60 які форми або часи одного або декількох з цих дієслів, такі як «містить», «такий що містить»,
«має», «такий що має», «включає» і «такий що включає», також є необмежуючими. Наприклад, будь-який спосіб, який «містить», «має» або «включає» одну або кілька стадій, не обмежується наявністю тільки цих однієї або декількох стадій, а також охоплює інші не включені в список стадії.
Термін «ефективний» при використанні даного терміну в описі і/або формулі винаходу, означає адекватний для досягнення бажаного, очікуваного або передбачуваного результату. «Ефективна кількість», «терапевтично ефективна кількість» або «фармацевтично ефективна кількість» при використанні в контексті лікування пацієнта або суб'єкта сполукою означає таку кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту або пацієнту для лікування або профілактики захворювання являє собою кількість, достатню для здійснення такого лікування або профілактики захворювання. «Допоміжна речовина» являє собою фармацевтично прийнятну речовину, об'єднану в композицію разом з активними інгредієнтами лікарського засобу, фармацевтичної композиції, композиції або системи доставки лікарського засобу. Допоміжні речовини можуть бути використані, наприклад, для стабілізації композиції, для збільшення об'єму композиції (такі речовини часто називають «наповнювачами», «утворюючими об'єм препаратами» або «розчинниками» при використанні з цією метою) або для поліпшення терапевтичного ефекту активного інгредієнта в кінцевій дозованої формі, наприклад, полегшення всмоктування лікарського засобу, зниження в'язкості або підвищення розчинності. Допоміжні речовини включають фармацевтично прийнятні версії антиадгезивів, сполучних речовин, покриттів, барвників, дезинтегрантів, ароматизаторів, глідантів, мастил, консервантів, сорбентів, підсолоджувачів і носіїв. Основну допоміжну речовину, яка слугує середовищем для доставки активного інгредієнта, зазвичай називають носієм. Допоміжні речовини можуть також використовуватися в процесі виробництва, наприклад, для полегшення поводження з активною речовиною, наприклад, шляхом поліпшення текучості порошку або запобігання прилипанню, на додаток до сприянню стабільності іп міїго, як-от запобігання денатурації або агрегації протягом очікуваного терміну придатності. Придатність допоміжної речовини зазвичай буде варіюватися в залежності від шляху введення, дозованої форми, активного інгредієнта, а також інших факторів.
Зо Термін «гідрат» при використанні в якості модифікатора сполуки означає, що сполука має менше однієї (наприклад, напівгідрат), одну (наприклад, моногідрат) або більше однієї (наприклад, дигідрат) молекули води, пов'язаної з кожною молекулою сполуки, наприклад, у твердій формі сполуки.
Використовуваний в даному документі термін «ІСзо» стосується інгібуючої дозі, яка становить 5095 від максимальної отриманої відповіді. Це кількісне значення показує, скільки конкретних ліків або іншої речовини (інгібітору) необхідно для половинного інгібування певного біологічного, біохімічного або хімічного процесу (або компоненту процесу, тобто, ферменту, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму). «Ізомер» першої сполуки являє собою окрему сполуку, в якій кожна молекула містить ті ж самі складові атоми, що і перша сполука, але при цьому конфігурація таких атомів в трьох вимірах відрізняється.
Використовуваний в даному документі термін «пацієнт» або «суб'єкт» стосується живого організму ссавця, як-от людина, мавпа, корова, вівця, коза, собака, кішка, миша, щур, морська свинка або їхні трансгенні види. В окремих випадках здійснення пацієнтом або суб'єктом є примат. Необмежуючими прикладами пацієнтів-людей є дорослі, підлітки, немовлята й плоди.
Загалом при використанні в даному документі «фармацевтично прийнятний» використовується в даному документі для позначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в рамках раціонального медичного рішення, є придатними для застосування в контакті з тканинами, органами й/або тілесними рідинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень і пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику. «Фармацевтично прийнятні солі» означають солі сполук за даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними відповідно до визначення вище, і які мають бажаної фармакологічної активності. Такі солі включають солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, як-от соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або з органічними кислотами, як-от 1,2-етандісульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, 2-нафталінсульфокислота,
З-фенілпропіонова кислота, 4,4-метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 4-метилбіцикло (2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, оцтова кислота, аліфатичні моно- і бо дикарбонові кислоти, аліфатичні сірчані кислоти, ароматичні сірчані кислоти, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, вугільна кислота, корична кислота, лимонна кислота, циклопентанпропіонова кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептглюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, гідроксинафтойна кислота, молочна кислота, лаурилсульфурна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота; муконова кислота, о-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, щавлева кислота, п-хлорбензолсульфокислота, фенілзаміщені алканові кислоти, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, трет-бутилоцтова кислота, триметилуксусна кислота тощо. Фармацевтично прийнятні солі також включають солі приєднання основ, які можуть утворюватися, коли присутні кислотні протони здатні реагувати з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію та гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін тощо. Слід визнати, що конкретний аніон або катіон, який утворює частину будь-якої солі за даним винаходом, не є критичним, якщо сіль в цілому є фармакологічно прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способи їх приготування і застосування надані в
Напабоок ої Рпаптасецшііса! Зайве: Ргорепіє5, апа Озе (Р. Н. стані а б. с. Мептцій єдвз., Мепйад
Неїмеїса Спітіса Асіа, 2002). «Фармацевтично прийнятний носій», «носій лікарського засобу» або просто «носій» являє собою фармацевтично прийнятну речовину, складену разом з лікарським засобом з активним інгредієнтом, що залучено до перенесення, доставки та/або транспортування хімічної речовини.
Носій лікарського засобу можна використовувати для поліпшення доставки й ефективності ліків, включаючи, наприклад, технологію контрольованого вивільнення для модуляції біодоступності ліків, зниження метаболізму ліків і/або зниження токсичності ліків. Деякі носії лікарських засобів можуть підвищити ефективність доставки ліків до конкретних цільових ділянок. Приклади носіїв включають: ліпосоми, мікросфери (наприклад, зроблені з сополімеру молочної та гліколевої кислот), білкові мікросфери, синтетичні полімери, нановолокна, комплекси білок-ДНК, білкові кон'югати, еритроцити, віросоми і дендримери.
Зо «Фармацевтичний лікарський засіб» (також званий лікарським засобом, фармацевтичним препаратом, фармацевтичною композицією, фармацевтичним продуктом, лікарським засобом, ліками, лікарським препаратом або просто препаратом) являє собою сполуку або композицію, яка використовується для діагностики, вилікування, лікування або запобігання хвороби.
Активний інгредієнт (А) (відповідно до визначення вище) являє собою компонент в фармацевтичному препараті або пестициді, який є біологічно активним. Подібні терміни активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) і об'ємний активний компонент також використовуються в медицині, а термін активна речовина може використовуватися для пестицидних сполук. Деякі ліки і пестицидні продукти можуть містити більше одного активного інгредієнта. На відміну від активних інгредієнтів, неактивні інгредієнти в фармацевтичних контекстах зазвичай називають допоміжними речовинами (відповідно до визначення вище). «Запобігання» або «профілактика» включають: (1) інгібування виникнення захворювання у суб'єкта або пацієнта, який може підлягати ризику захворювання і/або бути схильним до нього, але ще не відчуває або не демонструє частково або повністю патологію або симптоматику захворювання, і/або (2) уповільнення появи патології або симптоматики захворювання у суб'єкта або пацієнта, який може підлягати ризику захворювання і/або бути схильним до нього, але ще не відчуває або не демонструє частково або повністю патологію або симптоматику захворювання. «Проліки» означає сполуку, яка перетворюється метаболічно іп мімо в інгібітор за цим винаходом. Самі проліки також можуть мати або не мати активності щодо даного цільового білка. Наприклад, сполуку, що містить гідроксигрупу, можна вводити у вигляді естеру, який перетворюється гідролізом іп омімо в гідроксисполуку. Відповідні естери, які можуть перетворюватися іп мімо в гідроксисполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинат, фумарат, малеати, метилен- біс-Д-гідроксинафтоат, гентизати, ізотіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, естери амінокислот тощо. Аналогічно, сполуку, що містить аміногрупу, можна вводити у вигляді аміду, який перетворюється гідролізом іп мімо в сполуку аміну. «Стереоізомер» або «оптичний ізомер» являє собою ізомер даної сполуки, в якому такі ж атоми пов'язані з іншими такими ж атомами, але де конфігурація цих атомів в трьох вимірах бо відрізняється. «Енантіомери» являють собою стереоізомери цієї сполуки, які є дзеркальним відображенням один одного, як ліва і права руки. «Діастереомери» являють собою стереоізомери цієї сполуки, які не є енантіомерами. Хіральні молекули містять хіральний центр, також званий стереоцентром або стереогенним центром, який являє собою будь-яку точку, хоча і не обов'язково атом, в несучій групі молекулі, розташовану таким чином, так що взаємозаміна будь-яких двох груп призводить до стереоізомерів. В органічних сполуках хіральний центр зазвичай являє собою атом вуглецю, фосфору або сірки, хоча інші органічні та неорганічні сполуки також можуть бути стереоцентрами. Молекула може мати кілька стереоцентрів і, відповідно, багато стереоізомерів. У сполуках, стереоізомерія яких обумовлена тетраедричними стереогенними центрами (наприклад, тетраеєдричним вуглецем), загальна кількість гіпотетично можливих стереоізомерів не перевищуватиме 2» де п дорівнює числу тетраєедричних стереоцентрів. Молекули з симетрією часто мають менше максимально можливої кількості стереоізомерів. Суміш енантіомерів зі співвідношенням 50:50 називається рацемічною сумішшю. Альтернативно, суміш енантіомерів може бути енантіомерно збагачена, так що один енантіомер наявний в кількості, що перевищує 5095. Як правило, енантіомери і/або діастереомери можуть бути відокремлені один від одного або розділені з використанням методик, відомих в даній області. Вважається, що для будь-якого стереоцентру або осі хіральності, стереохімія яких не була визначена, такий стереоцентр або вісь хіральності можуть бути присутніми у формі К, формі 5 або у вигляді суміші форм К і 5, включаючи рацемічні й нерацемічні суміші. При використанні в цьому описі фраза «по суті вільна від інших стереоізомерів» означає, що композиція містить х 1595, переважно х 1095, ще більш переважно «595, або найбільш переважно х 195 інших стереоізомерів. «Лікування» або «процес лікування» включає (1) інгібування захворювання у суб'єкта або пацієнта, що відчуває або виявляє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматики), (2) ослаблення захворювання у суб'єкта або пацієнта, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, обернення патології і/або симптоматики) і/або (3) сприяння будь-якому зменшенню захворювання або симптомів у суб'єкта або пацієнта, що піддається вимірюванню, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання.
Термін «одинична доза» стосується композиції сполуки або декількох сполук, особливості якої в тому, що вона виготовляється способом, відповідним для виготовлення однієї терапевтично ефективної дози активного інгредієнта для пацієнта за одне введення. Такі композиції з одиничною дозою, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, одну пігулку, капсулу або інші композиції для перорального введення або один флакон з рідиною для шприца або інші композиції для ін'єкцій.
Список інших скорочень, що використовуються в цьому документі, додається нижче. МО, оксид азоту; ЇМО5, індуцибельна синтаза оксиду азоту; СОХ-2, циклооксигеназа-2; ЕВ5, фетальна бичача сироватка; ІЕМу або ІЄМ-у, інтерферон-у; ТМЕо або ТМЕ-с, фактор некрозу пухлини-сс; І -1р, інтерлейкін-1р; І 17 або 1І 17, інтерлейкін 17; БОКУ, пов'язаний з рецептором ретиноєвої кислоти орфанний рецептор у; НО-1, індуцибельна гемоксигеназа; Ме, метил; Вп, бензил; ЕЇї, етил; Рг, пропіл; ІРг, ізопропіл; Ви, бутил; і-Ви, ізобутил; ІВи або Ви", трет-бутил; РИ, феніл; Ас, ацетил; В7, бензоїл; Т5, тозил; Вос, трет-бутилоксикарбоніл; кільк., кількісний; водн., водний; мас./мас., масове співвідношення; "С, градус Цельсія, М, нормальний або нормальність; г., години; атм, атмосфери; к.т., кімнатна температура; ТШХ, тонкошарова хроматографія; ДМСО, диметилсульфоксид; ЕІОАсС, етилацетат; ДМФ, М, М-диметилформамід;
ДМА, диметилацетамід; Месм, ацетонітрил; МТВЕ, метил-трет-бутиловий ефір; ЕсСо, діетиловий ефір; ТГФ, тетрагідрофуран; МеонН, метанол, ЕН, етанол; ІРГОН, ізопропанол;
НМРА, гексаметилфосфорамід; ОМЕ, диметоксиетан; Ра/С, паладій на вугіллі; Раз(абва)з, трис (дибензиліденацетон) дипаладій(О); Ра(арросі», П,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (1); Асго, оцтовий ангідрид; ТО, трифторметансульфоновий ангідрид; М5СіІ, метансульфонілхлорид; ТЕА, трифтороцтова кислота; ТЕАА, трифтороцтовий ангідрид; Т5ОН або п-Т5ОН, п-толуолсульфонова кислота; Ру, піридин; ЕВМ, триетиламін; ГА, диіїзопропіламід літію; ОСІРЕА, диіїзопропілетиламін; ГНМО5, біс(триметилсиліл)амід літію; ОМАР, диметиламінопіридин; ММР, М-метил-2-піролідон; мхЛБК або мХЛБК, м-хлорпероксибензойна кислота; МОМСЇ, метоксиметилхлорід; ТВ5СЇ, трет- бутилдиметилсілілхлорід; 5ЕМСІ, 2- (триметилсиліл) етоксіметилхлорід; ТВАКЕ, тетра-н- бутиламонійфторид; РОС, дихромат піридинію; ОМР, перйодат Десса -- Мартіна; ІВХ, 2- іодоксибензойна кислота; ТзРФ, пропілфосфоновий ангідрид; ОРРА, дифенілфосфорилазид;
РизР або РРІз, трифенілфосфін; НАТИ, 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-БІ піридиній-3-оксид гексафторфосфат; ММО, М-метилморфолін-М-оксид; Хрпов, 2- бо дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїозопропілбіфеніл; Ксантфос, 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-
диметилксантен; РРТ5, піридин-п-толуолсульфонат; ОО, 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4- бензохінон; САТ, трифторид дієтіламіносірки; ТМОСНМ», триметилсилілдіазометан; 9-ВВМ, 9- борабіцикло|3.3.1|Інонан; ОВОМН, 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн.
Вищенаведені визначення замінюють будь-яке суперечливе визначення за будь-яким посиланням, що включене в цей опис шляхом посилання. Однак той факт, що певні терміни визначені, не слід розглядати як свідчення того, що будь-який невизначений термін є невизначеним. Швидше, вважається, що всі використовувані терміни описують винахід в термінах, що дозволяють фахівцеві в даній області оцінити обсяг і практичне застосування цього винаходу.
МІ. Приклади
Наступні приклади включені для демонстрації переважних варіантів здійснення винаходу.
Фахівцям в даній галузі техніки має бути зрозуміло, що методики, розкриті в наступних прикладах, являють собою методики, відкриті винахідником, які належним чином функціонують при практичному здійсненні даного винаходу, і, таким чином, можуть розглядатися як такі, що складають переважні способи для його практичного застосування. Однак фахівцям в даній області техніки в світлі поточного розкриття повинно бути зрозуміло, що в конкретних розкритих варіантах здійснення може бути виконано безліч змін, і все ж може бути отриманий той самий або аналогічний результат без відхилення від суті й об'єму винаходу.
Приклад 1. Синтез і характеристика і. Синтез
Схема 1. о о о - 9 : ен т он о а г Б т с - () т е --яхп -- -- ---» --к о о о о о Н 1 2 З 4 5 он он о оо
Її Ї о І 9 о Ї п о І ОМе і о н б Нн б н б н 6 7 8 9 зн он сі с щі о о не т Е Кк Е І Е о и ОН и ОН о ли оМе й н о н о н о н 10 11 12 13
Реагенти й умови: а) етилвінілкетон, ЕЇзМ, МесСМ, к.т.; Б) ї) (В)-фенілаланін, (15)-(-)- камфорсульфонова кислота, Месм, 50-60 2; ії) кристалізація; с) Мавне, ЕЮН, -5 20; а) Не, 595
Ра/Ваб5о», ЕІОАсС, 20 "С; є) водн. З М НСІ, ЕН, 20 "С; у) етиленгліколь, РРТ5, толуол, зворотній холодильник, -НгО; 9) МагУуО4-2Н2гО, МагНРО.-12Н2О, водн. 3095 НгО», ДМА, 90 20; п) СО(ОМе)»,
Ман, тФ, к. т.-80 2; ї) тіосечовина, КОВи!, ЕЮН, зворотній холодильник; і) СІСНСО2Н, НО,
Зо кінц. НОСІ, 75-100 20; К) РОСІз, ОІРЕА, 90 "С; І) МаОМе, меон, 50 20.
Схема 2.
СІ їз в мм мяч мя чу а, т Ь, ХА І с, т ОМе т ОМе М | 7 ОМе о о о
Н 43 Н 1да-лае Н 15а-л5е
А А
КИ а щі
Мо ки омМе 0" Мо т ОоМе но о
Н Н
16а-16бе а т2 ь ТЗ ь т4
М М М ве (доме ве 0- де у у у а т5 е Т6 й М
Е - из еЕ - С у у
Реагенти й умови: а) боронова кислота або естер боронової кислоти, РЕзР, КзРОх-, РЯ(ОАсС)»,
ОМЕ, ДМФ; Б) ї) НСО»ЕЇ, МаОМе, меон, к. т.; її) МНгОН-НСЇ, ЕЮН, НО, 55 2С; с) МаОМе, меОнН, 55 С; або КгСО», Меон, к. т.; є) ОБО, бензол, зворотній холодильник.
Схема 3.
М М сі
Х й й
М ТМ Ь
А -й ММ -- пк ММ - ж
ОМе т | х и оМе и ЗоМе о Н о о 13 Н 17 Н 18 ря - а
ОК
І т М т о о
Нн Н 19 т7
Реагенти й умови: а) піридин-З-боронова кислота, РИзР, КзРО»., Ра(ОАс)г2, ОМЕ, ДМФ, мікрохвильовий випромінювач, 100 2; в) ) ГНМО5, РиБесі, ТГФ, -78 2; ії) 3095 водн. НгО»,
КОАс, ТІ Ф, к. т.; с) І», піридин, 80 С; а) 2п(СМ)», РА(РРНз)«, ДМФ, 80 20.
Схема 4.
М М й С ві
МН МН
- хитв ХХ Ь АХ
А - ММ - н-ж ММ -ї-
ОМе т | т о м ОМе м и ОМе
Н о о 13 Н 20 Н 21
С С
МН МН а о нив -- -лщ о яв но о
Н 22 НОтв
Реагенти й умови: а) 4-піридинамін, С52С0Оз, ксантфос, Раз(аба)з, 1,4-діоксан, 100 20; б) ї)
НООЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2С до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МН2г2ОН.-НСЇ, ЕЮН, НО, 55 С; су МаОМе, меон, 5520; а) Ю0О, бензол, 85 20.
Схема 5.
Ї Х мак а х І а х ко І Ь и ОМе " М і 7 ОМе " о Н о Н 13 23
М М М
- -дх -д- а
КК те КК т А т МС : МС т сор що др о но о
Н 24 Н 25 НО те с
Реагенти й умови: а) і) НССЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НС, МН2г2ОН-НСЇІ, ЕН,
НгО, 55 2С; р) хінолін-4-боронова кислота, РізР, КзРО», РА(ОАс)г, ОМЕ, ДМФ, мікрохвильовий випромінювач, 110 С; с) МаОМе, меон, 55 2С; а) 00О, бензол, 85 20.
Схема 6.
МН сі МНВоОс
Ли -й, ММ -З ММ - Я
ОМе х | е и ОМе ї Я ОоМе о ї М о о 13 Н 26 Н 278 - вос 28 Кк - СНО
МНЕ МНЕ Мне
Й З. -а, Й Х ев, Й в
М І : х с ох ОМе Мо а: ОМе Мо а: ОМе но 29 А - Вос Т10 Кк - Вос т12 30 Кк - СНО т11 Кк - СНО
Реагенти й умови: а) К"ВЕз'(СН2г)2МНВос, Св52СОз, Ра(аррі)Сі», толуол, НгО, 100 2; Б) ї)
НООЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2С до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МН2г2ОН.-НСЇ, ЕЮН, НО, 55 С; су МаОМе, меон, 5520; а) 00О, толуол, 90 2; є) ТЕА, ТІ Ф, к. т.
Схема 7.
М М
.
Ех | ж ша тих с. ї он ї СІ
Е о що
ОН за НО з2
М М М
. |. - до -
М м 9, м-бтм - 9, мм АТ
Е І | І І
М ої о о. о У о
Н
33 Н 34 Н 13
М М ї ї о М » я о о М ї в періо пи рр о о
Н Н т14 в - СМ 9 46 в - СОМно 5
Реагенти й умови: а) 4-амідинопіридину гідрохлорид, КгСОз, ЕЮН, к. т.; 5) РОСІ», толуол, 100 2; с) РИВ(ОН)», МагСО:», Ра(аррі)Сіг, 1,4-діоксан, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 100 об; а) ї) НСОЕї, МаОМе, Меон, 0 ес до к.т.; ії) 6 М НС, МНгОН-НСЇ, ЕН, НгО, 55 2С; є)
МаОМе, меон, 55 ес; ху ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 С; 9) гідридідиметилфосфінова кислота-КР)гідрогенідиметилфосфініто-КР)|платинай(ІІ), ЕН, НО, зворотній холодильник.
Схема 8. з | з | з 7
Е Е Е т І
Ж тиж и т он он хх ОН е о М і он і | і о ї | і У / | 7 о
ОН за НО зв НО зв Н з7
М М М
9, М м в. ОМ м НИ М м
Мо а он Ме пи сх ОН Мо хи сх От но Н о Н о Н 38 т17 т18
Реагенти й умови: а) водн. З М НСІ, ТГФ, Меон, к. т.; Б) НСОЕЇ, Маоме, Меон, к. т.; с)
МНгОН-НСЇ, АсСОН, ЕН, 60 2С-к. т.; 4) МаоМе, Меон, к. т.; є) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 ес; У Т5СІ, піридин, ОМАР, СНеСІ», к. т.
Схема 9. 5 Кк о о т Е о нм мн яв ї а ї РА х с х о - о - - ля и рр о о хе Н о Н с. с. 8 39 ОН м ОН малмь
А А Ї
ММ ММ мим а А І е «А |. ї тА т РИ нос Т РИ М | Ї РА о; о н о Н Н 42а-АЛЬ 4За-43Б5 44а-44Ь ї ї а 119 ь т20 - Мо олив М и зв |В С в- З пр, но Н о Н лм 45а-455
Реагенти й умови: а) РИСНО, МаОМе, ТГФ, к. т.; 5) тіосечовина, КОВи ЕН, зворотній холодильник; с) ВВ(ОН)», тіофен-2-карбоксилат міді (І), Ра(РРз)4, 1,4-діоксан, 100 "С; а) водн.
З М НОЇ, ТІ Ф, к. т.; є) НСО»ЕЇ, МаОМе, мМеон, к. т.; 7 МН2г2ОН-НСІ, ЕЮН, 50 "С; у) МаоМе, меон,
ТІ Ф, к. т.; Р) ї) Ві», ДМФ/СНеСІ»г, 0 "С; ії) піридин, 50 "С.
Схема 10.
М М М о | І - -- - а Ь й
КК т. те А
І т МС І рр ро УС он о о Н і Нн Нн т17 46 т21
Реагенти й умови: а) 120, ЕїзМ, СНесСіг, 0 20; В) 4-СНгОН-РИВ(ОН)», К»СОз, Ра(аррі)Сі», 1,4- діоксан, 90 20.
Схема 11.
Кк Кк о
Е о а Й мк
С о о рів С С
ІН о ІН 39 4та-4АТЬь 48а-48Б
А А А
ММ ММ ММ чу а 1 е у ї ї Ри но з ї Р М | ї РИ о о Н о Нн Нн 49а-495 5ба-50Б 51а-5ЛЬ
Кк Кк х | 9 Е
МС тих --»о с І дх но 7
Н о Н 52а-525
Реагенти й умови: а) ВС(МН)МН», КОВи", ЕЮН, зворотній холодильник; 5) МпО», СНесСі», к. т.; с) водн. З М НОЇ, ТГФ, к.т.; а) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к.т.; е) МНг2ОН-НСЇІ, ЕН, 50 2; ї)
МаОМе, мМеон, ТІ, к. т.; а) ї) Ві», ДМФ, СНесСі», 0 2; ії) піридин, 50 20.
Схема 12.
М М М дй -д -д о М м а . М м Ь о М м с ж ОН сот и Ж о о о хо Н «о н б н щі 31 53 54
М М М оМяЯтм 9, МТМ 8, оМЯтм
АК онс А БАС
Мі о Її СЕЗ о Її СЕЗ о Її СЕЗ 55 56 57
М М
І І у ре її. оМмЯТм -9, оМмЯТм
Мо а | Мо а | 7 но 4 в СЕз о 4 СЕЗ 58 т24
Реагенти й умови: а) 1120, ЕїзМ, СНесСі», 0 20; В) 4-СЕз-РИВ(ОН)», КзРО», РЯ(РРз)«, ОМЕ, 90 об; с) водн. З М НОЇ, Меон, к. т.; 4) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є) МНгОН-НСІ, ЕН, 60 20- к. т; У МаОМе, Меон, к. т.; 9) і) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 13.
М М М М
- - - - - ММ - ММ МТМ --- - ММ их он тих с шк с ШУ в о о о Н 31 о Н 59 Н 60 Н 61а-619 в
М М М а - е с Ї У -- -р- Й М І -- -ж- Й М І -- ж Й М І онс жд / жд МС жд
М о о Її Її но Її 62а-629 бЗа-63а б4а-649
М
- зи а 125 ь т26 с 127 а т28 я доли я хх З я ОК т І - є М СІ
МС их в о ї е 129 є т30 д Т31 : ях кеуе дух дм ОМе сі
Реагенти й умови: а) РОСіз, толуол, 100 2С; 5) водн. З М НОСІЇ, Меон, ТІ, к. т.; су ВВ(ОН)»,
КзРО», РаЯ(РРз)4, розчинник, 90 С; а) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є) МНг2ОН.-НОСЇ, ЕЮН, 60 2о- к. т; У МаОМе, Меон, к. т.; 9) і) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 14.
СІ СІ РИ хв нив яв
Е а т І о о о
Н 12 Н 65 н 66 и
М М М
(Я (З (У й ря до мив -, мим - мив - пр ноти и рр м Ар о о Н о Н Н 67 68 69
М М
ІФ З ря -
М Мч М М
Е ' В
Мо а ри-- Мо их РА
Н о Н о Н 70 т32
Реагенти й умови: а) РИВ(ОН)», КгСОз, Ра(аррОСі», 1,4-діоксан, 90 2; Б) хінолін-4-ілборонова кислота, Кг2СОз, Ра(аррі))Сіг, 1,4-діоксан, ДМФ, 100 "С; с) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, к.т.; а)
МНгОН-НСЇ, ЕН, 50 С; є) МаОМе, Меон, ТІ, к. т.; У) ї) Віг, ДМФ, СНесі», 0 "С; ії) піридин, 50 об.
Схема 15.
М ОМе М ОМе че з сі
ХА й ї о ММ с
КАК - я - МН - ММ -- о рр но и и и рр
НО вв о о
Н Н 72
М ОМе М ОМе М ОМе й - - . М М а . М я е . М М с рр Мо и рр Мо рр о Н
Н о Н о Н 73 74 33
Реагенти й умови: а) 2-метоксипіридин-4-боронова кислота, КгСОз, Ра(аррі))Сіг, 1,4-діоксан,
ДМФ, 100 "С; 5) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; с) МНгОН.-НСЇІ, ЕН, 50 С; а) МмаОМе, меон,
ТІ Ф, к. т.; є) ї) Ві», ДМФ, СНесСі»г, 0 "С; ії) піридин, 50 20.
Схема 16.
МН» о о о : : мк а т Ь : || с о - - й о - - вк Е - - - о хо Н хо Н с. 8 75 о Н 76
МН» МН» МНСНО є, м мен
І І І І е
І - -- НО ь І - я НО Е - -- о о о
Н 77 Н 78 н 79
Мне Мне Мне . мк . в . мем
Е | -- їм Е | р 8, Мо Е | - ї чо оо о о о
Н 80 Н 81 Н тза о п . " М
Мо Ф о - 7 о Н т35 5 Реагенти й умови: а) МоВі2-ОєЬе, ОБІРЕА, РИСОСІ, СНебСіг, к.т.; 5) гуанідину карбонат,
МаОМе, ЕЮН, зворотній холодильник; с) водн. 1 М НС, Мен, к. т.; 4) НСС»ЕЇ, МаОМе, меон, к. т; 6) МН2г2ОН-НСЇІ, ЕН, НО, к. т.; У МаОМе, Меон, ТІ, к. т.; 9) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2; ії) піридин, 65 20; І) циклогексанкарбонілхлорид, піридин, СНесСіе2, Кк. т.
Схема 17.
М че й о о о
І Е МОМ а 5 щі р т || с
С С о ін ін с. 8 82 о Н 83
М М М
-х а ч ЦХ е З
ММ -- Д/» ММ --ЩДЮ. ММ др т Др 7
М о о о
Н ва Н вв Н вв
М М ре Бе її, оМм -5, оМм ор ж но о
Н 87 Н тзв 5 Реагенти й умови: а) МоВі»:Оєгє, ОІРЕА, РИСН»2СОСІ, СНесСі», к. т. 5) амідинопіридину гідрохлорид, КгСОз, ЕЇОН, к. т.; с) водн. З М НС, Меон, к. т.; 4) НСО»ЕїЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є)
МН»ОН-НСЇ, ЕЮН, 60 2О-к. т.; У МаОМе, Меон, к. т.; 9) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2; ії) піридин, 60 20.
Схема 18.
М че о о о о о : а : У Ь д о -- о -- - о М М т о н о н о 8 88 гр 89
М М М
(С ІФ ІС - й й б, ОМ а, са ее, МТМ тик | ша Мо ша чо С о о Н Е Н Е но Н Е 90 91 92 ч
Г
І з Й М М
МС Ір хх | 7 о о Е т37
Реагенти й умови: а) 2-фторбензальдегід, КЕР/АІ2Оз, БЕН, к.т.; Б) ї) 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі», к. т.; або ії) ОБО, СНесіг, к. т.; с) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; 4) ) НСОЕЇ, МаОМе, 0 "С док. т.; ії) 6
М НОЇ, МН2гОН.-НСІ, ЕН, 55 С; е) МаОМе, меон, 55 2С; ї) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 об.
Схема 19.
М М М
. | |. -д -- ря
ОМЯтМм - ОМ - ОМтМ еру ЩІ еру Ще еру (я но й Е о Е Е (е, Е 92 (Т186) т37 тз8
Реагенти й умови: а) і) Ві2?, ДМФ, СНесСі», 0 2С; ії) піридин, 50 20.
Схема 20.
М. М М. о - ОМе а, отв В, Мк - М; 9 хо Н хо Н о Те 93 94 95
М М М д дб - б, ща - «ММ в, «ММ її. в ша в оно тиж в
С о о
О | Н оваовь Н ота-оть Н ова-овь ви а т39
М | М | М. зе де - удй в- мм -9, мм лу ММ Р
Ж че БАКИ Мо А Ь т4о
М | Ї к Ї Кк Ї тк вх о н во Іф
Н о Н о Н Е 99а-995 100а-1006
Реагенти й умови: а) хінолін-4-карбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕЮН, к. т.; 5) РОС», толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 "С; с) ВВ(ОН)», Ра(аррі)Сі», КгеСО», 1 ,4-діоксан, 90 "С; а) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т; ех НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; У МН»ОН-НСЇІ, ЕЮН, 50 2; 9)
МаОМе, мМеон, ТІ, к. т.; М) ї) Ві», ДМФ, СНесСі», 0 "С; ії) піридин, 50 20.
Схема 21.
М М М М
- - - 7-- - МТМ ком - зош зве о о со о ой ой о о «й н 94 Н 95 «й Н 101 Н 102 в 0
М М М
. А А . А А : А А с . М м І а о М т Х е о М т ХК но ре т у о те Ї у о у т у о о о но н 103 н 104 Н 105
М че
Г шк І р ї І о
Н та
Реагенти й умови: а) 2-пропанол, Ман, ТГФ, к. т.; Б) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; с) НСОБЕЇ,
Ммаоме, Меон, к. т.; 43 МНгОН-НСЇ, ЕЮН, 50 "С; ех) МаОМе, Меон, Тіт, к. т.; У ї) Ві», ДМФ,
СНесіг, 0 "С; ії) піридин, 50 20.
Схема 22.
М М М М дй дй дй дй р а Они о о
І Н 94 Н 95 І Н 106 н 107
М " М / М д - -
Ь У й а й -- дяк Й М їх ни Й М я - - т» о М її ра ша НО» ша о о о хе НО мов Н 409 Н ло ви
М М М
- - - -е, ом Ту омтм о -8, оМмятм
А Мо А Мо А 7
М о 09 з о я о
Но ля НО 442 НО таз
Реагенти й умови: а) 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан, Ра(аррОсСі»,
К»бОз, 1,4-діоксан, 907; Б) Не, 1095 Ра/С, ТГФ, к. т.; с) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; 4) НСОБЕЇ,
Маоме, меон, к. т.; є) МНгОН-НСІ, ЕЮН, 50 2С; ї) МаоМе, Меон, ТГФ, к. т.; 9) ) Вг», ДМФ,
СНесіг, 0 "С; ії) піридин, 50 20.
Схема 23.
М М че ее сі
Х й й
ОоМЯтМ
БАКА н- ОМ - ММ - о пли хрро 0 ОНО рр
Н
65 о Н 113 о Н 114
М М М
І | ЩІ ря ря -д - мм - ММ -в оМЯтк
М пли хро пли хро п рр о о о ло о
НО лів НО лав НО таз
Реагенти й умови: а) 2-метилпіридин-4-боронова кислота, Ра(аррі)Сіг, КгСОз, 1,4-діоксан,
ДМФ, 90 "С; 5) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; с) МНгОН-НСЇІ, ЕН, 60 еС-к. т.; 4) МаОМе, мен, к. т.; є) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20.
Схема 24.
Вос Вос
М М
СІ
А - - МТМ х | х о и рр и рр
Н 65
Ге) Ге)
Н 117 щі 118
Вос Вос Вос
М М М
ММ --х ММ -- МЯСМ о 0 --к
І | І | І о о но
НО л19 НО 420 НО 421
Вос Н неї и?
М М
М зе 9 зе п - М я -5Ь520 - М я п-о-Ок М М
Мо За а Мо пи рр те А
РА о Н о Н ) тад та5 НОтав
Реагенти й умови: а) пінаколовий естер М-Вос-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-боронової кислоти, КзРО4, РА(РРз) 4, 1,4-діоксан, 90 2; 5) 1095 Ра/С, Не, ЕС, к. т.; с) НССЬЕЇ, МаОМе,
Меон, к. т.; 4) МНг2ОН-НСЇІ, ЕЮН, 60 2О-к. т.; є) МаОМе, Меон, к. т.; У ) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20; 9) НОСІ, 1,4-діоксан, СНесСі», к. т.; й) МаОдс, АсгО, к. т.
Схема 25.
МВос МВос
Ї ; ;
ММ
А - «ММ в, «ММ со, пи рр оно си рр о
НО вв о ї о ї 122 123
МВос МВос МВос
КМ хх й
Е Е І Ко
І М І - са и рр с и рр РА о но о Н
НО 424 НО 125 тат о о «К » у хх
Її 9 -- х- 5 5- У ---ке
МС. чі Є Ї ї РП М : о н т48 о Н та49
Реагенти й умови: а); трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат, КзРО»з, Ра(РРз)4, 1,4-діоксан, 90 20; в) НССЬЕЇ, МаОМе,
Меон, к. т.; с) МНгОН-НСЇІ, ЕН, 60 2С-к. т.; 4) МаОМе, Меон, к. т.; є) її) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20; ХУ) НОЇ, 1,4-діоксан, СНесСі2г, к. т.; 9) МаОАс, Асго, к. т.
Схема 26.
М
З о о - г : Ь ла, й сло ММ -6 о о х с с 75 о Н о н о 8 126 Е
М М М
. |. - - 7-й оМЯтм - У оМЯтм -ж оМЯтм -ї-
АК онс АС / БАС
М. о Е о Е о Е
НО 428 НО 429 Назо
М М
. й ща оМмЯтм - оМЯтм ес Ус но Е о Е
Но за (т187) НО тво
Реагенти й умови: а) 4-фторбензальдегід, КЕ/АІ2Оз, 2-РІОН, 60 2б-к. т.; Б) ї) 2-метил-4- піридинкарбоксимідаміду гідрохлорид, КаеСОз, ЕЮН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі»,
Кк. т.; с) водн. З М НС, Меон, к. т.; 4) НСО»ЕЇ, МаОМе, 0 2 до к. т.; є) МН2ОН-НСЇІ, АсОН, ЕН, 60 2б-к. т.; У К»СбОз, Меон, к. т.; 9) і) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 27.
М М бр зх МУ о - МЯЗМ о - ж х | х р тиху с Т Он т СІ о Нн о з ер І
ОН лз2 НО 4зз3
М М М
МТМ в -їу ОМЯТМ в -й ОМЯТМО в й онс А ЛІ 7
М о о Н о Н Н 134 135 136
М М й і -- оМЯтМ в -З, ОМЯТМО є те гу з Те у з
Н о Н о Нн 137 т51
Реагенти й умови: а) 2-метил-4-піридинкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, к. т.; Б) ї) РОСІз, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 С; ії) водн. З М НС, Меон, к. т.; с) 2-Е-
РИВ(ОН)», К2СОз, Ра(РРНз)4, 1,4-діоксан, мікрохвильовий випромінювач, 100 2С; а) НОСеБЕЇ,
МаОМе, Меон, к. т.; є) МНгОН.-НСЇ, АсОН, ЕЮН, 60 2О-к. т.; У МаОМе, Меон, к. т.; 9) ї ОВОМН,
ДМФ, 0 2; ії) піридин, 60 20.
Схема 28.
М
З
Й о Й о І о
Ї а тя Ь ММ с
Ге! - -- - Ге! - - - | -- -- ;ж-» с Ср 75 о Н о Н о 8 138 с. Е Е о Н 139
М М М
ІФ ІФ (З - - - й а й е й оМмЯтм - оМмЯтм -Щн- оМмЯтм
ІК | онс ти | хи 7
М о о Її Е Е о Ї Е Е Її Е Е 140 141 142
М М
С (С. дХ - -ї У оМЯтм -9, оМЯтм
Те у з Ме у з
Е Е Е Е но Ї о Ї 143 т52
Реагенти й умови: а) 2,4-дифторбензальдегід, КЕ/АЇ2Оз, 2-РІОН, 60 2б-к.т.; Б) ї) 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі»,
Кк. т.; с) водн. З М НС, Меон, к. т.; 4) НСО»ЕЇ, МаОМе, 0 2 до к. т.; є) МН2ОН-НСЇІ, АсОН, ЕН, 60 2б-к. т.; У К»СбОз, Меон, к. т.; 9) і) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 29.
М СІ М х о - | й : ДЖ а мам ь с о - | М . их х о в С ін хв Н Р 144 145
М М М т й - а е о ММ и о ММ » о ММ
І сх | ; І сх | де: а
Мо С о о Н Е Н Е но Н Е 146 147 148
М че д 1,
ММ
Те у о До Е в 53
Реагенти й умови: а) ії) 2-хлорпіридин-4-карбоксимідаміду гідрохлорид, К»СбОз, ЕЮН, мікрохвильовий випромінювач, 120 2; її) 00О, СНесСіг, к. т.; Б) циклопропілборонова кислота,
КзРО», РА(ОАс)»г, трициклогексилфосфін, толуол, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 130 20; с) водн. З М НОСІ, ТГФ, Меон, к. т.; а) ї) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2С до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МН2гОН:-НСІ,
ЕЮН, 55 "С; є) МаОМе, Меон, 55 2С; у ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 30. вн 82 -9 ХА Х
В р. а - М МН ь . М їй с о. І -605-- п х -0-ь- Ба -06507»6- с. Е о о о н
Е
88 М | н «о | Н Р 149 150 87 в в мк о мен . а о о «й Н Е о н Р о н Р 151 152а-152п 15За-153п їв Кк Кк о мем Й мм о мм ко - мс и - мс и
Ко воеврошеово о
Н Е но В Е о ї Е 154а-154п 155а-155п1 а 154 ь т56 с 157 а т58
М М М М
/ х роя я 7 ух е Т59 І т6о0 д 161 п т62
М-
М
М / х - пл, - ча, ча 7е о / М
Реагенти й умови: а) тіосечовина, І-ВиОК, ЕЮН, мікрохвильовий випромінювач, 120 20; Б) рро, СНесіе, к. т.; с) МаВНа»е, Меї, ЕН, ТГФ, 0 2О-к. т.; 4) боронова кислота або естер боронової кислоти, тіофен-2-карбоксилат міді (І), Ра(РРз)4, ТГФ, 100 С; є) водн. З М НОСІ, ТГФ, меон, к. т.; У ) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2С до к. т.; ії) 6 М НОЇ, МН2ОН-НСІ, ЕН, 55 2С; 9) МаОМе,
Меон, к. т. або 55 20; Р) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 31.
Е
М че
Е
-
М я: а -- МВ
Іо оо
СІ / х 156 157
Реагенти й умови: а) біс(пінаколято)дибор, КОАс, Ра(аррі)Сі», 1,4-діоксан, 125 20.
Схема 32.
Е Е
М М р й | -- | -- мм - - х | а в, --- о пл оМЯтм оМЯтм с Е Іри жх | Іри жх о н о 151 «4 н Р о н Р 158 159
Е Е Е
М М М
7 тт - а, -е, о ММ о ММ о МТМ тих Мо ша | Мо а 7 і С Во о ї Е но й Е о й Е 160 161 т63
Реагенти й умови: а) 157, міді(І) тіофен-2-карбоксилат, РА(РРз)4, ТГФ, 100 20; Б) водн. З М
НОЇ, ТГФ, МеонН, к. т.; с) їі) НСОЕЇ, МаОМе, мМеон, 0 ес до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МНгОН-НСЇІ, ЕЮН, 55 б; а) КСО», Меон, к. т.; е) ОБО, бензол, 85 20.
Схема 33. молі Ф 7
М. М М М - - -
ММ -а4, 5, с, є | ММ ММ о : : й н г 7 Е о Е «4 Н Н 144 162 163
Го го го те м. те м. те м. а е --злювлвь --к
Й МТМ Й МТМ Й МТМ тих | Мо тк | о; ша / чо СО во (с)
Й Е но ї Е о ї Е 164 165 т64
Реагенти й умови: а) морфолін, їВиОМа, Хріо5, Раз(аба)з, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 2; р) водн. З М НСЇ, ТГФ, Меон, к. т.; с) її НСС»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 С до
Кк. т.; і) 6 М НОЇ, МН2ОН-НСЇ, ЕН, 55 С; а) МаОМе, Меон, 55 2С; є) ОБО, бензол, зворотній холодильник.
Схема 34.
М СІ т М РА М РИ
З З
- - й
Е | ММ МТМ пи т ЛІ чу с "с
Е о Н й Н Р о н Р 144 166 167
М РІ М РИ М РІ а е -- - -тзь
ОМмЯтм ОМ ОМмЯтм
Ша Мо Ша | Мо Ша 7 хо СО ов о
Н Е но Н Е о Н Е 168 169 т65
Реагенти й умови: а) РИВ(ОН)», К»СОз, Ра(РРНз)х, толуол, ЕН, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 100 2; р) водн. З М НСЇ, ТГФ, Меон, к. т.; с) її НСС»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 С до
Кк. т.; ї) 6 М НОЇ, МН2гОН-НСЇ, ЕН, 55 2С; а) МаОМе, меон, 55 2С; є) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 20.
Схема 35.
Кк Кк о
Е мм мм : т а І І Б т | с о -- І ХУ --2 І ХУ ---
Е с) о | Н ерю гро 88 170а-170п 171а-171п
Кк Кк Кк
Й мк о мем о мем оНС. Ей - и - мс и чо С о ї Е о ї Е но й Е 172а-172п 17За-173п 174а-174п к нн
Мо Ша о о Е в а т66 ьЬ т67 с Т68 а т69 е 170
М-- М. -М М М
ХМ -К-2 їз в- 5 (3 в- 03 в- 4 (7 век 7 А ра ча 7 171 о 172 н 173 і 74 /т175
М о у / Х у / / М / х ве в- М в- - в-мМ х вм
Хм х 2/7 - а
У /д, -- 7 х
Кк 176 І 777 т Т78 п 179
Кк Р лем Мм-м
Що Що за т й та
Реагенти й умови: а) ії) амідину гідрохлорид, К2СОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО»,
СНесіег, к. т.; 5) водн. З М НС, Мен, к. т.; с) НСО»ЕЇ, Маоме, к. т.; 4) МН2ОН-НСЇІ, АсОН, ЕЮН, нагрівання; є) КгСО», Меон, к. т.; 7) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20.
Схема 36.
М М
. о а с лаь о МТМ Б, о МТМ б, с. Е БАС БА о Н о 88 «й Н Р о Н Р 175 176
М М М а е о ММ - - о ММ - - -к о ММ ша | Ме І сх Пе: тик 7 с С ово о
Н Е но Н Е о Н Е 177 178 тво
Реагенти й умови: а); ії) 6,7-дигідро-х7Н-циклопента|р|піридин-4-карбоксимідаміду гідрохлорид, К»2СОз, ЕН, мікрохвильовий випромінювач, 120 2; ії) ОБО, СНесі», к. т.; 5) водн.
З М НС, ТГФ, Меон, к. т.; с) їі) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НС, МНгОН-НСІ,
ЕЮН, 55 "С; а) КгеСО», Меон, к. т.; є) її) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 37.
СІ СІ
АК А Е
ММ ММ
ЕД | аь х | з ет Ь : сі ти Ж - | - р о о Е
Н 42 НО 47 о Е 180 ; ТЕ ! Е ; ТЕ й с 2 а 2 - -- ММ --- МТМ ша | Мо а МС тиж 7 «і С ГА о Е Н Е Е
Н о Н о Н 181 182 тТ81
Реагенти й умови: а) 2-Е-РИВ(ОН)2, МагСОз, Ра(арріСі», 1,4-діоксан, НгО, 100 2; Б) і)
НОС»ЕЇ, МаоМе, Меон, тт, 0 ес до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МНгОН-НСІ, ЕН, 55 2С; с) КеСО»з, меон, к. т.; 4) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 55 20.
Схема 38.
Е
М
-
Вг Е -
М М в: а й: ь -Ш 3 -- у -б - оо
СІ СІ / х 183 184 185
Реагенти й умови: а) ТВАР-ЗН2гО, Мескм, к. т.; 5) біс(пінаколято)дибор, КОАс, Ра(арросСі», 1,4- діоксан, 130 20.
Схема 39. в а ь с Е
М М пе - аю оо Ще ще М в- -б в- р в- 186а-186с -2-- 7, Е ма Е - Е
І | «ли 187а-187с !
Реагенти й умови: а) біс(пінаколято)дибор, КОАс, Ра(арріОСі», 1,4-діоксан, 125 20.
Схема 40.
СІ Кк Кк
Й мчк . мк . мен
БА - АС - ; А -
М о о Ї Е о Її Е Ї Е 179 188а-1884 189а-1894
Кк Кк
Ж Ж а 182 ь т83 о М ї а о М т он Е
Ме тиж ----'8мюс тих М М вве ОО 0 07 до - но ї Е о Й Е ви йя 190а-190а с Т84 а т85
М М че | З в- к-
СЯ кА С, ри т
Реагенти й умови: а) боронова кислота або естер боронової кислоти, МагСОз, Ра(аррі)Сіг, 1,4-діоксан, НгО, мікрохвильовий випромінювач, нагрівання; Б) їі) НСО»ЕЇ, МаОМе, меон, 0 с до к. т.; і) 6 М НОСІЇ, МНгОН:-НСЇІ, ЕЮН, 55 2С; с) МаОМе, меон, 55 С; а) 00О, бензол, зворотній холодильник.
Схема 41. «А я я
Е ко І а Ь с ша тк о Н Е М о 179 о Н Р Н Р 191 192
М М
Ж де
ОМЯтМм 4, ОоМЯтМм
Іо: тих | МС тих о ово 193 т86
Реагенти й умови: а) ізохінолін-5-боронова кислота, Маг6бОз, Ра(аррі)Сіг, 1,4-діоксан, НО, мікрохвильовий випромінювач, 110 2С; В) ї) НСО»ЕЇ, МаОМе, МеОнН, ТГФ, 0 С док. т.; ії) 6 М НОЇ,
МНгОН-НСЇ, ЕЮН, 55 2; с) КгСО», Меон, к. т.; 4) Ю0О, бензол, 85 20.
Схема 42.
СІ Ек Кк о мк о мн мк у - АС -5 А -
М о о Ї Е о Її Е Ї Е 179 194а-194а 195а-195а4
Кк Кк
Ж Ж а 187 ь т88
ОМмЯсМм МТМ
Ме АКА -Оі мс АК 9-7 зм в- Ж в-
Е о Е т 0 но Н Н т 196ба-196а с Т89 а т90
Е
Со СО ке в-Щ "і і ї Р
І
Реагенти й умови: а) боронова кислота або естер боронової кислоти, МагСОз, Ра(аррОСі», 1,4-діоксан, Н2О, мікрохвильовий випромінювач, 110 2; Б) ї) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, 0 о до
Кк. т.; її) 6 М НОЇ, МН2гОН-НСЇІ, ЕН, 55 С; с) МаОМе, меон, 55 2С; а) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 20.
Схема 43. й М
Ї С С хв М ь М с х а
АД бно0-- а а о Н Е М о 179 о н Р Н Р 197 198 с с
М М
. мем -4 . мен те су з Мо у з
Е но Н Е о Н 199 т91
Реагенти й умови: а) 1-метилпіперазин, ММР, 100 2; Б) ї) НСС»ЕЇ, МаОМе, меон, тгФ, 0 с до к. т.; і) 6 М НС, МНг2ОН-НСІ, ЕН, 55 2С; с) КеСОз, Меон, к. т.; 4) ОБО, бензол, 85 20.
Схема 44. о); (Ф) б, З о о п -а . мк Е -8, . мим Е -б о 88 о хе Н 200 Н 201
С С С
М М М ша є -к ща в -- нен Е
НО» АК / Ера МС Да
М я ле о о о о я о о
НО 202 Н 203 Н 204
С
М
-- . мк Е
МС о о о Н т92
Реагенти й умови: а) ї) М-амідиноморфоліну гідробромід, КеСОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСіг, к. т.; В) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; с) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; а)
МН2гОН-НСЇ, НОАс, ЕЮН, 60 2О-к. т.; е) КСО», Меон, к. т.; У ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин,
ДМФ, 60 20.
Схема 45.
М М М
- - -
М я -в, М М в, о М їх 9 а а а (о; о о
Н 95 Н 205 н 206
М М
СХ (ЇХ. -д до а
ОМЯТм -н МТМ
Мо Ж Мо А но Н о Н 207 т93
Реагенти Й умови: а) циклопропілборонова кислота, КзРОХ, РА(ОАсС)», трициклогексилфосфін, толуол, Н2О, мікрохвильовий випромінювач, 130 2; р) ї) НСОБЕЇ,
МаОМе, мМеон, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НОСІЇ, МН2ОН-НСЇІ, ЕЮН, 55 С; с) МаОМе, меон, 55 20; а) і)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 46. : 5 : 25 : 5 - М її -а, о М її 5, о М її диму пон І жх сі и о о о «4 Н 93 «4 Н 94 «4 Н 208
М М М
С С (С. удо уд 7 а е Ї
ММ - - - ММ ----к ММ -- ж
А ХГ. онс А ХГ. А ХЛ; о о М | о о о о
Н 209 Н 210 Н 211
М М
С. С. - 75
ММ -9, ММ р яр но о
Н 212 Н тод
Реагенти й умови: а) ії) РОСІз, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 20; ії) етиленгліколь, Т5ОН.-Н2О, бензол, зворотній холодильник, -НгО; б) циклобутанол, Ман, тГФ, 60 об; с) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; 4) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є) МН2г2ОН-НСЇІ, АСОН, ЕЮН, 50 26; К»СОз, Меон, к. т.; 9) їі) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20.
Схема 47. . 2 . 2 . ХА
Мк -- - МТМ -6 - МТМ -- о т Ж сі о ша о хх о «4 Н «4 Н о Нн 94 213 214
М | М | М й -- -
КК те АК т АЙ
М, о но о
Н 215 Н 216 Н тов
Реагенти й умови: а) циклобутанметанол, Ман, ТГФ, к. т. до 50 2; Б) водн. З М НОЇ, ТІФ,
Меон, к. т.; с) |) НСО»ЕЇї, МаОМе, мМеон, тІФ, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НОСІ, МН2гОН-НСІ, ЕН, 55 20; а) КСО», Меон, к. т.; є) )) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 20.
Схема 48.
М М М де -дх ря
М м а, М м В, М м б, ої хи ов и ОВ о о
С (о о
ОН вд О | Н глтагять Н 218а-218ф
М М М а У е У
ММ - з» М М ----кк М з
Е | Е ж т Мо 7 Мо 7 сор що жов о но о
Н 219а-2196 Н 220а-22065 Н а т96 Ь т97
М в М лк ж
Реагенти й умови: а) ВОН, Ман, ТІ Ф, к. т. до 50 20; БЮ) водн. З М НОСІ, ТГФ, Меон, к. т.; с) ії)
НОСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, тТІФ, 0 20 до к. т.; її) 6 М НОСІЇ, МН2гОН-НСЇІ, ЕЮН, 55 2С; а) МмаОМе,
Меон, 55 2С; є) ї)) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 49.
Ге г г ря -- - мс а, ат В, М К б, х | т | х 7 І І ж о по о ав в «ода «ер ог 94 221а-22165 222а-2225 - а д е й о М н --к Й М її -- о М М оно ша в ; ша в Мо ша в
М о о Н Н но Й 223а-223Б5 224а-22465 225а-225Ь5 че
Г
Її - - юю- о М .
Мо ша в а Т98 ьЬ 199 о й В - МНБОоМе В - ММе»
Реагенти й умови: а) Ме5О2МН»:, Ман, ДМФ, 80 2; Б) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; с) НСО»БЕЇ,
МаОмМме, Меон, к. т.; 4) МНгОН-НСІ, ЕН, АсОоН, 50 "С; є) К»СО», Меон, к. т.; У ї) ОВОМН, ДМФ,
О ес; ії) піридин, 60 20.
Схема 50.
М М М
С. (З (С. - ря -
ОМ м ла, М м 5, М м б шк сі ша в шк в о о «й н «4 Нн о Н 94 226ба-22байа 227а-227а
М М М
(з У е їх
М їх --- Й М І" - юн - Й М у ; в Мо жив Мо лив
М о в но В о В 228а-228а 229а-229а4 а Т100 Ь Т101 о. о
М п- в'я в- М у Ж
Реагенти й умови: а) боронова кислота або естер боронової кислоти, Ра(аррі)Сіг, МагСОз, 1,4-діоксан, Н2О, 110 "С, мікрохвильовий випромінювач; р) водн. З М НС, Меон, ТІФ, к. т.; с) і)
НООЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; її) водн. 6 М НС, МН2г2ОН.-НСЇ, ЕН, 55 "С; а) МаОМе, меон, 55 с; е) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 "С.
Схема 51.
М М М
С. (З (С. - - -
М м -а, М м в, Мч м -8, ша сі І Ж в ша в о о он он н 94 230а-23О05 231а-2316
М М М па 9 У е У о М і -- ЙпЙ. --е- Й М І -- ЙпЙ. --е Й М І. ; ІА в Мо Ж в Мо аз е
МІ о но о н Н
Н 2зга-2згь 233а-233Ь а Т102 ь т103 ох в- а в- го, т а:
Реагенти й умови: а) боронова кислота, Ра(аррОСі», Маг2СОз, 1,4-діоксан, НгО, 110 2С, мікрохвильовий випромінювач; Б) водн. З М НС, Меон, ТІФ, к. т.; с) ї) НСС»ЕїЇ, МаОМе, меон,
Кк. т.; її) водн. 6 М НС, МНгОН-НСЇ, ЕЮН, 55 С; а) МаОМе, Меон, 55 "С; е) ОБО, бензол, зворотній холодильник.
Схема 52.
М М М
(З З (З - -дй де
МТМ -Я омїтмо АВ оМЯтмМ -- пи ж сі ти сх о Ша | о о о ІЩ Її; «4 н й Н о Н 94 234 235
М М М т й -д () рай е рай
ММ -ч ш» ММ - 5 5 ММ ; АК | о Мо Іс о Мо а о
М. | Її й Її 7 Її 7 о но о
Н 236 Н 237 Н тчо4
Реагенти й умови: а) пінаколовий естер 5-метил-2-фуранборонової кислоти, Ра(аррі)Сіг,
МагСоО», 110 С, мікрохвильовий випромінювач; Б) водн. З М НС, Меон, ТІ, к. т.; с) ї) НСОБЕЇ,
МаОМе, Меон, к. т.; її) водн. 6 М НОСІ, МНг2ОН-НСЇ, ЕЮН, 55 "С; а) МаОМе, Меон, 55 "С; є) ії)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 "С.
Схема 53.
М М М
С С (С -- -- -
М м -й М м св, М м -2 о ом пи бо о о і Н і Н щі н 94 238 239
М б М М з -
У І І
- -
ММ а
До І -» ММ Н -- ММ 7 Ї Сон АК ОМ. мон А МК м
М | 7 7 т З о м о м о- М
Н о о 240 Н 241 Н 242
М. / М.
Й 9 2 -- Щш(ах ММ -- М у х | Е
Мо а М Мо шк М й З хх З о--Хх о0о--мч но о н Нн 243 т105
Реагенти й умови: а) 2п(СМ)»2, РЯА(РРАз)4«, ДМА, 120 2С; Б) водн. На5О», 100 2С; с) ї) НСОБКЇ,
МаОМе, мМеон, ТІФ, 0 20 до к. т.; і) 6 М НОСІ, МН2ОН-НСЇІ, ЕЮН, 55 2; а) ї) (СОСІ)г, ДМФ, СНесі», 0 еб-к. т.; ії) ацетамідоксим, ЕїзМ, СНеСіг, 0 2О-к. т.; є) толуол, зворотній холодильник, -НегО; Її)
КСО», Меон, к. т.; 9) О0О, бензол, 85 20.
Схема 54.
М М М
(С С С й - -
М і -й, М М Н В, М М Я, а см а М он а ! М, о о МН Ва М У- о хо Н о Н Ко Н 238 244 с (245 Ве, Бо - ОСНЬСНЬО 246 Кк. го БО
М М М
(С. С. (С. - - - 2 е 2 Її 2 - м -- ММ -- оМЯтм
АКА м а А
М 0У- 0У- 0У- б; Мо но М-о о М-о н н н 2471 248 т106
Реагенти й умови: а) МНгОН-НСЇІЇ, МансСоОз, ЕН, зворотній холодильник до к.т.; 5) АсгО,
АсОН, к. т. до 100 2С; с) водн. З М НОСІ, Меон, к. т.; а) їі) НСО»ЕЇ, МаОМе, мМеон, ТІФ, 0 2 до
Кк. т.; ії) 6 М НОЇ, МН2ОН-НСЇІ, ЕН, 55 2С; е) К»СОз, Меон; У 00О, бензол, 85 20.
Схема 55.
М М М
(З (З (З - - - омтм -а, оМЯтм -в, оМЯтм -
Ір сх | ша | 5 а | 5 о о 17 17 хе о о
Н 94 Н 249 Н 250
М М М
З (З (3 -д - -- оМмЯтм - Мт -ег, оМмЯтм
І ж 5 Мо а 5 Мо их | 5
М 17 17 17 о но о
Н 251 Н 252 Н т107
Реагенти й умови: а) 2-(три-п-бутилстанніл)тіазол, Ра(РРНз)4, 1,4-діоксан, зворотній холодильник; Б) водн. З М НС, Меон, ТІФ, к. т.; с) і) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2О-к. т.; ії) водн. 6
М НС, МНгОН-НСЇ, ЕТОН, 55 С; а) К»2СО», Меон, к. т.; є) ОБО, бензол, зворотній холодильник.
Схема 56.
М М
. о о о У бр Су ша ша с. Т он Т СІ 9 б Н хо Н 253 254
М М М
. |. й - -д
ММ а, ММ в, М м ни ши т І т І т
І І оне Ї їИСЖХх в ІТ в І ИСХх в о о «о Н о Н Н 255а-25565 25ба-2566 257а-257Б5
Ге Ге 7 дО дО | р
ОМ м 9, ОМ м нн, ММ е М : Е І ; р с р МС в
М. о но
Н Н о ТТ 258а-2585 259а-25965 а Т108 ьЬ Т109
Е
Е
Реагенти й умови: а) 2-метил-4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, 40 2С; Б) ї) РОСіз, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 2С; ії) етиленгліколь, Т5ОН.-Н2О, бензол, зворотній холодильник, -НгО; с) ВВ(ОН)», КзРО», Ра(РРНз)4, 1,4-діоксан, 90 2С; а) водн. З М НОЇ,
Меон, к. т.; ех) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7) МНгОН-НСЇІ, ЕЮН, 60 гС-к. т.; 9) КСО», меон, к. т.; М) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 20.
Схема 57.
М М М
І
- й --й
ОМ м а, М м Б, М м б, ої ки ов ки оВ о о «4 Н «4 Н о Нн 254 260а-2605 261а-26165
М
Ва | м. | М
Ж 05- й
М М а, ММ -е, МсМ онс ж т | т о о 262а-2625 263а-2636 264а-2645
М че 3
І
Й З
МС тик нн к- к- »оой х х
Н
Реагенти й умови: а) ВОН, Ман, ТГФ, 60 2; 5) водн. З М НС, Меон, к. т.; с) НСОЕЇ, МаОМе,
Меон, к. т.; 4) МН2ОН-НСІ, АсСОН, ЕН, нагрівання; є) КгеСОз, Меон, к. т.; У) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2б; або Ві, СН2СІ», ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 58.
М М п Пе о 10 М Мо о т ОМе а о МУ М Ь о М М с й Н о го тон о Осо
ОН зв ОН 2вв
М М М
Пе ПИ Пе
М. 2 М 2 М. 2 а е Ї
МТМ -- -ьк ММ --к МТМ - ЙоЙ Р-к
АХ АЖ У АХ о т о Т о нос Т о «4 Н о Нн о Н 267 268 269
М М М ще пе ще
М. 2 М. 2 М. 2 9 п а ТІ з МТМ - юкН--- ММ у и, те у ДИ, Те тА ХГ.
М | о 1) о о
Н но Нн о Н 270 211 т112
Реагенти й умови: а) хіназолін-4-карбоксимідаміду гідрохлорид, КаСОз, ЕН, 40 2С; Б) ії)
РОСІз, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 2; ії) етиленгліколь, Т5ОН.НгО, бензол, зворотній холодильник, -НгО; с) циклобутанол, Ман, ТГФ, 60 2; а) водн. З М НОЇ, ТІ Ф, к. т.; є)
НОСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7 МН2гОН-НСІ, АсСОН, ЕН, 50 2С; 9) КгСОз, Меон, к.т.; М) Її)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 59.
М М М
Пе ОО Пе
М. 2 М. 2 М. 2
ОМ ч а, Мч м Б, М м б,
Др с ша в ша в о о «4 Н 266 І Н о Н 272а-2712Ь5 273а-273Б
М М М
Пе Пе Пе
М. 2 М. 2 М. ах рай а рай е рай
М т - - М н -- як М » ноти и А М ит Мои изд о о й Е но Е 274а-274Б5 275а-275Ь 276а-276Б5
М її ше
М. 2 а Т113 ьЬ 114 ши ММ "
Те А р 7 Е Кк: -
Е
Е о Н
Реагенти й умови: а) ВВ(ОН)», КСО», Ра(аррі2Сі», 1,4-діоксан, 90 20; Б) водн. З М НОЇ, ТФ, к. т.; с) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 4) МНгОН-НСІ, АсОН, ЕН, 50 С; є) КгеСО», Меон, к. т.; ї) її ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 60. " М онс | М но М д дй д
ММ -- оМмЯтм -5 оМятм с, о че) о
Е Е Е
Кот сер сер
Е | М Е | М. Е | М. д уд д о МУ СсМ 9 з» о МТМ -в8, . ММ -ї
БАС БА онс БА
С
Е о Е о Е он 279 НО 280 НО зві жк М жк М жк М дй уд дй оМмЯтм -9 оМмЯтм - оМмЯтм
АК Ме БА Ме А 7 «і ОСА ОА і)
Її Е но і Е о і Е 282 283 т115
Реагенти й умови: а) 5еО», 1,4-діоксан, 100 2С; 5) МавВнае, ЕЮН, к. т.; с) СА5Т, СНеосі», 0 26; а) водн. З М НСІ, Меон, к. т.; е) НСОС»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7) МНг2ОН.НСЇІ, НОАс, ЕН, 60 20- к. т.; 9) К»СОз, Мен, к. т.; п) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, ДМФ, 60 20.
Схема 61. но | М. но | М. но | М. 7-х - й оМЯтм -а, оМЯтм Б, оМЯтм б
І их | Ша | оне Іс о с. Е о Е о Е о Н 218 Н 284 Н 285 й - оМятм -44і, оМмЯтм -е / ша Мо І кк
Мо С о Е но Е
Н 286 Н 287
М М М о | - но | - АсОо | - - - - оМЯтм . оМмЯтм її. оМмЯтм
Й тоу Фищ тоу ія Й тоу Ся о Е о Е о Е н н н т116 288 7117
Реагенти й умови: а) водн. З М НС, Меон, к.т.; Б) НСО»Еї, МаОоМе, Меон, к.т.; с)
МН»ОН-НСЇ, НОАс, ЕЮН, 60 2С до к. т.; 4) К»СОз, Меон, к. т.; е) Ю0БО, бензол, 80 2С; ху) МабАс,
АсгО,к. т.
Схема 62. он /ОТНе | ОТНР он он
Ба а й ь Ба с Ба 4 Ба -- лк --фжа« ---ь -- о о о 4 289 290 291 292 он о е тр ' : о о) 293 294
Реагенти й умови: а) 3,4-дигідро-2Н-піран, РРТ5, СНесСіг, к. т.; Б) ї) 4ВиОК, бензол, к. т.-60 20; ії) Меї, 0 2Об-к. т.; с) РРТ5, ЕЮН, зворотній холодильник; а) етиленгліколь, п-ТеОН, бензол, зворотній холодильник, -Н2О; е) ї) Не, РЯА(ОН)» на С, Меон, к. т.; ії) етиленгліколь, п-Т5ОН, бензол, зворотній холодильник, -НгО; Її) РОС, Ма5О», СНесі», к. т.
Схема 63. в о о Е
І | Е | мем Е а 5 Ж ь т || с -- жк -- І НЕ -- с о о Т «6 Н «6 Нн и
Нн 294 295 о 296а-29665
Кк Кк Кк кв Е а нн Е чн Е '
Е х е : о о о
Я 29та-2оть Н гвва-говь Н гвва-2овь в Кк о Е мен Е а 1118 Ь 1119
Те М -9 МС М а с М щ М
Уа ТТ КВ ша о шо -
Н Н а з0б0а-з300Б о ул,
Реагенти й умови: а) 2-фторбензальдегід, КЕ/АІ2Оз, ЕН, к. т.; В) ї) ВС(МН)МН»-НСЇ, КСО», 5 ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі», к. т.; с) водн. НОСІ, МеОн, к. т.; 4) НСО»ЕїЇ, МаОМе, к. т.; є) МНгОН-НСІ, АСОН, ЕН, 60 2О-к. т.; У К»СОз, Меон, к. т.; 9) ) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; її) піридин, 60 20.
Схема 64. " М Ме " М сно / М. он д дй д
Хот АКОТ АКОТ жо по о
С С С о Н 2605 о Н 301 о Н 302
М Е | М Е | М Е дх д дй
От АМО Юа, о о хв НО зоз НО зо4 НО зов ря пря я д -- -д оо, ду / вод ду / оо о й о Мо и МС. жо о но о н 306 н 307 Н 7120
Реагенти й умови: а) 5еО», 1,4-діоксан, 100 2С; 5) МавВнае, ЕЮН, к. т.; с) СА5Т, СНеосі», 0 26; а) водн. З М НСІ, Меон, к. т.; е) НСОС»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7) МНг2ОН.НСЇІ, НОАс, ЕН, 60 20- к. т.; 9) К»СОз, Мен, к. т.; п) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, ДМФ, 60 20.
Схема 65.
Е Е
М М
: а ь с рн рр
І | х «б н их он их СІ ' С С о Н 308 о Н 309
Е Е Е
М М М
(З (З (З удйб удйб удйб а е Ї о; КО КО х | х | х
С о о
ОН зо НО зач НО з42
Е Е Е
М М М уд - дб 8, п,
Зоо, ОО ОО
М о но о
НО заз НО зала НО тая
Реагенти й умови: а) 8-фтор-4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, 40 20; Б) ї) РОСіз, толуол, мікрохвильовий випромінювач, 100 "С; ії) етиленгліколь, Т5ОН.-Н2О, бензол, зворотній холодильник, -Н2гО; с) МаН, циклопентанол, ТГФ; а) водн. З М НОЇ, ТГФ, к.т.; є)
НОС»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7) МНг2ОН-НСІ, АСОН, ЕЮН, 50 2С; 9) К»2СО», Меон, к. т.; М) ї) Ві»,
ДМФ, 0 2; ії) піридин, 60 20.
Схема 66.
М оне М. но | М. дй уд -д оМЯтм -- оМЯтм - й оМЯтм - ) о о с Е С є с є
О/ХН овь О/ХН зав О/ХН 346 д дй уд оМЯтм - 9 оМЯтм - оМЯтм -ї
БА БАС онс АФ с
Е о Е о Е
О/ХН 317 НО зав НО зів
Е | М. Е | М. Е | М. д й д оМЯтм -8 оМЯтм - оМмЯтм
БАС Мо БА Мо А
Й і С ово о
Її Е но Ї Е о Її Е 320 321 т122
Реагенти й умови: а) 5еО», 1,4-діоксан, 100 2С; 5) МавВнае, ЕЮН, к. т.; с) СА5Т, СНеосі», 0 26; а) водн. З М НСІ, Меон, к. т.; е) НСОС»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 7) МНг2ОН.НСЇІ, НОАс, ЕН, 60 20- к. т.; 9) К»СОз, Мен, к. т.; п) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, ДМФ, 60 20.
Схема 67. он о
М сно М М
З че - ря - хх а Ь с - т м " М'ЗМ є " М'ЯМ є " гри т || т о : -- : й
К 299 й 599 й о ІН 277 хо НО з22 хе НО з2з
М М М ря Ж ря а е І
ОМЗМ Ов ОЗ ОМЗМ Ов ОЗ ОМЗМ Ов ОЗ : | й т | дй : | - о о «4 Нн «4 Нн о н 324 325 326
М М М
9 п о т М Е о " М Е о т М Е
М о о Нн н но Нн 327 328 329
М че 1, с і о ММ Е
МС т д " о Н т123
Реагенти й умови: а) МемоВг, ТГФ, 0 2б-к. т.; Б) МпО», СНесСі», к. т.; с) Ме(РизР)Вг, І-ВиОК,
ТГФ, 0 е2б-к. т.; 8) Но, Ра/С, Меон, ЕЮАсС, к. т.; є) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; У НСОЕЇ, МаОМе,
Меон, о 2еб-к. т.; 9) МНг2ОН-НСОСЇ, НОАс, ЕЮН, 60 2б-к. т.; п) КобОз, Меон, к. т.-50 2; ії) 1)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; 2) піридин, 60 20.
Схема 68.
М
М М | ве че з - й жд а Ь ММ Е с о ММ Е -- ж» Й ММ Е - ж Е Ї - - юн - - ий гу Ф ТТ от о Ге; 2
Н 90 Н 330 331 дО
М М М
- й - «МТМ ка «ММ ке вк
І --шил І -- І
І ря но т ря ; І р
М от от от
З з32 -А зз3 З зза
М М
(З (З й ря ' о ММ Е 9 о ММ Е - СОУ о гу З но от
З ззв У т42а
Реагенти й умови: а) ІВХ, ОМ5О, 65 2С; Б) КН, алілбромід, ТГФ, 0 2С; с) Не, 1095 Ра/С, Меон, к. т; 4) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до к. т.; е) МНг2ОН-НСЇІ, НОАс, ЕЮН, 60 2С; У К»СбОз, меон, к. т. до 50 "С; 9) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 69.
М М М
- - - а Ь с
Й й и Е -- о т М Е -- Й » М Е -- о о о
НО 446 НО ззв НО з37
М М М
- - - а е Ї
ММ кт ММ ж ММ ок О 7
РА. ул / ня Мо У
Мо о но
Н зз8 Н з39 Н зао
М
"З о о ММ Е
Ме 7 : 7 - о о н т125
Реагенти й умови: а) НСО»ЕЇ, МаОМе, 0 2 до к. т.; Б) РИМНСОН», Мао», п- ТОН.-НгО, СНесіг,
Кк. т.; с) І-ВООК, Меї, ТГФ, 0 2С; а) МНгОН.-НСЇ, водн. 1 М НСІ, ЕЮН, 55 С; є) МаОМе, меон, 55 "С; У ) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 "С.
Схема 70.
М М М що (С (З й й - а Ь с
Й т М Е --. о в М Е --. Й в М Е -- о о о
Нео НО зді НО зд?
М М М що їй - -- а е Ї . М М Е » о М М Е » . М М Е »
РН. м с І - ; І уд Мо І -
Мо о нн -Нн но нн 343 344 345 че
С
Й ММ Е
Ме : | -д о 4. - т126
Реагенти й умови: а) НСО2ЕЇ, МаОМе, 0 б до к.т.; Б) РИМНСОН», бензол, зворотній холодильник,-НегО, к. т.; с) І1-ВиОК, ЕЇЇ, ТГФ, 0 2; а) МН2ОН.-НСІ, водн. 1 М НОСІЇ, ЕЮН, 55 2С; є) маоме, мМеон, 55 С; У ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 С.
Схема 71.
Е Е Е
М М М
-д -й - ла, 5,
Й М М о М М Й М » о Е о й Е о й Е й 1721 346 347
Е Е
М М уд уд б, а, ее, о ММ Й ММ
СА Мо А
Мо С о й Е но й Е 348 349
Е Е
М М
ЗЕ | - : А з) . А у
ОМ ТМм Й ММ емо ОСС о Е о Її Е 7127 т128
Реагенти й умови: а) М-метиланілін, молекулярне сито, СНеСі», к. т.; Б) ВиОК, Меї, Т/Ф, 0 20; с) МН2г2ОН-НСЇІ, ЕН, водн. 1 М НОЇ, 50 "С; а) КСО», Меон, к. т.; є) ) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; її) піридин, 60 20.
Схема 72.
М Е М Е
(У (У -- -О
ММ Е ММ Е а о т о о
Н Н т76 т129
Реагенти й умови: а) водн. 3095 НгО», Месм, к. т.
Схема 73.
М М
- -
ММ Е ММ Е а Об:
Мо 7 І - - о --- МС, : -д о о
Н Н т53 т130
Реагенти й умови: а) водн. 3095 НгО», Месм, к. т.
Схема 74.
МО МО
-- | й
ММ Е ММ Е а о:
Мо. 7 : й ж о -- МС,,, т д о о
Н Н т66 Т131
Реагенти й умови: а) водн. 3095 НгО», Месм, к. т.
Схема 75.
М М
(З (З ря -д
ММ Е ММ Е а о, :
Мо 7 : | - | --- Щ"МС,; : -д о о
Н Н
737 т132
Реагенти й умови: а) водн. 3095 НгО», Месм, к. т.
Схема 76.
М М
(3 С ря ря
ММ Е ММ Е а о,
Мо 7 І й й о -- МС, т й о о
Н Н т118 т133
Реагенти й умови: а) водн. 3095 НгО», Месм, к. т.
Схема 77.
М
Ге Ге І. уд уд д
У а й Ь рай
М т -- М М -- М Її
І І ша до ду до о о о 7
Н Н ен 14а т134 Ммеб)с Т135
Реагенти й умови: а) ) І НМО5, РиБЗесі, ТГФ, -78 2С; ії) 3095 водн. НгОг, ЕІОАсС, ТІ Ф, к. т.; Б)
І ОА, ТГФ, -78 20 до 0 «С; НМРА, СМСО»Ме, ТГФ, -78 20.
Схема 78.
М М М. (о | я | я дй
ЩО отв, - К- т бо- х - : - : -
РН. : те у Ї мо о о Н о он ан 337 / 350 І 351
М М М
- - -
ОМ М ОО Е 4, ММ в. ее, ММ : | до М : | й Мо : | - /й о С СО о -н но сн о св но 352 но 353 но т136
Реагенти й умови: а) І-ВиОК, алілбромид, ТГФ, 0 20; Б) МН2ОН.-НСІ, водн. 1 М НОСІ, ЕЮН, 55 20; с) ) 9-ВВМ, ТІ Ф, к. т.; її) Н2О, водн. ЗМ Маон, 3095 НгО», 0 "С до к. т.; 4) МаОМе, меон, 55 "С; е) ОБО, бензол, зворотній холодильник.
Схема 79.
М М М
Що ЩІ - - - мМ ЕЕ а, М'ЯМ в б, . м ЗМ ЕЕ
М я ме. АЧІМ я ме. и 7 є ва ва о : ; но Су -Н но -Нн нн / 351 / 354 355
М
З й с, Й й М Е
Мо 7 : й -д- В о он
Т137
Реагенти й умови: а) КгСОз, Меон, к. т.; 5) 1095 Ра/С, Не», ЕОАС, к. т.; с) і) ОВОМН, ДМФ, 0 20; ії) піридин, 55 "С.
Схема 80.
