BR112015005200B1

BR112015005200B1 - Composto derivado de c17-heteroaril de ácido oleanólico, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo

Info

Publication number: BR112015005200B1
Application number: BR112015005200-2A
Authority: BR
Inventors: Xin Jiang; Christopher F. Bender; Melean Visnick
Original assignee: Reata Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2022-07-05
Also published as: EP2892911A1; ZA201501203B; IL237638B; MX2015003078A; IL237638A0; AU2013312102A1; HRP20171565T1; NZ705213A; CA2882417A1; DK2892911T3; SG11201501800UA; US20140088163A1; CN104768965A; KR102237364B1; EA029069B1; BR112015005200A2; PL2892911T3; PT2892911T; JP6272870B2; CY1119762T1

Abstract

DERIVADOS DE C17-HETEROARIL DE ÁCIDO OLEANÓLICO E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. São descritos neste documento novos derivados de C17-heteroaril de ácido oleanólico, incluindo aqueles da fórmula (I),em que as variáveis são definidas neste documento. São também fornecidas composições farmacêuticas, kits e artigos de fabricação que compreendem tais compostos. São também fornecidos métodos e intermediários úteis para fazer os compostos e métodos de utilizar os compostos, por exemplo, como moduladores de inflamação antioxidante e suas composições.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N°. 61/699.199, depositado em 10 de setembro de 2012, cuja totalidade está incorporada por referência neste documento.

[002] Conforme a 37 C.F.R. 1.821(c), uma listagem de sequência é enviada com este como um arquivo de texto concordante ASCII nomeado como "REATP0076US_SequenceListing_ST25.txt", criado em 9 de setembro de 2013 e com um tamanho de ~1 KB. O conteúdo do arquivo mencionado anteriormente está incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

[003] A presente invenção refere-se, de forma geral, aos campos da biologia e medicina. Mais particularmente, ela refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças, tais como aquelas associadas ao estresse oxidativo e inflamação. Descrição da Técnica Relacionada

[004] A atividade anti-inflamatória e anti-proliferativa do triterpenoide, ácido oleanólico, de ocorrência natural tem sido melhorada por modificações químicas. Por exemplo, ácido 2-ciano- 3,12-dio-oxo-oleana-1,9(11)-dien-28-oico (CDDO) e compostos relacionados foram desenvolvidos (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; e Patentes U.S. 8.129.429; 7.915.402; 8.124.799; 8.071.632; 8.338.618; e 7.943.778). O éster metílico, bardoxolona metil (CDDO-Me), foi avaliado clinicamente para o tratamento de câncer e doença renal crônica (Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012).

[005] Análogos de triterpenoide sintéticos do ácido oleanólico também foram mostrados como sendo inibidores de processos inflamatórios celular, tais como a indução por IFN-y de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrófagos de camundongo. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002). Derivados sintéticos de outro triterpenoide, ácido betulínico, também foram mostrados por inibir processos inflamatórios celulares, embora esses compostos tenham sido menos extensivamente caracterizados (Honda et al., 2006). A farmacologia dessas moléculas de triterpenoide sintéticas é complexa. Os compostos derivados do ácido oleanólico foram mostrados por afetar a função de múltiplos alvos proteicos e, desse modo, modulam a atividade de diversas vias de sinalização celular importantes relacionadas ao estresse oxidativo, controle do ciclo celular e inflamação (por exemplo, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Derivados do ácido betulínico, embora tenham mostrado propriedades anti-inflamatórias comparáveis, também parecem ter diferenças significativas em sua farmacologia em comparação aos compostos derivados de OA (Liby et al., 2007b). Dado que os perfis de atividade biológica de derivados de triterpenoides conhecidos variam, e em vista da ampla variedade de doenças que podem ser tratadas ou prevenidas com compostos tendo efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios potentes, e o alto grau de necessidade médica não atendida representado dentro desta variedade de doenças, é desejável sintetizar novos compostos com diversas estruturas que podem ter perfis de atividade biológica melhorado para o tratamento de uma ou mais indicações.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente descrição fornece novos derivados de triterpenoide sintéticos com propriedades anti-inflamatórias e/ou antioxidantes, composições farmacêuticas e métodos para sua fabricação, e métodos para seu uso.

[007] Em um aspecto, são fornecidos compostos da fórmula:

em que:

[008] n é 0-3;

[009] Ar é heteroarenodi-ila(c<8) ou uma versão substituída do mesmo; e

[0010] Y é:

[0011] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ou ciano ou -NCO; ou

[0012] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<8), heterocicloalquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<8), arilóxi(C<12), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), alquiltio(C<8), aciltio(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0013] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0014] Em algumas modalidades, Y é -H. Em algumas modalidades, Y é alquila(C<4), por exemplo, metila, n-propila, isopropila ou ciclopropila. Em algumas modalidades, Y é alquila(C<4) substituído, por exemplo, metoximetil.

[0015] Em algumas modalidades, Ar é

[0016] Em algumas modalidades, n = 0. Em outras modalidades, n

[0017] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo em:

[0018] ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.

[0019] Em alguns aspectos, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos acima e um excipiente. Em outros aspectos são fornecidos métodos de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou de um distúrbio em pacientes em necessidade, compreendendo a administração a esses pacientes de um ou mais dos compostos acima numa quantidade suficiente para tratar e/ou prevenir a doença ou distúrbio.

[0020] Outras objetos, características e vantagens da presente descrição se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve-se entender, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, ao indicar modalidades específicas da invenção, são dados à título de ilustração somente, visto que as diversas mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão evidentes àqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Observe que simplesmente devido a um composto específico ser atribuído a uma fórmula genérica específica, não significa que este não possa também pertencer a outra fórmula genérica.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[0021] São descritos neste documento novos compostos e composições com propriedades antioxidantes e/ou anti-inflamatórias, métodos para sua fabricação, e métodos para seu uso, incluindo para o tratamento e/ou prevenção de doença.

Definições

[0022] Quando usado no contexto de um grupo químico: "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =O; "carbonil" significa -C(=O)-; "carbóxi" significa -C(=O)OH (também escrito como -COOH ou -CO2H); "halo" significa, independentemente, - F, -Cl, -Br ou -I; "amino" significa -NH2; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=O; "azido" significa -N3; em um contexto monovalente "fosfato" significa -OP(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo; em um contexto divalente "fosfato" significa - OP(O)(OH)O- ou uma forma desprotonada do mesmo; "mercapto" significa -SH; e "tio" significa =S; "sulfonil" significa -S(O)2-; e "sulfinil" significa -S(O)-.

[0023] No contexto de fórmulas químicas, o símbolo "-" significa uma ligação simples, "=" significa uma ligação dupla, e "=" significa ligação tripla. O símbolo "—" representa uma ligação opcional, que, se presente, é simples ou dupla. O símbolo ^=" representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. Assim, por exemplo, a formula

inclui

E entende-se que não nenhum átomo do anel faz parte de mais de uma ligação dupla. Além disso, nota-se que o símbolo de ligação covalente "-", quando conectando um ou dois átomos estereogênicos, não indica nenhuma estereoquímica preferencial. Em vez disso, ele cobre todos os estereoisômeros, bem como suas misturas. O símbolo "^n.", quando desenhado perpendicularmente através de uma ligação (por exemplo, FCH3 para metila) indica um ponto de fixação do grupo. Nota-se que o ponto de fixação é normalmente identificado apenas desta forma para grupos maiores a fim de auxiliar o leitor na identificação, sem ambiguidade, de um ponto de fixação. O símbolo "^" significa uma ligação simples, onde o grupo ligado à extremidade grossa da borda está "fora da página". O símbolo " significa uma ligação simples, onde o grupo ligado à extremidade grossa da borda está "dentro da página". O símbolo "^w." significa uma ligação simples, onde a geometria em torno de uma ligação dupla (por exemplo, tanto E quanto Z) é indefinida. Ambas as opções, bem como suas combinações são, por tanto, pretendidas. As ordens de ligação descritas acima não são limitantes de quando um dos átomos conectados pela ligação for um átomo de metal (M). Nesses casos, entende-se que a ligação real pode compreender caráter significativo de ligações múltiplas e/ou iônico. Portanto, salvo indicação em contrário, as fórmulas M-C, M=C, M-—C, e M—C, cada uma, se referem a uma ligação de qualquer tipo e ordem entre um átomo de metal e um átomo de carbono. Qualquer valência indefinida em um átomo de uma estrutura mostrada neste pedido representa, implicitamente, um átomo de hidrogênio ligado a esse átomo. Um ponto em negrito em um átomo de carbono indica que o hidrogênio ligado a esse carbono está orientado fora do plano do papel.

