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TWI630212B - 丁香油素（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）之ｃ１７－烷二基與烯二基衍生物及其使用方法 - Google Patents

丁香油素（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）之ｃ１７－烷二基與烯二基衍生物及其使用方法 Download PDF

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TWI630212B
TWI630212B TW102132641A TW102132641A TWI630212B TW I630212 B TWI630212 B TW I630212B TW 102132641 A TW102132641 A TW 102132641A TW 102132641 A TW102132641 A TW 102132641A TW I630212 B TWI630212 B TW I630212B
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艾瑞克 安德森
梅林 維斯尼克
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瑞塔醫藥有限責任公司
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Abstract

本文揭示丁香油素之新穎C17-烷二基與烯二基衍生物，其包括下式： 其中該等變數係於本文中定義。亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、套組及製品。亦提供可用於製備該等化合物之方法及中間體，及使用該等化合物(例如作為抗氧化發炎調節劑)及其組合物之方法。

Description

丁香油素(OLEANOLIC ACID)之C17-烷二基與烯二基衍生物及其使用方法
本申請案主張2012年9月10日申請之美國臨時專利申請案第61/699,122號及2013年3月13日申請之美國臨時專利申請案第61/780,540號二者之權利，二者之全文以引用方式併入本文中。
依據37 C.F.R.1.821(c)，序列表係以於2013年9月5日創建且大小為約1 KB之名稱為「REATP0074US_SequenceListing_ST25.txt」之ASCII隨附文本檔案形式同時提交。上述檔案之全部內容特此以引用方式併入。
本發明概言之關於生物及醫學領域。更具體而言，其關於用於治療及預防疾病(例如與氧化性應激及發炎相關之疾病)之化合物、組合物及方法。
已藉由化學修飾來改良天然存在三萜類化合物丁香油素之消炎及抗增生活性。舉例而言，已研發出2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及相關化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda，等人，2002；Suh等人1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；及美國專利8,129,429；7,915,402； 8,124,799；8,071,632；8,338,618；及7,943,778)。已在臨床上評價甲基酯甲基巴多索龍(bardoxolone methyl)(CDDO-Me)對癌症及慢性腎病之治療(Pergola等人，2011；Hong等人，2012)。
亦已證實丁香油素之合成三萜類化合物類似物係細胞炎性過程(例如在小鼠巨噬細胞中IFN-γ對可誘導一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2之誘導)之抑制劑。參見Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)。亦已證實另一三萜類化合物之合成衍生物樺木酸抑制細胞炎性過程，但該等化合物尚未得以充分表徵(Honda等人，2006)。該等合成三萜類化合物分子之藥理學複雜。已證實自丁香油素衍生之化合物影響多個蛋白靶標之功能且藉此調節與氧化性應激、細胞週期控制及發炎相關之若干重要細胞信號傳導路徑之活性(例如，Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。樺木酸衍生物與OA-衍生之化合物相比儘管已顯示相當之消炎性質，但亦似乎在其藥理學方面具有顯著差異(Liby等人，2007b)。考慮到已知三萜類化合物衍生物之生物活性概況不同，且鑒於可用具有高效抗氧化及消炎效果之化合物治療或預防之疾病各式各樣及在此多種疾病中展示之高度未滿足醫學需要，期望合成可具有改良之生物活性概況之具有多樣結構之新化合物以治療一或多種適應症。
本揭示內容提供具有消炎及/或抗氧化性質之新穎合成三萜類化合物衍生物、醫藥組合物及其製造方法、及其使用方法。
在一態樣中，提供下式之化合物： 其中：Y係共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；R1及R2各自獨立地係-H、-OH、甲基或如下文所定義；且R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳基、雜環烷、醯、烷氧、烯氧、芳氧基、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、雜環烷氧、烷基胺、二烷基胺、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；R3與R1一起為-O-、-NRa-或Y與碳原子13之間之共價鍵，其中Ra係氫或烷；或R3與R2一起為-O-、-NRa-或Y與碳原子14之間之共價鍵，其中Ra係氫或烷；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等化合物進一步定義為： 其中：Y係-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；R1及R2各自獨立地係-H、-OH、甲基或如下文所定義；且R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳基、雜環烷、醯、烷氧、烯氧、芳氧基、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、雜環烷氧、烷基胺、二烷基胺、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；R3與R1一起為-O-、-NRa-或Y與碳原子13之間之共價鍵，其中Ra係氫或烷；或R3與R2一起為-O-、-NRa-或Y與碳原子14之間之共價鍵，其中Ra係氫或烷；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等化合物進一步定義為： 其中：Y係共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；且R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳基、雜環烷、醯、烷氧、烯氧、芳氧基、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、雜環烷氧、烷基胺、二烷基胺、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等化合物進一步定義為： 其中：Y係-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；且R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳基、雜環烷、醯、烷氧、烯氧、芳氧基、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、雜環烷氧、烷基胺、二烷基胺、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，碳原子a與碳原子b之間之鍵係單鍵。在一些實施例中，碳原子a與碳原子b之間之鍵係雙鍵。在一些實施例中，Y係共價鍵。在一些實施例中，Y係-CH2-。在一些實施例中，Y係-C(O)-。在一些實施例中，Y係-O-。在一些實施例中，R1係-H。在一些實施例中，R2係甲基。
在一些實施例中，R3係-H。在一些實施例中，R3係-OH。在一些實施例中，R3係胺基。在一些實施例中，R3係烷，例如甲基。 在一些實施例中，R3係雜環烷，例如，嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，R3係經取代雜環烷基，例如，羥基吡咯啶基、二氟吡咯啶基、羥基六氫吡啶基或N-Boc-六氫吡嗪基。在一些實施例中，R3係醯，例如，乙醯基。在一些實施例中，R3係經取代醯，例如，乙基胺基羰基。在一些實施例中，R3係烷氧，例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基或-O-環己基。在一些實施例中，R3係芳氧，例如，-O-苯基。在一些實施例中，R3係芳烷氧，例如，苄氧基。在一些實施例中，R3係經取代醯氧，例如，-OC(O)NHCH2CH3。在一些實施例中，R3係雜環烷氧，例如，-O-六氫吡啶基或N-Boc-六氫吡啶基氧基。在一些實施例中，R3係烷基胺，例如，甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基或環己基胺基。在一些實施例中，R3係經取代烷基胺，例如，2,2,2-三氟乙基胺基、-NHCH2C(O)OCH3或-NHCH2C(O)OH。在一些實施例中，R3係二烷基胺，例如，二甲基胺基。在一些實施例中，R3係烷氧基胺，例如，甲氧基胺基。在一些實施例中，R3係芳基胺，例如，苯基胺基。在一些實施例中，R3係芳烷基胺，例如，苄基胺基。在一些實施例中，R3係雜芳基胺，例如，吡啶基胺基。在一些實施例中，R3係雜環烷基胺，例如，氧雜環丁基胺基。在一些實施例中，R3係-NH-醯胺，例如，-NHNHC(O)CH3。