М М М
ЩО ЩО З
--дх -дх --
Мч ч ла, Мч ч б, Мч м б, ра сі ІТС М р М о о хе Н хе Н о Н 94 356 357
М М М
(З (З (З - де ря . М м а . М м е . М м ло СО о
М о
Н но Н о Н 358 359 т138
Реагенти й умови: а) пірролідин, зворотній холодильник; Б) водн. З М НСІ, ТГФ, Меон, к. т.; с) ) НСС, Маоме, Меон, к. т.; ії) МНгОН.-НСІ, водн. 6 М НСІ, ЕН, 55 2С; а) МаОМе, меон, 2С; є) ) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 55 20.
Схема 81. и? и
СІ М М
«у С С
АХ І а, Х в, Ж с, в. не
Ір сх ххх о Її Е С 179 с) ї Е о ї Е 360 361 и? а
С С
М а М
А - ХХ
ОМ МТМ
Мо у 7 МС зу 7 но Н Е о Н Е 362 т139
Реагенти й умови: а) 1-ацетилпіперазин, ММР, 100 2С; Б) ї) НСОЕЇ, МаОМе, меон, тТІФ, 0 об до к. т.; ії) 6 М НС, МН2ОН-НСІ, ЕН, 55 2С; с) МаОМе, меон, 55 2С; а) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, ДМФ, 55 20.
Схема 82.
СІ
М о | 2 со - й : а а мам ь с о -- - | -- М м -- тих т о 88 Е хв Н хо Н Р 363 364
ЩІ, І ЩІ, -д й й а е о ММ » Й ММ » о ММ
Ша | ; тих | Мо Ша чо. В о о Н Е Н Е но Н Е 365 366 367
І й ї
І ММ
Ме А о о Е - т140
Реагенти й умови: а) ії) б-хлорпіридин-3-карбоксимідаміду гідрохлорид, К»СОз, ЕЮН, мікрохвильовий випромінювач, 120 2С; ї) 00О, СНесі», к. т.; 5) циклопропілборонова кислота,
КзРО», РА(ОАс)»г, трициклогексилфосфін, толуол, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 130 20; с) водн. З М НС, Меон, к. т.; а) її НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НОСІЇ, МН2ОН-НСІ,
ЕЮН, 55 "С; є) МаОМе, Меон, 55 2С; у ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 83.
СІ РИ РА
-й - - а Ь с -- --щ ьь -- -- -- - жхжї- оМмЯтм ОМЯтМм оМмЯтм
Ша | ша | Ша о о «4 Нн Р «4 Н Р о Н Р 363 368 369
РП РИ РІ
ЩІ, Гл ЩІ, - - -- «а, ее,
Й МТМ о МТМ о МТМ
Ша Ме Іс | МС ша ї
СТ С ГА о Е но Е о Е
Н 370 Н 371 Н т141
Реагенти й умови: а) РИВ(ОН)», К»СОз, Ра(РРНз)х, толуол, ЕН, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 110 2; Б) водн. З М НОСІ, ТГФ, Меон, к. т.; с) їі) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до
Кк. т.; ї) 6 М НОЇ, МН2гОН-НСЇ, ЕН, 55 2С; а) МаОМе, меон, 55 2С; є) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 20.
Схема 84.
СІ й: ох
Фі І У дб - - а ь с -- ---» ----кжке -- штть
ОМмЯтм МТМ МТМ
А А БАС о о о н Р ВІ н Р о Н Є 363 372 373 те ЗО» Ме 5О»Ме
Фі - - - а е --ю - - ь оОМмЯтМм ОМЯТм МТМ ; СА ; Ж Мо й чо чо вв о о і Е ї Е но Ї Е 374 375 376 50оМе
У дй
Ї
- ж 5 н«ВВ
Й ММ
Те; о | 7 о Е н т142
Реагенти й умови: а) вінілтрифторборат калію, КзРО», Раг(ава)з, трициклогексилфосфін, 1,4- діоксан, НгО, мікрохвильовий випромінювач, 140 2; Б) водн. З М НОЇ, Меон, ТІФ, к. т.; с) і)
НОС»ЕЇ, МаоМе, Меон, 0 2 до к. т.; ії) 6 М НС, МН2гОН-НСЇІ, ЕН, 55 2С; а) Ме5О»Ма, АсОНн,
ЕЮН, 60 С; є) КгСО», Меон, к. т.; У) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 55 20.
Схема 85. о-
М М зх о Е - |, дп а - Ь с о - - М її ЕЕ -- мам во с. Ша х ін вв о хх о хе н «о Н 377 378
М. ОАс | М он | М. ОМ5 дй й дй
ММ в -5 7 е 7 Ї --- М М ЕЕ --- М М БЕ - -т
АК А ши
С - і о Нн 379 І Н 380 б н 381
М 5О»Ме | М. 5О»Ме | М. 5О»Ме дй д дй о о о о Н зв2 Н звз Н зва
М М
М 50Ме | а 5О»Ме | те ЗО» Ме я - - і Кк ша -- : ММ Е шк - Мк Е ; тА | а а о й Н Н 385 зв6 т1а43 5 Реагенти й умови: а) 2-метил-4-піридинкарбоксимідаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕН, 80 2;
Б) м-СРВА, СНесі», к. т.; с) АсгО, 80 С; а) КСО», Меон, к. т.; е) М5СІ, ЕМ, ОМАР, СНесіг, 0 20;
У Ме5ОгМа, ДМФ, к. т.; 4) водн. З М НОСІ, Меон, к. т.; М) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, 0 С до к. т.; ї)
МН2гОН.-НСІ, АсоОН, ЕН, 60 2С; |) КеСО», Меон, к. т.; К) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 86. " М. Ссн.оНн / М. сно " м хх ї в С
ММ в -ау ММ в -В, ОМ ЗМ в -9, : | - т | дй : | їй о о о «ера ее ее 380 387 388
М хх | М хх | М. хх - й - м г -Ч, м Е -8,- «м Е-ї, : -дй : дй : - : с : : но М ої ло о я ло о о. пл. о н 389 н 390 Н 391
М 805СНз м. 505СНз м. 805СНз
ММ -9 ОМ ЗМО п, ММ : Ї » Мо : Ї я Мо : Ї з 7
М Тс войе о
Н Но Н о Н 392 393 т144
Реагенти й умови: а) МпО», СНесі», к. т.; Б) МеРРизВг, І-ВиОК, ТГФ, 0 еОб-к. т.; с) водн. З М
НОЇ, ТІ Ф, к. т.; 4) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, 0 2 до к. т.; ех МНг2ОН-НСЇІ, АсОН, ЕЮН, 60 2; г)
Ме5О»Ма, АсОН, ЕЮН, 60 ес; 9) КеСО», Меон, к. т.; РИ) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 87. о со о
І о І І -о 97 В : : : а І Оь с -- : --хьх --ж- я м о но но
Н н Н о о я 394 395 | зоб | з97 | зов
Реагенти й умови: а) етиленгліколь, п-Т5ОН-НгО, к.т.; Б) ПИМНз (І), ТГФ, НО, -78 26; алілбромид, -78 2С; с) ї) МавНе, ЕЮН, 0 2С; ії) водн. З М НСІ, к. т.
Схема 88.
М
З
(о (о Е | -Жб : : де і а Ь М М Е с но" "но" : | й
Н Н
398 399 хе
Н о 400
М М од й
ММ Е а ММ Е е - | -- І --
І - ; : --
М о о Н Н 401 | 402
М М
- --
ММ Е Ї ММ Е т І -53х т І ж Ос но о
Н Н
403 | тТ145
Реагенти й умови: а) 2-фторбензальдегід, КЕ/АІ2Оз, ЕН, к.т.; Б) ї) 2-циклопропіл-4- карбоксимідамід піридину гідрохлорид, КаСбОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі», к.т.; с) перйодинан Деса-Мартина, СНесСі», к. т.; 4) ї) НСО»ЕЇї, МаОМе, Меон, 0 2б-к. т.; ії)
МНгОН-НСЇ, ЕЮН, НО, 55 "С; є) МаОМе, Меон, 55 2С; У ро, толуол, 85 20.
Схема 89.
М М М
.
МОМ Е а ММ Е Ь ММ Е т | -- т || -- 5-2 т ж с с но й но й о Н 403 404 т146
Реагенти й умови: а) Не, 1095 Ра/С, ЕОАС, к. т.; В) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 90. о РИ риОн рин рин "г а - р 5 с о а - е --- -- нш,4дйід» -- ж6» -- ж ж Ге! --к 405 406 407 408 409
Е в ри ред Ї щ Е мен Е
І 5 с 9 РИ | п Р о -ко -- 4 35Ь-л и т -- --к 7 - о а н о Н с. о 410 м11 он Н 412а-Ь А1За-ь
А А А
М'ЯМ є І М'ЯМ є М'ЯМ ЕЕ і РАД ії РІ к,Ммс РАІ /й «гі КАТ о
Н но Н о Н 414а-Ь 415а-ь а 1147 ьЬ т148
М
М | - к- | я ке 5
Реагенти й умови: а) і) етилвінілкетон, ЕВМ, МесСмМ, 75 2С; ії) О-фенілаланін, РРТ5, ОМ5О, 45 20; В) ї) Мавне, ЕЮН, 0 2С; ії) кристалізація; с) ї) Н2, 1095 Ра/С, піридин, ТГФ, к. т.; ії) водн. З М
НОЇ, ЕН, к.т.; а) етиленгліколь, п-ТЄОН-Н2О, толуол, зворотній холодильник, -НгО; є)
МагууО.2НгО, МагНРО-12Н2О, водн. 3095 НгОг, ДМА, 90 20; ху) 2-фторбензальдегід, КЕ/АІ2Оз,
ЕН, ТІ, к. т.; 4) ї) амідину гідрохлорид, КгСОз, ЕОН, зворотній холодильник; ії) ОБО, СНесСі»,
Кк. т.; Р!) водн. З М НС, Мен, ТІ, к. т.; ї) 1) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, 0 еО-к. т.; 2) водн. 6 М НОЇ,
МН2гОН-НСЇ, ЕЮН, НО, 55 2С; )) МаОМе, Меон, 55 2С; Кк) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 91.
М М М че че -ч- : Х А . Х А . Х А м мМ в а, м М ЕЕ б, м М ЕЕ. с,
Е х РИ Е
І ря НО» І й Щі ХУ І - о Н о Н о н 188с 416 417
М М М че че з : Х А : Х А : Х А в Е -4, - ММ Е -й2й в Е
РН. р с : й ; І уд Мо : й
Мо о но
Н мів Н мо Н аг2о
М че 7 -ї. Й ре Е
Ме 7 : 7 - В о н т149
Реагенти й умови: а) НСО2ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; Б) М-метиланілін, п-ТОН-Н2гО, Мазох,
СНесіг, к. т.; с) І-ВиОК, Меї, ТГФ, 0 2б; а) МН2ОН.-НСЇ, водн. 1 М НС, ЕЮН, 55 2С; е) МаОМе, меон, 55 2С; 5 ї) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 92.
М. сно М ху СОзМе М СОоМе
ММ в - а, ММ -, «ММ в -
Же СМ чо о о о «б Н хо Н хо Н 387 421 422
М СОоМе М со М СОЇ й д д - Мт є -ї, - мм г -- - тм г -ї
М о о о
Н 423 Н 424 Н 425
М сон М со М СОММе» д д дй
ММ в -З, ММ в -і1 ОМ ЗМ еф то но о о
Н Н Н
426 по повен т152 т151к:- Е:
Реагенти й умови: а) метилі(трифенілфосфораніліден)ацетат, бензол, 80 20; Б) Не, 1095
Ра/С, ЕІОАС, к. т.; с) водн. З М НС, Мен, к. т.; 4) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є) МНгОН.-НСЇ,
АсОН, ЕЮН, 60 2С; У К»бОз, Меон, к. т.; 4) ) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 60 2С; М) водн. 1 М
НС, ЕЮН, 50 2С; ї) МегМмН.НеЇ, НАТИ, БІРЕА, СНеСІ2, 0 С до к. т.
Схема 93.
Мои / М, 50ЕЇ | М 50ЕЇ -д -д -д
ММ в -а, ОМ ЗМ в -ВУ ОМ МЕ дитя дя ме. и я га й СОогО о о
Н й но Її 391 427 428
М 50ЕЇ з о -ж ММ
Мо т д 7 о н т153
Реагенти й умови: а) ЕІ5О2Ма, АсОН, ЕЮН, 60 ес; В) КСО», Меон, к. т.; с) і) ОВОМН, ДМФ,
О ес; ії) піридин, 60 20.
Схема 94. о
М Ме Митон - - - 2 а Ь 2 с
М м Е ММ - М м Е ї : хх І І І й т хх
МІ М ї МІ о х | о
Н о ї Н 136 429 430
М
МИТОМ М. 50ЕЇ г 50Е - - -
ОМЯТМ в -4, ОМЯтМ в -8, ОМЯТМО ; А ; А Мо Ж чо. чо СОЯ о о
Н н но н 431 432 433 - -ї- ОМЯТМО є
Мо 7 : З о о н т154
Реагенти й умови: а) м-ХЛЕК, СНесСі», к. т.; Б) ї) ТЕАА, СНесСі», к. т.; ії) насьіщ. водн. МаНсСоО»з,
КОС, к. т.; с) М5СІ, ЕЇїзМ, ОМАР, СНесі», 0 2С; а) ЕІ5О»Ма, ДМФ, к. т.; є) КаСО», Меон, к. т.; КУ ї)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 60 20.
Схема 95.
Її о Ї. он С он у. он С он е а тА Ь а с Я а т
С КТ АДО ІДО о о о о Н о Н «6 н 434 435 436 437 438
Е
С о С о Е щ мк Е 6, со сс 9, Ер | пу, о о о ко ко ер ї о 439 440 441а-44ЛЬ
Кк Кк Е
Ії меч ЕЕ . Ї меч ЕЕ. Ії мечк Е у --Щ А --- мс А 7 чо СО о о Нн Нн но Н 442а-4А426 443а-443Б5 аАда-ААДЬь к щ Ж а 1155 Ь 1156
ММ Е М М
Кк МС ЕХ І | до Е | 5 ду о В т те
Реагенти й умови: а) МаВНае, ЕЮН, 0 2С; в) П/МН:з (І), 1-ВиОНн, ТГФ, -78 2б; с) Не, 1095 Ра/с,
КОС, 1 атм., к. т.; 4) етиленгліколь, п-ТОН-Н2О, бензол, зворотній холодильник, -НгО; є) РОС,
Маз5зо», СНесі», к. т.; У) 2-Е-РИСНО, КР/А25Оз, ЕЮН, к. т.; 9) ії) амідину гідрохлорид, КгСОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСіг, к. т.; М) водн. З М НОЇ, ТІ Ф, к. т.; ) ) НСС»ЕЇ, МаОМе,
Меон, к. т.; її) МНгОН-НСІ, ЕН, водн. 12 М НС, 50 2С; |) КгеСО», Меон, к. т.; К) ї) ОВОМН, ДМФ,
О ес; ії) піридин, 60 20.
Схема 96.
М М м т д д д
ММ Е ь ММ Е
МЯтМ в -Я, рр у -в, т
РН т | Мох 7 7 7 "М В | М, о о о АН АН
НО зда хо че с Й ММ Е а Й ММ Е е Й ММ Е -- / хи | --6 хи | --6 Ша «і КО о
ІФ но Бе о хі 447 я 448 А т157
Реагенти й умови: а) І-ВИОК, алілбромид, ТГФ, 0 2; 5) МН2ОН-НСІ, водн. 1М НС, ЕН, 55 2б; с) ї) і-ВизАї, СНаегі», СНеСіе», к. т.; її) ММО, 0505, ацетон, НгО, 0 2 до к. т.; 4) МаОМе, меон, 55 б; е) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 97.
А Ї о Е х т "М ЕЕ кв Е т й ж Е . а, и в, и с, не Н , но"
Н о Н 399 449а-4495 | 450а-4505
А А Ї
ММ ММ ше Е т | Ж а т | ух? Мо. т | - -к - СО
М о о й е но е 451а-451Б5 452а-4525 453а-453Б5
А о їх "М ЕЕ а Т158 Ь 1159 г М : д М М
НОЮ 1-3 С в- Б о -д й
Нн ли аа
Ї Ї
Реагенти й умови: а) ії) амідину гідрохлорид, К2СОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО»,
СНесіг, к. т.; Б) перйодинан Десса-Мартина, СНесСіг, к. т.; с) Не, 1095 Ра/С, КОАсС, к. т.; а) ії)
НООЕїЇ, МаОМе, Меон, о 2С-к. т.; ії) водн. 6 М НС, МНг2ОН.-НСЇІ, ЕЮН, 55 2С; е) МаОМе, меон, 5520; ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 55 20.
Схема 98.
М. М. | М | М. т | - - -- «Нч Як ж мим - аю - Мн з - МТМ с, о Задай о о лив жив «4 н о Н «й Нн о Нн 94 95 454а-454а 455а-455й4 в 0
М М М
С (С С - удЙйо - - ММ -4, - Мк -е, - ММ ; ша в Мо ша в Мо пи жх в
М о н но н о н 45ба-456ба 457а-457а а т160 Ь Т161 с Т162 а т163
НО о
РА Рв
Реагенти й умови: а) арилборонова кислота, Ра(аррі)Сі», КеСО», 1,4-діоксан, 90 2С; Б) водн. З
М НОЇ, ТГФ, к. т.; с) ї) НСОЕЇ, Маоме, к. т.; ії) водн. 12 М НОСІЇ, МНгОН-НСІ, ЕН, 55 2С; а) КгСОз,
Меон, к. т.; є) і) ОВОМН, ДМФ, 0 2С, 2 НП; ії) піридин, 60 20.
Схема 99. о Ко й о й он й он а | Б - с тА а о о 97 - о о І 458 460 461 462
С он С он С о ве о Е т е Ед Ї Е 9 Е п сртесо рр" о о о о В й Н й Н й Н 463 464 465 466
М М М
. |. ря -- -
С МТМО в О-- С МТМО во--- С МТМО у у / КА с) МІ о Н о Н о Нн 467 468 469
М М
. |.
А А С
Кк | МН - 62 - МУСМ Ов -- 2 МТМО МН шо
Те Ж Мо. чи С А
СО СО Се но о 459
Н дто Н тава
Реагенти й умови: а) 459, бензойна кислота, к. т.; Б) МавнНе, ЕЮН, 0 2; с) П/ИМН: (І), 1-ВИОН,
ТГФ, -78 б; а) Не, 1095 Ра/С, ЕІЮАс, 1 атм., к. т.; є) етиленгліколь, п-ТеОН-Н2О, бензол, зворотній холодильник, -НгО; 7) РОС, Мо5О», СНесСіг, к. т.; 9) 2-Е-РИСНО, КЕ/А2Оз, і-РТОН, к. т.;
Р) ї) 4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид, К»аСбОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО»,
СНесі», к. т.; і) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т. до 50 2С; )) ї) НСО»Еї, МаОМе, Меон, к. т.; ії) МНг2ОН'-НСІ,
ЕН, водн. 6 М НОЇ, 55 20; К) КСО», Меон, к. т.; І) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 60 20.
Схема 100.
МЕ | МЕ й 7 о Е а --- МТМ в - МОМ -х о тик хи й Н вв С о
ОН ли Н дата
МИТ | МИТ | Ми -- -д -
Си екв, Си». СА
А Ме А Мо А 7 а СОЯ ой о н Но н о н 4173 414 т165
Реагенти й умови: а) ії) амідин НС, К»СОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесіг,
Кк. т.; Б) водн. НС, ТГФ, к. т. до 50 С; с) ї) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, 0 "С до к. т.; ії) водн. НОЇ,
НгМОН-НСІ, ЕН, 55 "С; а) Кг2СО», Меон, к. т.; є) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 оС; ії) піридин, 60 С.
Схема 101.
М М
М т - - р а ч М Е Ь т М Е с
МОМ ОО ---- т -- т --
Р - р РА хх : - ; : -
М» ї І м о от
Ге; -н -н
Н
342 475 416
М М
(З (З - - «МТМ ЕЕ У ММ
ОО тс но я о я а т166
Реагенти й умови: а) І-ВиОК, 3-хлор-2-метилпропен, ТГФ, 0 С до к. т.; Б) НаМОН:-НСІ, водн.
НСІ, ЕН, 60 2С до к. т.; с) К»СОз, Мен, к. т.; 4) О0О, толуол, к. т.
Схема 102.
М М т а, 5, с, о я щ МУСМО щ МУСМ ОО є
С ї І ї ти ра о Н о 440 о
І Но 478 Н ал79
М М М
. | |. -- - ря а, ее,
ММ Е ММ Е ММ Е и Ме А Ме ли 7 і СЯ З о но о
Н лво Н дві НО тав?
Реагенти й умови: а) і) 2-циклопропілізонікотинаміду гідрохлорид, КаСОз, ЕН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСіг, к. т.; В) водн. З М НОЇ, ТГФ, к. т.; с) ) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; ї) МНгОН-НСЇІ, ЕН, водн. 12 М НОЇ, 50 2С; а) КСО», Меон, к. т.; є) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 ес; ії) піридин, 60 20.
Схема 103.
М М М
І І ла, 5, ння у нм я нм я о й о Н о Н 479 482 А83
М М М
- - - - у вбнов о -я. С бно о-в. бно
Рим с ша ; Іисх МС І Ж
Мо о Її ї но ї ке 484 хх 485 хх 4авб
М М о о -- щ МУсМм ов - щ МТМ є
Мо у 7 Мо у - но Н о й 487 т168
Реагенти й умови: а) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 5) М-метиланілін, З А молекулярні сита, п-
Т8ОН, СНесі», к. т.; с) І) ГА, циклогексан, ТГФ, 0 оС; ії) алілбромид, 0 "С; а) МН2ОН-НСІ, 1М водн. НСІ, ЕЮН, 55 "С; е) КгСО», Меон, к. т.; У 1095 Ра/С, Не (1 атм.), ЕЮАсС, к. т.; 9) їі) ОВОМН,
ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 2б.
Схема 104. - де - а Ь щ МТМ в С М мое -06О-- щ М моє ї | - з ее ХУ І хх Рим чЧх - Сх / - хх
М о о тн о їн н 483 488 489
Ге В - | - - щ МУТМ в О-х щ МТМО Е
ОСІ | пу | Ще но В о й 490 т169
Реагенти й умови: а) і) ГА, циклогексан, ТГФ, 0 оС; ії) Меї, 0 "С; в) МНгОН-НСЇІ, ЕН, 1 М водн. НСІ, 55 "С; с) КСО», Меон, к. т.; 4) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; її) піридин, 60 ес.
Схема 105. о Кк Кк :// В ОК О-К о У а,о - 5, КМ. с, АК е сп 2 ї он Е о|н є НЕ 491 492 493а-493е 494а-494е6
Кк Кк к - м- - м- - м-К сасно и КИ -8в КИ сим АК о о н Е н Е о Н Е 495а-495е 496а-496бе 497а-497е
Кк а 1170 Ь Т171 с Т172 - ме М М Е д МС : М з з Е М
З ж М А - | . З в в- в- о - не а 173 е Т174
М М. в- А ве || я
Реагенти й умови: а) 2-Е-бензальдегід, КЕ/АІ2Оз, ЕОН, к. т.; Б) ї) амідин НСІ, К»бОз, ЕЮН,
зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі», к. т.; с) водн. НС, ТГФ, к. т.; 4) НСОЕЇ, МаОМе, меон,
Кк. т.; 6) МН2гОН-НСІ, 12 М водн. НСІ, ЕН, 55 С; У КСО», Меон, к. т.; 4) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 ес.
Схема 106. о о о о о о о о : а : Ь : с : с а о "о " о од «ет сет
Кк 498 499 50
М М М
І
- - уд
МС -е, МїсМ У ММ -8,
І | х | х І о «ат Е отут Е отут Е
ОЕН во Н 502 Н оз
М М М
І у 7-7 -
ОМЯтм - ОМЯтм - МТМ
АС Мо ЕХ Мо чу /
М о - Е о Е о т Е
Н вод ЕН ов Н вов і
М М
(З ІФ й -
ОМ ОМЯтМм сю то о : й Е о й Е т Т175 т176
Реагенти й умови: а) Нео (1 атм.), 595 Ра/С, 9595 водн. ЕН, к.т.; 5) 2-етил-2-метил-1,3- діоксолан, п-Т5ОН, етиленгліколь, 15 9С; с) 2-Е-бензальдегід, КЕ/АІ26Оз, ЕКОН, к. т.; 4) ї) амідин
НОЇ, К»бОз, ЕЮН, зворотній холодильник; ії) МпО», СНесСі», к.т.; е) водн. НС, ТГФ, к. т.; 5
НСС, Маоме, Ммеон, к. т.; 9) МНгОН-НСІ, 12 М водн. НСІ, ЕН, 55 2С; п) КгСОз, Меон, к. т.; і) 1) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; 2) піридин, 60 2С.
Схема 107. и «М. УСНО «Мо осо ме гу С НД є пе я зт Ей ь, Ін ще ще хх я не шен пи мен зво ої во 91 во щи м ит Де я м. ин - Мо р в
Ї р І в ( м «А Е Я нач Е -4- ж но Е
ІА 4 АТАКА налеитіА що їж др ке ду яд М и су Хо ня ри чи 24 ТУ АД Я ХА х ра ве пи бони а пен шк АД
М зав еНа т" 511 пк Мі «Ми С ОЕ Мет и ООМНЬ ( і І ВІ -ї нм Е - ж ве во - жк - ше о ЩІ па пед т А АК А ще ою шле ч клвей в Є яки сетм си и ох годен
Ін Ін віх щі «Ми СОМНЬ сеМарит я СОМ що Ї рі
А | 4
ММ є - ж МИСМОЕ ще ср Б А МО. ШЕ М, А
Я й з з шана чи ні За У ін вія Їй т?
Реагенти й умови: а) МпО», СНесСіг, к. т.; 5) метил (трифенілфосфораніліден)ацетат, бензол,
К. т.; с) Н2 (1 атм.), 1095 Ра/С, ЕС, к. т.; 4) З М водн. НС, ТГФ, к. т.; ех) НСО»2ЕЇ, Маонгі, ЕЮН,
Кк. т.; У МНг2ОН-НСЇ, АсСОН, ЕЮН, 60 С до к. т.; 9) МНАСІ, АІМез, толуол, 0 С до к. т.; п) К»СОз,
Меон, к. т.; їі) 1) ОВОМН, ДМФ, 0 С; 2) піридин, 60 2.
Схема 108.
ОоМ5 СМ
М М М Мне - --ш - у7б уд а Ь д с
МТМО ЕЕ МУСМ ОО Е - М І й о Ї о Ї і «й Н й Н хо й 381 515 516
М МНАс М МНАс М МНАс . уй - їх
ОМ мое 4 ОМ Ме е ОМ мое ї ша тиж Мем З» а о о Нн о Нн о Н 517 518 519
М МНАс | М МНАс м МНАс
МТМ в - «ММ є - МУСМ ОО Е
БА Мо хх Ме АС /
Мо ХО в СО о о
Н Н о Н 520 521 т178
Реагенти й умови: а) КСМ, 18-краун-б, МесСМ, 50 С; В) Не (1 атм.), нікель Ренея М/2, МеОН, к.т.; с) МаОАс, АсгО, к.т.; 4) З М водн. НОЇ, ТГФ, к.т.; є) М,.М-диметилформаміда диметилацетал, 100 "С; У МНогОН-НСЇІ, АсОН, ЕЮН, 60 С до к. т.; 9) К»СОз, Меон, к. т.; М) 1)
ОВОМН, ДМФ, 0 2С; 2) піридин, 60 С.
Схема 109.
М М
. -9 е «и кА о 5 т а о М м Е Ь о М М Е с «й ик І
Н о о вв о Н б Н 522 523
М М М
РИ РИ РИ ай а рай е й
МТМ ок -- МТМ ок --- «МТМ в
І Ж НО» І ЖХх / І их
М о о Н о Н Н 524 525 526
М М
- Мт в-З, ОМЯТМО є
Мо ша | Мо Фо | Фі о Н о Н 527 т179
Реагенти й умови: а) і) З-бромізонікотинаміду гідрохлорид, КгСОз, ЕЮН, к. т. до 80 С; ії)
Мпо», СНесСіг, к. т.; Б) РИВ(ОН)», КзРО», Ра(РРНз)4, 1,4-діоксан, ДМФ, 100 С; с) водн. З М НОЇ,
Меон, к. т.; 4) НСОЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; є) МНг2ОН-НСІ, АСОН, ЕЮН, 60 С до к. т.; 7) К»СО»з,
Меон, к. т.; 9) і) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 2С.
Схема 110.
М М М
Ве -д - -д
МТМ в - й МТМ в - В, МТМ в - у
А АС АС о о о Н о н Нн 522 528 529
Ге Ге
МУЗМ Ов о-- МТМО в --- МОМ є : | т | Ме Я ноз пл й ил Ї
М о о о Н Н Н 530 531 532
М че
У її ОМЯТМО
Мо 7 | - о Н т180
Реагенти й умови: а) кальцію циклопропілтрифторборат, КзРО»з, РЯА(ОАс)», ВиРов, толуол, вода, 100 "С; 5) водн. З М НОСІ, Меон, к. т.; с) НСО»ЕЇ, МаОМе, Меон, к. т.; 4) МН2ОН-НСІ, АСОН,
ЕЮН, 60 "С до к. т.; е) К»СОз, Меон, к. т.; У їі) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, 60 2С.
Схема 111.
М М з Ге Ге
Ж - - а че 2) Х
ММ ЕЕ 0ЙЗШ28-5З3 . т М ЕЕ - - . Й М Е т || РА. І І
Рв м ху т ї- т сх 5, -2ВХ М | з ї-?
І У о о гй "Ин Ен 337 533 534
М М о й -ж мм в -, ОМЗМО ме. А ЯА Ме 7 : 7 їй - 7 ин "Ин 535 Т181
Реагенти й умови: а) 1-ВиОК, ЕН, ТГФ, 0 С; В) МН2ОН-НСІ, 1 М водн. НСІ, ЕН, 60 С; с)
КСО», Меон, к. т.; а) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 С; ії) піридин, ДМФ, 55 С.
Схема 112. 9 в 67 в в
І х о Е о х о Е о дн дн и о о о Її но Її Бо
З 536 537 538 539 . о о о е 2 , : во Н во Н 540 51 7 -9 СО -5 -5 -5 9 : п : і : і во Н 20 Н но Н МмОоМО Н 52 5аАЗ БА 545 у. М. о -ї м м
Кк ж М- І ж Х- т
МоМо"
Н момо" Тр но 546 547та-547Ь 54ава-548Б5
Кк Кк Кк
Х-к Х-к Х-к
Мох Мох Мох тн, -к гу, - Мо и Ек Ки -
М | ТІ о о Н Н но Н 549а-5495 550а-5506 551а-55156
Кк
Х- а Тт182 ь Т183 тм
М М М
Мои (й | . п нд о Н 5 Реагенти й умови: а) етиленгліколь, п- ТЗОН-НгО, 15 С; В) (її, МНз (рід.), НгО, ТІ Ф, -78 "С до - 30 С; с) ПАН», Е2О, -78 "С; а) РИСОСІ, піридин, СНесСі», 15 С; є) З М водн. НСІ, ЕН, 20 С; ю етилдіазоацетат, ВЕз:ОЕЇ, ЕБО, 0 "С до 25 9С; д) ГІЇ, НО, 2,4,6-колідин, 150 2С; М) 2 М водн.
Маон, ЕН, 15 "С; ї) МОМСІ, (І-РО2гЕЇМ, СНесі», к. т.; Ї) РИСНО, 1-ВИОК, І-ВиОН, зворотній холодильник; КК) 2-метилізоникотинамід гідрохлорид, Ї1-ВИОК, 1,4-діоксан, 200 ос, мікрохвильовий випромінювач; І) 12 М водн. НСІ, ТГФ, Нео, к. т.; т) періодинан Деса-Мартина,
СНесі», к. т.; п) її) НСОЕЇ, МаоМе, Меон, 0 С до к. т.; ії) 12 М водн. НСІ, МН2гОН.-НСІ, ЕЮН, 55 оС; о) МаОМе, меон, 55 "С; р) ) ОВОМН, ДМФ, 0 2С; ії) піридин, 55 20.
Схема 113.
М М
- -д
ОМ м - о) ОМ м
МС І І о о Е в) Е
Н Н т5о0 т184
Реагенти й умови: а) гідридідиметилфосфінова кислота-КкР)Ггідроген бісідиметилфосфініто-
КР)|платина(ІІ), ЕЮН, НО, зворотній холодильник.
Схема 114.
М М що І
Й з - ММ -- о - МТМ
МС І т
А но Е но Е
Н Н
131 т185
Реагенти й умови: а) гідридідиметилфосфінова кислота-КкР)Ггідроген бісідиметилфосфініто-
КР)|платина(ІІ), ЕЮН, НО, зворотній холодильник. і. Характеристики
І. Загальна інформація
Якщо не вказано інше, комерційні реагенти використовували в тому вигляді, в якому вони були отримані, і всі реакції проводили в атмосфері азоту. Якщо не вказано інше, карбоксимідаміди отримували з відповідних нітрилів або естерів карбонових кислот з використанням описаної в літературі процедури (Сагідіраїї, 1990). Всі розчинники були класу
ВЕРХ або АС5. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) реєстрували на спектрометрі
Мапїап Іпома- 400 при робочих частотах 400 МГц "Н ЯМР) або 100 МГц "з3С ЯМР). Хімічні зсуви (б) наведені в м. ч. відносно залишкового розчинника (зазвичай хлороформу 5 7,26 м.д. для" Н
ЯМР) і констант зв'язку ()) в Гц. Кратність відзначається такими позначеннями: «с» для синглету, «д» для дублету, «т» для триплету, «к» для квадруплету і «м» для мультиплету. Мас- спектри реєстрували на мас-спектрометрі Умаїег5 Місготав5 20 або Адіепі 6120.
ІІ. Характеристика сполуки
Сполука 2 Сполуку 1 (750,00 г, 5,95 моль) розчиняли в Мескм (8 л). Етилвінілкетон (625,15 г, 7,43 моль) і уінолонемін (962,57 г, 9,51 моль) додавали по краплях при 10"С. Суміш перемішували протягом приблизно 4 год, протягом яких температуру підтримували нижче 25 "6.
ТШХ (силікагель, петролейний етер/ЕОАс - 3/1) показує, що вихідний матеріал повністю
Зо витрачений. МесСМ видаляли на роторному випарнику, а залишок розбавляли етилацетатом (8 л). Суміш промивали водн. насич. КНгРоОх (8 л) і сольовим розчином (5 л). Органічний екстракт сушили над Маг25О.: і концентрували. Осад на фільтрі промивали МесмМ (1 л). Об'єднаний фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 2 (1,20 кг, вихід 96905) у вигляді жовтої олії. т/7 - 2111 (М-н1).
Сполука З Суспензію сполуки 2 (425,00 г, 2,02 моль), К-фенілаланіну (267,11 г, 1,62 моль), (15)-(4)- камфорсульфонової кислоти (281,72 г, 1,21 моль ) в МесмМ (2,1 л) нагрівали при 50 С протягом 24 годин, потім при 60 "С протягом 48 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між ЕОАсС (З л) і водн. насич. МаНсСоОз (3 л). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (3 л), сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували.
Залишок фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали з петролейним етером/ЕОАс від 8/1 до
6/1. Фільтрат концентрували, отримуючи неочищену сполуку З (388 г, кількісний вихід).
Неочищену сполуку З (1,55 кг, 8,06 моль) розчиняли в МТВЕ (1,55 л). Суміш охолоджували до 0 "С і затравляли очищеною сполукою 3. Суміш зберігали при 0 "С протягом 2 год, потім охолоджували до -10 "С і витримували при однаковій температурі протягом 24 год. Осад збирали фільтруванням і промивали холодним МТВЕ (300 мл), отримуючи сполуку З (792 г, вихід 5195) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 193,1 (М'--1).
Сполука 4 Сполуку З (200,00 г, 1,04 моль) розчиняли в ЕН (2,80 л) і охолоджували до -57С (внутрішня температура). Боргідрид натрію (11,02 г, 291,30 ммоль) додавали порціями протягом 30 хвилин. Суміш перемішували протягом 2 годин, протягом яких температуру внутрішньої реакції підтримували нижче 0 "С. ТШХ (силікагель, петролейний етер/ЕЮАс - 1/1) показала, що вихідний матеріал повністю витрачений. Оцтову кислоту (96 мл, 1,68 моль) додавали по краплях. Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Додавали ЕТАс (1,5 л) і суміш охолоджували до 0 "С. Водн. Маон отриманий з Маон (80 г, 2 моль) і крижану воду (1 л)| додавали для доведення рН до - 8.
Водний шар екстрагували ЕАс (500 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1 л), сушили над Ма»5О: фільтрували крізь шар силікагелю і концентрували іп масцио з отриманням сполуки 4 (204,20 г, кількісний вихід) у вигляді в'язкої прозорої олії, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. т/2 - 195,1 (М--1).
Сполука 5 До розчину сполуки 4 (204,20 г, х 1,04 моль) в ЕЮАс (2,00 л) додавали 595 паладій на сульфаті барію (25,00 г). Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунтів на кв. дюйм) при 20 "С протягом 96 годин. Каталізатор відфільтровували й промивали ЕІЮАсС (500 мл).
Об'єднаний фільтрат і промивання концентрували, отримуючи сполуку 5 (207 г, кількісний вихід) у вигляді олії, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука 6 Розчин сполуки 5 (207,00 г, «х 1,04 моль) в ЕН (2,00 л) обробляли водн. З М НСІ (738,4 мл, 2,22 моль) при 20 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували. Розчин розбавляли ЕОАс (2,5 л) і промивали соляним розчином (2 х 1 л). Органічний екстракт концентрували й залишок фільтрували крізь шар силікагелю (елююючи з сумішшю петролейного етеру/ЕІОАс від 10/1 до 8/1), одержуючи неочищений продукт у вигляді світло- жовтої твердої речовини (203,25 г). Тверду речовину розчиняли в МТВЕ (1,22 л) при 40"С і
Зо додавали н-пентан (1,22 мл). Розчин охолоджували до кімнатної температури, затравляли очищеною сполукою б і витримували при -20"С протягом 16 годин. Осад збирали фільтруванням, промивали холодною (-20 "С) сумішшю МТВЕ і н-пентану (1/1, 100 мл) і сушили в вакуумі з отриманням сполуки 6 (98 г, вихід 4895) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 - 197,2 (М-н1).
Сполука 7 До розчину сполуки 6 (118,00 г, 601,15 ммоль) в толуолі (2,60 л) послідовно додавали п-толуолсульфонат піридинію (15,11 г, 60,13 ммоль) і етиленгліколь (373,13 г, 6, 01 моль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Дина-Старка протягом
З годин. ТШХ (силікагель, петролейний етер/БІОАс - 3/1) показала, що реакція завершилася.
Суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали водою (2 х 1 л). Водні змивки екстрагували толуолом (2 х 1 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О54, фільтрували й концентрували з отриманням сполуки 7 (158,00 г, кількісний вихід) у вигляді склоподібної твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Іп/72 - 2411 (М-н1).
Сполука 8 Додекагідрат двухосновного фосфату натрію (18,5 г, 51,66 ммоль) і уінолон вольфрамату натрію (4,26 г, 12,90 ммоль) розчиняли в водн. 3095 НегО» (175,49 г, 1,55 моль) з отриманням жовтого розчину. Розчин додавали по краплях до розчину сполуки 7 (311,00 г, 1,29 моль) в М, М- диметилацетаміді (2,60 л) при 60 "С протягом 15 хвилин. Суміш нагрівали при 90 "С протягом З годин. ТШХ (силікагель, петролейний етер/Е(ОАс - 3: 1) показала, що реакція завершилася. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс (5 л). Суміш промивали водн. 1095 Маг5Оз (2,5 л) і водою (4 х 2 л) послідовно. Водні змивки екстрагували
ЕОАс (2 х 1 л). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 1 л), сушили над Маг505», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розчиняли в гептані (880 мл) при 40 "с.
Розчин охолоджували при 4 "С протягом 1 години, затравляли очищеною сполукою 8 і потім витримували при -20 "С протягом 20 годин. Осад збирали фільтруванням, промивали холодними (-20 "С) гептаном (300 мл) і сушили іп масио, отримуючи сполуку 8 (198,2 г, вихід 6495) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 239,2 (М--1).
Сполука 9 До перемішуваного розчину сполуки 8 (10 г, 42,0 ммоль) в ТГФ (63 мл) додавали диметилкарбонат (35,3 мл, 419,3 ммоль) і гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 5,1 г, 127,5 ммоль) послідовно при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після додавання суміш 60 нагрівали до 80 "С протягом 16 год і охолоджували до 0 "С. Реакцію гасили додаванням по краплях водн. насич. КНаРО:. і суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 9 (11,1 г, вихід 8995) у вигляді білої твердої речовини. тп/2 - 297 (М--1).
Сполука 10 Сполуку 9 (5,47 г, 18,47 ммоль) розчиняли в ЕН (65 мл). Додавали тіосечовину (14 г, 183,9 ммоль) і трет-бутоксид калію (2,1 г, 18,71 ммоль). Після нагрівання зі зворотнім холодильником протягом 16 годин реакційну суміш концентрували, змішували з водою (50 мл) і нейтралізували водн. З М НС. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і висушували під вакуумом, отримуючи сполуку 10 (5,95 г, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. т/2 - З23 (М.--1).
Сполука 11 Сполуку 10 (5,95 г, 18,47 ммоль) в хлороцтовій кислоті (17,5 г, 185,2 ммоль) нагрівали при 75 "С протягом 1 години. Додавали воду (15 мл) і суміш нагрівали при 100 С протягом 4 годин. Додавали водн. кінц. НСІ (1,5 мл, 18 ммоль). Суміш нагрівали при 100 С протягом ще 16 год, охолоджували й розбавляли крижаною водою (50 мл). Осад збирали фільтруванням і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 11 (4,8 г, вихід 9995) у вигляді брудно- білої твердої речовини. т/2 - 263 (М.--1).
Сполука 12 Сполуку 11 (4,8 г, 18,30 ммоль) розчиняли в РОСІ з (25 мл). Додавали М, М- диізопропілетиламін (2,6 г, 20,12 ммоль). Суміш нагрівали при 90"С протягом 16 год, охолоджували й виливали на лід. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і висушували під вакуумом, отримуючи сполуку 12 (2,3 г, вихід 4295) у вигляді коричневої твердої речовини. т/2 - 299 (М--1).
Сполука 13 До розчину сполуки 12 (100 мг, 0,33 ммоль) в Меон (3,3 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о в Меон, 0,10 мл, 0,43 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1 М НСЇІ (0,5 мл, 0,5 ммоль) додавали й суміш концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс і водою, і органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг50О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕТОАс в гексанах) з отриманням сполуки 13 (82 мг, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 295 (М'-1).
Сполука 14а Суміш сполуки 13 (150 мг, 0,509 ммоль), 2-метоксипіридин-4-боронової кислоти
Зо (111 мг, 0,726 ммоль), трифенілфосфіну (50,8 мг, 0,194 ммоль), фосфату калію (324 мг, 1,528 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (2,1 мл) і ДМФ (4,2 мл) продували Мо протягом 30 хвилин.
Додавали ацетат паладію (І) (22,9 мг, 0,102 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при 95 "С протягом 2 год, охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 14а (136 мг, вихід 7390) у вигляді білої твердої речовини. Іп/7 - 368 (М--1).
Сполука 15а До перемішуваного розчину сполуки 14а (130 мг, 0,354 ммоль) в етилформіаті (З мл, 37,3 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мас.9о розчин в Меон, 0,81 мл, 3,51 ммоль) при кімнатній температурі . Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розподіляли між водн. КНгРОзх і ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Осад розчиняли в ЕЮН (3 мл) і воді (0,3 мл) і обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (32 мг, 0,46 ммоль). Суміш нагрівали протягом ночі при 55 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Суміш розподіляли між водою і ЕТАс. Органічний екстракт сушили над Мо5О»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 15а (95 мг, вихід 6895) у вигляді білої твердої речовини. т/7 - 393 (М-Н1).
Сполука 1ба До розчину сполуки 15а (86,9 мг, 0,221 ммоль) в Меон (2 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о розчин в Меон, 0,3 мл, 1,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом З годин, охолоджували й концентрували. Залишок розділяли між водн.
КНе»РО» і ЕОАс, і органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М95оОх, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1ба (58 мг, вихід 67905) у вигляді твердої речовини. іп/2 - 393 (М'-1).
Т2 До розчину сполуки 1ба (56 мг, 0,143 ммоль) в бензолі (14 мл) додавали ОБО (42 мг, 0,186 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку тТ2 (28 мг, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,94 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 4,03 (с, ЗН), 2,89 (дд, У - 6,7, 18,7 Гц, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); т/:2 - 391 (М--1). бо Сполука 146 Суміш сполуки 13 (150 мг, 0,509 ммоль), естеру пінакола 2-метилпіридин-4-
боронової кислоти (168 мг, 0,767 ммоль), трифенілфосфіну (50,8 мг, 0,194 ммоль), фосфату калію (324 мг, 1, 53 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (2,1 мл) і ДМФ (4,2 мл) продували азотом протягом 30 хвилин. Додавали ацетат паладію (ІІ) (22,9 мг, 0,102 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при 95 "С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1465 (140 мг, вихід 7895) у вигляді білої твердої речовини. ітп/2 - 352 (М--1).
Сполука 1565 До перемішуваного розчину сполуки 146 (130 мг, 0,370 ммоль) в етилформіаті (З мл, 37,3 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мас.9о розчин в Меон, 0,85 мл, 3,68 ммоль) при кімнатній температурі . Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розподіляли між водн. КНгРОх і ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Осад розчиняли в ЕЮН (4 мл) і воді (0,4 мл) і обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (33,5 мг, 0,482 ммоль). Суміш нагрівали протягом ночі при 55 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Суміш розподіляли між водою і ЕТАс. Органічний екстракт сушили над Мо5О»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 155 (98 мг, вихід 7095) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 - 377 (М-Н1).
Сполука 166 До розчину сполуки 156 (90 мг, 0,239 ммоль) в Мен (2 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9Уо розчин в Меон, 0,33 мл, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом З годин, охолоджували й концентрували. Залишок розділяли між водн. КНоРоОх і
КОАс, і органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мао», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 165 (66 мг, вихід 7395) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. іп/2 - 377 (М'1).
Сполука ТЗ До розчину сполуки 165 (60 мг, 0,159 ммоль) в бензолі (14 мл) додали ЮБО (47 мг, 0,207 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку ТЗ (22 мг, 3795 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсФсіз) 6 8,96 (с, 1Н), 8,66 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,10 (д, у - 5,1 Гц, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 2,89
Зо (дд, У - 6,7, 18,8 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,61 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (д,
У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 375 (Мат).
Сполука 14с Сполуку 13 (50 мг, 0,17 ммоль), З-піколін-4-боронову кислоту (35 мг, 0,26 ммоль), трифенілфосфін (17 мг, 0,065 ммоль), фосфат калію (108 мг, 0,51 ммоль) і ацетат паладію (7,6 мг, 0,034 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (1,4 мл) і ДМФ (0,7 мл) в мікрохвильовому флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ при 100 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕАбс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 14с (58 мг, вихід 9795) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 352 (М--1).
Сполука 15сє До перемішуваного розчину сполуки 14с (80 мг, 0,23 ммоль) в етилформіаті (0,55 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о5 в метанолі, 0,78 мл, 3,38 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,57 мл, 3,42 ммоль), ЕН (2,3 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (24 мг, 0,35 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. Додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водн. насич. МанНсСоз, Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 15с (63 мг, вихід 74905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 377 (Ма1).
Сполука 16с Сполуку 15с (55 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в Меон (1,5 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 50 мкл, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕАс. Суміш промивали водн. 1090
КНегРОх, Органічний екстракт сушили над Маг505 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 16с (48 мг, вихід 8795) у вигляді білої твердої речовини. т/7 - 377 (М'-1).
Т4 Сполуку 16с (38 мг, 0,10 ммоль) розчиняли в толуолі (2 мл) і бензолі (1 мл). Додавали ро (25 мг, 0,11 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеСі». Суміш промивали водн. насич. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією бо (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т4 (22 мг, вихід 5890) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8,84 (с, 1Н), 8,60 (м, 2Н), 7,91 (д, У - 5,0 Гц, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 2,90 (дд, У - 6,0, 18,8 Гц, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 375 (М'н1).
Сполука 144 Сполуку 13 (150 мг, 0,51 ммоль), піридин-4-боронову кислоту (93 мг, 0,76 ммоль), трифенілфосфін (51 мг, 0,19 ммоль), фосфат калію (324 мг, 1,52 ммоль) і ацетат паладію (22 мг, 0,10 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (2,1 мл) і ДМФ (1,1 мл) в мікрохвильовому флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 100 С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕАбс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 144 (155 мг, вихід 9095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 338 (М.-1).
Сполука 154 До перемішуваного розчину сполуки 144 (90 мг, 0,27 ммоль) в етилформіаті (0,64 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 0,93 мл, 4,03 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,67 мл, 4,02 ммоль), ЕЮН (2,5 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (28 мг, 0,40 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. Додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водн. насич. МанНсСоз, Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 154 (63 мг, вихід 6590). т/2 - 363 (М--1).
Сполука 164 Сполуку 154 (63 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в Меон (1,7 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 60 дл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 год. і охолоджували до к. т. Додавали Е(ОАс. Суміш промивали водн. 1090
КНегРОх, Органічний екстракт сушили над Маг505 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 164 (68 мг, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. ітт/2 - 363 (М'-1).
Т5 Сполуку 164 (60 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в бензолі (3,3 мл). Додавали ОБО (41 мг, 0,18 ммоль). Суміш нагрівали при 85"С протягом 40 хв. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСіІ». Суміш промивали водн. насич. МанСоОз. Органічний екстракт
Зо сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т5 (30 мг, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,96 (с, 1Н), 8,79 (м, 2Н), 8,30 (м, 2Н), 4,14 (с, ЗН), 2,90 (дд, у - 5,9, 19,1 Гу, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,77 (дк, У - 6,8, 13,5 Гу, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 361 (Мт).
Сполука 14е Сполуку 13 (50 мг, 0,17 ммоль), 2-фторпіридин-4-боронову кислоту (36 мг, 0,26 ммоль), трифенілфосфін (17 мг, 0,065 ммоль), фосфат калію (108 мг, 0,51 ммоль) і ацетат паладію (8 мг 0,036 ммоль) зважували у флаконі і зберігали в вакуумі. Додавали 1,2- диметоксиєетан (0,73 мл) і ДМФ (0,37 мл) (продуті азотом протягом 5 хвилин). Флакон заповнювали азотом і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде?Ф при 100 "С протягом 100 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕТОАс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 14е (58 мг, вихід 9695) у вигляді білої твердої речовини. т/7 - 356 (М-Н1).
Сполука 15е До перемішуваного розчину сполуки 14е (53 мг, 0,15 ммоль) в етилформіаті (0,36 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,52 мл, 2,25 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,37 мл, 2,22 ммоль), ЕЮН (1,5 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (16 мг, 0,23 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год. Додавали ЕІОАс. Суміш промивали водн. насич. МанНсСоз, Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-595 ЕАс в СНебіг»), отримуючи сполуку 15е (37 мг, вихід 6595) у вигляді білої твердої речовини. іт/72 - 381 (М--1).
Сполука 1бе Сполуку 15е (37 мг, 0,097 ммоль) розчиняли в МеоН (2 мл). Додавали карбонат калію (68 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали ЕАс і водн. 1 М НСІ (1 мл). Суміш екстрагували ЕОАСс. Органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг25054 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-595 ЕІОАс в СНеосСіг2), отримуючи сполуку 16е (32 мг, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/7 - 381 (М--1).
Т6 Сполуку 16бе (27 мг, 0,071 ммоль) розчиняли в бензолі (1,5 мл). Додавали ОБО (18 мг, бо 0,079 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 2 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1590 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку Т6 (8 мг, 3090 вихід) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,91 (с, 1Н), 8,38 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,21 (тд,7У -1,6,5,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,14 (с, ЗН), 2,91 (дд, У - 6,2, 18,9 Гц, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,79 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 379 (М-н1).
Сполука 17 Сполуку 13 (100 мг, 0,34 ммоль), піридин-З-боронову кислоту (62 мг, 0,50 ммоль), трифенілфосфін (34 мг, 0,13 ммоль), фосфат калію (216 мг, 1,02 ммоль) і ацетат паладію (15 мг, 0,067 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (1,4 мл) і ДМФ (0,7 мл) в мікрохвильовому флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїадеє при 100 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕАс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, отримуючи сполуку 17 (106 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 338 (М--1).
Сполука 18 До розчину сполуки 17 (95 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1 М в ТГФ, 0,42 мл, 0,42 ммоль) при -78 "С. Після перемішування суміші при -78 "С протягом 10 хвилин додавали фенілселенілхлорід (82 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (1,4 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом додаткових 1,5 год. Додавали водн. насич.
МН:СІ. Суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням частково очищеного продукту.
Отриманий залишок розчиняли в Е(ОАс (4 мл) і ТГФ (1,2 мл). Перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 0,14 мл, 1,37 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Додавали водн. 1095 Ма»5Оз. Суміш екстрагували ЕІАс. Органічні екстракти промивали водою, сушили над Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням сполуки 18 (46 мг, вихід 4895) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 336 (Ма-1).
Сполука 19 Розчин сполуки 18 (36 мг, 0,11 ммоль) і йоду (27 мг, 0, 11 ммоль) в піридині (0,5 мл) нагрівали при 80 "С протягом 16 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водн. 1095 Маг5Оз, водн. 1 М НСЇІ ї водою. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і
Зо концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 19 (23 мг, вихід 4695) у вигляді жовтої твердої речовини. т/л: - 462 (М-Н1).
Т7 Суміш сполуки 19 (21 мг, 0,046 ммоль), ціаніду цинку (17 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) продували азотом протягом 2 хвилин. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (б мг, 0,005 ммоль). Продувку азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С в атмосфері азоту протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали
ЕОАс. Суміш фільтрували крізь шар СеШеф і елюювали ЕАс. Фільтрат промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексані, з отриманням сполуки 17 (2,1 мг, вихід 1395) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,66 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,72 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 2,88 (дд, У - 6,0, 18,8 Гу, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 361 (Ма).
Сполука 20 Сполуку 13 (60 мг, 0,20 ммоль), 4-піридинамін (38 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезію (100 МГ, 0,31 ммоль), ксантфос (8 МГ, 0,014 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (4 мг, 0,004 ммоль) зважували у флаконі. Флакон був запечатаний і утримувався під вакуумом. Додавали 1,4-діоксан (1 мл, продували азотом протягом 10 хвилин). Флакон наповнювали азотом, нагрівали при 100 "С протягом 16 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ацетон. Суміш фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ацетоном. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 20 (70 мг, вихід 9795) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. т/2 - 353 (М--1).
Сполука 21 До перемішуваного розчину сполуки 20 (60 мг, 0,17 ммоль) в етилформіаті (0,41 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 0,58 мл, 2,51 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСЇІ (0,42 мл, 2,52 ммоль), ЕН (2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (18 мг, 0,26 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом додаткових 2,5 год. Додавали водн. насич.
Мансоз. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 21 (52 мг, вихід 81905). т/72 - 378 (М'-1). бо Сполука 22 Сполуку 21 (45 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в Мен (1,2 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 42 мкл, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 С протягом 2 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕЇОАс. Суміш промивали водн. 1095 МанНегРох,
Водну змивку екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 22 у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Іп/2 - 378 (М'-1).
Т8 Сполуку 22 (все вищезгадане) розчиняли в бензолі (2,4 мл). Додавали ЮБО (30 мг, 0,13 ммоль). Суміш нагрівали при 85"С протягом 40 хв. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеСі» і водн. насич. МанСОз і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували за допомогою СНеоСі» Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ацетону в СНеСі», отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095
Меон в СНеоСі»), отримуючи сполуку Т8 (11 мг, 2595 вихід із сполуку 21) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,74 (с, 1Н), 8,49 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,15 (розш. с. 1Н), 4,04 (с, ЗН), 2,77 (ддд, У 2 1,2, 7,3, 17,8 Гц, 1Н), 2,54 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,73 (м, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,31 (д, у - 6,8 Гц, ЗН); м/2 - 376,2 (М--1).
Сполука 23 До перемішуваного розчину сполуки 13 (117 мг, 0,40 ммоль) в етилформіаті (0,96 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 0,92 мл, 3,98 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСЇІ (0,67 мл, 4,02 ммоль), ЕН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (42 мг, 0,60 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли. Додавали ЕОАСс.
Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 23 (93 мг, вихід 73905). т/72 - 320 (М--1).
Сполука 25 Сполуку 23 (50 мг, 0,16 ммоль), уінолон-4-боронову кислоту (45 мг, 0,26 ммоль), трифенілфосфін (17 мг, 0,065 ммоль), фосфат калію (108 мг, 0,51 ммоль) і ацетат паладію (7,6 мг, 0,034 ммоль) зважували у флаконі і зберігали в вакуумі. Додавали 1,2-диметоксиетан (0,7 мл) і ДМФ (0,35 мл) (продуті азотом протягом 5 хвилин). Флакон заповнювали азотом і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде?Ф при 110 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до
Зо кімнатної температури, фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕАбс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 ацетоном в СНесСіг), щоб отримати суміш сполук 24 і 25 (15 мг, вихід 2395) у вигляді склоподібної твердої речовини. Суміш розчиняли в Меон (0,72 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 13 мкл, 0,056 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕОАс. Суміш промивали водн. 1095 КНеРО»4х. Органічний екстракт сушили над Маг50 і концентрували з отриманням сполуки 25. т/2 - 413 (М--1).
Т9 Сполуку 25 (все вищезгадане) розчиняли в бензолі (0,7 мл). Додавали ОБО (9 мг, 0,040 ммоль). Суміш нагрівали при 85"С протягом 20 хв. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі». Суміш промивали водн. насич. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 ацетоном в СНеСі», отримуючи сполуку Т9 (6 мг, вихід 4095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,08 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,77 (дд, У - 0,8, 8,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, у) - 4,4 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, у - 1,3,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 2,95 (дд, У - 6,0, 18,8 Гц, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); т/2 - 411 (Мн).
Сполука 26 Сполуку 13 (100 мг, 0,34 ммоль), карбонат цезію (333 мг, 1,02 ммоль), трет- бутил-М-(2-(трифторборадуїл)етилІікарбамат калію (85 мг, 0,34 ммоль) і (1,1- бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (Ії) (14 мг, 0,019 ммоль) зважували у флаконі.
Флакон утримували під вакуумом. Додавали толуол (3 мл) і воду (0,5 мл) (обидва розчинника продували азотом протягом 5 хвилин). Флакон наповнювали азотом, нагрівали при 100 С протягом 16 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували крізь шар
Сеїйеф і елюювали ЕЇОАс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма5Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 26 (105 мг, 77905 вихід). т/7 - 404 (Ма1).
Сполуки 27 і 28 До перемішуваного розчину сполуки 26 (105 мг, 0,26 ммоль) в етилформіаті (0,63 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,90 мл, 3,90 ммоль) при 0 "С. Суміш бо перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,65 мл, 3,90 ммоль), ЕЮН (2,6 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (28 мг, 0,40 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом додаткових 2 год. Додавали водн. насич.
Мансоз. Суміш екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
КОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 27 (28 мг, вихід 2595) і сполуку 28 (42 мг, вихід 4590) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Сполука 27 іт/2 - 429 (Мая1). Сполука 28 т/; - 357 (М-н1).
Сполука 29 Сполуку 27 (28 мг, 0,065 ммоль) розчиняли в Меон (0,65 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 23 мкл, 0,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕІАс. Суміш промивали водн. 1090
МанНегРО:ї Водну змивку екстрагували ЕМОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над
Маг5О» і концентрували, отримуючи сполуку 29, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Іп/2 - 429 (М--1).
Т10 Сполуку 29 (все вищезгадане) розчиняли в толуолі (0,65 мл). Додавали ОБО (17 мг, 0,075 ммоль). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 50 хв. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеСі» і водн. насич. МанСОз і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували за допомогою СНеоСі» Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-1595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т10 (19 мг, вихід 6895 із сполуки 27) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 5 8,82 (с, 1Н), 5,17 (розш. с. 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,61 (м, 2Н), 3,03 (т, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,19 (дд, У - 6,7, 18,4 Гу, 1Н), 2,54 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,71 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,39 (с, ЗН), 1,30 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 427 (М'-1).
Сполука 30 Сполуку 28 (40 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в Мен (1,1 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 39 мкл, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5570 протягом 1,5 год. і охолоджували до к. т. Додавали ЕАс. Суміш промивали водн. 1095
МанНегРО:ї Водну змивку екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над
Маг5О» і концентрували, отримуючи сполуку 30, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Ітп/2 - 357 (М'-1).
Зо Т11 Сполуку 30 (все вищезгадане) розчиняли в толуолі (1,1 мл). Додавали ОО (28 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 40 хв. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеСі» і водн. насич. МанСОз і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували за допомогою СНеоСі» Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т11 (20 мг, 5095 вихід із сполуки 28) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Т11 являє собою суміш формамідних таутомерів в співвідношенні 3:1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 І8,80 (с), 8,79 (с), 3: 1, 1НІ, І8,19 (розш. с.), 8,09 (д, У - 12,1 Гц), 3: 1, 1НІ, І6б,15 (розш. с.), 6,00 (розш. с.), 3: 1, 1НІ, 3,99 (с, ЗН), 3,80 (м, 2Н), 3,08 (т,9У -64 Гц, 2Н), 2,80 (дд, У -6,7,, 18,4 Гу, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,71 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,30 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 355 (М'-1).
Т12 До розчину сполуки Т10 (9 мг, 0,021 ммоль) в СНеСіг (0,2 мл) додавали ТФК (50 мкл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і концентрували. Залишок розчиняли в СНеСі», обробляли ЕївМ (2 краплі) і очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 МеонН в СНесСі»), отримуючи сполуку Т12 (10 мг, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,76 (с, 1Н), 8,17 (розш. с. 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,49 (м, 2Н), 3,22 (т, у 2 5,9 Гц, 2Н), 2,78 (дд, У - 6,5, 18,4 Гц, 1Н), 2,54 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 1,37 (с, ЗН), 1,27 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/72 - 327 (Мт).
Сполука 31 До суміші 4-амідинопіридину гідрохлориду (318 мг, 2,02 ммоль) в ЕЮН (1 мл) додавали карбонат калію (560 мг, 4,06 ммоль) і розчин сполуки 9 (500 мг, 1,69 ммоль) в ЕЮН (4 мл) послідовно. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і концентрували. Додавали ЕІЮАс (20 мл) і воду (2 мл). Суміш перемішували при 65 "С протягом 10 хв і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРох (10 мл) додавали й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 5 хвилин. Суміш екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 МеонН в СНеосСіг), отримуючи сполуку 31 (400 мг, вихід 6595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 368 (М'-1).
Сполука 32 До розчину сполуки 31 (938 мг, 2,56 ммоль) в толуолі (5 мл) додавали оксихлорид фосфору (М) (2,36 мл, 25,6 ммоль) при кімнатній температурі.. Суміш нагрівали при 100 С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водн. насич. 60 Мансо: для доведення рН до 7. Суміш екстрагували Е(Ас. Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСоОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 32 (618 мг, вихід 7195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іп/2 - 342 (М--1).
Сполука 33 Суміш сполуки 32 (618 мг, 1,81 ммоль), фенілборонової кислоти (331 мг, 2,71 ммоль), карбонату натрію (575 мг, 5,42 ммоль) в 1,4-діоксані (14 мл) і води (5 мл) продували азотом протягом 5 хв. Додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (265 мг, 0,36 ммоль). Суміш продували азотом протягом ще 5 хвилин, нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ при 100 "С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури.
Додавали ЕІЮАс і воду. Суміш фільтрували крізь шар СеїйЩетФ і елюювали ЕАс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О:5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 33 (640 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іпт/2 - 384 (М-н1).
Сполука 34 До перемішуваного розчину сполуки 33 (3,01 г, 7,87 ммоль) в етилформіаті (19 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 27 мл, 116,9 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСЇІ (20 мл, 120 ммоль), ЕН (79 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (830 мг, 11,9 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. і концентрували. Додавали водн. насич.
Мансоз. Суміш екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 34 (2,62 г, вихід 8295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 409 (М'-1).
Т13 Сполуку 34 (2,617 г, 6,41 ммоль) розчиняли в Меон (32 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 2,3 мл, 9,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год. і охолоджували до к. т. Додавали МТВЕ і водн. 1095 МанНегРоОх. Суміш екстрагували ЕАСс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О» і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т13 (2,363 г, вихід 9095) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,76 (м, 2Н), 8,34 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 3,92 (дд, У - 5,7, 13,8 Гу, 1Н), 3,59 (дд, у -
Зо 5,7, 13,7 Гц, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,60 (кв, У - 6,5, 12,9 Гц, 1Н), 2,28 (т, У - 13,68 Гу, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,90 (дт, у) - 2,7, 12,4 Гу, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,20 (д, у - 6,4 Гц, ЗН); т/2 - 409 (М--1).
Т14 ії Т15 Сполуку Т13 (2,363 г, 5,79 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (14 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (828 мг, 2,90 ммоль) в ДМФ (14 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 «С протягом 1 години. Додавали піридин (1,4 мл, 17,3 ммоль). Реакцію нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕТОАс. Суміш промивали водою, водн. 1095 Маг5Оз і водн. 10905
МанНегРО»х Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку
Т14 (1,515 г, вихід 6495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,02 (с, 1Н), 8,80 (м, 2Н), 8,37 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,53 (м, ЗН), 2,99 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,27 (дт, У -2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,15 (тдд, У -2,7,6,0, 13,8 Гц, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 407 (М'-1).
З колонки фракції, що містять сполуку Т15, об'єднували й концентрували. Неочищена речовина очищали флеш-хроматографією (С18, елюювання МесмМм 0-80905 в воді), отримуючи сполуку Т15 (7 мг, вихід 0,395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСФСіз) 6 8,79 (м, 2Н), 8,38 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,53 (м, ЗН), 5,32 (с, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,29 (м,, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,61 (тдд, у) - 6,2, 12,3, 18,6 Гц, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 7,0 Гц, ЗН); м/2 - 423 (М-Н1).
Т16 Розчин сполуки 714 (100 мг, 0,25 ммоль) і гідридобдиметилфосфінової кислоти- кП)УІводень-бісідиметилфосфініто-кП)|платинийсІї) (10 мг, 0,023 ммоль) в водн. 9095 ЕЮН/вода (2,75 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин. Суміш концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-5095 ацетону в СНеСі»), отримуючи сполуку Т16 (46 мг, вихід 4495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) 6 9,51 (с, 1Н), 8,77 (м, 2Н), 8,49 (розш. с. 1Н), 8,42 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,52 (м, ЗН), 5,69 (розш. с. 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,24 (дт, У - 2,7, 12,7 Гц, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,77 (ддт,
У -7,0,10,6, 13,4 Гу, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 425 (М--1).
Сполука 35 Розчин сполуки 31 (2,16 г, 5,89 ммоль) і водн. З М НОСІ (20 мл, 60 ммоль) в Меон (10 мл) і ТГФ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. бо Зразок концентрували, охолоджували, підлужували водним 1095МНАОН (50 мл), потім екстрагували СНСІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 35 (1,80 г, вихід 9595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. т/2 - 324 (М--1).
Сполука 36 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 35 (1,67 г, 5,16 ммоль) і етилформіату (21 мл, 260 ммоль) в ТГФ (25 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.бо розчин в метанолі, 4,8 мл, 25,6 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин розчин концентрували, потім розподіляли між водн. насич. КНеРОзх (100 мл) і
СНОСЇїз (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 36 (2,09 г) у вигляді помаранчово- жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/л - 352 (М-Н1).
Сполука 37 Суміш в атмосфері азоту сполуки 36 (все з останньої стадії), оцтової кислоти (3 мл, 52,4 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (540 мг, 7,77 ммоль) в ЕН (25 мл) нагрівали при 60 С протягом 2 год., потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МанНСОз (100 мл) і екстрагували СНСІз (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали хроматографією (силікагель, елюювання 590 МеОнН в СНеСІ»), отримуючи сполуку 37 (1,29 г, 7290 від сполуки 35) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 349 (М--1).
Сполука 38 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 37 (1,29 г, 3,69 ммоль) в метанолі (37 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в метанолі, 3,5 мл, 18,7 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РОх (100 мл) і СНСіз (100 мл). Водну фазу повторно екстрагували 2095 МеоН в СНСІз (100 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 38 (1,03 г, вихід 8095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іт/2 - 349 (М--1).
Т17 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 38 (1,03 г, 2,95 ммоль) в ДМФ (10 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (420 мг, 1,47
Зо ммоль) в ДМФ (З мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв. додавали піридин (2,4 мл, 29,7 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60" С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОа (50 мл) і 20965
Меон в СНеіз (50 мл). Органічний екстракт сушили над Ма50О»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку Т17 (1,19 г, кількісний вихід) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 13,33 (розш. с. 1Н), 8,87 (м, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,12 (дт, У - 2,6, 12,7 Гц, 1Н), 1,76 (кдд, У - 6,6, 12,9, 19,5
Гц, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 347 (М--1).
Т18 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки Т17 (1,19 г, х 2,95 ммоль), піридину (0,84 мл, 10,38 ммоль) і 4-диметиламінопіридину (50 мг) в
СНесіг (30 мл) додавали по краплях розчин п-толуолсульфонілхлорида (980 мг, 5,14 ммоль) в
СНесіг (10 мл). Після перемішування протягом 2 днів зразок концентрували, потім розподіляли між водн. насич. КНгРО»- (50 мл) і СНСІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕТОАс, потім 595 МеоН в ЕЮАс), отримуючи сполуку Т18 (341 мг, вихід 2390) і відновлювали сполуку Т17 (507 мг, вихід 49905) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. Т18 "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 5 8,84 (с, 1Н), 8,77 (м, 2Н), 8,01 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 3,07 (ддд, у - 1,1, 6,8, 18,9 Гу, 1Н), 2,84 (ддд, у - 7,6, 11,2, 18,9 Гц, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,16 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 501 (М-н1).
Сполука 39 Сполуку 8 (2,5 г, 10,5 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл). Додавали бензальдегід (1,15 г, 10,8 ммоль) і метоксид натрію (30 мас.9о в метанолі, 7,5 г, 41,7 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували водн.
КНеРО» і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили над Мд5о» і концентрували, отримуючи сполуку 39 (3,4 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/72 - 327 (М--1).
Сполука 40 Сполуку 39 (3,4 г, 10,4 ммоль) розчиняли в ЕІЮН (50 мл). Додавали тіосечовину (6,3 г, 82,8 ммоль) і трет-бутоксид калію (1,18 г, 10,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Додали воду (50 мл). Суміш нейтралізували водн. З М НСІ. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і висушували під вакуумом, отримуючи сполуку 40 (3,8 г, вихід 9495) у вигляді брудно-білої 60 твердої речовини. Іп/2 - 385 (М--1).
Сполука 41а Сполуку 40 (800 мг, 2,08 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (10 мл). Додавали тіофен-2-карбоксилат міді (І) (1,2 г, 6,29 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (120 мг, 0,10 ммоль) і фенілборонову кислоту (380 мг, 3,11 ммоль). Суміш продували азотом протягом 10 хвилин, перемішували при 100 "С протягом 16 годин і охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 41а (250 мг, вихід 2895) у вигляді олії. т/2 - 427 (М--1).
Сполука 42а Сполуку 41а (250 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мд5Ох» і концентрували, отримуючи сполуку 4га (220 мг, вихід 98905) у вигляді пінистої твердої речовини. ітп/7 - 383 (М-н1).
Сполука 43а Сполуку 4г2а (220 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,6 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.уо в Меон, 420 мг, 2,3 ммоль). Після того як реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, її нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо9д5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 4За (240 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. т/: - 411 (М-н1).
Сполука 44а Сполуку 4З3а (240 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (82 мг, 1,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 502С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мод5О5 і концентрували, отримуючи сполуку 44а (220 мг, вихід 92905) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 408 (М--1).
Сполука 45а Сполуку 44а (220 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в Меон, 390 мг, 2,2 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом ночі її нейтралізували водн. насич. КНоРО»х і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мо9з5ох і концентрували, отримуючи сполуку 45а (220 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. іп/2 - 408 (М'-1).
Зо Т19 Сполуку 45а (220 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (95 мг, 0,59 ммоль) в СНесСі» (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при 50 "С протягом 16 год.
Суміш концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 719 (90 мг, вихід 41905) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (с, 1Н), 8,54 (м, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 7,51 (м, 6Н), 2,95 (м, 2Н), 2,62 (кд, у - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,77 (дд, у - 7,0, 10,6, 13,3 Гу, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 406 (М-н1).
Сполука 41606 Сполуку 40 (800 мг, 2,08 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (10 мл). Додавали тіофен-2-карбоксилат міді (І) (1,2 г, 6,29 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (120 мг, 0,10 ммоль) і 4-(трифторметил)/фенілборонову кислоту (590 мг, 3, 11 ммоль). Суміш продували азотом протягом 10 хвилин, перемішували при 100 "С протягом 16 годин і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-20956 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 41р (290 мг, вихід 2895) у вигляді білої твердої речовини. пт/2 - 495 (М.-1).
Сполука 426 Сполуку 4156 (290 мг, 0,58 ммоль) розчиняли в ТГФ (4 мл) і додавали водн. З М
НС (2 мл, 6,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСо» і екстрагували ЕОАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мд5Ох» і концентрували, отримуючи сполуку 425 (265 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. іпт/2 - 451 (МТ).
Сполука 4365 Сполуку 42р (265 мг, 0,58 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,6 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 425 мг, 2,4 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом ночі її нейтралізували водн. насич.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо95О»4 і концентрували, отримуючи сполуку 436 (280 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. т/: - 479 (М-н1).
Сполука 445 Сполуку 436 (280 мг, 0,58 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (82 мг, 1,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 502С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в 60 ЕТОАс, після чого промивали водн. МансСО»з. Органічний екстракт сушили над Моз5оз і концентрували, отримуючи сполуку 44656 (270 мг, вихід 97905) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 476 (М--1).
Сполука 456 Сполуку 4456 (270 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 400 мг, 2,2 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом ночі її нейтралізували водн. насич. КНоРО»х і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над Модзох і концентрували, отримуючи сполуку 456 (270 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. іп/2 - 476 (М'-1).
Т20 Сполуку 4565 (270 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (100 мг, 0,63 ммоль) в СНесСіг (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль), реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при 50 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 120 (105 мг, вихід 3995) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,04 (с, 1Н), 8,65 (д, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,76 (д, у - 8,3 Гц, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 7,53 (м, ЗН), 2,98 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,27 (дт, у - 2,6, 12,7 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); м/2 - 474 (М--1).
Сполука 46 До перемішуваного розчину при 0 "С в атмосфері азоту Т17 (1,39 г, 4,01 ммоль) уінолонаміна (2,8 мл, 20,1 ммоль) в СНоСі» (80 мл) по краплях додавали розчин трифторметансульфонового ангідриду в СНесСіг (1,0 М, 6 мл, 6,0 ммоль). Зразок перемішували при 0 "С протягом 2,5 год, потім концентрували, потім розподіляли між водн. насич. КНгРОх (100 мл) і ЕОАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 46 (905 мг, вихід 4790) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 479 (М--1).
Т21 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 46 (195 мг, 0,408 ммоль), 4- (гідроксиметил)фенілборонової кислоти (124 мг, 0,82 ммоль) і карбонату калію (170 мг, 1,23 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл). Додавали дихлорид 1,1"-(біс(ідифенілфосфіно)-ферроцен|паладію
Зо (ІІ) (30 мг, 0,041 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 48 годин. Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРО» (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕІОАс), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку Т21 (20 мг, 1195 вихід) у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІЗ») 6 9,02 (с, 1Н), 8,80 (м, 2Н), 8,37 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,1 Гц, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,78 (ддт, У - 7,1, 10,5, 13,3 Гу, 1Н), 1,43 (с, ЗН), 1,33 (д, у - 6,8 Гц, ЗН); м/2 - 437 (М--1).
Сполука 47а Сполуку 39 (370 мг, 1,13 ммоль) розчиняли в ЕН (10 мл). Додавали ацетат формамідіну (240 мг, 2,30 ммоль) і трет-бутоксид калію (380 мг, 3,39 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували.
Залишок змішували з водою (20 мл) і нейтралізували водн. З М НСІ. Осад збирали фільтрацією, промивали водою й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 47а (305 мг, вихід 76905) у вигляді твердої речовини. т/72 - 353 (М.-н1).
Сполука 4в8а Сполуку 47а (305 мг, 0,87 ммоль) розчиняли в СНесСіг (10 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 400 мг, 4,05 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 4в8а (260 мг, вихід 8690) у вигляді твердої речовини. Іп/72 - 351 (М--1).
Сполука 49а Сполуку 48а (400 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в ТГФ (4 мл) і додавали З М НОСІ (2 мл, 6,0 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували.
Залишок нейтралізували водн. насич. МанСОз і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над Мд5оО»5» і концентрували, отримуючи сполуку 49а (350 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. Іт/72 - 307 (М--1).
Сполука 5б0а Сполуку 49а (350 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,6 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9о в метанолі, 800 мг, 4,44 ммоль). Після того як суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, її нейтралізували водн. КНгРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М95О»:4 і концентрували, отримуючи сполуку 50а (380 мг, вихід 9995) у вигляді пінистої твердої речовини. Іп/2 - 335 (М--1). бо Сполука 51а Сполуку 50а (380 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (140 мг, 2,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 5092С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
КОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мд5оОх і концентрували, отримуючи сполуку 51 а (340 мг, вихід 9095) у вигляді пінистої твердої речовини. пт/72 - 332 (М-н1).
Сполука 52а Сполуку 51а (340 мг, 1,03 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 800 мг, 4,44 ммоль). Після того як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, її нейтралізували водн. насич. КНеРО»х і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над Мо5ох і концентрували, отримуючи сполуку 52а (340 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. іп/2 - 332 (М'-1).
Т22 Сполуку 5г2га (340 мг, 1,03 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (180 мг, 1,13 ммоль) в СНесСіг (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при 50 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 122 (150 мг, вихід 4495) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,49 (м, 5Н), 2,93 (м, 2Н), 2,59 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,21 (дт, у) - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,30 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 330 (М--1).