[0024] Quando um grupo de "R" é retratado como um "grupo móvel" em um sistema de anel, por exemplo, na fórmula:

[0025] então R pode substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a qualquer um dos átomos do anel, incluindo um hidrogênio retratado, implícito ou expressamente definido, desde que uma estrutura estável seja formada. Quando um grupo de "R" é retratado como um "grupo móvel" em um sistema de anel fundido, como por exemplo, na fórmula:

[0026] então R pode substituir qualquer hidrogênio ligado a qualquer um dos átomos do anel de qualquer um dos anéis fundidos, a menos que especificado em contrário. Hidrogênios substituíveis incluem hidrogênios retratados (por exemplo, o hidrogênio ligado ao nitrogênio na fórmula acima), hidrogênios implícitos (por exemplo, um hidrogênio da fórmula acima que não é mostrado, mas entendido como estando presente), hidrogênios expressamente definidos, e hidrogênios opcionais cuja presença depende da identidade de um átomo do anel (por exemplo, um hidrogênio ligado ao grupo X, quando X for igual a - CH-), desde que uma estrutura estável seja formada. No exemplo retratado, R pode residir tanto em um anel com 5 membros quanto num de 6 membros do sistema de anel fundido. Na fórmula acima, a letra subscrita "y" imediatamente após o grupo "R" entre parênteses, representa uma variável numérica. A menos que especificado em contrário, esta variável pode ser 0, 1, 2 ou qualquer número inteiro maior que 2, apenas limitado pelo número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis do anel ou do sistema de anéis.

[0027] Para os grupos e classes abaixo, os seguintes subscritos parentéticos definem ainda o grupo/classe conforme se segue: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe. "(C<n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem estar no grupo/classe, com o número mínimo o menor possível para o grupo em questão, por exemplo, entende-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(C<8)" ou na classe "alqueno(C<8)" seja dois. Por exemplo, "alcóxi(C<10)" designa aqueles grupos alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono. (Cn-n‘) define o número mínimo (n) e o número máximo (n‘) de átomos de carbono no grupo. De forma semelhante, "alquila(C2-10)" designa aqueles grupos alquila tendo de 2 a 10 átomos de carbono.

[0028] O termo "saturado", como usado neste documento, significa que o composto ou grupo então modificado não tem nenhuma ligação dupla e carbono-carbono e nenhuma tripla de carbono-carbono, exceto como notado abaixo. No caso de versões substituídas dos grupos saturados, uma ou mais ligação dupla entre carbono e oxigênio ou uma ligação dupla entre carbono e nitrogênio pode estar presente. E quando tal ligação está presente, então ligações duplas de carbono-carbono, que podem ocorrer como parte do tautomerismo de ceto-enol ou tautomerismo de imina/enamina, não são impedidas.

[0029] O termo "alifático", quando usado sem o modificador "substituído", significa que o composto/grupo então modificado é um composto ou grupo de hidrocarboneto acíclico ou cíclico, mas não- aromático. Em compostos/grupos alifáticos, os átomos de carbono podem ser unidos em cadeias lineares, cadeias ramificadas ou anéis não-aromáticos (alicíclicos). Os compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, ou seja, unidos por ligações simples (alcanos/alquila), ou insaturados, com uma ou mais ligações duplas (alquenos/alquenila) ou com uma ou mais ligações triplas (alquinos/alquinila).

[0030] O termo "alquila", quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Assim, como usado neste documento, cicloalquila é um subconjunto de alquila, com o átomo de carbono, que forma o ponto de fixação, sendo também um membro de uma ou mais estruturas do anel não-aromático, em que o grupo cicloalquila consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquila (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao anel ou ao sistema de anéis. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), - CH2CH2CH3 (n-Pr ou propil), -CH(CH3)2 (i-Pr, iPr ou isopropil), -CH(CH2)2 (ciclopropil), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butil), - CH2CH(CH3)2 (isobutil), -C(CH3)3 (terc-butil, t-butil, t-Bu ou tBu), - CH2C(CH3)3 (neo-pentil), ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e ciclohexilmetila são exemplos não limitantes de grupos alquila. O termo "alcanodi-il", quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático saturado divalente com um ou dois átomo(s) de carbono como o(s) ponto(s) de fixação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, nenhuma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, - CH2CH2CH2-, e '

, são exemplos não limitantes de grupos alcanodi-il. O termo "alquilideno", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo divalente =CRR‘, no qual R e R‘ são independentemente, alquila, ou R e R‘ são tomados juntos para representar um alcanodi-il tendo pelo menos dois átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3), e =C(CH3)2. Um "alcano" refere-se ao composto H-R, em que R é alquil como este termo é definido acima. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alquil substituídos: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, - CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, e -CH2CH2Cl. O termo "haloalquila" é um subconjunto de alquil substituído, em que um ou mais átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo halo e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogênio e halogênio, está presente. O grupo, -CH2Cl é um exemplo não limitante de um haloalquila. O termo "fluoroalquila" é um subconjunto de alquil substituído, em que um ou mais hidrogênio foi substituído por um grupo fluoro e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogênio e flúor, está presente. Os grupos, -CH2F, -CF3, e -CH2CF3 são exemplos não limitantes de grupos fluoroalquila.

[0031] O termo "alquenila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não-aromática, nenhuma ligação tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Exemplos não limitantes de grupos alquenil incluem: -CH=CH2 (vinil), - CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alil), -CH2CH=CHCH3, e - CH=CHCH=CH2. O termo "alquenodi-il", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo alifático insaturado divalente com dois átomos de carbono como pontos de fixação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não-aromática, nenhuma ligação tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, e

, são exemplos não limitantes de grupos alquenodi-il. Nota- se que, embora o grupo alquenodi-il seja alifático, uma vez conectado em ambas as extremidades, este grupo não é impedido de formar parte de uma estrutura aromática. Os termos "alqueno" ou "olefina" são sinônimos e se referem a um composto tendo a fórmula H-R, em que R é alquenil como este termo é definido acima. Um "alqueno terminal" refere-se a um alqueno tendo apenas uma ligação dupla de carbono- carbono, em que essa ligação forma um grupo vinil em uma extremidade da molécula. Quando qualquer um desses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2. Os grupos, -CH=CHF, -CH=CHCl e -CH=CHBr, são exemplos não limitantes de grupos alquenila substituídos.

[0032] O termo "alquinila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Como usado neste documento, o termo alquinil não impede a presença de uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono não- aromática. Os grupos, -C=CH, -C=CCH3, e -CH2C=CCH3, são exemplos não limitantes de grupos alquinil. Um "alquino" refere-se ao composto H-R, em que R é alquinil. Quando qualquer um desses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou - S(O)2NH2.

[0033] O termo "arila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo aromático insaturado monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de fixação, o referido átomo de carbono formando parte de uma ou mais estrutura de anel aromático com seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono, e em que o grupo consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquila ou aralquila (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente. Exemplos não limitantes de grupos aril incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenil), naftila, e um grupo monovalente derivado de bifenil. O termo "arenodi-il", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo aromático divalente com dois átomos de carbono aromático como pontos de fixação, os referidos átomos de carbono formando parte de uma ou mais estrutura de anel aromático com seis membros, em que os átomos do anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquil, aril ou aralquil (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao primeiro anel aromático ou a qualquer anel aromático adicional presente. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis não fundidos podem ser conectados através de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodi-il ou alquenodi-il (permissão da limitação do número de carbonos). Exemplos não limitantes de grupos arenodi-il incluem:

[0034]

[0035] Um "areno" refere-se ao composto H-R, em que R é aril como esse termo é definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitantes de arenos. Quando qualquer um desses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou - S(O)2NH2.

[0036] O termo "aralquila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo monovalente -alcanodi-il-aril, no qual os termos alcanodi-il e aril são, cada um, usados de uma forma consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitantes de aralquis são: fenilmetil (benzil, Bn) e 2-fenil-etil. Quando o termo aralquil é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcanodi-il e/ou aril terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2. Exemplos não limitantes de aralquis substituídos são: (3-clorofenil)-metil, e 2- cloro-2-fenil-et-1-il.

[0037] O termo "heteroarila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de fixação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio formando parte de uma ou mais estruturas do anel aromático, em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquila, arila e/ou aralquila (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao anel aromático ou ao sistema de anéis aromáticos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem furanila, imidazolila, indolila, indazolila (Im), isoxazolila, metilpiridinila, oxazolila, fenilpiridinila, piridinila, pirrolila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, triazinil, tetrazolila, tiazolila, tienila, e triazolila. O termo "N-heteroaril" refere-se a um grupo heteroarila com um átomo de nitrogênio como o ponto de fixação. O termo "heteroarenodi-il", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo aromático divalente, com dois átomos de carbono aromáticos, dois átomos de nitrogênio aromáticos, ou um átomo de carbono aromático e um átomo de nitrogênio aromático como os dois pontos de fixação, os referidos átomos formando parte de uma ou mais estruturas de anel aromático, em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis não fundidos podem ser conectados através de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodi-il ou alquenodi-il (permissão da limitação do número de carbonos). Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquila, arila e/ou aralquila (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao anel aromático ou ao sistema de anéis aromáticos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarenodi-il incluem:

[0038] Um "heteroareno" refere-se ao composto H-R, em que R é heteroarila. Piridina e quinolina são exemplos não limitantes de heteroarenos. Quando esses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2.