在一些實施例中，該等化合物係選自包含下列之群： 或該等式中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，提供下式之化合物： 其中：n係1至6；R1及R2各自獨立地係-H、-OH、甲基或如下文所定義；且R3係：胺基或-NHOH；或N-雜芳、N-雜環烷、烷基胺、二烷基胺基、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺基、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯 胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；R3與R1一起為-NRa-，其中Ra係氫或烷；或R3與R2一起為-NRa-，其中Ra係氫或烷；或或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等化合物進一步定義為： 其中：n係1至6；且R3係：胺基或-NHOH；或N-雜芳、N-雜環烷、烷基胺、二烷基胺基、烯基胺、烷氧基胺、芳基胺、芳烷基胺基、雜芳基胺、雜環烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、-NH-醯胺或該等基團中任一者之經取代形式；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，n係1。在其他實施例中，n係2。在另一些實施例中，n係3。
在一些實施例中，R1係-H。在一些實施例中，R2係甲基。
在一些實施例中，R3係N-雜芳，例如，咪唑基。在一些實 施例中，R3係N-雜環烷，例如，嗎啉基或吡咯啶基。在一些實施例中，R3係烷基胺，例如，乙基胺基。
在一些實施例中，該等化合物係選自包含下列之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，提供包含一或多種以上化合物及賦形劑之醫藥組合物。在其他態樣中，提供治療及/或預防有需要的患者之疾病或病症之方法，其包含向該等患者投與足以治療及/或預防該疾病或該病症之量之以上化合物中之一或多者。
自下列詳細說明可明瞭本揭示內容之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，當指明本發明特定實施例時，詳細說明及特定實例僅以說明方式給出，因為熟習此項技術者由該詳細說明可明瞭本發明之精神及範圍內之各種變化及修改。注意，因具體化合物歸屬於一個具體通式之簡化並不意味著該化合物不可亦屬於另一通式。
本文揭示具有抗氧化及/或消炎性質之新化合物及組合物、其製造方法及其使用方法(包括用於治療及/或預防疾病之方法)。
I.定義
當在化學基團之背景下使用時：「氫」意指-H；「羥基」意指-OH；「側氧基」意指=O；「羰基」意指-C(=O)-；「羧基」意指-C(=O)OH(亦寫為-COOH或-CO2H)；「鹵基」獨立地意指-F、-Cl、-Br或-I；「胺基」意指-NH2；「羥基胺基」意指-NHOH；「硝基」意指-NO2；亞胺基意指=NH；「氰基」意指-CN；「異氰酸酯」意指-N=C=O；「疊氮基」意指-N3；在單價背景下，「磷酸酯」意指-OP(O)(OH)2或其去質子化形式；在二價背景下，「磷酸酯」意指-OP(O)(OH)O-或其去質子化形式；「巰基」意指-SH；及「硫基」意指=S；「磺醯基」意指-S(O)2-；且「亞磺醯基」意指-S(O)-。
在化學式之背景下，符號「-」意指單鍵，「=」意指雙鍵，且「≡」意指三鍵。符號「----」代表可選鍵，其(若存在)係單鍵或雙 鍵。符號「」代表單鍵或雙鍵。因此，舉例而言，式包括 及。且應理解，無一個該環原子形成一 個以上雙鍵之一部分。此外，應注意，共價鍵符號「-」當連接一或兩個立體異構源原子時不指示任一較佳立體化學。相反，其涵蓋所有立體異構物以及其混合物。符號「」當垂直穿過鍵繪製時(例如，對於甲基而言)指示該基團之附接點。應注意，對於較大基團而言，附接點通常僅以此方式識別以幫助讀者明確地識別附接點。符號「」意指單鍵，其中附接至楔形物厚端之基團係「處於頁面外」。符號「」意指單鍵，其中附接至楔形物厚端之基團係「處於 頁面內」。符號「」意指單鍵，其中雙鍵周圍之幾何異構(例如，E或Z)不確定。因此預計為該兩個選項以及其組合。當由該鍵連接之原子中之一者係金屬原子(M)時，對上文所述鍵順序無限制。在該情形下，應理解，實際鍵合可包含顯著多鍵合及/或離子特性。因此，除非另有說明，否則式M-C、M=C、MC及MC每一者係指金屬原子與碳原子之間任一類型及順序之鍵。顯示於本申請案中之結構之原子上之任一不明確化合價隱含地代表鍵合至該原子之氫原子。碳原子上之粗體圓點指示附接至該碳之氫係定向於紙張平面外。
當將基團「R」繪示為環系統上之「浮動基團」時，例如，在下式中： 則R可替代附接至任一環原子之任一氫原子，包括所繪示、所隱含或經明確定義之氫，只要形成穩定結構即可。當將基團「R」繪示為稠合環系統上之「浮動基團」時，如(例如)在下式中： 則除非另外指明，否則R可替代附接至任一稠合環之任一環原子之任一氫。可替代氫包括所繪示之氫(例如，上式中附接至氮之氫)、所隱含之氫(例如，上式中未顯示但經理解為存在之氫)、明確定義之氫及可選氫，可選氫之存在取決於環原子之身份(例如，當X等於-CH-時，附接至基團X之氫)，只要形成穩定結構即可。在所繪示實例中，R可位於稠合環系統之5員或6員環上。在上式中，緊接括弧中所包含之基團「R」之下標字母「y」代表數值變量。除非另外指明，否則此變量可為0、1、2或大於2之任一整數，僅受限於環或環系統之可替 代氫原子之最大數量。
對於下文基團及種類而言，以下括弧中之下標如下進一步界定基團/種類：「(Cn)」界定基團/種類中之碳原子之精確數量(n)。「(Cn)」界定可存於基團/種類中之碳原子之最大數量(n)，其中所述基團之最小數量儘可能小，舉例而言，應理解，基團「烯」或種類「烯」中之碳原子之最小數量係2。舉例而言，「烷氧基」表示彼等具有1至10個碳原子之烷氧基。(Cn-n’)界定基團中碳原子之最小數量(n)及最大數量(n’)二者。類似地，「烷基(C2-10)」表示彼等具有2至10個碳原子之烷基。
除非下文注釋，否則本文所用術語「飽和」意指如此經修飾無碳-碳雙鍵且無碳-碳三鍵之化合物或基團。在飽和基團之經取代形式之情形下，可存在一或多個碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。且當存在此鍵時，則不排除可作為酮基-烯醇互變異構現象或亞胺/烯胺互變異構現象之一部分存在之碳-碳雙鍵。
術語「脂族」當不與「經取代」修飾物一起使用時表示如此經修飾之化合物/基團係非環狀或環狀，但為非芳族烴化合物或基團。在脂族化合物/基團中，碳原子可以直鏈、具支鏈或非芳族環(脂環族)形式連接在一起。脂族化合物/基團可係飽和的，其係藉由單鍵連接(烷烴/烷基)；或係不飽和的，具有一或多個雙鍵(烯烴/烯基)或具有一或多個三鍵(炔烴/炔基)。
術語「烷基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之碳原子、直鏈或具支鏈、環、環狀或非環狀結構且無除碳及氫以外之原子之單價飽和脂族基團。因此，本文所用環烷基係烷基之子集，其中形成附接點之碳原子亦係一或多個非芳族環結構之成員，其中環烷基不包括除碳及氫以外之原子。如本文所用，該術語不排除附接至環或環系統之一或多個烷基(碳數量限制容許)之存在。 基團-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、 i Pr或異丙基)、-CH(CH2)2(環丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(第二丁基)、-CH2CH(CH3)2(異丁基)、-C(CH3)3(第三丁基、t-丁基、t-Bu或 t Bu)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、環丁基、環戊基、環己基及環己基甲基係烷基之非限制性實例。術語「烷二基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一或兩個作為附接點之飽和碳原子、直鏈或具支鏈、環、環狀或非環狀結構、無碳-碳雙鍵或三鍵且無除碳及氫以外之原子的二價飽和脂族某團。某團-CH2-(亞甲某)、-CH2CH2-、- CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-及系烷二基之非限制性實 例。術語「亞烷基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指二價基團=CRR’，其中R及R’獨立地係氫、烷基，或R與R’一起代表具有至少兩個碳原子之烷二基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、=CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。「烷烴」係指化合物H-R，其中R係烷基，此術語係如上文所定義。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。以下基團係經取代烷基之非限制性實例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。術語「鹵基烷基」係經取代烷基之子集，其中一或多個氫原子經鹵基取代且除碳、氫及鹵素以外不存在其他原子。基團-CH2Cl係鹵代烷基之非限制性實例。術語「氟烷基」係經取代烷基之子集，其中一或多個氫經氟基團取代且除碳、氫 及氟以外不存在其他原子。基團-CH2F、-CF3及-CH2CF3係氟烷基之非限制性實例。