Сполука 47р Сполуку 39 (780 мг, 2,39 ммоль) розчиняли в ЕН (10 мл). Додавали хлорид циклогексанкарбоксимідаміду (650 мг, 4,00 ммоль) і трет-бутоксид калію (560 мг, 4,99 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Залишок змішували з водою (20 мл), нейтралізували водн. З М НСЇ« і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над
Мазох і концентрували, отримуючи сполуку 475 (1,05 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/7 - 435 (М-н1).
Сполука 486 Сполуку 476 (1,05 г, 2,42 ммоль) розчиняли в СНесСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 600 мг, 6,07 ммоль). Розчин перемішували протягом З діб при кімнатній
Зо температурі й фільтрували. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 4860 (900 мг, 8690 вихід) у вигляді твердої речовини. т/2 - 433 (М'-1).
Сполука 496 Сполуку 4856 (900 мг, 2,08 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над МдозоО5х і концентрували, отримуючи сполуку 496 (700 мг, вихід 8695) у вигляді пінистої твердої речовини. Іп/2 - 389 (М--1).
Сполука 50р Сполуку 496 (700 мг, 1,8 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 187,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9о в метанолі, 1300 мг, 7,2 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували водн.
КНеРО» і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили над Мд5боОх і концентрували, отримуючи пінисту сполуку 505 (745 мг, кількісний вихід). т/2 - 417 (М--1).
Сполука 515 Сполуку 5065 (745 мг, 1,80 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (245 мг, 3,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мод5О5 і концентрували, отримуючи сполуку 515 (650 мг, вихід 8895) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 414 (М--1).
Сполука 526 Сполуку 516 (650 мг, 1,57 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 1100 мг, 6,11 ммоль). Після того як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, її нейтралізували водн. насич. КНоРОх і екстрагували
ЕАбс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, після чого сушили над Мд5ох і концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 526 (350 мг, вихід 54905) у вигляді пінистої твердої речовини. іп/2 - 414 (М'-1).
Т23 Сполуку 525 (350 мг, 0,84 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (150 мг, 0,94 ммоль) в СНесСіг (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при 50 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т23 (150 мг, вихід 4395) у 60 вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,96 (с, 1Н), 7,47 (м, 5Н), 2,88 (м,
ЗН), 2,58 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,19 (дт, у) - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,05 (м, ЗН), 1,87 (м, 2Н), 1,73 (м,
АН), 1,46 (с, ЗН), 1,39 (м, ЗН), 1,29 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 412 (М'-1).
Сполука 53 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 31 (1,00 г, 2,72 ммоль) і уінолонаміна (1,Р9 мл, 13,6 ммоль) в СНеСіг (27 мл) по краплях додавали розчин трифторметансульфонового ангідриду в СНеСіг (1,0 М, 4 мл, 4,0 ммоль). Зразок перемішували при 0 "С протягом 45 хв. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРО»х (100 мл) і ЕОАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 53 (322 мг, вихід 2495) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 500 (М--1).
Сполука 54 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 53 (257 мг, 0,514 ммоль), 4-(трифторметил)фенілборонової кислоти (147 мг, 0,774 ммоль) і фосфату калію (330 мг, 1,55 ммоль) в ОМЕ (10 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (59 мг, 0,051 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 54 (106 мг, вихід 4195) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 496 (М'-1).
Сполука 55 Розчин сполуки 54 (106 мг, 0,214 ммоль) і водн. З М НСЇІ (0,7 мл, 2,1 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Зразок концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1095 МНАОН (25 мл), потім екстрагували
СНОЇїз (2 х 25 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моа5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 55 (95 мг, вихід 9895) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. т/2 - 452 (М-н1).
Сполука 56 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 55 (95 мг, 0,21 ммоль) в етилформіаті (2,0 мл, 24,8 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,20 мл, 1,07 ммоль). Через 16 год розчин концентрували й потім
Зо розподіляли між водн. насич. КНегРОх (10 мл) і СНСіз (10 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 56 (112 мг) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 480 (М--1).
Сполука 57 Суміш в атмосфері азоту сполуки 56 (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (37 мг, 0,53 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. Мансоз (25 мл) і екстрагували СНСІ»з (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 57 (98 мг, вихід 98905 із сполуки 55) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 477 (М--1).
Сполука 58 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 57 (98 мг, 0,206 ммоль) в Мен (5 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в метанолі, 0,20 мл, 1,10 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і СНСіз (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 58 (46 мг, вихід 47905) у вигляді жовтої олії. т/72 - 477 (М-н1). тТ24 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 58 (42 мг, 0,088 ммоль) в ДМФ (3 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (13 мг, 0,045 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після того як суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, додавали піридин (0,10 мл, 1,24 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРоОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т24 (14 мг, вихід 33965) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,01 (с, 1Н), 8,81 (д,
У -5,2 Гц, 2Н), 8,35 (м, 2Н), 7,80 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 7,73 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,64 (кд, 60 9У-6,7,13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,34 (д,
У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 475 (М--1).
Сполука 60 У флаконі, що герметизується, суспензію сполуки 31 (1,31 г, 3,56 ммоль) і оксихлорида фосфору (М) (3,3 мл, 35,4 ммоль) в толуолі (7 мл) продували азотом. Флакон герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 1 год. Розчин охолоджували й повільно виливали в перемішувану суспензію МанНсСОз (15 г, 178 ммоль) у воді (100 мл). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, а потім екстрагували ЕАс (2 х 100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над Мозох, фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕКС), отримуючи суміш сполук 59 і 60 (714 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини. т / 72 - 386 (59, М-н1) і 342 (60, М--1).
Розчин вищевказаної суміші сполук 59 та 60 (714 мг) і водн. З М НОСІ (5,5 мл, 16,5 ммоль) в
Меон (10 мл) і ТГФ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Зразок концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1095 МНАОН до рн -- 9- 10, а потім екстрагували СНСіз (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 60 (616 мг, 5095 вихід із сполуки 31) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Іп/72 - 342 (М-н1).
Сполука 6бта У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (243 мг, 0,711 ммоль), З-піридинілборонової кислоти (130 мг, 1,06 ммоль) і фосфату калію (450 мг, 2,12 ммоль) в 1,4-діоксані (7 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (82 мг, 0,071 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 48 годин.
Темний зразок охолоджували, концентрували й потім розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) ї СНСіІз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 596 МеоОН в ЕЮАс), отримуючи сполуку 61а (257 мг, вихід 94905) у вигляді темно- жовтої олії. т/72 - 385 (МА-1).
Сполука 62а До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 6бТа (257 мг, 0,668 ммоль) в етилформіаті (4,5 мл, 55,9 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9Уо розчин в Меон, 0,63 мл, 3,36 ммоль). Через 16 год розчин концентрували й
Зо потім розподіляли між водн. насич. КН»РОї (25 мл) і СНСІз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 6б2а (276 мг, кількісний вихід) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іп/2 - 413 (М--1).
Сполука бЗа Суміш в атмосфері азоту сполуки 62а (276 мг, 0,668 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (230 мг, 3,31 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год., а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували водн. насич. МанСОз (100 мл). Суміш екстрагували СНСіз (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонки і хроматографії (силікагель, елюювання 10095 ЕЮАс), отримуючи сполуку бЗа (134 мг, вихід 4995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Іп/2 - 410 (М--1).
Сполука 64а До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки бЗа (134 мг, 0,327 ммоль) в метанолі (5 мл) і ТГФ (5 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.до розчин в Меон, 0,31 мл, 1 , 65 ммоль), Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНоРоОх (25 мл) і СНСІз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 6б4а (198 мг) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. іп/2 - 410 (М'Н-1).
Т25 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 64а (все з останньої стадії) в ДМФ (7 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (47 мг, 0,164 ммоль) в ДМФ (3 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв. додавали піридин (0,26 мл, 3,21 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і СНСІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5ох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 МеОН в СНІ»), отримуючи сполуку Т25 (68 мг, вихід 5195 із сполуку б6За) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,00 (с, 1Н), 8,90 (дд, - 0,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,82 (м, 2Н), 8,77 (дд, у - 1,7, 4,9 Гц, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 7,98 (ддд, У - 1,7, 2,3, 7,9 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, У - 0,9, 4,9, 7,9 Гц, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,28 (дт, 600 9уУ2,7,12,7 ГЦ, 1Н), 2,18 (ддд, у) - 2,8,6,1, 12,0 Гц, 1Н), 1,82 (дд, У - 7,0, 10,3, 13,5 Гу, 1Н), 1,56
(с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 408 (М-н1).
Сполука 616 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (327 мг, 0,956 ммоль), 3-(трифторметил)фенілборонової кислоти (360 мг, 1,90 ммоль) і фосфату калію (610 мг, 2,87 ммоль) в ОМЕ (6 мл) і ДМФ (З мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (110 мг, 0,095 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 С протягом 48 годин. Темний зразок охолоджували, концентрували й потім розподіляли між водн. насич. КНе2РО»х (25 мл) і СНСіз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали Ффлеш- хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 616 (556 мг) у вигляді темно-жовтої олії. т/72 - 452 (М.н1).
Сполука 6265 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 616 (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.Уо розчин в Меон, 0,90 мл, 4,80 ммоль). Через 16 год розчин концентрували.
Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) і СНСІз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 6265 (567 мг) у вигляді жовто-помаранчової пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. іп/2 - 480 (М'-1).
Сполука 636 Суміш в атмосфері азоту сполуки 6260 (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (170 мг, 2,45 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МанНСОз (25 мл). Суміш екстрагували СНСіз (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 6360 (512 мг) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. тп/2 - 477 (М--1).
Сполука 645 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 63р (все з останньої стадії) в МеоН (25 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9Уо розчин в метанолі, 0,90 мл, 4,80 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (25 мл) і СНСІз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мо95о»,
Зо фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 64р (468 мг) у вигляді жовто-помаранчової пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іт/7 - 477 (М-н1).
Т26 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 6456 (все з останньої стадії) в ДМФ (б мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоіїну (137 мг, 0,479 ммоль) в ДМФ (3 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,77 мл, 9,52 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
СНеЇ» (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5оОа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку Т26 (26 мг, 695 вихід із сполуки 60) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГу, СОСІ») 5 9,01 (с, 1Н), 8,81 (м, 2Н), 8,36 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,68 (т, У - 7,8 Гу, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,28 (дт, У - 2,8, 12,8 Гу, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,80 (ддт, У - 6,8, 10,8, 13,4 Гц, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 475 (М--1).
Сполука 61с У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (200 мг, 0,585 ммоль), 4-метилфенілборонової кислоти (160 мг, 1,17 ммоль) і фосфату калію (370 мг, 1,74 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (68 мг, 0,059 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год.
Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРОх (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 6б1с (273 мг) у вигляді світло-жовтої олії. т/7 - 398 (М'-1).
Сполука 62с До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 61с (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в метанолі, 0,65 мл, 3,46 ммоль). Через 16 год розчин концентрували.
Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРО»: (50 мл) і СНСЇз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, бо отримуючи сполуку 62с (269 мг) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 426 (М--1).
Сполука 63с Суміш в атмосфері азоту сполуки 62с (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували за допомогою насич. МансСоОз (50 мл). Суміш екстрагували СНеСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мазох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 63Зс (257 мг) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іт/72 - 423 (М-н1).
Сполука 64с До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 63с (все з останньої стадії) в Меон (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,57 мл, 3,04 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОз (50 мл) і ЕАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 64с (209 мг, вихід 84905 із сполуки 60) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 423 (М-Н1).
Т27 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 64с (209 мг, 0,495 ммоль) в ДМФ (б мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (71 мг, 0,248 ммоль) в ДМФ (3 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,40 мл, 4,96 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5Ох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 127 (84 мг, 40905 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,02 (с, 1Н), 8,79 (м, 2Н), 8,37 (м, 2Н), 7,52 (д, у - 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, у - 7,9 Гц, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,62 (кд, У - 6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,26 (дт, У 2 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, у) - 3,2, 6,3, 14,0 Гц, 1Н), 1,77 (ддт, у - 7,3, 10,3, 13,3 Гу, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 421 (М-н1).
Зо Сполука 614 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (200 мг, 0,585 ммоль), 4-хлорфенілборонової кислоти (180 мг, 1,15 ммоль) і фосфату калію (370 мг, 1,74 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (68 мг, 0,059 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год.
Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРО»Х (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 61а (224 мг, вихід 9295) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 418 (М--1).
Сполука 6240 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 614 (224 мг, 0,536 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.95 розчин в Меон, 0,50 мл, 2,66 ммоль ). Через 16 год розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 624 (288 мг) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 446 (М--1).
Сполука 63а Суміш в атмосфері азоту сполуки 624 (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували водн. насич. МанНСОз (50 мл). Суміш екстрагували СНСіІз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 63а (235 мг, вихід 9995 із сполуки 614) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іп/2 - 443 (М-Н1).
Сполука 644 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки б3За (235 мг, 0,530 ммоль) в Мен (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,50 мл, 2,66 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (50 мл) і ЕЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕТАсС в бо гексанах), отримуючи сполуку 64а (130 мг, вихід 5595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
т/2 - 443 (М--1).
Т28 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 644 (130 мг, 0,293 ммоль) в ДМФ (б мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоіїну (42 мг, 0,146 ммоль) в ДМФ (З мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,25 мл, 3,09 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах) і потім промивали ЕСО з утворенням сполуки т28 (40 мг, вихід 3195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,00 (с, 1Н), 8,81 (м, 2Н), 8,35 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,16 (тдд, У - 2,7,6,0, 14,0 Гц, 1Н), 1,79 (ддт, У - 7,1, 10,4, 13,3
Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/: - 441 (МАТ).
Сполука 61Е У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (200 мг, 0,585 ммоль), 4-піридинілборонової кислоти (140 мг, 1,14 ммоль) і фосфату калію (370 мг, 1,74 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (68 мг, 0,059 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРоОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-595 МеоН в ЕЮАс), отримуючи сполуку 61Е (90 мг, вихід 4095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітп/72 - 385 (М--1).
Сполука 62е До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 61е (90 мг, 0,234 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,22 мл, 1,17 ммоль ). Через 16 год розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку б2е (102 мг) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. іп/2 - 413 (М'Н1).
Зо Сполука 6бЗе Суміш в атмосфері азоту сполуки 62е (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (41 мг, 0,59 ммоль) в ЕН (25 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували водн. насич. МанНСОз (50 мл). Суміш екстрагували СНСіІз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 63Зе (72 мг, вихід 75905 із сполуки 6б1еє) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 410 (М--1).
Сполука 64Е До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 63Зе (72 мг, 0,176 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,17 мл, 0,91 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (50 мл) і ЕЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку б4е (58 мг, вихід 8095) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 410 (М--1).
Т29 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки б4е (58 мг, 0,142 ммоль) в ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоіїну (20 мг, 0,070 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,11 мл, 1,36 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 590 МеОН в СНІ»), отримуючи сполуку Т29 (13 мг, вихід 22905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,99 (с, 1Н), 8,82 (м, 4Н), 8,35 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,8, 13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); м/7 - 408 (М'Я1).
Сполука 617 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (200 мг, 0,585 ммоль), 4-метоксифенілборонової кислоти (180 мг, 1,18 ммоль) і фосфату калію (370 мг, 1,74 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (68 мг, 0,059 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. бо Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРО4
(50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання від 5095 до 75956 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 611 (249 мг) у вигляді світло-жовтої олії. т/7 - 414 (М--1).
Сполука 621 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 61 (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.Уо розчин в Меон, 0,56 мл, 2,98 ммоль). Через 16 год розчин концентрували.
Залишок розподіляли між водн. насич. КН2гРОа (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 621 (253 мг, вихід 9895 із сполуки 60) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. , Іт/2 - 442 (М--1).
Сполука 63Її Суміш в атмосфері азоту сполуки 621 (253 мг, 0,573 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі в протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували водн. насич. МанСОз (50 мл). Суміш екстрагували СНСіз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 631 (268 мг) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. тп/2 - 439 (М--1).
Сполука 64ї До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 631 (все з останньої стадії) в МеОнН (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.бо розчин в метанолі, 0,57 мл, 3,04 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН»РО. (50 мл) і ЕАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма950О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 50956 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 641 (158 мг, вихід 62905 із сполуки 621) у вигляді світло-жовтої олії. пт/72 - 439 (М'-1).
Т30 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 64ї (158 мг, 0,360 ммоль) в ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоіїну (52 мг, 0,182 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали
Зо піридин (0,30 мл, 3,71 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРоОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т30 (54 мг, вихід 3495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,02 (с, 1Н), 8,80 (м, 2Н), 8,37 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,04 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); м/2 - 437 (М--1).
Сполука 619 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 60 (200 мг, 0,585 ммоль), 3,4-дихлорфенілборонової кислоти (130 мг, 0,68 ммоль) і фосфату калію (370 мг, 1,74 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (68 мг, 0,059 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год.
Темний зразок охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРОх (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку 619 (206 мг, вихід 7895) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 452 (М--1).
Сполука 629 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 619 (206 мг, 0,455 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 123 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,43 мл, 2,29 ммоль ). Через 16 год розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРО»Х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 629 (234 мг) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іп/2 - 480 (М--1).
Сполука 639 Суміш в атмосфері азоту сполуки 629 (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (85 мг, 1,22 ммоль) в ЕН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували й обережно підлужували водн. насич. МанСОз (50 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й бо концентрували, отримуючи сполуку 639 (200 мг, вихід 92905 із сполуки 619) у вигляді світло-
жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іп/2 - 477 (М--1).
Сполука 649 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 63 г (200 мг, 0,419 ммоль) в МеонН (10 мл) і ТГФ (10 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.буо розчин в Меон, 0,39 мл, 2,08 ммоль), зразок перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНе2РоОх (50 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо9зох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 649 (128 мг, вихід 6495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 477 (М'-1).
Т31 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 649 (128 мг, 0,268 ммоль) в ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоіїну (38 мг, 0,133 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хв. додавали піридин (0,22 мл, 2,72 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРоОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МдозоОх, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т31 (74 мг, вихід 5895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,99 (с, 1Н), 8,82 (м, 2Н), 8,35 (м, 2Н), 7,72 (д, У 2 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, У - 2,1, 8,3 Гц, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 1,80 (ддт, у - 7,2, 10,4, 13,3 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475 (Мт).
Сполуки 65 і 66 Сполуку 12 (1120 мг, 3,75 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (20 мл). Додавали карбонат калію (770 мг, 5,58 ммоль), |(1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (Ії) (270 мг, 0,37 ммоль) і фенілборонову кислоту (456 мг, 3,73 ммоль ). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 65 (830 мг, вихід 65905) і сполуку 66 (220 мг, вихід 17905) у вигляді пінистої твердої речовини. Сполука 65 т/7 - 341 (М--1). Сполука 66 т/2 - 341 (М--1).
Зо Сполука 67 Сполуку 65 (830 мг, 2,43 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані / ДМФ (3: 1, 10 мл).
Додавали карбонат калію (550 МГ, 3,99 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (Ії) (190 мг, 0,26 ммоль) і хінолін-4-ілборонову кислоту (450 мг, 2,60 ммоль). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 100 9С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-3095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 67 (160 мг, 1595 вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 434 (М'-1).
Сполука 68 До перемішуваної суміші сполуки 67 (160 мг, 0,37 ммоль) в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 300 мг, 1,67 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі суміш нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М95О»:4 і концентрували, отримуючи сполуку 68 (170 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. ітп/2 - 462 (М'Я1).
Сполука 69 Сполуку 68 (170 мг, 0,37 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (55 мг, 0,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мод5О5 і концентрували, отримуючи сполуку 69 (165 мг, вихід 9895) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 459 (М'-1).
Сполука 70 Сполуку 69 (165 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 300 мг, 1,67 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Моазох і концентрували, отримуючи сполуку 70 (165 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. іп/2 - 459 (М'-1).
Т32 Сполуку 70 (165 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (62 мг, 0,39 ммоль) в СНесСі?» (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури і нагрівали при 50 "С протягом 16 год. Суміш концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 732 (45 мг, вихід 2795) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,74 (дд, у) - 1,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,22 (дд, у) - 0,8, 8,68 Гц, 1Н), 60 8,03 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (м, ЗН), 7,53 (м, ЗН), 3,05 (м, 2Н),
2,64 (тд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,19 (тдд, у) - 2,9, 6,1, 12,2 Гц, 1Н), 1,684 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 457 (М'-1).
Сполука 71 Сполуку 65 (450 мг, 1,32 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані / ДМФ (3: 1, 10 мл).
Додавали карбонат калію (550 МГ, 3,99 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (І) (100 мг, 0,14 ммоль) і 2-метоксипіридин-4- боронову кислоту (400 мг, 2,62 ммоль). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 71 (510 мг, вихід 9395) у вигляді пінистої твердої речовини. Ітп/2 - 414 (М--1).
Сполука 72 До перемішуваної суміші сполуки 71 (510 мг, 1,23 ммоль) в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 900 мг, 5,00 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі суміш нейтралізували водн. КНеРО.х і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М95О»:4 і концентрували, отримуючи сполуку 72 (545 мг, кількісний вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 442 (М--1).
Сполука 73 Сполуку 72 (545 мг, 1,23 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (175 мг, 2,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мд5О5»5 і концентрували, отримуючи сполуку 73 (540 мг, вихід 99905) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 439 (М'-1).
Сполука 74 Сполуку 73 (540 мг, 1,23 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 900 мг, 5,00 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Моазох і концентрували, отримуючи сполуку 74 (410 мг, вихід 7695) у вигляді пінистої твердої речовини. т/2 - 439 (М--1).
Т33 Сполуку 74 (410 мг, 0,93 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (165 мг, 1,03 ммоль) в СНеСі» (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури і нагрівали при 50 "С протягом 16 год. Суміш концентрували. Залишок
Зо очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5090 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т33 (150 мг, 3795 вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,00 (с, 1Н), 8,93 (дд, у - 0,7, 5,4 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У - 1,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, У - 0,7, 1,5 Гу, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,52 (м, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 2,99 (м, 2Н), 2,62 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,26 (дт, у) - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,14 (тдд, У - 2,7, 6,2, 13,9 Гц, 1Н), 1,77 (ддт, У - 7,0, 10,6, 13,4 Гц, 1Н), 1,53 (с,
ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 437 (М--1).
Сполука 75 Сполуку 8 (5,04 г, 21,2 ммоль) розчиняли в СНоСі» (200 мл) і додавали діетилетерат броміду магнію (13,08 г, 50, ммоль) з наступним додаванням М, М- диїзопропілетиламіну (10, 8 мл, 62,0 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали бензоїлхлорид (3,3 мл, 28,4 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й потім промивали водн. насич. КН2РоОзх (100 мл), водн. насич. МансСОз (100 мл) і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мазбоха, концентрували й сушили під вакуумом. Неочищений продукт розтирали з гексаном, і тверду речовину збирали фільтруванням і сушили, одержуючи сполуку 75 (6,91 г, вихід 9595) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. пт/2 - 343 (М'-1).
Сполука 76 Сполуку 75 (1,907 г, 5,57 ммоль) і карбонат гуанідину (1,20 г, 13,32 ммоль) змішували в ЕН (50 мл) і додавали метоксид натрію (5,4 М розчин в Меон, 2,2 мл, 11,88 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом ночі, потім охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс (200 мл) і водн. насич. МансСоОз (100 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо5о»х і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 76 (744 мг, вихід 3790) у вигляді світло-жовтої піни. т/72 - 366 (М-н1).
Сполука 77 Сполуку 76 (681 мг, 1,86 ммоль) розчиняли в Меон (20 мл) і додавали водн. 1 М
НОСІ (6 мл). Розчин перемішували протягом ночі й потім концентрували. Залишок розподіляли між ЕЮАс (200 мл) і водн. насич. МансСоОз. Органічний екстракт промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Мд5оОх» і концентрували, отримуючи сполуку 77 у вигляді прозорого скла, яке безпосередньо використовували на наступній стадії. т/72 - 322 (Мн1).
Сполуки 78 і 79 Сполуку 77 (все з останньої стадії) розчиняли в етилформіаті (20 мл) і додавали метоксид натрію (5,4 М розчин в Меон, 1 мл, 5,4 ммоль). Розчин перемішували бо протягом ночі при кімнатній температурі й потім розподіляли між ЕІОАс (150 мл) і водн. насич.
КНегРОХ (40 мл). Органічний екстракт сушили над Мод50О5» і концентрували, отримуючи суміш сполуки 78 і сполуки 79 (0,63 г) у вигляді воскоподібного скла. т/7 - 350 (М--1, сполука 78), 378 (Мае1, сполука 79).
Сполука 80 Сполуку 78 і сполуку 79 (0,62 г) змішували з гідрохлоридом гідроксиламіну (0,3 76 г, 5,41 ммоль) в ЕН (40 мл) і воді (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між ЕІОАс (200 мл) і водн. насич. МанСОз (50 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над
Маз5ох і концентрували, отримуючи сполуку 80 (0,485 г, вихід 7595 із сполуки 76) у вигляді піни. т/2 - 347 (М--1).
Сполука 81 Сполуку 80 (0,485 г, 1,40 ммоль) змішували в ТГФ (30 мл) і Меон (1 мл).
Додавали метоксид натрію (5,4 М розчин в Меон, 1 мл, 5,4 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й потім розподіляли між ЕІОАс (200 мл) і водн. насич.
КНегРО»х (100 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Мд5О5, концентрували й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 81 (0,498 г, кількісний вихід).
Т34 Сполуку 81 (0,49 г, 1,41 ммоль) розчиняли в ДМФ (4 мл) і охолоджували на крижаній бані. Додавали 1,3-дибром-5,5-діметилгідантоїн (0,227 г, 0,79 ммоль) і розчин перемішували 1 год. при 0 "С. Додавали піридин (1 мл, 12,4 ммоль) і розчин нагрівали при 65 "С протягом З год, а потім концентрували. Залишок розподіляли між Е(ОАс (200 мл) і водн. насич. КНгРОх (50 мл).
Органічний шар промивали водн. насич. МанНсСоОз (50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О5 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи неочищений 134 (152 мг), який знову очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 1095 ЕАс в СНесСіг). з утворенням сполуки 134 (18,8 мг, вихід 495) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,85 (с, 1Н), 7,46 (м, 5Н), 4,99 (розш. с. 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,53 (тд, у) -6,7, 13,4 Гц, 1ТН), 2,14 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,28 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 345 (М'н1).
ТЗ35 Суміш 7134 (48 мг, 0,14 ммоль), піридину (0,1 мл, 1,24 ммоль) і циклогексанкарбонілхлориду (48 мг, 0,33 ммоль) в СНоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі в протягом ночі. Суміш концентрували й додавали ЕІАс. Нерозчинний матеріал фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель,
Зо елюювання 595 ЕТОАс в СНеСіг) отримуючи неочищений Т35, який розчиняли в ЕОАс і промивали водн. насич. МанНсоз і сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Мда5о»а, фільтрували й концентрували. Залишок двічі очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 ЕТАс в СНесСі2), отримуючи сполуку 735 (14,8 мг, вихід 2395) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 8,85 (с, 1Н), 7,92 (розш. с. 1Н), 7,49 (м, 5Н), 2,86 (м, 2Н), 2,56 (тд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,19 (дт, у - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,13-1,25 (м, 1З3Н), 1,49 (с, ЗН), 1,30 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 455 (М'-1).
Сполука 82 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 8 (2,50 г, 10,49 ммоль) і М, М- диізопропілетиламіну (5,5 мл, 31,6 ммоль) в СНесСіг (52 мл) додавали однією порцією диетилетерат броміду магнію (6,8 г, 26,3 ммоль). Суспензію перемішували протягом 30 хвилин, потім по краплях додавали розчин фенілацетилхлориду (1,5 мл, 11,3 ммоль) в СНесСіг (10 мл). Зразок перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі й концентрували. Залишок змішували з водн. насич. КНгРОх (100 мл) і
ЕОАс (100 мл) і фільтрували крізь шар Сеїйе? для видалення нерозчинного матеріалу. Шари фільтрату були розділені. Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мод5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 82 (4,15 г, кількісний вихід), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. тп/2 - 357 (М--1).
Сполука 83 Суміш сполуки 82 (2,08 г, імовірно 5,25 ммоль), 4-амідинопіридингідрохлориду (1,00 г, 6,34 ммоль) і карбонату калію (1,74 г, 12,59 ммоль) в ЕН (5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5 днів. Зразок концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНгРОх (100 мл) і ЕТоАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над М95О5, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах) з отриманням неочищеної сполуки 83 (1,92 г, вихід 8395 із сполуку 8) у вигляді жовтої олії, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. т/: - 442 (М--1).
Сполука 84 Розчин сполуки 83 (1,92 г, 4,34 ммоль) і водн. З М НСЇІ (14,5 мл, 43,5 ммоль) в
Меон (50 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Зразок концентрували, охолоджували й підлужували водн. 1095 розчином МНАОН (50 мл). Суміш екстрагували СНеіз (2 х 25 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Мо5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- бо хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 84 (69 мг,
вихід 490) у вигляді жовтої олії. пт/7 - 398 (М.н1).
Сполука 85 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 84 (69 мг, 0,17 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.95 розчин в Меон, 0,16 мл, 0,85 ммоль). Через 16 год розчин концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 85 (73 мг, кількісний вихід) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. іп/2 - 426 (МТ).
Сполука 86 Суміш в атмосфері азоту сполуки 85 (73 мг, 0,17 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (30 мг, 0,43 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год, а потім перемішували при кімнатній температурі в протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МаНсСоО:з (25 мл) і екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 86 (67 мг, 9395) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/ - 423 (М--1).
Сполука 87 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 86 (67 мг, 0,16 ммоль) в Меон (10 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,15 мл, 0,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 87 (62 мг, 92905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Ітп/72 - 423 (М--1). 736 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 87 (62 мг, 0,15 ммоль) в
ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїіну (21 мг, 0,073 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,12 мл, 1,49 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моа5ох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією
Зо (силікагель, елюювання 5095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 136 (13 мг, 2190) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,96 (с, 1Н), 8,81 (м, 2Н), 8,35 (м, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 4,20 (с, 2Н), 2,99 (дд, у - 5,2, 16,0 Гц, 1Н), 2,76 (ддд, У - 7,4, 11,1, 18,3
Гц, ТН), 2,58 (кд, 6,8, 13,3 Гц, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,79 (дк, У - 6,6, 13,1 Гу, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,30 (д,
У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 421 (Мат).
Сполука 88 Сполуку 8 (10 г, 42,0 ммоль) розчиняли в ЕН (150 мл). Додавали 2- фторбензальдегід (4,9 мл, 46,2 ммоль) і фторид калію на оксиді алюмінію (5,5 ммоль/г, 11,5 г, 63,0 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли СНеСіг і фільтрували. Фільтрат концентрували, змішували з гексанами. Продукт осаджували, фільтрували й сушили в вакуумі, отримуючи брудно-білу тверду сполуку 88 (10,8 г, вихід 7495). т/7 - 345 (М'-1).
Сполука 89 (МпО») Сполуку 88 (4,4 г, 12,8 ммоль) розчиняли в ЕН (100 мл). Додавали 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (4 г, 19,3 ммоль) і К2СОз (5,35 г, 38,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували й змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНгРО- і екстрагували етилацетатом.
Органічний екстракт сушили над Мд5О»5 і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в
СНесіг (25 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 10 г, 101,2 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували й концентрували.
Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 89 (6,1 г, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 496 (М.1).
Сполука 89 (000) Сполуку 88 (1,10 г, 3,19 ммоль), 4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (1,00 г, 4,82 ммоль) і КгСбОз (1,33 г, 9,62 ммоль) в ЕН (25 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували, нейтралізували водн. 1095 МанНегРО» і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над
Маг5О4 і концентрували, отримуючи неочищений продукт у вигляді темно-зеленої пінистої твердої речовини. Неочищений продукт розчиняли в СНоСі» (21 мл). Додавали БО (796 мг, 3,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Додавали водн. насич. МанСоОз. Суміш перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували крізь шар СеїйефФф. фільтрат екстрагували СНоСі». Органічний екстракт промивали водн. насич. 60 МансСоО»з, сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією
(силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 89 (1,43 г, вихід 9095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 496 (М--1).
Сполука 90 Сполуку 89 (6,1 г, 12,3 ммоль) розчиняли в ТГФ (50 мл). Водн. З М НСЇІ (25 мл, 75 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після концентрування залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСОз і екстрагували Ес.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мд5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 90 (5,4 г, вихід 97905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 452 (М'Н1).
Сполука 91 Сполуку 90 (1,828 г, 4,0 ммоль) розчиняли в етилформіаті (9,8 мл, 121,9 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 9,4 мл, 41,1 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. НСІ (6 М, 7,5 мл, 45,0 ммоль). рН реакційної суміші становить - 2 (паперові смужки для визначення рН). Послідовно додавали ЕН (40 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (425 мг, 6,1 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрували. Додавали ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. МанСОз (50 мл).
Органічний екстракт відокремлювали. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (20 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 91 (1,660 г, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 477 (М--1).
Сполука 92 (Т186) Сполуку 91 (1,656 г, 3,5 ммоль) розчиняли в МеонН (35 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,2 мл, 5,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНегРох (9,4 мл). МеОН видаляли випарюванням. Додавали ЕОАс (50 мл) і воду (25 мл). Органічний екстракт відокремлювали. Водну фазу екстрагували ЕОАсС (20 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 92 (Т186) (1,570 г, вихід 9595) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 477 (М1); суміш ізомерів; "Н ЯМР основного ізомеру (400 МГц, СОСІ») 5 9,05 (д, ) - 4,5 Гц, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,00 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (м, 1ТН), 3,90 (дд, у - 13,8, 5,7 Гц, 1Н), 3,53 (дд, У - 13,6, 5,7 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,32 (т, У - 13,7 Гц, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,95 (тд, у) - 12,4, 2,6 Гц, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,21 (д, У - 6,4 Гу, ЗН).
Т37 (спосіб А) Сполуку 92 (1,364 г, 2,8 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (7 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (409 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (7 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (0,70 мл, 8,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСіг (50 мл). Суміш промивали водою (4 х 40 мл).
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (30 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 137 (1,190 г, вихід 8895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв) 5 9,09 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,71 (дд, у 2 1,4, 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (шир.д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, У - 1,4, 6,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, у - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,8, 12,8 Гу, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,85 (ддд, у - 10,3, 15,5, 18,3 Гц, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 475 (М).
Т37 і Т38 (спосіб В) Сполуку 92 (5,2 г, 10,91 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (10 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (1,92 г, 12,03 ммоль) в СНеоСіг (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (5 мл, 61,96 ммоль). Реакцію нагрівали при 50 "С протягом 4 год. і концентрували. Залишок змішували з водн. МансСоОз (30 мл) і ЕІОАс (10 мл) і перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою. Тверда речовина розчиняли в СНеоСі», сушили над Мод5о»х, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт змішували з Е(ОАс (60 мл) і нагрівали зі зворотнім холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували; осаджену тверду речовину збирали фільтрацією; і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку Т37 (3,1 г, вихід 6095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Іп/2 - 475 (М.1). Фільтрат тричі очищали флеш-хроматографією рази (силікагель, 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 738 (35 мг, вихід 0,790) у вигляді піни. Т38 "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,09 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,70 (дд, у) - 0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,23 (шир.д, у - 8,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, у) - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 3,19 (ддд, ху) - 60 3,1, 5,0, 13,8 Гц, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН); т/2 - 473 (М--1).
Сполука 93 Сполуку 9 (860 мг, 2,90 ммоль) розчиняли в ЕН (10 мл). Додавали гідрохлорид хіноліно-4-карбоксимідаміду (1 г, 4,81 ммоль) і карбонат калію (800 мг, 5,80). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів і концентрували. Залишок змішували з водою (20 мл) і ЕЮАс (100 мл), нагрівали при 65 "С протягом 30 хв і охолоджували до кімнатної температури. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Мо5О5», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 93 (360 мг, 3095 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. т/2 - 418 (М.-1).
Сполука 94 і 95 Сполуку 93 (345 мг, 0,83 ммоль) розчиняли в толуолі (2 мл). Додавали оксихлорид фосфору (М) (1,3 г, 8,48 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі
ВіоїадеФ Іпйшаг"мМ при 100 "С протягом 30 хвилин, охолоджували й виливали в лід. Суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водн. МансСОз, сушили над Мо5бох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи суміш сполуки 94 і сполуку 95 (300 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини. т/2 - 436 (сполука 94, М-н1) і 392 (сполука 95, М'н1).
Сполуки 9ба і 97а Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (300 мг) розчиняли в 1,4-діоксані (6 мл).
Додавали карбонат калію (290 МГ, 2,710 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (55 мг, 0,075 ммоль) і 3-фторфенілборонову кислоту (190 мг, 1,36 ммоль). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 9029С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи суміш сполуки 9ба і 97а (300 мг) у вигляді піни. іт/72 - 496 (сполуку 9ба, М--1) і 452 (сполуку 97а,
Ма).
Сполука 97а Суміш сполуки 9ба і 97а (300 мг) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОЇ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МансСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мд5Ох» і концентрували, отримуючи сполуку 97а (270 мг, 7295 вихід із сполуки 93) у вигляді піни. т/7 - 452 (М--1).
Сполука 9ва Сполуку 97а (270 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в метанолі, 250 мг, 1,39 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо5О54 і концентрували, отримуючи сполуку 98ва (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 480 (М--1).
Сполука 99а Сполуку 9ва (290 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували.
Залишок розчиняли в ЕІОАс і промивали водн. МансСоз. Органічний екстракт сушили над М95О4 і концентрували, отримуючи сполуку 99а (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 477 (М-н1).
Сполука 100а Сполуку 99а (290 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в метанолі, 250 мг, 1,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й нейтралізували додаванням водн. насич. КНоРОз Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мо5ох і концентрували, отримуючи сполуку 100а (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/72 - 477 (М--1).
Т39 Сполуку 100а (290 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (110 мг, 0,69 ммоль) в СНоСі» (1 мл). Реакцію перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували при 50 "С протягом 16 год і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 139 (80 мг, вихід 2895) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,71 (дд, у) - 1,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,23 (дд, у) - 1,5, 8,68 Гц, 1Н), 8,02 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у) - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (дт,- -5,7,8,0 Гц, 1Н), 7,41 (тд, У 1,3, 7,7 Гц, 1Н), 7,35 (ддд, У : 1,5, 2,6, 9,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У - 1,0, 2,6, 8,3 Гц, 1Н) 3,04 (м, 2Н), 2,65 (кд, у) - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,21 (тдд, У - 2,9, 6,0, 14,0 Гц, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 475 (Ма1).
Сполуки 9656 і 9765 Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (300 мг) розчиняли в 1,4-діоксані (6 мл).
Додавали карбонат калію (290 МГ, 2,710 ммоль), П,Т- бо бісідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладій (ІІ) (55 мг, 0,075 ммоль) і 4-фторфенілборонову кислоту (190 мг, 1,36 ммоль). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 9029С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 0-3095 ЕАсС в гексанах) з отриманням суміші сполук 9665 і 97р (340 мг) у вигляді піни. т/2 - 496 (сполука 966, М -- 1) ії 452 (сполука 970, М.н-1).
Сполука 97р Суміш сполуки 966 їі 9765 (340 мг) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мд5Ох» і концентрували, отримуючи сполуку 97р (310 мг, 8390 вихід із сполуки 93) у вигляді піни. т/2 - 452 (М--1).
Сполука 9865 Сполуку 97р (310 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в метанолі, 400 мг, 2,22 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо9д5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 985 (330 мг, кількісний вихід). т/2 - 480 (М--1).
Сполука 996 Сполуку 985 (330 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували.
Залишок розчиняли в ЕІОАс і промивали водн. МансСоз. Органічний екстракт сушили над М95О4 і концентрували, отримуючи сполуку 996 (330 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 477 (М-н1).
Сполука 100р Сполуку 99656 (330 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.9о в метанолі, 400 мг, 2,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й нейтралізували додаванням водн. насич. КНоРОз Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над
Маз5о» і концентрували, отримуючи сполуку 1005 (330 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/л2 - 477 (М--1).
Т40 Сполуку 1006 (330 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (110 мг, 0,69 ммоль) в СНеоСі» (1 мл) і реакцію перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль) і реакції давали
Зо нагрітися до кімнатної температури, перемішували при 50"С протягом 16 годин і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 140 (55 мг, 1795 вихід) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,09 (д, У 2 4,4 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,71 (дд, у - 1,3, 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (д, У -:0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, У 24,5 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (м, ЗН), 7,23 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,65 (кд, у - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,21 (тдд, У - 3,2, 6,3, 141 Гц, 1Н), 1,84 (ддт, У - 7,3, 10,4, 13,4 Гу, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,36 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475 (М'-1).
Сполуки 101 і 102 Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (300 мг) розчиняли в ТГФ (4 мл). Додавали розчин гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 115 мг, 2,88 ммоль) і 2-пропанол (1 г, 16,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. КН2РО:. і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Мд5оО» і концентрували, отримуючи суміш сполук 101 ї 102 (300 мг). т/2 - 460 (сполука 101, Мн) і 416 (сполука 102, М'-1).
Сполука 102 Суміш сполуки 101 їі 102 (300 мг) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над Мдо5оОх і концентрували, отримуючи сполуку 102 (270 мг, 7895 вихід із сполуки 93) у вигляді піни. пт/2 - 416 (М'-1).
Сполука 103 Сполуку 102 (270 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в метанолі, 250 мг, 1,39 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо9д5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 103 (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 444 (М.н1).
Сполука 104 Сполуку 103 (290 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50"7С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мод5О5 і концентрували, отримуючи сполуку 104 (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 441 (М--1).
Сполука 105 Сполуку 104 (290 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.Ую в метанолі, 250 мг, 1,39 ммоль). Після перемішування при кімнатній бо температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНегРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над
Ма5о» і концентрували, отримуючи сполуку 105 (260 мг, вихід 9195) у вигляді піни. пт/7 - 441 (М-н1).
Т41 Сполуку 105 (260 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (110 мг, 0,69 ммоль) в СНе2Сі»2 (1 мл) і реакцію перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували при 50 "С протягом 16 год і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т41 (25 мг, 1095 вихід) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,07 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,76 (д, у - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, у) - 4,5
Гц, 1), 7,77 (т, - 7,2 Гц, 1Н), 7,62 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 5,53 (септет, У - 6,2 Гц, 1Н), 2,92 (дд, у - 6,7, 18,8 Гц, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,44 (д, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,42 (д, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 439 (Мт).
Сполука 106 ії 107 Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (410 мг, - 0,94 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (6 МЛ). Карбонат калію (400 мг, 2,99 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (Ії) (70 мг, 0,095 ммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-2- (проп -1-ен-2-іл) -1,3,2-діоксаборолан (320 мг, 1,90 ммоль). Після продувки азотом протягом 10 хвилин суміш нагрівали при 90 С протягом 16 годин, охолоджували й фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи суміш сполук 106 і 107 (410 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 442 (сполука 106, М--1) і 398 (сполука 107, М-н-1).
Сполука 108 і 109 Суміш сполук 106 і 107 (410 мг, 0,93 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (35 мг) в ТГФ (15 мл) гідрували при атмосферному тиску протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш відфільтрували крізь шар СеїйеФ. Фільтрат концентрували, отримуючи суміш сполук 108 і 109 (410 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/72 - 444 (сполука 108, М-н1) і 400 (сполука 109, М--1).
Сполука 109 Суміш сполук 108 і 109 (410 мг, - 0,93 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М НСЇ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і
Зо екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над Мо5ох і концентрували, отримуючи сполуку 109 (270 мг, вихід 7295) у вигляді піни. пт/2 - 400 (М'-1).
Сполука 110 Сполуку 109 (270 мг, 0,67 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в метанолі, 400 мг, 2,22 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо9д5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 110 (290 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 428 (М--1).
Сполука 111 Сполуку 110 (290 мг, 0,67 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100 мг, 1,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕКОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мод5О5 і концентрували, отримуючи сполуку 111 (275 мг, вихід 9590) у вигляді піни. т/2 - 425 (М--1).
Сполука 112 Сполуку 111 (275 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали метоксид натрію (30 мас.Ую в метанолі, 400 мг, 2,22 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНгРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, потім сушили над
Ма50о» і концентрували, отримуючи сполуку 112 (250 мг, вихід 9195) у вигляді піни. пт/7 - 425 (Ма1).
Т42 Сполуку 112 (250 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (105 мг, 0,66 ммоль) в СНесСіг (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакцію залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували при 50 "С протягом 16 год і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 142 (45 мг, вихід 1895) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,10 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,83 (д, У - 1,4, 8,68 Гц, 1Н), 8,22 (дд, у - 1,2, 8,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, У - 1,4, 6,68, 8,2 Гц, 1Н), 3,32 (септет, у - 6,7 Гц, 1Н), 3,11 (дд, У - 6,7, 18,2 Гц, 1Н), 2,94 (ддд, у - 7,4, 11,1, 18,2 Гц, 1Н), 2,63 (кд, У -6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,40 (д, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,36 (д, у) - 6,68 Гц, ЗН), 1,33 (д, у - 6,6 Гц, ЗН); т/2 - 423 (М--1).
Сполука 113 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 65 (175 мг, 0,513 бо ммоль), 2-метилпіридин-4-боронової кислоти (105 мг, 0,767 ммоль) і карбонату калію (210 мг,
1,52 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) і дМиФ (2 МЛ). Додавали П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (38 мг, 0,052 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. Темну суміш охолоджували, розбавляли ЕОАс (50 мл), перемішували протягом 30 хвилин і фільтрували крізь шар СеїйефФ. Фільтрат промивали водн. насич. КНеРОх (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний екстракт сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 113 (154 мг, вихід 7595) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 398 (М'-1).
Сполука 114 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 113 (154 мг, 0,387 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.95 розчин в Меон, 0,36 мл, 1,92 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 114 (162 мг, вихід 9895) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/7 - 426 (М-н1).
Сполука 115 Суміш в атмосфері азоту сполуки 114 (162 мг, 0,381 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (67 мг, 0,964 ммоль) в ЕН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год., а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МаНсСоО:з (25 мл) і екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МоезО», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 115 (156 мг, вихід 97965) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іт/72 - 423 (М-н1).
Сполука 116 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 115 (156 мг, 0,369 ммоль) в Меон (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,35 мл, 1,86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РОї. (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й
Зо концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 116 (104 мг, вихід 6795) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 423 (М'-1). тТ43 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 116 (104 мг, 0,245 ммоль) в ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (35 мг, 0,122 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв додавали піридин (0,20 мл, 2,48 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моа5ох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т43 (28 мг, вихід 2790) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,03 (с, 1Н), 8,67 (д, у) - 5,2, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (д, у - 5,2 Гу, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,53 (м, ЗН), 2,99 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,63 (кд, у - 6,8, 13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 421 (М-н1).
Сполука 117 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 65 (403 мг, 1,18 ммоль), пінаколового етеру М-Вос-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-боронової кислоти (550 мг, 1,78 ммоль) і фосфату калію ( 750 мг, 3,53 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (140 мг, 0,12 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли
ЕОАс (50 мл), перемішували протягом 30 хвилин і фільтрували крізь шар СеїЇйеФф). Фільтрат промивали водн. насич. КН»РОї (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний розчин сушили над Ма5О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 ЕЮАс в СНесСі2), отримуючи сполуку 117 (724 мг) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. т/2 - 488 (М--1).
Сполука 118 Суміш сполуки 117 (все з останньої стадії) і 1095 паладію на вугіллі (70 мг) в
ЕОАс (25 мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість 1095 паладію на вугіллі (100 мг) і суміш гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом ще ночі. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. бо Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕАс в гексанах),
отримуючи сполуку 118 (334 мг, вихід 5895 із сполуки 65) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іп/2 - 490 (М'-1).
Сполука 119 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 118 (334 мг, 0,68 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,64 мл, 3,41 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 119 (356 мг, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. Іп/2 - 518 (М--1).
Сполука 120 Суміш в атмосфері азоту сполуки 119 (356 мг, 0,68 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (71 мг, 1,02 ммоль) в ЕН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год. і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МаНсСоО:з (25 мл) і екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаБзО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 120 (305 мг, вихід 8795) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/72 - 515 (М-н1).
Сполука 121 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 120 (305 мг, 0,59 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,56 мл, 2,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 121 (273 мг, вихід 8995) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 515 (М.-1).
Т44 До перемішуваного розчину при 0 "С в атмосфері азоту сполуки 121 (273 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (76 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,43 мл, 5,32 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4
Зо год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т44 (164 мг, вихід 6095) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,91 (с, 1Н), 7,48 (м, 5Н), 4,24 (розш. с. 2Н), 3,07 (тт, у - 3,6, 11,6 Гу, 1Н), 2,89 (м, 4Н), 2,58 (м, 1Н), 2,19 (дт, у) - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,07 (м, ЗН), 1,688 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,46 (с, ЗН), 1,30 (д, у - 7,2 Гц, ЗН); м/2 - 457 (М-С4Н?7).
Т45 Розчин Т44 (140 мг, 0,27 ммоль) в СНесСі» (20 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту обробляли хлористим воднем (4 М розчин в 1,4-діоксані, 0,70 мл, 2,8 ммоль ). Суміш перемішували протягом 4 год. і концентрували до смолистої твердої речовини, яку розтирали з
ЕСО, фільтрували й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку Т45 (101 мг, вихід 8390) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 9,77 (розш. с. 1Н), 9,49 (розш. с. 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,47 (м, 5Н), 3,59 (м, 2Н), 3,19 (м, ЗН), 2,89 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 2,44 (м, 4Н), 2,20 (розш. т, У - 12,0 Гу, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,29 (д, У - 6,4 Гц, ЗН); м/2 - 413 (М-н1).
Т46 Суміш Т45 (48 мг, 0,11 ммоль) і ацетату натрію (88 мг, 1,07 ммоль) в оцтовому ангідриді (1 мл, 10,58 ммоль) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 48 годин. Суміш концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕОАс), отримуючи сполуку Т46 (34 мг, вихід 6995) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. 746 являє собою суміш амідних ізомерів 1:1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 (8,90 (с), 8,88 (с), 1:1, 1НІ, 7,48 (м, 5Н), 4,75 (розш. д, У - 14,3 Гц, 1Н), 3,97 (розш. т, У - 13,0 Гц, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 2,82 (м, ЗН), 2,58 (м, 1Н), (2,17 (с), 2,15 (с), 1:1, ЗНІ, 1,94 (м, 7Н), 1,46 (с, ЗН), 1,30 (д,9У -6,7
Гц, ЗН); м/2 - 455 (М--1).
Сполука 122 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 65 (287 мг, 0,842 ммоль), трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,б-дігідропіридин-1(2Н)- карбоксилату (260 мг, 0,841 ммоль) і фосфат калію (750 мг, 3,53 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл).
Додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (62 мг, 0,085 ммоль) і суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли ЕОАс (50 мл), перемішували протягом 30 хвилин і потім фільтрували крізь шар СеїйетФф. Фільтрат промивали водн. насич. КНегРОх (50 мл) і сольовим бо розчином (50 мл). Органічний екстракт сушили над Мо95О»., фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 1095 ЕЮАс в СНебіг»), отримуючи сполуку 122 (220 мг, вихід 5495) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. т/2 - 488 (М--1).
Сполука 123 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 122 (220 мг, 0,451 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,42 мл, 2,24 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин розчин концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 123 (250 мг) у вигляді жовтої олії, яку використовували в наступній реакції без очищення. пт/л - 516 (М--1).
Сполука 124 Суміш в атмосфері азоту сполуки 123 (все з останньої стадії) і гідрохлориду гідроксиламіну (47 мг, 0,676 ммоль) в ЕН (20 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 год. і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували, охолоджували, обережно підлужували водн. насич. МаНсСоО:з (25 мл) і екстрагували ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаБзО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 124 (181 мг, 7895 від сполуки 122) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 513 (М--1).
Сполука 125 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 124 (181 мг, 0,353 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,33 мл, 1,76 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 125 (139 мг, вихід 77905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 513 (М--1).
Т47 До перемішуваного розчину при 0 "С в атмосфері азоту сполуки 125 (139 мг, 0,271 ммоль) в ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (51 мг, 0,178 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,29 мл, 3,59 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4
Зо год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку ТА47 (55 мг, вихід 4095) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,90 (с, 1Н), 7,49 (м, 6Н), 4,54 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,58 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,20 (дт, у - 2,6, 12,8 Гц, 1Н), 2,08 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 1,46 (с, ЗН), 1,30 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 511 (М--1).
Т48 Розчин Т47 (42 мг, 0,082 ммоль) в СНеосСі» (10 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту обробляли хлористим воднем (4 М розчин в 1,4-діоксані, 0,40 мл, 1,60 ммоль ). Суміш перемішували протягом 16 годин і концентрували до смолистої твердої речовини, яку розтирали з ЕСО, фільтрували й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку Т48 (37 мг, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІіз») 610,21 (розш. с. 1Н), 10,13 (розш. с. 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,48 (м, 5Н), 4,36 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,89 (м, 4Н), 2,59 (кд, у) - 6,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,21 (т, У - 12,6 Гц, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,31 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 411 (М--1).
Т49 Суміш Т48 (32 мг, 0,071 ммоль) і ацетату натрію (60 мг, 0,73 ммоль) в оцтовому ангідриді (1 мл, 10,58 ммоль) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 48 годин. Суміш концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕОАс) з отриманням сполуки 149 (11 мг, вихід 3495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Т49 являє собою суміш амідних ізомерів 1:1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 І8,91 (с), 8,88 (с), 1: 1, 1НІ, 7,50 (м, 6Н), |4,78 (дд, У - 2,6, 18,6 Гу), 4,62 (дд, у -2,6,186 Гц), 1: 1, 1НІ, 4,54 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н),12,22 (с), 2,19 (с), 1: 1, ЗНІ, 2,14 (м, 2Н), 1,73 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,31 (д, У - 6,7 Гу), 1,30 (д, У - 6,7 Гщ, 1: 1, ЗНІ; т/2 - 453 (Мт).
Сполука 126 У посудині під тиском суміш сполуки 8 (5,00 г, 20,98 ммоль), 4- фторбензальдегіду (6,7 мл, 62,4 ммоль) і фториду калію на оксиді алюмінію (5,5 ммоль/г, 7,6 г, 41,8 ммоль) в 2-пропанолі (42 мл) продували азотом і герметизували. Після нагрівання при бО"С протягом 4 год. і перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш фільтрували крізь шар СеїйеФб). Фільтрат концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (100 мл) і ЕІЮАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), бо сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією
(силікагель, елюювання 2095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 126 (6,28 г, вихід 8795) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. іт/72 - 345 (М--1).
Сполука 127 Суміш сполуки 126 (7,34 г, 21,31 ммоль), гідрохлориду 2-метил-4- піридинкарбоксимідаміду (Воїї, еї аї., 2003) (5,50 г, 32,04 ммоль) і карбонату калію (7,4 г, 53,5 ммоль) в ЕН (43 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 48 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар Сеїйеф і тверда речовина промивали ЕТОН (100 мл). Об'єднаний фільтрат і промивання концентрували.
Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (100 мл) і СНСЇІз (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищений дигідропіримідин (12,38 г) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини. т/2 - 462 (М-н1).
Суміш неочищеного дигідропіримідину (12,38 г) і оксиду марганцю (ІМ) (8895, 9,26 г, 93,73 ммоль) в СНеосСі2 (100 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар цілить СеїЇйеФ. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 20-5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 127 (8,72 г, вихід 8995) у вигляді смолистої світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/7 - 460 (М-н1).
Сполука 128 Розчин сполуки 127 (8,72 г, 18,98 ммоль) в МеонН (63 мл) обробляли водн. З М розчином НОСІ (63 мл, 189 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі суміш концентрували, охолоджували, підлужували концентрованим гідроксидом амонію до рН - 9-10 і потім екстрагували СНСІз (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 128 (8,57 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 416 (М'-1).
Сполука 129 До перемішуваного при 0 "С (під сушильної трубкою) розчину сполуки 128 (все з останньої стадії) в етилформіаті (80 мл) по краплях додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 17,6 мл, 94,8 ммоль). Після додавання крижану баню видаляли й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману оранжево-коричневу суспензію концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (150 мл) і ЕОАс (100
Зо мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над М4азох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 129 (8,26 г, вихід 9895) у вигляді помаранчово-рожевої пінистої твердої речовини. іп/2 - 444 (М'-1).
Сполука 130 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 129 (8,26 г, 18,64 ммоль) і оцтової кислоти (10,7 мл, 186,9 ммоль) в ЕЮН (93 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (1,94 г, 27,92 ммоль). Суміш нагрівали при 60" протягом 4 год., а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування залишок розподіляли між водн. 1095МНа ОН (100 мл) і СНСіз (100 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мд5О»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 130 (9,23 г, кількісний вихід) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 441 (М--1).
Сполука 131 (Т187) Суміш сполуки 130 (все з останньої стадії) і карбонату калію (5,5 г, 39,8 ммоль) в Меон (79 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між Еб2г9О (50 мл) і водою (50 мл). Основний водний екстракт охолоджували, підкислювали водн. насич. КНоРО. (150 мл), а потім екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 131 (Т187) (5,63 г, вихід 6895) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/72 - 441 (М-1); суміш ізомерів;
ІН ЯМР основного ізомеру (400 МГц, СОСІз) 5 8,64 (дд, у - 5,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,12 (ддд, У - 5,3, 1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 3,92 (дд, у - 13,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,59 (дд, у - 13,6, 5,7 Гц, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,60 (дк, у) - 12,8 6,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, ) - 13,7 Гц, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,89 (тд, у) - 12,5, 2,6 Гц, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,20 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Т50 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 131 (5,56 г, 12,62 ммоль) в дегазованому ДМФ (50 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (1,98 г, 6,92 ммоль ) в дегазованому ДМФ (10 мл). Після перемішування при 0 С протягом 30 хвилин додавали піридин (10,2 мл, 126,4 ммоль). Крижану баню прибирали.
Суміш нагрівали при 60"С протягом 4 год, охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (200 мл) і СНСІз (200 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над М95054, фільтрували й концентрували. Залишок бо очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 50-10095 БОАс в гексанах),
отримуючи частково очищений продукт. Зразок суспендували в дегазованому ЕЮН (100 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім концентрували насухо. Цей процес був повторений двічі. Втретє суміш концентрували до 25 мл, охолоджували й фільтрували. Тверда речовина промивали холодним дегазованим ЕН і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку Т50 (3,25 г, вихід 5995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,01 (с, 1Н), 8,68 (д, У - 51 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, 9-27, 12,8 Гц, 1Н), 2,16 (тдд, У - 2,6, 5,68, 13,6 Гц, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,33 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 439 (Ма-1).
Сполука 132 У флаконі, що герметизується, суміш сполуки 9 (2,61 г, 8,81 ммоль), 2-метил-4- піридинкарбоксимідаміду гідрохлориду (1,80 г, 10,49 ммоль) і карбонату калію (2,9 г, 21,0 ммоль ) в ЕЮН (9 мл) продували азотом, герметизували й перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Суміш концентрували. Залишок розбавляли ЕІОАс (150 мл) і водою (50 мл) і нагрівали при 65 "С до тих пір, поки всі тверда речовина не опиниться в розчині (15 хв). Шари розділяли. Органічний екстракт промивали водн. насич. КНегРОх (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над М950О5, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-595 Меон в ЕОАс), отримуючи сполуку 132 (2,00 г, вихід 6095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. т/2 - 382 (М'-1).
Сполука 133 У посудині для мікрохвильової обробки суміш сполуки 132 (1,00 г, 2,62 ммоль) і оксихлориду фосфору (М) (2,4 мл, 25,4 ммоль) в толуолі (10 мл) продували азотом. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадефФ при 100 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім обережно виливали в перемішуваний розчин МанНсСОз (11 г, 131 ммоль) у воді (100 мл). Після перемішування протягом 30 хв. Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи суміш кетона і кеталя (1,14 г). Зразок змішували з водн. З М НОСІ (8,7 мл, 26,1 ммоль) в Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1090МНАОН, а потім екстрагували СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо5зО»., фільтрували й
Зо концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 75956 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 133 (0,81 г, вихід 87905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Іп/2 - 356 (М'-1).
Сполука 134 У флаконі, що герметизується, дегазували азотом суміш сполуки 133 (0,37 г, 1,04 ммоль), 2-фторфенілборонової кислоти (0,22 г, 1,56 ммоль), фосфату калію (0,66 г, 3,11 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,12 г, 0,10 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл). Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували й потім розподіляли між водн. 1 М розчином Маон (50 мл) і ЕАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо950О0»5, фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 134 (0,47 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої олії. пт/2 - 416 (М-н1).
Сполука 135 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 134 (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,97 мл, 5,17 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО»з4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 135 (0,41 г, вихід 8995) у вигляді жовтої олії. т/7 - 444 (М.-1).
Сполука 136 До розчину сполуки 135 (0,41 г, 0,92 ммоль) в ЕН (20 мл) додавали оцтову кислоту (0,53 мл, 9,26 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,10 г, 1,44 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2год. і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. МансСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мазох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 136 (0,38 г, вихід 93905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 441 (М--1).
Сполука 137 До розчину сполуки 136 (0,34 г, 0,77 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,72 мл, 3,84 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 год. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРО»Х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Неочищений бо продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕЮАСс), отримуючи сполуку 137 (0,24 г, вихід 7195) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/7 - 441 (М-н1).
Т51 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 137 (0,24 г, 0,54 ммоль) в дегазованому ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,077 г, 0,27 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,44 мл, 5,44 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
Ес (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МоЗО», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т51 (0,13 г, вихід 5595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,03 (с, 1Н), 8,67 (д,
У 4,8 Гу, 1Н), 8,19 (розш. с., 1Н), 8,15 (дд, У - 1,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 2,0, 7,6
Гц, 1Н), 7,35 (тт, У - 1,2, 7,6, 1Н), 7,22 (шир. т, У - 8,68 Гц, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); т/2 - 439 (М.-1).
Сполука 138 У посудині під тиском суміш сполуки 8 (2,50 г, 10,49 ммоль), 2,4- дифторбензальдегіду (1,72 мл, 15,72 ммоль) і фториду калію (40 мас.95 на оксиді алюмінію, 3,0 г, 20,65 ммоль) в 2 пропанолі (21 мл) продували азотом. Флакон запечатувала, нагрівали до бО"С протягом 4 год. і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф і фільтрат концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. розчином КНеРоОзх (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95О5, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розтирали з гексаном (50 мл), фільтрували й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 138 (1,93 г, вихід 51965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. т/7 - 363 (М «- 1, 10090).
Сполука 139 Стадія 1 Суміш сполуки 138 (2,22 г, 6,12 ммоль), 4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлориду (1,91 г, 9,20 ммоль) і карбонату калію (2,5 г, 18,4 ммоль) в ЕН (61 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 48 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар Сеїйефб і тверда речовина промивали ЕН (100 мл). Об'єднаний фільтрат і промивання концентрували й залишок розподіляли між водн. насич.
Зо КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9д5О»х, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищений дигідропіримідин (3,0 г) у вигляді яскраво-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 516 (М--1).
Суміш неочищеного дигідропіримідину (3,0 г) і оксиду марганцю (ІМ) (88905, 3,0 г, 30,4 ммоль) в СНоСі2 (60 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі.
Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 139 (2,39 г, вихід 7695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 514 (М.-1).
Сполука 140 Розчин сполуки 139 (2,39 г, 4,65 ммоль) в МеонН (47 мл) обробляли водн. З М
НОСІ (16 мл, 48 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі й концентрували. Залишок охолоджували, підлужували концентрованим гідроксидом амонію до рН - 9-10 ї потім екстрагували СНСіІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 140 (2,38 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 470 (М'-1).
Сполука 141 До перемішуваного при 0 "С (під сушильної трубкою) розчину сполуки 140 (все з останньої стадії) в етилформіаті (20 мл) по краплях додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в МеонН, 2,6 мл, 13,9 ммоль). Після додавання крижану баню прибирали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРО» (50 мл) і ЕІАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 141 (2,69 г, кількісний вихід) у вигляді темно-жовтої олії. т/2 - 498 (М.-1).
Сполука 142 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 141 (все з останньої стадії) і оцтової кислоти (2,7 мл, 47,2 ммоль) в ЕН (46 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,49 г, 7,05 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. МаНсСоО»з (50 мл) і Е(Ас (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 142 (2,21 г, вихід 9695) у вигляді помаранчово-темно-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 495 (М'-1). бо Сполука 143 Суміш сполуки 142 (2,21 г, 4,47 ммоль) і карбонату калію (3,1 г, 22,4 ммоль) в
Меон (45 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. КН»РО. (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 50956 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 143 (1,54 г, вихід 6990) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 495 (М'-1).
Т52 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 143 (1,54 г, 3,11 ммоль) в дегазованому ДМФ (10 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,49 г, 1,71 ммоль ) в дегазованому ДМФ (2 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (2,5 мл, 31,0 ммоль). Крижану баню прибирали. Зразок нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах) з отриманням частково очищеного продукту. Зразок розчиняли в СНеСі» (20 мл). Додавали дегазований ЕЮН (20 мл).
Суміш концентрували для видалення більшої частини СНоСі» і охолоджували. Осад збирали фільтруванням і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 152 (0,73 г, вихід 4895) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,68 (дд, У - 0,8, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (дд, У - 0,8, 8,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дт, У - 6,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,00 (ддд, У - 2,5, 8,7, 10,2 Гц, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У 2 2,7, 12,7
Гц, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 493 (М--1).
Сполука 144 Сполуку 88 (1,08 г, 3,14 ммоль), гідрохлорид 2-хлорпіридин-4-карбоксимідаміду (900 мг, 4,69 ммоль) і Кг2СОз (1,30 г, 9,42 ммоль) в ЕЮН ( 15 мл) нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїадеє при 120 "С протягом З год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали МТВЕ. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма25О5 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи продукт (914 мг, вихід 6190) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Продукт (903 мг, 1,88 ммоль) розчиняли в СНеоСі2» (18 мл). Додавали ОБО
Зо (510 мг, 2,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Додавали МТВЕ і водн. насич. МанСОз і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Продукт екстрагували МТВЕ. Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсоз і водою, сушили над Маг5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 144 (832 г, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітп/72 - 480 (М-н1).
Сполука 145 Суміш сполуки 144 (300 мг, 0,63 ммоль), циклопропілборонової кислоти (90 мг, 1,05 ммоль), фосфату калію (660 мг, 3,11 ммоль), трициклогексилфосфіну (54 мг, 0,19 ммоль), ацетату паладію (24 мг, 0,11 ммоль), толуолу (4 мл) і води (0,2 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі
ВіоїадеФ при 130 "С протягом 4 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕТОАс. Суміш промивали водою. Водну фазу екстрагували ЕАс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 145 (254 мг, вихід 84905) у вигляді білої твердої речовини. Іп/72 - 486 (М--1).
Сполука 146 Сполуку 145 (306 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в ТГФ (2,1 мл) і МеонН (2,1 мл).
Водн. З М НСІ (2,1 мл, 6,3 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після концентрування залишок нейтралізували водн. насич. МанСсОз до рН - 8 і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О.: і концентрували, отримуючи сполуку 146 (296 мг) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 442 (М'Н1).
Сполука 147 Сполуку 146 (все вищезгадане) розчиняли в етилформіаті (1,6 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 2,3 мл, 9,96 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,7 мл, 10,2 ммоль), ЕН (6,6 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (71 мг, 1,02 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали ЕІОАс. Суміш промивали водою. Водну фазу обробляли водн. насич.
МансСоОз і екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг250.» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 147 (242 мг, вихід 8295 із сполуки 145) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 467 (М'-1). бо Сполука 148 Сполуку 147 (240 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в МеонН (2,6 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,18 мл, 0,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 148 (224 мг, вихід 9395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 467 (М--1).
Т53 Сполуку 148 (224 мг, 0,48 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (72 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1,5 години. Додавали піридин (120 мкл, 1,49 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 2,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕТОАс. Суміш промивали водою, водн. насич. МанНсо»з і водн. 1095 Маг5Оз. Органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували.
Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2595 ацетону в гексанах) з отриманням сполуки Т53 (167 мг, вихід 7595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,03 (с, 1Н), 8,61 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 8,20 (дд, У - 0,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 2,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,34 (розш. т, У - 7,6 Гу, 1Н), 7,21 (розш. т, у) - 9,2 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,62 (кд, у - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,12 (м, 2Н), 1,04 (м, 20. 2Н); т/2 - 465 (М-н1).
Сполука 149 Суміш сполуки 88 (3,50 г, 10,16 ммоль), тіосечовини (850 мг, 11,18 ммоль) і трет-бутоксиду калію (1,15 г, 10,27 ммоль) в ЕН (14 мл) нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 120 "С протягом 1 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали МТВЕ. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 149 (3,25 г, вихід 7995) у вигляді білої піни. т/7 - 403 (М'-1).
Сполука 150 До розчину сполуки 149 (5,40 г, 13,42 ммоль) в СНоСі» (135 мл) додавали ОБО (4,70 г, 20,70 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин суміш
Зо розбавляли МТВЕ і промивали водн. насич. МансСоз. Органічний екстракт сушили над Маг50О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 150 (3,90 г, вихід 7295) у вигляді білої піни. т/7 - 799 (М--1).
Сполука 151 До розчину сполуки 150 (3,90 г, 4,88 ммоль) в ТГФ (12 мл) і ЕЮН (48 мл) послідовно додавали йодметан (3,04 мл, 48,85 ммоль) і боргідрид натрію (1,50 г, 39,65 ммоль) при 0 "С. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 1 години додавали додаткову кількість боргідрида натрію (0,50 г, 13,21 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 45 хвилин і потім розподіляли між ЕТОАс і водн. 1095 Ма»5Оз.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 151 (3,50 г, вихід 8695) у вигляді білої піни. т/2 - 415 (М--1).
Сполука 152а Суміш сполуки 151 (414 мг, 1,00 ммоль), тіофен-2-карбоксилату міді (І) (570 мг, 3,00 ммоль), 2-(трифторметил)піридин-4-боронової кислоти (381 мг, 2,00 ммоль) і ТГФф (10 мл) в посудині під тиском продували азотом протягом 5 хвилин. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (58 мг, 0,05 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Пляшку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 14 год.
Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕАс. Суміш фільтрували крізь шар СеїШЩефб і елюювали Е(ОАс. Фільтрат промивали водн. 1 М Ммаон і водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3590 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 152а (273 мг, вихід 5395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітт/2 - 514 (М--1).
Сполука 153а Сполуку 152а (271 мг, 0,53 ммоль) розчиняли в ТГФ (1,75 мл) і меон (1,75 мл). Водн. З М НСЇІ (1,75мл, 52,5 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після концентрації додавали водн. насич. МансСоз. Суміш екстрагували
ЕФОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 153а (248 мг, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 470 (М--1).
Сполука 154а Сполуку 153а (246 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,3 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,8 мл, 7,79 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с. 60 Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,3 мл, 7,8 ммоль), ЕЮН (5,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (55 мг, 0,79 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 154а (140 мг, вихід 54905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. пт/2 - 495 (М--1).
Сполука 155а Сполуку 154а (137 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в Меон (1,4 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 96 мкл, 0,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 год. і охолоджували до 0"С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 155а (117 мг, вихід 8595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 495 (М--1).
Т54 Сполуку 155а (117 мг, 0,24 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,8 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (34 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (58 мкл, 0,72 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55"С (масляна баня) протягом 2,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Ма»5О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 154 (107 мг, вихід 9195) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,97 (с, 1Н), 8,92 (д, У - 5,1
Гц, 1Н), 8,70 (дд, У 0,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,57 (дд, У - 1,5, 5,1 Гу, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 ГЦ, 1), 7,36 (дт, У - 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,63 (тд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, у) - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,81 (дк, у - 7,1, 13,1 Гц, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, у) - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 493 (М'н1).
Сполука 1526 Суміш сполуки 151 (414,5 мг, 1,00 ммоль), тіофен-2-карбоксилату міді (І) (570 мг, 2,99 ммоль), З-піколін-4-боронової кислоти (274 мг, 2, 00 ммоль) і ТГФ (10 мл) в посудині під тиском продували азотом протягом 5 хв. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (58 мг, 0,05 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Пляшку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 14 год. Після охолодження реакційної суміші до
Зо кімнатної температури додавали ЕТОАс. Суміш фільтрували крізь шар СеШеФ і елюювали
ЕОАс. Фільтрат промивали водн. 1 М Масон і водою. Органічний екстракт сушили над Ма»50Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1525 (50 мг, вихід 1195) у вигляді білої піни. т/72 - 460 (М-а-1). Початкову сполуку 151 (340 мг, вихід 8295) також відновлювали після флеш-хроматографії.
Сполука 1536 До розчину сполуки 1525 (115 мг, 0,25 ммоль) в МеОнН (0,8 мл) і ТГФ (0,8 мл) додавали водн. З М НОСІ (0,8 мл, 2,4 ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанСОз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 15360 (100 мг, вихід 9695) у вигляді білої піни. т/2 - 416 (М-н1).
Сполука 154р Сполуку 153р (100 мг, 0,24 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,6 мл, 7,46 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о розчин в Меон, 0,823 мл, 3,56 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. б М НОСІ (0,6 мл, 3,6 ммоль) для доведення рН реакційної суміші до х- 2. Послідовно додавали ЕЮН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (27 мг, 0,39 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс і водн. насич. МансСОз. Органічний екстракт сушили над Ма»50О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 15465 (54 мг, вихід 51905) у вигляді білої піни. т/72 - 441 (М--1).
Сполука 15556 (Т55) До розчину сполуки 15465 (54 мг, 0,12 ммоль) в Меон (0,6 мл) додавали метоксид натрію (25 масо розчин в МеоОонН, 0,07 мл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год, охолоджували до 0 "С, а потім нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНгРО:. МеонН видаляли випарюванням. Залишок розподіляли між
ЕОАс і водою. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 15565 (24 мг, вихід 4495) у вигляді блідо-жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,57 (м, 2Н), 7,87 60 (м, 1ТН), 7,47 (м, 2Н), 7,30 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 3,89 (дд, У - 5,7, 13,8 Гц, 1Н), 3,47
(дд, У - 5,7, 13,7 Гц, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,60 (м, 1Н), 2,26 (т, У - 13,7 Гц, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,91 (дт, У - 2,7, 12,5 Гц, 1Н), 1,70 (дк, у - 7,6, 13,1 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,20 (д, 9-65 Гу,
ЗН); т/2 - 441 (М-1).
Т56 Сполуку 1555 (23 мг, 0,052 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,6 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (7,5 мг, 0,026 ммоль) в ДМФ (0,3 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 "С протягом 1 години додавали піридин (0,012 мл, 0,15 ммоль). Реакцію нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі» (10 мл). Суміш промивали водою (4 х 10 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0--4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 156 (14 мг, вихід 6195) у вигляді світгло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,90 (с, 1Н), 8,60 (м, 2Н), 7,88 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,43 (дт, У - 1,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 9-11, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,61 (м, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,8, 12,68 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 439 (М'-1).
Сполука 152с Суміш сполуки 151 (275 мг, 0,664 ммоль), гідрату З-фторпіридин-4-боронової кислоти (214,4 мг, 1,349 ммоль), міді (І)-тіофен-2-карбоксилату (382,2 мг, 2,004 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (39,3 мг, 0,034 ммоль) і ТГФ (5 мл) продували М» протягом
З хвилин. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 17 годин. Отриману суміш розбавляли ЕІОАс (10 мл), фільтрували крізь шар СеїйефФ і елюювали ЕОАсС (75 мл) і
СНеСіг (25 мл). Об'єднаний елюент концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-8595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 152с (237 мг, чистота 7095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. п/72 - 464 (М'Н1).
Сполука 153с Суспензію неочищеної сполуки 152с (237 мг), водн. З М НСЇІ (4,8 мл, 14,4 ммоль), Мен (4,8 мл) і ТГФ (2,4 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Суміш розбавляли насиченим Мансоз (25 мл) і екстрагували ЕІАс (200 мл, потім 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 153с (175 мг, вихід 63905 з 151) у
Зо вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 420 (М--1).
Сполука 154с Розчин метоксиду натрію (25 мас.9Уо у Меон, 1 мл, 4,37 ммоль) додавали до розчину сполуки 153с (175 мг, 0,417 ммоль) в етилформіаті (4 мл, 49,73 ммоль) з температурою 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1,5 годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6 М НСІ (0,73 мл, 4,38 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (47,3 мг, 0,681 ммоль) і ЕН (10 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом 20 годин. Суміш концентрували до 4 мл; розбавляли ЕІОАсС (100 мл); промивали водн. насич. Мансоз (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг250»2, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-7595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 154с (168,5 мг, вихід 9195) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пп/7 - 445 (М'-1).
Сполука 155с Розчин метоксиду натрію (2595 у Меон, 0,13 мл, 0,57 ммоль) додавали до суміші сполуки 154с (168 мг, 0,378 ммоль) в Меон (1,9 мл) кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,25 год., розбавляли водн. 1095 МанНгРОх (10 мл) і екстрагували МТВЕ (75 мл) і ЕІАс (25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, елюювання 0-7595 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 155с (150 мг, вихід 89905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 445 (М--1).
Т57 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (46,9 мг, 0,164 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) додавали до розчину сполуки 155с (144,5 мг, 0,325 ммоль) в ДМФ (3,6 мл) при температурі 0 "С.
Через 1,5 години додавали піридин (0,08 мл, 0,99 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 55 С протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (100 мл); промивали водн. насич. Мансоз (25 мл), водн. 1095 Маг25Оз (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний екстракт сушили над
Маг5О», фільтрували, концентрували й піддавали азеотропній перегонці з толуолом. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т57 (98,2 мг, вихід 6895) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,95 (с, 1Н), 8,65 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 8,56 (д, У - 4,9 Гц, 1Н), 8,06 (дд, У - 5,0, 6,6 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 2,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (дт, у) - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, у - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,62 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, у) - 2,8, 12,68 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 443 (М'-1). бо Сполука 1524 Суміш сполуки 151 (419,4 мг, 1,012 ммоль), (3-метил-5-піридил) боронової кислоти (281 мг, 2,052 ммоль), міді (І)-тіофен-2-карбоксилату (583 мг, 3,057 ммоль ), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (87,9 мг, 0,0761 ммоль) і ТГФ (10 мл) продували азотом протягом З хвилин. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 17 годин.
Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрували крізь шар Сеїйетф, елюювали ЕАс (40 мл), СНоСі» (40 мл) і ацетоном (40 мл); і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 1524 (131,3 мг, вихід 2895) у вигляді білої твердої речовини. Іп/7 - 460 (М--1).
Сполука 1534 Суспензію сполуки 1524 (197,5 мг, 0,430), водн. З М НСЇ (5 мл, 15 ммоль),
Меон (5 мл) і ТГФ (2,5 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин.
Суміш розбавляли водн. насич. Мансоз (25 мл) і екстрагували ЕІОАс (200 мл, потім 25 мл).
Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма250», фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1534 (165 мг, вихід 92905) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 416 (М'Н1).
Сполука 154й Розчин метоксиду натрію (25 мас.9Уо в Меон, 0,91 мл, 3,98 ммоль) додавали до розчину сполуки 1534 (165 мг, 0,395 ммоль) в етилформіаті (б мл, 74,60 ммоль) з температурою 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 2 годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6
М НОЇ (0,67 мл, 4,02 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (46,4 мг, 0,668 ммоль) і ЕЮН (10 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом З годин. Суміш розбавляли водн. 1095
МангРох (10 мл) і екстрагували МТВЕ (75 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О.4, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1544 (146,4 мг, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 441 (М'н-1).
Сполука 1554 Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у Мен, 0,12 мл, 0,53 ммоль) додавали до суміші сполуки 1544 (146 мг, 0,332 ммоль) в МеонН (1,7 мл) кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., розбавляли водн. 1095 МаНеРоОх (25 мл) і екстрагували МТВЕ (75 мл) і ЕІОАс (25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією
Зо (силікагель, елюювання 0-8095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1554 (85,9 мг, вихід 5990) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 441 (М--1).
Т58 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (27,9 мг, 0,0976 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) додавали до розчину сполуки 1554 (85,9 мг, 0,195 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) температури 0 "с.
Через 2 години додавали піридин (0,05 мл, 0,62 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 55 С протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (125 мл); промивали водн. насич. Мансоз (25 мл), водн. 1095 Маг25Оз (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-80956 ЕОАс в гексанах), отримуючи 158 (64,7 мг, вихід 7695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,49 (д, у - 2,0 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,56 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,45 (дт, у) - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (дт, у - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, у) - 1,0, 8,4, 9,5 Гц, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,62 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,7
Гц, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/72 - 439 (М--1).
Сполука 152е Суміш сполуки 151 (419,4 мг, 1,012 ммоль), З3-хінолінборонової кислоти (343,6
МГ, 1,986 ммоль), міді (І)-тіофен-2-карбоксилату (571,68 МГ, 2,998 ММОЛЬ), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (87,9 мг, 0,0761 ммоль) і ТГФ (10 мл) продували Ме протягом 2 хвилин. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 17 годин.
Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф); елюювали ЕЮАс (25 мл), СНоСі» (25 мл) і ацетоном (25 мл); і концентрували. Отриманий матеріал розбавляли ЕОАсС (150 мл) і промивали водн. насич. Мансоз (2 х 30 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг25О:; фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 152е (204,4 мг, вихід 4195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. п/72 - 496 (М'-1).
Сполука 153Е Суспензію сполуки 152е (204,4 мг, 0,412 ммоль), водн. З М НСЇІ (5 мл, 15,0 ммоль), Меон (5 мл) і ТГФ (2,5 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розбавляли водн. насич. МаНсСоО»з (30 мл) і екстрагували Е(ОАс (150 мл, потім 50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг50Оа, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 153е (182,1 мг, вихід 9895) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 452 (М'н1). 60 Сполука 154е Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о в Меон, 0,92 мл, 4,02 ммоль) додавали до розчину сполуки 153е (182,1 мг, 0,401 ммоль) в етилформіаті (6,1 мл, 75,84 ммоль) з температурою 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 1 годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6
М НОЇ (0,67 мл, 4,02 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (44,8 мг, 0,645 ммоль) і ЕЮН (10,2 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водн. насич.
МансСОз (25 мл) і екстрагували ЕТОАс (75 мл, потім 25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»х, фільтрували і концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 154е (163,2 мг, вихід 8595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 477 (М.-1).
Сполука 155е Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у Меон, 0,20 мл, 0,88 ммоль) додавали до суміші сполуки 154е (163 мг, 0,342 ммоль) в Меон (6,8 мл) кімнатної температури. Суміш перемішували при 55"С протягом 2 годин, розбавляли водн. 1095 МанегРО4 (30 мл) і екстрагували МТВЕ (100 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над Маг5Оа, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7595 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 155е (126,3 мг, вихід 7795) у вигляді білої твердої речовини. п/2 - 477 (М'-1).
Т59 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (14,8 мг, 0,0518 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) додавали до розчину сполуки 155е (48,8 мг, 0,102 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) температури 0 "с.
Через 1 годину додавали піридин (0,04 мл, 0,50 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 557 протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (125 мл); промивали водн. насич. Мансоз (25 мл), водн. 1095 Маг5Оз (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7595 ЕІОАс в гексанах), отримуючи 159 (34,3 мг, вихід 7195) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,99 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 9,24 (д, у) - 1,6 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,19 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, У - 1,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, У - 1,5, 6,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, У -1,2,6,9, 8,1 Гу, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,64 (кд, у) - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,29 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,59 (с,
ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475,2 (МАТ).
Зо Сполука 1521 Суміш сполуки 151 (418,5 мг, 1,010 ммоль), уінолон-6-боронової кислоти (344,5
МГ, 1,992 ммоль), міді (І)-тіофен-2-карбоксилату (574,7 МГ, 3,014 ММОЛЬ), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (86,9 мг, 0,0752 ммоль) і ТГФ (10 мл) продували азотом протягом З хвилин. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 21 години.
Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф); елюювали ЕАс (40 мл), СНоСі» (40 мл) і ацетоном (40 мл); і концентрували. Отриманий матеріал розбавляли ЕІОАсС (100 мл) і промивали водн. насич. Мансоз (2 х 25 мл); сушили над
Маг5О0:; фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1521 (155,6 мг, вихід 31965) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 496,2 (М'Н-1).
Сполука 1537 Суспензію сполуки 15217 (156 мг, 0,314 ммоль), водн. З М НСЇІ (5 мл, 15,0 ммоль), Меон (5 мл) і ТГФ (2,5 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли ЕТОАс (100 мл); промивали водн. насич. МанСОз (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг25О.:, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1531 (134,4 мг, вихід 9595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/ - 452,2 (М-Н1).
Сполука 154 Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у МеОнН, 0,68 мл, 2,97 ммоль) додавали до розчину сполуки 1531 (134,4 мг, 0,296 ммоль) в етилформіаті (6,5 мл, 80,82 ммоль) температури 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових 2 годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6 М НОСІ (0,50 мл, 3,0 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (30,9 мг, 0,445 ммоль) і ЕЮН (7,5 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водн. насич. МаНсСоО:з (50 мл) і екстрагували ЕІОАс (75 мл, потім 25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, елюювання 0-7595 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1541 (122 мг, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/7 - 477,2 (М-н1).
Сполука 155 Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у МеОнН, 0,15 мл, 0,66 ммоль) додавали до суміші сполуки 1541 (122 мг, 0,256 ммоль) в Меон (5,1 мл) кімнатної температури. Суміш бо перемішували при 55"С протягом 2 годин, розбавляли водн. 1095 МанНнегРО4 (50 мл) і екстрагували МТВЕ (100 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-80 95 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1551 (51,4 мг, вихід 4295) у вигляді білої твердої речовини. тп/2 - 477,2 (М--1).
Т60 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (15,8 мг, 0,0553 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) додавали до розчину сполуки 1551 (51,4 мг, 0,108 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) температури 0 с.
Через 2 години додавали піридин (0,05 мл, 0,62 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 55 С протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (125 мл); промивали водн. насич. Мансоз (25 мл), водн. 1095 Маг25Оз (25 мл), водою (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5Ох, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІОАс в гексанах), отримуючи 160 (34,8 мг, вихід 6895) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,13 (с, 1Н), 9,01 (д, У 1,9
Гц, 1Н), 8,98 (дд, У - 1,8, 4,3 Гц, 1Н), 8,87 (дд, У - 2,0, 8,9 Гц, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,23 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,35 (дт, у) - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,29 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475,2 (МАТ).
Сполука 1529 Суміш сполуки 151 (418,6 мг, 1,010 ммоль), М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)ууінолон-2-іляуацетаміду (524,6 мг, 2,001 ммоль), міді (І)-тіофен-2- карбоксилату (575,6 мг, 3,018 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (89,5 мг, 0,0774 ммоль) і ТГФ (10 мл) продували азотом протягом З хв. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрували крізь шар СеїЇйеФ; елюювали ЕЮАс (25 мл), СНесСі» (25 мл) і ацетоном (25 мл); і концентрували. Отриманий матеріал розбавляли ЕОАс (150 мл) і промивали водн. насич.
Мансо:з (2 х 35 мл); сушили над Ма»5Ох4; фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7090 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1529 (74,9 мг, 1595 вихід) у вигляді склоподібної твердої речовини. Іп/2 - 503,2 (МТ).
Сполука 1539 Суспензію сполуки 1529 (74,9 мг, 0,149 ммоль), водн. З М НСІ (2,4 мл, 7,2 ммоль), Мен (2,4 мл) і ТГФ (1,2 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували й завантажували безпосередньо на діоксид кремнію і очищали флеш-
Зо хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1539 (40,3 мг, вихід 5995) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 459,2 (М--1).
Сполука 1549 Розчин метоксиду натрію (25 мас.9Уо в Меон, 0,20 мл, 0,87 ммоль) додавали до розчину сполуки 1539 (40,3 мг, 0,0879 ммоль) в етилформіаті (4 мл, 49,73 ммоль ) температури 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових З годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6
М НОСІ (0,15 мл, 0,90 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (9,4 мг, 0,135 ммоль) і ЕЮН (2,3 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водн. насич.
МансСоз (25 мл) і екстрагували ЕЮОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1549 (32,7 мг, вихід 7795) у вигляді білої твердої речовини. Іт/2 - 484,2 (М-н1).
Сполука 1559 Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у Мен, 0,04 мл, 0,18 ммоль) додавали до суміші сполуки 15449 (32,7 мг, 0,0676 ммоль) в Меон (1,4 мл) кімнатної температури. Суміш перемішували при 55"С протягом 1 годин, розбавляли водн. 1095 МанегРО4 (10 мл) і екстрагували МТВЕ (50 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1559 (34,7 мг, кількісний вихід), яке використовували як є в подальшій реакції.
Т61 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (4,5 мг, 0,016 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) додавали до розчину сполуки 1559 (15,1 мг, 0,0312 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) температури 0 "с.
Через 2 години додавали піридин (15 мкл, 0,19 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 557 протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕІОАс (75 мл); промивали водн. насич. МанНсСоОз (10 мл), водн. 1095 Маг25Оз (10 мл) та сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи 161 (9,1 мг, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,16 (розш. с., 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,42 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,35 (розш. с., 1Н), 8,08 (дд, У - 1,5, 5,2 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,32 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,62 (кд, у - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,80 60 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 482,2 (МАТ).
Сполука 152п Суміш сполуки 151 (424,2 мг, 1,023 ммоль), 8-хінолінілборонової кислоти (230,5 мг, 1,333 ммоль), міді (І)-тіофен-2-карбоксилату (574 мг, 3,01 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (86,6 мг, 0,0749 ммоль) і ТГФ (10 мл) продували азотом протягом 5 хвилин. Пробірку герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф, елюювали ЕАс (40 мл), СНоСі» (40 мл) і ацетоном (40 мл); і концентрували. Отриманий залишок розбавляли ЕЇОАсС (100 мл) і промивали водн. насич. МансСоз (2 х 25 мл); сушили над
Маг5О0:; фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-100 95 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 152П (75,5 мг, вихід 15965) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 496,2 (М--1).
Сполука 153п Суспензію сполуки 1521 (75,5 мг, 0,152 ммоль), водн. З М НСІ (2 мл, 6 ммоль),
Меон (2 мл) і ТГФ (1 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розбавляли водн. насич. Мансоз (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (50 мл, потім 20 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували. Отримане неочищену сполуку 153 год. (66,6 мг) використовували без подальшого очищення.
Сполука 154п Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у Меон, 0,34 мл, 1,49 ммоль) додавали до розчину сполуки 153 (66,6 мг, х 0,147 ммоль) в етилформіаті (2,2 мл, 27,35 ммоль ) температури 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, нагрівали до кімнатної температури протягом додаткових З годин. Суміш охолоджували до 0 "С; підкислювали водн. 6
М НС (0,25 мл, 1,5 ммоль); додавали гідрохлорид гідроксиламіну (18,3 мг, 0,263 ммоль) і ЕЮН (3,7 мл) і реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водн. 1095
МанНгРО»х (10 мл) і екстрагували МТВЕ (75 мл) і ЕІОАс (25 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над Ма»5Ої, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 154п (57,2 мг, 7995 вихід із сполуки 15211) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 477,2 (М--1).
Сполука 155п Розчин метоксиду натрію (25 мас.9о у Меон, 0,05 мл, 0,22 ммоль) додавали до суміші сполуки 154П (57,2 мг, 0,120 ммоль) в Мен (2 мл) кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., розбавляли ЕТОАс (100 мл), промивали водн. 1095 МаНеРО»: (25 мл), сушили над Ма»5О54, фільтрували й концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1551 (48,3 мг, вихід 8495) у вигляді склоподібної твердої речовини. іп/2 - 477,2 (М'-1).
Т62 Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (14,5 мг, 0,0507 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) додавали до розчину сполуки 155П (48,3 мг, 0,101 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) температури 0 "с.
Через 1 години додавали піридин (0,05 мл, 0,62 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 55 С протягом З годин. Суміш розбавляли ЕОАс (100 мл); промивали водн. насич. МанНсСоОз (25 мл), водн. 1095 Маг25Оз (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАс в гексанах), отримуючи 162 (31,5 мг, вихід 65905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 10,17 (дд, У - 0,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,58 (д, у - 5,7
Гц, 1Н), 8,30 (дд, У - 1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, у) - 7,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У - 0,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,32 (дт, У 21,1, 7,6 Гу, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,8, 13,5 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 475,2 (Мт).
Сполука 157 Суміш сполуки 156 (500 мг, 2,56 ммоль), біс(пінаколато)дибору (712 мг, 2,80 ммоль), ацетату калію (626 мг, 6,38 ммоль), (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)ферроцен|Іідихлорпаладію (ІІ) (98 мг, 0,013 ммоль) і 1,4-діоксану (6 мл) у флаконі продували М»2 протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали до 125 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕТОАс. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйефб і елюювали ЕІОАс і водою. Органічну фазу фільтрату відокремлювали, промивали водн. насич.
МансСоО»з, сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 157 (475 мг, вихід 64905) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 206 (М-СеНов).
Сполука 158 Суміш сполуки 151 (231 мг, 0,56 ммоль), тіофен-2-карбоксилату міді (І) (320 мг, 1,68 ммоль), сполуки 157 (200 мг, 0,70 ммоль) і ТГФ (5 мл) в посудині під тиском продували Ме протягом 5 хв. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (32 мг, 0,028 ммоль). Продування
Ма продовжували протягом ще 2 хвилин. Пляшку герметично закривали й нагрівали при 1007 протягом 14 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали бо ЕКОАс. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф і елюювали ЕОАс. Фільтрат промивали водн. 1 М
Маон їі водою. Органічний екстракт сушили над Ма»5О»54 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 158 (65 мг, вихід 2295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 528 (М--1).
Сполука 159 Сполуку 158 (64 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в Меон (0,8 мл). Водн. З М НОСІ (0,4 мл, 1,2 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після концентрації додавали водн. насич. МансСоО»з. Суміш екстрагували Е(ОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 159 (60 мг, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/72 - 484 (М'-1).
Сполука 160 Сполуку 159 (57 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,28 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,41 мл, 1,77 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,3 мл, 1,8 ммоль), ЕЮН (1,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (13 мг, 0,18 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 6 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 160 (46 мг, вихід 7790) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іт/72 - 509 (М'-1).
Сполука 161 Сполуку 160 (46 мг, 0,090 ммоль) розчиняли в МеонН (0,9 мл). Додавали карбонат калію (38 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водн. 1095 МанНе»РОзї Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 161 (39 мг, вихід 8595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іт/2 - 509 (М--1).
Т63 Сполуку 161 (39 мг, 0,077 ммоль) розчиняли в бензолі (1 мл). Додавали ОБО (20 мг, 0,088 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до к. т. Додавали
СНесСі2 і водн. насич. МансСОз. Суміш перемішували протягом 5 хв. і екстрагували СНеоСі».
Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т63 (15 мг, вихід 3895) у вигляді білої пінистої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,93 (с, 1Н), 8,38 (тд, У - 1,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,47 (м, 4Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,88 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 507 (Мн1).
Сполука 162 Суміш сполуки 144 (161 мг, 0,33 ммоль), морфоліну (59 мкл, 0,68 ммоль),
Хрпоз (19 мг, 0,040 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (12 мг, 0,013 ммоль), трет- бутоксиду натрію (48 мг, 0,50 ммоль) і толуолу (1 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хв. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїадетж при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О»х і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-50950 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 162 (125 мг, вихід 7095) у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини. іп/2 - 531 (М'-1).
Сполука 163 Сполуку 162 (439 мг, 0,83 ммоль) розчиняли в ТГФ (2,8 мл) і МеонН (2,8 мл).
Водн. Додавали З М НОСІ (2,8 мл, 8,4 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після концентрації додавали водн. насич. МансСОз. Суміш екстрагували ЕАСс.
Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 163 (387 мг, вихід 96905) у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 487 (М'-1).
Сполука 164 Сполуку 163 (385 мг, 0,79 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,9 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 2,7 мл, 11,7 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (2,0 мл, 12,0 ммоль), ЕН (11,9 мл) їі гідрохлорид гідроксиламіну (84 мг, 1,21 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 164 (309 мг, вихід 7695) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 512 (М--1).
Сполука 165 Сполуку 164 (306 мг, 060 ммоль) розчиняли в Меон (3 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,21 мл, 0,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш бо екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 165 (273 мг, вихід 8995) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. іт/2 - 512 (М--1).
Т64 Сполуку 165 (128 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в бензолі (2,5 мл). Додавали ОБО (60 мг, 0,26 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 год. і потім охолоджували до к. т. Додавали СНесСі» і водн. насич. МансСоОз. Суміш екстрагували СНесСі». Об'єднані органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили над Маг5О.4 і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ЕОАс в СНебсі»), отримуючи сполуку 164 (98 мг, 7795 вихід) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,99 (с, 1Н), 8,37 (дд, 4 20,7, 5,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У 2 1,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,69 (т, 9-08 ГЦ, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,33 (дт, у) - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У 1,0,8,3,9,6 Гц, 1Н), 3,86 (дд, у - 4,0, 5,8 Гц, 4Н), 3,62 (дд, У - 3,8,6,0 Гц, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,62 (кд,У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,25 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,79 (дк, У - 7,1, 12,9 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 510 (М--1).
Сполука 166 Суміш сполуки 144 (166 мг, 0,35 ммоль), фенілборонової кислоти (55 мг, 0,45 ммоль), карбонату калію (239 мг, 1,73 ммоль), толуолу (2 мл), ЕН (1 мл) і води (1 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хв. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (12 мг, 0,010 ммоль). Продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадефФ при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»50х і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-2595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 166 (180 мг, кількісний вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 522 (М'-1).
Сполука 167 Сполуку 166 (210 мг, 0,40 ммоль) розчиняли в ТГФ (1,4 мл) і МеонН (1,4 мл).
Водн. Додавали З М НОСІ (1,4 мл, 8,4 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після концентрації додавали водн. насич. МансСОз. Суміш екстрагували ЕАСс.
Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували, отримуючи сполуку 167 (189 мг, вихід 98905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 478 (М--1).
Сполука 168 Сполуку 167 (187 мг, 0,39 ммоль) розчиняли в етилформіаті (945 мкл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,4 мл, 6,06 ммоль).
Зо Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,98 мл, 5,88 ммоль), ЕН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (42 мг, 0,60 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МанНСОз. Суміш екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-2595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 168 (132 мг, вихід 6795) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 503 (М'-1).
Сполука 169 Сполуку 168 (130 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в Меон (1,3 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 90 мкл, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 169 (112 мг, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іт/7 - 503 (М'-1).
Т65 Сполуку 169 (82 мг, 0,16 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (23 мг, 0,080 ммоль) в ДМФ (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 години. Додавали піридин (40 мкл, 0,50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 С (масляна баня) протягом 3 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 165 (63 мг, вихід 76905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 9,03 (с, 1Н), 8,88 (дд, У - 0,8, 5,1 Гц, 1Н), 8,76 (дд, У) - 0,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (дд, У - 1,6, 5,1 Гу, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 7,50 (м, 5Н), 7,35 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,63 (тд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,28 (дт, 3 - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 501 (Ма-1).
Сполука 170а Суміш сполуки 88 (1,30 г, 3,77 ммоль), 4-ізохінолінкарбоксимідаміду гідрохлориду (1,21 г, 5,81 ммоль) і карбонату калію (1,56 г, 11,28 ммоль) в ЕЮН (38 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. КН»РО. (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О», фільтрували й бо концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в СНесСі?» (50 мл) і обробляли діоксидом марганцю (8895, 1,63 г, 16,50 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕІАс), отримуючи сполуку 170а (0,70 г, вихід 3895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 496 (М--1).
Сполука 171а Розчин сполуки 170а (0,70 г, 1,42 ммоль) і водн. З М НСЇІ (4,7 мл, 14,1 ммоль) в
Меон (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1090МНАОН, а потім екстрагували СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МоезО», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171а (0,63 г, вихід 9895) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 452 (М.--1).
Сполука 172а До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 171а (0,63 г, 1,40 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,80 мл, 4,26 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між
ЕТАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172а (0,60 г, вихід 8895) у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/27 - 480 (М'-1).
Сполука 17За До розчину сполуки 172а (0,60 г, 1,25 ммоль) в ЕН (25 мл) додавали оцтову кислоту (0,70 мл, 12,23 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,13 г, 1,87 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕЮАдс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173За (0,57 г, вихід 96905) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 477 (М'-1).
Сполука 174а Суміш сполуки 173За (0,57 г, 1,20 ммоль) і карбонату калію (0,83 г, 6,00 ммоль) в Мен (12 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МаБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали Ффлеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 174а (0,37
Зо г, вихід 65905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/г - 477 (М--1). 766 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 174а (0,37 г, 0,78 ммоль) в дегазованому ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,12 г, 0,42 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,6 мл, 7,44 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 166 (0,13 г, 3595 вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,36 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,79 (ддд, У - 0,8, 1,6, 8,68 Гц, 1Н), 8,08 (д,7У -8,2 Гц, 1Н), 7,81 (ддд, У - 1,4,6,9, 8,6 Гу, 1Н), 7,68 (ддд, У - 1,1,6,9, 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У -1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,64 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, у) - 2,8, 12,68 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н) 1,86 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); т/72 - 475 (М-А1).
Сполука 1706 Суміш сполуки 88 (1,30 г, 3,77 ммоль), неочищеного піразоло|1,5 а|піридин-3- карбоксимідаміду гідрохлориду («5,78 ммоль) і карбонату калію (1,56 г, 11, 28 ммоль) в ЕЮН (38 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в
СНесЇі»г (50 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88595, 1,7 г, 17,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 1706 (0,15 г, вихід 895) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/72 - 485 (М-н1).
Сполука 1716 Розчин сполуки 1705 (0,15 г, 0,31 ммоль) і водн. З М НОСІ (1,0 мл, 3,0 ммоль) в
Меон (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1090МНАОН, а потім екстрагували СНеСіз (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над МаоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1716 (0,13 г, вихід 9695) у вигляді жовтувато-коричневої бо пінистої твердої речовини. ітп/2 - 441 (М-н1).
Сполука 1726 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 1716 (0,13 г, 0,30 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,28 мл, 1,49 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між
ЕЮАс (25 мл) і водн. насич. КНгРОї (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172Б (0,11 г, вихід 8095) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 469 (М'-1).
Сполука 1736 До розчину сполуки 17260 (0,11 г, 0,23 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали оцтову кислоту (0,15 мл, 2,62 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,025 г, 0,36 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (25 мл) і ЕЮАДс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мазоха, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1736 (0,10 г, вихід 9195) у вигляді жовтувато- коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 466 (М'-1).
Сполука 1746 Суміш сполуки 17365 (0,10 г, 0,21 ммоль) і карбонату калію (0,15 г, 1,08 ммоль) в Мен (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич.
КНеРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1746 (0,073 г, вихід 7390) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. тп/2 - 466 (М'-1). 767 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 174р (0,073 г, 0,16 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,025 г, 0,087 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,13 мл, 1,61 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 167 (0,031 г, вихід 4295) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,03 (с, 1Н),
Зо 8,79 (с, 1Н), 8,56 (тд, У - 1,1, 6,9 Гц, 1Н), 8,50 (тд, У - 1,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,21 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,5 Гц, 1Н), 6,92 (дт, У - 1,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,62 (кд, у - 6,7 13,4
Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,77 (тдд, у) - 7,0, 13,0, 19,3 Гц, 1Н), 1,57 (с,
ЗН). 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 464 (М-н1).
Сполука 170с Суміш сполуки 88 (1,50 г, 4,36 ммоль), гідрохлориду 8-метил-4- хінолінкарбоксимідаміду (1,21 г, 5,46 ммоль) і карбонату калію (1,81 г, 13,10 ммоль) в ЕЮН (30 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мазоа, фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в
СНесіг (100 мл), обробляли діоксидом марганцю (8895, 2,0 г, 20,2 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрації фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 170с (1,49 г, вихід 6795) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 510 (М--1).
Сполука 171с Розчин сполуки 170с (1,49 г, 2,92 ммоль) і водн. З М НСІ (10 мл, 30 ммоль) в
Меон (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування суміш охолоджували, підлужували водн. 1095МНАОН, а потім екстрагували СНСіз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171с (1,44 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. ітп/72 - 466 (М-н1).
Сполука 172с До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 171с (все з останньої стадії) в етилформіаті (12 мл, 148 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 1,6 мл, 8,64 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО»з4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мад5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172с (1,34 г, вихід 9295) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 494 (М--1).
Сполука 173Зс До розчину сполуки 172с (1,34 г, 2,71 ммоль) в ЕЮН (25 мл) додавали оцтову кислоту (1,6 мл, 27,9 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,28 г, 4,03 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом 60 ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173с (1,31 г, вихід 9895) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 491 (М--1).
Сполука 174с Суміш сполуки 173с (1,31 г, 2,67 ммоль) і карбонату калію (1,84 г, 13,31 ммоль) в МеонН (27 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин. Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О54, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 174с (0,94 г, вихід 7290) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/лз - 491 (М--1). 768 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 174с (0,94 г, 1,91 ммоль) в дегазованому ДМФ (10 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,30 г, 1,05 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (1,5 мл, 18,5 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 168 (0,30 г, вихід 3295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,11 (д, У - 4,5
Гц, 1ТН), 8,94 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 7,97 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,63 (тд, У - 1,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,49 (м,
ЗН), 7,32 (дт, у - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,63 (тд, У - 6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 489 (Ма-1).
Сполука 1704 Суміш сполуки 1 (1,50 г, 4,36 ммоль), гідрохлориду 2-метил-4- хінолінкарбоксимідаміду (1,21 г, 5,46 ммоль) і карбонату калію (1,81 г, 13,10 ммоль) в ЕН (30 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в
Зо СНесЇі»г (100 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88965, 2,0 г, 20,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІАс в гексанах), отримуючи сполуку 170а (1,44 г, вихід 6595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 510 (М'-1).
Сполука 1714 Розчин сполуки 170а (1,44 г, 2,83 ммоль) і водн. З М НСІ (9,5 мл, 28,5 ммоль) в
Меон (28 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 1099МНАОН, а потім екстрагували СНСІз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1714 (1,41 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 466 (М--1).
Сполука 1724 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 1714 (все з останньої стадії) в етилформіаті (12 мл, 148 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 1,6 мл, 8,64 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО»з4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172а (1,34 г, вихід 9595) у вигляді темно-жовтої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 494 (М'н1).
Сполука 1734 До розчину сполуки 1724 (1,34 г, 2,71 ммоль) в ЕН (25 мл) додавали оцтову кислоту (1,6 мл, 27,9 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,28 г, 4,03 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МансСоОз (50 мл) і ЕІОАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173а (1,28 г, вихід 9695) у вигляді помаранчової пінистої твердої речовини. Іп/2 - 491 (М'-1).
Сполука 1744 Суміш сполуки 1734 (1,28 г, 2,62 ммоль) і карбонату калію (1,81 г, 13,10 ммоль) в МеонН (26 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. КН2РО: (50 мл) і ЕЮОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 174а (0,80 г, вихід 6395) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/7 - 491 60 (М--1).
769 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 1744 (0,80 г, 1,64 ммоль) в дегазованому ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,26 г, 0,91 ммоль ) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (1,3 мл, 16,1 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАсС в гексанах), а потім кристалізували з ЕН, отримуючи сполуку 169 (0,14 г, вихід 1895) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,95 (с, 1Н), 8,57 (дд, У - 1,4, 8,6 Гц, 1Н), 8,12 (ддд, У - 0,8, 1,2, 84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,73 (ддд, у - 1,5,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,33 (дт, у - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,64 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, у - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН) 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/л: - 489 (М--1).
Сполука 170Е Суміш сполуки 88 (1,51 г, 4,38 ммоль), неочищеного гідрохлориду 2,4- диметил-5-тіазолкарбоксимідаміду («6,58 ммоль) і карбонату калію (3,0 г, 21,7 ммоль) в ЕЮН (44 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в
СНесЇі»г (100 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88595, 2,0 г, 20,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1 70е (1,12 г, вихід 5395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. іт/7 - 480 (М-н1).
Сполука 171е Розчин сполуки 170е (1,12 г, 2,33 ммоль) і водн. З М НСЇІ (8 мл, 24 ммоль) в
Меон (23 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 1090МНАОН, а потім екстрагували СНСІз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 17Те (1,01 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої
Зо пінистої твердої речовини. ітп/72 - 436 (М-н1).
Сполука 172Е До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 171е (1,01 г, 2,33 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 1,3 мл, 7,02 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕЮАсС (50 мл) і водн. насич. КНгРОх (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9505, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172Е (1,11 г, кількісний вихід) у вигляді темно-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 464 (М--1).
Сполука 173е До розчину сполуки 172Е (все з останньої стадії) в ЕЮН (25 мл) додавали оцтову кислоту (1,4 мл, 24,4 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,25 г, 3,60 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МансСоОз (50 мл) і ЕЮАдс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 17Зе (1,08 г, кількісний вихід) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 461 (М'-1).
Сполука 174е Суміш сполуки 17Зе (1,08 г, 2,33 ммоль) і карбонату калію (1,62 г, 11,72 ммоль) в Мен (25 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. КН2РО: (50 мл) і ЕЮОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 174е (0,72 г, вихід 6790) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Ітп/72 - 461 (М-н1). 770 До перемішуваного при 0"С в атмосфері азоту розчину сполуки 174е (0,72 г, 1,57 ммоль) в дегазованому ДМФ (8 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,25 г, 0,87 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (1,3 мл, 16,1 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М9БзО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією повторно (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку бо 770 (0,21 г, вихід 2995) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») 6 8,85 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,41 (дт, у - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,30 (дт, у) - 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,86 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,59 (кд, у -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,22 (дт, у) - 2,3, 12,8 Гц, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,75 (дк, У - 7,1, 13,0 Гу, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,31 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 459 (М'н1).
Сполука 170ї Суміш сполуки 88 (1,45 г, 4,21 ммоль), 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- карбоксимідаміду гідрохлориду (0,86 г, 5,29 ммоль) і карбонату калію (1, 74 г, 12,59 ммоль) в
ЕЮН (30 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5о», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в
СНесЇі»г (100 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88965, 2,0 г, 20,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й фільтрували. Фільтрат концентрували й неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 170 (0,64 г, вихід 3495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. пп/2 - 451 (М-н1).
Сполука 1717 Розчин сполуки 1701 (0,64 г, 1,42 ммоль) і водн. З М НС (5 мл, 15 ммоль) в
Меон (14 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 10950МНа ОН і потім екстрагували СНСІ»з (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1711 (0,62 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 407 (М'-1).
Сполука 1721 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 171 (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,8 мл, 4,32 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. КНгРО»х4 (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1721 (0,63 г, кількісний вихід) у вигляді яскраво-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 435 (М--1).
Сполука 173 До розчину сполуки 1721 (все з останньої стадії) в ЕН (20 мл) додавали оцтову кислоту (0,8 мл, 14,1 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,15 г, 2,16 ммоль). Суміш
Зо нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год., перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоО»з (50 мл) і ЕЮАдс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5ох, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1731 (0,33 г, вихід 5595) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 432 (М--1).
Сполука 174ї Суміш сполуки 1731 (0,33 г, 0,76 ммоль) і карбонату калію (0,32 г, 2,32 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАс в гексанах і потім 595 МеонН в СНО І»з), отримуючи сполуку 174 (0,080 г, вихід 2495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 432 (М--1). 771 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 1741 (0,080 г, 0,18 ммоль) в дегазованому ДМФ (2 мл) додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (0,029 г, 0,10 ммоль). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,15 мл, 1,85 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО: (50 мл) і ЕЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 75956 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 771 (0,045 г, вихід 5695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) 6 9,03 (с, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,29 (дт, у - 1,2, 7,7 ГЦ, 1Н), 7,17 (дд, У - 8,5, 9,9 Гц, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,61 (кд, У -6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 430 (М--1).
Сполука 1709 Сполуку 88 (850 мг, 2,45 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали гідрохлорид 1-метил-1Н-піроло (І2,3-5| піридин-3-карбоксимідаміду (2,1 г, 10 ммоль) і карбонат калію (2,8 г, 20,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Додали воду (50 мл). Суміш нейтралізували водн.
КНегРО»Х; і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Мо9д5О4 і концентрували, 60 отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл) і обробляли діоксидом марганцю (8895, 1,3 г, 13,3 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 17049 (1,05 г, вихід 8495) у вигляді піни. т/2 - 499 (М--1).
Сполука 1719 Сполуку 1709 (1,05 г, 2,11 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали водн. З
М НСІ (5 мл, 15 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСоОз і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1719 (0,95 г, вихід 99905) у вигляді піни. пт/2 - 455 (М'-1).
Сполука 1729 Сполуку 1719 (0,95 г, 2,09 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.бо в МеоО9нН, 0,75 г, 4,17 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі суміш нейтралізували водн. КНегРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1729 (0,96 г, вихід 95905) у вигляді піни. т/2 - 483 (М'Я1).
Сполука 1739 Сполуку 1729 (0,96 г, 1,99 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (1,4 г, 20 ммоль) і оцтову кислоту (1,2 г, 20 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕОАс їі промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над М950О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1739 (0,83 г, вихід 8790) у вигляді піни. пт/2 - 480 (М'я1).
Сполука 1749 Сполуку 1739 (830 мг, 1,73 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали
К»СОз (1,2 г, 8,68 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КН».РО. і екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1 749 (410 мг, вихід 4990) у вигляді піни. пт/2 - 480 (М'н1).
Т72 Сполуку 1749 (410 мг, 0,85 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) ії розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (135 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 2 годин додавали піридин (З мл, 37,2 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і
Зо розподіляли між водн. МанНсСоОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 172 (105 мг, вихід 2695) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) 5 9,05 (с, 1Н), 8,78 (дд, у - 1,7, 7,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, У - 1,6, 4,7 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,62 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт,9 - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 478 (МА).
Сполука 170п Сполуку 88 (1 г, 2,90 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали гідрохлорид б-метилхінолін-4-карбоксимідамід (820 мг, 3,70 ммоль) і карбонат калію (1,1 г, 7,96 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Додавали воду (50 мл). Суміш нейтралізували водн. КНгРОх і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Мд5о» і концентрували, отримуючи дигідропіримідин.
Неочищений продукт розчиняли в СНесСі» (20 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88965, 1,35 г, 13,66 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 170п (660 мг, вихід 4595) у вигляді піни. т/2 - 510 (М-н1).
Сполука 171п Сполуку 170П (660 мг, 1,30 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали водн. З
М НСІ (5 мл, 15 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171 (0,61 г, кількісний вихід) у вигляді піни. т/7 - 466 (М--1).
Сполука 1721 Сполуку 171п (0,61 г, 1,30 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масо в МеонН, 0,47 г, 2,61 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі суміш нейтралізували водн. КНегРоОх і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1721 (0,59 г, вихід 9295) у вигляді піни. т/2 - 494 (М'-1).
Сполука 173п Сполука 172п (0,59 г, 1,20 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,83 г, 11,94 ммоль) і оцтову кислоту (0,72 г, 12 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували. Залишок 60 розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МанНСОз. Органічний екстракт сушили над Мадзо»зї,
фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173 (0,57 г, вихід 9795) у вигляді піни. т/2 - 491 (М-Н1).
Сполука 174п Сполуку 173П (570 мг, 1,16 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (0,8 г, 5,79 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 174 (400 мг, вихід 70905) у вигляді піни. т/72 - 491 (М--1).
Т7З Сполуку 174 (400 мг, 0,82 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (130 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 2 годин додавали піридин (З мл, 37,2 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між водн. МанНсСоОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т73 (250 мг, вихід 6295) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,00 (д, у) - 4,5 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,11 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, у) - 4,5 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У - 2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,64 (кд, у -6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,33 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 489 (М-н1).
Сполука 170і Сполуку 88 (0,7 г, 2,03 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали 4- хіназолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (1,6 г, 7,67 ммоль) і карбонат калію (2,1 г, 15,19 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Додавали воду (50 мл). Суміш нейтралізували водн. КНгРОх і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Мд5о» і концентрували, отримуючи дигідропіримідин.
Неочищений продукт розчиняли в СНесСі» (20 мл) і обробляли діоксидом марганцю (88965, 2,0 г, 20,24 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 170 (130 мг, вихід 1395) у вигляді піни. т/2 - 497 (М--1).
Зо Сполука 171і Сполуку 170 (130 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МансСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1711 (120 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 453 (М--1).
Сполука 172і Сполуку 171і (0,12 г, 0,26 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.бо в МеоОонН, 0,10 г, 0,56 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі суміш нейтралізували водн. КНегРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М950О»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172і (0,12 г, вихід 9495) у вигляді піни. т/2 - 481 (М--1).
Сполука 173і Сполуку 172і (0,12 г, 0,25 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (175 мг, 2,52 ммоль) і оцтову кислоту (150 мг, 2,50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз, Органічний екстракт сушили над
Маз5о»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173і (0,11 г, вихід 9295) у вигляді піни. т/2 - 478 (М--1).
Сполука 174ї Сполуку 173і (110 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (160 мг, 1,15 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1 74ї (60 мг, вихід 5595) у вигляді піни. іт/2 - 478 (М--1). 774 Сполуку 174 (60 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (20 мг, 0,070 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 2 годин додавали піридин (1 мл, 12,4 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між водн. МанНсСОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 174 (20 мг, вихід 3395). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,53 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,40 (ддд, у) - 0,8, 1,6, 8,3 Гц, 1Н), 8,18 (тд, У -0,68, 8,6 Гц, 1Н), 7,98 (ддд, у) - 1,4,6,9, 8,5 Гц, 1Н), 60 1,12 (ддд, У - 1,3,6,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,31 (дт, У - 1,1, 7,5 Гу, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 2,94 (м,
2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (тдд, у) - 3,0, 6,2, 13,8 Гц, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 476 (М'-1).
Сполука 170 Сполуку 88 (0,65 г, 1,88 ммоль) розчиняли в БЕН (20 мл). 1- ізохінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (790 мг, 3,80 ммоль) і карбонат калію (1,2 г, 8,68 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Додавали воду (50 мл). Суміш нейтралізували водн. КНеРОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М95О»:4 і концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Неочищений продукт розчиняли в СНоСі» (20 мл) і обробляли діоксидом марганцю (8895, 1,1 г, 11,14 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 170) (190 мг, 2095 вихід) у вигляді піни. т/7 - 496 (М'-1).
Сполука 171) Сполуку 170) (190 мг, 0,38 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і додавали водн. З М
НОСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171) (175 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/: - 452 (М'-1).
Сполука 172| Сполуку 171) (175 мг, 0,38 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.бо в МеоОонН, 0,15 г, 0,83 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі суміш нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172) (0,18 г, вихід 98905) у вигляді піни. пт/2 - 480 (М-н1).
Сполука 173) Сполуку 172) (0,18 г, 0,38 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (260 мг, 3,74 ммоль) і оцтову кислоту (225 мг, 3,75 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз. Органічний екстракт сушили над
Маз5о»з, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173) (0,17 г, вихід 9495) у вигляді піни. т/2 - 477 (М--1).
Сполука 174| Сполуку 173) (170 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали
Зо карбонат калію (250 мг, 1,81 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1 74) (110 мг, вихід 6595) у вигляді піни. пт/2 - 477 (М'Я1).
Т75 Сполуку 174| (330 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (110 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 2 годин додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між водн. МансСоОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т75 (165 мг, вихід 5095) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,96 (с, 1Н), 8,72 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,30 (кд, у - 1,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (тд, у) - 0,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,81 (дд,- -0,9, 5,7 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, У -1,2,6,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 1,3,6,9, 8,4 Гц, 1Н),
ТАТ (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,19 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,5 Гц, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475 (Ма-1).
Сполука 17О0К Суміш сполуки 88 (1,01 г, 2,95 ммоль), гідрохлориду 7-фтор-4- хінолінкарбоксимідаміду (1,0 г, 4,43 ммоль) і карбонату калію (1,22 г, 8,85 ммоль) в ЕЮН (25 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 44 год. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО:. і СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МоБзО»:, фільтрували й концентрували, отримуючи необроблений дигідропіримідин у вигляді жовтого скла. Неочищений продукт розчиняли в
СНесЇіг (15 мл) і розчин обробляли діоксидом марганцю (8895, 2,27 г, 23,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 22 годин, після чого фільтрували крізь Сеїйеф. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 170К (1,16 г, вихід 77905) у вигляді білого скла. пт/2 - 514 (МТ).
Сполука 171К Розчин сполуки 170К (1,13 г, 2,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) обробляли водн. З М
НОСІ (7,3 мл, 21,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 60 год. Розчинник видаляли іп масио, а залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водою і сольовим розчином, сушили над Мо95О»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171К (1,03 г, кількісний вихід) у вигляді білого скла. т/2 - 470 (М'-1).
Сполука 172К Розчин сполуки 171К (1,03 г, 2,19 ммоль) в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 2,04 мл, 11,02 ммоль). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і водн. насич. КНеРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172К (1,03 г, вихід 9495) у вигляді брудно- білого скла. т/7 - 498 (М--1).
Сполука 173К Розчин сполуки 172К (1,03 г, 2,07 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (1,19 мл, 20,7 ммоль) і ЕЮН (10 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (216 мг, 3,11 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 10956МН»е ОН ї СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173К (942 мг, вихід 9295) у вигляді блідо-жовтого скла. т/7 - 495 (М--1).
Сполука 174К Суміш сполуки 173К (942 мг, 1,90 ммоль) і карбонату калію (525 мг, 3,80 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Е2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТАсС (2 х 50 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 174К (646 мг, вихід 6995) у вигляді білого скла. т/7 - 495 (М'-1). 776 Розчин сполуки 174К (646 мг, 1,31 ммоль) в дегазованому ДМФ (10 мл) охолоджували до 0С і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (206 мг, 0,72 ммоль) в дегазованому ДМФ (3 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (1,06 мл, 13,13 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну
Зо суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 776 (401 мг, вихід 6295) у вигляді світло-жовтого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,09 (д, У 2 4,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,79 (дд, У - 61, 9,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, У 2 4,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, у - 2,7, 9,9 Гц, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 7,33 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,64 (кд, у) - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, у) - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 493 (М'н1).
Сполука 170І Суміш сполуки 88 (285 мг, 0,83 ммоль), гідрохлориду 8-фтор-4- хінолінкарбоксимідаміду (280 мг, 1,24 ммоль) і карбонату калію (343 мг, 2,48 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 66 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КН2РО:. і СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МоБзО»:, фільтрували й концентрували, отримуючи необроблений дигідропіримідин у вигляді жовтого скла. Неочищений продукт розчиняли в
СНесіг (15 мл) і розчин обробляли діоксидом марганцю (8895, 625 мг, 6,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 23 годин, після чого фільтрували крізь СеїШеф. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1701 (316 мг, вихід 7495) у вигляді білого скла. пт/2 - 514 (МТ).
Сполука 1711 Розчин сполуки 1701 (316 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (15 мл) обробляли водн. З М
НОСІ (2,05 мл, 6,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Розчинник видаляли іп масо, а залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. МансСоО» і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали водою і сольовим розчином, сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1711 (276 мг, вихід 9595) у вигляді білого скла. пт/ - 470 (М--1).
Сполука 172І Розчин сполуки 1711 (477 мг, 1,02 ммоль) в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 0,94 мл, 5, 08 ммоль). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і бо водн. насич. КНеРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мао»,
фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1721 (495 мг, вихід 9895) у вигляді жовтого скла. т/2 - 498 (М--1).
Сполука 173 Розчин сполуки 1721 (490 мг, 0,99 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,57 мл, 9,85 ммоль) і ЕЮН (10 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (103 мг, 1,48 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 19 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 10956МН»е ОН ї СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 1731 (567 мг) у вигляді помаранчового скла. т/2 - 495 (М--1).
Сполука 174! Суміш сполуки 1731 (все з останньої стадії) і карбонату калію (272 мг, 1,97 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 22 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Е2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТАсС (2 х 50 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією, елюючи 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1741 (300 мг, вихід 62965) у вигляді прозорого скла. т/2 - 495 (М--1).
Т77 Розчин сполуки 1741 (300 мг, 0,606 ммоль) в дегазованому ДМФ (10 мл) охолоджували до 0С і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (95 мг, 0,332 ммоль) в дегазованому ДМФ ( 2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,49 мл, 6,07 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 50956 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 177 (210 мг, вихід 7095) у вигляді прозорого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,14 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,52 (тд, У - 1,1, 8,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,52 (м, 4Н), 7,33 (дт,9 -1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 493 (М'-1).
Зо Сполука 170т Суміш сполуки 88 (1,06 г, 3,08 ммоль), гідрохлориду б-метил-4- піримідинкарбоксимідаміду (800 мг, 4,63 ммоль) і карбонату калію (1,28 г, 9,26 ммоль) в ЕЮН (40 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 96 годин, охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРО»х і СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Му9505, фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин у вигляді жовтого скла. Неочищений продукт розчиняли в СНеосСіг2 (20 мл) і розчин обробляли діоксидом марганцю (8895, 2,38 г, 24,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 22 годин, після чого фільтрували крізь СеїШеф. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 30-10095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 170т (518 мг, вихід 3690) у вигляді скла. т/2 - 461 (М'я1).
Сполука 171т Розчин сполуки 170т (514 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (20 мл) обробляли водн. З М
НС (3,73 мл, 11,19 ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. і концентрували. Залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. МанНСОз і екстрагували ЕТАс. Органічний екстракт промивали водою, сольовим розчином, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання від 65 до 10095 ЕІЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 171 т (264 мг, вихід 5795) у вигляді прозорого скла. т/2 - 417 (М--1).
Сполука 172т Розчин сполуки 171т (264 мг, 0,633 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в
Меон, 0,59 мл, 3,19 ммоль ). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Розчинник видаляли іп масио і залишок розподіляли між
ЕОАс і водн. насич. КН2РОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5ох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172т (274 мг, вихід 9795) у вигляді помаранчового скла. т/72 - 445 (М--1).
Сполука 173т Розчин сполуки 172т (270 мг, 0,607 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,36 мл, 6,30 ммоль) і ЕЮН (10 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (66 мг, 0,950 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 10956МН»е ОН ї СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над бо Ма5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173т (267 мг, кількісний вихід) у вигляді помаранчово-коричневого скла. ітп/2 - 442 (М--1).
Сполука 174т Суміш сполуки 173т (267 мг, 0,605 ммоль) і карбонату калію (167 мг, 1,21 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Е2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕІОАс), отримуючи сполуку 174т (126 мг, вихід 4795) у вигляді жовтого скла. іпт/: - 442 (М'-1).
Т78 Розчин сполуки 174т (126 мг, 0,285 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) охолоджували до 0С і обробляли по краплях розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (45 мг, 0,156 ммоль) в дегазованому ДМФ ( 2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,23 мл, 2,85 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕАс), отримуючи сполуку 778 у вигляді жовтого скла (83 мг, вихід 6695). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,34 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,33 (дд, У - 0,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,31 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, у - 1,0, 8,4, 9,5 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,28 (дт, У - 2,7, 12,7
Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 440 (Ма-1).
Сполука 170п Суміш сполуки 88 (701 мг, 2,03 ммоль), 4-піридазинкарбоксимідаміду гідрохлориду (484 мг, 3,05 ммоль) і карбонату калію (842 мг, 6,09 ммоль) в ЕН (30 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 67 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНаРО: і ЕТАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МоБзО»:, фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин у вигляді темно-помаранчового скла. Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл) і розчин обробляли діоксидом марганцю (8895, 1,56 г, 15,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 26 годин, після чого
Зо фільтрували крізь Сеїйеф. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕОАс), отримуючи сполуку 170п у вигляді олії, яка кристалізувалося при стоянні (276 мг, вихід 3095). т/2 - 447 (МА-1).
Сполука 171п Розчин сполуки 170п (273 мг, 0,611 ммоль) в ТГФ (20 мл) обробляли водн. З М
НСІ (2,04 мл, 6,12 ммоль) в перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. МанСОз і екстрагували ЕТАс. Органічний екстракт промивали водою, сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 171М(256 мг, кількісний вихід) у вигляді скла. т/2 - 403 (М'-1).
Сполука 172п Розчин сполуки 171М(245 мг, 0,609 ммоль) в етилформіаті (8 мл, 99,5 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 0,56 мл, 3, 02 ммоль). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і водн. насич. КНеРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5оО», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 172М(258 мг, вихід 9895) у вигляді помаранчового скла. т/2 - 431 (М-н1).
Сполука 173п Розчин сполуки 172М(258 мг, 0,599 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,35 мл, 5,99 ммоль) і ЕЮН (5 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (62 мг, 0,892 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 21 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 10956МН»е ОН ї СНеСі». Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 173М(236 мг, вихід 9295) у вигляді помаранчового скла. т/72 - 428 (М--1).
Сполука 174п Суміш сполуки 173М(236 мг, 0,552 ммоль) і карбонату калію (153 мг, 1,10 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 21 години. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і ЕТ2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10095 ЕОАс), отримуючи сполуку 174М(164 мг, вихід бо 6990) у вигляді прозорого скла. т/2 - 428 (М'н1).
Т79 Розчин сполуки 174М(164 мг, 0,384 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) охолоджували до 0С і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (60 мг, 0,210 ммоль) в дегазованому ДМФ ( 2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,31 мл, 3,84 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 8095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 179 (115 мг, вихід 7095) у вигляді жовтої олії, яка кристалізувалося при стоянні. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 10,19 (дд, У - 1,3, 2,3 Гц, 1Н), 9,40 (дд, у - 1,3, 5,3 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,47 (дд, у - 2,3, 5,3 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 2,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,35 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,68, 12,68 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,81 (дд, У - 7,2, 10,5, 13,2 Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 426 (М'1).
Сполука 175 Сполуку 88 (172 мг, 0,50 ммоль), 6,7-дигідро-57Н-циклопентил |б)| піридин-4- карбоксимідаміду гідрохлорид (176 мг, 0,82 ммоль) і К»СОз (207 мг, 1,50 ммоль ) в ЕН (2,5 мл) нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїадеж при 120 "С протягом 11 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»50х і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-9095 ацетону в гексанах), отримуючи частково очищений продукт (210 мг) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 488. Продукт (210 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в СНесСі» (4 мл). Додавали ОБО (107 мг, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали водн. насич. МаНсСоОз і суміш екстрагували СНесСі». Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МансСоОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 175 (159 г, вихід 6690 із сполуки 98) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 486 (М'н1).
Сполука 176 Сполуку 175 (157 мг, 0,32 ммоль) розчиняли в ТГФ (1,1 мл) і МеонН (1,1 мл).
Водн. З М НСІ (1,1 мл, 3,3 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали водн. насич. МансСоз і суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт
Зо промивали водою, сушили над Маг5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 176 (146 мг) у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 442 (М.н1).
Сполука 177 Сполуку 176 (все вищезгадане) розчиняли в етилформіаті (0,8 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,14 мл, 4,94 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,82 мл, 4,92 ммоль), ЕН (3,3 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (35 мг, 0,50 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 4 год. і концентрували. Додавали водн. насич. Мансо» і суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічні екстракти промивали водою, сушили над Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 177 (102 мг, 6895 вихід із сполуки 175) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 467 (М'-1).
Сполука 178 Сполуку 177 (100 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в Меон (2,1 мл). Додавали карбонат калію (89 мг, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Водн. 1095 МанНегРоОх. Суміш екстрагували ЕІАс. Органічний екстракт сушили над
Маг5О» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-- 5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 178 (100 мг, кількісний вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 467 (М--1).
Т80 Сполуку 178 (100 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (1 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (31 мг, 0,11 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 9С протягом 1 години. Додавали піридин (52 мкл, 0,64 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеоСіг. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»б5О і о концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку Т80 (56 мг, вихід 5695) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8,94 (с, 1Н), 8,51 (тд, У -0,9, 5,3 Гц, 1Н), 8,00 (тд, у - 0,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 2,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,33 (дт,9У - 11, 7,5 Гу, 1Н), 7,21 (ддд, у - 1,0, 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 3,47 (т, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,12 (т, у - 7,8 Гц, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,62 (кд, у) - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,22 (м, 4Н), 1,80 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 465 (М--1). бо Сполука 179 їі 180 Суміш сполуки 12 (1,203 г, 4,00 ммоль), 2-фторфенілборонової кислоти
(559 мг, 4,02 ммоль), карбонату натрію (1,28 г, 12,1 ммоль), 1,4-діоксану (15 мл) і води (5 мл) в посудині під тиском продували азотом протягом 5 ХВ. Додавали І1,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (294 мг, 0,40 ммоль). Продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Пляшку герметично закривали й нагрівали при 100 протягом 1 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕОАс. Суміш фільтрували крізь шар СеШеф і елюювали ЕАс. Фільтрат промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 179 (675 мг, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини. Іт/727 - 359 (М.-1). З колонки також отримують сполуку 180 (135 мг, 895 вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/7 - 419 (М--1).
Сполука 181 Сполуку 180 (135 мг, 0,32 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,78 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,1 мл, 4,76 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,79 мл, 4,74 ммоль), ЕН (3,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (34 мг, 0,49 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 16 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 181 (71 мг, вихід 50905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. п/27 - 444 (М'Н1).
Сполука 182 Сполуку 181 (70 мг, 0,16 ммоль) розчиняли в Меон (1,6 мл). Додавали карбонат калію (65 мг, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали ЕОАс і водн. 1095 МанегРОї Суміш екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 182 (67 мг, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пт/2 - 444 (М--1).
Т81 Сполуку 182 (67 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,75 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (22 мг, 0,077 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 9С протягом 1 години. Додавали піридин (37 мкл, 0,46 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі». Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»б5О і о концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку Т81 (18 мг, вихід 2795) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,01 (с, 1Н), 8,11 (дт, У - 1,9, 7,8, 1Н), 7,47 (м, ЗН), 1,24 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 2,61 (кд, У 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,680 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 442 (М'-1).
Сполука 184 До розчину сполуки 183 (290 мг, 1,41 ммоль) в МескМ (7 мл) додавали тригідрат фториду тетрабутиламонію (887 мг, 2,82 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 год. реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в 1/1
СНесСі2 / толуол і очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 184 (72 мг, 3595 вихід) у вигляді безбарвної олії.
Сполука 185 Суміш сполуки 184 (70 мг, 0,48 ммоль), біс(пінаколато)дибору (244 мг, 0,96 ммоль), ацетату калію (141 мг, 1,44 ммоль). (1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (ІІ) (18 мг, 0,025 ммоль) і 1,4-діоксан (1,5 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хв. Флакон герметично закривали й нагрівали до 130 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕТОАс. Суміш фільтрували крізь шар СеїШефб і елюювали ЕїТОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи частково очищену сполуку 185 (103 мг) у вигляді в'язкої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. т/2 - 156 (М-СеНев).
Сполука 187а Суміш 4-хлор-6-фтор-2-метилхіноліну (18ба, 250 мг, 1,28 ммоль), біс(пінаколато)дибору (357 мг, 1,41 ммоль), ацетату калію (314 мг, 3,20 ммоль), (1,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладію (Ії) (47 мг, 0,064 ммоль) і 1,4-діоксану (3 мл) в пробірці продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали до 125 "С протягом 5 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕКОАс і воду. Суміш фільтрували крізь шар СеїйеФ і елюювали ЕЮАс. Фільтрат промивали водн. насич. МанНсСоз, Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 187а (140 мг, вихід 3895) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. 60 т/2 - 206 (М-СеНв).
Сполука 1875 Суміш 4-хлор-б6-фторхіноліну (186р, 463 мг, 2,55 ммоль), біс(пінаколато)дибору (712 мг, 2,80 ммоль), ацетату калію (626 мг, 6,38 ммоль), | 1,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладію (ІІ) (98 мг, 0,13 ммоль) і 1,4-діоксану (6 мл) в пробірці продували Ма протягом 5 хв. Флакон герметично закривали й нагрівали до 1257 протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕТАс. Суміш фільтрували крізь шар СеїйефФ і елюювали ЕОАбс. Фільтрат концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах) з отриманням сполуки 1870 (131 мг, 19 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 187с Суміш 4-хлор-6,5-дифторхіноліну (186бс, 508 мг, 2,55 ммоль), біс(пінаколато)дибору (712 мг, 2,80 ммоль), ацетату калію (626 мг, 6,38 ммоль) (1, 1 "- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (98 мг, 0,13 ммоль) і 1,4-діоксану (б мл) в пробірці продували М»2 протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали до 1257 протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕТАс. Суміш фільтрували крізь шар СеїйефФ і елюювали ЕОАбс. Фільтрат концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 10095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 187с (442 мг, вихід 6095) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 188а Суміш сполуки 179 (550 мг, 1,53 ммоль), 2-(гідроксиметил) піридин-4- боронової кислоти (351 мг, 2,29 ммоль), карбонату натрію (487 мг, 4,59 ммоль), 1,4-діоксану (6 мл) і води (2 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хв. Додавали (1,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (112 мг, 0,15 ммоль). Продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Флакон закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 110 С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕАс і воду. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйефб і елюювали
ЕАс. Фільтрат промивали водою. Водну змивку екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 188а (213 мг, вихід 32905) у вигляді світло-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 432 (М'-1).
Зо Сполука 189а Сполуку 188а (211 мг, 0,49 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,7 мл, 7,36 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (1,23 мл, 7,38 ммоль), ЕН (4,8 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (52 мг, 0,75 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 16 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 1892 (165 мг, вихід 74905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 457 (М'-1).
Сполука 190а Сполуку 189а (62 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в Меон (1,4 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 47 мкл, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 190а (56 мг, вихід 9095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 457 (М--1).
Т82 Сполуку 190а (55 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в бензолі (1,2 мл). Додавали ОБО (30 мг, 0,13 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 30 хв. і охолоджували до к. т. Додавали
СНесСіг і водн. насич. МансСОз. Суміш екстрагували СНеСі». Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 182 (36 мг, вихід 6695) у вигляді
БО коричневої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,01 (с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,28 (м, 2Н), 7,52 (дддд, у - 1,9, 5,3, 7,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, 9) -1,1, 7,5
Гц, 1Н), 7,22 (ддд, у - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,81 (розш. с., 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,8, 12,8 Гу, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д у) - 6,8 Гц, ЗН); т/2 - 455 (Ма-1).
Сполука 1886 Суміш сполуки 179 (100 мг, 0,28 ммоль), сполуки 185 (частково очищеної, 100 мг), карбонату натрію (89 мг, 0,84 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)ферроценіІідихлорпаладію (І) (20 мг, 0,027 ммоль), 1,4-діоксану (1 мл) і води (0,3 мл) в пробірці продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі
Віоїаде?ж при 120 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної бо температури додавали ЕТОАс. Суміш фільтрували крізь шар СеїШе?Ф і елюювали ЕАс.
Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг50О5х і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1886 (46 мг, вихід 3895) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 434 (М'1).
Сполука 1896 Сполуку 18856 (46 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,26 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,36 мл, 1,55 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,26 мл, 1,56 ммоль), ЕН (1 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (12 мг, 0,17 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 189656 (30 мг, вихід 62905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іт/2 - 459 (М--1).
Сполука 1906 Сполуку 1896 (28 мг, 0,061 ммоль) розчиняли в Меон (0,6 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 22 дл, 0,095 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 19060 (23 мг, вихід 8295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. п/72 - 459 (М-'-1).
Т83 Сполуку 1905 (23 мг, 0,050 ммоль) розчиняли в бензолі (0,5 мл). Додавали ОБО (12 мг, 0,053 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 30 хв. і охолоджували до к. т. Додавали
СНеСіг і водн. насич. МаНСОз Суміш перемішували до отримання фазового розчину й екстрагували СНесСі». Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МансСоОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т83 (19 мг, вихід 8395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,01 (с, 1Н), 8,77 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,53 (дддд, у - 1,9, 5,3, 7,2, 8,3 Гц, 1Н) 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, 7-11, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, У - 46,3 Гц, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,63 (кд, у 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,33 (д, у) - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 457 (М'н1).
Зо Сполука 188с Суміш сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль), уїінолон-5-боронової кислоти (108 мг, 0,62 ммоль), карбонату натрію (133 мг, 1,25 ммоль), П,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладію (ІІ) (31 мг, 0,042 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде?» при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водою. Водну змивку екстрагували ЕІАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 188с (192 мг, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 452 (М--1).
Сполука 189с Сполуку 188с (192 мг, 0,42 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,0 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,5 мл, 6,50 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і додавали ТГФ (0,5 мл).
Суміш перемішували протягом 1 год. і додавали додаткову кількість ТГФ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом додаткових 2 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6
М НСЇ (1,08 мл, 6,48 ммоль), ЕЮН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (45 мг, 0,65 ммоль).
Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСоз. Суміш екстрагували ЕІАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3590 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 189с (160 мг, вихід 7995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 477 (М.-1).
Сполука 190с Сполуку 189с (157 мг, 0,33 ммоль) розчиняли в Меон (3,3 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,12 мл, 0,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 190с (150 мг, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 477 (М'-1).
Т84 Сполуку 190с (150 мг, 0,32 ммоль) розчиняли в бензолі (3,2 мл). Додавали ОБО (75 мг, 0,33 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 год. і потім охолоджували до к. т. Додавали СНеоСіг і водн. насич. МанСОз Суміш перемішували протягом 10 хв. і 60 екстрагували СНеСі». Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МансСоОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 184 (122 мг, вихід 81905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,17 (ддд, у) - 0,9, 1,8, 8,7 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,97 (дд, у 1,7, 4,4 Гц, 1Н), 8,31 (дд, У 1,3, 7,3 Гц, 1Н) 8,27 (тд, У -1,1, 8,5 Гу, 1Н), 7,86 (дд, У - 7,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,32 (дт, У 2 1,1, 7,6 Гу, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,5 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475 (М-А1).
Сполука 1884 Суміш сполуки 179 (157 мг, 0,437 ммоль), сполуки 187а (138 мг, 0,481 ммоль), карбонату натрію (139 мг, 1,311 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) продували а зотом протягом 10 хв. Додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (ІІ) (36,2 мг, 0,050 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі Вібтаде?б протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар СеїШефб і елюювали ЕїТОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1884 (220 мг, кількісний вихід) у вигляді білої піни. т/2 - 484,2 (М--1).
Сполука 1894 Сполуку 1884 (220 мг, х 0,437 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,1 мл, 13,65 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 1,6 мл, 6,99 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали 6 М НСЇ (1,1 мл, 6,6 ммоль), ЕН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (47,4 мг, 0,682 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МанНсСОз, і суміш двічі екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5Ої, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 1894 (170 мг, вихід 76905) у вигляді жовтої піни. пт/2 - 509,2 (Мн1).
Сполука 1904 До розчину сполуки 1894 (170 мг, 0,334 ммоль) в Меон (4 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.бо розчин в МеоОонН, 0,115 мл, 0,503 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНгРО»х (4 мл). МеоОН видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі
Зо екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 190а (130 мг, вихід 7695) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Ііп/2 - 509,2 (М'н1).
Т85 Суміш сполуки 190а (130 мг, 0,256 ммоль), ОБО (70,0 мг, 0,307 ммоль) і бензолу (З мл) перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т85 (50 мг, вихід 3995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,93 (с, 1Н), 8,37 (дд,
У ж 2,9, 10,9 Гу, 1Н), 8,11 (дд, У - 5,6, 9,3 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,34 (дт,-7 1,0, 7,5
Гц, ТН), 7,25 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,65 (кд, у - 6,6, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8
Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 507,2 (М--1).
Сполука 191 Суміш сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль), ізохінолін-5-боронової кислоти (108 мг, 0,62 ммоль), карбонату натрію (133 мг, 1,25 ммоль), П,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладію (ІІ) (31 мг, 0,042 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) в пробірці продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде?» при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водою. Водну змивку екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 191 (89 мг, вихід 4795) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини. Ітп/2 - 452 (М--1).
Сполука 192 Сполуку 191 (87 мг, 0,19 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,46 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,67 мл, 2,90 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,48 мл, 2,88 ммоль), ЕН (2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (20 мг, 0,29 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 192 (75 60 мг, вихід 8295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 477 (М.--1).
Сполука 193 Сполуку 192 (73 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в Меон (1,5 мл). Додавали карбонат калію (63 мг, 0,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ЕОАс і водн. 1095 МангРОх. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 193 (66 мг, вихід 9095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 477 (М--1).
Т86 Сполуку 193 (65 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в бензолі (1,4 мл). Додавали ОБО (33 мг, 0,15 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до к. т. Додавали
СНесСіг і водн. насич. МансСоОз. Суміш перемішували протягом 10 хв. і екстрагували СНеСі».
Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 786 (37 мг, вихід 57905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,34 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,67 (тд, У - 0,9, 6,0 Гц, 1Н), 8,61 (д,7У. 6,1 Гц, 1Н), 8,51 (тд, У - 0,9, 7,3 Гц, 1Н), 8,14 (дд, У) - 1,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, у -7,3, 8,1 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (тт, У - 0,68, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гу, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 475 (МА).
Сполука 194а Суміш сполуки 179 (258 мг, 0,72 ммоль), 3,5-диметилізоксазол-4-боронової кислоти (152 мг, 1,08 ммоль), карбонату натрію (229 мг, 2,16 ммоль), 1,4 -діоксана (2,7 мл) і води (0,9 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Додавали (1,1- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (53 мг, 0,073 ммоль). Продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віобїаде? при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕЮАс. Суміш фільтрували крізь шар
Сеїйеб і елюювали ЕІОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 194а (279 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 420 (М--1).
Сполука 195а Сполуку 194а (277 мг, 0,66 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,6 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 2,3 мл, 9,96 ммоль).
Зо Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НеСІ (1,7 мл, 10,2 ммоль), ЕН (6,6 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (70 мг, 1,01 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 4 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-50956 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 195а (250 мг, вихід 8595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 445 (М--1).
Сполука 19ба Сполуку 195а (247 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в Меон (5,5 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,19 мл, 0,82 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5О. і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 196а4а (217 мг, вихід 8895) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 445 (М--1).
Т87 Сполуку 196а (217 мг, 0,49 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (1,2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (34 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 2С протягом 1,5 години. Додавали піридин (0,12 мл, 1,49 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 187 (177 мг, вихід 8290) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,81 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,40 (дт, у -1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,30 (дт,уУ 21,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (ддд, у - 1,0, 8,4, 9,7 Гц, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,60 (м, 1Н), 2,24 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,76 (дк, У - 7,3, 13,1
Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); т/2 - 443 (М--1).
Сполука 194р Суміш сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль), 2-метилпіридин-5-боронової кислоти (86 мг, 0,63 ммоль), карбонату натрію (133 мг, 1,25 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) у флаконі продували азот протягом 5 хвилин. Додавали П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (31 мг, 0,042 ммоль). Продування азотом продовжували протягом ще 2 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в бо мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ при 110"С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕЮАс. Суміш фільтрували крізь шар
СеШеф і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, елюювання 0-6095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 19456 (132 мг, вихід 7695) у вигляді рожевої пінистої твердої речовини. т/2 - 416 (М--1).
Сполука 19565 Сполуку 1946 (130 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,75 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,1 мл, 4,76 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,8 мл, 4,8 ммоль), ЕЮН (1,6 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (33 мг, 0,47 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 6 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 1956 (102 мг, вихід 74905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. пт/: - 441 (М--1).
Сполука 1966 Сполуку 1956 (100 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в МеонН (2,2 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,1 мл, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРО»4. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІЮОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 19660 (96 мг, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 441 (М--1).
Т88 Сполуку 1965 (96 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,55 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (31 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (0,55 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (53 мкл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 С (масляна баня) протягом 3 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т88 (71 мг, вихід 74905) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,55 (д, У - 2,3 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,62 (дд, У 2 2,3, 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,44 (дт, у) - 1,9, 7,4 Гу, 1Н), 7,32 (дт, У
Зо -1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,28(д, У - 8,1 Гц, 1Н), 7,20 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,66 (с,
ЗН), 2,61 (м, 1Н), 2,25 (дт, У - 2,7, 12,7 Гц, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, у) - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 439 (Мт).
Сполука 194с Суміш сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль), сполуки 1870 (125 мг, 0,45 ммоль), карбонату натрію (133 мг, 1,25 ммоль), І1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладію (ІІ) (15 мг, 0,021 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) в пробірці продували Ме протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 110 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕАс. Суміш промивали водою. Водну змивку екстрагували ЕАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 194с (162 мг, вихід 8395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 470 (М--1).
Сполука 195сх Сполуку 194с (160 мг, 0,34 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,82 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,79 мл, 3,42 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,57 мл, 3,42 ммоль), ЕН (3,4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (36 мг, 0,52 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку 195с (133 мг, вихід 7995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пт/2 - 495 (М--1).
Сполука 196с Сполуку 195с (131 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в Меон (2,6 мл) і ТГФ (0,5 мл).
Додавали метоксид натрію (25 мас.У5 в метанолі, 92 мкл, 0,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1090
МанНгРох. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-50950 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 196с (113 мг, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 495 (М-н1).
Т89 Сполуку 196с (112 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,55 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (32 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ бо (0,55 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (55 мкл,
0,68 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 С (масляна баня) протягом 2,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1789 (73 мг, вихід 6595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,06 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,51 (дд, У - 2,9, 11,0 Гц, 1Н), 8,22 (дд, У - 5,7,9,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,6 Гу, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,65 (кд, у - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гу, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/: - 493 (Ма1).
Сполука 1944 Суміш сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль), сполуки 187с (182 мг, 0,63 ммоль), карбонату натрію (133 мг, 1,25 ммоль), І1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладію (ІІ) (15 мг, 0,021 ммоль), 1,4-діоксану (1,5 мл) і води (0,5 мл) в пробірці продували Ме протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ при 110 "С протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕЮАс. Суміш промивали водою. Водну змивку екстрагували ЕМАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи частково очищену сполуку 194а (225 мг, кількісний вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. т/: - 488 (М'-1).
Сполука 19540 Сполуку 1944 (222 мг, 0,46 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,1 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,6 мл, 6,93 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,2 мл, 7,2 ммоль), ЕЮН (4,5 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (48 мг, 0,69 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 1950 (130 мг, вихід 5695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 513 (М--1).
Зо Сполука 1964 Сполуку 1954 (128 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в Меон (2,5 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 86 мкл, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРоО»х. Суміш екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 1964 (103 мг, вихід 8095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/7 - 513 (М--1).
Т90 Сполуку 1964 (103 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,5 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (29 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (49 мкл, 0,61 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 С (масляна баня) протягом 2,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНо2Сі». Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т90 (74 мг, вихід 7295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,10 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,38 (ддд, у) - 1,7, 2,7, 10,9 Гц, 1Н), 8,21 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,47 (дт, у) - 1,8, 7,4 ГЦ, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 2,90 (м, 2Н), 2,65 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,31 (дт, у - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 511 (Мн).
Сполука 197 До розчину сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль) в метилпірролідона (0,6 мл) додавали 1-метилпіперазин (200 мкл 1,80 ммоль). Суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕїОАс. Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 МеоН в СНесСі»), отримуючи сполуку 197 (157 мг, вихід 8995) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 423 (М'Н1).
Сполука 198 Сполуку 197 (210 мг, 0,50 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,7 мл, 7,36 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., при кімнатній температурі протягом 4 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НОСІ (1,25 мл, 7,50 ммоль), ЕН (5 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (53 мг, 0,76 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз. Суміш екстрагували ЕЮАс. бо Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-
хроматографією (силікагель, елюювання 0-1595 МеоН в СНесСі»), отримуючи сполуку 198 (192 мг, вихід 8695) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 448 (М--1).
Сполука 199 Сполуку 198 (188 мг, 0,42 ммоль) розчиняли в МеонН (4 мл). Додавали карбонат калію (174 мг, 1,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Водн. 1095 МанНегРоОх. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над
Маг5О» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 20956 Меон в СНесСі»), отримуючи сполуку 199 (176 мг, вихід 9495) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 448 (М'-1).
Т91 Сполуку 199 (175 мг, 0,39 ммоль) розчиняли в бензолі (4 мл). Додавали ОБО (97 мг, 0,43 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до к. т. Додавали
СНесСіг і водн. насич. МансСоОз. Суміш перемішували протягом 10 хв. і екстрагували СНеСі».
Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ацетону в СНеСіг), отримуючи сполуку Т91 (119 мг, вихід 6895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,84 (с, 1Н), 7,41 (дддд, У - 1,9, 5,2, 7,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,33 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,24 (дт, У - 1,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,13 (ддд, у - 11, 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 3,87 (т, у - 5,1 Гц, 4Н), 2,52 (м, 7Н), 2,36 (с, ЗН), 2,13 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,27 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 446 (М-н1).
Сполука 200 Суміш сполуки 88 (900 мг, 2,61 ммоль), гідроброміда М-амідиноморфоліна (823 мг, 3,92 ммоль) і карбонату калію (1,08 г, 7,81 ммоль) в ЕЮН (50 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 70 год. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНегРО» і ЕІАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Ма5оО», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин у вигляді жовтого скла.
Неочищений продукт розчиняли в СНесСі»г (20 мл) і розчин обробляли діоксидом марганцю (8895, 2,01 г, 20,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 24 годин, після чого фільтрували крізь СеїйеФф). Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 200 (749 мг, вихід 6395) у вигляді прозорої в'язкої олії. пт/2 - 454 (М'-1).
Сполука 201 Розчин сполуки 200 (745 мг, 1,64 ммоль) в ТГФфФ (30 мл) обробляли водн. З М
Зо НСЇІ (5,47 мл, 16,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Розчинник видаляли іп масио і залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водою, сольовим розчином, сушили над М95О4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 201 (565 мг, вихід 8495) у вигляді олії. т/72 - 410 (М--1).
Сполука 202 Розчин сполуки 201 (564 мг, 1,38 ммоль) в етилформіаті (18 мл, 224 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 1,28 мл, 6,91 ммоль ). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і водн. насич. КНеРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мда5о»а, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 202 (604 мг, кількісний вихід) у вигляді помаранчової олії. т/2 - 438 (М--1).
Сполука 203 Розчин сполуки 202 (604 мг, 1,38 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,80 мл, 13,8 ммоль) і ЕЮН (12 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (144 мг, 2,07 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 22 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 1090МНАОН і ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 203 (541 мг, вихід 9095) у вигляді світло-коричневого скла. т/ - 435 (М.н1).
Сполука 204 Суміш сполуки 203 (541 мг, 1,25 ммоль) і карбонату калію (346 мг, 2,50 ммоль) в Меон (20 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 21 години.
Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Еб2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТЮАсС (2 х 40 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 204 (383 мг, вихід 7195) у вигляді прозорого скла. т/2 - 435 (М--1).
Т92 Розчин сполуки 204 (327 мг, 0,752 ммоль) в безводному ДМФ (5 мл) охолоджували до 0 С і обробляли по краплях розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (118 мг, 0,413 ммоль) в безводному ДМФ ( 2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали 60 безводний піридин (0,61 мл, 7,56 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс і водн. насич. КНгРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-395
ЕОАс в СНегСіг) з утворенням сполуки 192 (160 мг, вихід 4995) у вигляді скла. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») 6 8,82 (с, 1Н), 7,42 (ддд, У - 1,9, 5,2, 7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (дт, у - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,14 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 3,82 (м, 8Н), 2,55 (м, ЗН), 2,14 (дт, У - 2,68, 12,68 Гц, 1Нн), 2,00 (м, 1Н), 1,67 (дк, У - 7,4, 13,2 Гц, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,27 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); т/: - 433 (М--1).
Сполука 205 Суміш сполуки 95 (245 мг, 0,63 ммоль), циклопропілборонової кислоти (90 мг, 1,05 ммоль), фосфату калію (660 мг, 3,11 ммоль), трициклогексилфосфіну (54 мг, 0,19 ммоль), ацетату паладію (24 мг, 0,11 ммоль), толуолу (4 мл) і води (0,2 мл) в пробірці продували Ме протягом З хв. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі
Віоїадеж при 130 "С протягом 4 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури суміш фільтрували крізь шар Сеїйефб і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 205 (123 мг, вихід 49905) у вигляді білої твердої речовини. Іп/72 - 398 (М'-1).
Сполука 206 Сполуку 205 (121 мг, 0,30 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,73 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,05 мл, 4,55 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. і охолоджували до 0"с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,76 мл, 4,56 ммоль), ЕН (3 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (43 мг, 0,62 ммоль). Суміш нагрівали протягом ночі при 55 "С (масляна баня) і концентрували. Додавали водн. насич. МаНСОз і суміш екстрагували ЕАбс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 206 (72 мг, вихід 5695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/: - 423 (М--1).