[0039] O termo "heterocicloalquila", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo não-aromático monovalente com um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio como o ponto de fixação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio formando parte de uma ou mais estruturas do anel não-aromático, em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heterocicloalquil consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquil (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao anel ou ao sistema de anéis. Além disso, o termo não impede a presença de uma ou mais ligações duplas no anel ou no sistema de anéis, desde que o grupo resultante permaneça não-aromático. Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalquila incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila, tetraidropiranila, piranila, oxiranila, e oxetanila. O termo "N-heterocicloalquil" refere-se a um grupo heterocicloalquil com um átomo de nitrogênio como o ponto de fixação. O termo "heterocicloalcanodi-il", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a um grupo cíclico divalente, com dois átomos de carbono, dois átomos de nitrogênio, ou um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio como os dois pontos de fixação, os referidos átomos formando parte de uma ou mais estruturas de anel aromático, em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis não fundidos podem ser conectados através de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodi-il ou alquenodi-il (permissão da limitação do número de carbonos). Como usado neste documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquil (permissão da limitação do número de carbonos) ligados ao anel ou ao sistema de anéis. Além disso, o termo não impede a presença de uma ou mais ligações duplas no anel ou no sistema de anéis, desde que o grupo resultante permaneça não-aromático. Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalcanodi-il incluem:

[0040] Quando esses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2, ou - C(O)OC(CH3)3 (terc-butiloxicarbonil, BOC).

[0041] O termo "acil", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -C(O)R, no qual R é um hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila, como esses termos são definidos acima. Os grupos, -CHO, -C(O)CH3 (acetil, Ac), -C(O)CH2CH3, - C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, - C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(imidazolil) são exemplos não limitantes de grupos acil. Um "tioacil" é definido de uma forma análoga, exceto que o átomo de oxigênio do grupo -C(O)R foi substituído por um átomo de enxofre, -C(S)R. O termo "aldeído" corresponde a um alcano, como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo -CHO. Quando qualquer um desses termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo um átomo de hidrogênio diretamente ligado ao grupo carbonil ou tiocarbonil, se houver) terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, - SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, - C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2. Os grupos, -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxil), -CO2CH3 (metilcarboxil), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoil), e -CON(CH3)2, são exemplos não limitantes de grupos acil substituídos.

[0042] O termo "alcóxi", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -OR, no qual R é um alquil, como esse termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem: -OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi), -OCH2CH2CH3, - OCH(CH3)2 (isopropóxi), -O(CH3)3 (terc-butóxi), -OCH(CH2)2, -O- ciclopentil, e -O-ciclohexil. Os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", "heterocicloalcóxi", e "acilóxi", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -OR, no qual R é alquenil, alquinil, aril, aralquil, heteroaril, heterocicloalquil, e acil, respectivamente. O termo "alcoxidi-il" refere-se ao grupo divalente -O-alcanodi-il-, -O-alcanodi-il-O-, ou -alcanodi-il-O- alcanodi-il-. O termo "alquiltio" e "aciltio", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -SR, no qual R é um alquil e acil, respectivamente. O termo "álcool" corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo hidróxi. O termo "éter" corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo alcóxi. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2.

[0043] O termo "alquilamino", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -NHR, no qual R é um alquil, como esse termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilamino incluem: -NHCH3 e -NHCH2CH3. O termo "dialquilamino", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -NRR’, no qual R e R‘ podem ser grupos alquil iguais ou diferentes, ou R e R‘ podem ser tomados juntos para representar um alcanodi-il. Exemplos não limitantes de grupos dialquilamino incluem: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), e N-pirrolidinil. Os termos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heterocicloalquilamino" e "alquilsulfonilamino", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -NHR, no qual R é alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroaril,a heterocicloalquila, e alquilsulfonila, respectivamente. Um exemplo não limitante de um grupo arilamino é -NHC6H5. O termo "amido" (acilamino), quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -NHR, no qual R é acil, como esse termo é definido acima. Em exemplo não limitante de um grupo amido é -NHC(O)CH3. O termo "alquilimino", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo divalente =NR, no qual R é um alquil, como esse termo é definido acima. O termo "alquilaminodi-il" refere-se ao grupo divalente -NH-alcanodi-il-, -NH- alcanodi-il-NH-, ou -alcanodi-il-NH-alcanodi-il-. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitantes de grupos amido substituídos.

[0044] Os termos "alquilsulfonila" e "alquilsulfinila", quando usados sem o modificador "substituído", refere-se aos grupos -S(O)2R e -S(O)R, respectivamente, no qual R é uma alquila, como esse termo é definido acima. Os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfonila", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", "heteroarilsulfonila", e "heterocicloalquilsulfonila" são definidos de uma forma análoga. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou - S(O)2NH2.

[0045] O termo "alquilfosfato", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -OP(O)(OH)(OR), no qual R é uma alquila, como esse termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alquilfosfato incluem: -OP(O)(OH)(OMe) e -OP(O)(OH)(OEt). O termo "dialquilfosfato", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -OP(O)(OR)(OR‘), no qual R e R‘ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R‘ podem ser tomados juntos para representar um alcanodi-il. Exemplos não limitantes de grupos dialquilfosfato incluem: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) e - OP(O)(OEt)2. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio terá sido independentemente substituído por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(O)2NH2.

[0046] O uso da palavra "um" ou "uma", quando usado juntamente com o termo "que compreende" nas reivindicações e/ou na especificação pode significar "um", mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais de um".

[0047] Em todo este pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro para o dispositivo, o método sendo empregado para determinar o valor, ou a variação que existe entre os sujeitos do estudo.

[0048] Como usado neste documento, um "quiral auxiliar" refere-se a um grupo quiral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Os versados na técnica estão familiarizados com esses compostos, e muitos estão comercialmente disponíveis.

[0049] Os termos "compreende", "tem" e "inclui" são verbos de ligação indeterminados. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, tais como "compreende", "compreendendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo", também são indeterminados. Por exemplo, qualquer método que "compreenda", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não está limitado a possuir apenas essas um ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas.

[0050] O termo "eficaz", como esse termo é usado na especificação e/ou reivindicações, significa adequado para completar um resultado desejado, esperado ou pretendido. "Quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz", quando usado no contexto de tratamento de um paciente ou sujeito com um composto, significa que a quantidade do composto que, quando administrado a um sujeito ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para a doença.

[0051] Como usado neste documento, o termo "IC50" refere-se a uma dose inibitória que é 50% da resposta máxima obtida. Esta medida quantitativa indica quanto de uma droga específica ou outra substância (inibidor) é necessário para limitar um determinado processo biológico, bioquímico ou químico (ou componente de um processo, isto é, uma enzima, célula, receptor celular ou micro-organismo) pela metade.

[0052] Um "isômero" de um primeiro composto é um composto separado no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes que o primeiro composto, mas onde a configuração desses átomos difere tridimensionalmente.

[0053] Como usado neste documento, o termo "paciente" ou "sujeito" refere-se a um organismo de mamífero vivo, tal como um humano, macaco, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, camundongo, rato, porquinho-da-Índia ou espécies transgênicas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o paciente ou sujeito é um primata. Exemplos não limitantes de sujeitos humanos são adultos, jovens, crianças e fetos.

[0054] Como geralmente usado neste documento, "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos, órgãos e/ou fluidos corporais de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações proporcionais a uma razão razoável de benefício/risco.

[0055] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alifáticos sulfúrico, ácidos aromáticos sulfúrico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido alcanoicos substituídos por fenil, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido terciário butilacético, ácido trimetilacético, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básicos que podem ser formados quando prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares. Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion específico que forma uma parte de qualquer sal desta invenção não é crítica, desde que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

[0056] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável", como usado neste documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um preenchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no carreamento e transporte de um agente químico.

[0057] "Prevenção" ou "prevenindo" inclui: (1) inibição do início de uma doença em um sujeito ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, mas ainda não experimentou ou apresentou qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) retardamento do início da patologia ou sintomatologia de uma doença em um sujeito ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, mas não ainda experimentou ou apresentou qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença.