術語「烯基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之碳原子、直鏈或具支鏈、環、環狀或非環狀結構、至少一個非芳族碳-碳雙鍵、無碳-碳三鍵且無除碳及氫以外之原子的單價不飽和脂族基團。烯基之非限制性實例包括：-CH=CH2(乙烯基)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(allyl)、-CH2CH=CHCH3及-CH=CHCH=CH2。術語「烯二基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有兩個作為附接點之碳原子、直鏈或具支鏈、環、環狀或非環狀結構、至少一個非芳族碳-碳雙鍵、無碳-碳三鍵且無除碳及氫以外之原子的二價不飽和脂族基團。基團-CH=CH- 、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-及系烯二基之非限制性實 例。應注意，儘管烯二基係脂族，但在兩端經連接後，不排除此基團形成芳族結構之一部分。術語「烯烴(alkene)」或「烯烴(olefin)」同義且係指具有式H-R之化合物，其中R係烯基，此術語係如上文所定義。「末端烯烴」係指僅具有一個碳-碳雙鍵之烯烴，其中該鍵在分子一端形成乙烯基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基團-CH=CHF、-CH=CHCl及-CH=CHBr係經取代烯基之非限制性實例。
術語「炔基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之碳原子、直鏈或具支鏈、環、環狀或非環狀結構、至少一個碳-碳三鍵且無除碳及氫以外之原子的單價不飽和脂族基團。 如本文所用，術語炔基不排除一或多個非芳族碳-碳雙鍵之存在。基團-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3係炔基之非限制性實例。「炔烴」係指化合物H-R，其中R係炔基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
術語「芳基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之芳族碳原子之單價不飽和芳族基團，該碳原子形成一或多個6員芳族環結構之一部分，其中環原子全部係碳，且其中該基團不包括除碳及氫以外之原子。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。如本文所用，該術語不排除附接至第一芳族環或所存在任一其他芳族環之一或多個烷基或芳烷基(碳數量限制容許)之存在。芳基之非限制性實例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基及衍生自聯苯之單價基團。術語「芳二基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有兩個作為附接點之芳族碳原子之二價芳族基團，該等碳原子形成一或多個6員芳族環結構之一部分，其中該等環原子全部係碳，且其中該單價基團不包括除碳及氫以外之原子。如本文所用，該術語不排除附接至第一芳族環或所存在任一其他芳族環之一或多個烷基、芳基或芳烷基(碳數量限制容許)之存在。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。未經稠合環可經由下列中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基(碳數量限制容許)。芳二基之非限制性實例包括：
「芳烴」係指化合物H-R，其中R係芳基，該術語係如上文所定義。苯及甲苯係芳烴之非限制性實例。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
術語「芳烷基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各自以與上文所提供定義一致之方式使用。芳烷基之非限制性實例係：苯基甲基(苄基、Bn)及2-苯基-乙基。當術語芳烷基與「經取代」修飾物一起使用時，烷二基及/或芳基之一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。經取代芳烷基之非限制性實例係：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
術語「雜芳基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之芳族碳原子或氮原子之單價芳族基團，該碳原子或該氮原子形成一或多個芳族環結構之一部分，其中該等環原子中之至少一者係氮、氧或硫，且其中該雜芳基不包括除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。如本文所用，該術語不排除附接至芳族環或芳族環系統之一或多個烷基、芳基及/或芳烷基(碳數量限制容許)之存在。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、 吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。術語「N-雜芳基」係指具有一個作為附接點之氮原子之雜芳基。術語「雜芳二基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有作為兩個附接點之兩個芳族碳原子、兩個芳族氮原子、或一個芳族碳原子與一個芳族氮原子之二價芳族基團，該等原子形成一或多個芳族環結構之一部分，其中該等環原子中之至少一者係氮、氧或硫，且其中該二價基團不包括除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。未經稠合環可經由下列中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基(碳數量限制容許)。如本文所用，該術語不排除附接至芳族環或芳族環系統之一或多個烷基、芳基及/或芳烷基(碳數量限制容許)之存在。雜芳二基之非限制性實例包括：
「雜芳烴」係指化合物H-R，其中R係雜芳基。吡啶及喹啉係雜芳烴之非限制性實例。當該等術語與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
術語「雜環烷基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有一個作為附接點之碳原子或氮原子之單價非芳族基團，該碳原子或該氮原子形成一或多個非芳族環結構之一部分，其中該等環原子中之至少一者係氮、氧或硫，且其中該雜環烷基不包括除碳、氫、氮、氧及硫以外之原子。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。如本文所用，該術語不排除附接至環或環系統之一或多個烷基 (碳數量限制容許)之存在。此外，該術語不排除環或環系統中一或多個雙鍵之存在，條件係所得基團仍為非芳族。雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、氧雜環丙基及氧雜環丁基。術語「N-雜環烷基」係指具有一個作為附接點之氮原子之雜環烷基。術語「雜環烷二基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指具有作為兩個附接點之兩個碳原子、兩個氮原子、或一個碳原子及一個氮原子之二價環狀基團，該等原子形成一或多個環結構之一部分，其中該等環原子中之至少一者係氮、氧或硫，且其中該二價基團不包括除碳、氫、氮、氧及硫以外之原子。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。未經稠合環可經由下列中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基(碳數量限制容許)。如本文所用，該術語不排除附接至環或環系統之一或多個烷基(碳數量限制容許)之存在。此外，該術語不排除環或環系統中一或多個雙鍵之存在，條件係所得基團仍為非芳族。雜環烷二基之非限制性實例包括：
當該等術語與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)OC(CH3)3(第三丁氧基羰基、BOC)替代。
術語「醯基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-C(O)R，其中R係氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，彼等術語係如上文所定義。基團-CHO、-C(O)CH3(乙醯基、Ac)、-C(O)CH2CH3、- C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)係醯基之非限制性實例。「硫醯基」係以類似方式定義，只是基團-C(O)R之氧原子經硫原子替代(-C(S)R)。術語「醛」對應於如上文所定義之烷烴，其中該等氫原子中之至少一者經-CHO基團替代。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子(包括直接附接羰基或硫羰基之氫原子(若存在))獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基團-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(胺基甲醯基)及-CON(CH3)2係經取代醯基之非限制性實例。