Сполука 207 Сполуку 206 (72 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в Меон (1,7 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 60 мкл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРоО»х. Суміш
Зо екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 207 (54 мг, вихід 7595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пт/л - 423 (М-н1).
Т93 Сполуку 207 (54 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,6 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (18 мг, 0,063 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 9С протягом 1 години. Додавали піридин (31 мкл, 0,38 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНеоСіг. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»5О і о концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку Т93 (35 мг, вихід 6595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,06 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,67 (дд, У - 1,2, 8,8
Гц, 1Н), 8,20 (дд, У -0,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,76 (ддд, .) - 1,5, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,22 (ддд, У - 1,2, 6,8, 17,9 Гц, 1Н), 3,03 (ддд, У - 7,7, 11,2, 18,3 Гц, 1Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,22 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,91 (ддт, У - 6,8, 11,4, 13,3 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,36 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,35 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н); т/2 - 421,2 (Мт).
Сполука 94 Сполуку 93 (1 г, 2,40 ммоль) розчиняли в толуолі (10 мл). Додавали оксихлорид фосфору (М) (4 г, 26,09 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде?б
ІпіШасог"м при 100 "С протягом 60 хвилин, охолоджували й виливали в лід. Після витримування протягом 10 хв. суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водн. Мансо»з, сушили над Мо5О»4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт змішували в бензолі (100 мл) і обробляли етиленгліколем (1 г, 16,11 ммоль) і моногідратом п-толуол сульфонової кислоти (60 мг, 0,32 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин з пасткою Діна-Старка, охолоджували до кімнатної температури і промивали водою. Органічний розчин сушили над МБО: і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 94 (550 мг, вихід 5395) у вигляді твердої речовини світлого кольору. т/2 - 436 (М--1).
Сполука 208 Суміш сполуки 94 (550 мг, 1,26 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл). Додавали бо циклобутанол (200 мг, 2,77 ммоль) і Ман (6095 дисперсія в мінеральній олії, 120 мг, 3,00 ммоль).
Реакцію перемішували при 60 "С протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Залишок нейтралізували додаванням водн. насич. КН2гРО»х і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О45, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 208 (500 мг, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 472 (М--1).
Сполука 209 Суміш сполуки 208 (500 мг, 1,06 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і водн. З М
НОСІ (5 мл, 15,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Му95О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 209 (450 мг, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 428 (М--1).
Сполука 210 Сполуку 209 (450 мг, 1,05 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масо в МеОоН, 200 мг, 1,11 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш нейтралізували водн. КНеРОх і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О»54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 210 (430 мг, вихід 90905) у вигляді піни. пт/2 - 456 (М-н1).
Сполука 211 Сполуку 210 (430 мг, 0,94 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (660 мг, 9,50 ммоль) і оцтову кислоту (550 мг, 9,15 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз, Органічний екстракт сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 211 (425 мг, вихід 9995) у вигляді піни. т/2 - 453 (М-н1).
Сполука 212 Сполуку 211 (425 мг, 0,94 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (650 мг, 4,70 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 212 (235 мг, вихід 5595) у вигляді піни. т/72 - 453 (М--1).
Т94 Сполуку 212 (235 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (82 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (1
Зо мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год, охолоджували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т94 (115 мг, вихід 4995) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,07 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,95 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, У - 1,5, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, у) - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 2,96 (ддд, У - 1,1, 6,8, 18,8 Гц, 1Н), 2,12 (ддд, у - 7,6, 11,3, 18,9 Гу, 1Н), 2,61 (тд, у - 6,7, 12,8 Гу, 1Н), 2,56 (м, 2Н), 2,22 (м, 4Н), 1,80 (м, ЗН) 1,51 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 451 (М-н1).
Сполука 213 До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 37 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали циклобутанметанол (86 мкл, 0,91 ммоль) при кімнатній температурі. Розчин сполуки 94 (200 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) додавали при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., при 50"7С протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водн. насич. МансСо»з.
Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Маг50О5х і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 213 (203 мг, вихід 9190).
Сполука 214 До перемішуваного розчину сполуки 213 (203 мг, 0,42 ммоль) в МеонН (1,5 мл) і
ТГФ (1,5 мл) додавали водн. З М НСЇІ (1,4 мл, 4,2 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МаНСОз і екстрагували Е(Ас. Органічний екстракт промивали водою, сушили Ма»5О4 і концентрували, отримуючи сполуку 214 (193 мг, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. т/2 - 442 (М--1).
Сполука 215 Сполуку 214 (193 мг, х 0,42 ммоль) в етилформіаті (1,9 мл, 23,62 ммоль) охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 2,7 мл, 11,69 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. і додавали ТГФ (0,5 мл). Після перемішування протягом ще 1,5 годин додавали додаткову кількість ТГФ (0,5 мл). Реакцію перемішували протягом додаткової 1 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6
М НОЇ (2,0 мл, 12 ммоль), ЕН (8 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (84 мг, 1,21 ммоль). Суміш нагрівали протягом ночі при 55 "С (масляна баня) і концентрували. Додавали водн. насич. 60 Мансоз і суміш екстрагували Е(Ас. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 215 (145 мг, вихід 7195) у вигляді білої пінистої твердої речовини. п/72 - 467 (М-н1).
Сполука 216 Сполуку 215 (143 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в МеонН (3 мл). Додавали карбонат калію (123 мг, 0,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водн. 1095 МанНе»РОзї Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 216 (122 мг, вихід 85965) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 467 (М--1).
Т95 Сполуку 216 (121 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (1,3 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (37 мг, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години й при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали піридин (63 мкл, 0,78 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 557 (масляна баня) протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНесСі».
Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг250Ох і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т95 (87 мг, вихід 7295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,08 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,77 (ддд, У - 0,6, 1,5, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (тд, У - 1,0, 854 Гц, 1Н), 7,98 (д, 74,5
Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,5, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,45 (дд, у - 6,5, 10,8 Гц, 1Н), 2,96 (ддд, у - 1,0, 6,6, 18,7 Гу, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,61 (кд, 7 - 6,7, 13,4
Гц, 1Н) 2,17 (м, 4Н), 1,92 (м, 5Н), 1,52 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 465 (М'н1).
Сполука 217а До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 37 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали циклогексанол (0,097 мл, 0,92 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали при 0 "С до розчину сполуки 94 (200 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (3,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., при 50"С протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водн. насич.
Мансоз. Суміш екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс
Зо в гексанах), отримуючи сполуку 217а (208 мг, вихід 9095) у вигляді білої піни.
Сполука 21в8а До перемішуваного розчину 217а (208 мг, 0,416 ммоль) в Меон (1,5 мл) і ТГФ (1,5 мл) додавали водн. З М НС (1,5 мл, 4,5 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МаНСОз і екстрагували Е(Ас. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг50О.4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 218а (200 мг, кількісний вихід) у вигляді білої піни. пт/: - 456,2 (М.-1).
Сполука 219а Сполуку 21в8а (200 мг, х 0,416 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,06 мл, 13,16 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,5 мл, 6,56 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НОСІ (1,09 мл, 6,54 ммоль), ЕН (2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (46 мг, 0,66 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год., охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 219а (88 мг, вихід 4495) у вигляді блідо-жовтої піни.
Сполука 220а До розчину сполуки 219а (88 мг, 0,18 ммоль) в Меон (1 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.Уо розчин в Меон, 0,063 мл, 0,27 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 сгод., охолоджували до 0"сС і нейтралізували водн. 1095 МанН»РОї (3 мл). МеоОН видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували Е(ОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 220а (42 мг, вихід 48965) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. т/2 - 481,2 (М--1).
Т96 Сполуку 220а (42 мг, 0,087 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,5 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (12,5 мг, 0,043 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (0,021 мл, 0,262 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНесСіг»г, і суміш промивали водою. Органічний шар сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним бо випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання
0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т96 (20 мг, вихід 4895) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,08 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,81 (м, 1), 8,21 (м, 1Н), 7,99 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, у - 1,4,6,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,3
Гц, 1Н), 5,32 (тт, У - 3,6, 8,4 Гц, 1Н), 2,94 (дд, У - 6,7, 18,6 Гц, 1Н), 2,72 (ддд, у - 7,5, 11,2, 18,8
Гц, 1Н), 2,61 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,19 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,83 (м, ЗН), 1,55 (м, 6Н), 1,52 (с,
ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 479,2 (МАТ).
Сполука 2176 До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 37 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали циклопентанол (0,084 мл, 0,92 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали при 0 "С до розчину сполуки 94 (200 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (3,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., при 50"С протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали водн. насич.
Мансоз. Суміш екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 217 (160 мг, вихід 7295) у вигляді білої піни.
Сполука 2186 До перемішуваного розчину 2175 (160 мг, 0,329 ммоль) в Меон (1,0 мл) і ТГФ (1,0 мл) додавали водн. З М НС (1,1 мл, 3,3 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСОз і екстрагували Е(Ас. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг50О.4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2186 (150 мг, кількісний вихід) у вигляді білої піни. пт/: - 442,2 (М--1).
Сполука 21960 Сполуку 2186 (150 мг, «х 0,329 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,82 мл, 10,2 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 1,2 мл, 5,24 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,85 мл, 5,10 ммоль), ЕЮН (2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (35,4 мг, 0,51 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год., охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Додавали водн. насич. МанСОз і суміш двічі екстрагували БЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 2195 (100 мг, вихід 6595) у вигляді білої піни. т/2 - 467,2 (М--1).
Зо Сполука 2206 До розчину сполуки 2196 (100 мг, 0,214 ммоль) в МеонН (2 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.уо в Меон, 0,074 мл, 0,323 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 2 сгод., охолоджували до 0"сС і нейтралізували водн. 1095 МаН»РОї- (4 мл). МеоОН видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 2206 (88 мг, вихід 8895) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. т/2 - 467,2 (М--1).
Т97 Сполуку 2206 (87 мг, 0,186 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (1,0 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (26,6 мг, 0,093 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (0,045 мл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі». Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т97 (55 мг, вихід 6495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,07 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,81 (ддд, У - 0,6, 1,4, 8,6 Гц, 1Н), 8,21 (ддд, У 20,7, 1,4, 8,5 Гц, 1Н) 7,98 (д, У -4,5 Гц, 1Н), 7,77 (ддд,
У 1,5,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 5,63 (тт,уУ -2,7,6,1 Гц, 1Н), 2,90 (дд, У - 6,4, 18,68 Гц, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 1,97 (м, 11Н), 1,52 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 4652 (М1).
Сполуки 221а і 22165 Суміш сполуки 94 (600 мг, 1,537 ммоль) розчиняли в ДМФ (5 мл).
Додавали метансульфонамід (660 мг, 6,94 ммоль) і Ман (6095 дисперсія в мінеральній олії, 170 мг, 4,25 ммоль). Реакцію перемішували при 80 С протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Залишок нейтралізували додаванням водн. насич. КН2гРО4 і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 221а (250 мг, 37905 вихід) і 2216 (225 мг, 37905 вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. Іт/72 - 495 (сполука 221а, Ма-1). т/72 - 445 (сполука 2216,
Ма). бо Сполука 222а Сполуку 221а (250 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн. З М НСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 222а (180 мг, вихід 79905) у вигляді піни. т/72 - 451 (М--1).
Сполука 223а Сполуку 222а (180 мг, 0,40 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масо в МеоОоН, 150 мг, 0,83 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш нейтралізували водн. КНеРОх і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О»54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 223За (175 мг, вихід 9295) у вигляді піни. пт/2 - 479 (М'-1).
Сполука 224а Сполуку 22За (175 мг, 0,537 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (255 мг, 3,67 ммоль) і оцтову кислоту (220 мг, 3,66 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз, Органічний екстракт сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 224а (130 мг, вихід 7595) у вигляді піни. т/2 - 476 (М'Н1).
Сполука 225а Сполуку 224а (130 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (230 мг, 1,66 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 225а (110 мг, вихід 8595) у вигляді піни. т/2 - 476 (М'-1).
Т98 Сполуку 225а (110 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (37 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год, охолоджували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 798 (45 мг, вихід 4195) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,11 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,85 (м, 2Н), 8,23 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,80 (дд, У - 6,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У - 6,9, 8,5 Гц, 1Н), 3,44 (розш. с., ЗН), 2,83 (дд, У 6,7, 17,7 Гц, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,28 (дд, У
Зо -7,6,141 Гу, 1Н), 2,19 (т, У - 12,9 Гц, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,36 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 474 (МА1).
Сполука 2226 Сполуку 2216 (225 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн. З М НС (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насиченим МанНСОз і екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Му95О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2225 (205 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 401 (М--1).
Сполука 2236 Сполуку 222р (205 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масо в МеоОоН, 210 мг, 1,17 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш нейтралізували водн. КНеРОх і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О»54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2236 (220 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/72 - 429 (М-н1).
Сполука 2246 Сполуку 2230 (220 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (360 мг, 5,18 ммоль) і оцтову кислоту (310 мг, 5,16 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз, Органічний екстракт сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 22456 (200 мг, вихід 9295) у вигляді піни. т/7 - 426 (М--1).
Сполука 22565 Сполуку 224р (200 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (390 мг, 2,82 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 2256 (140 мг, вихід 7095) у вигляді піни. пт/2 - 426 (М--1).
Т99 Сполуку 2255 (140 мг, 0,33 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) ії розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (52 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год, охолоджували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), 60 отримуючи сполуку Т99 (45 мг, вихід 3295) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 9,06 (д, у -
4,5 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,99 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,75 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гу, 1Н), 7,60 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,16 (с, 6Н), 2,91 (м, 2Н), 2,61 (кд, У - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 424 (М'н1).
Сполука 226а Суміш сполуки 94 (300 мг, 0,69 ммоль), З3,5-диметилізоксазол-4-боронової кислоти (145,4 мг, 1,03 ммоль), карбонату натрію (219 мг, 2,06 ммоль), 1,4-діоксану (2,7 мл) і води (0,9 мл) продували азотом протягом 10 хвилин. Додавали 1,7 - бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (50 мг, 0,069 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар СеШеФ і елюювали ЕАб. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5090
ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 226а (290 мг, вихід 8595) у вигляді білої піни. т/2 - 497,2 (Ма1).
Сполука 227а До суміші сполуки 226ба (290 мг, 0,584 ммоль) в Меон (1,9 мл) і ТГФ (1,9 мл) додавали водн. З М НОЇ (1,9 мл, 5,7 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 годин розчин концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 227а (240 мг, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 453,2 (М-Н1).
Сполука 22ва Сполуку 227а (240 мг, 0,530 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,3 мл, 16,2 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 1,8 мл, 7,87 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,3 мл, 7,8 ммоль), ЕН (2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (55 мг, 0,79 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год. і концентрували.
Залишок розбавляли водн. насич. Мансо», і суміш двічі екстрагували ЕІЮОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5Ої, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 228а (220 мг, вихід 8795) у вигляді білої піни. т/7 - 478,2 (М--1).
Сполука 229а До розчину сполуки 228а (220 мг, 0,46 ммоль) в Меон (4 мл) додавали
Зо метоксид натрію (25 мас.бо розчин в МеоОонН, 0,16 мл, 0,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНегРОл Меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 229а (160 мг, вихід 7395) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іп/2 - 478,2 (М'-1).
Т100 Сполуку 229а (160 мг, 0,335 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (47,9 мг, 0,168 ммоль) в ДМФ (1,3 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (0,081 мл, 1,0 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі». Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т100 (20 мг, вихід 1390) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,11 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,03 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,80 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, у - 1,3, 6,8, 8,3
Гц, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,66 (кд, у - 6,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,27 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,36 (д, у - 6,8 Гц, ЗН); м/2 - 476,2 (М--1).
Сполука 2260 Суміш сполуки 94 (300 мг, 0,69 ммоль), 4- (бензил (метил) карбамоїл) фенілборонової кислоти (278 мг, 1,03 ммоль), карбонату натрію (219 мг, 2,06 ммоль), 1, 4- діоксану (3,3 мл) і води (1,1 мл) продували азотом протягом 10 хвилин. Додавали (|1,1'- бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (І) (50 мг, 0,069 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар СеШеФ і елюювали ЕАб. Фільтрат концентрували, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095
КОДАс в гексанах), отримуючи сполуку 2265 (416 мг, вихід 9795) у вигляді світло-жовтої піни. Іт/7 - 625,3 (М.Н1).
Сполука 227р До розчину сполуки 2265 (416 мг, 0,665 ммоль) в МеонН (2,2 мл) і ТГФ (2,2 мл) бо додавали водн. З М НОСІ (2,2 мл, 6,6 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 годин розчин концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 227р (359 мг, вихід 93905) у вигляді жовтої піни. пт/72 - 581,3 (М-н1).
Сполука 22806 Сполуку 22765 (355 мг, 0,611 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,5 мл, 18,6 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 2,1 мл, 9,17 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,53 мл, 9,2 ммоль), ЕН (9 мл) їі гідрохлорид гідроксиламіну (63,7 мг, 0,92 ммоль). Суміш нагрівали при 55"С протягом 16 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МанНсо», і суміш двічі екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІЮОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 22860 (183 мг, вихід 4995) у вигляді білої піни. т/7 - 606,3 (М'-1).
Сполука 2296 До розчину сполуки 2286 (183 мг, 0,302 ммоль) в Меон (4 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.бо розчин в МеоОонН, 0,105 мл, 0,458 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНегРОл Меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 229р (140 мг, вихід 7695) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іп/7 - 606,2 (М'-1).
Т101 Сполуку 229р (140 мг, 0,231 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (33 мг, 0,115 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (0,056 мл, 0,693 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі». Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 7101 (110 мг, вихід 7995) у вигляді
Зо світло-жовтої твердої речовини. Т101 являє собою суміш амідних ізомерів 1:1. "Н ЯМР (400
МГц, СОС») 6 9,07 (м, 1Н), 8,93 (м, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,22 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,77 (т,
У - 7,8 Гу, 1Н), 7,63 (м, 5Н), 7,36 (м, 4Н), 7,18 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), І4,79 (с), 4,56 (с), 1:71, 2НІ, І3,07 (с), 2,91 (с), 1:71, ЗНІ, 3,02 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, 9 - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 604,2 (М--1).
Сполука 230а Суміш сполуки 94 (250 мг, 0,573 ммоль), 2-фуранборонової кислоти (96,3 мг, 0,86 ммоль), карбонату натрію (182 мг, 1,72 ммоль), 1,4-діоксану (З мл) і води (1 мл) продували азотом протягом 10 хвилин. Додавали (1,1"-бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (42 мг, 0,057 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі Віоїадефб протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар
СеШефФф і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання ЕТОАс 0-6095 в гексанах), отримуючи сполуку 230а (226 мг, вихід 84965) у вигляді білої піни. т/7 - 468,2 (М.н1).
Сполука 231а До розчину сполуки 230а (226 мг, 0,483 ммоль) в МеонН (1,6 мл) і ТГФ (1,6 мл) додавали водн. З М НОСІ (1,6 мл, 4,8 ммоль) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 231а (190 мг, вихід 9395) у вигляді жовтої піни. пт/7 - 424,2 (М'-1).
Сполука 232а Сполуку 231а (190 мг, 0,449 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,1 мл, 13,7 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 1,5 мл, 6,56 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (1,1 мл, 6, ммоль), ЕН (б мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (46,8 мг, 0,67 ммоль). Суміш нагрівали при 55"С протягом 16 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. Мансо», і суміш двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 232а (171 мг, вихід 8595) у вигляді білої піни. пт/7 - 449,2 (М'1).
Сполука 233а До розчину сполуки 232а (171 мг, 0,381 ммоль) в Меон (4 мл) додавали бо метоксид натрію (25 мас.бо розчин в МеоОнН, 0,13 мл, 0,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНегРОл Меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 233За (110 мг, вихід 6495) у вигляді брудно-білої піни. пт/л - 449,2 (М-н1).
Т102 Суміш сполуки 23За (90 мг, 0,201 ммоль), ОБО (55 мг, 0,241 ммоль) і бензолу (2 мл) перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й потім концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1102 (67 мг, вихід 7595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,10 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,05 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,73 (тд, У 20,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, у - 1,3,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (тд, У - 0,8, 3,6 Гц, 1Н), 6,65 (ддд, у) - 0,6, 1,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,49 (дд, У - 6,5, 18,9 Гц, 1Н), 3,28 (ддд, У - 7,4, 11,2 18,8 Гц, 1Н), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,5 Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 1,92 (дк, у - 6,4, 13,1 Гц, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,37 (д,
У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 447 1 (МА1).
Сполука 23065 Суміш сполуки 94 (216 мг, 0,496 ммоль), 2-бензофуранборонової кислоти (120,4 мг, 0,74 ммоль), карбонату натрію (158 мг, 1,49 ммоль), 1,4-діоксану (З мл) і води (1 мл) продували азотом протягом 10 хвилин. Додавали П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (ІІ) (36,2 мг, 0,049 ммоль) і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар СеШе?? і елюювали ЕїАбс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 2305 (230 мг, вихід 9095) у вигляді білої піни. пт/2 - 518,2 (М--1).
Сполука 2316 До розчину сполуки 2306 (230 мг, 0,444 моль) в МеонН (2 мл) і ТГФ (2 мл) додавали водн. З М НС (2 мл, 6 ммоль) додавали. Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5О», фільтрували й
Зо концентрували, отримуючи сполуку 2316 (195 мг, вихід 93905) у вигляді жовтої піни. пт/72 - 474,2 (М-н1).
Сполука 23265 Сполуку 2316 (195 мг, 0,412 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,99 мл, 12,32 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 1,4 мл, 6,12 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (1,1 мл, 6, ммоль), ЕН (б мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (42,9 мг, 0,617 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 16 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. Мансо», і суміш двічі екстрагували Ес.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 232Ь (136 мг, вихід 6695) у вигляді білої піни. т/7 - 499,2 (М.-1).
Сполука 2336 До розчину сполуки 2325 (130 мг, 0,261 ммоль) в Меон (4 мл) додавали метоксид натрію (25 масо розчин в МеонН, 0,089 мл, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНегРОл Меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 23356 (93 мг, вихід 7195) у вигляді брудно-білої піни. т/2 - 499,2 (М-н1).
Т103 Суміш сполуки 23356 (93 мг, 0,186 ммоль), ОБО (50,8 мг, 0,224 ммоль) і бензолу (2 мл) перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т103 (38 мг, вихід 4195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,13 (д, У - 4,5
Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,73 (д, у - 7,6
Гц, 1Н), 7,68 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (ддд, у) - 1,3, 7,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,95 (т, У - 7,6 Гу, 1Н), 3,68 (дд, у - 6,5, 18,9 Гц, 1Н), 3,46 (ддд, У - 7,7, 11,2, 18,9 Гц, 1Н), 2,67 (кд, у - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,40 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 497,2 (Мт).
Сполука 234 Суміш сполуки 94 (250 мг, 0,57 ммоль), пінаколового естеру 5-метил-2- бо фуранборонової кислоти (0,17 мл, 0,86 ммоль) і карбонату натрію (182 мг, 1,72 ммоль)
продували азотом в протягом 6 хвилин. Додавали П,7Т- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (42 мг, 0,057 ммоль) і суміш витримували в потоці азоту протягом 1 хв. Реакційний посудину герметично закривали й нагрівали до 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадеФ протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар Сеїйетб і елюювали Е(ОАс. Фільтрат концентрували, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 234 (345 мг) у вигляді білої піни. т/2 - 482,2 (М--1).
Сполука 235 До суміші сполуки 234 (345 мг, х 0,57 ммоль) в МеОнН (2,2 мл) і ТГФ (2,2 мл) додавали водн. З М НОСІ (2,2 мл, 6,6 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом З годин розчин концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕІАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 235 (207 мг, вихід 8295 із сполуки 94). т/2 - 438,2 (Мт).
Сполука 236 Сполуку 235 (206 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,6 мл, 19,8 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 1,6 мл, 7,05 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,2 мл, 7,2 ммоль), ЕЮН (З мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (49 мг, 0,71 ммоль).
Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич.
Мансо», і суміш двічі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:ї, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-659о5 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 236 (107 мг, 4995 вихід). т/7 - 463,2 (М--1).
Сполука 237 До розчину сполуки 236 (107 мг, 0,23 ммоль) в Меон (3,3 мл) додавали метоксид натрію (25 масою розчин в МеоОонН, 0,08 мл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год., охолоджували до 0 "С і нейтралізували водн. 1090
МанНгРох. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О»-, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6590 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 237 (76 мг, вихід 7195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. іп/2 - 463,2 (М'-1).
Зо Т104 Сполуку 237 (76 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (1,8 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (24,5 мг, 0,086 ммоль) в ДМФ (0,7 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. і додавали піридин (0,041 мл, 0,51 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 2,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕІЮАс (100 мл). Суміш промивали водн. насич. МансСоОЗ (10 мл), водн. 1095 Ма2503 (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5Ох4, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т104 (42 мг, вихід 5695) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,09 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,81 (дд, У - 1,4, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, у 8,8 Гу, 1Н), 8,05 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, у - 1,5, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, у - 1,4, 6,8, 8,4 Гу, 1Н), 7,36 (д, У - 3,4 Гц, 1Н), 6,26 (м, 1Н), 3,45 (дд, У - 6,2, 19,0 Гц, 1), 3,22 (ддд, У 7,7, 11,2, 18,7 Гц, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,29 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,37 (д, У -6,7
Гц, ЗН); т/2 - 461,2 (МАТ).
Сполука 238 Суміш сполуки 94 (510 мг, 1,17 ммоль), ціаніду цинку (206 мг, 1,85 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (135 мг, 0,12 ммоль) зважували у флаконі. Флакон був запечатаний і утримувався під вакуумом. Додавали М,М- диметилацетамід (продували Ме протягом 5 хвилин, 5 мл). Флакон наповнювали аргоном, нагрівали при 120 "С протягом З год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕТОАс. Суміш фільтрували крізь шар
Сеїйеф і елюювали ЕЇОАс. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090
ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 238 (433 мг, вихід 8795) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 427 (М1).
Сполука 239 До суспензії сполуки 238 (100 мг, 0,23 ммоль) у воді (1,25 мл) додавали водн. Н 2504 (отримують розведенням концентрованої Нг25Ох (1,25 мл, 22,5 ммоль) водою (0,63 мл) при кімнатній температурі). Суміш нагрівали протягом ночі при 100 "С, охолоджували до кімнатної температури і виливали в лід (30 г). рН суміші доводили до «- 8, використовуючи водн. 1 М
Маон, і екстрагували ЕТОАс. Водну фазу обробляли МанНегРО: для доведення рН - 5 і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О.: і концентрували, отримуючи сполуку 239 (90 мг, вихід 9695) у вигляді коричневої твердої речовини. іп/2 - 402 (М'-1). бо Сполука 240 Сполуку 239 (88 мг, 0,22 ммоль) в етилформіаті (0,53 мл) охолоджували до
0"С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в метанолі, 0,76 мл, 3,29 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. і додавали ТГФ (0,5 мл). Реакцію перемішували протягом додаткової 1 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6
М НОЇ (0,55 мл, 3,30 ммоль), ЕЮН (2,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (23 мг, 0,33 ммоль).
Суміш нагрівали протягом ночі при 55 "С (масляна баня) і концентрували. Додавали СНесСі» і воду. Суміш кілька разів екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над
Маг5О».4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (С18, елюювання 0-5095
Месм в воді), отримуючи сполуку 240 (51 мг, вихід 5595) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 427 (М1).
Сполука 241 До суміші сполуки 240 (50 мг, 0,12 ммоль) в СНоСі» (1,2 мл) додавали оксалілхлорид (24 мкл, 0,30 ммоль) і ДМФ (1 крапля) послідовно при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і концентрували. Неочищений хлорангідрид розчиняли в СНоСі» (1,2 мл) і охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали триетиламін (65 мкл, 0,47 ммоль) і ацетамідоксим (13 мг, 0,18 ммоль). Після того як реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, додавали Е(ОАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»505 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 241 (25 мг, вихід 4495) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 483 (М--1).
Сполука 242 Сполуку 241 (25 мг, 0,052 ммоль) в толуолі (5 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Діна-Старка протягом 4 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 242 (21 мг, вихід 4495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 465 (М--1).
Сполука 243 Сполуку 242 (20 мг, 0,043 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл). Додавали карбонат калію (18 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водн. 1095 МанНе»РОї Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетоном в гексанах), отримуючи сполуку 243 (15 мг, вихід 75965) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 465 (МТ).
Зо Т105 Сполуку 243 (15 мг, 0,032 ммоль) розчиняли в бензолі (1 мл). Додавали ОБО (8 мг, 0,035 ммоль). Суміш нагрівали при 85"С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі» і водн. насич. МанСОз Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. і екстрагували СНеСі». Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МансСОз, сушили над Ма»5О:5 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т105 (11 мг, вихід 7395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 9,13 (д,
У - 4,5 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,12 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,81 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, у) - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 3,67 (дд, У - 6,1, 19,7 Гц, 1Н), 3,38 (ддд, у - 7,8, 11,1, 19,5 Гц, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,31 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,38 (д, 9 - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 463 (Мт).
Сполука 244 Суміш гідрохлориду гідроксиламіну (66 мг, 0,94 ммоль) і Мансо»з (79 мг, 0,94 ммоль) в ЕН (1 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Додавали сполуку 238 (200 мг, 0,47 ммоль) і ЕЮН (0,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додавали ЕОАс і воду. Суміш екстрагували ЕАс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг50» і концентрували, отримуючи сполуку 244 (198 мг, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 460 (М'-1).
Сполука 246 До суміші сполуки 244 (196 мг, 0,43 ммоль) в АСОН (1 мл) додавали оцтовий ангідрид (60 мкл, 0,64 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, нагрівали при 100 "С протягом 16 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали толуол і суміш концентрували до сухого стану з отриманням суміші сполуки 245 і 246. Суміш розчиняли в МеонН (2,8 мл). Водн. З М НСЇ (1,4 мл, 4,2 ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Додавали водн. насич. МаНсСоО:з і суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Маг50Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
КОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 246 (159 мг, вихід 85905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 440 (М'-1).
Сполука 247 Сполуку 246 (155 мг, 0,35 ммоль) в етилформіаті (0,85 мл) охолоджували до 0"С. Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в метанолі, 0,81 мл, 3,51 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "С. Послідовно 60 додавали водн. 6 М НСІ (0,58 мл, 3,48 ммоль), ЕЮН (3,5 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (37 мг,
0,53 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом б год. і концентрували.
Додавали водн. насич. МанНсСоОз і суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над
Маг5О» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 10095 Ес в гексанах), отримуючи сполуку 247 (67 мг, вихід 4195) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/72 - 465 (М.--1).
Сполука 248 Сполуку 247 (67 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в Меон (1,4 мл). Додавали карбонат калію (60 мг, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали водн. 1095 МанНе»РОзї Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 248 (53 мг, вихід 7995) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 465 (М--1).
Т106 Сполуку 248 (53 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в бензолі (1,1 мл). Додавали ОБО (29 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали при 85"С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСі» і водн. насич. МанСОз Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. і екстрагували СНоСі». Об'єднаний органічний екстракт промивали водн. насич. МансСОз, сушили над Ма»5О:5 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095
Меон в СН 2сСіг) сполуку Т106 (28 мг, вихід 5395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,10 (д, У - 4,6 Гу, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,69 (дд, У - 1,3, 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,04 (д, У 24,5 Гу, 1Н), 7,79 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,66 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,29 (ддд, У - 7,6, 11,1, 19,2 Гц, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,65 (кв, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,37 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/ - 463 (М--1).
Сполука 249 Суміш сполуки 94 (250 мг, 0,573 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) продували Ме протягом 10 хвилин. Послідовно додавали 2-(три-н-бутилстаніл)тіазол (0,144 мл, 0,459 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (26,5 мг, 0,023 ммоль), і продування азотом продовжували протягом ще 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 8 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розбавляли ЕАСс і обробляли водн. 1095 КЕ (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30
Зо хвилин і фільтрували. Фільтрат промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг50Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-609о5 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 249 (168 мг, вихід 6090) у вигляді білої піни. т/72 - 485,2 (М--1).
Сполука 250 До розчину сполуки 249 (168 мг, 0,346 ммоль) в МеонН (2 мл)і ТГФ (2 мл) додавали водн. З М НСІ (2 мл, б ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанСОз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 250 (112 мг, вихід 7390) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 - 441,1 (М-н-1).
Сполука 251 Сполуку 250 (112 мг, 0,254 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,613 мл, 7,62 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в Меон, 0,872 мл, 3,81 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (0,64 мл, 3,84 ммоль), ЕН (4 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (27 мг, 0,389 ммоль) Суміш нагрівали при 55"С протягом 16 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. Мансо», і суміш двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 251 (50 мг, вихід 4295) у вигляді жовтої піни. пт/7 - 466,1 (М--1).
Сполука 252 До розчину сполуки 251 (50 мг, 0,107 ммоль) в МеонН (1 мл) додавали карбонат калію (22,2 мг, 0,161 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, охолоджували до 0 "С і нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНегРО»-. Меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 252 (20 мг, вихід 4095) у вигляді брудно-білої піни. т/2 - 466,1 (М--1).
Т107 Суміш сполуки 252 (20 мг, 0,043 ммоль), ОБО (11,7 мг, 0,051 ммоль) і бензолу (1 мл) перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок очищали флеш- бо хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 1107 (5,4 мг, вихід 2795) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,10 (д, у - 4,4 Гу, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,80 (дд, у - 1,3, 8,8 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,08 (д, у - 4,4 ГЦ, 1Н), 7,81 (ддд, у - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,33 (ддд, у - 1,4,6,9, 17,68 Гц, 1Н), 3,20 (ддд, у - 7,5, 10,9, 18,0 Гц, 1Н), 2,67 (кд, У 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,41 (м, 1Н) 2,33 (дт, у - 2,7, 12,7 Гу, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,39 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/ - 464,1 (Ма1).
Сполука 253 У флаконі, що герметизується, продували азотом суміш сполуки 9 (імовірно 16,78 ммоль), гідрохлориду 2-метил-4-хінолінкарбоксимідаміду (3,90 г, 17,59 ммоль) і карбонату калію (4,86 г, 35,16 ммоль) в ЕН (17 мл). Флакон герметично закривали й нагрівали до 40 "С протягом 2 днів. Суміш концентрували й залишок розбавляли Е(ОАс (150 мл) і водою (50 мл) і нагрівали при 65 "С доти, доки вся тверда речовина не опиниться в розчині (-- 1,5 год.). Шари розділяли і органічний екстракт промивали водн. насич. КНеРОх (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над МаоБ5зО» фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 595 МеоН в СНСЇІз), отримуючи сполуку 253 (5,35 г, вихід 74905) у вигляді помаранчевої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 432 (М--1).
Сполука 254 У посудині для мікрохвильової обробки суміш сполуки 253 (1,78 г, 4,12 ммоль) оксихлориду фосфору (М) (3,8 мл, 40,7 ммоль) в толуолі (12 мл) продували азотом. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 100 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й обережно виливали в перемішувану суспензію Мансоз (17 г, 205 ммоль) у воді (100 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і екстрагували МТВЕ (200 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мда5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи суміш кеталя і кетона (1,70 г) у вигляді темно-жовтої пінистої твердої речовини. Необроблений продукт розчиняли в бензолі (50 мл) і обробляли етиленгліколем (2,3 мл, 41,2 ммоль) і моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (0,078 г, 0,41 ммоль). Суміш кип'ятили з пасткою Діна-Старка протягом 4 год., охолоджували й розподіляли між водн. насич. МаНСОз (50 мл) і ЕІАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл) сушили над МаозО»4, фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 254 (1,56 г, вихід 8495) у вигляді брудно-білої пінистої твердої
Зо речовини. т/2 - 450 (М.--1).
Сполука 255а У флаконі, що герметизується, дегазували азотом суміш сполуки 254 (0,40 г, 0,89 ммоль), 3-фторфенілборонової кислоти (0,19 г, 1,36 ммоль), фосфату калію (0,57 г, 2,68 ммоль ) їі тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,10 г, 0,088 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл).
Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподіляли між водн. 1М Маон (50 мл) і ЕЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мао», фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 255а (0,40 г, вихід 8895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 510 (М'-1).
Сполука 25ба Розчин сполуки 255а (0,40 г, 0,79 ммоль) і водн. З М НСЇІ (5 мл, 15 ммоль) в
Меон (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 1095МН. ОН і екстрагували СНСіз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 256ба (0,32 г, вихід 8895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 466 (М--1).
Сполука 257а До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 256ба (0,32 г, 0,68 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,37 мл, 2,05 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між
ЕТАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 257а (0,29 г, вихід 85905) у вигляді жовто-помаранчової пінистої твердої речовини. т/: - 494 (М.н1).
Сполука 25ва До розчину сполуки 257а (0,29 г, 0,59 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали оцтову кислоту (0,34 мл, 5,93 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,062 г, 0,89 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2год., при кімнатній температурі протягом ночі, і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МансСоО»з (50 мл) і ЕІЮОАсС (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 258а (0,27 г, вихід 9495) у вигляді жовто-помаранчової пінистої твердої речовини. Іп/72 - 491 (М--1).
Сполука 259а Розчин сполуки 258а (0,27 г, 0,55 ммоль) в МеоОН (б мл) обробляли бо карбонатом калію (0,38 г, 2,75 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 год. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма50О5, фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 259а (0,18 г, вихід 67905) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 491 (М-н1).
Т108 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 259а (0,18 г, 0,37 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,057 г, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,30 мл, 3,72 ммоль). Крижану баню прибирали, і суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О»5, фільтрували, концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т108 (0,069 г, вихід 3995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,93 (с, 1Н), 8,58 (дд, У - 0,8, 8,4, 1Н), 8,13 (дд, У - 0,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,74 (ддд, у) - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, у -1,3,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,51 (дт, У - 5,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (тд, У - 1,2, 7,7 Гц, 1Н) 7,34 (ддд, У - 1,6, 2,6, 9,3 Гц, 1Н), 7,22 (ддт, У - 1,0, 2,6, 8,3 Гц, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,65 (кд, У - 6,7, 13,4
Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,21 (тдд, У - 2,8, 5,8, 12,2 Гц, 1Н), 1,84 (ддт, у) - 7,4, 101 13,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 489 (М--1).
Сполука 2556 У флаконі, що герметизується, дегазували азотом суміш сполуки 254 (0,40 г, 0,89 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (0,19 г, 1,36 ммоль), фосфату калію (0,57 г, 2,69 ммоль ) ії тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,10 г, 0,088 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл).
Флакон герметично закривали й нагрівали до 90 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували й розподіляли між водн. 1 М Маон (50 мл) і ЕАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О5:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 25560 (0,39 г, вихід 8695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. пт/7 - 510 (М-н1).
Сполука 2566 Розчин сполуки 25565 (0,39 г, 0,77 ммоль) і водн. З М НОСІ (2,6 мл, 7,8 ммоль) в
Зо Меон (8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок охолоджували, підлужували водн. 1090МН4. ОН і екстрагували СНСіІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 25605 (0,35 г, вихід 9895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 466 (М'-1).
Сполука 2576 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 2566 (0,35 г, 0,75 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в
Меон, 0,41 г, 2,28 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували. Залишок розподіляли між ЕІОАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОх (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2576 (0,31 г, вихід 83905) у вигляді помаранчової пінистої твердої речовини. Іт/7 - 494 (М-н1).
Сполука 2586 Розчин сполуки 2576 (310 мг, 0,627 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,36 мл, 6,28 ммоль) і ЕЮН (10 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (65 мг, 0,935 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 1090МНАОН і ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5зоз, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 25860 (357 мг) у вигляді жовтого скла. т/2 - 491 (М--1).
Сполука 2596 Суміш сполуки 2586 (все з останньої стадії) і карбонату калію (201 мг, 1,45 ммоль) в Мен (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Е2О. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і підкислювали водн. насич. КНгРОх. Підкислену водну суміш екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 2596 (167 мг, 5495 вихід із сполуки 25765) у вигляді білого скла. іпт/2 - 491 (Мт).
Т109 Розчин сполуки 259656 (167 мг, 0,34 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) охолоджували до 0С і обробляли по краплях розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (53 мг, 0,185 ммоль) в дегазованому ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин 60 додавали безводний піридин (0,27 мл, 3,35 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку Т109 (90 мг, вихід 5495) у вигляді білого аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСсІ»з) 6 8,93 (с, 1Н), 8,58 (дд, у - 1,4, 8,6 Гц, 1Н), 8,13 (ддд, у) - 0,6, 1,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,14 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гу, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,56 (ддд, У - 1,3, 6,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,64 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,68 Гу, 1Н), 2,20 (тдд, -2,8, 5,9, 13,7 Гц, 1Н), 1,84 (ддт, у) - 7,2, 10,2, 13,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 489 (М.-1).
Сполука 260а Гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 0,066 г, 1,65 ммоль) додавали порціями до перемішуваного розчину циклобутанола (0,12 г, 1,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш перемішували протягом 1 години і обробляли сполукою 254 (0,50 г, 1,11 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і гасили водн. насич. КН2РОх (50 мл).
Розчинник випарювали іп масио і залишок екстрагували Е(Ас (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мо5О»4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 26б0а (0,54 г, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. т/2 - 486 (М--1).
Сполука 261а Розчин сполуки 26б0а (0,54 г, імовірно 1,11 ммоль) і водн. З М НСІ (3,7 мл, 11,1 ммоль) в МеоН (11 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1095МНа ОН і екстрагували СНСІ»з (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 261а (0,52 г) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 442 (М-1).
Сполука 262а До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 261а (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.9о розчин в Меон, 0,61 мл, 3,39 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і розподіляли між
Зо ЕТАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 262а (0,51 г, вихід 9895 із сполуки 260а) у вигляді помаранчової пінистої твердої речовини. Іп/2 - 470 (М-н1).
Сполука 26За До розчину сполуки 262а (0,51 г, 1,08 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали оцтову кислоту (0,62 мл, 10,83 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,12 г, 1,73 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері Ме протягом 2 год., при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 26За (0,47 г, вихід 9395) у вигляді жовто-помаранчової пінистої твердої речовини. ітп/2 - 467 (М-н1).
Сполука 264а Розчин сполуки 263а (0,47 г, 1,01 ммоль) в Меон (10 мл) обробляли карбонатом калію (0,71 г, 5,14 ммоль). Зразок перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 год. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 264а (0,33 г, вихід 7095) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 467 (М'-1).
Т110 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 264а (0,33 г, 0,71 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,11 г, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,57 мл, 7,06 ммоль). Крижану баню прибирали, і суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т110 (0,11 г, вихід 3390) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,89 (с, 1Н), 8,61 (дд, у - 0,8, 8,8 Гц, 1Н), 8,12 (дд, у) - 0,68, 8,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 (ддд, У - 1,5, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,54 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 2,95 (ддд, У - 0,8, 6,8, 18,8 Гц, 1Н), 2,86 (с,
ЗН), 2,72 (ддд, У - 7,6, 11,5, 18,68 Гц, 1Н), 2,60 (кд, У - 6,9, 13,8 Гц, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 2,22 (м, 4Н), 60 1,80 (м, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 465 (М-н1).
Сполука 2606 Сполуку 254 (800 мг, 1,78 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл). Додавали циклопентанол (600 мг, 6,97 ммоль) і гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 280 мг, 7,00 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Залишок нейтралізували додаванням водн. насич. КНеаРО4 і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 2606 (850 мг, вихід 9595) у вигляді піни. т/2 - 500 (М'-1).
Сполука 2616 Суміш сполуки 26060 (850 мг, 1,70 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і водн. З М
НОСІ (5 мл, 15 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, потім сушили над Ма950О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2616 (775 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 456 (М'-1).
Сполука 262р Сполуку 2616 (775 мг, 1,70 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо в метанолі, 600 мг, 3,33 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш нейтралізували водн. КНгРО4 і екстрагували ЕІАс. Органічний екстракт сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2625 (825 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 484 (М--1).
Сполука 2636 Сполуку 26260 (825 мг, 1,70 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (1,2 г, 17,26 ммоль) і АСОН (1 г, 16,65 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МанНСОз. Органічний екстракт сушили над Мадзо»зї, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 26356 (820 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 481 (М--1).
Сполука 2646 Сполуку 263р (820 мг, 1,70 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (1,2 г, 8,68 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням водн. насич. КНогРО: і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 26465 (570 мг, вихід 70905) у вигляді піни. пт/2 - 481 (М'-1).
Зо Т111 Сполуку 26456 (570 мг, 1,19 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали бром (210 мг, 1,31 ммоль) в СНе2Сі» (1 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Крижану баню прибирали. Реакційну суміш нагрівали при 60"С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т111 (75 мг, вихід 1395) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) 6 8,90 (с, 1Н), 8,66 (дд, у) - 1,3, 8,7 Гц, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,72 (ддд, у -1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н) 7,54 (ддд, у -1,3,6,7, 8,3 Гц, 1Н), 5,62 (тт, -:2,7,6,1 Гу, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,86 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,81 (м, 9Н), 1,51 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 479 (М'-1).
Сполука 265 Сполуку 9 (1,1 г, 3,71 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид хіназолін-4-карбоксимідаміду (0,6 г, 2,88 ммоль) і карбонат калію (1 г, 7,24). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 днів, охолоджували й концентрували. Залишок обробляли водою (20 мл) і ЕЮАс (100 мл) і нагрівали при 65 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Ма5ох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕЇОАс в гексанах), отримуючи сполуку 265 (1,05 г, вихід 689Уо) у вигляді брудно-білої твердої речовини. т/2 - 419 (М.-1).
Сполука 266 Сполуку 265 (1,05 г, 2,51 ммоль) розчиняли в толуолі (8 мл). Додавали оксихлорид фосфору (М) (4 г, 26,09 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі
ВіоїадеФ Іпйіаог"М при 100 "С протягом 60 хвилин, охолоджували й виливали в лід. Після витримування протягом 10 хв. суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водн.
МансСоО»з, сушили над МаузО: фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи суміш кеталя і кетона (600 мг). Суміш змішували в бензолі (100 мл) і обробляли етиленгліколем (1 г, 16,11 ммоль) і моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (60 мг, 0,32 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин з пасткою Діна-Старка, охолоджували до кімнатної температури і промивали водою. Органічний екстракт сушили над Мо9505, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 266 (300 мг, вихід 2795) у вигляді твердої речовини світлого кольору. т/2 - 437 (М-н1). бо Сполука 267 Сполуку 266 (300 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл). Додавали циклобутанол (75 мг, 1,04 ммоль) і Ман (6095 дисперсія в мінеральній олії, 45 мг, 1,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин, охолоджували й концентрували.
Залишок нейтралізували додаванням водн. насич. КНгРОх і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3590 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 267 (300 мг, вихід 9290) у вигляді піни. т/2 - 473 (М'н1).
Сполука 268 Суміш сполуки 267 (300 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн. ЗМ НСІ (З мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 268 (220 мг, вихід 8195) у вигляді білої твердої речовини. Іп/72 - 429 (М'Я1).
Сполука 269 Сполуку 268 (200 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.Уо розчин в Меон, 170 мг, 0,94 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., нейтралізовували водн. КНеоРоОх і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 269 (215 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 457 (М--1).
Сполука 270 Сполуку 269 (215 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (335 мг, 4,82 ммоль) і оцтову кислоту (280 мг, 4,66 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МанНнсСОз, Органічний екстракт сушили над
Ма5оО», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 270 (210 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 454 (М--1).
Сполука 271 Сполуку 270 (210 мг, 0,46 ммоль) розчиняли в МеонН (10 мл). Додавали карбонат калію (310 мг, 2,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням водн. насич. КНаРО. і екстрагували ЕАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 271 (70 мг, вихід 3395) у вигляді піни. т/72 - 454 (М--1).
Т112 Сполуку 271 (70 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (25 мг, 0,087 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т112 (45 мг, вихід 6595) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,50 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,30 (ддд, У - 0,7, 1,5, 8,5 Гц, 1Н), 8,17 (тд, У -0,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,97 (ддд, у - 1,4, 6,9, 8,5 Гу, 1Н), 7,67 (ддд, у) - 1,2, 6,9, 8,3 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 2,97 (ддд, У -0,9, 6,7, 19,0 Гц, 1Н), 2,74 (ддд,
У - 7,6, 11,3, 18,8 Гу, 1Н), 2,60 (кд, У - 6,7, 13,3 Гу, 1Н), 2,47 (м, 2Н), 2,20 (м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 452 (М'-1).
Сполука 272а Сполуку 266 (760 мг, 1,74 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (8 мл). Додавали карбонат калію (725 мг, 5,24 ммоль), (1,1-бісбідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпаладій (Ії) (200 мг, 0,27 ммоль) і 3-фторфенілборонову кислоту (365 мг, 2,61 ммоль). Суміш продували азотом протягом 10 хвилин і перемішували при 90 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 272а (510 мг, вихід 59905) у вигляді піни. т/2 - 497 (М'н1).
Сполука 273а Сполуку 272а (510 мг, 1,02 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали водн. З
М НС (5 мл, 15,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
ЕТОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 27За (460 мг, вихід 99905) у вигляді піни. т/2 - 453 (М'Я1).
Сполука 274а Сполуку 27За (460 мг, 1,01 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масою в метанолі, 200 мг, 1,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., нейтралізовували водн. КНеоРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 274а (490 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 481 (М-н1).
Сполука 275а Сполуку 274а (490 мг, 1,01 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (710 мг, 10,22 ммоль) і оцтову кислоту (615 мг, 10,12 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МаНСОз, Органічний екстракт сушили над бо Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 275а (440 мг, вихід 9195) у вигляді піни. т/2 - 478 (М--1).
Сполука 27б6ба Сполуку 275а (440 мг, 0,92 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (650 мг, 4,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням водн. насич. КНоРО. і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 276ба (270 мг, вихід 6195) у вигляді піни. т/72 - 478 (М--1).
Т113 Сполуку 27ба (270 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (90 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т113 (115 мг, вихід 4395) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,53 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,37 (ддд, У - 0,6, 1,4, 8,5 Гц, 1Н), 8,19 (тд, У - 0,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,99 (ддд, у) - 1,4,6,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (ддд, У - 1,2, 6,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,49 (дт, У - 5,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (ддд, У - 1,1, 1,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, у - 1,5, 2,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,20 (ддт, У - 1,1, 2,6, 8,4 Гц, 1Н), 3,06 (м, 2Н), 2,64 (кд, у - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,7, 12,7 Гц, 1Н), 2,22 (тдд, у) - 3,2, 5,9, 13,6 Гц, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 476 (М--1).
Сполука 2725 Сполуку 266 (780 мг, 1,79 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (8 мл). Додавали карбонат калію (740 мг, 5,35 ммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (ІІ) (210 мг, 0,29 ммоль) і 4-фторфенілборонову кислоту (375 мг, 2,68 ммоль). Суміш продували азотом протягом 10 хвилин і перемішували при 90 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 272р0 (650 мг, вихід 7395) у вигляді піни. т/7 - 497 (М.-1).
Сполука 273р Сполуку 27260 (650 мг, 1,31 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали водн. З
М НС (5 мл, 15,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
Зо ЕТОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2736 (595 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/72 - 453 (М-н1).
Сполука 2746 Сполуку 273р (595 мг, 1,31 ммоль) розчиняли в етилформіаті (15 мл, 186 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.ю в метанолі, 230 мг, 1,28 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., нейтралізовували водн. КНеРОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 27465 (620 мг, вихід 9895) у вигляді піни. пт/2 - 481 (М'-1).
Сполука 27565 Сполуку 27460 (620 мг, 1,29 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (900 мг, 12,95 ммоль) і оцтову кислоту (780 мг, 12,98 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, охолоджували й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. МансСоОз, Органічний екстракт сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 27565 (540 мг, вихід 8895) у вигляді піни. т/2 - 478 (М--1).
Сполука 2766 Сполуку 275р (540 мг, 1,13 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (650 мг, 4,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням водн. насич. КНоРО. і екстрагували ЕАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 27660 (290 мг, вихід 5495) у вигляді піни. т/2 - 478 (М'-1).
Т114 Сполуку 2765 (290 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (96 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (1 мл) ії суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год, охолоджували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т114 (125 мг, вихід 4395) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,53 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,37 (ддд, У - 0,6, 1,4, 8,5 Гц, 1Н), 8,19 (тд, У -0,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (ддд, У - 1,4, 6,9, 8,5 Гу, 1Н), 7,71 (ддд, У - 1,2,6,9, 8,3 Гу, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,64 (кв.,У -6,7, 13,4 Гу, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,68, 12,8 Гу, 1Н), 2,22 (тдд, У - 3,1, 6,0, 13,8 Гц, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 476 (М-н1). бо Сполука 277 Суміш сполуки 1704 (0,99 г, 1,94 ммоль) і діоксиду селену (0,44 г, 3,96 ммоль) в
1,4-діоксані (20 мл) нагрівали при 100 С в атмосфері азоту протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар СеїШефб. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 277 (0,87 г, вихід 8595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 524 (М.-1).
Сполука 278 Розчин сполуки 277 (0,46 г, 0,88 ммоль) в ЕЮН (10 мл) обробляли Мавна (0,033 г, 0,87 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 год. і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КН2гРОх (50 мл) і ЕЮАДсС (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мазоа, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 278 (0,45 г, вихід 9895) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 526 (М--1).
Сполука 279 До розчину сполуки 278 (0,45 г, 0,86 ммоль) в СНоСі» (9 мл) температури 0"С додавали розчин трифториду (діетиламіно)сірки (0,28 г, 1,74 ммоль) в СНеосСі» (2 мл). Отриманий синій розчин перемішували при 0 С протягом 2 год., потім розподіляли між водн. насич.
Мансо:з (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 279 (0,27 г, вихід 6095) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іт/2 - 528 (М--1).
Сполука 280 Розчин сполуки 279 (0,27 г, 0,51 ммоль) і водн. З М НОСІ (1,7 мл, 5,1 ммоль) в
Меон (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, підлужували водн. 1095МН. ОН і екстрагували СНСіІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 280 (0,25 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/72 - 484 (М--1).
Сполука 281 Розчин сполуки 280 (0,25 г, 0,51 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) при кімнатній температурі обробляли метоксидом натрію (30 мас.Уо у метанолі, 0,30 мл, 1,60 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. КНегРОх» (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 281 (0,25 г, вихід 9595) у вигляді
Зо помаранчової пінистої твердої речовини. т/2 - 512 (М--1).
Сполука 282 Розчин сполуки 281 (0,25 г, 0,48 ммоль) і оцтової кислоти (0,28 мл, 4,89 ммоль) в ЕН (5 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,051 г, 0,73 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 282 (0,23 г, вихід 9295) у вигляді помаранчово-коричневої пінистої твердої речовини. Іпт/72 - 509 (М--1).
Сполука 283 Суміш сполуки 282 (0,23 г, 0,45 ммоль) і карбонату калію (0,31 г, 2,24 ммоль) в
Меон (5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок обережно розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 283 (0,14 г, вихід 6195) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іт/72 - 509 (М'-1).
Т115 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 283 (0,14 г, 0,28 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (0,043 г, 0,15 ммоль). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,22 мл, 2,72 ммоль). Крижану баню прибирали і суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МаБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали Ффлеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т115 (0,071 г, вихід 5195) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,93 (с, 1Н), 8,64 (дд, У - 0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,79 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, у - 1,3, 6,68, 8,3 Гу, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У 21,1, 7,5 Гу, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,75 (д, у) - 46,9 Гц, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,64 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,32 (дт, у - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 507 (М--1).
Сполука 284 Розчин сполуки 278 (0,815 г, 1,55 ммоль) і водн. З М НОСІ (5,2 мл, 15,6 ммоль) в
Меон (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували; 60 залишок обережно розподіляли між водн. насич. МаНсСоО:з (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МоазО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 284 (0,69 г, вихід 9295) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 482 (М'-1).
Сполука 285 До перемішуваного при кімнатній температурі розчину сполуки 284 (0,69 г, 1,43 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.бо розчин в
Меон, 0,81 мл, 4,32 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин і концентрували. Залишок розподіляли між ЕІОАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОх (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 285 (0,707 г, вихід 9795) у вигляді помаранчової пінистої твердої речовини. т/7 - 510 (М--1).
Сполука 286 Розчин сполуки 285 (0,707 г, 1,39 ммоль) і оцтової кислоти (0,80 мл, 13,99 ммоль) в ЕЮН (25 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,14 г, 2,01 ммоль). Суміш перемішували при 60"С в атмосфері азоту протягом 2 год., після чого при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували, залишок розподіляли між водн. насич. розчином Мансоз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 286 (0,43 г, вихід 6195) у вигляді помаранчевої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 507 (М'-1).
Сполука 287 Суміш сполуки 286 (0,43 г, 0,85 ммоль) і карбонату калію (0,62 г, 4,49 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували; залишок обережно розподіляли між водн. насич. КН2гРО»- (50 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мазох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 287 (0,30 г, вихід 70965) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. іт/72 - 507 (М-н1).
Т116 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 287 (0,30 г, 0,59 ммоль) в бензолі (10 мл) додавали однією порцією ЮБО (0,15 г, 0,66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С протягом 0,5 год. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МагбОз (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали
Зо сольовим розчином (50 мл), сушили над М95О5:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання від 25956 до 7595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т116 (0,047 г, вихід 1695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 10,31 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,73 (дд, У - 1,3, 8,6 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 7,88 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,65 (кд, у - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,32 (дт, У - 2,8, 12,68 Гц, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н) 1,61 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 503 (М'н1).
Неочищену сполуку 288 (0,075 г) також отримували у вигляді темно-жовтої твердої речовини з колонки. Зразок знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 Меон в
СНО»), отримуючи сполуку 288 (0,028 г, 995 вихід із сполуки 287) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини, яке все ще залишалося неочищеним. т/2 - 505 (М-н1).
Т117 Суміш сполуки 288 (0,028 г, 0,055 ммоль) і ацетату натрію (50 мг, 0,61 ммоль) в оцтовому ангідриді (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи Т117 (0,015 г, вихід 5095) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,93 (с, 1Н), 8,64 (дд, У - 1,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, У - 8,4
Гу, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, у) - 1,3, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,65 (кд, у - 6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,19 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 547 (Ма1).
Сполука 289 До перемішуваного розчину сполуки 4 (30,37 г, імовірно 145,2 ммоль) і п-толуол сульфоната піридинію (3,60 г, 14,32 ммоль) в СНесСіг (400 мл) по краплях додавали 3,4 дигідро- 2Н-піран (14,6 мл, 160,0 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між Е(ОАс (400 мл) і водн. насич. МансСОз (400 мл). Органічний екстракт промивали водн. насич. КНгеРО. (400 мл), сольовим розчином (400 мл), сушили над М950О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 289 (26,86 г, вихід 6695) у вигляді в'язкої прозорої олії. т/72 - 279 (М'-1).
Сполука 290 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину сполуки 289 (10,16 г, 36,49 ммоль) в бензолі (145 мл) порціями додавали трет-бутоксид калію бо (4,09 г, 36,45 ммоль) протягом 30 хвилин. Після додавання отриману темну суспензію нагрівали при 60 "С протягом 30 хв, охолоджували до 0 "С і обробляли по краплях додаванням іодметана (6,8 мл, 109,2 ммоль). Суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі й гасили водн. насич. КНгРОзх (200 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над МаБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали Ффлеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10950 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 290 (8,60 г, вихід 8095) у вигляді в'язкої світло-жовтої олії. т/72 - 293 (М'-1).
Сполука 291 Розчин сполуки 290 (10,63 г, 36,35 ммоль) і п-толуол сульфоната піридинію (0,91 г, 3,62 ммоль) в ЕН (100 мл) кип'ятили зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розділяли між водн. 1 М НОСІ (50 мл) і ЕІЮОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСоОз і сольовим розчином, сушили над Ма5О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 291 (6,32 г, вихід 8395) у вигляді білого воскоподібної твердої речовини. Іт/72 - 209 (М.-1).
Сполука 292 Розчин сполуки 291 (6,32 г, 30,34 ммоль), етиленгліколю (17 мл, 305 ммоль) і моногідрату п-толуол сульфонової кислоти (0,58 г, 3,05 ммоль) в бензолі (100 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Діна-Старка протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕЇОАс (50 мл) і водн. насич. МанСОз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 292 (7,68 г, кількісний вихід) у вигляді жовтого воскоподібної твердої речовини. Іп/2 - 253 (М'-1).
Сполука 293 Суміш сполуки 292 (1,39 г, 5,51 ммоль) і 20 мас.95 гідроксиду паладію на вугіллі (0,30 г) в МеОнН (60 мл) гідрували (1 атм) при кімнатній температурі протягом 7 днів. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували, отримуючи суміш кеталя і кетона (1,42 г).
Суміш розчиняли в бензолі (100 мл) і обробляли етиленгліколем (3,1 мл, 55,6 ммоль) і моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (0,11 г, 0,58 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником в пастці Діна-Старка протягом 4 годин, потім охолоджували й концентрували.
Залишок розподіляли між ЕОАс (50 мл) і водн. насич. МансСоз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо5О».4, фільтрували, концентрували.
Зо Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 293 (0,92 г, вихід 6695) у вигляді смолистої білої твердої речовини. Іп/2 - 237 (М-ОН).
Сполука 294 Сполуку 293 (0,92 г, 3,62 ммоль) в СНеСі2 (50 мл) обробляли Мд5ЗОх (0,44 г, 3,66 ммоль) і дихроматом піридинію (6,82 г, 18,13 ммоль). Після перемішування суміші при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин додавали додаткову кількість дихромата піридинію (3,41 г, 9,06 ммоль). Суміш перемішували протягом другої ночі й концентрували. Залишок розбавляли Еї 2 О (50 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і фільтрували крізь шар СеїйеФф). Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 294 (0,81 г, вихід 8895) у вигляді брудно-білої смолистої твердої речовини. тп/72 - 253 (М'-1).
Сполука 295 Розчин сполуки 294 (0,61 г, 2,43 ммоль), 2-фторбензальдегіду (0,33 г, 2,66 ммоль) і фториду калію (40 мас.9о на оксиді алюмінію, 0,53 г, 3,65 ммоль ) в ЕН (8 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф і фільтрат концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНгРОх (100 мл) і ЕОАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 ЕОАс в СНеСіг) отримуючи сполуку 295 (0,59 г, вихід 6895) у вигляді світло- жовтого воскоподібної твердої речовини. Іп/2 - 359 (М'Н1).
Сполука 296ба Суміш сполуки 295 (0,59 г, 1,65 ммоль), 4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлориду (0,51 г, 2,46 ммоль) і карбонату калію (0,68 г, 4,92 ммоль) в ЕН (16 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. КН»РО. (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Необроблений продукт розчиняли в СНесСі» (50 мл) і обробляли діоксидом марганцю (8895, 0,81 г, 8,20 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 296ба (0,62 г, вихід 7490) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/л: - 510 (М.н1).
Сполука 297а Розчин сполуки 296ба (0,62 г, 1,22 ммоль) і водн. З М НОСІ (2,0 мл, 6,0 ммоль) в
Меон (12 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. 60 Залишок охолоджували, підлужували водн. 10950МН. ОН і екстрагували СНСіІз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 297а (0,60 г, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 466 (М'-1).
Сполука 298а Розчин сполуки 297а (все з останньої стадії) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) обробляли метоксидом натрію (30 мас.9о розчин в метанолі, 0,70 мл, 3,73 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕАс (50 мл) і водн. насич. розчином КНегРОх (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 29ва (0,58 г, вихід 9695) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. тп/72 - 494 (М-н1).
Сполука 299а До розчину сполуки 298а (0,58 г, 1,17 ммоль) в ЕН (12 мл) додавали оцтову кислоту (0,70 мл, 12,23 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,13 г, 1,87 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2год., при кімнатній температурі протягом ночі, і концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МансСоО»з (50 мл) і ЕІЮОАсС (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 299а (0,56 г, вихід 9795) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 491 (М'-1).
Сполука З00а Суміш сполуки 299а (0,56 г, 1,14 ммоль) і карбонату калію (0,79 г, 5,72 ммоль) в Меон (11 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Після фільтрації фільтрат концентрували й залишок обережно розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку З0ба (0,41 г, вихід 7395) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 491 (М--1).
Т118 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки З0ба (0,41 г, 0,84 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,13 г, 0,45 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,7 мл, 8,67 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
Зо КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т118 (0,22 г, вихід 5495) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв) 5 9,08 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,69 (дд, У - 0,68, 8,4 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У - 0,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 4,6 Гу, 1Н), 7,77 (ддд, У - 1,2, 6,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,63 (тдд, у - 1,0, 6,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, у 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,91 (дд, у - 4,7, 8,6 Гц, 2Н), 2,39 (дд, У 2 2,9, 12,2 Гц, 1Н), 2,02 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН); т/2 - 489 (М--1).
Сполука 2966 Суміш сполуки 295 (0,54 г, 1,51 ммоль), гідрохлориду 2-метил-4- хінолінкарбоксимідаміду (0,42 г, 1,89 ммоль) і карбонату калію (0,63 г, 4,56 ммоль) в ЕІЮН (5 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і водн. насич. КН»РО. (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи дигідропіримідин. Необроблений продукт розчиняли в СНесСі» (50 мл) і обробляли діоксидом марганцю (8895, 0,75 г, 7,59 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 296656 (0,62 г, вихід 7895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 524 (М'-1).
Сполука 2976 Розчин сполуки 2965 (0,24 г, 0,45 ммоль) і водн. З М НОСІ (1,5 мл, 4,5 ммоль) в
Меон (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 10950МН. ОН і екстрагували СНСіз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2976 (0,22 г, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 480 (М'-1).
Сполука 298р Розчин сполуки 2976 (0,22 г, 0,45 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) обробляли метоксидом натрію (30 мас.95 розчин в метанолі, 0,26 мл, 1,39 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між
ЕТАс (50 мл) і водн. насич. КН2РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мод5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2980 (0,20 г, вихід 8695) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 508 (М'-1). бо Сполука 2996 До розчину сполуки 2985 (0,20 г, 0,39 ммоль) в ЕН (40 мл) додавали оцтову кислоту (0,23 мл, 4,02 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,042 г, 0,60 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 2996 (0,18 г, вихід 9195) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Ітп/72 - 505 (М--1).
Сполука 3006 Суміш сполуки 2995 (0,18 г, 0,36 ммоль) і карбонату калію (0,24 г, 1,74 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 30-5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку З006Б (0,088 г, вихід 49965) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іт/2 - 505 (М'-1).
Т119 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 300р (0,088 г, 0,17 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (0,027 г, 0,094 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,14 мл, 1,73 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 1095 ЕІОАс в СНесСі2), отримуючи сполуку Т119 (0,031 г, вихід 3695) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,93 (с, 1Н), 8,57 (д,
У 28,6 Гу, 1Н), 8,12 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,73 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м,
ЗН), 7,33 (дт, У - 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 2,90 (дд, у - 4,6, 8,4 Гц, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,39 (дд, 25. у92,8,121 Гц, 1Н), 2,03 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН); т/2 - 503 (М--1).
Сполука 301 Суміш сполуки 2606 (0,90 г, 1,80 ммоль) і діоксиду селену (0,40 г, 3,60 ммоль) в 1,4-діоксані (18 мл) нагрівали при 100С в атмосфері азоту протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар Сеїйефб. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 301 (0,92 г, вихід 9995) у вигляді брудно-білої твердої
Зо речовини. т/2 - 514 (М.--1).
Сполука 302 Розчин сполуки 301 (0,92 г, 1,79 ммоль) в ЕН (18 мл) обробляли Мавн 4 (0,068 г, 1,79 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування в атмосфері азоту протягом 1 години суміш концентрували й залишок розподіляли між водн. насич. КНгРОх (50 мл) і Ес (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МдзоОх, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 302 (0,92 г, кількісний вихід) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 516 (М'-1).
Сполука 303 До розчину сполуки 302 (0,92 г, 1,78 ммоль) в СНесСі» (20 мл) додавали розчин трифториду дієтиламіносірки (0,58 г, 3,60 ммоль) в СНоСі» (2 мл) при 0 "С. Отриманий синій розчин перемішували при 0 "С протягом 2 год, а потім розподіляли між водн. насич. МансСоОз (50 мл) ії ЕІ6Ас (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 303 (0,47 г, вихід 5195) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. Іт/72 - 518 (М--1).
Сполука 304 Розчин сполуки 303 (0,47 г, 0,91 ммоль) і водн. З М НОСІ (1,5 мл, 4,5 ммоль) в
Меон (45 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували.
Залишок охолоджували, підлужували водн. 1095МН. ОН і екстрагували СНСіз (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 304 (0,43 г, кількісний вихід) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 474 (М--1).
Сполука 305 Розчин сполуки 304 (0,43 г, 0,91 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) обробляли метоксидом натрію (30 мас.Уо розчин в Меон, 0,51 мл, 2,72 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 2 год. і потім розподіляли між ЕІОАсС (50 мл) і водн. насич. КНегРОх» (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 305 (0,47 г) у вигляді темно-жовтої олії. т/2 - 502 (М--1).
Сполука 306 Розчин сполуки 305 (все з останньої стадії) і оцтової кислоти (0,51 мл, 8,92 ммоль) в ЕЮН (25 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,10 г, 1,44 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). бо Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 306 (0,40 г, вихід 8895) у вигляді помаранчово-коричневої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 499 (М--1).
Сполука 307 Суміш сполуки 306 (0,40 г, 0,80 ммоль) і карбонату калію (0,56 г, 4,05 ммоль) в
Меон (8 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕОАсС в гексанах) з отриманням сполуки 307 (0,23 г, вихід 5895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Ітп/2 - 499 (М'-1).
Т120 До перемішуваного розчину сполуки 307 (0,23 г, 0,46 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,071 г, 0,25 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,37 мл, 4,59 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т120 (0,12 г, вихід 52905) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,87 (с, 1Н), 8,74 (дд, У -0,8, 8,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, У - 1,1 Гу, 1Н), 7,78 (ддд, у) - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 5,73 (д, У - 46,8 Гц, 2Н), 5,63 (т, У - 2,7,6,1 Гц, 1Н), 2,91 (дд, у - 6,3, 18,9
Гц, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,86 (м, 5Н), 1,68 (м, 2Н), 1,52 (с, ЗН), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 497 (М'1).
Сполука 308 Сполуку 9 (1,25 г, 4,22 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид 8-фторхінолін-4-карбоксимідаміду (0,95 г, 4,21 ммоль) і карбонат калію (1,2 г, 8,68 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 днів, охолоджували й концентрували.
Залишок змішували з водою (20 мл) і ЕІЮАс (100 мл) і нагрівали при 65 "С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
ЕЮОАс в гексанах), отримуючи сполуку 308 (1,6 г, вихід 8795) у вигляді брудно-білої твердої
Зо речовини. т/2 - 436 (М.-1).
Сполука 309 До розчину сполуки 308 (1,25 г, 2,87 ммоль) в толуолі (8 мл) додавали оксихлорид фосфору (М) (4,4 г, 28,70 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадефФ Іпйайг "м при 100 "С протягом 60 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і виливали на лід. Суміш перемішували протягом 30 хв. і екстрагували
ЕАс. Органічний екстракт промивали водн. МансСО»з, сушили над М95054, фільтрували й концентрували, отримуючи суміш кеталей і кетона. Неочищений продукт змішували з бензолом (100 мл) і обробляли етиленгліколем (1,8 г, 29,00 ммоль) і моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (100 мг, 0,52 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 16 годин з пасткою Діна-Старка, охолоджували до кімнатної температури і промивали водою. Органічний екстракт сушили над МаоБзО»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 309 (950 мг, вихід 7390) у вигляді твердої речовини світлого кольору. т/2 - 454 (М--1).
Сполука 310 Сполуку 309 (950 мг, 2,09 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл). Додавали циклопентанол (1 г, 11,61 ммоль) і гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 400 мг, 10 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин, охолоджували й концентрували.
Залишок нейтралізували додаванням водн. насич. КНгРОх і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 310 (420 мг, вихід 4095) у вигляді твердої речовини світлого кольору. т/2 - 504 (М-Н1).
Сполука 311 Суміш сполуки 310 (420 мг, 0,83 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і водн. З М
НОСІ (5 мл, 15 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МансСо» і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 311 (385 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 460 (М--1).
Сполука 312 До суміші сполуки 311 (385 мг, 0,83 ммоль) в етилформіаті (15 мл, 186,5 ммоль) додавали метоксид натрію (30 мас.бою в метанолі, 160 мг, 0,89 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., нейтралізовували водн. КНеоРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над М95О»5, фільтрували й концентрували, бо отримуючи сполуку 312 (405 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 488 (М-н1).
Сполука 313 Сполуку 312 (405 мг, 0,83 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (570 мг, 8,20 ммоль) і АСОН (500 мг, 8,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50"С, охолоджували до кімнатної температури й концентрували. Залишок розчиняли в ЕЇОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мд50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 313 (350 мг, вихід 8795) у вигляді піни. т/7 - 485 (М--1).
Сполука 314 Сполуку 313 (350 мг, 0,72 ммоль) розчиняли в МеонН (10 мл). Додавали карбонат калію (500 мг, 3,62 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 314 (250 мг, вихід 7195) у вигляді піни. т/7 - 485 (М'-1).
Т121 Сполуку 314 (250 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали бром (91 мг, 0,57 ммоль) в СНеСіг (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (2 мл, 24,8 ммоль). Крижану баню прибирали. Реакційну суміш нагрівали при 60"С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т121 (155 мг, вихід 6295) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсСІз) 6 9,13 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,61 (тд, У - 1,1, 8,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,56 (ддд, у - 5,3, 7,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,47 (ддд, У 21,3, 7,7, 10,3 Гц, 1Н), 5,61 (тпт,9У -:2,7,6,1 Гц, 1Н), 2,91 (ддд, У - 1,1, 6,8 18,8 Гу, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,83 (м, 9Н), 1,51 (с, ЗН), 1,34 (д, 9 - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 483 (М'н1).
Сполука 315 Суміш сполуки 2966 (0,36 г, 0,69 ммоль) і діоксиду селену (0,15 г, 1,35 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) нагрівали при 100"С в атмосфері азоту протягом 15 хв . Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар Сеїйефб. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 315 (0,32 г, вихід 87905) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 538 (М'-1).
Сполука 316 Розчин сполуки 315 (0,32 г, 0,60 ммоль) в ЕН (50 мл) обробляли Мавн 4
Зо (0,023 г, 0,61 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування в атмосфері азоту протягом 1 г. Суміш охолоджували до 0 "С, гасили насич. водн. КНегРоОх (50 мл) і концентрували.
Залишок екстрагували ЕТОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 316 (0,28 г, вихід 8790) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 540 (М'-1).
Сполука 317 До розчину сполуки 316 (0,28 г, 0,52 ммоль) в СНесСіг (5 мл) додавали розчин трифториду дієтиламіносірки (0,17 г, 1,05 ммоль) в СНоСі» (1 мл) при 0 "С. Отриманий синій розчин перемішували при 0 "С протягом 2 год і розподіляли між водн. насич. МаНсСоО»з (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 317 (0,16 г, вихід 5795) у вигляді брудно- білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 542 (М'н1).
Сполука 318 Розчин сполуки 317 (0,16 г, 0,30 ммоль) і водн. З М НСЇІ (1 мл, З ммоль) в МЕеОН (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок охолоджували, підлужували водн. 1090МН4. ОН і екстрагували СНСіІз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над МаоузоО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 318 (0,15 г, кількісний вихід) у вигляді жовтої олії. т/7 - 498 (М-н1).
Сполука 319 Розчин сполуки 318 (0,15 г, 0,30 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) обробляли метоксидом натрію (30 мас.Уо розчин в Меон, 0,16 мл, 0,86 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 годин суміш розподіляли між ЕЮАс (50 мл) і водн. насич. КН»РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 319 (0,14 г, вихід 8895) у вигляді помаранчової пінистої твердої речовини. т/2 - 526 (М'-1).
Сполука 320 Розчин сполуки 319 (0,14 г, 0,26 ммоль) і оцтової кислоти (0,15 мл, 2,62 ммоль) в ЕЮН (20 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,027 г, 0,39 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 320 (0,13 г, вихід 9395) у вигляді помаранчової пінистої бо твердої речовини. ітп/2 - 523 (М.--1).
Сполука 321 Суміш сполуки 320 (0,13 г, 0,25 ммоль) і карбонату калію (0,17 г, 1,23 ммоль) в
Меон (5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. насич.
КНеРО»х (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 321 (0,11 г, вихід 8595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іт/2 - 523 (М'-1).
Т122 До перемішуваного розчину сполуки 321 (0,11 г, 0,21 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,034 г, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування суміші протягом 30 хвилин додавали піридин (0,17 мл, 2,11 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2595 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи Т122 (0,057 г, вихід 5295) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,92 (с, 1Н), 8,63 (дд, У - 0,68, 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,79 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 1,6, 6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 5,75 (д, У - 46,8 Гц, 2Н), 2,92 (дд, у - 4,7, 8,5 Гц, 2Н), 2,40 (дд, У - 2,8, 12,1 Гу, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,66 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН); т/2 5 521 (М-н1).
Сполука 322 Розчин сполуки 277 (530 мг, 1,01 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту. Додавали по краплях метилмагнійбромід (3,0. М розчин в ЕСО, 0,67 мл, 2,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. І виливали у водн. насич. МНАСІ. Водну суміш екстрагували ЕІЮАс (2 х 50 мл) і об'єднані органічні екстракти сушили над М95О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 322 (432 мг, вихід 7995) у вигляді жовтого скла. пт/2 - 540 (М-н1).
Сполука 323 Розчин сполуки 322 (432 мг, 0,80 ммоль) в СНесСіг (20 мл) обробляли діоксидом марганцю (8895, 395 мг, 4,00 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування в атмосфері азоту протягом 24 годин суміш фільтрували крізь шар Сеїйеб і фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕТОАсС в
Зо гексанах), отримуючи сполуку 323 (388 мг, вихід 90905) у вигляді прозорої в'язкої олії. т/72 - 538 (М-н1).
Сполука 324 До суспензії метилтрифенілфосфонійброміду (1,38 г, 3,86 ммоль) в безводному
ТГФ (30 мл) в атмосфері азоту порціями додавали при перемішуванні трет-бутоксид калію (434 мг, 3,87 ммоль) при 0 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і знову охолоджували до 0 "С. Розчин сполуки 323 (520 мг, 0,967 ммоль) в безводному ТГФф (10 мл) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 години. Суміш розбавляли водою й екстрагували ЕОАсС (2 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мазоа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 1095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 324 (478 мг, вихід 9295) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 536 (М--1).