[0058] "Pró-droga" significa um composto que é conversível in vivo metabolicamente em um inibidor, de acordo com a presente invenção. A pró-droga, em si, pode ou não ter também atividade em relação a uma determinada proteína alvo. Por exemplo um composto que compreende um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo no composto hidróxi. Ésteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β- hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanos- sulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfona- tos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos e similares. De forma semelhante, um composto que compreende um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto amina.

[0059] Um "estereoisômero" ou "isômero óptico" é um isômero de um determinado composto em que os mesmos átomos estão ligados aos mesmos outros átomos, mas onde a configuração desses átomos difere tridimensionalmente. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são imagens espelhadas um do outro, como as mãos esquerda e direita. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros. Moléculas quirais contêm um centro quiral, também referido como um centro estereocentro ou estereogênico, que é qualquer ponto, embora não necessariamente um átomo, em uma molécula portando grupos, tal que uma permuta de quaisquer dois grupos leva a um estereoisômero. Em compostos orgânicos, o centro quiral é normalmente um carbono, átomo de fósforo ou de enxofre, embora também seja possível para outros átomos serem estereocentros em compostos orgânicos e inorgânicos. Uma molécula pode ter múltiplos estereocentros, gerando-lhe muitos estereoisômeros. Em compostos cujo estereoisomerismo é devido a centros estereogênicos tetraédricos (por exemplo, carbono tetraédrico), o número total de estereoisômeros hipoteticamente possíveis não excederá 2n, onde n é o número de estereocentros tetraédricos. Moléculas com simetria frequentemente têm menos do que o número máximo possível de estereoisômeros. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica. Alternativamente, uma mistura de enantiômeros pode ser enantiomericamente enriquecida de modo que um enantiômero esteja presente numa quantidade maior que 50%. Normalmente, enantiômeros e/ou diastereômeros podem ser dissolvidos ou separados usando técnicas conhecidas na técnica. É contemplado que, para qualquer estereoisômero ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não foi definida, o estereoisômero ou eixo de quiralidade pode estar presente em sua forma R, forma S, ou uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas e não racêmicas. Como usado neste documento, a frase "substancialmente livre de outros estereoisômeros" significa que a composição contém < 15%, mais preferencialmente < 10%, ainda mais preferencialmente < 5%, ou mais preferencialmente < 1% de outro(s) estereoisômero(s).

[0060] "Tratamento" ou "tratando" inclui (1) a inibição de uma doença em um sujeito ou paciente que experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, cessando o desenvolvimento posterior da patologia e/ou sintomatologia), (2) melhorando uma doença em um sujeito ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) efetuando qualquer diminuição mensurável numa doença em um sujeito ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença.

[0061] Outras abreviações usadas neste documento são como se segue: DMSO, sulfóxido de dimetil; (COCl)2, cloreto de oxalil; EtN3 ou TEA, trietilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; Et2O, éter dietílico; n- PrCONHNH2, hidrazina de ácido butírico; i-PrCONHNH2, hidrazina de ácido isobutírico; c-PrCONHNH2, hidrazina de ácido ciclopropano carboxílico; p-TsOH, ácido p-toluenossulfônico; DMF, dimetilformamida; EDCl, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; COX-2, ciclo-oxigenase-2; FBS, soro bovino fetal; IFNy ou IFN-y, interferon-y; TNFa ou TNF-a, fator de necrose tumoral-α; IL-1β, interleucina-1β; HO-1, heme oxigenase induzível.

[0062] As definições acima anulam qualquer definição conflitante em qualquer uma das referências que estão incorporadas por referência neste documento. O fato de que determinados termos são definidos, no entanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que está indefinido é incerto. Pelo contrário, acredita-se que todos os termos usados descrevem a invenção em termos, tal que um versado na técnica possa apreciar o escopo e praticar a presente invenção.

Compostos e Métodos Sintéticos

[0063] Os compostos fornecidos pela presente descrição são mostrados acima no resumo da invenção, nas reivindicações, e nas seções abaixo. Eles podem ser feitos usando os métodos descritos na seção de Exemplos. Esses métodos podem ser modificados e otimizado ainda usando os princípios e técnicas da química orgânica conforme aplicado por um versado na técnica. Esses princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, em March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), que está incorporado por referência neste documento.

[0064] Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio assimetricamente substituídos, e podem ser isolados na forma opticamente ativa ou racêmica. Assim, toda forma quiral, diastereomérica, racêmica, forma epimérica, e todas as formas isoméricas geométricas de uma fórmula química são pretendidas, a menos que a estereoquímica ou forma isomérica específica seja especificamente indicada. Os compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Em algumas modalidades, um diastereômero único é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração S ou R.

[0065] As fórmulas químicas usadas para representar os compostos da invenção normalmente irão apenas mostrar um de possivelmente vários tautômeros diferentes. Por exemplo, muitos tipos de grupos cetona são conhecidos por existir em equilíbrio com grupos enol correspondentes. De forma semelhante, muitos tipos de grupos imina existem em equilíbrio com grupos enamina. Independentemente de qual tautômero é retratado por um determinado composto, e independentemente de qual é mais prevalente, todos os tautômeros de uma determinada fórmula química são pretendidos.

[0066] Os átomos que compõem os compostos da presente invenção são pretendidos por incluir todas as formas isotópicas desses átomos. Os compostos da presente invenção incluem aqueles com um ou mais átomos que foram isotopicamente modificados ou enriquecidos, em particular aqueles com isótopos farmaceuticamente aceitáveis ou aqueles úteis para a pesquisa farmacêutica. Isótopos, como usado neste documento, incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. À título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C. De forma semelhante, é contemplado que um ou mais átomos de carbono de um composto da presente invenção podem ser substituídos por um átomo de silício. Além disso, é contemplado que um ou mais átomos de oxigênio de um composto da presente invenção podem ser substituídos por um átomo de enxofre ou selênio.

[0067] Os compostos da presente invenção também podem existir na forma pró-droga. Uma vez que as pró-drogas são conhecidas por potencializar inúmeras qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos empregados em alguns métodos da invenção podem, se desejado, ser distribuídos na forma de pró-droga. Assim, a invenção contempla pró-drogas dos compostos da presente invenção, bem como os métodos de distribuição das pró-drogas. As pró- drogas dos compostos empregados na invenção podem ser preparadas pela modificação de grupos funcionais presente no composto de tal forma que as modificações sejam clivadas, tanto na manipulação de rotina quanto in vivo, para o composto de origem. Nesse sentido, as pró- drogas incluem, por exemplo, compostos descritos neste documento, em que um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi está ligado a qualquer grupo que, quando a pró-droga é administrada a um sujeito, cliva para formar um hidróxi, amino ou ácido carboxílico, respectivamente.

[0068] Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion específico que forma uma parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, desde que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), que está incorporado neste documento por referência.

[0069] Deve ser reconhecido ainda que os compostos da presente invenção incluem aqueles que foram modificados ainda para compreender substituintes que sejam todos conversíveis em hidrogênio in vivo. Isto inclui aqueles grupos que podem ser conversíveis em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, mas não se limitando a, hidrólise e hidrogenólise. Os exemplos incluem grupos hidrolizáveis, tais como grupos acil, grupos com um grupo oxicarbonil, resíduos de aminoácido, resíduos de peptídeo, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetraidropiranil, difenilfosfinil, e similares. Exemplos de grupos acil incluem formil, acetil, trifluoroacetil, e similares. Exemplos de grupos com um grupo oxicarbonil incluem etoxicarbonil, terc-butoxicarbonil (- C(O)OC(CH3)3, Boc), benziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil, viniloxicarbonil, β-(p-toluenossulfonil) etoxicarbonil, e similares. Resíduos de aminoácidos adequados incluem, mas não limitados a, resíduos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homosserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5- Hyl (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados também incluem resíduos de aminoácidos que são protegidos com um grupo protetor. Exemplos de grupos protetores adequados incluem aqueles normalmente empregados na síntese peptídica, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil), grupos arilmetoxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p-nitrobenziloxicarbonil), grupos terc-butoxicarbonil (-C(O)OC(CH3)3, Boc), e similares. Resíduos de peptídeo adequados incluem resíduos de peptídeo que compreendem de dois a cinco resíduos de aminoácidos. Os resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, forma L ou misturas dos mesmos. Além disso, o aminoácido ou resíduo de peptídeo pode ter um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos adequados tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr. Resíduos de peptídeo tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeo tendo um ou mais resíduos de aminoácidos constituintes tendo um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de aminoácidos adequados incluem aqueles normalmente empregados na síntese peptídica, incluindo grupos acil (tais como formil e acetil), grupos arilmetoxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e p-nitrobenziloxicarbonil), grupos terc-butoxicarbonil (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Outros exemplos de substituintes "conversíveis em hidrogênio in vivo" incluem grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis. Exemplos de grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis incluem, mas não estão limitados a, grupos arilsulfonil (tais como o- toluenossulfonil); grupos metil substituídos por fenil ou benzilóxi (tais como benzil, tritil e benziloximetil); grupos arilmetoxicarbonil (tais como benziloxicarbonil e o-metoxi-benziloxicarbonil); e grupos haloetoxicarbonil (tais como β,β,β-tricloroetoxicarbonil e β-iodoetoxicarbonil).