術語「烷氧基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-OR，其中R係烷基，該術語係如上文所定義。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(異丙氧基)、-O(CH3)3(第三丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-環戊基及-O-環己基。術語「烯氧基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」、「雜環烷氧基」及「醯氧基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指定義為-OR之基團，其中R分別係烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及醯基。術語「烷氧基二基」係指二價基團-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。術語「烷硫基」及「醯硫基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-SR，其中R分別係烷基及醯基。術語「醇」對應於如上文所定義之烷烴，其中該等氫原子中之至少一者經羥基替代。術語「醚」對應於如上文所定義之烷烴，其中該等氫原子中之至少一者經烷氧基替代。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原 子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
術語「烷基胺基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-NHR，其中R係烷基，該術語係如上文所定義。烷基胺基之非限制性實例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。術語「二烷基胺基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-NRR’，其中R及R’可為相同或不同烷基，或R與R’可一起代表烷二基。二烷基胺基之非限制性實例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯啶基。術語「烷氧基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」及「烷基磺醯基胺基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指定義為-NHR之基團，其中R分別係烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及烷基磺醯基。芳基胺基之非限制性實例係-NHC6H5。術語「醯胺基」(醯基胺基)當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-NHR，其中R係醯基，該術語係如上文所定義。醯胺基之非限制性實例係-NHC(O)CH3。術語「烷基亞胺基」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指二價基團=NR，其中R係烷基，該術語係如上文所定義。術語「烷基胺基二基」係指二價基團-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基團-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3係經取代醯胺基之非限制性實例。
術語「烷基磺醯基」及「烷基亞磺醯基」當不與「經取代」修 飾物一起使用時分別係指基團-S(O)2R及-S(O)R，其中R係烷基，該術語係如上文所定義。術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「芳基磺醯基」、「芳烷基磺醯基」、「雜芳基磺醯基」及「雜環烷基磺醯基」係以類似方式定義。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
術語「磷酸烷基酯」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-OP(O)(OH)(OR)，其中R係烷基，該術語係如上文所定義。磷酸烷基酯基團之非限制性實例包括：-OP(O)(OH)(OMe)及-OP(O)(OH)(OEt)。術語「磷酸二烷基酯」當不與「經取代」修飾物一起使用時係指基團-OP(O)(OR)(OR’)，其中R及R’可為相同或不同烷基，或R與R’可一起代表烷二基。磷酸二烷基酯基團之非限制性實例包括：-OP(O)(OMe)2、-OP(O)(OEt)(OMe)及-OP(O)(OEt)2。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾物一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
在申請專利範圍及/或說明書中，詞語「一(a或an)」在與術語「包含」連用時可意指「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或一個以上」之含義一致。
在整個本申請案中，術語「約」用於指示一個值包括用於測定該值之裝置、方法之固有誤差差異或研究個體之間存在之差異。
如本文所用「對掌性輔助基」係指能夠影響反應之立體選擇性之可去除對掌性基團。熟習此項技術者熟悉該等化合物，且許多可自 市面購得。
術語「包含」、「具有」及「包括」係開放式連綴動詞。該等動詞中之一或多者之任何形式或時態(例如「包含(comprises、comprising)」、「具有(has、having)」、「包括(includes及including)」)亦係開放式。舉例而言，「包含」、「具有」或「包括」一或多個步驟之任一方法並不限於僅擁有該一或多個步驟且亦涵蓋其他未列示步驟。
在說明書及/或申請專利範圍中使用術語「有效」時，該術語意指足以達成期望、期待或預期結果。當在用化合物治療患者或個體之背景下使用時，「有效量」、「治療有效量」或「醫藥有效量」意指當投與個體或患者以治療疾病時足以影響該疾病治療之化合物之量。
如本文所用術語「IC50」係指獲得50%最大反應之抑制劑量。此定量量度指示抑制給定生物、生物化學或化學過程(或過程組份，即酶、細胞、細胞受體或微生物)所需具體藥物或其他物質(抑制劑)之數量之一半。
第一化合物之「異構物」係單獨化合物，其中每一分子含有相同構成原子作為第一化合物，但其中彼等原子之三維組態不同。
如本文所用術語「患者」或「個體」係指存活哺乳動物生物體，例如人類、猴、母牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或其基因轉殖物種。在某些實施例中，患者或個體係靈長類動物。人類個體之非限制性實例係成人、青少年、嬰兒及胎兒。
如本文通用「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學診斷範圍內適用於與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
「醫藥上可接受之鹽」意指如上文所定義醫藥上可接受且具有期望藥理學活性之本發明化合物之鹽。該等鹽包括與下列形成之酸加 成鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏康酸、鄰-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、草酸、對-氯苯磺酸、經苯基取代之鏈烷酸、丙酸、對-甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及諸如此類。醫藥上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可在所存在酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基還原葡糖胺及諸如此類。應認識到，形成本發明任一鹽之一部分之具體陰離子或陽離子並不重要，只要其總體上係藥理學可接受的即可。醫藥上可接受之鹽之額外實例及其製備方法及用途展示於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,and Use(P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯，Verlag Helvetica Chimica Acta,2002)中。
本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」意指參與運載或運送化學藥劑之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
「預防(Prevention或preventing)」包括：(1)抑制可能處於風險及/或易患疾病但尚未歷經或顯露該疾病之任一或全部病理學或症候學之個體或患者之該疾病之發作及/或(2)減緩可能處於風險及/或易患疾病但尚未歷經或顯露該疾病之任一或全部病理學或症候學之個體或患 者之該疾病之病理學或症候學之發作。