Сполука 325 Розчин сполуки 324 (477 мг, 0,890 ммоль) в МеонН (15 мл) і ЕОАс (15 мл) обробляли 1095 Ра/С (50 мг) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при 1 атм при кімнатній температурі протягом 22 год. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар Сеїйеф і фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 325 (333 мг, вихід 7095) у вигляді білого скла. Ітп/2 - 538 (М-Н1).
Сполука 326 Розчин сполуки 325 (403 мг, 0,749 ммоль) в ТГФф (25 мл) обробляли водн. З М
НОСІ (2,50 мл, 7,50 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляли іп масо, а залишок охолоджували до 0 "С, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. МансСоО» і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали водою, сольовим розчином, сушили над Му95О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 326 (370 мг, кількісний вихід) у вигляді прозорої в'язкої олії. т/7 - 494 (М--1).
Сполука 327 Розчин сполуки 326 (390 г, 0,790 ммоль) в етилформіаті (12 мл, 149 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 0,73 мл, 3,94 ммоль). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і водн. насич. КНеРоОх. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мда5о»а, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 327 (384 мг, вихід 9395) у вигляді жовтого 60 скла. т/2 - 522 (М'1).
Сполука 328 Розчин сполуки 327 (382 мг, 0,732 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,43 мл, 7,52 ммоль) і ЕЮН (7 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (76 мг, 1,09 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 1090МНаАОН і ЕТАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи блідо-жовте скло (351 мг), яке розтирали з
Меон, отримуючи сполуку 328 (237 мг, вихід 6295) у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої речовини. іп/2 - 519 (М'-1).
Сполука 329 Суспензію сполуки 328 (237 мг, 0,456 ммоль) і карбонату калію (187 мг, 1,35 ммоль) в Мен (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 19 годин і нагрівали при 50 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і Е2бО. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і нейтралізували водн. насич. КН2гРОх. Нейтралізовану водну суміш екстрагували ЕІОАс (2 х 30 мл) і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мазоха, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 329 (176 мг, вихід 7495) у вигляді білого скла. т/2 - 519 (М--1).
Т123 Розчин сполуки 329 (176 мг, 0,339 ммоль) в безводному ДМФ (4 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (53 мг, 0,185 ммоль) в безводному ДМФ (1 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 45 хв додавали безводний піридин (0,27 мл, 3,39 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРО»х Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 4095 Е(Ас в гексанах), отримуючи сполуку Т123 (126 мг, вихід 7295) у вигляді брудно-білого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,93 (с, 1Н), 8,51 (дд, у - 1,3, 8,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, у - 0,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,72 (ддд, у) - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (м, ЗН), 7,33 (дт, у - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 3,36 (гепт, У - 7,0 Гц, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,64 (кд,
У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,31 (дт, У - 2,8, 12,8 Гц, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,46 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,34 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 517 (Мт).
Сполука 330 Розчин сполуки 90 (605 мг, 1,34 ммоль) і 2-йодоксибензойної кислоти (1,50 г, 5,36 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагрівали при 65 "С в атмосфері азоту протягом 26 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мо95О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 330 (437 мг, вихід 73905) у вигляді прозорого скла. іт/2 - 450 (М--1).
Сполука 331 До перемішуваної суспензії гідриду калію (3095 дисперсія в мінеральній олії, 280 мг, 2,09 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) в атмосфері азоту при 0 "С додавали по краплях розчин сполуки 330 (316 мг, 0,703 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл). Після перемішування суміші протягом 30 хв при 0 "С додавали алілбромід (0,61 мл, 7,05 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом додаткових З годин, гасили водн. насич. МНАСІ і екстрагували ЕОАСс.
Органічний екстракт сушили над Ма95О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 331 (152 мг, вихід 4495) у вигляді світло-жовтого скла. т/72 - 490 (М--1).
Сполука 332 Суміш сполуки 331 (152 мг, 0,310 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (- 50 мг) в
Меон (15 мл) перемішували в атмосфері водню при 1 атм при кімнатній температурі протягом 24 годин. Каталізатор відфільтровували крізь шар СеїйеФф їі фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 332 (116 мг, вихід 7695) у вигляді прозорого скла. т/2 - 494 (М'-1).
Сполука 333 Розчин сполуки 332 (115 мг, 0,232 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124 ммоль) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в мМеон, 0,21 мл, 1,13 ммоль ). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розподіляли між ЕАсС і водн. насич. КН»РОї Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 333 (114 мг, вихід 9495) у вигляді брудно- білого скла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. т/2 - 522 (М-н1).
Сполука 334 Розчин сполуки 333 (113 мг, 0,218 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,13 мл, 2,27 ммоль) і ЕЮН (10 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (23 мг, 0,331 ммоль). бо Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 1090МНаАОН і ЕТАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о»х, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 334 (101 мг, вихід 9095) у вигляді скла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Іп/72 - 519 (М--1).
Сполука 335 Суміш сполуки 334 (100 мг, 0,192 ммоль) і карбонату калію (53 мг, 0,383 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 17 годин з подальшим нагріванням при 50 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і ЕТО. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою, підкислювали водн. насич. КНгРО4 і екстрагували ЕОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О»54, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 335 (54 мг, вихід 5495) у вигляді білого скла. т/72 - 519 (М--1).
Т124 Розчин сполуки 335 (53 мг, 0,102 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (16 мг, 0,056 ммоль) в безводному ДМФ (1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,082 мл, 1,02 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕАс і водн. насич. КНегРОх. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 40956 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т124 (41 мг, вихід 7895) у вигляді брудно-білого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,09 (дд, У - 0,9, 4,5 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,70 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, у) - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, У - 1,2, 7,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (дт, У - 1,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (тт, У -1,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,90 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 1,94 (м, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,33 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН), 1,08 (м, 1Н), 0,89 (т, У - 7,1 Гц, ЗНУ; т/2 - 517 (М--1).
Сполука 336 Сполуку 146 (435 мг, 0,98 ммоль) розчиняли в етилформіаті (2,4 мл, 29,84 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о розчин в Меон, 3,4 мл, 14,86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин; розбавляли водою; доводили до рН - 7 за допомогою водн. 1 М НС; і екстрагували ЕІАс. Органічний
Зо екстракт промивали водою і сольовим розчином, сушили Маг5О4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 336 (460 мг, вихід 9995) у вигляді рожевої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. т/2 - 470,2 (М.н1).
Сполука 337 До розчину сполуки 336 (200 мг, 0,43 ммоль) і М- метиланілін (0,102 мл, 0,94 ммоль) в СНоСі» (2 мл) при кімнатній температурі додавали сульфат магнію (205 мг, 1,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, обробляли моногідратом п-толуол сульфонової кислоти (8,1 мг, 0,042 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ще 48 годин. Суміш фільтрували крізь шар СеїйШеф і елюювали СНоСі» Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАс в СНеСіг), отримуючи сполуку 337 (120 мг, вихід 5095) у вигляді блідо-жовтої піни. т/72 - 559,3 (М--1).
Сполука 338 До розчину трет-бутоксиду калію (71,7 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (1 мл) в атмосфері аргону додавали розчин сполуки 337 (119 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв і обробляли йодметаном (0,04 мл, 0,64 ммоль).
Після перемішування при 0 "С протягом додаткових 2 год. реакцію гасили додаванням водн. насич. МНАСІ (З мл) і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8090
ЕОАСсС в гексанах), отримуючи сполуку 338 (93 мг, вихід 7695) у вигляді блідо-жовтої піни. пт/л - 573,2 (М-Н1).
Сполука 339 До розчину сполуки 338 (90 мг, 0,157 ммоль) в ЕН (1,6 мл) додавали 1 М водн. НСІ (0,32 мл, 0,32 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (16,4 мг, 0,236 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МансСоОз і двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 339 (43 мг, вихід 5795) у вигляді білої піни. т/7 - 481,2 (М.н1).
Сполука 340 До розчину сполуки 339 (40 мг, 0,083 ммоль) в МеонН (0,8 мл) додавали метоксид натрію (25 масо розчин в МеоОонН, 0,03 мл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год, охолоджували до 0 "С, а потім нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНе»РО:. Суміш розбавляли водою й двічі екстрагували ЕЮАСс. бо Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували з отриманням сполуки 340 (38 мг, вихід 9595) у вигляді прозорої плівки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. п/72 - 481,2 (М--1).
Т125 Сполуку 340 (38 мг, 0,079 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,5 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (11,3 мг, 0,040 ммоль) в ДМФ (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (0,019 мл, 0,24 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 1125 (24 мг, вихід 6390) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 9,01 (с, 1Н), 8,60 (дд, У - 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (дд, у - 1,6, 5,2 Гу, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,5 Гц, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,34 (дд, У - 2,7, 12,3 Гц, 1Н), 2,21 (тт,
У -4,9, 8,1 Гц, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН), 1,12 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н); т/2 - 479,2 (МАТ).
Сполука 341 До суміші сполуки 90 (500 мг, 1,11 ммоль) і етилформіату (2,65 мл, 32,95 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мас.бою розчин в МеонН, 2,55 мл, 11,14 ммоль) в атмосфері азоту при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. б М НСЇІ (1,86 мл, 11,10 ммоль) і ЕАс. Суміш промивали водн. 1095 МанНегРО». Органічний екстракт сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 341 (550 мг, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Іп/2 - 480,2 (М'-1).
Сполука 342 Суміш сполуки 341 (550 мг, х 1,11 ммоль) і М- метиланілін (0,126 мл, 1,16 ммоль) в бензолі нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Діна-Старка протягом 16 годин. Розчинник видаляли перегонкою. Отриману неочищену маслянисту рідину нагрівали до 1102С протягом ще З год .; охолоджували до кімнатної температури; і очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 342 (315 мг, вихід 5095) у вигляді жовтої піни. т/7 - 569,2 (М'1).
Сполука 343 До розчину трет-бутоксиду калію (62 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) в
Зо атмосфері аргону додавали розчин сполуки 342 (105 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,3 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв і обробляли йодетаном (0,045 мл, 0,56 ммоль).
Після перемішування при 0 "С протягом додаткових 1 год. реакцію гасили додаванням водн. насич. МНАСІ і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 343 (112 мг) у вигляді темно-зеленої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. пт/2 - 597,3 (М--1).
Сполука 344 До розчину сполуки 343 (112 мг, «0,18 ммоль) в ЕН (1,8 мл) додавали 1 М водн. НСІ (0,37 мл, 0,37 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (20 мг, 0,29 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 55 "С протягом 18 год.; охолоджували до кімнатної температури; розбавляли водн. насич. МаНсо»з і двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 344 (20 мг, 2295 вихід із сполуки 342) у вигляді коричневого скла. т/7 - 505,2 (М'-1).
Сполука 345 До розчину сполуки 344 (20 мг, 0,040 ммоль) в Меон (0,4 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.бо розчин в МеонН, 0,014 мл, 0,061 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1,5 год., охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водн. 1095 МаНегРО». і двічі екстрагували ЕМЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50О.4, фільтрували й концентрували з отриманням сполуки 345 (17,5 мг, вихід 8895) у вигляді жовтої піни, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. т/2 - 505,2 (М.Н1). 7126 Сполуку 345 (17,5 мг, 0,035 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,2 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (5 мг, 0,017 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (0,009 мл, 0,11 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом З год.; охолоджували до кімнатної температури; розбавляли СНесСі»г; і промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювання 0-8095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку Т126 (10 мг, вихід 5795) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц,
СОсІз) 6 9,09 (д, У 4,5 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,71 (дд, У - 1,4, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у) - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 60 (м, 2Н), 7,34 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,90 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,61 (дд, У - 5,4, 9,5 Гц, 1Н),
2,00 (м, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,61 (м, 1Н), 1,27 (с, ЗН), 0,83 (т, У - 7,4 Гц, ЗН); т/2 - 503,2 (М'-1).
Сполука 346 До суміші сполуки 1721 (1 г, 2,01 ммоль) і молекулярного сита ЗА (500 мг) в
СНесі»г (10 мл) додавали М-метиланілін (0,5 г, 4,67 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі й очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5090
КОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 346 (610 мг, вихід 5290) у вигляді піни. т/2 - 587 (М--1).
Сполука 347 До розчину сполуки 346 (610мг, 1,04 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0 "С додавали ї-
Вик (З350мг, 3,12 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв; обробляли йодметаном (450 мг, 3,17 ммоль); і перемішували ще З години. Реакційну суміш нейтралізували водн. КНоРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мо5О», фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 347 (620 мг, кількісний вихід) у вигляді піни, яку використовували на наступній стадії без очищення. іт/72 - 601 (М-1).
Сполука 348 Сполуку 347 (620 мг, х 1,04 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (120 мг, 1,73 ммоль) і водн. 1 М НСЇ (2,1 мл, 2,1 ммоль) додавали.
Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали водн. Мансоз.
Органічний розчин сушили над Му950О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи частково очищену сполуку 348 (130 мг, 2595 вихід) у вигляді піни. т/2 - 509 (М'н1).
Сполука 349 До розчину сполуки 348 (130 мг, 0,26 ммоль) в Меон (10 мл) додавали карбонат калію (180 мг, 1,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі; нейтралізували додаванням водн. насич. КНоРО. і екстрагували ЕАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи частково очищену сполуку 349 (100 мг, вихід 77905) у вигляді піни. т/2 - 509 (М-н1).
Т127 ї Т128 Сполуку 349 (100 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (30 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (1 мл, 12,4 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин і концентрували. Залишок очищали
Зо флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку
Т127 (30 мг, 3095 вихід) і Т128 (25 мг, 2595 вихід) у вигляді пінистої твердої речовини. Т127 "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,14 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,51 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, у) - 4,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,33 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,91 (дд, У - 4,7, 8,6 Гц, 2Н), 2,39 (дд, у - 2,8, 12,2 Гц, 1Н), 2,03 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН); м/2 - 507 (М-н1).
Тт128"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,15 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,51 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 3,19 (ддд, У - 3,2, 5,2, 13,68 Гц, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,70 (дт, у - 6,9, 12,7 Гц, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН); т/: - 491 (М--1). 7129 До розчину 776 (100 мг, 0,203 ммоль) в МесмМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали однією порцією перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 0,14 мл, 1,37 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і розподіляли між
ЕТАс і водою. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М4озох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т129 (82 мг, вихід 7995) у вигляді білого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,07 (д, у) - 4,5 Гц, 1Н), 8,78 (дд, У - 61, 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, у) - 4,5 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У - 2,7, 9,8 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,42 (ддд, У - 2,7, 8,0, 9,4 Гц, 1Н), 7,33 (дт,
У 1,1, 7,5 ГЦ, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,68 (дк, у - 6,2, 12,4 Гц, 1Н), 1,44 (с, ЗН) 1,35 (д, У - 6,9 Гц, ЗН); т/2 - 509 (М-1).
Т130 До розчину Т53 (100 мг, 0,215 ммоль) в МесмМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали однією порцією перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 0,15 мл, 1,47 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і розподіляли між
ЕТАс і водою. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М4озох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 20-4095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т130 (89 мг, вихід 8695) у вигляді білого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,59 (тд, у - 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (ддд, у - 0,6, 1,7, 5,1 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,46 (дт, у - 1,8, 7,4 Гу, 1Н), 7,33 (тт,У -:0,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (т,
У - 9,2 Гу, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 2,84 (ддд, У - 6,9, 11,7 18,4 Гц, 1Н), 2,72 (дд, у - 5,8, 18,1 Гц, 1Н), 2,24 (м, ЗН), 1,96 (дд, У - 6,7, 13,7 Гу, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,39. (С, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,12 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н); т/:2 - 481 (М-н1).
Т131 До розчину 766 (156 мг, 0,329 ммоль) в МесМ (5 мл) при кімнатній температурі 60 додавали перекис водню (30 мас. розчин у воді, 0,17 мл, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години й розподіляли між ЕІЮАс (50 мл) і водн. насич. КН»РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»х, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т131 (96 мг, вихід 5995) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,35 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,07 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 7,80 (ддд, у - 1,3,6,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, У -1,1,6,9, 8,1 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (дт, У - 11, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 2,89 (ддд, чу) - 6,8, 11,5, 18,3 Гц, 1Н), 2,79 (дд, У - 5,9, 18,0 Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,68 (дк, У - 6,4, 12,7
Гц, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 7,0 Гц, ЗН); т/: - 491 (М--1).
Т132 До розчину Т37 (100 мг, 0,210 ммоль) в МесмМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 135 мг, 1,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і розбавляли водою. Залишок екстрагували ЕТОАс (2 х 15 мл). Органічний екстракт сушили над Мо9д5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т132 (25 мг, 2495 вихід) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,08 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,70 (дд, У -1,1,8,1 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У -0,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 4,5
Гц, 1Н), 7,77 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, У - 1,3, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (дт, у 21,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 2,91 (ддд, У « 7,1, 11,6, 18,4 Гу, 1Н), 2,80 (дд, У -6,0, 18,1 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 7,0 Гц, ЗН); т/2 т 491 (МТ).
Т133 До розчину Т118 (95 мг, 0,194 ммоль) в МесмМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 0,11 г, 0,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 години й розподіляли між ЕІЮАс (50 мл) і водн. насич. КН»РОї (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕІЮАс в гексанах), отримуючи сполуку з отриманням Т133 (74 мг, вихід 7695) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,07 (дд, у) - 1,3, 4,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (дд, У - 1,3, 4,5 Гц, 1Н), 7,77 (тдд, У - 1,5,6,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (тдд, У - 1,4,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (тт, у -
Зо 1,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,78 (тд, У - 6,3, 12,6 Гц,, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); т/72 - 505 (М'-1).
Т134 До розчину сполуки 144 (238 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) додавали розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1 М в ТГФ, 1,1 мл, 1,1 ммоль) при -78 "С. Після перемішування суміші при -78 "С протягом 10 хвилин додавали фенілселенілхлорид (202 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (3,5 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом додаткових 1,5 год. Додавали водн. насич.
МН:СІ. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням частково очищеного продукту.
Отриманий залишок розчиняли в ЕІОАс (10 мл) і ТГФ (З мл). Перекис водню (30 мас.9о розчин у воді, 0,35 мл, 3,43 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Додавали водн. 1095 Маг5Оз. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5054, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т134 (60 мг, вихід 2595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 8,76 (м, 2Н), 8,33 (м, 2Н),8,21 (д, У. - 101 Гц, 1Н), 6,07 (д, У - 10,1 Гу, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 2,88 (ддд, у) - 1,1, 6,8, 16,8 Гц, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,12 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,40 (с, ЗН), 1,28 (д, У - 6,8 Гц, ЗН); м/2 - 336,2 (М-Н1).
Т135 До розчину сполуки 17134 (59 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) додавали свіжоприготований БА (1 М розчин в ТГФ, 0,21 мл, 0,21 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години; охолоджували до -78 "С; обробляли НМРА (30 мкл, 0,17 ммоль) і метилціаноформіатом (17 мкл, 0,21 ммоль); і перемішували при -78 "С протягом 1 г. Реакцію гасили додаванням водн. насич. МНАСІ. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою, сушили над Маг5Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-2095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т135 (20 мг, вихід 2995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,77 (м, 2Н), 8,32 (м, 2Н), 8,28 (д, У - 10,3 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 10,3 Гу, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,02 (дд, у - 2,2, 13,0 Гу, 1Н)), 2,87 (ддд, У т 1,1,6,9, 18,5 Гц, 1Н), 2,66 (ддд, У - 7,8, 11,1, 18,8 Гц, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,60 (с,
ЗН), 1,49 (с, ЗН); т/2 - 3941 (Мт).
Сполука 350 До розчину трет-утоксида калію (240,9 мг, 2,14 ммоль) в ТГФ (3 мл) в бо атмосфері аргону додавали розчин сполуки 337 (400 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв і обробляли аллілбромідом (0,19 мл, 2,20 ммоль).
Після перемішування при 0 "С протягом додаткових 2 год. реакцію гасили додаванням водн. насич. МНАСІ (10 мл) і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-40905 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 350 (300 мг, вихід 7090) у вигляді блідо-жовтої піни. т/7 - 599,3 (М--1).
Сполука 351 До розчину сполуки 350 (300 мг, 0,50 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) додавали водн. 1
М НОЇ (1,0 мл, 1,0 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (52,2 мг, 0,75 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МансСоОз і двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 351 (160 мг, вихід 63965) у вигляді білої піни. т/72 - 507,2 (М.н1).
Сполука 352 До розчину сполуки 351 (70 мг, 0,138 ммоль) в ТГФ (1,38 мл) додавали 9-ВВМ (0,5 М розчин в ТГФ, 1,38 мл, 0,69 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали воду (70 мкл), водн. З М Маон (0,39 мл, 1,17 ммоль) і 3095 водн. перекис водню (0,39 мл, 3,82 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розбавляли ЕАс. Суміш промивали водою і водн. 1095 Маг25Оз. Органічний екстракт сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 352 (60 мг, вихід 82965) у вигляді білої піни. т/7 - 525,2 (Мт).
Сполука 353 До розчину сполуки 352 (65 мг, 0,124 ммоль) в Меон (1,2 мл) додавали метоксид натрію (25 масою розчин в МеоОН, 42 мкл, 0,186 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год, охолоджували до 0 "С, а потім нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНе»РО:. Суміш розбавляли водою й двічі екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували з отриманням сполуки 353 (50 мг, вихід 7790) у вигляді прозорої плівки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ітп/72 - 525,2 (М--1).
Зо Т136 Суміш сполуки 353 (50 мг, 0,095 ммоль), ОБО (23,8 мг, 0,105 ммоль) і бензолу (0,95 мл) перемішували при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли СНесСіг і промивали водою і водн. насич. Мансоз.
Об'єднані водні змивки екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т136 (19 мг, вихід 3890) у вигляді білої піни. Т136 забруднений 2495 відповідного 1,2-епоксиду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 8,99 (с, 1Н), 8,60 (д, У - 5,2 Гу, 1Н), 8,19 (розм. с. 1Н), 8,06 (дд, у - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,45 (дт,
У - 1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,34 (дт, у) - 0,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (розш. т, У - 9,2 Гц, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,54 (дд, У - 3,2, 11,2 Гу, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,40-2,05 (м, 7Н), 1,28 (с, ЗН), 1,11 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н); м/72 - 523,2 (М'-1).
Сполука 354 До розчину сполуки 351 (75 мг, 0,148 ммоль) в Меон (1,6 мл) додавали карбонат калію (33,4 мг, 0,242 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, охолоджували до 0 "С і нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНгРОх-. меон видаляли випарюванням. Залишок розбавляли водою, і суміш двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 354 (60 мг, вихід 8095) у вигляді брудно-білої піни. т/72 - 507,2 (М--1).
Сполука 355 До розчину сполуки 354 (60 мг, 0,118 моль) в ЕІОАс (2,4 мл) додавали 1090 паладій на вугіллі (20 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар Сеїйеє і фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-- 3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 355 (40 мг, вихід 6695) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 509,2 (М'-1).
Т137 Розчин сполуки 355 (40 мг, 0,079 ммоль) в безводному ДМФ (0,4 мл) охолоджували до 0" С в атмосфері азоту і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (11,2 мг, 0,039 ммоль) в безводному ДМФ (0,4 мл). Після перемішування реакції при 0 С протягом 2 год. додавали безводний піридин (19 мкл, 0,236 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕЇОАс і водн. насич. КНегРОх. Органічну фазу бо промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т137 (18,9 мг, вихід 4795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») 8,97 (с, 1Н), 8,60 (дд, У - 1,2, 5,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, У - 0,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (дд, у - 2,0, 5,2
Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,45 (дт, у - 1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,34 (дт, у) - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 0,8, 8,0,9,2 ГЦ, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,54 (дд, У - 4,0, 10,8 Гц, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,90 (м, ЗН), 1,59 (с, ЗН), 1,54 (м, 1Н), 1,30 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 1,22 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 0,87 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); т/: - 507,2 (М--1).
Сполука 356 Сполуку 94 (216 мг, 0,50 ммоль) розчиняли в піролідині (0,319 мл, 3,88 ммоль).
Реакцію перемішували зі зворотнім холодильником протягом 16 годин, охолоджували й концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-1095 МеОН в СНеосСі»), отримуючи сполуку 356 (241 мг, кількісний вихід) у вигляді помаранчевої олії. т/2 - 471 (Мт).
Сполука 357 Сполуку 356 (241 мг, «х 0,50 ммоль) розчиняли в ТГФ (2,3 мл) і МеОнН (23 мл).
Водн. З М НОСІ (2,3 мл, 6,9 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо» і екстрагували
ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Маг50О.5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 357 (141 мг, вихід 6695) у вигляді жовтої твердої речовини. Ітп/2 - 427 (М--1).
Сполука 358 Сполуку 357 (141 мг, 0,33 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,81 мл, 10,07 ммоль). Додавали метоксид натрію (25 масою в МеонН, 1,14 мл, 4,97 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі до реакційної суміші додавали ЕЮН (4,8 мл), водн. ЄМ НСЇІ (0,83 мл, 4,98 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (35 мг, 0,50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом б годин, охолоджували й концентрували.
Залишок розбавляли ЕІОАс, нейтралізували водн. насич. КНСОз і потім екстрагували ЕАСс.
Об'єднаний органічний екстракт промивали сольовим розчином і концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 358 (118 мг, вихід 7995) у вигляді жовтої піни. т/2 - 452 (М--1).
Сполука 359 Сполуку 358 (118 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в МеонН (2,61 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 90 мкл, 0,39 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш нейтралізували водн. насич. КНеРОх і
Зо екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ом, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 359 (100 мг, вихід 8595) у вигляді жовтої піни. т/2 - 452 (Ма1).
Т138 Сполуку 359 (100 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2,45 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (32,3 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (0,95 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і додавали піридин (53 мкл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом З год. і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водн. насич. Мансо», водн. насич. Маг25Оз і сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8595 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т138 (54,4 мг, вихід 55905) у вигляді твердої речовини з помаранчевим відтінком. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,04 (д, у - 4,68 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,86 (дд,- -0,8, 8,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У - 1,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, У -1,2,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, У - 1,2, 6,4, 8,0 Гу, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,59 (дк, У - 13,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,68 Гц, ЗН); т/2 - 450 (М'н1).
Сполука 360 До розчину сполуки 179 (150 мг, 0,42 ммоль) в метилпірролідоні (0,6 мл) додавали 1-ацетилпіперазин (268 мкл 2,09 ммоль). Суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс. Суміш промивали водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О05 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 360 (183 мг, вихід 9790) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/27 - 451 (М'Н-1).
Сполука 361 Сполуку 360 (180 мг, 0,40 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,96 мл, 11,94 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 1,38 мл, 6,03 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (1,0 мл, 6,0 ммоль), ЕН (4 мл) їі гідрохлорид гідроксиламіну (42 мг, 0,60 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом ночі й концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз Суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 361 бо (151 мг, вихід 79905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 476 (М'-1).
Сполука 362 Сполуку 361 (147 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в МеонН (3 мл). Метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,11 мл, 0,48 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРОх4 Суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Маг»5О.» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095
КОДАсС в гексанах), отримуючи сполуку 362 (130 мг, вихід 8895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 476 (М'-1).
Т139 Сполуку 362 (130 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,7 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (39 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (0,7 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (66 мкл, 0,802 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55"С (масляна баня) протягом 4 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс. Суміш чотири рази промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг50Ох і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т139 (75 мг, вихід 5895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,80 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,32 (дт,У - 2,0, 6,68 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,14 (розш. т, у) - 8,4 Гц, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,56 (м, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,13 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,27 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 474 (М.-н1).
Сполука 363 Сполуку 88 (1,08 г, 3,14 ммоль), гідрохлорид б-хлорпіридин-3-карбоксимідаміду (900 мг, 4,69 ммоль) і Кг2СОз (1,30 г, 9,42 ммоль) в ЕЮН ( 15 мл) нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 120 "С протягом З год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕІЮАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох і концентрували. Необроблений продукт розчиняли в СНесСіг (31 мл) і обробляли ро (713 мг, 3,14 ммоль). Після того як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали водн. насич. МансСоОз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин; фільтрували крізь шар СеїйетФф); і елюювали СНесСі». Органічну фазу фільтрату відокремлювали. Водну фазу екстрагували СНеСі». Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-595 ЕАс в СНесСіг), отримуючи сполуку 363 (902 г, вихід 6095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 480 (М'Я1).
Сполука 364 Суміш сполуки 363 (150 мг, 0,31 ммоль), циклопропілборонової кислоти (45 мг, 0,52 ммоль), фосфату калію (330 мг, 1,56 ммоль), трициклогексилфосфіну (27 мг, 0,096 ммоль), ацетату паладію (12 мг, 0,054 ммоль), толуолу (2 мл) і води (0,1 мл) у флаконі продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 130 "С протягом 4 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали ЕЮАс. Суміш промивали водою. Водну фазу екстрагували
ЕЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 364 (135 мг, вихід 8995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/7 - 486 (М-н1).
Сполука 365 Сполуку 364 (135 мг, 0,28 ммоль) в Меон (1,8 мл) обробляли водн. З М НС (0,92 мл, 2,76 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт сушили над Маг50», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 365 (123 мг, кількісний вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. тп/2 - 442 (МТ).
Сполука 366 Сполуку 365 (123 мг, х 0,28 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,67 мл, 8,33 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,63 мл, 2,75 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин суміш перетворювалась на напівтверду речовину. Додавали етилформіат (0,67 мл, 8,33 ммоль).
Суміш перемішували протягом ще 45 хвилин при кімнатній температурі і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,46 мл, 2,76 ммоль), ЕН (2,7 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (30 мг, 0,43 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом З год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МанНсСОз і двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 366 (113 мг, вихід 8790) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Ітп/27 - 467 (М'Н-1).
Сполука 367 Сполуку 366 (110 мг, 0,24 ммоль) розчиняли в Меон (2,4 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,11 мл, 0,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при бо 55 С протягом 2 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРоО»х. Суміш двічі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 367 (103 мг, вихід 9495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 467 (М'-1).
Т140 Сполуку 367 (103 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,6 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (32 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 "С протягом 1 год. додавали піридин (54 мкл, 0,67 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 4 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕАс. Суміш промивали 4 рази водою.
Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т140 (81 мг, вихід 79965) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,53 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (дд, У - 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,43 (тд, У - 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (тд, у - 7,5, 11 Гу, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,19 (ддд, у - 9,6, 8,3, 1,0 Гц, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,60 (дк, у - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 2,24 (тд, У - 12,8, 2,7 Гу, 1Н), 2,12 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,31 (ду - 6,7 Гц, ЗН), 1,14 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н); т/: - 465 (М--1).
Сполука 368 Суміш сполуки 363 (166 мг, 0,35 ммоль), фенілборонової кислоти (55 мг, 0,45 ммоль), карбонату калію (239 мг, 1,73 ммоль), тетракісстрифенілфосфін)паладію (0) (12 мг, 0,010 ммоль), толуолу (2 мл), ЕН (1 мл) і води (1 мл) в посудині продували азотом протягом 5 хвилин. Флакон герметично закривали й нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде? при 110 "С протягом 1 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали
ЕАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О»х і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 368 (148 мг, вихід 8295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 522 (М-н1).
Сполука 369 Сполуку 368 (144 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в ТГФ (1,8 мл) і МеОнН (1,8 мл).
Водн. З М НСЇІ (0,92 мл, 2,76 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСоОз і двічі
Зо екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 369 (138 мг, кількісний вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 478 (М'-1).
Сполука 370 Сполуку 369 (138 мг, х 0,28 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,67 мл, 8,33 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,63 мл, 2,75 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,46 мл, 2,76 ммоль), ЕН (2,8 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (29 мг, 0,42 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 14 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСоОз. Суміш двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 370 (115 мг, вихід 8295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пт/2 - 503 (М.-1).
Сполука 371 Сполуку 370 (112 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в МеонН (2,2 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,10 мл, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНегРоО»х. Суміш екстрагували ЕАс. Органічний екстракт сушили над Маг25О54, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 371 (101 мг, вихід 9095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 503 (М-н1).
Т141 Сполуку 371 (100 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,5 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (28 мг, 0,098 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (48 мкл, 0,59 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 С (масляна баня) протягом 1,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕАс. Суміш промивали 4 рази водою.
Органічний екстракт сушили над Маг250О»5, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т141 (72 мг, вихід 7295) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,77 (дд, У - 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,79 (дд, У - 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 7,88 (дд, у - 8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,50 (м, 5Н), 7,34 (тд, У - 7,5,1,1 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, у - 0,8, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 2,84 60 (м, 2Н), 2,61 (дк, У - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 2,26 (тд, У - 12,8, 2,68 Гу, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,56
(с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 501 (М-н1).
Сполука 372 Суміш сполуки 363 (382 мг, 0,80 ммоль), вінілтрифторборату калію (214 мг, 1,60 ммоль), фосфату калію (296 мг, 1,40 ммоль), трициклогексилфосфіну (11 мг, 0,039 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (15 мг, 0,016 ммоль) зважували у флаконі й поміщали в вакуум. Додавали дегазований 1,4-діоксан (7,5 мл) і воду (1,5 мл). Суміш продували азотом протягом 2 хвилин і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі ВіоїадетФ при 140 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар СеїШефб і елюювали ЕАс. фільтрат концентрували, а залишок розбавляли толуолом і знову концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 372 (240 мг, вихід 6495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 472 (М'-1).
Сполука 373 Сполуку 372 (300 мг, 0,64 ммоль) в Меон (2,1 мл) і ТГф (2,1 мл) обробляли водн. З М НС (2,1 мл, 6,3 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНсСоОз і двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 373 (260 мг, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 428 (М'-1).
Сполука 374 Сполуку 373 (257 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в етилформіаті (1,5 мл, 18,64 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 1,4 мл, 6,12 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі й охолоджували до 0 "С. Послідовно додавали водн. 6 М НСІ (1,02 мл, 6,12 ммоль), ЕН (6 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (63 мг, 0,91 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом З год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МанНсСОз і двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 Е(ОАс в гексанах), отримуючи сполуку 374 (49 мг, вихід 1895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 453 (М'-1).
Сполука 375 Суміш сполуки 374 (46 мг, 0,10 ммоль), метансульфінату натрію (52 мг, 0,51 ммоль), ЕН (0,64 мл) і оцтової кислоти (58 мкл, 1,01 ммоль) нагрівали при 60 "С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли
Зо толуолом і ЕІЮАс і промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 375 (48 мг, вихід 8995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 533 (М'-1).
Сполука 376 Сполуку 375 (46 мг, 0,086 ммоль) розчиняли в МеонН (0,86 мл). Додавали карбонат калію (48 мг, 0,35 ммоль). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом ночі додавали водн. 1095 МанНеРО». Суміш двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Ма?5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 376 (31 мг, вихід 67905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. ітп/2 - 533 (М--1).
Т142 Сполуку 376 (30 мг, 0,056 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,15 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (8 мг, 0,028 ммоль) в ДМФ (0,15 мл). Після перемішування реакції при 0 "С протягом 1 год. додавали піридин (14 мкл, 0,17 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С (масляна баня) протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕТОАс. Суміш промивали 4 рази водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (10 мл). Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т142 (22 мг, вихід 74965) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 9,61 (дд, у - 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,70 (дд, У - 8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (тд, у) - 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, у -85,2 Гц, 1Н), 7,33 (тд, У - 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У - 9,7, 8,3, 1,0 Гу, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,82 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,25 (тд, У - 12,8, 2,8 Гу, 1Н), 2,11 (м., 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 531 (М--1).
Сполука 377 Суміш сполуки 88 (6,34 г, 18,41 ммоль), 2-метил-4-піридинкарбоксимідаміду гідрохлориду (4,74 г, 27,62 ммоль) і карбонату калію (6,4 г, 46,3 ммоль) в ЕН (40 мл) нагрівали при 80 "С в атмосфері азоту. Через 48 год суміш фільтрували; фільтрат концентрували; і залишок розподіляли між водн. насич. розчином КНеРоОх (100 мл) і ЕЮоАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мо9зО»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розчиняли в СНеСіг (100 мл) і обробляли оксидом марганцю (ІМ) (8895, 9,1 г, 92,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бо ночі й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією
(силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 377 (6,09 г, вихід 7295) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Ітп/72 - 460 (М'-1).
Сполука 378 Розчин сполуки 377 (1,70 г, 3,70 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту в СНоСі»2 (20 мл) обробляли порційним додаванням (протягом 10 хвилин) твердої 3- хлорпероксибензойної кислоти (х 77905, 0,91 г, х 4,06 ммоль). Після перемішування протягом 1 години розчин промивали водн. 1 М Маон (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 378 (1,88 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іт/2 - 476 (М--1).
Сполука 379 Суміш сполуки 378 (1,88 г, х 3,70 ммоль) в оцтовому ангідриді (20 мл) нагрівали при 80"С в атмосфері азоту протягом ночі. Отриманий темно-коричневий розчин охолоджували, концентрували й дуже обережно розподіляли між водн. насич. МансСоОз (100 мл) і ЕТОАс (100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 379 (1,08 г, вихід 5695) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. іт/2 - 518 (М-н1).
Сполука 380 Суміш сполуки 379 (1,08 г, 2,09 ммоль) і карбонату калію (1,44 г, 10,42 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1 години.
Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф; фільтрат концентрували; і залишок обережно розподіляли між водн. насич. КНгРО» (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 380 (0,91 г, вихід 92965) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 - 476 (М--1).
Сполука 381 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 380 (0,45 г, 0,95 ммоль), триетиламіну (0,17 мл, 1,22 ммоль) і каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину в СНеСі» (10 мл ) по краплях додавали розчин метансульфонілхлориду (0,13 г, 1,13 ммоль) в
СНесіг (2 мл). Після перемішування протягом 4 год. при 0 "С, суміш промивали водн. насич.
КНегРО» (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над
Маз5ох», фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 381 (0,47 г, вихід 9095) у вигляді світло-жовто-зеленої пінистої твердої речовини, яке відразу використовували в наступній реакції без очищення. т/2 - 554 (М'-1).
Зо Сполука 382 Розчин неочищеної сполуки 381 (0,47 г, 0,85 ммоль) і метансульфінату натрію (0,12 г, 1,18 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш розподіляли між водн. насич. КНаРО. (100 мл) і ЕТАс (100 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 382 (0,23 г, вихід 4990) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 538 (М'-1).
Сполука 383 Розчин сполуки 382 (0,23 г, 0,43 ммоль) в МеонН (10 мл) обробляли водн. З М
НОСІ (1,4 мл, 4,2 ммоль) додавали. Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі суміш концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МансСоОз (50 мл) і екстрагували СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 383 (0,20 г, вихід 9595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 494 (М'-1).
Сполука 384 До перемішуваного при 0 "С (під сушильної трубкою) розчину сполуки 383 (0,17 г, 0,34 ммоль) в етилформіаті (10 мл) по краплях додавали метоксид натрію (30 мас.9о в МеОнН, 0,19 г, 1, 06 ммоль). Після додавання крижану баню прибирали й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Отриману жовту суспензію розподіляли між водн. насич. КНегРоОх (50 мл) і ЕТАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 384 (0,17 г) у вигляді яскраво-жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. т/7 - 522 (М'-1).
Сполука 385 До перемішуваного при кімнатній температурі в атмосфері азоту розчину необробленої сполуки 384 (0,17 г, х 0,34 ммоль) і оцтової кислоти (0,20 мл, 3,49 ммоль) в ЕЮН (20 мл) і додавали гідрохлорид гідроксиламіну (36 мг, 0,52 ммоль). Суміш перемішували при бО С протягом 2 год. і при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й залишок обережно розподіляли між водн. насич. МанНсСоОз (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 МеоН в
СНО»), отримуючи сполуку 385 (77 мг, вихід 4395 із сполуки 383) у вигляді жовтої пінистої олії. т/2 - 519 (М--1). бо Сполука 386 Суміш сполуки 385 (77 мг, 0,15 ммоль) і карбонату калію (0,10 г, 0,72 ммоль) в
Меон (15 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між ЕТОАс (25 мл) водн. насич. КНоРО4 (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 386 (60 мг, вихід 7895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 519 (М--1).
Т143 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері азоту розчину сполуки 386 (60 мг, 0,12 ммоль) в дегазованому ДМФ (2 мл) додавали однією порцією 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (18 мг, 0,063 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,10 мл, 1,24 ммоль). Крижану баню видаляли, суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНегРОх (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моа5ох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАс в гексанах). Отриманий продукт розчиняли в ЕІОАсС (5 мл) і промивали водою (2 х 5 мл). Органічний екстракт сушили над Моа5О», фільтрували, концентрували й сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 7143 (26 мг, вихід 4395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,99 (с, 1Н), 8,79 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,49 (розш. с. 1Н), 8,39 (дд, у - 5,2, 1,6 Гу, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,44 (тд, У - 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,34 (тд, у) - 7,5,1,1 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 9,7, 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 2,84 (м, 2Н), 2,63 (дк, у - 13,4,6,7 Гу, 1Н), 2,26 (тд, у - 12,8, 2,7 Гу, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); м/2 - 517 (Мт).
Сполука 387 Суміш сполуки 380 (3,25 г, 6,83 ммоль) і оксиду марганцю (ІМ) (8895, 7,0 г, 70,85 ммоль) в СНеосСі2 (150 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 2 днів. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйетб і фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАсС в гексанах) з отриманням сполуки 387 (2,05 г, вихід 63905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. пп/2 - 474 (М-1).
Сполука 388 До суспензії метилтрифенілфосфонійброміду (765 мг, 2,14 ммоль) в безводному ТГФ (16 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали порціями при перемішуванні трет-бутоксид калію (240 мг, 2,14 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин; охолоджували до 0 "С; і обробляли по краплях
Зо розчином сполуки 387 (254 мг, 0,536 ммоль) в безводному ТГФ (5,0 мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин, розбавляли водою і екстрагували ЕОАс (2 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 388 (201 мг, вихід 7995) у вигляді білого скла. пт/2 - 472 (М--1).
Сполука 389 Розчин сполуки 388 (195 мг, 0,413 ммоль) в ТГФ (15 мл) обробляли водн. 3,0 М
НСІ (1,38 мл, 4,14 ммоль) додавали. Після того як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин, розчинник видаляли іп масцо. Залишок охолоджували до 0 с, обережно нейтралізували за допомогою водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 389 (178 мг, кількісний вихід) у вигляді жовтого скла. іпт/2 - 428 (М'-1).
Сполука 390 Розчин сполуки 389 (176 мг, 0,411 ммоль) в етилформіаті (10 мл) охолоджували до 0 "С і по краплях обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в меон, 0,38 мл, 2,05 ммоль). Холодну баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Розчинник видаляли іп масио і залишок розподіляли між Е(АсС і водн. насич. КН»РОї Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 390 (168 мг, вихід 9095) у вигляді брудно- білого скла. т/72 - 456 (М--1).
Сполука 391 Розчин сполуки 390 (168 мг, 0,368 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (0,22 мл, 3,85 ммоль) і ЕЮН (б мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (38 мг, 0,546 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 19 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок обережно розподіляли між водн. 1090МНаАОН і ЕТАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 391 (153 мг, вихід 9295) у вигляді помаранчового скла. ітп/72 - 453 (М-н1).
Сполука 392 Розчин сполуки 391 (153 мг, 0,338 ммоль) в ЕН (10 мл) обробляли метансульфінатом натрію (345 мг, 3,38 ммоль) і крижаною оцтовою кислотою (0,20 мл, 3,50 ммоль). Після того як реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 4 годин, розчинник видаляли іп масо. Залишок розділяли між водн. 1095МНАОН і ЕОАс. бо Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над МоаБзО»., фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 392 у вигляді брудно-білого скла (66 мг, 3795 вихід). т/72 - 533 (Ма1).
Сполука 393 Суспензію сполуки 392 (63 мг, 0,118 ммоль) і карбонату калію (33 мг, 0,236 ммоль) в Мен (5 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 23 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між ЕЮАс і водн. насич. КНегРоОх,
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над МоаБзО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 393 (50 мг, вихід 7995) у вигляді світло-жовтого скла. т/2 - 533 (М'н1).
Т144 Розчин сполуки 393 (50 мг, 0,093 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) охолоджували до 0" С в атмосфері азоту і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (14,6 мг, 0,051 ммоль) в безводному ДМФ (1 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (75 мкл, 0,93 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мо95О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 8095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку
Т144 (39 мг, вихід 7995) у вигляді світло-жовтого скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,00 (с, 1Н), 8,72 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,28 (розш. с., 1Н), 8,24 (дд, у - 5,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (тд, у - 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,95 (тд, у - 7,5,1,1 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, / - 9,7, 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,82 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,26 (тд, У - 12,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/72 - 531 (Мт).
Сполука 395 До суміші сполуки 394 (2,00 г, 11,22 ммоль) в етиленгліколі (56 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (2,13 г, 11,20 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин і потім виливали в суміш МансСОз (5 г) і льоду (100 г). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв суміш екстрагували ЕОАсС (4 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:ї, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 395 (2,12 г, вихід 8590) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 223,1 (М.н1).
Сполука 396 Розчин сполуки 395 (1,00 г, 4,50 ммоль) і води (146 мкл, 8,11 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) по краплях додавали до перемішуваного розчину літію (109 мг, 15,71 ммоль) в рідкому аміаку (50 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Після додавання холодну баню прибирали; суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хв; і охолоджували до -78 "С. Додавали аллілбромід (3,9 мл, 45,07 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години; холодну баню прибирали; і аміак випарювали при температурі навколишнього середовища. Залишок розподіляли між Е(ОАс і водн. 1095 МанНегРоОх. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг25054, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 396 (1,06 г, вихід 8990) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 265,1 (М.н1).
Сполуки 397 і 398 Розчин сполуки 396 (1,06 г, 4,01 ммоль) в ЕЮН (20 мл) обробляли Мавна (76 мг, 2,01 ммоль) при 0 "С. Після того як суміш перемішували при температурі від 0"С протягом 1 години, додавали додаткову кількість МавВНа (20 мг, 0,53 ммоль) і суміш перемішували протягом ще 30 хвилин. Додавали водн. З М НОСІ (16,4 мл, 49,2 ммоль) додавали.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 год. і концентрували. Залишок екстрагували ЕІАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095
КОДАс в гексанах), отримуючи сполуку 397 (402 мг, вихід 4595) і сполуку 398 (474 мг, вихід 53905) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 399 Сполуку 398 (471 мг, 2,11 ммоль) розчиняли в ЕН (8,5 мл). Послідовно додавали 2-фторбензальдегід (246 мкл, 2,33 ммоль) і фторид калію на оксиді алюмінію (5,5 ммоль/г, 579 мг, 3,18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин; фільтрували крізь шар СеїйеФф; і елюювали Е(ОАс. Фільтрат промивали водою, сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 399 (560 мг, вихід 8095) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 329,1 (М.н1).
Сполука 400 Сполуку 399 (180 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в ЕН (5,5 мл). Додавали 2- циклопропіл-4-карбоксимідамідпіридину гідрохлорид (163 мг, 0,82 ммоль) і К2СОз (227 мг, 1,64 бо ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом ночі й концентрували.
Залишок розподіляли між ЕЇОАс і водою. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг5Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ацетону в гексанах), отримуючи продукт (180 мг) у вигляді жовтого скла.
Сполуку розчиняли в СНесСі2 (3,7 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 286 мг, 2,89 ммоль).
Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 400 (145 мг, вихід 56905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 470,2 (М'-1).
Сполука 401 До розчину сполуки 400 (140 мг, 0,30 ммоль) в СНоСі» (3 мл) додавали перйодат Десса -- Мартіна (190 мг, 0,45 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакції протягом 2 годин при кімнатній температурі додавали водн. 1095 Маг25Оз і водн. насич. МансСоз. Суміш тричі екстрагували СНеСіг». Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 401 (125 мг, вихід 8995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 468,2 (М-н1).
Сполука 402 Сполуку 401 (125 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,65 мл, 8,08 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,61 мл, 2,67 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСЇІ (0,45 мл, 2,70 ммоль), ЕЮН (2,7 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (28 мг, 0,40 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 16 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСоОз. Суміш двічі екстрагували ЕАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 402 (113 мг, вихід 8695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 493,2 (М--1).
Сполука 403 Сполуку 402 (111 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в Меон (2,4 мл). Додавали метоксид натрію (25 масою в метанолі, 110 мкл, 0,48 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 год. і охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 1095 МанНегРоОх. Суміш двічі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель,
Зо елюювання 0-5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 403 (107 мг, вихід 9695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 493,2 (М'-1).
Т145 До розчину сполуки 403 (23 мг, 0,047 ммоль) в толуолі (1 мл) додавали ОО (12 мг, 0,053 ммоль). Суміш нагрівали до 852С протягом 1 години; охолоджували до кімнатної температури; і очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку Т145 (14 мг, вихід 6195) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 9,03 (с, 1Н), 8,60 (дд, у - 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, У -0,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (дд, У - 1,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,52 (ддт, У - 1,9, 5,3, 7,9 Гц, 1Н), 7,45 (дт, у - 1,9, 7,4
Гц, 1Н), 7,33 (дт, у - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 5,64 (м, 1Н), 5,12 (м, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,77 (дд,
У - 4,3, 8,7 Гу, 2Н), 2,69 (тд, у - 4,2, 13,1 Гц, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,55 (с,
ЗН), 1,12 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н); м/2 - 491,2 (М--1).
Сполука 404 Сполуку 403 (85 мг, 0,17 ммоль) і 1095 паладій на вугіллі (20 мг) в ЕІОАсС (5 мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйе?тфФ і елюювали ЕАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-4595 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 404 (68 мг, вихід 8095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. пт/ - 495,2 (М--1).
Т146 Сполуку 404 (68 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,3 мл) ії розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (20 мг, 0,070 ммоль) в ДМФ (0,4 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 1 години додавали піридин (34 мкл, 0,42 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли ЕОАс і тричі промивали водою. Органічний екстракт сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетоном в гексанах) з отриманням сполуки Т146 (41 мг, вихід 6095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,00 (с, 1Н), 8,60 (дд, у - 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, У - 0,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (дддд, у) - 1,9, 5,3, 7,2, 8,3 Гу, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У 21,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,60 (ддд, у - 3,2, 4,9, 13,1 Гу, 1Н), 2,46 (дт, У - 2,5, 12,8 Гц, 1Н), 2,21 (тт,У -4,8,81 Гц, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 60 1,69 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,34 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 0,93 (т,9 - 7,2 Гц,
ЗН); т/2 - 493,2 (Ма-1).
Сполука 406 До розчину сполуки 405 (6,52 г, 34,64 ммоль) в МесмМ (60 мл) додавали триетиламін (9,64 мл, 69,29 ммоль) і етилвінілкетон (5,18 мл, 52,03 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 75 "С протягом 22 год. і концентрували. Залишок розчиняли в
Месм (2 х 100 мл) і концентрували. Неочищений продукт сушили в вакуумі й потім розчиняли в
ДМСО (20 мл). При кімнатній температурі додавали п-толуолсульфонат піридинію (8,71 г, 34,66 ммоль) і О-фенілаланін (5,72 г, 34,63 ммоль). Суміш нагрівали при 45 "С протягом 74 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали МТВЕ (80 мл), водн. насич. МНАСІ (40 мл) і воду (40 мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин. Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували МТВЕ (2 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (3 х 40 мл), сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 406 (6,13 г, вихід 7095) у вигляді жовтої олії. т/2 - 255,1 (М-н1).
Сполука 407 До розчину сполуки 406 (4,255 г, 16,73 ммоль) додавали МавВна (210 мг, 5,55 ммоль) при 0 "С. Після того як суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, додавали додаткову кількість Мавна (30 мг, 0,79 ммоль) і суміш перемішували протягом ще 30 хвилин. 1095 МаНегРО:ї Суміш перемішували протягом 5 хвилин і концентрували. Залишок двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 407 (3,330 г, вихід 78965, 7995 її) у вигляді білої твердої речовини.
Сполуку 407 розчиняли в МТВЕ (30 мл) при 50 "С і обробляли гексанами (30 мл). Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім витримували при 4 С протягом 16 год.
Осаджену тверду речовину збирали фільтрацією; промивали сумішшю гексани/мтТВЕ (2/1 за обсягом); і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 407 (1,758 г, 4195 вихід, 9995 ен) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 257,1 (М--1).
Сполука 408 Сполуку 407 (1,003 мг, 3,92 ммоль), 1095 паладій на вугіллі (200 мг) в піридині (2 мл) і ТГФ (8 мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували крізь шар СеїйефФф і елюювали ЕОАСс. Фільтрат концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом (2 х 50 мл). Неочищений продукт розчиняли
Зо в ЕН (8 мл). Водн. З М НСЇІ (З мл, 9 ммоль) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс і водою.
Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг5054, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 408 (938 мг, вихід 9390) у вигляді в'язкої олії. т/2 - 241,1 (М-17).
Сполука 409 Суміш сполуки 408 (935 мг, 3,62 ммоль), етиленгліколю (1,01 мл, 18,11 ммоль), моногідрату п-толуол сульфонової кислоти (69 мг, 0,36 ммоль) в толуолі (20 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником в пастці Діна-Старка протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш промивали водн. насич. МансСОз і водою. Водні змивки двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг50О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 409 (1,20 г) у вигляді в'язкої олії. т/7 - 285,2 (М-17).
Сполука 410 Двоосновний фосфат натрію (21 мг, 0,15 ммоль) і дигідрат вольфрамату натрію (12 мг, 0,036 ммоль) розчиняли в водн. 3095 НгО»5 (0,43 мл, 4,21 ммоль) з отриманням жовтого розчину. Розчин додавали по краплях до розчину сполуки 409 (1,20 г, х 3,62 ммоль) в М, М- диметилацетаміді (7 мл) при 60 "С. Суміш нагрівали при 90 "С протягом З год. і охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕЮАс. Суміш промивали водою. Органічний екстракт сушили над Ма»50О54, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищений продукт у вигляді білої твердої речовини. Неочищений продукт перекристалізують з МТВЕ/гексанів, отримуючи сполуку 410 (837 мг, 7795 вихід із сполуки 408) у вигляді білої твердої речовини. Матковий розчин концентрували й залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-- 3095 ЕТОАс в гексанах) з отриманням 2- 7 порції сполуку 410 (150 мг, вихід 1495 із сполуки 408) як в'язке масло. іт/2 - 301,1 (М--1).
Сполука 411 Сполуку 410 (450 мг, 1,50 ммоль) розчиняли в ЕЮН (б мл). Послідовно додавали 2-фторбензальдегід (190 мкл, 1,80 ммоль) і фторид калію на оксиді алюмінію (5,5 ммоль/г, 409 мг, 2,25 ммоль). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 1 години додавали ТГФ (1,5 мл). Суміш продовжували перемішувати ще 60 годин; розбавляли
КОС; фільтрували крізь шар силікагелю; і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи бо сполуку 411 (480 мг, вихід 7995) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 407,2 (М--1).
Сполука 412а Сполуку 411 (150 мг, 0,37 ммоль) розчиняли в ЕЮН (3,7 мл). Додавали гідрохлорид 2-циклопропіл-4-карбоксимідаміду піридину (110 мг, 0,56 ммоль) і К»2СОз (153 мг, 1,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 18 годин; охолоджували до кімнатної температури; розбавляли ЕІОАс; і промивали водою. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу екстрагували ЕМЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50О54, фільтрували й концентрували. Неочищену сполуку розчиняли в СНесСі» (3,7 мл). Додавали БОС (84 мг, 0,37 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., розбавляли МТВЕ (30 мл) і водн. насич. МансСоОз (30 мл); і перемішували протягом 15 хвилин. Органічну фазу відокремлювали, промивали насич. водн. МанСоОз; сушили над Маг25О0:; фільтрували; і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 412а (40 мг, 2095 вихід) у вигляді білої пінистої твердої речовини. іп/2 - 548,3 (М--1).
Сполука 413За Розчин сполуки 412а (39 мг, 0,071 ммоль) в Меон (0,7 мл) і ТГФ (0,35 мл) обробляли водн. З М розчином НОСІ (0,24 мл, 0,72 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш розподіляли між ЕОАс і насич. водн. МансСоз. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 413За (35 мг, вихід 9795) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 504,3 (М--1).
Сполука 414а Сполуку 41За (35 мг, 0,069 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,17 мл, 2,11 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,16 мл, 0,70 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,12 мл, 0,72 ммоль), ЕН (0,7 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (8 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 14 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз. Суміш двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0- 5095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 414а (28 мг, вихід 76905) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 529,2 (М.н1).
Сполука 415а Сполуку 414а (26 мг, 0,049 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл). Метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 24 мкл, 0,10 ммоль) додавали при кімнатній температурі.
Зо Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанегРох (10 мл). Залишок екстрагували ЕОАсС (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 415а (23 мг, вихід 8895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 529,2 (М--1).
Т147 Сполуку 415а (23 мг, 0,044 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,22 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (6,2 мг, 0,022 ммоль) в ДМФ (0,1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 1 години додавали піридин (11 мкл, 0,14 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 2,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли ЕАс (20 мл) і промивали водою (3 х 10 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т147 (18 мг, вихід 7895) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,07 (с, 1Н), 8,54 (дд, У - 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,98 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,50 (дд, у) - 6,4, 12,9 Гц, 1Н), 2,43 (дт, у 2,5, 12,7 Гц, 1Н), 2,14 (тт, у - 4,9, 8,2 Гц, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,19 (д, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,07 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н); м/2 - 527,2 (М--1).
Сполука 4126 Сполуку 411 (150 мг, 0,37 ммоль) розчиняли в ЕН (3,7 мл). Додавали 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (115 мг, 0,55 ммоль) і К»СОз (153 мг, 1,11 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 18 годин; охолоджували до кімнатної температури; розбавляли БЕфОАс; і промивали водою. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Неочищену сполуку розчиняли в СНеоСі» (3,7 мл).
Додавали ОБО) (84 мг, 0,37 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., розбавляли МТВЕ (30 мл) і водн. насич. МаНсСоО:з (30 мл); і перемішували протягом 15 хвилин. Органічну фазу відокремлювали, промивали насич. водн. МанСОз; сушили над Ма»бОх; фільтрували; і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювали 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 41260 (71 мг, 35905 вихід). т/7 - 558,2 (М'Н1).
Сполука 4136 Розчин сполуки 412р (69 мг, 0,12 ммоль) в МеонН (1,2 мл) і ТГФ (0,6 мл) бо обробляли водн. З М розчином НСЇІ (0,41 мл, 1,23 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш розподіляли між ЕОАс і насич. водн. МансСоз. Органічний екстракт відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювали від 095 до 7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 41360 (56 мг, вихід 8895). т/2 - 514,2 (М-н1).
Сполука 4146 Сполуку 413р (56 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в етилформіаті (0,26 мл, 3,23 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,25 мл, 1,09 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали водн. б М НСІ (0,18 мл, 1,08 ммоль), ЕН (1,1 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (12 мг, 0,17 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С (масляна баня) протягом 14 год. і концентрували. Додавали водн. насич. МансСОз. Суміш двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 41465 (41 мг, вихід 7095) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/72 - 539,2 (М--1).
Сполука 41565 Сполуку 414Б (41 мг, 0,076 ммоль) розчиняли в МеонН (0,8 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас. в метанолі, 37 мкл, 0,16 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанегРох (10 мл). Залишок екстрагували ЕОАсС (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-409о ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 4155 (27 мг, вихід 6695) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/72 - 539,2 (М--1).
Т148 Сполуку 4150 (27 мг, 0,050 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,25 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (7,2 мг, 0,025 ммоль) в ДМФ (0,1 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 1 години додавали піридин (12 мкл, 0,15 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 2,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли ЕТАс (20 мл) і промивали водою (3 х 10 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3595 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку Т148
Зо (23 мг, вихід 8595) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,02 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,48 (дд, у) - 0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (дд, у) - 0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, У - 4,68 Гц, 1Н), 7,71 (ддд, у - 8,4, 6,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,62-7,51 (м, 2Н), 7,48 (ддд, у - 8,4, 6,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,43-7,26 (м, 5Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,21 (д, У - 6,0 Гц, ЗН); м/2 - 537,2 (М-А1).
Сполука 416 Сполуку 188с (430 мг, 0,95 ммоль) розчиняли в етилформіаті (2,29 мл, 28,5 ммоль). Додавали метоксид натрію (25 мас.бое в МеонН, 3,27 мл, 14,28 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин реакційну суміш нейтралізували водн. насич. КНгРоОх і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 416 (430 мг, вихід 9495) у вигляді жовтої піни. т/7 - 480,2 (М--1).
Сполука 417 Сполуку 416 (430 мг, 0,90 ммоль) розчиняли в СНеСі» (4,5 мл). Додавали
Ма5ох (431,8 мг, 3,59 ммоль), моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (17,1 мг, 0,09 ммоль) і
М- метиланілін (0,214 мл, 1,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин в атмосфері азоту, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 417 (327 мг, вихід 6495) у вигляді жовтої піни. т/7 - 569,2 (М'1).
Сполука 418 До розчину трет-бутоксиду калію (71 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (1 мл) в атмосфері аргону додавали розчин сполуки 416 (120 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 "с. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв і обробляли йодистого метилом (39 мкл 0,63 ммоль).
Після перемішування при 0 "С протягом додаткових 2 год. реакцію гасили додаванням водн. насич. МНАСІ (10 мл) і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЇОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 418 (71 мг, вихід 5895) у вигляді блідо- жовтої піни. т/2 - 583,3 (М--1).
Сполука 419 До розчину сполуки 418 (70 мг, 0,12 ммоль) в ЕН (1,2 мл) додавали водн. 1 М
НСІ (0,24 мл, 0,24 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (12,5 мг, 0,18 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. і концентрували. Залишок розбавляли водн. насич. МансСоОз і двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг250»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією бо (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 419 (44 мг, вихід 7495) у вигляді білої піни. т/7 - 491,2 (М.н1).
Сполука 420 До розчину сполуки 419 (44 мг, 0,090 ммоль) в Меон (0,89 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.бе розчин в МеонН, 30,8 мкл, 0,134 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год, охолоджували до 0 "С, а потім нейтралізували додаванням водн. 1095 МанНе»РО:. Суміш розбавляли водою й двічі екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг2505, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 420 (40 мг, вихід 9195) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. тп/2 - 491,2 (М--1).
Т149 Розчин сполуки 420 (40 мг, 0,082 ммоль) в безводному ДМФ (0,5 мл) охолоджували до
ОС в атмосфері азоту і по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (11,6 мг, 0,041 ммоль) в безводному ДМФ (0,3 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 2 год. додавали безводний піридин (19,8 мкл, 0,25 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над М95О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи частково чистий продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095
ЕОАс в СНесСіг) з отриманням Т149 (13, 0 мг, вихід 3395) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») 5 9,16 (м, 1Н), 8,97 (д, у - 3,8 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,30 (дд, У - 1,3, 7,3 Гц, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,86 (дд, У - 7,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,32 (дт, У - 1,1, 7,5 Гу, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,39 (дд, у - 2,9, 12,1 Гу, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН); т/2 - 489,2 (Ма1).
Сполука 421 Розчин сполуки 387 (1,09 г, 2,30 ммоль) і метил (трифенілфосфораніліден) ацетату (1,16 г, 3,47 ммоль) в бензолі (25 мл) нагрівали при 80 "С в атмосфері азоту. Через 2 год. розчин охолоджували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 421 (1,36 г) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. Іт/2 - 530 (М--1). Спектр "Н ЯМР показує, що сполука 421 являє собою (95: 5) суміш (Е: 2) ізомерів.
Сполука 422 Розчин сполуки 421 (1,36 г, х 2,30 ммоль) в ЕІЮАс (25 мл) обробляли 1095
Зо паладієм на вугіллі (0,5 г). Суміш гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 422 (1,23 г, кількісний вихід із сполуки 420) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 532 (М--1).
Сполука 423 Розчин сполуки 422 (1,23 г, 2,31 ммоль) в МеонН (25 мл) обробляли водн. З М
НОЇ (4,0 мл, 12,0 ммоль) додавали. Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі суміш концентрували. Додавали насич. водн. розчин МансСоз (50 мл) і суміш екстрагували ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 423 (1,00 г, вихід 8995) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. тп/2 - 488 (М'-1).
Сполука 424 До перемішуваного при 0 "С (під сушильної трубкою) розчину сполуки 423 (1,00 г, 2,06 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124,33 ммоль) по краплям додавали метоксид натрію (30 мас. розчин в метанолі, 2,0 мл, 10, 7 ммоль). Після додавання крижану баню прибирали й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Отриману жовту суспензію розподіляли між насич. водн. КНегРОх (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Моа5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 424 (1,10 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 530 (М-Н1).
Сполука 425 До перемішуваного розчину сполуки 424 (1,10 г, х 2,06 ммоль) і оцтової кислоти (1,2 мл, 21,0 ммоль) в ЕН (20 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,22г, 3,17 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. і після при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування залишок обережно розподіляли між насич. водн. розчином МансСоз (50 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 425 (1,06 г, вихід 9895) у вигляді жовтої пінистої олії. т/2 - 527 (М'-1).
Сполука 426 Суміш сполуки 425 (1,06 г, 2,01 ммоль) і карбонату калію (1,44 г, 10,42 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок розподіляли між ЕІЮАс (50 мл) і насич. водн. розчином КНегРоОх (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 426 (1,04 г, кількісний вихід) у бо вигляді темно-коричневої пінистої твердої речовини. іптп/2 - 499 (М-н1).
Т150 До перемішуваного розчину сполуки 426 (1,04 г, « 2,01 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту в дегазувати ДМФ (10 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,33 г, 1,15 ммоль) в ДМФ (2 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (1,7 мл, 21,0 ммоль). Крижану баню видаляли, суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між насич. водн. КНеРОх (50 мл) і
ЕКОДАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 595 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку Т150 (0,61 г, вихід 6195) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8,98 (с, 1Н), 8,67 (дд, у) - 0,8, 5,4
Гу, 1Н), 8,37 (дд, у - 1,6, 5,4 Гц, 1Н), 8,34 (розш. с., 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,35(дт,У 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (ддд, У 2 1,2, 8,5, 9,6 Гц, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,63 (кд, у) - 6,7, 13,5 Гц, 1Н), 2,27 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,56 (с,
ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 497 (М-н1).
Т151 Розчин сполуки Т150 (77 мг, 0,16 ммоль) і водн. 1 М НСІ (0,23 мл, 0,23 ммоль) в ЕЮН (10 мл) нагрівали при 50"С в атмосфері азоту. Через 16 год. розчин охолоджували й концентрували. Залишок був акуратно розподілений між водн. МансСоОз (25 мл) і ЕОАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мд95О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т151 (28 мг, вихід 3495) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,01 (с, 1Н), 8,70 (дд, У - 0,8, 5,5 Гц, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,17 (дд, у - 1,6, 5,1 Гу, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 1,21 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,6 Гу, 1Н), 4,14 (кв, У - 7,2 Гу, 2Н), 3,25 (т, у - 7,5 Гц, 2Н), 2,87 (т, 9 2 7,6
Гц, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,62 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, у) - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,12 (дд, У - 6,7, 13,68 Гц, 1Н), 1,79 (кд, У - 7,0, 12,7 Гу, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32(д, У -6,7 Гц, ЗН), 123(т,9-7,2 Гц,
ЗН); т/72 - 547 (М ж Ма).
Т152 Розчин сполуки Т150 (68 мг, 0,14 ммоль), гідрохлориду диметиламіна (14 мг, 0,17 ммоль) і НАТИ (62 мг, 0,16 ммоль) в СНеСі» (5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту обробляли додаванням по краплях розчину М, М- диізопропілетиламіну (54 мг, 0,42 ммоль) в СНесСі» (1 мл).
Реакційної суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі й потім
Зо концентрували. Залишок розділяли між водн. КНгРОх (25 мл) і ЕЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Мо5зО»., фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 295 МеОнН в
СНО»), отримуючи сполуку Т152 (31 мг, вихід 4395) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,01 (с, 1Н), 8,69 (дд, у) - 0,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, У - 0,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,45 (дт, у) - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У - 1,0, 8,4, 9,7 Гц, 1Н), 3,27 (т, У 2 7,5 Гц, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,94 (с,
ЗН), 2,86 (м, 4Н), 2,62 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, у - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, у - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 524 (М-А1).
Сполука 427 Розчин сполуки 391 (350 мг, 0,773 ммоль) в ЕЮН (25 мл) обробляли етилсульфінатом натрію (897 мг, 7,73 ммоль) і крижаною оцтовою кислотою (0,45 мл, 7,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 60 "С протягом 6 годин і розчинник видаляли іп масио. Залишок розділяли між водн. 1095МНАОН і ЕІОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання ЕІФАс) з отриманням сполуки 427 (123 мг, 29905 вихід) як помаранчеве скло. т/2 - 547 (М.-1).
Сполука 428 Суміш сполуки 427 (123 мг, 0,225 ммоль) і карбонату калію (62 мг, 0,450 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 26 годин.
Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між ЕТОАс і водн. насич. КНеРоОх.,
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над МоаБзО»., фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 428 (112 мг, вихід 9195) у вигляді помаранчового скла, яке використовували без додаткового очищення.
Т153 Розчин сполуки 428 (110 мг, 0,201 ммоль) в безводному ДМФ (4 мл), охолоджений до 0 С в атмосфері азоту, по краплях обробляли розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (32 мг, 0,111 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,16 мл, 1,98 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і водн. насич. КНгРОх Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 2095 ЕОАс в гексанах), отримуючи неочищену сполуку бо Т153 (69 мг) у вигляді оранжевого скла. Продукт розчиняли в Е(ОАсС і п'ять разів промивали водою для видалення залишкового 5,5-диметилгідантоїну. Органічну фазу сушили над Моа5зо»х, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку Т153 (44 мг, 4095 вихід) у вигляді помаранчового скла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,00 (с, 1Н), 8,72 (дд, У - 0,8, 5,1 Гц, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,24 (дд, У - 1,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,35 (дт, 9-11, 7,5 ГЦ, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,1, 8,4, 9,6 Гц, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,99 (кв, У 2 7,5 Гц, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,63 (кв, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц,, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,42 (т, У - 7,5 Гц, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 545 (М'-1).
Сполука 429 До перемішуваного розчину сполуки 136 (0,61 г, 1,39 ммоль) в СНесСіг (15 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту порціями додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (х 7790, 0,34 г, 1,52 ммоль) протягом 10 хв. Через 1 год розчин промивали водн. 1 М розчином Маон (25 мл) і сольовим розчином (25 мл). Органічний екстракт сушили над Мао», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 429 (0,61 г, вихід 9695) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. Іт/72 - 457 (М-н1).
Сполука 430 До розчину сполуки 429 (0,61 г, 1,34 ммоль) в СНеСі» (20 мл) по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (1,0 мл, 7,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин розчин концентрували. Залишок змішували з насич. водн.
Мансо:з (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Суміш перемішували протягом 1 години. Органічний екстракт відокремлювали, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О»54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання ЕюАСс), отримуючи сполуку 430 (0,34 г, вихід 56905) у вигляді жовто-оранжевої пінистої твердої речовини. т/2 - 457 (Ма-1, 100965).
Сполука 431 До перемішуваного розчину сполуки 430 (0,34 г, 0,74 ммоль), триетиламіну (0,13 мл, 0,93 ммоль) і каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину в СНесСіг (10 мл) при 0" в атмосфері азоту по краплях додавали розчин метансульфонілхлориду (0,10 г, 0,87 ммоль) в
СНесі» (2 мл). Після перемішування при 0 "С 15 хв суміш промивали водн. насич. КНеРОх (25 мл) і сольовим розчином (25 мл). Органічний екстракт сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 431 (0,32 г, вихід 8195) у вигляді світло-жовто-зеленої пінистої твердої речовини, яку негайно використовували в наступній реакції. т/2 - 535 (М'-1).
Зо Сполука 432 Розчин сполуки 431 (0,32 г, 0,60 ммоль) і етилсульфінату натрію (77 мг, 0,66 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі.
Суміш розподіляли між водн. насич. КНгРО. (50 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мо95О».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 432 (0,28 г, вихід 8895) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 533 (М.-1).
Сполука 433 Суміш сполуки 432 (0,28 г, 0,53 ммоль) і карбонату калію (0,37 г, 2,68 ммоль) в
Меон (5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між ЕІОАс (25 мл) і водн. насич. розчином КНеРоОх (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Моазох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 433 (0,21 г, вихід 7595) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. іт/72 - 533 (М--1).
Т154 До перемішуваного розчину сполуки 433 (0,21 г, 0,39 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (63 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин додавали піридин (0,33 мл, 4,08 ммоль). Крижану баню прибирали. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год, охолоджували й концентрували. Залишок розподіляли між водн. насич. КНеРОх (25 мл) і
КОДАс (25 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма5Ох5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 7595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 295 МеОН в СНеСІ»з), отримуючи сполуку 1154 (44 мг, 2195 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,99 (с, 1Н), 8,78 (дд, у 0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,49 (дд, У - 0,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 (дд, у - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,77 (к, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,63 (кд, У 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,80 (кд, У - 7,1, 12,9 Гц, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,45 (т, У - 7,5 Гц, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН); т/7 - 531 (Мт).
Сполука 434 Сполуку 434 було синтезовано з використанням описаної процедури (Вгадзпаму, еї аіІ., 2009). Сполуку перевіряли за допомогою хіральної ВЕРХ і оптична чистота бо становила 9490 її. т/7 - 205 (М-н1).
Сполука 435 Розчин боргідриду натрію (16 мг, 0,42 ммоль) в ЕЮН (5 мл) додавали до розчину сполуки 434 (350 мг, 1,71 ммоль) в ЕЮН (10 мл) температури 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і гасили оцтовою кислотою (210 мг, 3,50 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 435 (250 мг, вихід 71905) у вигляді олії. т/2 - 207 (М--1).
Сполука 436 Рідкий аміак (50 мл) конденсували в двогорлій колбі при -78 "С Невеликими порціями додавали літієвий дріт (250 мг, 36,02 ммоль). Після розчинення літієвого дроту по краплях додавали розчин сполуки 435 (3,7 г, 17,94 ммоль) і трет-ВИОН (1,33 г, 17,94 ммоль) в
ТГФ (10 мл). Після того як реакційну суміш перемішували при -78 С протягом 1 години, додавали хлорид амонію (25 г) і аміак випарювали. Залишок розбавляли водою і суміш екстрагували ЕОАсС (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 436 (2,05 г, вихід 5590) у вигляді олії. т/7 - 209 (М--1).
Сполука 437 Суміш сполуки 436 (2,8 г, 13,4 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (100 мг) в ЕЮАсС (35 мл) гідрували при атмосферному тиску протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар Сеїйеф. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 437 (2,81 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/2 - 211 (М.-1).
Сполука 438 Розчин сполуки 437 (2,81 г, 13,38 ммоль), етиленгліколю (8,2 г, 132,1 ммоль) і моногідрату п-толуол сульфонової кислоти (300 мг, 1,57 ммоль) в бензолі (100 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Діна-Старка протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували, промивали водою і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕІЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку 438 (3.4 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/72 - 255 (МА-1).
Сполука 439 До перемішуваної суміші сполуки 438 (3,4 г, 13,4 ммоль) і Ма5Ох5 (1 г, 8,31 ммоль) в СНоСі» (150 мл) додавали дихромат піридинію (10,5 г, 27,9 ммоль ) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі; фільтрували крізь шар силікагелю; і елюювали СНеСі». Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 439 (3,4 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/2 - 253 (М--1).
Зо Сполука 440 Сполуку 439 (3,1 г, 12,28 ммоль) розчиняли в ЕН (50 мл). Додавали 2- фторбензальдегід (1,7 г, 13,7 ммоль) і фторид калію на оксиді алюмінію (40 мас.95, 3,8 г, 26,16 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли СНесСіг і фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 440 (3,6 г, вихід 82905) у вигляді олії. птп/2 - 359 (М-Н1).
Сполука 441а Сполуку 440 (500 мг, 1,39 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали гідрохлорид 2-(фторметил)-4-карбоксимідаміду піридину (320 мг, 1,68 ммоль) і карбонат калію (425 мг, 3,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 4 днів; концентрували; змішували з водою (50 мл); нейтралізували водн. КНеРоОх (водн.) І екстрагували
ЕЮАс. Органічний розчин сушили над М950О04, фільтрували й концентрували. Необроблений продукт розчиняли в СНеСіг (25 мл). Додавали діоксид марганцю (8895, 1 г, 10 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 441а4а (275 мг, вихід 40905) у вигляді піни. пт/2 - 492 (М'-1).
Сполука 442а Сполуку 441а (275 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали водн. З
М НОЇ (З мл, 9 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою, сушили над Му95О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 442а (250 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 448 (М.н-1).
Сполука 443а Сполуку 442а (0,25 г, 0,56 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 1,1 г, 6,1 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн. 12 М НСІ (0,6 мл, 7,2 ммоль) додавали. Додавали ЕЮН (10 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (120 мг, 1,73 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С протягом ночі й концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАсС і суміш промивали водн. МанНсСоОз. Органічний розчин сушили над М95зО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 44За (250 мг, вихід 9495) у вигляді піни. т/2 - 473 (М--1).
Сполука 444а Сполуку 44За (250 мг, 0,53 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали бо карбонат калію (365 мг, 2,65 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мо9зО»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 444а (170 мг, вихід 68905) у вигляді піни. т/2 - 473 (М'1).
Т155 Сполуку 444а (170 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 години. Додавали піридин (З мл, 37,18 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 4 годин; охолоджували до кімнатної температури; і потім розподіляли між Е(ОАс і водн. МаНсСОз. Органічний розчин сушили над
Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т155 (60 мг, 3595 вихід) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,11 (с, 1Н), 8,77 (дд, у - 0,9, 5,2 Гц, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,31 (тд, У - 1,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (дддд, У - 1,9, 5,3, 7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт,9У 11, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 5,60 (д, у - 46,9
Гу, 2Н), 2,85 (дд, у - 5,0, 8,8 Гц, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 2,58 (тт, У - 4,3, 13,2 Гц, 1Н) 1,89 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н), 0,88 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); т/2 - 471 (М-А1).