[0070] Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes, menos tóxicos, de duração mais longa, mais potentes, produzir menos efeitos colaterais, ser mais facilmente absorvidos, e/ou ter um perfil farmacocinético melhor (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor depuração), e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis sobre os compostos conhecidos na técnica, tanto para uso nas indicações relatadas neste documento quanto de outra forma.

[0071] Atividade Biológica

[0072] Os resultados do ensaio para supressão da produção de NO induzida por IFNY são mostrados para os diversos compostos da presente invenção na Tabela 1 abaixo. Na coluna direita desta tabela, sob o título de RAW264.7, os resultados são comparados àqueles de bardoxolona metil (RTA 402, CDDO-Me). OS detalhes em relação a este ensaio são fornecidos na seção de Exemplos abaixo. Tabela 1. Supressão da Produção de NO Induzida por IFNy.

[0073] V. Doenças Associadas com Inl flamação e/ou Estresse

Oxidativo

[0074] A inflamação é um processo biológico que proporciona resistência à infecção ou organismos parasíticos e o reparo do tecido danificado. A inflamação é comumente caracterizada por vasodilatação localizada, vermelhidão, inchaço e dor, o recrutamento de leucócitos para o local de infecção ou lesão, produção de citocinas inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1, e produção de espécies de oxigênio ou nitrogênio reativo, tais coo peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito. Nos estágios tardios da inflamação, a remodelagem tecidual, angiogênese e formação de cicatriz (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cura da ferida. Em circunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporária e é resolvida de uma forma orquestrada uma vez que a infecção ou lesão foi tratada adequadamente. No entanto, a inflamação aguda pode ser tornar excessiva e uma ameaça à vida se os mecanismos regulatórios falharem. Alternativamente, a inflamação pode tornar-se crônica e causar dano tecidual cumulativo ou complicações sistêmicas. Com base em, pelo menos nas evidências apresentadas acima, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento ou prevenção da inflamação ou doenças associadas à inflamação.

[0075] Muitas doenças humanas graves e intratáveis envolvem a desregulação dos processos inflamatórios, incluindo doenças, tais como câncer, aterosclerose e diabetes, que não eram tradicionalmente vistas como condições inflamatórias. No caso de câncer, os processos inflamatórios estão associados com a formação do tumor, progressão, metástase e resistência à terapia. A aterosclerose, vista como um distúrbio do metabolismo lipídico, é agora entendida como sendo primariamente uma condição inflamatória, com macrófagos ativados desempenhando um importante papel na formação e eventual ruptura das placas ateroscleróticas. A ativação das vias de sinalização inflamatórias também foi mostrada por desempenhar um papel no desenvolvimento da resistência à insulina, bem como nos danos ao tecido periférico associado à hiperglicemia diabética. A produção excessiva de espécies de oxigênio reativas e espécies de nitrogênio reativas, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito é uma marca das condições inflamatórias. A evidência de produção desregulada de peroxinitrito tem sido relatada numa ampla variedade de doenças (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

[0076] Doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltiplas envolvem ativação inapropriada e crônica de processos inflamatórios nos tecidos afetados, se originando da disfunção de auto vs. não-autorreconhecimento e mecanismos de resposta no sistema imune. Em doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer e de Parkinson, o dano neural está correlacionado à ativação da microglia e elevados níveis e proteínas pró-inflamatórias, tais como óxido nítrico sintase induzível (iNOS). A falência crônica do órgão, tal como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e doença pulmonar obstrutiva crônica, está intimamente associada à presença do estresse oxidativo crônico e inflamação, levando ao desenvolvimento de fibrose e eventual perda da função do órgão. O estresse oxidativo nas células endoteliais vasculares, que revestem os vasos sanguíneos maiores e menores, pode levar à disfunção endotelial e se acredita ser um importante fator contribuinte no desenvolvimento de doença cardiovascular sistêmica, complicações da diabetes, doença renal crônica e outras formas de falência do órgão, e um número de outras doenças relacionadas à idade, incluindo doenças degenerativas do sistema nervoso central e da retina.

[0077] Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação nos tecidos afetados, incluindo doença intestinal inflamatória; doenças de pele inflamatórias; mucosite relacionada à radioterapia e quimioterapia; doenças dos olhos, tais como uveíte, glaucoma, degeneração macular e várias formas de retinopatia; falha de transplante de rejeição; lesão de isquemia-reperfusão; dor crônica; condições degenerativas dos ossos e articulações, incluindo osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística, distúrbios convulsivos; e condições neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, depressão, transtorno bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção, transtorno do espectro autista, e distúrbios alimentares, tais como anorexia nervosa. Acredita-se que a desregulação das vias de sinalização inflamatórias seja um fator principal na patologia de doenças de desgaste muscular, incluindo distrofia muscular e várias formas de caquexia.

[0078] Uma variedade de distúrbios agudos perigosos também envolvem a sinalização inflamatória desregulada, incluindo falência aguda do órgão envolvendo o pâncreas, rins, fígado ou pulmões, infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda, derrame, choque séptico, trauma, queimaduras graves e anafilaxia.

[0079] Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação de respostas inflamatórias. Embora uma resposta inflamatória possa matar invadindo patógenos, uma resposta inflamatória excessiva também pode ser bastante destrutiva e, em alguns casos, pode ser uma fonte primária de danos nos tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva também pode levar a complicações sistêmicas devido à superprodução de citocinas inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1. Acredita-se que isto seja um fator na mortalidade que surge do influenza grave, síndrome respiratória aguda severa, e sepse.

[0080] A expressão aberrante ou excessiva tanto da iNOS quanto da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) foi implicada na patogênese de muitos processos de doença. Por exemplo, é claro que o NO é um potente mutágeno (Tamir e Tannebaum, 1996), e que o óxido nítrico também pode ativar a COX-2 (Salvemini et al., 1994). Além disso, há um aumento marcante na iNOS em tumores de cólon de ratos induzidos pelo carcinógeno, azoximetano (Takahashi et al., 1997). Uma série de análogos de triterpenoide sintéticos de ácido oleanólico foram mostrados como sendo inibidores potentes de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-y da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrófagos de camundongo. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), que estão todos incorporados neste documento por referência.

[0081] Em um aspecto, os compostos descritos neste documento são caracterizados por sua capacidade em inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264.7 derivadas de macrófago induzido pela exposição ao Y-interferon. Eles são ainda caracterizados por sua capacidade em induzir a expressão de proteínas antioxidantes, tais como NQO1, e reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórias, tais como COX-2 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Esses propriedades são relevantes para o tratamento de uma ampla conjunto de doenças e distúrbios que envolvem o estresse oxidativo e a desregulação de processos inflamatórios, incluindo câncer, complicações decorrentes de exposição do corpo total ou localizada à radiação ionizante, mucosite resultante de radioterapia ou quimioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, lesão de isquemia-reperfusão, falência aguda e crônica do órgão, incluindo insuficiência renal e insuficiência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações da diabetes, alergias graves, rejeição de transplante, doenças de enxerto versus hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças do olho e retina, dor aguda e crônica, doenças degenerativas ósseas, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças intestinais inflamatórias, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios convulsivos e distúrbios neuropsiquiátricos.

[0082] Sem estar vinculado pela teoria, a ativação da bia antioxidante/anti-inflamatória de Keap1/Nrf2/ARE é acreditada por estar implicada nas propriedades anti-inflamatórias e anti-carcinogênicas dos compostos descritos neste documento.

[0083] Em outro aspecto, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento de um sujeito tendo uma condição causada pelo níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. O estresse oxidativo resulta de níveis anormalmente altos ou prolongados de espécies de oxigênio reativas, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito (formado pela reação de óxido nítrico e superóxido). O estresse oxidativo pode ser acompanhado tanto por inflamação aguda quanto crônica. O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial, por ativação de células imune, tais como macrófagos e neutrófilos, por exposição aguda a um agente externo, tal como radiação ionizante ou um agente quimioterápico citotóxico (por exemplo, doxorrubicina), por trauma ou ou lesão tecidual aguda, por isquemia/reperfusão, por circulação pobre ou anemia, por hipóxia ou hiperóxia localizada ou sistêmica, por níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas à inflamação, e/ou por outros estados fisiológicos anormais, tais como hiperglicemia ou hipoglicemia.