「前藥」意指在活體內可經代謝轉化為本發明抑制劑之化合物。前藥自身可或亦可不對給定靶標蛋白具有活性。舉例而言，包含羥基之化合物可以在活體內經水解轉化為羥基化合物之酯形式投與。可在活體內轉化為羥基化合物之適宜酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對-甲苯醯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環己基胺磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、胺基酸酯及諸如此類。類似地，包含胺基團之化合物可以在活體內經水解轉化為胺化合物之醯胺形式投與。
「立體異構物」或「光學異構物」係給定化合物之異構物，其中相同原子係鍵合至相同其他原子，但其中彼等原子之三維組態不同。「鏡像異構物」係給定化合物之立體異構物，其彼此為鏡像，如同左右手一般。「非鏡像異構物」係給定化合物之立體異構物，其不為鏡像異構物。對掌性分子含有對掌性中心(亦稱為立體中心或立體異構源中心)，其係具有基團之分子中使得任兩個基團之交換產生立體異構物之任一點，但未必係原子。在有機化合物中，對掌性中心通常係碳、磷或硫原子，但其他原子亦可為有機及無機化合物中之立體中心。分子可具有多個立體中心，從而使其產生許多種立體異構物。在立體異構物現象係因四面體立體異構源中心(例如，四面體碳)所致之化合物中，假設可能立體異構物之總數量應不超過2n，其中n係四面體立體中心之數量。具有對稱性之分子通常具有少於最大可能數量之立體異構物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物。另一選擇為，鏡像異構物之混合物可經鏡像異構方式富集以使得一種鏡像異構物以大於50%之量存在。通常，可使用業內已知技術對鏡像異構 物及/或非鏡像異構物進行拆分或分離。預期對於立體化學尚未確定之任一具對掌性立體中心或軸而言，該具對掌性立體中心或軸可以其R形式、S形式或以R形式與S形式之混合物(包括外消旋及非外消旋混合物)存在。本文所用片語「實質上不含其他立體異構物」意指組合物含有15%、更佳地10%、甚至更佳地5%或最佳地1%另一立體異構物。
「治療(treatment或treating)」包括(1)抑制歷經或顯露疾病之病理學或症候學之個體或患者之該疾病(例如，阻止病理學及/或症候學之進一步發展)、(2)改善歷經或顯露該疾病之病理學或症候學之個體或患者之該疾病及/或(例如，逆轉病理學及/或症候學)(3)影響歷經或顯露該疾病之病理學或症候學之個體或患者之疾病之任一可量測降低。
本文所用其他縮寫如下：DMSO，二甲基亞碸；LiAlH4，氫化鋰鋁；DMF，二甲基甲醯胺；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；EtOH，乙醇；EtOAc，乙酸乙酯； t BuOH，第三丁醇； i PrOH，異丙醇； c HexOH，環己醇；Pd/C，鈀炭；Ac2O，乙酸酐；AcOOH，過乙酸；HCO2Et，甲酸乙酯；MeOTf，三氟甲磺酸甲酯；EtNCO，異氰酸乙酯；THF，四氫呋喃；KO t Bu，第三丁醇鉀；NaOMe，甲醇鈉；MTBE，甲基第三丁基醚；DME，二甲氧基乙烷；NBS，N-溴琥珀醯亞胺；DIBAL-H，二異丁基氫化鋁；CDI，羰基二咪唑；DIEA，二異丙基乙基胺；HOBt．xH2O，羥基苯并三唑水合物；TEA，三乙胺；DMAP，二甲基胺基吡啶；EDCl，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；4 Å MS，4埃分子篩；NMO，N-甲基嗎啉N-氧化物；TPAP，四丙基過釕酸銨；DBDMH，1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲；NO，一氧化氮；iNOS，可誘導一氧化氮合酶；COX-2，環氧合酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干擾素-γ；TNFα或TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-1β，介白素-1β；HO-1，可誘導原血紅素氧合酶。
上述定義替換以引用方式併入本文中之任一參考文獻中之任一相衝突定義。儘管定義了某些術語，然而，其不應視為指示未定義之任一術語不明確。相反，所用之所有術語可視為對本發明進行闡述以便熟習此項技術者可瞭解本發明之範圍且實踐本發明。
II.化合物及合成方法
本揭示內容提供之化合物顯示於上文發明內容、申請專利範圍及下文部分中。其可使用實例部分所概述之方法來製備。可使用如熟習此項技術者所施加之有機化學之原理及技術對該等方法進一步修改及優化。該等原理及技術教示於(例如)March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)，其以引用方式併入本文中。
本發明化合物可含有一或多個經不對稱取代之碳或氮原子，且可以光學活性或外消旋形式分離。因此，除非明確指出特定立體化學或異構形式，否則意欲涵蓋化學式之所有對掌性、非鏡像異構、外消旋形式、差向異構形式及所有幾何異構形式。化合物可作為外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別非鏡像異構物出現。在一些實施例中，獲得單一非鏡像異構物。本發明化合物之對掌性中心可具有S或R組態。
用於代表本發明化合物之化學式通常將僅顯示若干可能不同互變異構物中之一者。舉例而言，已知存在許多類型與相應烯醇基團平衡之酮基。類似地，存在許多類型與烯胺基團平衡之亞胺基團。不論針對給定化合物繪示哪個互變異構物且不論哪個互變異構物最普遍，均意欲涵蓋給定化學式之所有互變異構物。
構成本發明化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。本發明化合物包括彼等具有一或多個經同位素修飾或富集之原子者、尤其彼等具有醫藥上可接受之同位素者或彼等可用於醫藥研究 者。如本文所用，同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質子數之原子。藉助一般實例且並不加以限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括13C及14C。類似地，預計本發明化合物之一或多個碳原子可經矽原子替代。此外，預計本發明化合物之一或多個氧原子可經硫或矽原子替代。
本發明化合物亦可以前藥形式存在。由於已知前藥可增強藥品之許多合意品質(例如溶解性、生體可用率、製造等)，故用於本發明一些方法之化合物可視需要以前藥形式遞送。因此，本發明涵蓋本發明化合物之前藥以及遞送前藥之方法。用於本發明之化合物之前藥可藉由修飾存在於化合物中之官能基製備，此一修飾方式應使修飾形式在常規處理中或在活體內解離為母體化合物。因此，前藥包括例如本文所述羥基、胺基或羧基鍵結至任何基團之化合物，在該前藥投與個體時，該基團解離以分別形成羥基、胺基或羧酸。
應認識到，形成本發明任何鹽之一部分之特定陰離子或陽離子並不重要，只要該鹽在總體上係藥理學上可接受。醫藥上可接受之鹽之其他實例及其製備方法及用途示於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,and Use(2002)中，其以引用方式併入本文中。
另應認識到，本發明化合物包括已經進一步修飾以包含在活體內可轉化為氫之取代基者。此包括可藉由酶學或化學方式(包括，但不限於，水解及氫解)轉化為氫原子之基團。實例包括可水解基團，例如醯基、具有氧基羰基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰-硝基苯硫基(sulfenyl)、三甲基矽基、四氫吡喃基、二苯基膦基及諸如此類。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基及諸如此類。具有氧基羰基之實例包括乙氧基羰基、第三丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)、苄氧基羰基、對-甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對-甲苯磺醯基)乙氧基羰基及諸如此類。適宜胺基酸殘基包括(但不限於) 以下之殘基：Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸)、Arg(精胺酸)、Asn(天門冬醯胺酸)、Asp(天門冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、Glu(麩胺酸)、His(組胺酸)、Ile(異白胺酸)、Leu(白胺酸)、Lys(離胺酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(苯丙胺酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(絲胺酸)、Thr(蘇胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(酪胺酸)、Val(纈胺酸)、Nva(正纈胺酸)、Hse(高絲胺酸)、4-Hyp(4-羥基脯胺酸)、5-Hyl(5-羥基離胺酸)、Orn(鳥胺酸)及β-Ala。適宜胺基酸殘基之實例亦包括經保護基團保護之胺基酸殘基。適宜保護基團之實例包括彼等通用於肽合成中者，包括醯基(例如甲醯基及乙醯基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及對-硝基苄氧基羰基)、第三丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)及諸如此類。適宜肽殘基包括包含2個至5個胺基酸殘基之肽殘基。該等胺基酸或肽之殘基可以D-形式、L-形式或其混合物之立體化學組態存在。另外，胺基酸或肽殘餘物可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之適宜胺基酸殘基之實例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之構成胺基酸殘基之肽殘基。適宜胺基酸保護基團之實例包括彼等通常用於肽合成中者，包括醯基(例如甲醯基及乙醯基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及對-硝基苄氧基羰基)、第三丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3)及諸如此類。「在活體內可轉化為氫」之取代基之其他實例包括可經還原消去之可氫解基團。適宜可經還原消去之可氫解基團之實例包括(但不限於)芳基磺醯基(例如鄰-甲苯磺醯基)；經苯基或苄氧基取代之甲基(例如苄基、三苯甲基及苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及鄰-甲氧基-苄氧基羰基)；及鹵基乙氧基羰基(例如β,β,β-三氯乙氧基羰基及β-碘乙氧基羰基)。