Сполука 44165 Сполуку 440 (400 мг, 1,11 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (300 мг, 1,44 ммоль) і карбонат калію (400 мг, 2,90 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 2 днів і концентрували.
Залишок змішували з водою (50 мл). Суміш нейтралізували водн. КНеРОх і екстрагували ЕІОАСс.
Органічний розчин сушили над Ма5О54, фільтрували й концентрували. Необроблений продукт розчиняли в СНоСі» (25 мл). Додавали діоксид марганцю (8895, 1 г, 10 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3590
КОДАс в гексанах), отримуючи сполуку 44165 (350 мг, вихід 62905) у вигляді піни. т/2 - 510 (М--1).
Сполука 4426 Сполуку 4415 (350 мг, 0,68 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали водн. З
М НОЇ (З мл, 9 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Зо Органічний екстракт промивали водою, сушили над Му95О»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 4425 (310 г, вихід 97905) у вигляді піни. пт/2 - 466 (М--1).
Сполука 44365 Сполуку 442Б (0,31 г, 0,67 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масо в Мео9нН, 1,28 г, 7,11 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн. 12 М НСЇ (0,7 мл, 8,4 ммоль) додавали. Додавали ЕН (10 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (150 мг, 2,16 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С протягом ночі й концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАсС і потім промивали водн. МанНсСоОз. Органічний розчин сушили над Мда5о»а, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 44365 (290 мг, вихід 8895) у вигляді піни. т/2 - 491 (М--1).
Сполука 444Ю Сполуку 443р (290 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (410 мг, 2,95 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МазО»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 444р (180 мг, вихід 6290) у вигляді піни. т/2 - 491 (М--1).
Т156 Сполуку 444р (180 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 години. Додавали піридин (З мл, 37,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; охолоджували до кімнатної температури; змішували з водн. МансСоОз і екстрагували ЕІЮАс. Органічний розчин сушили над
Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕІОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т156 (90 мг, вихід 5095) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,10 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,74 (ддд, У 20,7, 1,5, 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (ддд, У - 0,6, 1,4, 8,5 Гц, 1Н) 8,03 (д, У -4,5 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, у) :1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, У - 1,4,6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,33 (дт,9 -1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 2,81 (м, 4Н), 2,62 (тдд, У - 4,2, 8,7, 13,0 Гц, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,92 (м, ЗН), 1,49 (м, 2Н), 0,91 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); т/2 - 489 (М--1). бо Сполука 445 Сполуку 342 (1,1298 г, 1,99 ммоль) розчиняли в ТГФ (9,94 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали трет бутоксид калію (0,669 г, 5,96 ммоль) в ТГФф (9,94 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв при 0 "С. Потім додавали аллілбромід (0,52 мл, 6,01 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 2 годин при 0 "С. Реакційну суміш нейтралізували водн. насич. МНАСІ ї двічі екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-9095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 445 (0,7978 г, вихід 6695) у вигляді темно-помаранчевої в'язкої олії. т/7 - 609,2 (М--1).
Сполука 446 Сполуку 445 (0,7978 г, 1,31 ммоль) розчиняли в ЕН (13,6 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (0,136 г, 1,96 ммоль) і водн. 1 М НОСІ (2,7 мл, 2,7 ммоль) додавали.
Реакційну суміш перемішували протягом 3,5 год при 55 "С; охолоджували; нейтралізували водн. насич. К»2СОз; і двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-- 8095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 446 (0,5582 г, вихід 8295) у вигляді червонувато- коричневої піни. пт/2 - 517,2 (М--1).
Сполука 447 Сполуку 446 (0,5582 г, 1,08 ммоль) розчиняли в сухому СНеосСіг (5,25 мл) і продували аргоном протягом 7 хвилин. Додавали триїзобутилалюміній (1М в гексанах, 5,52 мл, 5,52 ммоль). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 45 хвилин по краплях додавали дийодметан (0,33 мл, 4,11 ммоль) і реакційну посудину покривали алюмінієвою фольгою. Після реакції перемішували протягом 6 годин, водн. 895 Маон (15 мл) додавали при 0 "С, і суміш перемішували протягом ще 45 хвилин. Неочищену суміш тричі екстрагували СНесСі». Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували з отриманням неочищеного продукту, що містить суміш сполук 446 та 447. Неочищений продукт і М-оксид 4-метилморфоліну (0,34 г, 2,90 ммоль) розчиняли в ацетоні (2,9 мл) і НгО (0,97 мл). Розчин охолоджували до 0 "С і додавали тетроксид осмію (2,5 мас.9о В трет бутанолі, 97 мкл, 0,008 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 16 годин і потім гасили додаванням водн. насич. Маг5Оз. Суміш фільтрували й тверду речовину промивали ацетоном.
Фільтрат екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Маг25О:4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7590
Зо ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 447 (36,4 мг, вихід б9о) у вигляді жовтої в'язкої олії. т/7 - 531 (М-Н1).
Сполука 448 Сполуку 447 (36,4 мг, 0,069 ммоль) розчиняли в Меон (0,695 мл). В атмосфері азоту додавали метоксид натрію (25 мас.уо в МеонН, 0,524 мл, 2,29 ммоль). Після перемішування при 55 "С протягом 2,5 год реакційну суміш нейтралізували водн. насич. КНгРО4 і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт промивали Н2О і сольовим розчином; сушили
Маг5О»; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 448 (34,4 мг, вихід 9595) у вигляді жовтої твердої речовини.
Т157 Сполуку 448 (34,4 мг, 0,065 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (0,72 мл) і розчин охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (10 мг, 0,035 ммоль) в ДМФ (0,28 мл) і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додавали піридин (16 мкл, 0,20 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом 2,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс і промивали Н 2 0, водн. насич. Мансо»з, водн. насич. Маг»5Оз і сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т157 (24,6 мг, вихід 72905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,72 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,78 (т, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,64 (т, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,34 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,58 (м, 6Н), 1,25 (с, ЗН), 0,87 (м, 2Н), 0,49 (м, 2Н); м/2 - 529,2 (М--1).
Сполука 449а Сполуку 399 (180 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в ЕН (5,5 мл). Додавали 4- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (171 мг, 0,82 ммоль) і КгСОз (227 мг, 1,64 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 40 годин і концентрували. Залишок розподілили між ЕОАс (20 мл) і водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали, а водну фазу екстрагували
ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О»4, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі2 (5,5 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 434 мг, 4,39 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 449а (143 мг, вихід 5495) у вигляді рожевої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 480,2 (М'-1).
Сполука 450а До розчину сполуки 449а (141 мг, 0,29 ммоль) в СНоСі» (3 мл) додавали бо перйодат Десса -- Мартіна (187 мг, 0,44 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакції протягом 2 годин при кімнатній температурі додавали водн. Додавали 1095 Маг5Оз (15 мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і екстрагували МТВЕ (30 мл).
Органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСоО»з (2 х 15 мл). Органічний екстракт сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6090 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 450а (126 мг, вихід 8995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 478,2 (М-н1).
Сполука 451а Сполуку 450а (124 мг, 0,26 ммоль) і 1095 паладій на вугіллі (40 мг) в ЕЮАс (5 мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку 451а (114 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 480,2 (М--1).
Сполука 452а До суміші сполуки 451а (62 мг, 0,13 ммоль) в етилформіаті (0,31 мл, 3,85 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 0,30 мл, 1,31 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і знову охолоджували до 0 "С. Водн. 6 М НС (0,22 мл, 1,32 ммоль), ЕЮН (1,3 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (14 мг, 0,20 ммоль).
Суміш перемішували при 55 "С (масляна баня) протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 60 годин. Після концентрування залишок розбавляли ЕОАсС і промивали водн. насич.
Мансо»з. Органічний екстракт сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІЮОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 452а (54 мг, вихід 8395) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 505,2 (Ма-1).
Сполука 453а До суміші сполуки 452а (52 мг, 0,10 ммоль) в МеонН (1 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9Уо в Меон, 47 мкл, 0,21 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 55 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МанНгРоОх (15 мл) і суміш екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 453а (48 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 505,2 (М'-1).
Т158 До розчину сполуки 453а (48 мг, 0,095 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали розчин 1,3- дибром-5,5-диметилгідантоїну (14 мг, 0,049 ммоль) в ДМФ (0,2 мл). Після перемішування суміші
Зо при 0 "С протягом 1 год. додавали піридин (23 мкл, 0,29 ммоль). Суміш нагрівали при 557 протягом 1,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (25 мл) і суміш екстрагували ЕТОАс (3 х 15 мл). Органічний екстракт сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку Т158 (33 мг, вихід 6995) у вигляді білої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,09 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,70 (ддд, У - 8,6, 1,5, 0,6 Гу, 1Н), 8,22 (ддд, У - 8,5, 1,3, 0,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, ) - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у - 8,4, 6,8, 1,4
Гц, 1ТН), 7,64 (ддд, У - 8,4, 6,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (тд, У - 7,6, 1,1 Гу, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,62 (ддд, у - 13,1, 4,68, 3,1 Гц, 1Н), 2,51 (тд, У - 12,7, 2,5 Гц, 1Н), 2,12 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,35 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н) 0,95 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); т/7 - 503,2 (Ма1).
Сполука 4496 Сполуку 399 (180 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в ЕН (5,5 мл). Додавали 5- хінолінкарбоксимідаміду гідрохлорид (171 мг, 0,82 ммоль) і К2СОз (227 мг, 1,64 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 40 годин і концентрували. Залишок розподілили між ЕОАс (20 мл) і водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали, а водну фазу екстрагували
ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі2 (5,5 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 434 мг, 4,39 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 Е(ОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 44960 (96 мг, вихід 37905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/72 - 480,2 (М-н1).
Сполука 45006 До розчину сполуки 449р (94 мг, 0,20 ммоль) в СНоСі» (2 мл) додавали перйодат Десса -- Мартіна (125 мг, 0,29 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакції протягом 2 годин при кімнатній температурі додавали водн. Додавали 1095 Маг5Оз (15 мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і екстрагували МТВЕ (30 мл).
Органічний екстракт промивали водн. насич. МанНсСоО»з (2 х 15 мл). Органічний екстракт сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 4505 (78 мг, вихід 83905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 478,2 (М-н1).
Сполука 4516 Сполуку 4505 (76 мг, 0,16 ммоль) і 1095 паладій на вугіллі (25 мг) в ЕІОАс (5 бо мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш фільтрували крізь шар силікагелю і елюювали ЕОАс. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 45160 (60 мг, вихід 7990) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 480,2 (М'-1).
Сполука 4526 До суміші сполуки 4516 (58 мг, 0,12 ммоль) в етилформіаті (0,29 мл, 3,60 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мас.Уо в Меон, 0,28 мл, 1,22 ммоль) при 0 "С. Після перемішування суміші протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додавали кількість етилформіату (0,29 мл, 3,60 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 1,5год. і знову охолоджували до 0 "С. Додавали водн. 6 М НСЇІ (0,20 мл, 1,20 ммоль),
ЕЮН (1,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (13 мг, 0,19 ммоль). Суміш перемішували при 55 С (масляна баня) протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 60 годин. Після концентрування залишок розбавляли ЕОАс і промивали водн. насич. МансСоз. Органічний екстракт сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 45260 (57 мг, вихід 93905) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/7 - 505,2 (М'1).
Сполука 45360 До суміші сполуки 45265 (55 мг, 0,11 ммоль) в Мен (1 мл) додавали метоксид натрію (25 мас.9Уо в Меон, 50 мкл, 0,22 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 55 "С протягом 1 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Водн. 1095 МаНгРоОх (15 мл) і суміш екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50Оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 4536 (52 мг, вихід 9595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 505,2 (М'-1).
Т159 До розчину сполуки 45356 (52 мг, 0,103 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали розчин 1,3- дибром-5,5-диметилгідантоїну (15 мг, 0,052 ммоль) в ДМФ (0,2 мл). Після перемішування суміші при 0 "С протягом 1 год. додавали піридин (25 мкл, 0,31 ммоль). Суміш нагрівали при 557 протягом 1,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (25 мл) і суміш екстрагували ЕТОАс (3 х 15 мл). Органічний екстракт сушили над Ма»5О»х4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-6095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку Т159 (31 мг, вихід 6095) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГу, СОСІ») 5 9,17 (ддт, У - 8,68, 1,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,97 (дд, У - 1,6, 4,4 Гу, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,29 (м, 2Н), 7,86 (дд, у - 3,2, 4,4 Гу, 1Н), 7,49 (м, ЗН), 7,32 (тт, У - 7,5,0,8 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,62 (ддд, у - 13,2, 4,9, 3,2 Гц, 1Н), 2,50 (тд, у - 12,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН) 1,36 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н), 0,94 (т, У - 7,2 Гц, ЗН); т/; - 503,2 (М--1).
Сполуки 454а і 455а Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (300 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (6 мл). Додавали карбонат калію (290 МГ, 2710 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (55 мг, 0,075 ммоль) і 3- ізопропілфенілборонову кислоту (225 мг, 1,37 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 10 хвилин, перемішували при 90 "С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕАсС в гексанах), отримуючи суміш сполуки 454а і 455а (270 мг, вихід 7995) у вигляді піни. пт/2 - 520 (454а, М--1) і 476 (45542, М'-1).
Сполука 455а Суміш сполуки 454а і 455а (270 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн.
З М НС (3 мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Мд5О»; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 455а (250 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 476 (М--1).
Сполука 45ба Сполуку 455а (0,25 г, 0,53 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9о в Меон, 1,1 г, 6,11 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн. 12 М НОСІ (0,6 мл, 7,2 ммоль) додавали. Потім додавали ЕН (10 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (120 мг, 1,72 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі. Після концентрації залишок розчиняли в
ЕАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний розчин сушили над Ма95О»54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 45ба (270 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 501 (М--1).
Сполука 457а Сполуку 45ба (270 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (400 мг, 2,89 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й бо концентрували. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
елюювання 095 до 3595 ЕОАс в гексанах) з отриманням сполуки 457 а (190 мг, вихід 7095) у вигляді піни. т/7 - 501 (М--1).
Т160 Сполуку 457а (190 мг, 0,38 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (З мл, 37,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розділяли між водн. МанСОз і ЕАс. Органічний розчин сушили над Мд5о»а, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи Т160 (105 мг, вихід 55965) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,78 (ддд, у - 8,6, 1,5, 0,7
Гц, 1Н), 8,22 (ддд, . - 8,5, 1,3, 0,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, / - 8,4, 6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, У - 8,4, 6,9, 1,4 Гу, 1Н), 7,45 (м, ЗН), 7,37 (дтд, ) - 6,3, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 3,03 (м,
ЗН), 2,64 (дк, ) - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 2,32 (тд, У - 12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,19 (ддд, У - 14,2,6,2, 3,3 Гц, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,31 (д, У -6,9 Гц, ЗН), 1,31 (д, 9 -6,9 Гу,
ЗН); т/2 - 499 (МАТ).
Сполуки 4546 і 45565 Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (350 мг, 0,80 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (6 мл). Додавали карбонат калію (345 МГ, 2,50 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (75 мг, 0,10 ммоль) і 4- ізопропілфенілборонову кислоту (270 мг, 1,65 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 10 хвилин, перемішували при 90 "С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи суміш сполуки 45465 і 455р (360 мг, вихід 8695) у вигляді піни. пт/2 - 520 (454Б6, М--1) і 476 (45565, М-1).
Сполука 455р Суміш сполуки 4546 і 4556 (360 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн.
З М НСІ (3 мл, 9 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Ма5О»; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 45565 (330 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 476 (М--1).
Сполука 4566 Сполуку 455Б (0,33 г, 0,69 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9Уо в Меон, 1,3 г, 7,21 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі суміш нейтралізували водн. 12 М НОЇ (0,7 мл, 8,40 ммоль) додавали. Потім додавали ЕН (10 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (120 мг, 1,73 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі й концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАсС і промивали водн. МанНсСоз. Органічний розчин сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595
КОДАс в гексанах), отримуючи сполуку 45665 (350 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/7 - 501 (М-н1).
Сполука 45760 Сполуку 456р (350 мг, 0,70 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (485 мг, 3,51 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 457Б (195 мг, вихід 5690) у вигляді піни. т/7 - 501 (М--1).
Т161 Сполуку 4570 (105 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (3 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (35 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (З мл, 37,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розділяли між водн. МанСОз і ЕАс. Органічний розчин сушили над Мда5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т161 (50 мг, вихід 4895) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,08 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,74 (ддд, у - 8,6, 1,5,0,6 Гу, 1Н), 8,22 (дд,4 - 0,68, 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, У - 8,4,6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, у - 8,3, 6,8, 1,4 Гу, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,64 (дк, У - 13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,31 (тд, у) - 12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,35 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,30 (д, У - 6,9 Гц, 6Н); т/2 - 499 (М-н1).
Сполуки 454с і 455сє Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (300 мг, 0,69 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (6 мл). Додавали карбонат калію (290 МГ, 2710 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (55 мг, 0,075 ммоль) і 3-біфенілборонову бо кислоту (275 мг, 1,39 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 10 хвилин,
перемішували при 90"С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи суміш сполуки 454с і 455с (280 мг, вихід 73905) у вигляді піни. т/7 - 554 (454 с, Мт) і 510 (455 с, М--1).
Сполука 455с Суміш сполуки 454с і 455с (280 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн.
З М НС (3 мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансоз і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Мо950О4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 455с (265 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 510 (М-н1).
Сполука 456бс Сполуку 455с (250 мг, 0,49 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 мас.9Уо в Меон, 1 г, 5,55 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн. 12 М НОСІ (0,55 мл, 6,60 ммоль) додавали. Потім додавали ЕН (10 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (110 мг, 1,58 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний розчин сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 456с (250 мг, вихід 9595) у вигляді піни. т/7 - 535 (М--1).
Сполука 457с Сполуку 456с (250 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (325 мг, 2,35 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мо95зО»4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 457с (195 мг, вихід 7890) у вигляді піни. т/7 - 535 (М--1).
Т162 Сполуку 457с (195 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) їі розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (З мл, 37,18
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розділяли між водн. МанСОз і ЕАс. Органічний розчин сушили над Мд5о»а, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т162 (100 мг, вихід 5195) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (д, у - 4,4 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,77 (ддд, у - 8,6, 1,5,0,6 Гц, 1Н), 8,23 (ддд, У - 8,4, 1,4, 0,6 Гц, 1Н) 8,06 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,78 (ддд, /-84, 6,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,62 (м, 5Н), 7,47 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 2,65 (дк,
У - 13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,33 (тд, у - 12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,35 (д,
У - 6,7 Гу, ЗН); т/72 - 533 (М-н1).
Сполуки 454а і 4554 Суміш сполуки 94 і сполуки 95 (350 мг, 0,80 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (6 мл). Додавали карбонат калію (345 МГ, 2,50 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (75 мг, 0,10 ммоль) і 4-біфенілборонову кислоту (325 мг, 1,64 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 10 хвилин, перемішували при 90"С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕОАс в гексанах), отримуючи суміш сполуки 454а і 4554 (290 мг, вихід 6595) у вигляді піни. пт/7 - 554 (4544, М--1) і 510 (4554, М--1).
Сполука 4554 Суміш сполуки 454а і 4554 (290 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в ТГФ (6 мл) і водн.
З М НС (3 мл, 9,0 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували. Залишок нейтралізували водн. насич. Мансо»з і екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Мд5О»; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 4554 (275 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 510 (М--1).
Сполука 4564 Сполуку 4554 (275 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,3 ммоль). Додавали метоксид натрію (30 масою в метанолі, 1,1 г, 6,11 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн. 12 М НСІ (0,6 мл, 7,2 ммоль) додавали. Потім додавали ЕН (10 мл) їі гідрохлорид гідроксиламіну (120 мг, 1,73 ммоль). Суміш нагрівали до 55 "С протягом ночі й концентрували.
Залишок розчиняли в ЕІОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний розчин сушили над Ма5О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 456а (260 мг, вихід 9095) у бо вигляді піни. т/72 - 535 (М.-1).
Сполука 4574 Сполуку 456йа (260 мг, 0,49 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали карбонат калію (350 мг, 2,53 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням водн. насич. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 4574 (200 мг, вихід 7790) у вигляді піни. т/7 - 535 (М--1).
Т163 Сполуку 4574 (200 мг, 0,37 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. і додавали піридин (З мл, 37,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год., охолоджували до кімнатної температури і розділяли між водн. МаНСОз і ЕАс. Органічний розчин сушили над Ма95оОх, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т163 (125 мг, вихід 63905) у вигляді піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,10 (д, ) - 4,5 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,76 (ддд, у - 8,5, 1,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,23 (ддд, У - 8,5, 1,4, 0,6 Гц, 1Н) 8,05 (д, у) - 4,5 Гц, 1Н), 7,76 (м, 5Н), 7,65 (м,
ЗН), 7,49 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 3,13 (м, 2Н), 2,65 (дт, у - 13,4,6,7 Гц, 1Н), 2,34 (тд, у) - 12,8, 2,7
Гц, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,36 (д У - 6,7 Гц, ЗН); т/2 - 533 (М--1).
Сполука 460 Сполуку 460 було синтезовано зі сполуки 458 з використанням описаної процедури (Вгайдзпамуу, еї аі., 2009). У круглодонную колбу на 50 мл, забезпечену магнітною мішалкою, завантажували сполуку 458 (7,50 г, 29,96 ммоль), каталізатор 459 (802 мг, 1,50 ммоль) і бензойну кислоту (36 мг, 0,29 ммоль). Колбу закривали й реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Темно-коричневу суміш очищали флеш-хроматографією (силікагель 60, елюювання 3095 ЕОАСсС в гексанах), і отриманий продукт перекристалізували з гексанів, отримуючи сполуку 460 (3,97 г, вихід 57905, 9990 її) у вигляді сіруватого-білої твердої речовини. тп/72 - 233 (М'-1).
Сполука 461 До розчину сполуки 460 (3,87 г, 16,65 ммоль) в ЕЮН (80 мл) при 0"С в атмосфері азоту при інтенсивному перемішуванні додавали боргідрид натрію (189 мг, 5,00 ммоль) порціями протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2 год. і гасили шляхом додавання по краплях крижаної оцтової кислоти (1,94 мл, 33,92 ммоль). Крижану баню прибирали, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і розчинник видаляли іп масио. Залишок розподіляли між ЕОАс і водою.
Органічну фазу обережно промивали водн. насич. МанНсСоОз і сольовим розчином; сушили над
Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 461 (4,00 г, кількісний вихід) у вигляді олії. т/7 - 235 (М--1).
Сполука 462 Рідкий аміак (20 мл) конденсували в круглодонній колбі об'ємом 100 мл при - 7876. Літієвий дріт (300 мг, 43,22 ммоль) додавали порціями при перемішуванні й весь метал розчиняли протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин сполуки 461 (3,90 г, 16,64 ммоль) в
ТГФ (10 мл) і трет-бутанол (1,23 г, 16,59 ммоль). Через п'ять хвилин після завершення додавання реакційна суміш набула зеленого кольору, і для збереження синього кольору додали ще літієвий дріт (143 мг, 20,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв і гасили порційним додаванням хлориду амонію (658 мг, 12,30 ммоль). Аміаку давали випаруватися і залишок розподіляли між Е(ОАсС і водою. Органічний екстракт відокремлювали, а водний шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 30-5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 462 (2,27 г, вихід 5895) у вигляді прозорої олії. пп/2 - 237 (М-н1).
Сполука 463 Суміш сполуки 462 (333 мг, 1,41 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (25 мг) в
ЕОАс (10 мл) гідрували в атмосфері водню (1 атм) протягом З годин при кімнатній температурі.
Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар Сеїйеф. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 463 (308 мг, вихід 9295) у вигляді прозорої в'язкої олії, яку використовували без подальшого очищення. Іп/2 - 239 (М'-1).
Сполука 464 Розчин сполуки 463 (308 мг, 1,29 ммоль), етиленгліколю (0,72 мл, 12,90 ммоль) і моногідрату п- толуолсульфонової кислоти (25 мг, 0,13 ммоль) в бензолі (15 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником з пасткою Діна-Старка протягом 2 г. Суміш охолоджували й концентрували. Залишок розчиняли в ЕАс і промивали водн. насич. МанНсСо»з, водн. насич.
КН»РОї і сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 464 (364 мг, кількісний вихід) у вигляді жовтої олії, яку бо використовували без додаткового очищення. іт/72 - 283 (М--1).
Сполука 465 Розчин сполуки 464 (367 мг, 1,29 ммоль) в дихлорметані (15 мл) в атмосфері азоту обробляли сульфатом магнію (155 мг, 1,29 ммоль) і дихроматом піридинію (727 мг, 1,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і концентрували. Залишок розчиняли в діетиловому етері і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеф і фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 465 (327 мг, вихід 9095) у вигляді жовтої в'язкої олії, яку використовували без подальшого очищення. Іп/2 - 281 (М'-1).
Сполука 466 Розчин сполуки 465 (165 мг, 0,588 ммоль) в ізопропанолі (10 мл) обробляли 2- фторбензальдегідом (0,19 мл, 1,80 ммоль) і фторидом калію на оксиді алюмінію (40 мас.9б5, 171 мг, 1,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин; фільтрували крізь шар сульфату магнію; і елюювали СНеСі». Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-395 ЕТОАс в СНоСіг ), отримуючи сполуку 466 (137 мг, вихід 6095) у вигляді прозорої олії. т/72 - 387 (М--1).
Сполука 467 Розчин сполуки 466 (134 мг, 0,346 ммоль), 4-хінолінкарбоксимідаміду гідрохлориду (108 мг, 0,520 ммоль) і карбонату калію (143 мг, 1,03 ммоль) в ЕЮН (10 мл) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 5 днів. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між Е(Ас і водн. насич. КНгРОхз. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували й концентрували. Неочищений дигідропіримідин розчиняли в СНоСі» (10 мл) обробляли оксидом марганцю (ІМ) (8895, 266 мг, 2,69 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого фільтрували крізь шар СеїйетФф. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 467 (131 мг, вихід 70905) у вигляді прозорого скла. іт/72 - 538 (М--1).
Сполука 468 Розчин сполуки 467 (130 мг, 0,241 ммоль) в ТГФ (10 мл) обробляли водн. З М
НСЇІ (0,80 мл, 2,40 ммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, нагрівали при 50 "С протягом 2 годин; і концентрували. Залишок охолоджували до 0 "С і обережно обробляли водн. насич. МансСоОз до нейтралізації. Суміш екстрагували ЕТАс. Органічний екстракт промивали водою і сольовим розчином, сушили
Маг5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 468 (104 мг, вихід 8795) у вигляді
Зо прозорого скла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. пп/2 - 494 (М-н1).
Сполука 469 Суміш сполуки 468 (104 мг, 0,210 ммоль) в етилформіаті 5,0 мл, 62,16 ммоль) по краплям обробляли метоксидом натрію (5,4 М розчин в Меон, 0,39 мл, 2,10 ммоль) при 0 "С.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин; охолоджували до 0 "С; і обробляли водн. 6 М НОСІ (0,39 мл, 2,34 ммоль) додавали. Послідовно додавали ЕН (15 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (22 мг, 0,317 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 557 протягом 5 год. і концентрували. Залишок розподіляли між ЕТОАс і водн. насич. Мансоз,
Органічний екстракт відокремлювали, а водний шар екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50»4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 469 (104 мг, вихід 9595) у вигляді помаранчового скла, яке використовували без подальшого очищення. т/7 - 519 (М-Н1).
Сполука 470 Суміш сполуки 469 (100 мг, 0,193 ммоль) і карбонату калію (53 мг, 0,383 ммоль) в Меон (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Розчинник видаляли іп масио і залишок розподіляли між Ес і водн. насич. КНгРоОх. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над М95О»4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕТАсС в гексанах), отримуючи сполуку 470 (51 мг, вихід 5195) у вигляді брудно-білого порошку. Іттп/2 - 519 (М-н1).
Т164 Розчин сполуки 470 (50 мг, 0,096 ммоль) в безводному ДМФ (3,0 мл) обробляли по краплях розчином 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (15 мг, 0,052 ммоль) в безводному ДМФ (1,0 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування суміші при 0 "С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,077 мл, 0,95 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год. Після охолодження реакційну суміш розподіляли між
ЕЮОАс і водн. насич. КНгРОх. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Маг»50Ох», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т164 (30 мг, вихід 60965), отримуючи жовте скло. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,09 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,73 (ддд,
У -8,6,1,5,0,7 Гц, 1Н), 8,22 (ддд, ) - 8,4, 1,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,00 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у - 60 8,4,6,8, 1,4 Гу, 1Н), 7,62 (ддд, у - 8,3, 6,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,33 (тд, У - 7,6,1,1 Гу, 1Н),
7,23 (м, 1Н), 2,78 (м, 5Н), 1,97 (м, 4Н), 1,44 (м, 2Н), 1,32 (м, 1Н) 0,88 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 0,84 (д, у - 6,2 Гц, ЗН); т/2 - 517 (М--1).
Сполука 471 Розчин сполуки 466 (401 мг, 1,04 ммоль), гідрохлориду (2-фторметил)- ізонікотинамідіну (293 мг, 1,54 ммоль) і карбонату калію (427 мг, 3,09 ммоль) в ЕН (25 мл) нагрівали з зворотним холодильником протягом 4 днів. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між Е(ОАс і насич. водн. КНгРОх. Органічну фазу промивали насич. водн.
МасСі сушили над Ма»5О:4, фільтрували й концентрували. Неочищений дигідропіримідин розчиняли в СНоСі» (20 мл) обробляли оксидом марганцю (ІМ) (8895, 793 мг, 8,03 ммоль).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реагент фільтрували крізь шар Сеїйейб і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 471 (99 мг, вихід 1895) у вигляді прозорого скла. іт/2 - 520 (М--1).
Сполука 472 Розчин сполуки 471 (168 мг, 0,323 ммоль) в ТГФ (20 мл) обробляли 3,0 М водн.
НОСІ (1,08 мл, 3,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 години з подальшим нагріванням при 509С протягом З годин; а потім концентрували.
Залишок охолоджували до 0 "С і обережно обробляли насич. водн. МансСоОз до нейтралізації.
Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою і насич. водн. масі; сушили над Маг25054; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 472 (162 мг, кількісний вихід) у вигляді жовтого скла. т/: - 476 (М'-1).
Сполука 473 Суміш сполуки 472 (160 мг, 0,336 ммоль) в етилформіаті (7,0 мл, 87,03 ммоль) при 0 "С по краплях обробляли розчином метоксид натрію (5,4 М в метанолі, 0,62 мл, 3,35 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і охолоджували до 0 "с.
Суміш обробляли 6,0 М водн. НОСІ (0,63 мл, 3,78 ммоль) для доведення до рН - 2. Послідовно додавали ЕН (20 мл) їі гідрохлорид гідроксиламіну (35 мг, 0,504 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 55 "С протягом 4 год. і концентрували. Залишок розподіляли між ЕОАс і насич. водн. МансСоОз, Водний шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 473 (154 мг, вихід 9295) у вигляді оранжевого скла. т/2 - 501 (М--1).
Сполука 474 Суміш сполуки 473 (154 мг, 0,307 ммоль) і карбонату калію (85 мг, 0,614 ммоль)
Зо в Меон (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Розчинник видаляли іп масио і залишок розподіляли між ЕОАс і насич. водн. КНгРОх. Органічну фазу промивали насич. водн. Масі; сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 50956 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 474 (58 мг, вихід 38905) у вигляді жовтого скла. т/2 - 501 (М--1).
Т165 Розчин сполуки 474 (58 мг, 0,115 ммоль) в безводному ДМФ (3,0 мл) охолоджували до 09Сб ов атмосфері азоту. Розчин обробляли по краплях розчином 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїну (18 мг, 0,063 ммоль) в безводному ДМФ (1,0 мл). Після перемішування при 0 С протягом 30 хвилин додавали безводний піридин (0,093 мл, 1,15 ммоль). Холодну баню прибирали, і реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розподіляли між ЕІОАс і насич. водн. КНгРО»х. Водну фазу екстрагували ЕЮАс.
Об'єднані органічні фази промивали насич. водн. МасСі; сушили над Маг5О54, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т165 (24 мг, вихід 42965) у вигляді жовтого скла. м/72 - 499 (М'-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,09 (с, 1Н), 8,78 (д, у - 5,2 Гц, 1Н), 8,47 (д, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (дд, у - 1,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,8, 7,4 Гу, 1Н), 7,35 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 5,61 (д, У - 46,8 Гц, 2Н), 2,74 (м, 5Н), 2,01 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,34 (м, ЗН), 0,84 (д, 7 -6,2 Гц, ЗН), 0,78 (д, У - 6,1 Гц, ЗН).
Сполука 475 До розчину сполуки 342 (300 мг, 0,527 ммоль) в безводному ТГФ (3 мл) при 0 в атмосфері азоту по краплях додавали розчин трет-бутоксиду калію (177 мг, 1,58 ммоль) в безводному ТГФ (5 мл). Суміш перемішували при 0С протягом 15 хвилин і по краплях додавали З-хлор-2-метилпропіл (0,52 мл, 5,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом додаткових 2 годин, а потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 2 годин. Реакцію гасили насич. водн. МНАСІ і суміш екстрагували ЕІЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 475 (140 мг, вихід 43905) у вигляді жовтого скла. т/2 - 623 (М--1).
Сполука 476 Розчин сполуки 475 (284 мг, 0,456 ммоль) в ЕН (8 мл) обробляли 1,0 М водн.
НСІ (0,912 мл, 0,912 ммоль) і гідрохлоридом гідроксиламіну (48 мг, 0,691 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом 20 годин. 60 Розчинник видаляли іп масицо і залишок розподіляли між ЕІЮАс і 1095 водн. МН. ОН. Органічну фазу промивали насич. водн. Масі; сушили над Маг50», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 50956 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 476 (192 мг, вихід 79905) у вигляді жовтого скла. т/2 - 531 (М--1).
Сполука 477 Суміш сполуки 476 (192 мг, 0,361 ммоль) і карбонату калію (100 мг, 0,723 ммоль) в Мен (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 26 годин. Реакційну суміш концентрували й залишок розподіляли між водою і діетиловим етером. Водну фазу охолоджували на бані з крижаною водою і нейтралізували насич. водн. КНгРО4. Залишок екстрагували ЕЇОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насич. водн. Масі; сушили над Ма»5О»4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 477 (101 мг, вихід 5395) у вигляді білого скла. пт/2 - 531 (М--1).
Т166 Розчин сполуки 477 (100 мг, 0,188 ммоль) в безводному толуолі (10 мл) обробляли ро (55 мг, 0,242 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т166 (53 мг, вихід 53905) у вигляді скла. т/2 - 529 (МТ); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,09 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,71 (ддд, у - 0,7,1,4,8,5 Гц, 1Н), 8,22 (тд, У -0,9, 8,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, у) - 1,4,6,9, 8,4 Гу, 1Н), 7,64 (ддд, у - 1,3, 6,9, 8,3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (дт, у - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 2,89 (д, У - 13,9 Гц, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,58 (дд, у) - 2,2, 12,0 Гц, 1Н), 2,40 (д, У - 13,9 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,95 (м, 2Н), 1,66 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН).
Сполука 478 Сполуку 440 (2,56 г, 7,14 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали 2- циклопропілізонікотинімідаміду гідрохлорид (1,6 г, 8,09 ммоль) і карбонат калію (2,5 г, 18,09 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 5 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл) і нейтралізували водн. КНгРОх. Суміш екстрагували СНСІз. Органічний розчин сушили над Мо95О54, фільтрували й концентрували.
Необроблений продукт розчиняли в СНеосСі» (200 мл) і додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 3,5 г, 35,43 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 478 (1,48 г, 4195 вихід) у вигляді піни. пт/2 - 500 (М'-1).
Зо Сполука 479 Сполуку 478 (1,48 г, 2,96 ммоль) розчиняли в ТГФ (30 мл) і додавали З М водн.
НСІ (10 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували 1095 водн. МНАОН і екстрагували СНСі». Органічний екстракт промивали водою; сушили Ма5О»4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 479 (1,36 г, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 456 (М'-1).
Сполука 480 Сполуку 479 (275 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,33 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 мас.Уо у Меон, 1,2 г, 6,66 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш обробляли 12 М водн. НОЇ (0,6 мл, 7,20 ммоль), ЕН (10 мл) і гідрохлоридом гідроксиламіну (120 мг, 1,7 ммоль) послідовно. Суміш нагрівали до 50 С протягом ночі, після чого концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАсС і потім промивали водн. МансСоз. Органічний розчин сушили над Мдаз5о»а, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 480 (260 мг, вихід 9095) у вигляді піни. пп/72 - 481 (М--1).
Сполука 481 Сполуку 480 (260 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в МеонН (10 мл). Додавали КгСОз (380 мг, 2,75 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш нейтралізували додаванням насич. водн. КН»РО: і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595
КОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 481 (165 мг, вихід 6390) у вигляді піни. т/2 - 481 (М--1).
Т167 Сполуку 481 (165 мг, 0,34 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) ії розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (55 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 години. Додавали піридин (З мл, 37,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год. і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляли між водн. МанНСоОз і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Ма950О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку
Т167 (60 мг, вихід 3795) у вигляді жовтої піни. т/2 - 479 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,14 (с, 1Н), 8,61 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,18 (т, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,06 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (ддт, у - 1,9, 5,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У - 1,0, 60 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 2,84 (дд, У - 5,0, 8,8 Гц, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,57 (тт, У - 4,2, 13,3 Гц, 1Н), 2,21 (тт, У
-4,8, 8,1 Гц, 1Н), 1,89 (м, 5Н), 1,49 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 0,88 (т, У - 7,2 Гц, ЗН).
Сполука 482 Сполуку 479 (1,35 г, 2,97 ммоль) розчиняли в етилформіаті (20 мл, 248,65 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 масо у Меон, 5,3 г, 29,43 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин реакційну суміш нейтралізували водн. КНеРО» і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Моа5О»; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 482 (1,43 г, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 484 (М--1).
Сполука 483 До суміші сполуки 482 (1 г, 2,07 ммоль) і молекулярних сит ЗА (500 мг) в СНосСі» (15 мл) додавали М-метиланілін (0,66 г, 6,16 ммоль) і моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (38 мг, 0,20 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 днів реакційну суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-50906 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 483 (0,93 г, вихід 7895) у вигляді піни. т/72 - 57 З (М.-1).
Сполука 484 Сполуку 483 (780 мг, 1,36 ммоль) розчиняли в ТГФ (15 мл) при 0 "С. Додавали диіїзопропіламід літію (1,5 М в циклогексані, 1,1мл, 1,65 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години по краплях додавали алілбромід (500 мг, 4,13 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових З г., Нейтралізували водн. КНгРО. і екстрагували ЕЮАс. Органічний розчин сушили над Ма950О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання від 095 до 5095 ЕОАс в гексанах) з отриманням сполуки 484 (230 мг, вихід 2895) у вигляді піни. т/2 - 613 (М'-1).
Сполука 485 Сполуку 484 (290 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (70 мг, 1,01 ммоль) і 1 М водн. НСІ (1 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 559С протягом 16 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕІАс і потім промивали водн. МансСоОз. Органічний розчин сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 485 (110 мг, вихід 45905) у вигляді піни. пт/2 - 521 (М'Я1).
Сполука 486 Сполуку 485 (110 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в МеонН (10 мл). Додавали К»СОз (150 мг, 1,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНгРО: і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової
Зо хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЇОАс в гексанах), отримуючи сполуку 486 (110 мг, кількісний вихід). т/7 - 521 (М--1).
Сполука 487 Сполуку 486 (110 мг, 0,21 ммоль) гідрували при атмосферному тиску в ЕЮАс (10 мл) над 1095 паладієм на вугіллі (35 мг) протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш відфільтрували крізь шар СеїйеФф). Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 487 (110 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 523 (М--1).
Т168 Сполуку 487 (110 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (35 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., після чого додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль).
Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин, після чого концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095
КОДАс в гексанах), отримуючи сполуку Т168 (55 мг, вихід 5095) у вигляді світло-жовтої піни. м/7 - 521 (Мт); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 9,12 (с, 1Н), 8,61 (д, У - 5,1 Гц, 1), 8,18(т,9-1,1 Гц, 1Н), 8,05 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,34 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,70 (ддд, у) - 3,3, 5,1, 13,0 Гц, 1Н), 2,40 (дт, У - 3,5, 12,9 Гц, 1Н), 2,21 (ддд, У - 4,8, 8,3, 131 Гц, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,88 (м, ЗН), 1,65 (м, 1Н), 1,19 (м, 9Н), 0,91 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 0,86 (т, у - 7,3 Гц,
ЗН).
Сполука 488 До розчину сполуки 483 (300 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0 "С додавали диізопропіламід літію (1,5 М в циклогексані, 0,42 мл, 0,63 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години і потім по краплях додавали йодметан (250 мг, 1,76 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових З г., Нейтралізували водн. КНгРО. і екстрагували ЕЮАс. Органічний розчин сушили над Ма950О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання від 095 до 5095 ЕОАсСс в гексанах) з отриманням сполуки 488 (280 мг, вихід 9195) у вигляді піни. т/2 - 587 (М'-1).
Сполука 489 Сполуку 488 (280 мг, 0,48 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (70 мг, 1,01 ммоль) і 1 М водн. НСІ (1 мл, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 559С протягом 16 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс і потім промивали водн. МанНсСо»з.
Органічний розчин сушили над Му950О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЮАс в гексанах), бо отримуючи сполуку 489 (180 мг, вихід 7690) у вигляді піни. т/2 - 495 (М.н1).
Сполука 490 Сполуку 489 (180 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в МесонН (10 мл). Додавали К2СОз (250 мг, 1,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНгРО: і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕЇОАс в гексанах), отримуючи сполуку 490 (175 мг, вихід 9790). т/7 - 495 (М--1).
Т169 Сполуку 490 (175 мг, 0,35 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (56 мг, 0,196 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., після чого додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль).
Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин і концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи Т169 (140 мг, вихід 8095) у вигляді світло-жовтої піни. т/72 - 493 (Ма-1); "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 9,14 (с, 1Н), 8,61 (дд, У 0,7, 5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (дд, у - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,45 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, у - 1,0, 8,3, 9,6 Гц, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,72 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,09 (тдд, У - 3,5, 7,3, 14,1 Гу, 1Н), 1,90 (м, ЗН), 1,47 (м, 2Н), 1,30 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,09 (м, 4Н), 0,87 (т, У - 7,3 Гц,
ЗН).
Сполуку 491 синтезували з використанням тієї ж процедури, яка описана для синтезу його енантіомера (МО 2012 / О83306АЗ).
Сполука 492 Сполуку 491 (1 г, 4,46 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали 2- фторбензальдегід (0,61 г, 4,92 ммоль) і КР/АІгОз (40 мас.У5, 1 г, 6,89 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі; розбавляли СНеоСіг; і фільтрували.
Фільтрат концентрували, а залишок змішували з гексаном. Осаджений продукт збирали фільтруванням і сушили в вакуумі, отримуючи сполуку 492 (1,4 г, вихід 9595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. т/7 - 331 (М'-1).
Сполука 493а Сполуку 492 (430 мг, 1,30 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали хіноліновий-4-карбоксимідамідну сіль НСІ (310 мг, 1,49 ммоль) і карбонат калію (400 мг, 2,89 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 2 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і
Зо екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над М95О», фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (88965, 1,2 г, 12,15 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 49За (290 мг, вихід 4690) у вигляді піни. т/: - 482 (М'н1).
Сполука 494а Сполуку 49За (290 мг, 0,60 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали З М водн. НСІ (З мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували насич. водн. МансСо»з, і суміш екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою; сушили Мо5зО.4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 494а у вигляді (250 мг, вихід 9590) піни. т/2 - 438 (М--1).
Сполука 495а Сполуку 494а (240 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в етилформіаті (5 мл, 62,16 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 мас.9о у Меон, 1 г, 5,55 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі; нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 495а (250 мг, вихід 9890) у вигляді піни. пт/2 - 466 (М'-1).
Сполука 496ба Сполуку 495а (250 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в ЕН. Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (100 мг, 1,44 ммоль) і 12 М водн. НСІ (2 краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 552С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс і потім промивали водн. Мансоз. Органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 496ба (250 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/7 - 463 (М--1).
Сполука 497а Сполуку 496а (250 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в Меон. Додавали К2СОз (0,4 г, 2,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНгРО»х і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095
КОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 497а (210 мг, вихід 8490) у вигляді піни. т/2 - 463 (М--1).
Т170 Сполуку 497а (210 мг, 0,45 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (75 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну бо суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., після чого додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; охолоджували до кімнатної температури; і розділяли між водн. МанНСОз і ЕІЮАс. Органічний розчин сушили над Мо5оа, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕтОАс в гексанах) з отриманням сполуки Т170 (150 мг, вихід 7295) у вигляді брудно-білої піни. т/2 - 461 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,09 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 8,78 (ддд, У - 0,6, 1,4, 8,6 Гу, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,07 (д, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,65 (ддд, у - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,56 (дддд, у - 1,8, 5,2, 7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,36 (дт, У - 11, 7,6 Гу, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 3,10 (ддд, У хх 3,5, 12,2, 15,68 Гц, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,53 (дт, У - 6,3, 12,8
Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,36 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Сполука 49365 Сполуку 492 (500 мг, 1,51 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали 2- (фторметил)ізонікотинімідамідну сіль НСІ (435 мг, 2,29 ммоль) і карбонат калію (550 мг, 3,98 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 4 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над М95О», фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (88965, 1,5 г, 15,18 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 4936 (260 мг, 3795 вихід) у вигляді піни. т/7 - 464 (М'-1).
Сполука 4946 Сполуку 493р (260 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл). Додавали З М водн. НСІ (3 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували насич. водн. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Ма5О»4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 4945 (240 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 420 (М'-1).
Сполука 49565 Сполуку 494р (240 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в етилформіаті (5 мл, 62,16 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 мас.бо у Меон, 1 г, 5,55 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі; нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 49560 у вигляді (250 мг, кількісний вихід) піни. т/2 - 448 (М--1).
Зо Сполука 49665 Сполуку 49565 (250 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (100 мг, 1,44 ммоль) і 12 М водн. НС (2 краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 552С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕЇОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Моа5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 49665 (230 мг, вихід 9290) у вигляді піни. т/2 - 445 (М.н1).
Сполука 4976 Сполуку 496р (230 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл). Додавали
К»СОз (0,4 г, 2,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНаРО:. і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 4975 (200 мг, вихід 879) у вигляді піни. т/2 - 445 (Ма1).
Т171 Сполуку 4975 (190 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (68 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2 години. Додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; після чого розділяли між водн.
Мансо:з і ЕІОАСс. Органічний розчин сушили над Мо5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕтТОАс в гексанах), отримуючи Т171 (103 мг, вихід 5495) у вигляді білої піни. т/2 - 443 (Ма-1); "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 8,76 (д, У - 5,1 Гу, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,56 (д, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,37 (тд, У - 1,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,84 (дт, у - 1,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,57 (дддд, у) - 1,8, 5,2, 7,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (дт,9) - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 5,62 (д, у - 46,8 Гу, 2Н), 3,04 (ддд, у - 3,6, 12,2, 15,8 Гц, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,45 (дт, У - 6,3, 12,8 Гц, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,33 (д, у - 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 493с Сполуку 492 (500 мг, 1,51 ммоль) розчиняли в ЕЮН (20 мл). Додавали 2- метил-8-фторхінолін-4-карбоксимідамідну сіль НОСІ (550 мг, 2,29 ммоль) і карбонат калію (550 мг, 3,98 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 5 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над М95О», фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (88965, 1,5 г, бо 15,18 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 493с (560 мг, вихід 72905) у вигляді піни. т/7 - 514 (М--1).
Сполука 494с Сполуку 493с (0,56 г, 1,09 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали З М водн.
НСІ (3 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували насиченим водн. МанНСОз і екстрагували ЕЮАСс.
Органічний екстракт промивали водою; сушили Мо5зО.4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 494с (515 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 470 (М--1).
Сполука 495с Сполуку 494с (515 мг, 1,09 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,32 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 масо у Меон, 2 г, 11,11 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі; нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 495с (545 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 498 (М'-1).
Сполука 496бс Сполуку 495с (545 мг, 1,09 ммоль) розчиняли в ЕЮН (20 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (0,16 г, 2,30 ммоль) і 12 М водн. НСІ (3 краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 552С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс і потім промивали водн. Мансоз. Органічний екстракт сушили над Моа5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 496с (0,53 г, вихід 9895) у вигляді піни. т/2 - 495 (М--1).
Сполука 497с Сполуку 496с (530 мг, 1,07 ммоль) розчиняли в МеонН (20 мл). Додавали
К»СОз (0,75 г, 5,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі; нейтралізували додаванням насиченого КНоРО4; і екстрагували ЕАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 497с (360 мг, вихід 6895) у вигляді піни. т/2 - 495 (М-н1).
Т172 Сполуку 497с (350 мг, 0,71 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (112 мг, 0,39 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 С протягом 2 год. Додавали піридин (1 мл, 12,36
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; після чого розділяли між водн. МаНСОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-50 95
ЕОАсС в гексанах) з отриманням сполуки Т172 (170 мг, вихід 4995) у вигляді брудно-білої піни. т/7 - 493 (Ма-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,59 (с, 1Н), 8,49 (тд, У - 1,2, 8,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,80 (дт, У - 1,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,57 (дддд, У - 1,8, 5,2, 7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,37 (дт, У т 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 3,09 (ддд, У хх 3,5, 12,2, 15,7 Гц, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,53 (дт, У - 6,5, 12,8 Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,36 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Сполука 4934 Сполуку 492 (500 мг, 1,51 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали 5- хінолінкарбоксимідамідну сіль НСІ (400 мг, 1,93 ммоль) і карбонат калію (550 мг, 3,98 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 5 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕОАс. Органічний розчин сушили над Ма5О»4, фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт розчиняли в СНесСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (8895, 1,5 г, 15 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 493а (500 мг, вихід 6995) у вигляді піни. т/2 - 482 (М'-1).
Сполука 4944 Сполуку 4934 (500 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали З М водн. НСІ (3 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували насич. водн. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Ма5О»4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 494а (455 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 438 (М'-1).
Сполука 4954 Сполуку 4944 (455 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,33 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 мас. у Меон, 1,9 г, 10,55 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі; нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О54, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 4954 (480 мг, вихід 9990) у вигляді піни. пт/2 - 466 (М'-1).
Сполука 4964 Сполуку 4954 (480 мг, 1,03 ммоль) розчиняли в ЕЮН (20 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (145 мг, 2,09 ммоль) і 12 М водн. НС (З краплі). Реакційну суміш бо перемішували протягом ночі при 559С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс і промивали водн. МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 4964 (0,47 г, вихід 9890) у вигляді піни. т/7 - 463 (М--1).
Сполука 4974 Сполуку 496йа (470 мг, 1,02 ммоль) розчиняли в Меон (20 мл). Додавали
К»СОз (700 мг, 5,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНаРО:. і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О»5, фільтрували й концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 4974 (300 мг, вихід 64905) у вигляді піни. т/2 - 463 (Ма1).
Т173 Сполуку 4974 (300 мг, 0,65 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (105 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 С протягом 2 год. Додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; після чого розділяли між водн. МансСоОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095
ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку Т173 (225 мг, вихід 7595) у вигляді брудно-білої піни. т/2 - 461 (Ма1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,26 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 8,98 (дд, у - 1,7, 4,2 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,38 (дд, У - 1,2, 7,3 Гц, 1Н), 8,28 (дд, У - 1,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, у - 7,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,81 (дт, У - 1,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,51 (дд, у) - 4,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,36 (дт, У - 1,1, 7,6 Гу, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 3,08 (ддд, У - 3,4, 12,2, 15,6 Гц, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,52 (дт, у - 6,5, 12,9 Гц, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,35 (д, у - 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 493е Сполуку 492 (500 мг, 1,51 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл). Додавали 2- (циклопропіл)ізонікотинімідамідну сіль НОСІ (380 мг, 1,92 ммоль) і карбонат калію (550 мг, 3,98 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 5 днів, після чого концентрували. Залишок змішували з водою (50 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕІОАс. Органічний розчин сушили над М95О», фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт розчиняли в СНеоСі» (20 мл). Додавали оксид марганцю (ІМ) (88965, 1,5 г, 15,18 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого
Зо фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 493е (370 мг, вихід 5295) у вигляді піни. т/2 - 472 (М.-1).
Сполука 494е Сполуку 49Зе (370 мг, 0,78 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали З М водн. НСІ (З мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого концентрували. Залишок нейтралізували насич. водн. Мансо»з і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали водою; сушили Ма5О»4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 494е (340 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 428 (М'-1).
Сполука 495е Сполуку 494е (340 мг, 0,78 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,33 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 масо у Меон, 1,5 г, 8,33 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі; нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 495е (355 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. пт/2 - 456 (М'Я1).
Сполука 496бе Сполуку 495е (355 мг, 0,78 ммоль) розчиняли в ЕЮН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (120 мг, 1,73 ммоль) і 12 М водн. НСІ (З краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 559С, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс і потім промивали водн. Мансоз. Органічний екстракт сушили над Мд5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 496бе (350 мг, вихід 99965) у вигляді піни. т/2 - 453 (М--1).
Сполука 497е Сполуку 496бе (350 мг, 0,77 ммоль) розчиняли в Меон (15 мл). Додавали
К»СОз (600 мг, 4,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували додаванням насич. водн. КНаРО:. і екстрагували ЕОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над М950О5, фільтрували й концентрували.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 497е (320 мг, вихід 9190) у вигляді піни. т/2 - 453 (М--1).
Т174 Сполуку 497е (320 мг, 0,71 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (115 мг, 0,40 ммоль) в ДМФ (1 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 "С протягом 2 годин додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; після чого розділяли між 60 водн. МанНсСОз і ЕІОАс. Органічний розчин сушили над Ма5О», фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095
КОДАс в гексанах) з отриманням сполуки Т174 (140 мг, вихід 4495) у вигляді світло-жовтої піни. т/2 - 451 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61 (м, 2Н), 8,25 (м, 1Н), 8,13 (дд, у - 1,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,84 (дт, у) - 1,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,38 (дт, у) - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 3,03 (ддд, у -36,12,2, 15,8 Гц, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,45 (дт, У - 6,3, 12,7 Гц, 1Н), 2,21 (тт,9У - 4,9, 8,1 Гц, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,8 Гц, ЗН) 1,10 (м, 4Н).
Сполука 498 Суміш сполуки З (1,00 г, 5,20 ммоль) і 595 Ра/С (100 мг) в 9595 водн. ЕЮН гідрували (водневий балон) при кімнатній температурі протягом 3-4 годин. Вихідний матеріал був повністю витрачений. Суміш фільтрували крізь шар СеїйетФф), і шар СеШефФ елюювали ЕЮАсС.
Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 498 (521 мг, вихід 5295) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 195,1 (М--1).
Сполука 499 До суміші сполуки 498 (3,00 г, 15,44 ммоль) і етиленгліколю (2,22 г, 35,77 ммоль) 2-етил-2-метил-1,3-діоксолану (15 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (505 мг, 2,66 ммоль) при 15 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин, після чого концентрували. Залишок розбавляли ЕІОАс (300 мл) і промивали 1095 водн. МаНсСоОз (100 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5О5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 595 ЕАс в петролейному етері), отримуючи сполуку 499 (3,20 г, 13,43 ммоль, вихід 87905) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 239,1 (М-Н1).
Сполука 500 Сполуку 499 (2 г, 8,39 ммоль) розчиняли в ЕЮН (35 мл). Додавали 2- фторбензальдегід (1,2 г, 9,67 ммоль) і КРЕ/АІ2Оз (40 мас.9У5, 2 г, 13,77 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі; розбавляли СНеоСіг; і фільтрували.
Фільтрат концентрували, а залишок змішували з гексаном. Осаджену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили іп масо, отримуючи сполуку 500 (2,75 г, вихід 9595) у вигляді брудно- білої твердої речовини. іп/2 - 345 (М'Н1).
Сполука 501 Сполуку 500 (0,6 г, 1,74 ммоль) розчиняли в ЕЮН (20 мл). Додавали 4 хінолінкарбоксиміду гідрохлорид (455 мг, 2,2 ммоль) і карбонат калію (0,6 г, 4,34 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З днів і концентрували.
Зо Реакційну суміш змішували з водою (20 мл), нейтралізували водн. КНеРоОх і екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт сушили над Мд5О»5 і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в
СНесіг (25 мл). Додавали МпоОзх (88965, 1,5 г, 15,18 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 501 (0,45 г, вихід 5290) у вигляді піни. пт/2 - 496 (М'Я1).
Сполука 502 Сполуку 501 (0,45 г, 0,91 ммоль) розчиняли в ТГФ (55 мл). Додавали З М водн.
НСІ (З мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й концентрували.
Залишок нейтралізували насич. водн. МанСОз і екстрагували ЕЮАс. Органічний екстракт сушили над Ма5О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 502 (0,41 г, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 452 (М--1).
Сполука 503 Сполуку 502 (0,41 г, 0,91 ммоль) розчиняли в етилформіаті (10 мл, 124,32 ммоль). Додавали розчин метоксид натрію (30 мас.бо у Меон, 1,8 г, 10,00 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували водн.
КНгРОХ; і екстрагували ЕТОАс. Органічний екстракт сушили над Мо95БО».4, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 503 (435 мг, кількісний вихід) у вигляді піни. т/2 - 480 (М--1).
Сполука 504 Сполуку 503 (435 мг, 0,91 ммоль) розчиняли в ЕН (15 мл). Додавали гідроксиламіну гідрохлорид (0,15 г, 2,16 ммоль) і 12 М водн. НСІ (2 краплі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 55 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕТОАс і промивали водн. МансСоз. Органічний екстракт сушили над Ма50О5, фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 504 (0,3 г, вихід 69965) у вигляді піни. т/2 - 477 (М--1).
Сполуки 505 і 506 Сполуку 504 (0,71 г, 1,49 ммоль) розчиняли в МеонН (15 мл). Додавали
КСО» (1,03 г, 7,45 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакцію нейтралізували додаванням насиченого розчину водн. КНоРОх і екстрагували ЕАСс.
Органічний розчин сушили над М9505, фільтрували й концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕАсС в гексанах), отримуючи сполуку 505 (0,43 г, вихід 61905) і сполуку 506 (0,1 г, вихід 1495) у вигляді пінистих твердих речовин. т/2 - 477 (М.н1).
Т175 Сполуку 505 (0,43 г, 0,90 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (4 мл) і охолоджували до 60 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (145 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 години. Потім додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль) і суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між водн. МаНСоОз і ЕІЮАс. Органічний розчин сушили над Мд5О, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАс в гексанах) з отриманням сполуки 1175 (195 мг, вихід 4595) у вигляді жовтої піни. т/2 - 475 (Ма-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,07 (д, у - 4,5, 1Н), 8,67 (дд, у - 1,4, 8,6
Гц, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 7,98 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, У - 1,4, 6,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, у - 1,4, 6,68, 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 2,87 (ддд, У - 6,1, 12,3, 18,4 Гу, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,58 (кд, У - 6,6, 13,2 Гц, 1Н), 2,29 (тд, У - 3,4, 12,9 Гц, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,31 (д, У - 6,6 Гц, ЗН).
Т176 Сполуку 506 (0,1 г, 0,21 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (35 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., після чого додавали піридин (1 мл, 12,36 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин; охолоджували до кімнатної температури; і розділяли між водн. МанСОз і Е(Ас. Органічний розчин сушили над Ма5о», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3595 ЕОАсС в гексанах) з отриманням сполуки Т176 у вигляді (17 мг, 1795 вихід) у вигляді брудно-білої піни. т/2 - 475 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,09 (д, 9 - 4,5 Гц, 1Н), 8,75 (ддд, у - 0,6, 1,5, 8,6 Гу, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,03 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,64 (ддд, У - 1,3,6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гу, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,69 (ддд, У « 2,4, 4,3, 17,5 Гц, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 2,02 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН), 1,26 (м, 1Н).
Сполука 507 Суміш сполуки 380 (1,78 г, 3,74 ммоль) і оксиду марганцю (ІМ) (88965, 3,7 г, 37,45 ммоль) в СНеосСі2 (100 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом 16 год. Суміш фільтрували крізь шар СеїШеФ. Фільтрат концентрували й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 507 (1,13 г, вихід 63905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. т/2 - 474 (Ма1).
Сполука 508 Розчин сполуки 507 (113 Г, 2,39 ммоль) і
Зо метил(трифенілфосфораніліден)ацетату (1,20 г, 3,48 ммоль) в бензолі (25 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Ма протягом ночі. Суміш концентрували й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 50956 ЕАс в гексанах) отримуючи сполуку 508 (1,26 г, вихід 9995) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 530 (М'-1).
Сполука 509 Суміш сполуки 508 (1,26 г, 2,38 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,13 г) в ЕЮАсС (50 мл) гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 509 (1,17 г, вихід 93965) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 532 (М'-1).
Сполука 510 Розчин сполуки 509 (1,17 г, 2,20 ммоль) і З М водн. НОСІ (7,3 мл, 21,9 ммоль) в
ТГФ (50 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом ночі. Суміш концентрували. Залишок охолоджували й доводили до рН -- 6 додаванням насич. водн. МанСОз (30 мл) і насич. водн. КН»РОї (50 мл) послідовно. Суміш екстрагували ЕТОАс (50 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили над Мао5О».; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 510 (1,09 г) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини.
Сполука 510 являє собою суміш карбонової кислоти (К - Н) та метилового естеру (К - Ме) у співвідношенні 93/7. т/: - 474 (К - Н, М-1) і 488 (К - Ме, М-н1).
Сполука 511 Розчин сполуки 510 (1,09 г, х 2,20 ммоль) в етилформіаті (20 мл, 248,65 ммоль) обробляли і етоксид натрію (21 мас.9о у ЕЮН, 4,1 мл, 10,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Ме протягом ночі й потім концентрували. Залишок розподіляли між ЕАс (50 мл) і насич. водн. розчином КНегРОх (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. МасСі (50 мл); сушили над М95О4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 511 (1,06 г, вихід 9695 від 509) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. т/2 - 502 (М--1).
Сполука 512 Розчин сполуки 511 (1,06 г, 2,11 ммоль), оцтової кислоти (1,26 мл, 22,01 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (0,23 г, 3,31 ммоль) в ЕН (25 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год., потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й залишок обережно розподіляли між насич. водн. МаНсСоОз (25 мл) і ЕОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. МасСі (25 мл); сушили над М95О4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 512 (1,08 г, вихід 9795) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 60 527 (М-н1).
Сполука 513 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері М2 розчину хлориду амонію (53 мг, 0,99 ммоль) в толуолі (2 мл) по краплях додавали триметилалюміній (1,0 М в гептані, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Після додавання крижану баню прибирали й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім по краплях додавали розчин сполуки 512 (0,17 г, 0,32 ммоль) в толуолі (2 мл). Суміш перемішували протягом 72 годин; охолоджували; і гасили додаванням по краплях Мен (20 мл). Суміш концентрували й залишок розподіляли між насич. водн. сіллю Рошелля (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (25 мл); сушили над Мд5О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 595 МеоОН в СНО»), отримуючи сполуку 513 (86 мг, вихід 54905) у вигляді жовтої олії. пт/2 - 498 (М.-1).
Сполука 514 Суміш сполуки 513 (0,31 г, 0,62 ммоль) і карбонату калію (0,43 г, 3,11 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом ночі. Суміш концентрували й залишок обережно розподіляли між насич. водн. КН2гРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (25 мл); сушили над Мад5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5906 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку 514 (0,22 г, вихід 71965) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Іп/72 - 498 (М--1).
Т177 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері М» розчину сполуки 514 (0,19 г, 0,38 ммоль) в дегазованому ДМФ (4 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (54 мг, 0,19 ммоль) в дегазованому ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Додавали піридин (0,31 мл, 3,83 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., після чого концентрували. Залишок розподіляли між насич. водн. КН2РОї. (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (25 мл); сушили над Мод5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 1095 МеоОН в СНСЇз) отримуючи сполуку Т177 (83 мг, вихід 4490) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. Ітп/2 - 496 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,01 (с, 1Н), 8,69 (дд, У -0,8, 5,2 Гц, 1Н), 8,25 (т, -1,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (дддд,
У -1,9, 5,3, 7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (дт, у - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,34 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (ддд, У -1,0, 8,3, 9,7 Гц, 1Н), 6,39 (розш. с., 1Н), 5,37 (розш. с., 1Н), 3,28 (т, у - 7,1 Гц, 2Н), 2,81 (м, 4Н), 2,63 (ккд, -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,7 Гц, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 515 Розчин сполуки 381 (1,28 г, імовірно 2,31 ммоль) в СНз3СМ(10 мл) обробляли 18-Краун-6 (0,90 г, 3,41 ммоль), а потім ціанідом калію (0,19 г, 2,92 ммоль). Суміш нагрівали при 50 "С в атмосфері М» протягом ночі; охолоджували; і потім розподіляли між 1 М водн. Маон (50 мл) ії ЕЮоАс (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. Масі (50 мл); сушили над
Ма5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 515 (0,92 г, вихід 8295) у вигляді оранжево-жовтої твердої речовини. т/2 - 485 (М--1).
Сполука 516 Суспензію сполуки 515 (0,92 г, 1,90 ммоль) в аміаку (7 М В Меон, 50 мл) обробляли нікелем Ренея МУ2 (1,5 г, промивання Меон (50 мл)). Суміш гідрували (тиск в балоні) при кімнатній температурі протягом 16 годин і фільтрували. Фільтрат концентрували, отримуючи сполуку 516 (0,82 г, вихід 8895) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 489 (М.-1).
Сполука 517 Суспензію сполуки 516 (0,82 г, 1,68 ммоль) і ацетату натрію (1,38 г, 16,82 ммоль) в оцтовому ангідриді (10 мл, 105,78 ммоль) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом ночі, а потім концентрували. Залишок обережно розподіляли між насич. водн. МанНсСоО»з (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили над М9505, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 2,595 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку 517 (0,89 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/: - 531 (М--1).
Сполука 518 Розчин сполуки 517 (0,89 г, 1,68 ммоль) і З М водн. НСІ (6 мл, 18 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом ночі. Суміш концентрували, охолоджували, обережно підлужували насич. водн. МанНСОз (50 мл) і екстрагували ЕІОАсС (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили
Маз5о»; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 518 (0,68 г, вихід 8395) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 487 (М-1).
Сполука 519 У флаконі, що герметизується, розчин сполуки 518 (0,68 г, 1,40 ммоль) в диметилацеталі М, М-диметилформаміду (10 мл, 75,28 ммоль) продували М»2. Флакон герметично закривали. Суміш нагрівали до 100"С протягом 4 днів; охолоджували; і бо концентрували, отримуючи сполуку 519 (0,96 г) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини.
т/2 - 542 (М--1).
Сполука 520 Розчин сполуки 519 (0,96 г, х 1,40 ммоль), оцтової кислоти (0,80 мл, 13,97 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (0,14 г, 2,01 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год., а потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й
Б залишок обережно розподіляли між насич. водн. МаНсСоОз (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. МасСі (50 мл); сушили над МаБзО», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 595 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку 520 (0,42 г, 59905 вихід з 518) у вигляді темно- жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 512 (М.-1).
Сполука 521 Суміш сполуки 520 (0,42 г, 0,82 ммоль) і карбонату калію (0,57 г, 4,12 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом ночі. Суміш концентрували й залишок обережно розподіляли між насич. водн. КНгРОх (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5906 МеОН в СНО»), отримуючи сполуку 521 (0,26 г, вихід 62965) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/7 - 512 (М.--1).
Т178 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері М» розчину сполуки 521 (0,26 г, 0,51 ммоль) в дегазованому ДМФ (4 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (89 мг, 0,31 ммоль) в дегазованому ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Додавали піридин (0,42 мл, 5,19 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., після чого концентрували. Залишок розподіляли між насич. водн. КН2РОї. (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. Масі (25 мл); сушили над Мад5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 595 МеОнН в СНеСІ»), отримуючи частково очищений продукт, який знову очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання МеОН / ЕЮАс / СНоСі» в співвідношенні 1/4/4), що дає сполуку Т178 (53 мг, 2095 вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. т/72 - 510 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,01 (с, 1Н), 8,71 (дд,уУ - 0,8, 51
Гц, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,44 (дт, У - 1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (дт, у) - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,1, 8,3, 9,7 Гц, 1Н), 6,52 (шир.с, 1Н), 3,73 (д, У - 6,1 Гц, 2Н), 3,13 (дд, у) - 5,5, 7,1 Гц, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,63 (кд, У - 6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, У - 2,7, 12,68 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,97 (с,
ЗН), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,33 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
Сполука 522 У флаконі, що герметизується, суміш З3-бромізонікотимінаміду гідрохлориду (1,00 г, 4,23 ммоль), сполуки 88 (1,75 г, 5,08 ммоль) і карбонату калію (1,75 г, 12,66 ммоль) в
ЕН (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом 2 год. Флакон герметично закривали. Суміш нагрівали до 80 "С протягом ночі, охолоджували й фільтрували.
Фільтрат концентрували й залишок розподіляли між насич. водн. КНеРОх (50 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили Мао»; фільтрували; і концентрували, отримуючи дигідропіримідини (2,48 г) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. Суміш дигідропіримідину (2,48 г) і оксиду марганцю (ІМ) (8895, 2,1 г, 21,26 ммоль) в
СНесі» (50 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом 16 год. Суміш фільтрували крізь шар СеїШефФ і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку 522 (1,35 г, вихід 5195) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Іп/2 - 524/526 (М--1).
Сполука 523 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 522 (0,40 г, 0,76 ммоль), фенілборонової кислоти (0,18 г, 1,48 ммоль), фосфату калію (0,48 г, 2,26 ммоль), 1,4- діоксана (6,4 мл) і ДМФ (1,6 мл). Суміш обробляли тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) (88 мг, 0,076 ммоль) і знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури; розбавляли ЕЮАсС (50 мл); і промивали 1 М водн. Маон (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. КНеРоОх (50 мл) і насич. водн. Масі (50 мл); сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 523 (0,48 г, кількісний вихід) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/2 - 522 (М1).
Сполука 524 Розчин сполуки 523 (0,48 г, х 0,76 ммоль) і З М водн. НСІ (2,5 мл, 7,5 ммоль) в
Меон (50 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом 16 год. Суміш концентрували. Залишок охолоджували й підлужували 1095 водн. МНа ОН до рнН 9 -- 10. Суміш екстрагували СНСіз (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили над Мд5О»х; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 524 (0,42 г, кількісний вихід) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. т/: - 478 (М--1). бо Сполука 525 Розчин сполуки 524 (0,42 г, х 0,76 ммоль) в етилформіаті (20 мл, 248,65 ммоль)
обробляли метоксидом натрію (30 мас.У5 у Меон, 075 мл, 4,04 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом ночі й концентрували. Залишок розподіляли між ЕЮАс (50 мл) і насич. водн. КНгРОх (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (50 мл); сушили над Мд5О»; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 525 (0,42 г, кількісний вихід) у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. т/2 - 506 (М--1).
Сполука 526 Розчин сполуки 525 (0,42 г, х 0,76 ммоль), оцтової кислоти (0,45 мл, 7,86 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (80 мг, 1,15 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год., а потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між насич. водн. МанНсСоОз (25 мл) і Е(Ас (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. МасСі (25 мл); сушили над М95О4; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 526 (0,39 г, кількісний вихід) у вигляді жовтувато-коричневої пінистої твердої речовини. т/2 - 503 (М.-1).
Сполука 527 Суміш сполуки 526 (0,39 г, х 0,76 ммоль) і карбонату калію (0,52 г, 3,76 ммоль) в Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом ночі. Суміш концентрували й залишок обережно розподіляли між насич. водн. КНегРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (25 мл); сушили над Мад5О».; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 527 (0,38 г, кількісний вихід) у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини. т/2 - 503 (М.-1).
Т179 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері М» розчину сполуки 527 (0,38 г, 0,76 ммоль) в дегазованому ДМФ (5 мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (0,11 г, 0,39 ммоль ) в дегазованому ДМФ (2 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Додавали піридин (0,61 мл, 7,54 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., після чого концентрували. Залишок розподіляли між насич. водн. КН2РОї. (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. масі (25 мл); сушили над Мад5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т179 (0,20 г, вихід 53905) у вигляді світло- жовтої пінистої твердої речовини. т/72 - 501 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8,75 (д, У 2 5,1 Гц, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 7,96 (дд, У 20,7, 5,1 Гу, 1Н), 7,61 (с, 1Н) 7,46 (м, 4Н), 7,31 (м, 2Н), 7,21 (м, ЗН), 2,81 (ддд, у - 7,0 Гц, 11,2, 18,3 Гц, 1Н), 2,71 (дд, У - 6,3, 18,2 Гц, 1Н), 2,45 (тд, У 6,7, 13,4 Гц,
Зо 1Н), 2,07 (м, 2Н), 1,67 (дк, У - 6,7, 12,9 Гц, 1Н), 1,25 (д, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,17 (с, ЗН).
Сполука 528 У флаконі, що герметизується, дегазували суміш сполуки 522 (0,40 г, 0,76 ммоль), циклопропілтрифторборату калію (0,34 г, 2,30 ммоль), фосфату калію (0,48 г, 2,26 ммоль), КиРпоз (35 мг, 0,075 ммоль), толуолу (6,4 мл) і води (1,6 мл). Додавали ацетат паладію (ІІ) (8 мг, 0,036 ммоль). Суміш знову дегазували. Флакон герметично закривали й нагрівали до 100 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕЮАс (50 мл) і промивали насич. водн. розчином КНгРОх4 (50 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. розчином Масі (50 мл); сушили Ма95О»; фільтрували; і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 528 (0,18 г, вихід 4995) у вигляді жовтої твердої речовини. т/2 - 486 (М-Н1).
Сполука 529 Розчин сполуки 528 (0,18 г, 0,37 ммоль) і З М водн. НСІ (1,25 мл, 3,75 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом 16 год. Суміш концентрували. Залишок охолоджували й підлужували 1095 водн. розчином МНАОН до рн 9 - 10. Суміш екстрагували СНеСіз (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. Розчин Масі (25 мл); сушили Мд5О»х; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 529 (0,20 г, кількісний вихід) у вигляді світло-оранжевої пінистої твердої речовини. т/2 - 442 (М--1).
Сполука 530 Розчин сполуки 529 (0,20 г, «20,37 ммоль) в етилформіаті (10 мл, 124,33 ммоль) обробляли метоксидом натрію (30 мас.уе розчин в МеонН, 0,35 мл, 1,89 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом ночі й потім концентрували.
Залишок розподіляли між ЕІАс (25 мл) і насич. водн. розчином КНеРоОх (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. розчин Масі (25 мл); сушили над М95054; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 530 (0,17 г, вихід 9895) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. т/2 - 470 (М.-1).
Сполука 531 Розчин сполуки 530 (0,17 г, 0,36 ммоль), оцтової кислоти (0,21 мл, 3,67 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (39 мг, 0,56 ммоль) в ЕЮН (10 мл) перемішували при 60 "с протягом 2 год., а потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували й залишок розподіляли між насич. водн. розчином МанНсоз (25 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. розчин Масі (25 мл); сушили над М95054; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 531 (0,16 г, вихід 9595) у вигляді жовтувато-коричневої 60 твердої речовини. Іп/2 - 467 (М--1).
Сполука 532 Суміш сполуки 531 (0,16 г, 0,34 ммоль) і карбонату калію (0,24 г, 1,74 ммоль) в
Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом ночі. Зразок концентрували й залишок розподіляли між насич. водн. розчином КНегРОх (25 мл) і ЕІОАс (25 мл). Органічний екстракт промивали насич. водн. розчин Масі (25 мл); сушили над Мо95ох54; фільтрували й концентрували, отримуючи сполуку 532 (0,15 г, вихід 9495) у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини. т/2 - 467 (М--1).
Т180 До перемішуваного при 0 "С в атмосфері М» розчину сполуки 532 (0,15 г, 0,32 ммоль) в дегазованому ДМФ (З мл) по краплях додавали розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (46 мг, 0,16 ммоль) в дегазованому ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Додавали піридин (0,26 мл, 3,21 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 год., після чого концентрували. Залишок розподіляли між насич. водн. КН2РОї. (25 мл) і ЕЮАс (25 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. Масі (25 мл); сушили над Мд5О»5, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 5095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т180 (46 мг, вихід 3195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Іп/2 - 465 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,91 (с, 1Н), 8,57 (д,
У -5,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,70 (д, у -5,0 Гц, 1Н), 7,50 (дддд, У - 1,9, 5,3, 7,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дт, У - 1,9, 7,4 Гу, 1Н), 7,30 (дт, У - 1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (ддд, у - 1,0, 8,4, 9,7 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,62 (кд, У -6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,50 (тт, у - 5,5, 8,6 Гц, 1Н), 2,28 (дт, У - 2,7, 12,8 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,32 (д, у - 6,7 Гц, ЗН), 0,93 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н).
Сполука 533 До перемішуваного розчину трет-бутоксиду калію (72,3 мг, 0,644 ммоль) в ТГф (0,7 мл) при 0 "С в атмосфері аргону додавали розчин сполуки 337 (120 мг, 0,215 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Після перемішування реакційної суміші при 0 "С протягом 10 хвилин додавали йодистий етил (0,052 мл, 0,647 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, після чого гасили насич. водн. МНАСІ. Суміш екстрагували Е(ОАс. Органічний екстракт сушили над Маг50О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-6095 ЕІЮАс в гексанах), отримуючи сполуку 533 (80 мг, вихід 6395) у вигляді блідо-жовтої піни. т/72 - 587,3 (М--1).
Сполука 534 До перемішуваного розчину сполуки 533 (80 мг, 0,136 ммоль) в ЕН (1,4 мл) додавали 1 М водн. розчин НСІ (0,273 мл, 0,273 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (14,2 мг,
Зо 0,204 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли насич. водн. розчином МаНСОз (10 мл) і екстрагували ЕЇОАс. Органічний екстракт сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-4095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 534 (25 мг, вихід 3795) у вигляді блідо-жовтої піни. пт/7 - 495,2 (М-Н1).