[0084] Em modelos animais de muitas dessas condições, a estimulação da expressão da heme oxigenase induzível (HO-1), um gene alvo da via de Nrf2, foi mostrada por ter um efeito terapêutico significativo, incluindo modelos de infarto do miocárdio, insuficiência renal, falha de transplante e rejeição, derrame, doença cardiovascular e doença autoimune (por exemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse e Choi, 2005; Morse e Choi, 2002). Esta enzima decompõe o heme livre em ferro, monóxido de carbono (CO) e biliverdina (que posteriormente é convertida na molécula antioxidante potente, bilirrubina).

[0085] Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento do dano tecidual ou falência do órgão, aguda e crônica, resultante do estresse oxidativo exacerbado pela inflamação. Exemplos de doenças que estão nesta categoria incluem: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, falha e rejeição do transplante, insuficiência renal, pancreatite, doenças fibróticas do pulmão (fibrose cística, DPOC, e fibrose pulmonar idiopática, entre outras), diabetes (incluindo complicações), aterosclerose, lesão de isquemia-reperfusão, glaucoma, derrame, doença autoimune, autismo, degeneração macular e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, estudos sugerem que o estresse oxidativo aumentado no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan e Chauhan, 2006).

[0086] Evidências também ligam o estresse oxidativo e inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitos outros distúrbios do sistema nervoso central, incluindo distúrbios psiquiátricos, tais como psicose, depressão maior, e distúrbio bipolar; distúrbios convulsivos, tais como epilepsia; dor e síndromes sensoriais, tais como enxaqueca, dor neuropática ou zumbido; e síndromes comportamentais, tais como distúrbios de déficit de atenção. Veja, por exemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, que estão todos incorporados por referência neste documento. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-y, e IL-6, estão associados com doença mental grave (Dickerson et al., 2007). A ativação microglial também tem sido ligada à doença mental grave. Portanto, citocinas inflamatórias de regulação negativa e inibição da ativação excessiva da microglia poderiam ser benéficos em pacientes com esquizofrenia, depressão maior, transtorno bipolar, distúrbios de espectro autista, e outros distúrbios neuropsiquiátricos.

[0087] Nesse sentido, em patologias que envolvem o estresse oxidativo sozinho ou estresse oxidativo exacerbado pela inflamação, o tratamento pode compreender a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, tal como aqueles descritos acima ou por toda esta especificação. O tratamento pode ser administrado preventivamente, à frente de um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou a administração de radioterapia a um paciente com câncer), ou pode ser administrado terapeuticamente em cenários envolvendo estresse oxidativo e inflamação.

[0088] Os compostos descritos neste documento podem ser geralmente aplicados ao tratamento de condições inflamatórias, tais como sepse, dermatite, doença autoimune e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar a dor inflamatória e/ou dor neuropática, por exemplo, pela indução de Nrf2 e/ou inibição de NF-B.

[0089] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças, tais como câncer, inflamação, doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, autismo, esclerose amiotrófica lateral, doença de Huntington, doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus, doença de Crohn e psoríase, doença intestinal inflamatória, todas as doenças cuja patogênese é acreditada como envolvendo produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas,e patologias envolvendo estresse oxidativo sozinho ou estresse oxidativo exacerbado pela inflamação.

[0090] Outro aspecto da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias, tais como a prostaglandina E. Essas moléculas promovem a vasodilatação, extravazamento de plasma, dor localizada, temperatura elevada, e outros sintomas da inflamação. A forma induzível da enzima COX-2 está associada a sua produção, e altos níveis de COX-2 são encontrados em tecidos inflamatórios. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode aliviar muitos sintomas da inflamação e uma série de drogas anti-inflamatórias importantes (por exemplo, ibuprofeno e celecoxibe) agem inibindo a atividade da COX-2. Uma pesquisa recente, no entanto, demonstrou que uma classe de prostaglandinas ciclopentenona (cyPGs) (por exemplo, 15-desoxi prostaglandina J2, também conhecida como, PGJ2) desempenha um papel na estimulação da resolução orquestrada da inflamação (por exemplo, Rajakariar et al., 2007). A COX-2 também está associada à produção de prostaglandinas ciclopentenona. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir com a resolução total da inflamação, promovendo potencialmente a persistência de células imune ativadas nos tecidos e levando à inflamação "latente" crônica. Este efeito pode ser responsável pela maior evidência de doença cardiovascular em pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos de tempo.

[0091] Em um aspecto, os compostos descritos neste documento podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró- inflamatórias dentro da célula pela ativação seletiva de resíduos de cisteína reguladores (RCRs) em proteínas que regulam a atividade de fatores de transcrição sensíveis ao redox. A ativação de RCRs pelos cyPGs foram mostrados por iniciar um programa de pró-resolução no qual a atividade do fator de transcrição citoprotetor e antioxidante Nrf2 é potencialmente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró-oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e das STATs são suprimidas. Em algumas modalidades, isto aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutoras (NQO1, HO-1, SOD1, Y-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-α). Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem fazer com que as células que hospedam o evento inflamatório revertam um estado não-inflamatório, promovendo a resolução da inflamação e limitando o dano tecidual excessivo ao hospedeiro.

[0092] V. Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração

[0093] Os compostos da presente descrição podem administrados por uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, os compostos ativos podem ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Eles também podem ser administrados por perfusão/infusão contínua de uma doença ou local de ferida.

[0094] Para administrar o composto terapêutico por uma administração diferente da parentérica, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com, um material para prevenir sua inativação. Por exemplo, o composto terapêutico pode ser administrado a um paciente em um carreador apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem salina e soluções tampão aquosas. Os lipossomas incluem emulsões de água-em-óleo-em-água CGF, bem como os lipossomas convencionais (Strejan et al., 1984).

[0095] O composto terapêutico também pode ser administrado por via parentérica, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos.

[0096] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem: soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água), dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Veja, por exemplo, o Pedido de Patente U.S. por J. Zhang, intitulado "Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions," depositado em 13 de fevereiro de 2009, que está incorporado neste documento por referência. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida à medida que existe a fácil seringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminadora de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenoglicol, e polietilenoglicol líquido, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou polialcoóis, tais como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada ao se incluir na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[0097] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas, incorporando-se o composto terapêutico na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas, incorporando-se o composto terapêutico em um carreador estéril, que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo (isto é, o composto terapêutico) mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.

[0098] O composto terapêutico pode ser administrado por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes também podem ser colocados em uma cápsula de gelatina de casca dura ou mole, comprimida em comprimidos, ou incorporados diretamente na dieta do sujeito. Para a administração terapêutica oral, o composto terapêutico pode ser incorporado com excipientes e usado sob a forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode, claro, variar. A quantidade do composto terapêutico nessas composições terapeuticamente úteis é tal que será obtida uma dosagem adequada.

[0099] É especialmente vantajoso formular composições parenterais numa forma dosagem unitária para a facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária, como usada neste documento, refere-se a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para os sujeitos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. A especificação para as formas de dosagem unitárias da invenção são ditadas por e diretamente dependentes (a) das características exclusivas do composto terapêutico e do efeito terapêutico específico a ser obtido, e (b) das limitações inerentes à técnica de composição de tal composto terapêutico para o tratamento de uma condição selecionada em um paciente.

[00100] O composto terapêutico também pode ser administrado topicamente na pele, olho ou mucosa. Alternativamente, se a distribuição local aos pulmões for desejada, o composto terapêutico pode ser administrado por inalação em uma formulação de pó seco ou aerossol.

[00101] Os compostos ativos são administrados numa dosagem terapeuticamente eficaz suficiente para tratar uma condição associada a uma condição em um paciente. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um sistema de modelo animal que pode ser preditivo da eficácia no tratamento da doença em humanos, tal como os sistemas de modelo mostrados nos exemplos e figuras.

[00102] A quantidade de dosagem real de um composto da presente descrição ou composição compreendendo um composto da presente descrição administrada a um sujeito pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, tais como idade, sexo, peso corporal, gravidade da condição, tipo da doença senda tratada, intervenções terapêuticas prévias ou simultâneas, idiopatia do sujeito e da via de administração. Estes fatores podem ser determinados por um versado na técnica. O médico responsável pela administração normalmente irá determinar a concentração do(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma composição e dose(s) apropriada(s) para o sujeito individual. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual no caso de qualquer complicação.

[00103] Uma quantidade eficaz normalmente irá variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10,0 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em uma ou mais administrações de dose diária, para um ou vários dias (dependendo do curso, do modo de administração e dos fatores discutidos acima). Outros intervalos de dose adequados incluem de 1 mg a 10000 mg por dia, 100 mg a 10000 mg por dia, 500 mg a 10000 mg por dia, e 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades particulares, a quantidade é menor que 10.000 mg por dia com um intervalo de 750 mg a 9000 mg por dia.