本發明化合物亦可具有以下優點：不論用於本文所述適應症抑或其他方面，其可比先前技術已知化合物更有效、毒性更小、作用更 久、更高效、產生更少副作用、更易於吸收及/或具有更佳之藥物動力學曲線(例如，更高之口服生體可用率及/或更低之清除率)、及/或具有其他優於其之有用藥理學、物理、或化學性質。
III.生物活性
若干本發明化合物抑制IFNγ誘導之NO產生之分析結果顯示於下文表1中。在此表RAW264.7標題下之右側行中，對該等結果與甲基巴多索龍之結果進行比較(RTA 402,CDDO-Me)。關於此分析之細節提供於下文實例部分中。
IV.與發炎及/或氧化性應激相關之疾病
發炎係提供對傳染性或寄生性生物體之抗性及受損組織之修復之生物過程。發炎之特徵通常在於局部血管舒張、發紅、腫脹及疼痛、白血球募集至感染或損傷部位、產生炎性細胞介素(例如TNF-α及IL-1)及產生反應性氧或氮物質(例如過氧化氫、超氧化物及過氧亞硝酸鹽)。在發炎後期，組織重塑、血管生成及瘢痕形成(纖維化)可作為傷口癒合過程之一部分發生。在正常情況下，炎性反應受調控且係暫時的且在感染或損傷經適當地處置後以協調方式消退。然而，若調控機制失效，則急性發炎可變得過多並危及生命。另一選擇為，發炎可變成慢性並導致累積性組織損害或全身性併發症。至少基於上文所展示之證據，本發明化合物可用於治療或預防發炎或與發炎相關之疾病。
許多嚴重且可相互作用之人類疾病涉及炎性過程失調，包括諸如癌症、動脈粥樣硬化及糖尿病等疾病，該等疾病在傳統上不視為炎性病況。在癌症之情形下，炎性過程與腫瘤形成、發展、轉移及對療法之抗性相關。現應理解，長期以來被視為脂質代謝病症之動脈粥樣硬化主要係炎性病況，其中活化巨噬細胞在動脈粥漾硬化斑之形成及最終破裂中發揮重要作用。亦已證實炎性信號傳導路徑之活化在胰島素抗性之發展以及與糖尿病性高血糖相關之周邊組織損害中發揮重要作用。反應性氧物質及反應性氮物質(例如超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽)之過度產生係炎性病況之標誌。過氧亞硝酸鹽產生失調之證據已報導於眾多種疾病中(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。
自身免疫疾病(例如類風溼性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化)涉及受侵襲組織中之炎性過程之不適當及慢性活化，此由免疫系統中之自身與非自身識別及反應機制失調引起。在神經退行性疾病 (例如阿滋海默氏症(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease))中，神經損害與小神經膠質細胞活化及促發炎蛋白(例如可誘導一氧化氮合酶(iNOS))含量升高相關。慢性器官衰竭(例如腎衰竭、心臟衰竭、肝衰竭及慢性阻塞性肺病)與慢性氧化性應激及發炎之存在密切相關，從而導致纖維化發展及器官功能之最終喪失。血管內皮細胞(其襯於主要及次要血管)中之氧化性應激會導致內皮失調且被認為係全身性心血管疾病、糖尿病併發症、慢性腎病及其他形式器官衰竭及多種其他年齡相關疾病(包括中樞神經系統及視網膜之退行性疾病)發展之重要貢獻因素。
許多其他病症涉及受侵襲組織之氧化性應激及發炎，包括炎性腸病；炎性皮膚病；與放射療法及化學療法相關之黏膜炎；眼睛疾病，例如眼色素層炎、青光眼、黃斑點退化及各種形式視網膜病變；移植失敗及排斥；缺血-再灌注損傷；慢性疼痛；骨及關節之退行性病況，包括骨關節炎及骨疏鬆症；氣喘及囊腫纖維化；癲癇病症；及神經精神性病況，包括精神分裂症、抑鬱、雙極性障礙、創傷後精神壓力障礙、注意力缺失障礙、泛自閉症障礙、及飲食障礙(例如神經性厭食症)。人們認為炎性信號傳導路徑失調係肌肉損耗病(包括肌肉萎縮症及各種形式惡病體質)之病理學之主要因素。
多種危及生命急性病症亦涉及炎性信號傳導失調，包括涉及胰臟、腎、肝或肺之急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群、中風、敗血性休克、創傷、嚴重燒傷及過敏症。
許多傳染性疾病之併發症亦涉及炎性反應失調。儘管炎性反應可殺死侵入病原體，但過度炎性反應亦會極具破壞性且在一些情形下可能係受感染組織中之損害之主要來源。此外，過度炎性反應亦會因炎性細胞介素過度產生(例如TNF-α及IL-1)導致全身性併發症，認為此係嚴重流感、嚴重急性呼吸症候群及敗血症之死亡率升高之因素。
iNOS或環氧合酶-2(COX-2)之異常或過度表現牽涉許多疾病過程之發病機制。舉例而言，顯然，NO係高效誘變劑(Tamir及Tannebaum，1996)且一氧化氮亦可活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，在由致癌物氧化偶氮甲烷誘導之大鼠結腸腫瘤中，iNOS顯著增加(Takahashi等人，1997)。已證實丁香油素之一系列合成三萜類化合物類似物係細胞炎性過程(例如在小鼠巨噬細胞中IFN-γ對可誘導一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2之誘導)之強效抑制劑。參見Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)，其全部以引用方式併入本文中。
在一態樣中，本文所揭示化合物之特徵在於其能夠抑制巨噬細胞衍生之RAW 264.7細胞中藉由暴露於γ-干擾素誘導之一氧化氮產生。其特徵進一步在於其能夠誘導抗氧化蛋白(例如NQO1)之表現並減少促發炎蛋白(例如COX-2)及可誘導一氧化氮合酶(iNOS)之表現。該等性質與眾多種涉及炎性過程之氧化性應激及失調之疾病及病症之治療相關，該等疾病及病症包括癌症、局部或全身暴露於電離輻射產生之併發症、放射療法或化學療法產生之黏膜炎、自身免疫疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)、缺血-再灌注損傷、急性及慢性器官衰竭(包括腎衰竭及心臟衰竭)、呼吸疾病、糖尿病及糖尿病併發症、嚴重過敏、移植排斥、移植物對抗宿主疾病、神經退行性疾病、眼睛及視網膜疾病、急性及慢性疼痛、退行性骨疾病(包括骨關節炎及骨疏鬆症)、炎性腸病、皮炎及其他皮膚疾病、敗血症、燒傷、癲癇病症及神經精神性病症。
不欲受理論限制，認為抗氧化/消炎Keap1/Nrf2/ARE路徑之活化牽涉本文所揭示化合物之消炎性質及抗癌性質二者。
在另一態樣中，本文所揭示化合物可用於治療具有由一或多種組織中之氧化性應激程度升高引起之病況之個體。氧化性應激由異常 高或升高之反應性氧物質(例如超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽(藉由一氧化氮與超氧化物反應形成))含量產生。氧化性應激可伴發急性或慢性發炎。氧化性應激可能由下列引起：粒線體失調、免疫細胞(例如巨噬細胞及嗜中性球)之活化、急性暴露於外部試劑(例如電離輻射或細胞毒性化學療法試劑(例如，多柔比星(doxorubicin)))、創傷或其他急性組織損傷、缺血/再灌注、循環不良或貧血、局部或全身性缺氧或高氧症、炎性細胞介素及其他發炎相關蛋白之含量升高及/或其他異常生理學狀態(例如高血糖或低血糖)。
在許多該等病況之動物模型中，已證實可誘導原血紅素氧合酶(HO-1)(Nrf2路徑之靶標基因)之刺激表現具有顯著療效，包括心肌梗塞、腎衰竭、移植失敗及排斥、中風、心血管疾病及自身免疫疾病之模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham及Kappas，2005；Bach,2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse及Choi,2005；Morse及Choi,2002)。此酶使游離原血紅素分解為鐵、一氧化碳(CO)及膽綠素(其隨後轉化為高效抗氧化分子膽紅素)。
在另一態樣中，本發明化合物可用於預防或治療由因發炎加重之氧化性應激引起之急性及慢性組織損害或器官衰竭。屬於此類別之疾病之實例包括：心臟衰竭、肝衰竭、移植失敗及排斥、腎衰竭、胰臟炎、纖維性肺疾病(尤其囊腫纖維化、COPD及特發性肺纖維化)、糖尿病(包括併發症)、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷、青光眼、中風、自身免疫疾病、缺血、黃斑點退化及肌肉萎縮症。舉例而言，在缺血之情形下，研究表明中樞神經系統中之氧化性應激增加可促進疾病發展(Chauhan及Chauhan，2006)。