Сполука 535 Суміш сполуки 534 (25 мг, 0,051 ммоль) і карбонат калію (10,5 мг, 0,076 ммоль) в Меон (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Ме2 протягом 16 год, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували й залишок розбавляли ЕТОАс (10 мл). Суміш промивали 1 М водн. розчином НСІ (10 мл). Органічний екстракт сушили над Ма2505, фільтрували й концентрували, отримуючи неочищену сполуку 535 (23 мг, вихід 92905) у вигляді світло-жовтої пінистої твердої речовини. іп/72 - 495,2 (М'-1).
Т181 До перемішуваного розчину сполуки 535 (23 мг, 0,047 ммоль) при 0 "С в атмосфері Ме2 в дегазованому ДМФ (0,7 мл) додавали по краплях розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (6,7 мг, 0,023 ммоль) в ДМФ (0,7 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години.
Додавали піридин (0,011 мл, 0,136 ммоль). Суміш нагрівали до 552С протягом ночі; охолоджували до кімнатної температури; і розподіляли між водою (10 мл) і ЕЮАс (10 мл).
Органічний екстракт промивали насич. водн. МасСі (10 мл); сушили Ма250»; фільтрували; і концентрували. Залишок очищали кілька разів за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 4095 ЕОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т181 (15 мг, вихід 6595) у вигляді брудно-білої пінистої твердої речовини. Ітт/2 - 493,2 (Ма-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,97 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,06 (дд, У - 1,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,34 (дт, 9-11, 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, У - 1,0, 8,3, 9,7 Гц, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,55 (дд, У - 4,4, 10,2 Гу, 1Н), 2,21 (тт,
У - 4,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,97 (м, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,56 (м, 1Н), 1,25 (с, ЗН), 1,12 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 0,80 (т, У - 7,4 Гц, ЗН).
Сполука 536 До розчину сполуки З (50 г, 260,08 ммоль) в етиленгліколі (200 мл, 3,59 моль) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (15 г, 78,86 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 40 годин. Суміш розподіляли між ЕІАс (800 мл) і 1095 водн. МансСоОз (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О54, фільтрували й концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 6/1 петролейний етер/ЕА), бо отримуючи сполуку 536 (41 г, вихід 6795) у вигляді безбарвної олії. пт/2 - 237,2 (М'-1).
Сполука 537 Рідкий аміак (100 г, 5,87 моль) конденсували в реакційній колбі при -78 "С.
Додавали літієвий дріт (2,50 г, 360,ж23 ммоль). Суміш перемішували до отримання темно- синього розчину. Потім додавали розчин сполуки 536 (20,5 г, 86,75 ммоль) і води (1,50 г, 83,26 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакційну суміш перемішували при -30 "С протягом 1 години, а потім гасили додаванням водн. хлориду амонію. Суміш нагрівали до 20 С, щоб дати аміаку випаруватися, і потім екстрагували ЕІЮАс (500 мл). Органічний екстракт промивали водою (100 мл), сушили над Маг25О: фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 10/1 петролейний етер/ЕОА), отримуючи сполуку 537 (14 г, вихід 6895) у вигляді безбарвної олії. т/7 - 239 (М--1).
Сполука 538 До розчину сполуки 537 (26 г, 109,10 ммоль) в Еї 2 О (300 мл) додавали літійалюмінійгідрид (1,24 г, 32,67 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 С протягом 1 години, а потім гасили, обережно додаючи 1095 водн. МНаСі(2Омл). Суміш розбавляли ЕТОАс (500 мл) і промивали водою (200 мл). Органічний екстракт сушили над
Маг5О»; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 538 (суміш епімерів 6/1, 23 г, вихід 8895) у вигляді безбарвної олії. пту/2 - 223,2 (М-ОН).
Сполука 539 До розчину сполуки 538 (23 г, 95,70 ммоль) в СНоСі» (300 мл) додавали бензоїлхлорид (25,41 г, 180,77 ммоль) і піридин (25 мл, 309,10 ммоль) при 15 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш розбавляли ЕЇОАс (800 мл) і промивали водою (200 мл). Органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання сумішшю 15/1 петролейний етер/ЕАС), отримуючи частково очищене сполуку 539 (38 г) у вигляді безбарвної олії, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. іп/2 - 345 (М--1).
Сполука 540 Розчин сполуки 539 (38 г, х 95,70 ммоль) в ЕН (200 мл) обробляли З М водн.
НСЇІ (100 мл, 300 ммоль). Після перемішування при 20 "С протягом 1 години суміш розбавляли
ЕЮОАс (500 мл) і промивали водою (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання сумішшю 15/1 петролейний етер/ЕІОАс), отримуючи суміш сполуки 540 їі 541 (30 г).
Продукт розчиняли в петролейному етері (100 мл) при 40 С, охолоджували до 20сС і витримували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили іп
Зо масцо до сполуки 540 (19,2 г, 6795 вихід з 538) у вигляді білої твердої речовини. т/7 - 179 (М-
ОВ).
Сполука 542 До розчину сполуки 540 (17,2 г, 57,26 ммоль) в Еї 2 О (600 мл) додавали діетилетерат трифториду бору (49,45 г, 348,41 ммоль) і етилдіазоацетат (38,15 г, 334,35 ммоль ) послідовно при 0 "С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин; охолоджували до 0 С; і гасили 1095 водн. МансСоО:з (100 мл). Органічний шар сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання сумішшю 30/1 петролейний етер/ЕАс), отримуючи частково очищене сполуку 542 (22 г), яке розтирали з сумішшю петролейного етеру (100 мл) і
ЕОАсС (3 мл) при 15 "С протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтрацією; промивали петролейним етером (10 мл); і сушили іп масо, отримуючи сполуку 542 (13,4 г, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини. Матковий розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок (6,5 г) розчиняли в петролейному етері (20 мл) і перемішують при -30 "С протягом 1 години.
Осаджену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили іп масо до 2? отримання сполуки 542 (1,7 г, вихід 895) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 - 387 (М'н1).
Сполука 543 Суміш сполуки 542 (10 г, 25,87 ммоль), йодиду літію (15 г, 112,07 ммоль) і води (5 г, 277,54 ммоль) в 2,4,6-коллідині (50 мл) перемішували при 150 С протягом 2 год. в атмосфері М». Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕІЮАс (500 мл) і промивали водою (300 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання сумішшю петролейний етер/ЕТАс 20/1), отримуючи сполуку 543 (8,1 г, вихід 9790) у вигляді жовтої твердої речовини. т/7 - 193 (МАОВ2).
Сполука 544 До розчину сполуки 543 (8,1 г, 25,76 ммоль) в ЕЮН (200 мл) додавали 2 М водн. Маон (30 мл, 60 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин, після чого концентрували. Залишок екстрагували ЕТАс (500 мл). Органічний екстракт промивали 1 М водн. НСІ (100 мл) і 1095 водн. МансСоОз (100 мл); сушили Маг50»5; фільтрували; і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання сумішшю 6/1 петролейний етер/ЕАс), отримуючи сполуку 544 (4,8 г, вихід 8995) у вигляді білої твердої речовини. іп/2 - 193 (М-ОН).
Сполука 545 До розчину сполуки 544 (1,7 г, 8,08 ммоль) в СНесСіг (16 мл) в атмосфері М» при 60 кімнатній температурі послідовно додавали М, М- диїзопропілетиламін (4,22 мл, 24,23 ммоль) і метоксиметилхлорід (1,23 мл, 16,19 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин реакційну суміш обробляли 1 М водн. розчин НСІ (20 мл). Відділяли органічну фазу і двічі промивали 1 М водн. НСІ (2 х 20 мл). Об'єднані водні змивки екстрагували ЕТОАсС (2 х 20 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О».; фільтрували; і концентрували, отримуючи сполуку 545 (2,0 г, вихід 9795) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 - 193 (М-Омом).
Сполука 546 До розчину сполуки 545 (712 мг, 2,80 ммоль) в І- ВиОнН (5 мл) при кімнатній температурі додавали бензальдегід (512 мг, 5,04 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і потім обробляли трет-бутоксидом калію (393 мг, 3,50 ммоль).
Шийку колби промивали 1- ВиОнН (2 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 20 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли МТВЕ (40 мл) і промивали водою (3 х 20 мл). Об'єднані водні змивки екстрагували МТВЕ (20 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-3095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку 546 (290 мг, вихід 3095) у вигляді жовтого напівтвердого речовини. т/2 - 343,2 (М-н1).
Сполука 547а Трет-бутоксид калію (138 мг, 1,23 ммоль) і гідрохлорид 2- метилізонотинімідаміду (105 мг, 0,61 ммоль) зважували в мікрохвильовому флаконі. Додавали сполуку 546 (містить 32 мол.9о сполуки 545, 140 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (2,8 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі Віоїаде при 200 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподіляли між ЕТОАс (40 мл) і водою (40 мл). Органічний екстракт відокремлювали й промивали водою (20 мл). Об'єднані водні змивки екстрагували
ЕЮАСс (2 х 30 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 547а (65 мг, вихід 47905) у вигляді білої піни. пт/2 - 458,3 (М'-1).
Сполука 54ва До розчину сполуки 547а (132 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (1,3 мл) додавали воду (0,4 мл) їі 12 М водн. НСІ (0,15 мл, 1,80 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 16 год. при кімнатній температурі додавали МТВЕ (40 мл) і 1 М водн. Маон (2 мл). Суміш промивали насич. водн. МансСоз (20 мл). Водну змивку екстрагували
Зо ЕЮАСс (3х15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О»:4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 548а (103 мг, вихід 8695) у вигляді білої піни. т/72 - 414,2 (М--1).
Сполука 549а До розчину сполуки 548а (100 мг, 0,24 ммоль) в СНеоСіг2 (2,5 мл) додавали перйодат Десса -- Мартіна (210 мг, 0,50 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакції протягом 7 годин при кімнатній температурі додавали водн. Додавали 1095 Ма»5Оз (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 хвилин суміш екстрагували СНесСі»г (З х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водн. насич. МансСоОз (15 мл); сушили над Ма»5О»54; фільтрували; і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-6095 ацетону в гексанах), отримуючи сполуку 549а (96 мг, вихід 9695) у вигляді білої піни. т/2 - 412,2 (М--1).
Сполука 550а До перемішуваного розчину сполуки 549а (94 мг, 0,23 ммоль) в етилформіаті (0,55 мл, 6,84 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мабс.95 в метанолі, 0,52 мл, 2,27 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "С.
Послідовно додавали 12 М водн. НСІ (0,21 мл, 2,52 ммоль), ЕЮН (1,8 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (24 мг, 0,35 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 5 год. і концентрували.
Додавали насич. водн. МанНСОз (10 мл). Суміш екстрагували СНеСі» (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-100 95 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 550а (80 мг, вихід 8095) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 437,2 (М--1).
Сполука 551а Сполуку 550а (75 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в Меон (1,7 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.95 в метанолі, 0,080 мл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 2 год. і охолоджували до кімнатної температури. МТВЕ (10 мл) і 1095 водн.
МанНгРОх (10 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг5О: фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-100 95 ЕІАс в гексанах), отримуючи сполуку 551а (69 мг, вихід 9295) у вигляді білої пінистої твердої речовини. т/2 - 437,2 (М--1).
Т182 Сполуку 551а (68 мг, 0,16 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,38 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (23 мг, 0,080 ммоль) в ДМФ бо (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Додавали піридин (0,038 мл, 0,47 ммоль). Реакцію нагрівали при 55 "С протягом 2,5 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕТОАс (20 мл). Суміш промивали водою (3 х 15 мл).
Органічний екстракт сушили над Маг250О»5, фільтрували й концентрували. Остаточний піридин видаляли азеотропним випаровуванням з толуолом на роторному випарнику. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕАс в гексанах), отримуючи сполуку
Т182 (58 мг, вихід 8595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 435,2 (Ма-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,67 (дд, у - 5,2, 0,68 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,09 (ддд, у - 5,2, 1,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,56-7,47 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,50 (дк, у - 13,1, 6,6 Гу, 1Н), 2,36 (тд., ) - 11,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,97-1,81 (м, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,60 (м, 1Н), 1,29 (д, У - 6,5 Гц, ЗН).
Сполука 547р Трет-бутоксид калію (157 мг, 1,40 ммоль) і гідрохлорид хінолін-5- карбоксимідаміду (146 мг, 0,70 ммоль) зважували в мікрохвильовому флаконі. Додавали сполуку 546 (містить 42 мол.9о сполуки 545, 160 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (3,2 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі Віоїаде при 200 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподіляли між ЕТОАс (15 мл) і водою (15 мл). Органічний екстракт відокремлювали й промивали водою (15 мл). Об'єднані водні змивки екстрагували
ЕЮАСс (2 х 10 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-5095 ЕТОАсС в гексанах), отримуючи частково очищене сполуку 54765 (чистота 90905, 45 мг, вихід 2795) у вигляді білої піни. пт/л - 494,2 (М--1), яке використовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Сполука 5486 До розчину сполуки 547р (чистота 9095, 106 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) додавали воду (0,2 мл) і 12 М водн. НСІ (0,19 мл, 2,28 ммоль) послідовно при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 7 год. при кімнатній температурі додавали
МТВЕ (20 мл) і 1 М водн. Масон (2,4 мл). Суміш розбавляли насич. водн. МансСоОз (20 мл) і екстрагували СНоСі» (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг505, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 54860 (73 мг, вихід 84905) у вигляді білої піни. т/72 - 450,2 (М--1).
Зо Сполука 5496 До розчину сполуки 548р (73 мг, 0,16 ммоль) в СНеСіг (1,6 мл) додавали перйодат Десса -- Мартіна (138 мг, 0,33 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування реакційної суміші протягом 5 годин при кімнатній температурі додавали додаткову кількість перйодату Деса -- Мартіна (69 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 годин і гасили 1095 водн. Маг25Оз (10 мл) ії 1095 водн. МансСоО»з (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 хвилин суміш екстрагували СНеСі» (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-7095 ЕЇОАс в гексанах), отримуючи сполуку 5496 (59 мг, вихід 8195) у вигляді білої піни. т/2 - 448,2 (М--1).
Сполука 5506 До перемішуваного розчину сполуки 5496 (57 мг, 0,13 ммоль) в етилформіаті (0,31 мл, 3,85 ммоль) додавали метоксид натрію (25 мабс.95 в метанолі, 0,29 мл, 1,27 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували до 0 "с.
Послідовно додавали 12 М водн. НСІ (0,12 мл, 1,44 ммоль), ЕЮН (1,2 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (14 мг, 0,20 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 5 год. і концентрували.
Залишок розподіляли між ЕОАс (20 мл) і насич. водн. МанСОз (20 мл). Водну фазу відокремлювали й екстрагували ЕІЮАсС (2 х 10 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над
Маг5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-7095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 5505 (49 мг, вихід 8195) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 473,2 (М'-1).
Сполука 55156 Сполуку 550р (48 мг, 0,10 ммоль) розчиняли в Мен (1,0 мл). Додавали метоксид натрію (25 мас.9о в метанолі, 0,047 мл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 год. і охолоджували до кімнатної температури. Суміш розподіляли між
СНесСі (20 мл) і 1095 водн. МаН»РОї (10 мл). Водну фаз у відокремлювали й екстрагували
СНеСіІ» (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над Маг5Ох, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕІОАсС в гексанах), отримуючи сполуку 55165 (39 мг, вихід 8195) у вигляді білої пінистої твердої речовини. Іп/2 - 473,2 (М'-1).
Т183 Сполуку 551р (38 мг, 0,080 ммоль) розчиняли в безводному ДМФ (0,2 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (11,5 мг, 0,040 ммоль) в ДМФ бо (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 9С протягом 1 години. Додавали піридин (0,032 мл, 0,40 ммоль). Реакцію нагрівали при 55 "С протягом 2 год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали ЕАс (20 мл). Суміш промивали водою (3 х 20 мл). Органічний екстракт сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-8095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи сполуку Т183 (28 мг, вихід 7495) у вигляді білої пінистої твердої речовини. м/2 - 471,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») 5 9,33 (ддд, У - 8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,97 (дд, у - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,39 (дд, у - 7,3,1,3 Гц, 1Н), 8,25(дт, у -8,4,1,1 Гу, 1Н), 7,84 (дд, у - 8,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,57- 7,49 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,51 (дк, у - 12,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,41 (тд, у) - 11,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,03-71,83 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,66 (м, 1Н), 1,31 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Т184 Суміш сполуки Т50 (140 мг, 0,319 ммоль), гідридобдиметилфосфінова кислота-
КР)ІЇводеньбіс(диметилфосфініто-КР)|платини (ІІ) (13,1 мг, 0,031 ммоль), ЕЮН (3 мл) і води (3 мл) нагрівали з доступом повітря зі зворотнім холодильником протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар СеїйетФф). Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕОАсС в гексанах) до сполуку 7184 (86 мг, вихід 5995) у вигляді білої твердої речовини. т/2 - 457,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,48 (с, 1Н), 8,65 (дд, У - 5,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,50 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,25-8,20 (м, 2Н), 7,65-7,58 (м, 2Н) 7,24-7,17 (м, 2Н), 5,72 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 3,07-2,88 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,66 (м, 1Н), 2,24 (тд, у - 12,7, 2,6 Гц, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,32 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
Т185 Суміш сполуки 131 (91 мг, 0,207 ммоль), гідридобдиметилфосфінова кислота-
КР)УЇводеньбіс(диметилфосфініто-КР)| платини (Ії) (8,5 мг, 0,020 ммоль), ЕІЮН (2 мл) і води (2 мл) нагрівали з доступом повітря зі зворотнім холодильником протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь шар цілить. Фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, елюювання 0-10095 ЕТОАс в гексанах), отримуючи частково очищений продукт, який розтирали з ЕІЮАсС при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом 5 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину збирали фільтрацією і сушили іп масо, отримуючи сполуку Т185 (20 мг, 2195 вихід) у вигляді білої твердої речовини. т / 72 - 459,2 (М я 1); " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 8,63 (дд, у - 5,2,0,8 Гц, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,13 (ддд, у) - 5,2, 1,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 5,36 (розш.с,
ЗН), 3,04 (д, У - 14, 8 Гц, 1Н), 2,98-2,78 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,37 (дд, У - 144,25 Гц, 1Н),2, 30 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,68 (ддд, У - 11,7, 10,7,2,2 Гц, 1Н), 1,49 (кд, У -12,, 5, 5,4 Гц, 1Н), 1,32 (й, у 6,6 Гу, ЗН), 1,29 (с, ЗН).
Приклад 2. Методи і матеріали біологічної активності.
А. Аналіз репортерного гена люциферази АКЕсС32
Аналіз репортерного гена люциферази АКЕс32 дозволяє кількісно оцінити ендогенну активність транскрипційного фактора Мгї2 в культивованих клітинах ссавців. Клітини АКЕсСЗ32 отримані з клітин карциноми молочної залози людини МСЕ-7, які були стабільно трансфіковані репортерного конструкцією, що містить ген люциферази світлячка, розташований в послідовності після восьми копій послідовності щурячого 5ТА2-елементу антиоксидантної відповіді (АКЕ) (УмМапуд сеї аїЇ., 2006; СХ Віозсіепсе5). Активний МАКЕ2 зв'язується з послідовностями АКЕ і підвищує експресію гена люциферази світлячка. Для оцінки МКЕ2- активуючого потенціалу сполук, що тестуються, клітини АКЕс32 висівали в чорні 96-ямкові планшети зі щільністю 20 000 клітин на лунку в трьох повторностях в ОМЕМ 1095 ЕВ ж 0,8 мг/мл генетицину й інкубували при 37 "С з 59500» в зволоженій атмосфері. На наступний день клітини обробляли ДМСО (носій) або сполукою, що тестується (діапазони концентрацій 0,4-200
НМ або 2-1000 нМ) протягом 19 годин. Активність люциферази визначали з використанням аналізу люоциферази ОМЕ-СіІо (Рготеда). Сигнал люмінесценції вимірювали на зчитувальному пристрої для мікропланшетів ВМО РВегазіаг Середнє значення люмінесценції в лунках, оброблених сполукою, що тестується, було унормовано до значень в ямках, оброблених ДМСО, і наведено у вигляді кратності індукції. Дані були проаналізовані з використанням ПЗ СтарпРай
Ргізт версії 6.00 для УМіпдом/у5, сгарпРай Зоймаге, Ла-Хойя, Каліфорнія, США. Для підгонки даних була використана нелінійна регресійна крива з відношенням од (агоніст) до відповіді з використанням моделі зі змінним нахилом. Максимальне порогове значення (у випадках, коли це було можливо) було встановлено як 50-кратне порівняно з ДМСО. Значення ЕСох були інтерпольовані на основі кривої. ЕСгх відповідає концентрації сполуки, що тестується, необхідній для дворазового збільшення активності З5Т АКЕ-люциферазного репортера.
В. Аналіз КОКУ і життєздатність клітин
Система аналізу КОКу була придбана у Іпдідо Віозсіепсе5. В даному аналізі ядерних рецепторів використовується лінія клітин людини, розроблена для експресії високих рівнів гібридної форми асоційованого з КАК орфанного рецептора гамма (КОКУ) людини. М-кінцевий бо ДНК-зв'язуючий домен (ОВО) нативного рецептора КОКУ був замінений дріжджовим СА 4-0ОВО для отримання гібридного ядерного рецептора САГ4-КОКу. Репортерного клітинну лінію трансфікують плазмідою, яка кодує ген люциферази жука, під контролем розташованої перед сайтом транскрипції активуючої послідовності ЗАЇ 4 (АБ). СА 4 зв'язується з ОАЗ і збільшує транскрипцію розташованих далі генів-мішеней. Гібрид СА 4-КОКУу є конститутивно активним; отже, основне застосування цієї системи аналізу репортера полягає в скринінгу сполук, що тестуються, для кількісної оцінки зворотних агоністичних активностей стосовно КОКу людини.
Для оцінки зворотньої агоністичної активності сполук, що тестуються, стосовно КОКу репортерні клітини висівали в білі 96-ямкові планшети в трьох повторностях і обробляли ДМСО (носій) або сполукою, що тестується, (діапазони концентрацій 0,4-200 нМ або 2-1000 нМ) при 37 "С з 595 СО 2 в зволоженій атмосфері протягом 23 годин. Після цієї інкубації в ямки додавали люциферин і визначали активність люциферази шляхом вимірювання сигналу люмінесценції З використанням пристрою для зчитування мікропланшетів ВМО РвВегавіаг. Життєздатність визначали з використанням мультиплексного аналізу живих клітин (Іпаідо Віовзсієпсев).
Значення зі зразків сполуки, що тестується, були унормовані до значень із зразків, оброблених
ДМСО. Дані були проаналізовані з використанням ПЗ СгарпРай Ргізхт версії 6.00 для М/іпдохув,
СгарпРад Зоймаге, Ла-Хойя, Каліфорнія, США. Нелінійний регресійний аналіз з відношенням од (інгібітор) до нормованої відповіді з використанням моделі зі змінним нахилом застосовували для підгонки даних і визначення значень ІСбзхо інгібування КОКУ і життєздатності клітин.
С. Вивільнення І/-17 з диференційованих первинних Т-клітин людини та життєздатність клітин
Первинні кріоконсервовані СО4-- Т-клітини людини (опа, донор Мо 0000402103) висівали в середовище для зростання лімфоцитів-3 (І СМ-3, І опа) відповідно до рекомендацій виробника і залишали для відновлення приблизно на З години при 37 "С з 595600» в зволоженій атмосфері.
Після стадії відновлення клітини збирали центрифугуванням і повторно висівали в 96-ямкові планшети зі щільністю -«- 140 000 клітин на лунку в середовищі І ЗМ-3, яка містила ДМСО (носій) або сполуку, що тестується (діапазони концентрації 2-500 нМ або 4-1000 нМ). Для кожної умови засівали три ямки. В якості носія використовували ДМСО (кінцева концентрація х0,190).
Одразу після посіву СО4ж- Т-клітини активували шляхом додавання активатору бупабеаадь
Зо Нитап Т-Асіїмаютг СО3/Сб028 (ІШїе Тесппоодіе5; співвідношення сфер до клітин 1:2,5) і диференціювали в клітини Тй17 шляхом додавання суміші наступних цитокінів: трансформуючий фактор росту-В (ТОБ-Д, 5 нг/мл), 1-6 (20 нг/мл), І -23 (20 нг/мл) і 17-18 (10 нг/мл). Недиференційовані контрольні клітини отримували тільки цитокін І/-2 (50 нг/мл). Всі людські рекомбінантні цитокіни були придбані у компанії КУО бувзієт5. Після 46-годинної інкубації при 37 "С з 5956002 в зволоженій атмосфері планшети центрифугували протягом З хвилин при 250 х 9, і половину супернатанту переносили на новий планшет для використання в аналізі І/-17А (див. нижче). Життєздатність клітин оцінювали у вихідному планшеті з використанням прямого аналізу Сусбиапі (Ше Тесппоіодіеєз)о. Значення Субицапі із зразків сполуки, що тестується, були унормовані до значень із зразків, оброблених ДМСО.
Концентрацію 1 -17А в супернатанті вимірювали з використанням аналізу гомогенної флуоресценції з вирішенням за часом (НТК) (Сізріо Віоахзауз) відповідно до протоколу виробника. Аналіз проводили при кімнатній температурі в 384-ямковий твердих планшетах білого кольору малого об'єму (Сгеіпег Віо-Опе). Зразки та стандарти (серійно розведений людський рекомбінантний 1Ї/-17А (діапазон концентрації 0-5000 пг/мл; біотести Сівріо) інкубували з кон'югатом антитіла до ІЇ/-17А людини протягом 16 годин і флуоресценцію вимірювали з використанням пристрою для зчитування мікропланшетів Рпегазіїаг Е5 (ВМО
Гаріесп) в режимі НТКЕ (збудження при 337 нм і випромінювання при 665 нм і 620 нм).
Концентрації І--17А були оцінені в двох повторних аліквотах супернатанта з кожної лунки, що дало загалом шість показників на умову тесту. Було розраховано відношення сигналів 665 нм/620 нм і концентрація ІІ -17А в кожному зразку була визначена шляхом інтерполяції відносно стандартної кривої. Значення 1/-17А зі зразків сполуки, що тестується, були унормовані до значень із зразків, оброблених ДМСО. Дані були проаналізовані з використанням ПЗ сСгтарпРайд
Ргізт версії 6.00 для УМіпдом/5, сгарпРай Боймаге, Ла-Хойя, Каліфорнія, США. Нелінійний регресійний аналіз із відношенням од (інгібітор) до нормованої відповіді з використанням моделі зі змінним нахилом застосовували для підгонки даних і визначення значень ІСво інгібування І--17А і життєздатності клітин.
Таблиця 1
Активність сполуки в аналізах інгібування ПІ/-17, інгібування КОКУ і активації МКЕ2
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм - Мн
Мо : т их ОМе б6боЗ н/Д 487 о
Н
М. .ОМе че ї т2 . М її 120 н/Д 247
Ме : 7 ОМе о
Н ге сСНз -
ТЗ . М її 124 н/Д 232
Ме :
Ох ОМе о
Н
М
-З- т4 ОМ й 142 н/Д 449
Мо :
Ко ОМе о
Н
М чЗ ре т5 ОМ й 178 Н/Д 365
Мо :
Ко ОМе о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
М. Е -чШ
Її те - Мк 152 н/д за
М І о
Н
ЩІ, - т7 - 176 н/Д з88
Мо : и ЗОМе о
Н
Фі
Ж
ТВ - Мт 299 185 5ЗА ор о
Н
М
- - те - Мк 114 67 510
Мо І о
Н
Х
( то ов н/д н/д н/Д
Мо : о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ их
Х т М м »2000 Н/Д 2438
Те : о
Н ті? - ММ н/Д н/Д н/Д
Мо : о
Н
М
ЗУ ї
ТЗ ОМ т 748 476 »2000
СО но
Н
М
"Є у т14 ща М 71 84 281 о в о
Н
М
З ре
Т15 0 - М М 117 н/Д 738 о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
М
Ме ї т16 МН. 00/МмбСМм 305 223 1000 тА ро о
Н
М
З ї
Тт17 ОМ м »2000 н/Д 839
М І
Фо о
Н
М че ї т18 М М 100 н/Д З81
М т о
Н т19 - м 143 н/Д 7 що 2 о
Н
СЕЗ тго І о М 425 н/Д 608
Мо З ! 7 о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ)
М з ї т - тя 233 н/Д 443
ОО С о Н он омЯтм
Те: А то2 Ті я во8 н/Д о
Н т23 - Мт 255 40 144 що о
Н
М
"ЗХ ї
ТгА - ММ 399 н/Д 171
МС а о Я. 2 СЕЗ
М
З ї
Т25 - МТМ 278 Н/Д 449
Ме р хх і. о Її М
М че у т26 М М 220 н/Д 267
Мо а СЕЗ о . . -
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М)
М аз
Ї т27 М М 145 Н/Д 181
ОС о , СН
М
У ї т28 - Мт 180 н/д 141
СС о ; сі
М
З ї т29 М щі 337 Н/Д 484
Мо І | с о дм
Н
М е ї тзо М т 165 н/Д 136
Ме 7 г З 7 о Н ОМе
М з ї т31 М т 228 н/Д 186
І о 7 сі о і СІ
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
М
З
Ї тз32 М М 54 272
Мо 7 : З Ще о
Н
М ОМе -
Її
ТЗ ОМ М 126 40 480
Ме 7 : З 7 о
Н
- ММ тза4 Мо Ф фі 482 н/Д 469 о
Н о й т35 м 287 н/дД 575 ро о
Н
М аз ї тз36 ОМ т 161 125 484
МС о о
Н
М
ЗЕ
Ї т37 М М Б2 32 351
Мо 7 : З 7 о Е
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М
М
З з - т38 ОМ М 5О4 374 »2000
Мо 7 : З 7 о Е
М че
Ї т39 - 87 63 427
Мо 7 : З 7 о Н
Е
М че д т40 ОМ т 67 63 273
Мо г З З о о Е
М
Ме - тА ОМ й А 64 528
М І ой о о
Н
М че -д- та? М я 88 165 513 о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ сполуки Сполука (НМ) (нм) ох (НМ)
М. иСНз
З за т43 ОМ т 40 39 278 жо Се о;
Н
Кк
М т44 во 85 596
ММ
МС о | 7 о
Н с
Но
М я т45 о 723 1057 »2000
ОМмЯТМ
Те г 7 о
Н о
М т46 во 116 177 735
ММ
Мо З | 7 о
Н
Х с
Мо хх т47 ша 238 38 в22
Мо во 7 о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ)
СІ
МН» у т48 ММ 171 225 460
Ме г 7 о
Н о ба
ХУ т49 ом 121 181 491
Ме о | 7 о
Н пе СН -- т5о М т 49 40 256
МС 7 г З 7 о Е
Н т» СНнз - т51 ОМ т Е 5О 47 364
Ме 7 т З - о
Н
М че - тв2 М М Е 5О 35 272 жна в о Е
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М
М че с т53 омЯтм ЗЗ 380
Мо о | 7 о Е
Н те СЕз
Її тьа ОМ м 31 483
МС 7 І З 7 о Е
Н
М
- ра
Тт55 М т 1117 590 »2000
Мо 7 : З 7 но Е
Н
М
-- р т56 ОМ М Е 51 46 193
МС 7 т З - о
Н
М
- у т57 ОМ М 113 77 419 ме 7 : З 7 о Е
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ) ех ря т58 - 91 155 й - Фа т о ї Е
М: - т5О9 155 34 311 оМЯтм
Мо А о 4 Е в
З Ї тво 195 н/ 380
ОМЯТМ д
Мо у 7 о ї Е м. М за 5 тт о
Мо г | о о о.
Н хх ше м тв2 - ММ 130 39 401 - с, з о 4 Е -
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ сполуки Сполука (НМ) (нм) ох (НМ)
Е
М
"ФУ ла тез мм 42 21 259
Ме о 7 о / Е го те м. за тв4 114 35 425 6 оМТм
МС З 7 о Е
Н
М
"З ой т65 129 29 463
МТМО
Ме о В о
Н
М»
Ж
МУСТМ ОЕ тев - | 64 39 190 я с у з о
Н
ММ ще Й тв7 ОМ й, Е 108 63 208
Є о Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ
ВЕ ля
М
"Ф - тв68 мя м 121 31 253
Ус о і Е
М
"г - тво МУ М 49 20 227
Ме 7 т З 7 о і Е м- ще т7о М М 153 61 391
МС 7 : З 7 о; Й Е о- ве т ОМЯТМО 229 198 780 рус о
Н
Ум Ме б т72 МТМ 135 Н/Д 374 й ту Щі о і Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
М
СА. т73 М М Е 141 407 о
Н
С
М. 2 т74 МУ м 57 49 507 реве о Е
Н хх
М. 2 т75 «ММ е 82 42 ББ2 оо 2 в)
Н е М че
Ї т76 ОМ т Е 82 35 315
ОО о
Н
Е
М
-д т77 ом 82 31 264
Й ту Щі о Е
Н з02
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М,
М її вх т78 М М 184 629
ОС о і Е м" ї т7а МУ М 77 143 109 ме; 7 т З 7 о Й Е
М
-е - тво ОМ М 82 58 312 ме; 7 т З 7 о й Е
ТВ - м 247 н/д 705 т - сус З о і Е
М зи ТОН -д- тв2 М м 169 н/Д 480
Мо 7 : З 7 о Й Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм;
Е м з 2. т83 ММ є 72 35 484
МС ша о . о -
Н
М
З
Ї 7 тва ОМ М 73 36 321
МС Ша о о Е -
М
"У а, т85 М М 88 38 307
ОО о Її Е
М ря т86 - м 112 З 276 раю о о; Ї Е
М-О у т87 - ММ 88 109 245 - У З о До Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ их
ГУ
-б
МС у 7 о
Н
М
З і - ТЕ т89 М М 87 62 274
ОСС о Е
Н
Е
М
"У і о ТЕ т9о0 ша 37 301
Мо о | 7 о Е
Н
С
М т91 о 323 285 ББ2
МС у В о й Е
С
ХК т92 М М 164 97 491
Мо 7 т З 7 о й Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М
М ее з - т93 ОМ М 67 101 283 о
Н
М
"У / - т94 ОМ М Б2 5В 321
Мо г Ж; со о
Н
М че - т95 ОМ т 61 430
Мо :
Кт ке о
Н
М че - тоб - ММ в 135 58 492
М І о
Н
М
- - т97 М їх С 35 330
М І ой ; о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ их
М
"У
Ї - тов8 М'УСМ о »2000 51000 »2000
Е І хх «СНз
Мо І хе м" но о
Н
М
"З
Ї - т99 ОМ м 194 189 5ОВ
Я о
Н
М
ЗЕ
Ї - т100 ОМ й, 212 178 865
Мо ти кх со о м
Н
М
З
Ї
МТМ т101 - | 117 200 295
МС а
ХО
Н о
М че - т102 щи М 59 153 287
Мо ша д- о о-/
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
М
"Є - т103 М М 144 38 277
Мо а - о не В,
Н
М
Ме - т104 ОМ т 92 293
Мо их - о 0-4
Н
М че - т105 М ї 4А 65 292
Мо тих М - о ом
Н
М
-е - т106 ОМ й 173 139
Мо пр хх М
ПУ- о М-о
Н
М че - 107 ОМ т 101 170 284
Ме пк 2 о у
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М)
М
ЗЕ
- т108 ОМ т 97 21 225 о
Н
М
- - поз м 18 251
Мо г З о Й Е
М
У а т110 ОМ М 82 37 317
Мо г ХГ до о
Н
М
У о т М їх С 19 317
М І о
Н
М
ТЙ 5 т112 М М 87 85 559
Мо І Ж, др о
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх М)
М
ТЙ вх т113 ОМ т 91 48 734 о
Н
М
ТЙ вх т114 ОМ т 46 484
Мо о 7 о і Е
Е г - т115 ОМ М 58 14 260 ме: у 7 о Й Е о н г -- т116 ом 97 65 303
Мо вору 7 о і Е о о ль -
Тт117 шаг 73 58 232
Мо о | 7 о Й Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ
М
"ЗУ тТ118 . ММ 71 28 395
Мо о | С о Е
Н
НС о -
Т119 . ММ 70 37 З51
Ме З 7 о Е
Н
Е га ря т120 Й М » С 51 29 334
М І до о
Н
Е
М
"У
Ї :
Тт121 І М м 73 36 390
Мо т Ї А др о
Н
Е | М й т122 . ММ 31 402
МС З 7 о Е
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ
М
"З оз т123 мм ББ 20 371
СУ о ї Е
М че
І оМЯтм т124 МС т Лі 65 22 220 о 98 Е -
М з дк т125 мм 117 27 59
Мо А о хІ- Е -
М
-З-
Ї
У т126 цк - Т Ї БВ 36 280 ис
Е
"З (С т127 онйк 36 343
Ме ша о хі- Е 2
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (нм
Е
М
З з ; т128 мм 238 н/д 1385
Ме г | 7 о Е
М Е т129 0 - М М 394 н/Д 697
Мо а о і Е
М
З
- т130 мя 183 н/д 692 мс.т А о і Е ех - т181 мс б. мм н/Д н/Д н/д тих я о є а
М
Є з - т132 о М т 113 74 437 ме: а о і Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зм)
М че
Ї т133 о. МТМ 162 нд 1199
Мо я ох Е
М
З
Ї т134 Мт вві нд 3137 о
Н
М
- ї й т135 м 2048 н/д 52000 7»
Ж Н о ОМе
М че с що т136 Мо Фо фі 132 25 518 07 Е он
М че о
ММ т137 ме ЛІ 114 274
Ос
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ их
М че у -
Т138 М М 108 167 641
М т р ІВ, о
Н й
С
Х т139 162 104 222
МТМ
МС о | 7 о Й Е
М" - т140 179 26 451
МТМ
МС о | 7 о Й Е ех ще т144 236 22 557
ММ
- тоу Щі о і Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ ох нм,
СНз о-5-0
М
Ї т142 Ж 143 77 217 оМЯТм
Ме ша о - Е - о
М 7,
Ії сн
До З т143 МЕМ 210 94 5ЗВ г ту Я
Ге; ; Е о. СНз ме св о од т144 мам 117 72 299 й у (я о; ї Е
М че й
М сМ т145 цк І 44 15 337
Іс
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ их
М че с
ММ т146 МС т Лю 49 10 447 ов
СНз
М
ЗХ
Ж
Тт147 34 М 287 БА »2000
Мо у 7 о; Й Е
М
З ї т148 й М 259 77 1758
Мо : З Ще о о Е
М
"Є г 7 т149 ОМ М 45 14 330
Мо о | 7 о Й Е о
М он -д
Т150 мм »2000 Н/Д »2000
Мо г з о Й Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ
ВЕ ля о -д- т151 ша 100 БА 1111
Й ту ЩІ о і Е о
Ма м"ЄНз
І
- СН т152 ша 81 46 323
Мо о 7 о І Е
М би о ря
Т153 мам 102 Б? 282
Мо у В о і Е
М о гм -- т154 ОМмтМ 119 65 469
Мо о | 7 о / Е я -
СНз тІББ С мтм 100 " 267
МС о 7 о і Е
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ ох (НМ)
М
-з й
СНз т1Бб С мятм 112 БА 333
МС т АК З о л Е
М
ЗЕ
-- оМмсм тІ57 МС г З 83 23 304 о 7 Н Е
М
-з ї
ОМ ТМ т158 Ме г | Фі 36 16 315 о / Е
СН
М
З с -
ОМ т159 Те 7 | Фі 32 22 337 о / Е
СНЗ
М
- -- т160 М т СНуз 95 22 418
МС І
Ге;
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ ох нм,
М з
І т161 - ММ 134 н/Д 158
МС хх н сна
М че йд т162 М м 129 БО 601
Мо тик о . В -
Н
М
З д рай т163 с Ол 179 НД 312
ОСС
З | | (З
Н
М
ЗШ ря т164 ве МУСМО ЕЕ 201 ЗБ? 1059
Мо А о . . -
Н ря й т165 С МУТМ є 274 65 863
Ме ШК о о о -
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зх (НМ)
М
У де
ОМЯТМО т166 є сн З 11 З 878 о . . А -н
М з о т167 щ ММ Е 251 106 493
Мо З - о
Н
М
З
Ж т168 о з, є 156 32 1239
Ме ОЗ | - о
Н
М чЗ о т169 щ МЯМ Е 118 35 540
Мо г | С о
Н
М
; /7 0000 М-
Т170 МС Е М 245 147 1222 "тн У
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ сполуки Сполука (НМ) (нм) ох (НМ)
М хх по Е 0 М-
Тт171 чес Е М 263 120 1474 "її" У
М Е хх - і т172 М : М 189 Н/Д 998 ср "її" У ! В х 00 М-
Т173 Ме т М 717 Н/Д »2000
Ср "ї« У
М я 00 М- т174 Ме х М 190 Н/Д »2000 "її" У
М що
Ї
Тт175 Й мм Е 484 329 »2000
ЗО о:
І Н
М че зе - т176 Й мн Е 834 455 22000 го 2 о :
Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ ох (НМ) о
М
- МН» й т177 ММ 151 Н/Д 491 й тру Ще о
Н м М од Ж й о т178 ОМЯМО в 113 130 АдА
Мо І А В
Ге; о .
Н
М у сус т179 ОМ т Е 115 27 649 о
Н
М че
У тт18о ОМ М Е 61 21 494
Ме хи о . . 2
Н
М
- ря
Т181 М т Е 158 Н/Д 518
Мо З 7
Ох - Н
Номер КОРУ ІСво | НІ/17 ІСво | МАЕ2 АВЕ зк м м. СН о тм т182 Кк 37 44 892
Я їй о Н
Ма
Є і тм т183 жк 94 70 1868 іо) З кА о Н ге СНз - т184 с, ММ 293 н/Д 1832 тА
А о й Е ге СН -
Т185 о М М »2000 н/Дд »2000
НОМ пл
Е о Н
М че ї- т186 ЩО т Е 382 195 »2000
МС І жх о
Н
Номер КОКУІСво | ПІ/17ІСво | МАБ2 АВЕ
М. иСНз з за
Т187 Й ММ 277 н/Д 22000
Ме а о Н Е
Всі сполуки, композиції та способи, розкриті й заявлені в цьому документі, можуть бути виготовлені та виконані без надмірних експериментів в світлі сьогодення розкриття. Хоча розкриття може бути зосереджено на кількох варіантах здійснення або може бути описано в термінах переважних варіантів здійснення, фахівцям в цій галузі техніки має бути очевидно, що варіанти й модифікації можуть застосовуватися до сполук, композицій і способів без відступу від суті, обсягу й концепції винаходу. Вважається, що всі варіанти й модифікації, очевидні для фахівців в даній області техніки, знаходяться в межах суті, обсягу і концепції винаходу, як це визначено в поданій формулі винаходу.
ПОСИЛАННЯ
Наступні посилання тією мірою, якою вони надають зразкові процедурні чи інші подробиці, що доповнюють викладені в цьому документі, спеціально включені в цей документ шляхом посилання.
Апаегзоп, Ргасіїса! Ргосе55 Везеагсп а Оємеіортепі - А Сціає Тог Огдапіс Спетівів, 279 єд.,
Асадетіс Ргев55, Мем Могїк, 2012.
Воїї, єї а!., Віоогд. 5 Мед. Спет. Гей., 13:955-959, 2003.
Вгадзнаму, єї а!., Адуапсей Зупіневзів апа Саїаїувів, 351:2482-2490, 2009.
Вгоппег, вї а!., Ехреп Оріп. ТНег. Раї., 2016, Рибіїзней Опіїпе Анеаай ої Ріїпі
Ецімага, еї а!., У. Іттипої!., 193(5):2565-73, 2014.
Санеп, єї аї., Майте Неміем5 Іттипоіоду, 14(9):585-600, 2014.
Сагідіраїі, Теїганедгоп І еНегв, 31(14):1969-1972, 1990.
Напароок ої РІіагтасешііса! Зайв: Ргорепієвх, апа Ове, етапі апа М/ептшй Еавз., Мепад
Неїмеїса Спітіса Асіа, 2002. и єї аї., у. Сііп. Іпмевзі., 121(10):4015-29, 2011.
Міоз5зе апа Коїї5, Маїиге Неміємув, 11(10):763-776, 2012.
Веадап-5Нам еї аІ., ЕАБЕВ .)., 22(3):659-661, 2008.
Оті, Магсп'5 Адмапсеа Огдапіс Спетівігу: Кеасіп5, Меспапізт»5, апа бігисіиге, 7" Ед.,
УМіеу, 2013.
Маїе апа 5КокКозв, Іпіегпайопаї дошигпаї ої Іпїаттаїйоп, 2012:1-10, 2011.
Уапод, еїа!., Ттепав іп Рнаптасо!одіса! Зсіепсев, 35(10):493-500, 2014. «папа, еїа!., Асіа Рпаптасоїодіса 5іпіса, 36:71-87, 2015.

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули: к Ж 11 М й м 1 Вз ш-С 9 й Ех Ж 14 2 8 КБ ) о Но З - Кв ; () де: зв'язок між атомами вуглецю 1 і 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 і 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; а дорівнює 0, 1 або 2; ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)На, де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; В: відсутній або являє собою водень або алкіл(с«12), циКЛОЗалКкілі(с«1і2), алкеніл(с«12), алкініл(се12), арилео-іг), аралкіл(с«1і2), гетороарилісхі2), гетероаралкіл;се12), ацилі(с«1і») або заміщений варіант цих груп; за умови, що, коли зв'язок між атомами вуглецю 4 і 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг відсутній; Аз являє собою алкіл(с«12), алкеніл(с«і»), ариліс-іг), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь-якої з цих груп; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), аралкіл(с«сів), заміщений аралкілу(с«ів), гетороарилі(схівз), заміщений гетороарил/с-ів), гетероаралкіл/сх1в), заміщений гетероаралкіл/с-18), гетероциклоалкіл/(сх18), заміщений гетероциклоалкіл;с-1в), амідо(с«із)у, Заміщений амідосс-ів), 860 мі че де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Зо Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкілі(с«і2, цИиКлоалкіл(ся12), диклоалкокси:схі12), арилесаі12), аралкіл(се12), гетороарилі(с-ї2), гетероаралкіл/са12), гетероциклоалкіл;/сх12), ацил/саі2), ацилокси:сс-2), алкіламіноссх12), діалкіламіноссе12), алкілсульфоніламіносс«12у або заміщений варіант будь-якої з останніх тринадцяти груп; або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -М2-С(О)МАс-А», де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл/(схв); і А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзВа, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що, коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, Кг і атом водню біля атома вуглецю 5 відсутні; або її фармацевтично прийнятна сіль; де, коли будь-який з термінів алкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетороарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, амідо, ацил, алкокси, циклоалкокси, ацилокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкоксисульфоніл, алкілсульфоніламіно, алкандіїл, арендіїл, гетероарендіїл або гетероциклоалкандіїл використовується із "заміщеним" модифікатором, один або більше атомів водню були незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -Ї, - МН», -МО», -СО2Н, -С(О)Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН»з, -ОСНеСНз, -Ф(0)СНз, -МНОН»з, -МНОНеСН», Зо -М(СНз)г, -С(О)МН», -ФС(О)МНеОНз, -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНО(О)СНз, -5(0)2СНз, -(Ф002ОН або -5Х0)2МН».
2. Сполука за п. 1, далі визначена як: КА
Ж. 11 М й м" 'Вз Бш 9
В. х о ий 2 8 КБ 7 о ОН - К» в ; (Ії) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 і 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; зв'язок між атомами вуглецю 4 і 5 являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)НВа; де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; В: відсутній або являє собою водень, алкілі(с«і2), цИКЛОГалКіл(с«і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і2) або заміщений варіант останніх чотирьох груп; за умови, що, коли зв'язок між атомами вуглецю 4 і 5 являє собою подвійний зв'язок, Кг відсутній;
Аз являє собою алкіл(с«12), алкеніл(с«і»), ариліс«і2), аралкіліс«і») або заміщений варіант будь-якої з цих груп; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетороарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 М 5 з де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандії ліс«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОоалкіл(ся12), диклоалкокси:схі12), арилесаі12), аралкіл(се12), гетороарилі(с-ї2), гетероаралкіл/са12), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/сяз), ацилокси;сег), алкіламінос-12), діалкіламіносся12), алкілсульфоніламіносс«12у або заміщений варіант будь-якої з останніх тринадцяти груп; або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і Зо А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -М2-С(О)МАс-А», де: Уг являє собою арендіїлі(с«во) або заміщений арендіїлЛ|/схв); Вс являє собою водень, алкіл(с«вє) або заміщений алкіл/(схв); і А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); за умови, що, коли атоми вуглецю 4 і 5 з'єднані подвійним зв'язком, Кг і атом водню біля атома вуглецю 5 відсутні; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2, далі визначена як:
КА
Ж. 11 М й м" «Вз ш- 9
В. т Ж ий 2 8 КБ 7 о ОН 7 К» г ; (11) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 і 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)НВа; де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; Аг являє собою водень, алкілі(с«1і2), циклоалкілі(сх«і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«сіг) або заміщений варіант останніх чотирьох груп; Аз являє собою алкіл(с-1і2), арилі(с-12), аралкіліс-і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетероарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 мі че де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїл(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Зо Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОалкілуся12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетороарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилоксиссхі2), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«і2, алкілсульфоніламіно(с«і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх дванадцяти груп; або -ОМ1-Ах; де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -М2-С(О)МАь-А»,
де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзВа, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, далі визначена як: Кк
Ж. 11 М й М «Вз ш- 9
В. х С ий 2 8 КБ 7 о) «ЩА» Ко ; (ІМ) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 і 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)НВа; де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; Аз являє собою алкіл(с-1і2), арилі(с-12), аралкіліс-і2) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетороарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 му "У де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Зо Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОалкілуся12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетороарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилоксиссхі2), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«і2, алкілсульфоніламіно(с«і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх дванадцяти груп, або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -М2-С(О)МАь-А», де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзВа, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 4, далі визначена як: Кк Ж 11 М й М ії УНз Е 9
В. Е Щи 2 8 КБ 7 ) «ЩА: Ко ; (ХУ) де: зв'язок між атомами вуглецю 1 і 2 являє собою одинарний зв'язок, епоксидований подвійний зв'язок або подвійний зв'язок; ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)НВа; де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіносс«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; Зо АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетороарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 м "Х де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкілі(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл/сгв),
алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїл(с-«1») або заміщений гетероарендіїлі(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОалкілуся12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкілі(с«іг), гетороарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилоксиссхі2), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«і2, алкілсульфоніламіно(с«і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх дванадцяти груп; або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або -М2-С(О)МАь-А», де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і А: являє собою аралкіл(с«1і2) або заміщений аралкіл(с-12у; або -Аза, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 5, далі визначена як: Кк
Ж. 11 М й М ї 0 ЄНз ЕЕ 9 й Е Ж 14 2 8 КБ 7 о «ЩА» Ко ; (МІ) де: ВА: являє собою ціано, гетороарил(-в), заміщений гетороарил;сев), -СЕз або -С(О)НВа; де: Ва являє собою гідрокси, аміно або алкокси(схв), алкіламіно(схв), діалкіламіноссхв), алкілсульфоніламіно(с«з) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїлі(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетороарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 му Х де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОалкілуся12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетороарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилоксиссхі2), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«і2, алкілсульфоніламіно(с«і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх дванадцяти груп; або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкіл(с«в) або заміщений циклоалкіл/схв)у; 2860 -М2-С(О)МАь-А», де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Зо А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -Аза, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 6, далі визначена як: Ка
Х. 11 М й м" 1 ЄНз Еш 9 Мо Е Б 1 2 8 КБ 7 о в Ко ; (МІЇ) де: АВ? являє собою водень або алкілі(с«і2), циклоалкілу(с«1і2), алкеніл(с«і2), алкініл(с«і»), арил(се12), аралкілі(с«і»), гетороариліс-іг), гетероаралкілі(с«1і2), ацилісяіг) або заміщений варіант будь-якої з цих груп, або -алкандіїл(с«в)-циклоалкіл(сх1і2), або заміщений варіант цієї групи; Ва являє собою аміно, циклоалкіл(с«сів), заміщений циклоалкіл(с«ів), арил(с«ів), заміщений арилісхів), гетороарил/ісхів), заміщений гетороарилісхів), гетероциклоалкіл(с«сів), заміщений гетероциклоалкіл/(сх1в), 8б0 М я че , де: п дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ви" являє собою -Н, -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СМ, -5Н, -5002ОН або -5(0)2МН», або алкіл(іс«в), циклоалкілі(схв), арилісх«в), гетороарилісхво), гетероциклоалкіл/(схв), аЦИЛІ(схв), амідо(схв), алкокси(схв, ацилокси(схв, алкіламіно(с«в), діалкіламіноО(ссхв), -С(О)-алкокси(схв), /-С(0)- алкіламіно св), -С(О)-діалкіламіно св), алкілсульфоніл;схв), арилсульфоніл;/сгв), алкоксисульфоніл;(с-«в) або заміщений варіант будь-якої з цих груп; або -Х2-(СНо)р-Ва", де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп; і АБ являє собою аміно, гідрокси, -0О5(0)2С6НаСНз, ізопропокси, алкіл(с«і2, цИКЛОалкілуся12), циклоалкоксиссхі2), арилі(схі2), аралкіл(с«іг), гетороарилісе«і2), гетероциклоалкіл/(сх12), ацил/саг), ацилоксиссхі2), алкіламіно(с«і2), діалкіламіно(с«і2, алкілсульфоніламіно(с«і2) або заміщений варіант будь-якої з останніх дванадцяти груп; або -ОМ1-Аї, де: У являє собою алкандіїлі(с«з) або заміщений алкандіїлЛ/схв); і А; являє собою циклоалкілі(с«о) або заміщений циклоалкіл/схв); або Зо -М2-С(О)МАь-А», де: Уг являє собою арендіїлі(схво) або заміщений арендіїл/схв); Вь являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і А» являє собою аралкіл;(с«12) або заміщений аралкіл/(с«12); або -АзВа, де: Аз являє собою -О- або -МВе-, де: Ве являє собою водень, алкілі(с«є) або заміщений алкіл/сев); і Ва являє собою ациліс-1і2) або заміщений ацил/се12); або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 7, далі визначена як:
Кк АХ 11 13 а «0 ЄНз Еш 9 Мо Е З с 14 2 В КБ 7 6) Н 6 дя ; (МІ) де: В: являє собою водень, алкілі(с«1і2)у або заміщений алкіл/сх12); Ва являє собою гетороарилс-в) або заміщений гетороарил;схв); і Взявляє собою арилісс-і», або заміщений арил(схг); або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 7, далі визначена як: : 11 13 МУ « ЄНз Бш 9 МС Е Я с и 2 8 7 о 6 Н Ро (М!) де: В: являє собою алкіл(с«17у або заміщений алкіл/се12); НеїАг являє собою гетороариліс-ів) або заміщений гетороарил;с-тв); і Аг являє собою арилі-ії») або заміщений арил(схг); або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 8, далі визначена як:
Кк Ж 11 ма м"З СН 1 БЕ 9 МС т Ж 45 2 8 КБ 7 о Н в СНз ; (Іх) де: Ва являє собою гетороариле-ів) або заміщений гетороарил/схв); і Взявляє собою арил(с-і») або заміщений арил/с-12); або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Кі являє собою ціано.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 і 11, де Ко являє собою алкілі(с-«1і2у або заміщений алкіл/(сх12).
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, 11 і 12, де Е2" являє собою водень, алкіл(с«1і2) або заміщений алкіл(схі12).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 і 11-13, де Кз являє собою алкіл(с«і» або заміщений алкіл(схі12).
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 і 10-14, де Ка являє собою гетороарил(с-ів) або заміщений гетороарил;/сх18).
16. Сполука за п. 15, де К« являє собою гетороарильну(сс-«і2) або заміщену гетороарильну;с-12) групу, причому щонайменше один з гетероатомів у ароматичному кільці являє собою атом азоту.
17. Сполука за п. 16, де Ка являє собою З-піридиніл, 4-піридиніл, 4-(2-циклопропіл)піридиніл, 5- (2-циклопропіл)піридиніл, 4-(2-морфоліно)піридиніл, 4-(2-феніл)піридиніл, 3-(5-метил)піридиніл, 3-(6-метил)піридиніл, 4-(2-метил)піридиніл, 4-(З-метил)піридиніл, З-піразоло|1,5-а|піридиніл, 3- (М-метил)піроло|2,3-б|Іпіридиніл, 5-ізохінолініл, 2-ізохінолініл, 1-ізохінолініл, 4-(3- феніл)піридиніл, 5-(2-феніл)піридиніл, 3-(5-метил)піридиніл, 4-(З-метил)піридиніл, 4-(3,5- диметил)ізоксазоліл, 4-(2-метил)піридиніл, 4-(З-метил)піридиніл, 3-(4-метил)піридиніл, 4-(6- метил)піримідиніл, 6-(4-метил)піримідиніл, 4-піридазиніл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл, 2-хінолініл, З-хінолініл, 4-хінолініл, 5-хінолініл, б-хінолініл, 8-хінолініл, 4-ізохінолініл, 3-(8-метил)хінолініл, 4- (2-метил)хінолініл, 4-(2-ізопропіл)хінолініл, 4-(6б-метил)хінолініл, 4-(7-метил)хінолініл, 4-(8- метил)ухінолініл, 2-(М-метил)індоліл, 5-(2,4-диметил)тіазоліл, 3-(5-метил)оксадіазоліл, 4-(2- трифторметил)піридиніл, 4-(3-фтор)піридиніл, 4-(2-метокси)піридиніл, 4-(2- гідроксиметил)піридиніл, 4-(2-ацетиламіно)піридиніл, 4-(2-фторметил)піридиніл, 4-(2- ацетамідилетил)піридиніл, 4-(2-фторметил)хінолініл, 4-(2-ацетоксиметил)ухінолініл, (4-(2- Зо форміл)хінолініл, 4-(6-фтор)хінолініл, 4-(7-фтор)хінолініл, 4-(8-фтор)хінолініл, / 4-(6,8- дифтор)хінолініл, 4-(б-фтор-2-метил)хінолініл або 4-(8-фтор-2-метил)хінолініл.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 11-14, де Ка являє собою арилс-і») або заміщений арилечі»2).
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 11-14, де Ка являє собою -Х2-(СНг)р-Ва"; де: Хг являє собою арендіїлі(с«і2), заміщений арендіїлі(с«1і2), гетероциклоалкандіїлі(с«1і2), заміщений гетероциклоалкандіїлі(с«12), Ггетероарендіїлі(с-«1») або заміщений гетероарендіїл|(се12); р дорівнює 0, 1,2, Забо 4; і Ва" являє собою алкілу(с«в), циклоалкіл(сх«в), арилісхв), гетороарилісхвз, гетероциклоалкіл/схв), ацил(схв, амідо(с«в), алкОокКсСи(сх«в), ацилоксиссхв), -С(О)-алкокси(схв), -С(О)-алкіламіноссхв), -С(О)- діалкіламіно(с«в), алкілсульфонілі(с«я, арилсульфонілі(схв), алкоксисульфоніл(схєяої або заміщений варіант будь-якої з цих груп.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 і 10-19, де Ко являє собою арил(с-і) або заміщений ариле-2).
21. Сполука за п. 20, де К5 являє собою заміщений арил;/с-12).
22. Сполука за п. 20 або 21, де К5 додатково містить один або декілька атомів фтору.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 11-19, де К5 являє собою гетороариліюс-і» або заміщений гетороарилісяїі2).
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 11-19, де К5 являє собою гетероциклоалкіл(с«і2) або заміщений гетероциклоалкіл/сх12).
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 11-19, де К5 являє собою ізопропокси.
26. Сполука за п. 1, де сполука далі визначена як: М М . о ММ о Й ММ Й ММ Мо Фі фі Мо А Мо у 7 о о Ге) Н Н Н ї ( Й ММ о ММ Й М ї Мо у 7 ме; гу 7 Мо о 7 о о СНз о Н Н Н
" М. ОМе | М. | М р ( ( Й ММ о ММ о ММ ре | 3 | рев | я о о о Е н Н
М
М. | в: | М. - - - МЯСМ Е - М ММ ве | Щі жо ве | 5 о о о Е Н з й Е з Н з М М М СНз - -- - Й ММ Й ММ о ММ Мо АХА Мо ши еоу фі о о о н з Н з й "
0 о сг о ва ж Но 5 М М М
М м ОоМЯтМ ОМ жо с Гу ФІ тру і о о о
Н Н Н
Х ої Ї я М" со МН» ба ж хх що
М м оМЯТм ОМмЯтм жо с гу ФІ тру і о о о
Н Н Н
Е М СН че сна те - ря -
ОМ н ОМЯТМО ОМЯТМм дра Й су ФІ у Ге о Е о о Е
Н Н Н
Ам Що г г
- - Е й
ОМ м ОМ М ОМ ТМм ро с тру ФІ тру і о Е о Е о
Н Н Н Р
Е те МУ о С й АХ С М ч ОМЯтм . мм ро й тру 3 тру С о Е о Е о
Н Н Н Р
М М М. СЕЗ Що р - й ОМЯТМО ОМЯтм ОоМЯтм Мо А Ос Ме А Ж А, о Е ААЛАС Н Н Н го ли че м р ак. - ОоМЯтм ОМ ОМЯТМО й ту 3 тру ФІ тру і о Е о Е о Н Н Н с М М-М г що / й Ж д ОМЯТМО ОМЯтм МТМО чо и ус о о о Н Н Н Се Ге ЩО й ря ще ОМЯТМО ОМЯТМО ОМЯтм Й тру ФІ тру ФІ ту ія о о о Е Н Н Н М М що он г - ---
З З. Мо ЕК МС Ша ОО не о Е о М Н Н
М М що ; 24 ря ММ Ме ХА ді ГО г ре о М о 0-Й Н о Н г г м» - --
З. З. З. МС АК - Мо ша до МС ша Ст о 0-7 У о о о Н Н Н М М що о Ф) ГО - І - ОМ ТМ оМмТМ її о Мо ЕЛ М МС А Мо А - о о о Е о Н Н Н М М М Пе пе Пе
М. 2 М. М. 2 ОМ ТМм ОММм ОМЯтМм МС АХ Мо тру су МС тру фі о о о Е Н Н Н Е з Ге що де ря р - МТМ ЇЇ О че ел ж ус о Е о ; В й о і Е
Ге ге й М й че - мм я ща Мо Іс МС І ки ГТ я ГТ от Е Мо п жх ох Е я воврошше о Е з Н з з Ме о, СНз М М о М сво
З 5. Зх Ме) (С у о; сне од М й р о мен оМмТМм ОМ ТМм Й тру ФІ гу ФІ Фі Ся о Е о Е о Е Н Н Н Ге) М о Хай, й: оС г бо уд й ММ оМЯтм Мо ІЗ | З Мо тих о Е о о й Е 2 Н Н о о М - он г МН» -й й М т МТМО ТО Й тру (А о Е о Н Н м М І М що З з ол» д о - щих М Е мс МС З - Мо : ки о о . . Е 2 Н Н о М - сна - й мМ ОМ ОМЯтм МС тА Мо у еоу фі о . о Е - о о Е Н Н Н г м М р - МсМ Ме БА ОМ м ОО АКА жи о ГО а ан о |: й Е о Н Е Он ФО СН СН о-8-о0 М д Ме Ме ММ | й | - МС А Ор ув Я ус бус о Е о Е СНз Н Н
М. м. Е М 7-й -й | 7 ря ОМ ОМЯТМО МС А Мо А М т во ОО жеич МИ, ую -Н Н о Ї Е
Е
М. пе ге Е й й й ММ ОМмЯТм 0. - Є т МС : и МС е і Мо тиск о Е о Е о Х- Е - : і . м М М чХ М чЧх | ч р | р - ММ ММ ММ о, г | о: | о Мо І ЖХх МС І Мо их о Е о Е о Е Н Н Н Ге ГО Ге
- М. 2 - ММ ОМ ТМ МИМО еРгу Тс с о о о ї Е і й хх М М М | 5 | хх Е - й р й СН СН Мо ж Ме А Ме А ЖАХ ЖЖ Н з н з н з М У Ге С Ге Мо т ЗК с ЗК І | т ТО ро Н Ге) о Н , ; Н ,
М пе Е пе т С С ОХ С МУСМ в С МУСМ ОО Е 2 мм - т Ж з я т ЖД З Мо То ф оо о оо і о Е 9 Н з о Н з Н з 7 М М - ще А й м, оМмЯтм бро лою тугу І ово МС : вовни 7 і Н о Е Н СН М о й М М І М'СМ ОО ЕЕ - 7-й Те у ТО Ай 595 67 Ме ІК Мо І о о Н Н м М ще МО
М. Ї ММ М т ОМ М й 73 | 3 г ФІ Фо | і о Е о Е о Е Н Н Н - б - ОМ ом оМЯтм й тру ФІ ту ФІ тру і о Р о Е о Е Н Н Н хм Мі М Х МИ ще Е З С З Ме А МС тА Ме АКА м ОО ОО 50 о Е о Е о М Н Н Н Е о о пе Н ле А пе дл ря ря ОоМмЯтм ОоМмЯтм ОоМмЯтм Мо А еоу фі еоу фі о о . Е - о Е о о Е Н Н Н м, нс. ЯМ, Е г : ХА . ХА - ММ ММ її Те у Ме А Мо у о с. Фо . я о о Її Е о Її Е й 0 че в М й М. шк ОоМЯтм ОоМЯтм о Е о о Е Н Н Н М М М Що | І - й - ом оМЯтм ОМ МС чу Мо А Е Ме тА о о Д 2 Е о До 2 о Б Н Н Н
Ге т В й жд М ря ОМ ТМ ОМмТМ ОММ Мо ту фі МС су 7 МС су 7 о Е о . Е о . Е Н Н Н т м-0 т - ту - МТМ ОМмМ МТМО Мо : ие Мо у 7 Мо у о о о Е о Н Н Н н Е М
М. у м 0-4 г - о - Ве ОМЯТМО ОМЯТМО ЕЕ МТМО МС у фі Ме тру фі Мо у С о о о Н Н Н М М М І І - до - ММ ММ ММ х | о, сну т | т Мо т З Мо ра й Мо їж МУ М о Н о о о Н Н Н
М. М. СН ре У
МН. 00 МУ м Ге) М я о о До 2 Е в Н Н
М. СН | М. / Мо, СН Її ( Її о ОМмЯтм ОМЯТМО оОМЯтм дк и фа, пф 2 о Її Е ОО Ї ге; Її Е СЕЗ М М у зе З З З МС т М т І ре тру Ус о о о Н Н Н
М
М. | ч- і А У 1 їз МС. я: Ко Ме : ж З сн ОО о СНз о Н Н СН М (- А рай ММ т т І" Ме х ко | МС г 7 о сл З о Ф і м в: М М. є зе у М у, ММ ММ Мо ти е | е оо (я Мо І З Мо а й гі о . . СЕз 0 Ми Он, Н з Н з
М М М І | І Хо - ХО ОМ ТМм ОМ ТМ ОМ ТМ Те А СЕз МС АС Мо А хх Ті і Ті Фі М о о с о й Н Н Н Ге г х ї ї З ОМ Мм ОМ ТМм ме - М- М Мо у 7 Мо у 7 сі г Е о ОМе 0 СІ о Н ФВ Н Н М мо А ш- Е п- х ї М- - М-- - М- -- Мо : М МС : М Мо : М ср СЮ т ОО 076 ОО 7 У сн м М з Маше вади М Її М М Те ше Му М г ЕЕ Мо тут, КА Мо Бак КА о у у ог 7 57 о ММ о ща ОМЯтМ еру еф Я еру З о о о н ; Н або Н ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука формули:
М. ОМ М. сн МН» | Ех е | х з г Г Г
8. в. 8. М І МС т МС т с м ОМе А ОМе А ОМе о о о Н Н Н М М М.О І І І ие» м за в. в. 8. МС с чоМе МС с оМе МС с чоМе о о о Н Н Н М С г ря ря МН
З у. о МС т : М І м ЗОоМе Мо У ОоМе с А ОМе о о о Н Н Н Х а г нМ7со г С Ї «МТМ «МТМ є М м 7 т МС 7 Со сто оре о І о УТ: о Н ІН Н о о ль ль г г г ке ЛО У МС т І М І ее о ус о) но но Е в Н Н Н
М ж - м ММ Мт дО ша Ї ОМе о МН о Н 7 ОМе або о : або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Фармацевтична композиція, яка містить: (А) сполуку за будь-яким з пп. 1-27; і (В) допоміжну речовину.
29. Фармацевтична композиція за п. 28, де фармацевтична композиція складена для введення: перорально, інтрадіпозально, внутрішньоартеріально, інтраартикулярно, внутрішньочерепно, внутрішньошкірно, внутрішньолезійно, внутрішньом'язово, інтраназально, внутрішньоочно, внутрішньоперикардіально, внутрішньоочеревинно, внутрішньоплеврально, інтрапростатично, інтраректально, інтратекально, інтратрахеально, інтратуморально, інтраумбілічно, інтравагінально, внутрішньовенно, інтравезикулярно, інтравітреально, ліпосомально, локально, на слизову оболонку, парентерально, ректально, субкон'юнктивально, підшкірно, сублінгвально, місцево, трансбукально, трансдермально, вагінально, в кремах, в ліпідних композиціях, через катетер, за допомогою промивання, за допомогою безперервної інфузії, за допомогою інфузії, за допомогою інгаляції, за допомогою ін'єкції, за допомогою місцевої доставки або за допомогою локальної перфузії.
30. Фармацевтична композиція за п. 29, де фармацевтична композиція складена для перорального застосування, введення за допомогою ін'єкції, наприклад внутрішньоартеріального введення, внутрішньом'язового введення, внутрішньоочеревинного введення або внутрішньовенного введення, або для місцевого застосування, наприклад для місцевого застосування на шкірі або у око.
31. Застосування сполуки або композиції за будь-яким з пп. 1-30 при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, де захворювання або розлад пов'язані з підвищеним виробленням цитокіну 1-17 або пов'язані із запаленням.
32. Застосування за п. 31, де захворювання або розлад являє собою аутоіїмунне захворювання, відторгнення органа, астму, рак, онкологічне захворювання, неврологічний розлад, психоневрологічний розлад, синдром хронічного болю, запальні процеси, ураження сітківки або серцево-судинне захворювання. Зо
33. Застосування за п. 32, де аутоімунне захворювання являє собою псоріаз, розсіяний склероз, склеродермію, ревматоїдний артрит, вовчак, псоріатичний артрит, анкілозивний спондиліт, синдром Шегрена, вітиліго, увеїт, сухий очний синдром, системний склероз, діабет 1 типу, міастенію гравіс і запальне захворювання кишечнику.
UAA201908085A 2016-12-16 2017-12-16 ТРИЦИКЛІЧНІ ЕНОНИ - ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ROR<font face="Symbol">g</font> ТА ІНШИХ ЗАСТОСУВАНЬ UA127376C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662435588P 2016-12-16 2016-12-16
PCT/US2017/000094 WO2018111315A1 (en) 2016-12-16 2017-12-16 PYRIMIDINE TRICYCLIC ENONE DERIVATIVES FOR INHIBITION OF RORγ AND OTHER USES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127376C2 true UA127376C2 (uk) 2023-08-02

Family

ID=61028153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201908085A UA127376C2 (uk) 2016-12-16 2017-12-16 ТРИЦИКЛІЧНІ ЕНОНИ - ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ROR<font face="Symbol">g</font> ТА ІНШИХ ЗАСТОСУВАНЬ

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11292781B2 (uk)
EP (1) EP3555062A1 (uk)
JP (1) JP7177059B2 (uk)
KR (2) KR20190110089A (uk)
CN (1) CN110248932B (uk)
AU (1) AU2017377852B2 (uk)
BR (1) BR112019012271A2 (uk)
CA (2) CA3046183C (uk)
CL (1) CL2019001658A1 (uk)
CO (1) CO2019007409A2 (uk)
EA (1) EA201991387A1 (uk)
IL (1) IL267274B2 (uk)
MX (1) MX2019007088A (uk)
NZ (1) NZ754764A (uk)
PE (1) PE20191490A1 (uk)
PH (1) PH12019501371A1 (uk)
TW (1) TWI831738B (uk)
UA (1) UA127376C2 (uk)
WO (1) WO2018111315A1 (uk)
ZA (1) ZA201904227B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2276493B1 (en) 2008-04-18 2018-11-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
PE20150160A1 (es) 2012-04-27 2015-02-19 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos
CA2974726C (en) * 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
CN114656464B (zh) 2016-10-24 2024-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗癌症的6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉衍生物
TWI831738B (zh) * 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
PL3494116T3 (pl) 2017-01-30 2020-04-30 Astrazeneca Ab Modulatory receptora estrogenowego
WO2019148125A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Capulus Therapeutics, Llc Srebp inhibitors comprising a 6-membered central ring
EP3807265A1 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of il-17 and rorgamma
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
BR112023001832A2 (pt) * 2020-08-07 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto cicloalquenona ou sal do mesmo

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
EP1142889A1 (en) 2000-04-03 2001-10-10 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
AU2002243246A1 (en) 2000-11-28 2002-06-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
WO2003027075A2 (en) 2001-09-19 2003-04-03 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
AU2003235676A1 (en) 2002-01-15 2003-07-30 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
WO2004064723A2 (en) 2002-05-13 2004-08-05 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
WO2006089406A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Diterpenoid compounds, compositions thereof and their use as anti-cancer or anti-fungal agents
JP2010510243A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
US8299046B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20090048205A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009089545A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
EP2279197B1 (en) 2008-04-18 2014-11-05 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring
EP2276493B1 (en) 2008-04-18 2018-11-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
JP5588966B2 (ja) 2008-04-18 2014-09-10 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７同族体化オレアノール酸誘導体
TW201004627A (en) 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
US8278311B2 (en) 2008-04-28 2012-10-02 Abbott Laboratories Substituted pyrimidine derivatives
ES2449396T3 (es) 2008-07-22 2014-03-19 Trustees Of Dartmouth College Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
EA023652B1 (ru) 2009-02-13 2016-06-30 Реата Фармасьютикалз, Инк. Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me)
CA2795320C (en) 2010-04-12 2019-01-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Method of treating obesity using antioxidant inflammation modulators
ME02973B (me) 2010-12-17 2018-07-20 Reata Pharmaceuticals Inc Pirazolil i pirimidinil triciklični enoni kao antioksidantni modulatori inflamacije
LT2683731T (lt) 2011-03-11 2019-07-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monometiltriterpenoido dariniai ir jų panaudojimo būdai
PE20150160A1 (es) 2012-04-27 2015-02-19 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
WO2014040073A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
BR112015005200B1 (pt) 2012-09-10 2022-07-05 Reata Pharmaceuticals, Inc Composto derivado de c17-heteroaril de ácido oleanólico, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
TWI630212B (zh) 2012-09-10 2018-07-21 瑞塔醫藥有限責任公司 丁香油素（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）之ｃ１７－烷二基與烯二基衍生物及其使用方法
TWI717026B (zh) 2013-08-23 2021-01-21 美商瑞塔醫藥有限責任公司 使用齊墩果酸(bardoxolone methyl)或其類似物治療和預防內皮功能障礙之方法
EP3097089B1 (en) 2014-01-24 2021-02-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Aryl and arylalkyl substituted pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EP3160981B1 (en) 2014-06-25 2024-01-24 Piramal Enterprises Limited Fused triterpene compounds and uses thereof
WO2016084790A1 (ja) 2014-11-25 2016-06-02 第一三共株式会社 ヒドロナフトキノリン誘導体
CA2974726C (en) 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
CN114656464B (zh) 2016-10-24 2024-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗癌症的6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉衍生物
MY196260A (en) 2016-12-16 2023-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Small Molecule Inhibitors of the Jak Family Of Kinases
MX2019007120A (es) 2016-12-16 2019-09-16 Basf Se Compuestos plaguicidas.
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TWI831738B (zh) * 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
BR112019012211A2 (pt) 2016-12-16 2019-11-12 Pfizer agonistas de receptor de glp-1 e usos dos mesmos
EP3807265A1 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of il-17 and rorgamma
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith

Also Published As

Publication number Publication date
CA3223645A1 (en) 2018-06-21
WO2018111315A1 (en) 2018-06-21
MX2019007088A (es) 2019-10-15
CA3046183A1 (en) 2018-06-21
IL267274B1 (en) 2023-11-01
BR112019012271A2 (pt) 2019-12-03
CN110248932B (zh) 2023-03-10
IL267274B2 (en) 2024-03-01
KR20240019389A (ko) 2024-02-14
PE20191490A1 (es) 2019-10-21
AU2017377852B2 (en) 2022-02-17
CO2019007409A2 (es) 2019-07-31
US20200131148A1 (en) 2020-04-30
CA3046183C (en) 2024-02-20
WO2018111315A8 (en) 2019-07-11
JP7177059B2 (ja) 2022-11-22
EA201991387A1 (ru) 2019-12-30
KR20190110089A (ko) 2019-09-27
CL2019001658A1 (es) 2019-09-27
CN110248932A (zh) 2019-09-17
TW201835051A (zh) 2018-10-01
US11292781B2 (en) 2022-04-05
ZA201904227B (en) 2024-02-28
IL267274A (en) 2019-08-29
JP2020512289A (ja) 2020-04-23
NZ754764A (en) 2023-04-28
PH12019501371A1 (en) 2019-10-28
EP3555062A1 (en) 2019-10-23
TWI831738B (zh) 2024-02-11
AU2017377852A1 (en) 2019-07-11
US20220135534A1 (en) 2022-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127376C2 (uk) ТРИЦИКЛІЧНІ ЕНОНИ - ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ROR&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;g&lt;/font&gt; ТА ІНШИХ ЗАСТОСУВАНЬ
EP2799431B1 (en) Novel nicotinamide derivative or salt thereof
TWI543979B (zh) 可做為ａｔｒ酶抑制劑之化合物
ES2367141T3 (es) Derivados de azol-pirimidina condensados.
CN113316451A (zh) 作为il-17调节剂的苯并咪唑酮衍生物及其类似物
UA122389C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
JP2022502515A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
UA128332C2 (uk) Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b
UA126541C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
UA124802C2 (uk) Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів
UA125120C2 (uk) Модулятори бeta-3 адренергічного рецептора, корисного при лікуванні та профілактиці опосередкованих ним розладів
CA2922770A1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
UA125644C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
EA043609B1 (ru) ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЕНОНЫ - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ RORγ И ДРУГИХ ПРИМЕНЕНИЙ
TW200536831A (en) Indanol derivatives