[00104] A quantidade eficaz pode ser menor que 1 mg/kg/dia, menor que 500 mg/kg/dia, menor que 250 mg/kg/dia, menor que 100 mg/kg/dia, menor que 50 mg/kg/dia, menor que 25 mg/kg/dia ou menor que 10 mg/kg/dia. Ela pode alternativamente estar no intervalo de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, em relação ao tratamento de pacientes diabéticos, a dosagem unitária pode ser uma quantidade que reduza a glicose sanguínea em pelo menos 40%, em comparação a um sujeito não tratado. Em outra modalidade, a dosagem unitária é uma quantidade que reduz a glicose sanguínea a um nível que é ± 10% do nível de glicose sanguínea de um sujeito não diabético.

[00105] Em outros exemplos não limitantes, uma dose também pode compreender de cerca de 1 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 10 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 50 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 100 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 200 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 350 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 500 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 1 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 5 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 10 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 50 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 100 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 200 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 350 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, a cerca de 1000 mg/kg/peso corporal ou mais por administração e qualquer intervalo derivável destes. Em exemplos não limitantes de um intervalo derivável dos números listados neste documento, um intervalo de cerca de 5 mg/kg/peso corporal a cerca de 100 mg/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal a cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, etc., pode ser administrado com base nos números descritos acima.

[00106] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica da presente descrição pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1% de um composto da presente descrição. Em outras modalidades, o composto da presente descrição pode compreender de entre cerca de 2% a cerca de 75% do peso da unidade, ou de entre cerca de 25% a cerca de 60%, por exemplo, e qualquer intervalo derivável destes.

[00107] Doses únicas ou múltiplas dos agentes são contempladas. Intervalos de tempo desejados para distribuição de múltiplas doses podem ser determinados por um versado na técnica, empregando não mais do que uma experimentação de rotina. Como um exemplo, os sujeitos podem ser administrados com duas doses diárias em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez por dia.

[00108] O(s) agente(s) pode(m) ser administrado(s) num esquema de rotina. Como usado neste documento um esquema de rotina refere- se a um período de tempo designado predeterminado. O esquema de rotina pode abranger períodos de tempo que são idênticos ou que diferem na duração, desde que o esquema seja predeterminado. Por exemplo, o esquema de rotina pode envolver a administração duas vezes por dia, todo dia, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, numa base semanal, numa base mensal ou qualquer número definido de dias ou semanas entre eles. Alternativamente, o esquema de rotina predeterminado pode envolver a administração numa base de duas vezes por dia para a primeira semana, seguido por uma base diária por vários meses, etc. Em outras modalidades, a invenção proporciona que o(s) agente(s) possa(m) ser tomado(s) oralmente e que cuja regulação do tempo seja ou não dependente da ingestão de comida. Assim, por exemplo, o agente pode ser tomado todas as manhãs e/ou todas as noites, independentemente de quando o sujeito já comeu ou irá comer.

[00109] VI. Terapia de Combinação

[00110] Além de serem usados como uma monoterapia, os compostos da presente invenção também podem encontrar uso nas terapias de combinação. A terapia de combinação eficaz pode ser obtida como uma composição ou formulação farmacêutica única que inclua ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, administradas ao mesmo tempo, em que uma composição inclua um composto desta invenção, e as outras incluam o(s) segundo(s) agente(s). Alternativamente, a terapia pode preceder ou seguir o outro tratamento de agente por intervalos que variam de minutos a meses.

[00111] Exemplos não limitantes dessa terapia de combinação incluem a combinação de um ou mais compostos da invenção com outro agente anti-inflamatório, um agente quimioterápico, radioterapia, um antidepressivo, um agente antipsicótico, um anticonvulsivante, um estabilizador de humor, um agente anti-infectante, um anti-hipertensivo, um agente diminuidor de colesterol ou outro modulador de lipídios no sangue, um agente para promover a perda de peso, um agente antitrombótico, um agente para tratamento ou prevenção de eventos cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio ou derrame, um agente antidiabético, um agente para reduzir a rejeição ao transplante ou doença de enxerto versus hospedeiro, um agente antiartrítico, um agente analgésico, um agente antiasmático ou outro tratamento para doenças respiratórias, ou um agente para tratamento ou prevenção de distúrbios da pele. Os compostos da invenção podem ser combinados com agentes designados para melhorar uma resposta imune do paciente ao câncer, incluindo (mas não limitado a) vacinas contra câncer. Veja Lu et al. (2011), que está incorporado neste documento por referência.

[00112] VII. Exemplos

[00113] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as modalidades preferenciais da invenção. Deve ser apreciado pelos versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção e, assim, podem ser consideradas por constituir os modos preferenciais para sua primeira prática. No entanto, os versados na técnica devem, à luz da presente descrição, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ainda obtêm um resultado igual ou semelhante, sem se desviar do espírito e escopo da invenção.

[00114] Métodos e Materiais

[00115] Produção de Óxido Nítrico e Ensaio de Viabilidade Celular. Macrófagos de camundongo RAW264.7 foram colocados em placas de 96 poços em 30.000 células/poço em triplicatas em RPMI1640 + 0,5% FBS e incubados a 37°C com 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram pré-tratadas com DMSO ou com a droga (0-200 nM de intervalo de dose) por 2 horas, e então tratadas com IFNY recombinante de camundongo (R&D Systems) por 24 horas. A concentração de óxido nítrico nos meios foi determinada usando o sistema de reagente Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche). Os valores de IC50 foram determinados com base na supressão da produção de óxido nítrico induzida por IFNY normalizada para a viabilidade celular.

[00116] Ensaio da NQO1-ARE Luciferase Repórter. Este ensaio permite a avaliação quantitativa da atividade endógena do fator de transcrição Nrf2 cultivado em células de mamíferos. A expressão da luciferase de vaga-lume a partir do plasmídeo da NQO1-ARE luciferase repórter é controlada ela ligação de Nrf2 a uma sequência potenciadora específica correspondente ao elemento de resposta antioxidante(ARE) que foi identificado na região promotora do gene humano da NADPH:quinona oxidorredutase 1 (NQO1) (Xie et al., 1995). O plasmídeo foi construído pela inserção de uma sequência: 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ ID NO:1)

[00117] que engloba a NQO1-ARE humana no vetor pLuc-MCS usando os sítios de clonagem de HindIII/XhoI (GenScript Corp., Piscataway, NJ). O ensaio é realizado em células HuH7 mantidas em DMEM (Invitrogen) complementadas com 10% FBS e 100 U/ml (cada) de penicilina e estreptomicina. Para o ensaio, as células são colocadas em placas de 96 poços em 17.000 células por poço. Vinte e quatro horas depois, as células são co-transfectadas com 50 ng cada de plasmídeo de NQO1-ARE repórter e plasmídeo pRL-TK usando o reagente de transfecção Lipofectamine 2000 (Invitrogen). O plasmídeo pRL-TK expressa constitutivamente a luciferase de Renilla e é usado como um controle interno para a normalização dos níveis de transfecção. Trinta horas após a transfecção, as células são tratadas com os compostos (em concentrações variando de 0 a 1 μM) por dezoito horas. A atividade da luciferase de vaga-lume e de Renilla é testada pelo Ensaio Dual-Glo Luciferase (Promega Corp., Madison, WI), o sinal de luminescência é medido em um luminômetro L-Max II (Molecular Devices). A atividade da luciferase de vaga-lume é normalizada para a atividade da luciferase de Renilla, e a quantidade de indução sobre um controle com veículo (DMSO) da atividade de vaga-lume é calculada. A quantidade de indução na concentração de 62,5 nM é usada para comparar as potências relativas dos compostos para induzir a atividade transcricional de Nrf2. Veja Xie et al., 1995, que está incorporada neste documento por referência. Esquemas Sintéticos, Reagentes e Rendimentos

[00118] Reagentes e condições: (a) (COCl)2, DMF (cat.), CH2Cl2, 0oC a temperatura ambiente, 2 h; (b) CH3CONHNH2, Et3N, Et2O, 0oC a temperatura ambiente, 30 min, 97%; (c) p-TsOH, tolueno, refluxo, 1,5 h, 74%.

[00119] Esquema 2

[00120] Reagentes e condições: (a) n-PrCONHNH2, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 2,5 h, 98%; (b) p-TsOH, tolueno, refluxo, 2,5 h, 83%.

[00121] Esquema 3

[00122] Reagentes e condições: (a) i-PrCONHNH2, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 3 h, 91%; (b) p-TsOH, tolueno, refluxo, 1 h, 85%.

[00123] Reagentes e condições: (a) c-PrCONHNH2, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 3,5 h, 86%; (b) p-TsOH, tolueno, refluxo, 2,5 h,

[00124] Reagentes e condições: (a) CH3OCH2CONHNH2, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 3,5 h, 86%; (b) p-TsOH, tolueno, refluxo, 1 h, 56%.