證據亦關聯氧化性應激及發炎與中樞神經系統之許多其他病症之發展及病理學，包括精神性病症，例如精神病、重度抑鬱及雙極性 障礙；癲癇病症，例如癲癇症；疼痛及感覺性症候群，例如偏頭痛、神經性疼痛或耳鳴；及行為症候群，例如注意力缺失障礙。例如，參見Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，其全部以引用方式併入本文中。舉例而言，炎性細胞介素(包括TNF、干擾素-γ及IL-6)含量升高與重度精神疾病相關(Dickerson等人，2007)。小神經膠質細胞活化亦與重度精神疾病相關。因此，下調炎性細胞介素及抑制小神經膠質細胞之過度活化可有益於患有精神分裂症、重度抑鬱、雙極性障礙、泛自閉症障礙及其他神經精神性病症之患者。
因此，在涉及單獨氧化性應激或因發炎加重之氧化性應激之病理學中，治療可包含向個體投與治療有效量之本發明化合物(例如上文或在整個本說明書中所述之彼等)。治療可在可預測狀態之氧化性應激(例如，器官移植或向癌症患者投與放射療法)之前預防性地投與，或在涉及公認氧化性應激及發炎之背景下其可治療性地投與。
本文所揭示化合物通常可適用於治療炎性病況，例如敗血症、皮炎、自身免疫疾病及骨關節炎。在一態樣中，本發明化合物可用於治療發炎疼痛及/或神經性疼痛，例如，藉由誘導Nrf2及/或抑制NF-κB。
在一些實施例中，本文所揭示化合物可用於治療及預防疾病，例如癌症、發炎、阿滋海默氏症、帕金森氏病、多發性硬化、缺血、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨爾頓氏病(Huntington’s disease)、自身免疫疾病(例如類風溼性關節炎、狼瘡、克隆氏病(Crohn’s disease)及牛皮癬)、炎性腸病，所有其他認為發病機制涉及一氧化氮或前列 腺素過度產生及病理學涉及單獨氧化性應激或因發炎加重之氧化性應激之疾病。
發炎之另一態樣係炎性前列腺素(例如前列腺素E)之產生。該等分子促進血管舒張、血漿外滲、局部疼痛、體溫升高及其他發炎症狀。酶COX-2之可誘導形式與其產生相關，且在發炎組織中發現COX-2含量高。因此，抑制COX-2可緩解許多發炎症狀且多種重要消炎藥(例如，伊布洛芬(ibuprofen)及塞來考昔(celecoxib))藉由抑制COX-2活性發揮作用。然而，目前研究已證實一類環環戊酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脫氧前列腺素J2，亦稱PGJ2)在刺激發炎之協調消退中發揮重要作用(例如，Rajakariar等人，2007)。COX-2亦與環環戊酮前列腺素之產生相關。因此，抑制COX-2可干擾發炎之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞在組織中之持久性並導致慢性「沉悶性」發炎(chronic smoldering inflammation)。此作用可能係長期使用選擇性COX-2抑制劑之患者心血管疾病之發病率增加之原因。
在一態樣中，本文所揭示化合物可藉由選擇性活化調控氧化還原-敏感性轉錄因子之活性之蛋白上之調控半胱胺酸殘基(RCR)用於控制細胞內促發炎細胞介素之產生。已證實cyPG活化RCR引發促消退程式，其中高效地誘導抗氧化及細胞保護轉錄因子Nrf2之活性並抑制促氧化及促發炎轉錄因子NF-κB及STAT之活性。在一些實施例中，此會增加抗氧化及還原分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)之產生並減少氧化性應激及促氧化及促發炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)之產生。在一些實施例中，本發明化合物可藉由促進發炎消退及限制對宿主之過度組織損害使主導炎性事件之細胞恢復成非炎性狀態。
V.醫藥調配物及投與途徑
本揭示內容之化合物可藉由多種方法投與，例如，經口或藉由注射(例如皮下、靜脈內、腹膜內等)。端視投與途徑而定，活性化合 物可包覆於材料中以保護化合物免於酸作用及其他可使化合物去活化之自然條件。其亦可藉由對疾病或傷口部位進行連續灌注/輸注來投與。
為藉由除非經腸投與外之途徑投與治療化合物，可能需要用材料包覆該化合物或與該化合物共投與以防止其去活化。舉例而言，治療化合物可以適當載劑(例如，脂質體或稀釋劑)投與患者。醫藥上可接受之稀釋劑包括鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水包油包水型CGF乳液以及習用脂質體(Strejan等人，1984)。
治療化合物亦可非經腸、腹膜內、脊柱內或大腦內投與。分散液可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及在油中製備。在一般儲存及使用條件下，該等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
適於可注射使用之醫藥組合物包括：無菌水性溶液(當可溶於水時)或用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之分散液及無菌粉末。例如，參見J.Zhang於2009年2月13日申請之標題為「Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions」之美國專利申請案，其以引用方式併入本文中。在所有情形下，該組合物必須係無菌的且其流動性程度必須使其具有易注射性。其必須在製造及儲存條件下保持穩定且必須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可藉由(例如)使用諸如卵磷脂等包覆、藉由維持所需粒徑(對於分散劑而言)以並藉由使用表面活性劑可維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉及諸如此類)來達成對微生物之作用之預防。在許多情形下，該組合物中較佳包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(例如甘露醇及山梨醇)。可藉由將可 延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)納入組合物中來延長可注射組合物的吸收。
無菌可注射溶液可藉由以下方式製備：將所需量之治療化合物與上文所列舉之成份中之一者或組合納入適當溶劑中，視需要隨後過濾滅菌。通常，分散液係藉由將治療化合物納入含有鹼性分散介質及來自彼等上文所列舉者之所需其他成份之無菌載劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，從而產生活性成份(即，治療化合物)與來自先前經滅菌過濾之其溶液之任一額外期望成份之粉末。
治療化合物可(例如)與惰性稀釋劑或可吸收之可食用載劑一起經口投與。亦可將治療化合物及其他成份封裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓縮成錠劑或直接納入個體飲食中。就經口治療投與而言，可將治療化合物與賦形劑一起納入並以可吸收錠劑、口含錠、喉錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片及諸如此類等形式使用。當然，可改變治療化合物在組合物及製劑中之百分比。治療化合物於該等治療有用組合物中之量應能獲得適宜劑量。
以劑量單元形式來調配非經腸組合物尤其有利於方便投與及劑量一致性。本文所用劑量單元形式意指適於作為單位劑量供擬接受治療之個體使用的物理分散單元；各單元含有預定量之治療化合物，此預定量經計算與所需醫藥載劑一起產生期望療效。本發明劑量單元形式之規格取決於且直接依賴於(例如)以下因素：(a)治療化合物之獨特特性及欲達成之具體療效，及(b)業內調配此治療化合物以治療患者之所選病況之固有限制條件。
治療化合物亦可局部投與至皮膚、眼睛或黏膜。另一選擇為，若期望局部遞送至肺，則治療化合物可藉由以乾燥粉末或氣溶膠調配物形式吸入投與。
活性化合物係以足以治療與患者病況相關之病況之治療有效劑量投與。舉例而言，可在可預測在人類疾病之治療中之效力之動物模型系統(例如實例及圖式中所顯示之模型系統)中評價化合物之效力。
投與個體之本揭示內容化合物或包含本揭示內容化合物之組合物之實際劑量量可取決於諸如以下等體格及生理因素：年齡、性別、體重、病況之嚴重程度、所治療疾病之類型、預先或同時治療性幹預、個體之特發病及投與途徑。技術人員可確定該等因素。負責投與之從業醫師通常將確定組合物中活性成份之濃度及用於個別個體之適當劑量。可由個別內科醫師在任一併發症之事件中調整劑量。
有效量通常應自約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg、自約0.01 mg/kg至約750 mg/kg、自約100 mg/kg至約500 mg/kg、自約1.0 mg/kg至約250 mg/kg、自約10.0 mg/kg至約150 mg/kg變化，以每日一或多次劑量投與一或若干天(取決於投與模式之過程及上文所論述因素)。其他適宜劑量範圍包括1 mg/天至10000 mg/天、100 mg/天至10000 mg/天、500 mg/天至10000 mg/天及500 mg/天至1000 mg/天。在一些具體實施例中，該量小於10,000 mg/天，其中範圍為750 mg/天至9000 mg/天。
有效量可小於1 mg/kg/天、小於500 mg/kg/天、小於250 mg/kg/天、小於100 mg/kg/天、小於50 mg/kg/天、小於25 mg/kg/天或小於10 mg/kg/天。另一選擇為，其可在1 mg/kg/天至200 mg/kg/天範圍內。舉例而言，關於糖尿病性患者之治療，單位劑量可為與未經治療個體相比使血糖降低至少40%之量。在另一實施例中，單位劑量係使血糖降低至非糖尿病性個體血糖含量±10%之含量之量。