[00125] Reagentes e condições: (a) CHONHNH2, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 1,5 h, 48%; (b) p-TsOH, tolueno, refluxo, 1 h, 49%.

[00126] Reagentes e condições: (a) acetamida oxima, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 5 h, 93%; (b) tolueno, micro-ondas, refluxo, 0,5 h, 46%.

[00127] Reagentes e condições: (a) CH3CONH2NH2, EDCI, DMAP, Et3N,CH2Cl2, temperatura ambiente, 17 h, 57%; (b) p-TsOH, tolueno, micro-ondas, refluxo, 1 h, 46%.

Síntese e Caracterização de Compostos e Intermediários

[00128] Composto 1: O composto RTA 401 (1,00 g, 2,03 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL), e a solução foi resfriada a 0°C. Cloreto de oxalil (0,55 mL, 6,50 mmol) foi adicionado, seguido por DMF (2 gotas). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi azeotropado 2x com CH2CI2 para gerar o composto 1 como uma espuma amarela, que foi diretamente usada na etapa seguinte.

[00129] Composto 2: O composto 1 (2,03 mmol) foi dissolvido em Et2O (20 mL), e a solução foi resfriada a 0°C. À mistura de reação foram adicionados Et3N (0,565 mL, 4,05 mmoL) e uma solução de acetidrazida (226 mg, 3,05 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e foi então extraída com EtOAc e lavada com água, 1 N HCl, e água novamente. Os extratos orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 2 (1,08 g, 97% de RTA 401) como um sólido de espuma esbranquiçada: m/z 548,3 (M+1).

[00130] Composto TX63384: A uma solução do composto 2 (548 mg, 1,00 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado p-TsOH (95 mg, 0,50 mmol). A reação foi aquecida a 135°C com um condensador Dean-Stark anexado por 1,5 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 70% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63384 (390 mg, 74%) como um sólido de espuma esbranquiçada: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,53 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,20-2,05 (m, 14H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 530,3 (M+1).

[00131] Composto 3: A uma solução de hidrazida de ácido butírico (156 mg, 1,53 mmol) e Et3N (0,58 mL, 4,16 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 3 (566 mg, 98%) como um sólido branco: m/z 576,4 (M+1).

[00132] Composto TX63475: A uma solução do composto 3 (197 mg, 0,342 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado p-TsOH (33 mg, 0,174 mmol). A reação foi aquecida a 135°C com um condensador Dean-Stark anexado por 2,5 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63475 (159 mg, 83%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,14 (td, 1H, J = 4,3, 13,4 Hz), 2,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,19 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,50 (m, 13H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (s, 3H); m/z 558,4 (M+1).

[00133] Composto 4: A uma solução de hidrazida de ácido isobutírico (153 mg, 1,50 mmol) e Et3N (0,58 mL, 4,16 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 4 (525 mg, 91%) como um sólido branco: m/z 576,4 (M+1).

[00134] Composto TX63476: A uma solução do composto 4 (282 mg, 0,490 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado p-TsOH (48 mg, 0,253 mmol). A reação foi aquecida a 135°C com um condensador Dean-Stark anexado por 1 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63476 (233 mg, 85%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,18 (dt, 1H, J = 4,2, 14,8 Hz), 1,90 (m, 3H), 1,45 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 558,3 (M+1).

[00135] Composto 5: A uma solução de hidrazida de ácido ciclopropano carboxílico (155 mg, 1,55 mmol) e Et3N (0,58 mL, 4,16 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 5 (495 mg, 86%) como um sólido branco: m/z 574,3 (M+1).

[00136] Composto TX63477: A uma solução do composto 5 (288 mg, 0,502 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado p-TsOH (55 mg, 0,289 mmol). A reação foi aquecida a 150°C com um condensador Dean-Stark anexado por 2,5 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63477 (231 mg, 83%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,10 (td, 1H, J = 3,6, 13,2 Hz), 2,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 15H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); m/z 556,3 (M+1).

[00137] Composto 6: A uma solução de hidrazida de ácido metoxiacético (166 mg, 1,59 mmol) e Et3N (0,56 mL, 4,02 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 6 (495 mg, 86%) como um sólido de espuma branca: m/z 578,4 (M+1).

[00138] Composto TX63478: A uma solução do composto 6 (292 mg, 0,505 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado p-TsOH (48 mg, 0,253 mmol). A reação foi aquecida a 150°C com um condensador Dean-Stark anexado por 1 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63478 (158 mg, 56%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,18 (td, 1H, J = 4,2, 13,7 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,21 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,50 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 560,3 (M+1).

[00139] Composto 7: A uma solução de hidrazida de ácido fórmico (92 mg, 1,53 mmol) e Et3N (0,56 mL, 4,02 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 7 (257 mg, 48%) como um sólido branco: m/z 534,3 (M+1).

[00140] Composto TX63479: A uma solução do composto 7 (256 mg, 0,480 mmol) em tolueno (12 mL) foi adicionado p-TsOH (48 mg, 0,253 mmol). A reação foi aquecida a 150°C com um condensador Dean-Stark anexado por 1 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63479 (120 mg, 49%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,20 (td, 1H, J = 3,8, 13,3 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,46 (m, 11H), 1,44 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H); m/z 516,3 (M+1).

[00141] Composto 8: A uma solução de acetamida oxima (113 mg, 1,53 mmol) e Et3N (0,56 mL, 4,02 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada uma solução do composto 1 (510 mg, 1,00 mmol) em CH2Cl2 (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto 8 (510 mg, 93%) como um sólido branco: m/z 548,3 (M+1).

[00142] Composto TX63501: O composto 8 (27 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em tolueno (1 mL), e a solução foi aquecida em micro-ondas, aquecendo-se a 170°C por 10 min, seguido por 200°C por 20 min. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0% a 80% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63501 (12 mg, 46%) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,21(s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,50 (m, 13H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (m,1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 3H); m/z 530,3 (M+1).

[00143] Composto 9: A uma solução do composto TX63199 (52 mg, 0,103 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados hidrazida acética (18,6 mg, 0,251 mmol), Et3N (28 μL, 0,201 mmol), e DMAP (24,4 mg, 0,200 mmol). EDCI (40 mg, 0,209 mmol) foi então adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi, em seguida, extraída com EtOAc e lavada com 1 N de HCl saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0% a 10% MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 9 (33 mg, 57%) como um sólido branco: m/z 512,3 (M+1).

[00144] Composto TX63593: A uma solução do composto 9 (25 mg, 0,045 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado p-TsOH (4,8 mg, 0,025 mmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas, aquecendo- se a 125°C por 1 h. Após o resfriamento em temperatura ambiante, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 20% a 100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto TX63593 (11 mg, 46%) como um sólido esbranquiçado: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,69 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,56 (m, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,19 (m, 7 H), 1,19 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 544,3 (M+1).

[00145] Todos os compostos, composições e métodos descritos e reivindicados neste documento podem ser feitos e executados sem experimentação indevida, tendo em conta a presente descrição. Embora a descrição tenha sido descritas em termos de certas modalidades, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos compostos, composições e métodos, bem como nas etapas ou na sequência de etapas do método aqui descrito sem se afastar do conceito, espírito e âmbito da invenção. Mais especificamente, será aparente que certos agentes que são quimica e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos neste documento, enquanto são obtidos resultados semelhantes ou idênticos. Todas essas substituições e modificações semelhantes aparentes para aqueles versados na técnica são consideradas dentro do espírito, âmbito e conceito da invenção, conforme definida pelas reivindicações em anexo.

[00146] REFERÊNCIAS

[00147] As seguintes referências, à medida que fornecem detalhes processuais exemplares ou outros detalhes complementares aos estabelecidos aqui, são especificamente incorporadas neste documento por referência.

[00148] Patente U.S. N° 7.915.402

[00149] Patente U.S. N° 7.943.778

[00150] Patente U.S. N° 8.071.632

[00151] Patente U.S. N° 8.124.799

[00152] Patente U.S. N° 8.129.429

[00153] Patente U.S. N° 8.338.618

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Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

em que: n é 0-3; Ar é heteroarenodi-il(c<8) ou uma versão substituída do mesmo; e Y é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ou ciano ou -NCO; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<8), heterocicloalquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<8), arilóxi(C<12), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), alquiltio(C<8), aciltio(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), ou versões substituídas de qualquer um desses grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é -H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é alquila(C<4).

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Y é metila, n-propila, isopropila ou ciclopropila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é alquila^) substituída.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y é metoximetila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ar é

ou

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n = 0.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n = 1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido ainda como:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido ainda como:

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido ainda como:

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12; e b) um excipiente.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou de um distúrbio em um paciente, em que o medicamento compreende o composto em uma quantidade suficiente para tratar e/ou prevenir a doença ou distúrbio.