在其他非限制性實例中，每次投與劑量亦可包含約1微克/kg/體重、約5微克/kg/體重、約10微克/kg/體重、約50微克/kg/體重、約100微克/kg/體重、約200微克/kg/體重、約350微克/kg/體重、約500微克 /kg/體重、約1毫克/kg/體重、約5毫克/kg/體重、約10毫克/kg/體重、約50毫克/kg/體重、約100毫克/kg/體重、約200毫克/kg/體重、約350毫克/kg/體重、約500毫克/kg/體重至約1000 mg/kg/體重或更大、及其中任一可衍生範圍。在本文所例示數量之可衍生範圍之非限制性實例中，基於上文所述數量，可投與約5 mg/kg/體重至約100 mg/kg/體重、約5微克/kg/體重至約500毫克/kg/體重等範圍。
在某些實施例中，本揭示內容之醫藥組合物可包含(例如)至少約0.1%本揭示內容之化合物。在其他實施例中，舉例而言，本揭示內容之化合物可包含介於約2%至約75%之間之單位重量、或介於約25%至約60%之間，及其中任一可衍生範圍。
涵蓋藥劑之單一或多個劑量。業內一般技術人員僅使用例行實驗即可確定用於遞送多個劑量之期望時間間隔。舉例而言，每日可以約12小時間隔投與個體兩次劑量。在一些實施例中，藥劑係每日一次投與。
藥劑可按例行方案投與。本文所用例行方案係指經預先確定之指定時間段。例行方案可涵蓋長度相同或不同之時間段，只要預先確定該方案即可。舉例而言，例行方案可涉及每日兩次、每日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每月一次或於其間之任一設定數量天數或週數投與。另一選擇為，經預先確定之例行方案可涉及第一週每日兩次、隨後數月每日一次等投與。在其他實施例中，本發明規定該等試劑可經口服用且其時序視或不視食物攝取而定。因此，舉例而言，該藥劑可每天早上及/或每天晚上服用，不論個體進食與否。
VI.組合療法
除用作單一療法外，本發明化合物亦可用於組合療法。有效組合療法可使用同時包括兩種試劑之單一組合物或藥理學調配物或使用 同時投與之兩種不同組合物或調配物來達成，其中一種組合物包括本發明化合物，且另一者包括第二藥劑。另一選擇為，該療法可在其他藥劑治療之前或之後間隔數分鐘至數月。
該組合療法之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與以下另一者之組合：消炎藥、化學治療劑、放射療法、抗抑鬱劑、抗精神病藥、抗驚厥藥、情緒穩定劑、抗傳染劑、抗高血壓藥、膽固醇降低劑或其他血脂調節劑、用於促進體重減輕之藥劑、抗血栓劑、用於治療或預防心血管事件(例如心肌梗塞或中風)之藥劑、抗糖尿病劑、用於減少移植排斥或移植物對抗宿主疾病之藥劑、抗關節炎藥、鎮痛劑、平喘劑或其他呼吸疾病治療劑、或用於治療或預防皮膚病症之藥劑。本發明化合物可與經設計以改良患者對癌症之免疫反應之藥劑(包括(但不限於)癌症疫苗)組合。參見Lu等人(2011)，其以引用的方式併入本文中。
VII.實例
本發明包括下列實例以展示本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，下列實例中揭示之技術表示本發明之發明者發現可良好用於本發明實踐之技術，且由此可認為該等技術構成本發明實踐之較佳模式。然而，熟習此項技術者借助於本揭示內容應瞭解，可對所揭示具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或相似結果，此並不背離本發明之精神及範圍。
方法及材料
一氧化氮產生及細胞活力分析. 將RAW264.7小鼠巨噬細胞以一式三份以30,000個細胞/孔平鋪於96孔板中中之RPMI1640+0.5% FBS中並在37℃及5% CO2下培育。次日，用DMSO或藥物(劑量範圍為0至200 nM)對細胞實施預處理2小時，且然後用重組小鼠IFNγ(R&D Systems)處理24小時。使用Griess試劑系統(Promega)來測定培養基中 之一氧化氮濃度。使用WST-1試劑(Roche)來測定細胞活力。基於經正規化為細胞活力之對IFNγ誘導之一氧化氮產生之抑制來確定IC50值。
NQO1-ARE螢光素酶報告基因分析. 此分析達成Nrf2轉錄因子在經培養哺乳動物細胞中之內源活性之定量評估。藉由Nrf2與對應於在人類NADPH：醌氧化還原酶1(NQO1)基因之啟動子區域中識別之抗氧化反應元件(ARE)之特異性增強子序列結合來控制來自NQO1-ARE螢光素酶報告基因質體之螢火蟲螢光素酶之表現(Xie等人，1995)。藉由插入以下序列來構造質體：5’-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3’(SEQ ID NO：1)
使用HindIII/XhoI選殖位點將人類NQO1-ARE納入pLuc-MCS載體中(GenScript公司，Piscataway,NJ)。該分析在維持於補充有10% FBS及100 U/ml(每一者)青黴素及鏈黴素之DMEM(Invitrogen)中之HuH7細胞中實施。對於該分析而言，將細胞以17,000個細胞/孔平鋪於96孔板中。24小時後，使用Lipofectamine 2000轉染試劑(Invitrogen)使細胞與50 ng NQO1-ARE報告基因質體及pRL-TK質體中之每一者共轉染。pRL-TK質體組成性表現海腎螢光素酶且用作轉染程度正規化之內部對照。轉染後30小時，用化合物(以介於0至1 μM之間之濃度)處理細胞18小時。藉由Dual-Glo螢光素酶分析儀(Promega公司，Madison,WI)來分析螢火蟲及海腎螢光素酶活性。在L-Max II光度計(Molecular Devices)上量測發光信號。將螢火蟲螢光素酶活性正規化為海腎活性，並計算相對於經正規化螢火蟲活性之媒劑對照(DMSO)的誘導倍數。使用在62.5 nM濃度下之誘導倍數來比較化合物誘導Nrf2轉錄活性之相對效力。參見Xie等人，1995，其以引用方式併入本文中。
合成反應圖、試劑及產率
試劑及條件：(a)LiAlH4,THF，0℃至室溫，72%；(b)PhI(OAc)2,TEMPO,H2O,CH2Cl2，室溫，72%；(c)膦醯基乙酸三乙酯，NaH，0℃至室溫，67%；(d)TPAP,NMO,4 Å MS,CH2Cl2，室溫，88%；(e)H2,Pd/C,THF，室溫，99%；(f)EtOCHO,NaOMe,MeOH，室溫；(g)i)NH2OH˙HCl,EtOH,H2O,55℃,ii)MeOH,HCl，室溫，80%來自5；(h)NaOMe,MeOH,55℃,99%；(i)i)DBDMH,DMF,0℃,ii)吡啶，55℃,TX63762：17%,TX63742：75%；(j)HCl,H2O,MeCN,65℃,98%。
試劑及條件：(a)HCO2Et,NaOMe,MeOH，室溫；(b)NH2OH．HCl,EtOH,H2O,55℃，81%來自5；(c)NaOMe,MeOH,55℃，定量；(d)i)DBDMH,DMF,0℃,ii)吡啶，55℃，63%來自11a,11b。
試劑及條件：(a)ROH,HCl，室溫至55℃，TX64042：65%,TX64043：79%,TX64058：75%。
試劑及條件：(a)ROH,TEA,DMAP,EDCI,CH2Cl2，室溫，TX64046：64%,TX64066：64%,TX64067：15%,TX64053：70%；(b)HCl,CH2Cl2,1,4-二噁烷，室溫，83%。
試劑及條件：(a)胺，TEA,DMAP,EDCI,CH2Cl2，室溫，TX64064：22%,TX64065：29%,TX64057：32%,TX64059：71%,TX64075：25%,TX63949：47%,TX63763：82%,TX64045：45%,TX64048：51%,TX64068：12%,TX64124：88%；(b)胺．HCl,TEA,DMAP,EDCI,CH2Cl2，室溫，TX64056：57%,TX63770：81%,TX63768：70%,TX63764：76%,TX64060：77%,TX63950：71%,TX64049：59%,TX64047：46%,TX64044：65%,TX64052：64%；(c)HCl,H2O,MeCN,55℃,71%；(d)HCl，1,4-二噁烷，CH2Cl2，室溫，35%。
試劑及條件：(a)NH4Cl,EDCI,HOBt．xH2O,DIEA,DMF，室溫，49%。
試劑及條件：(a)H2,Pd/C,EtOAc,CH2Cl2，室溫；(b)HBr,Br2,MeCN,35℃；(c)NaOMe,MeOH,50℃；(d)i)DBDMH,DMF,0℃,ii)吡啶，55℃，65%來自13。
試劑及條件：(a)CDI,MeCN，回流，5 h,75%。
試劑及條件：(a)4-嗎啉羰基氯，DMAP，吡啶，室溫至90℃，18 h,49%。
試劑及條件：(a)1-吡咯啶羰基氯，DMAP，吡啶，室溫至90℃，18 h,35%。
試劑及條件：(a)異氰酸乙酯，甲苯，室溫至90℃，16 h,85%。
試劑及條件：(a)LiAlH4,THF，0℃至回流；(b)NaOCl,NaHCO3,NaBr,TEMPO,H2O,CH2Cl2，0℃至室溫，79%來自丁香油素；(c)i)KO t Bu，氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻，THF，室溫，ii)H2SO4，室溫，96%；(d)NaBH4,MeOH,THF，室溫，定量；(e)Ac2O，吡啶，DMAP,CH2Cl2，室溫，75%來自19；(f) AcOOH,Na2CO3,AcOH,50℃,96%；(g)Br2,HCl，1,4-二噁烷，MeCN,35℃；(h)H2SO4,MeOH,THF，35℃至回流，74%來自22；(i)NaOCl,AcOH,H2O，室溫，80%；(j)NaOMe,MeOH,EtOCHO，0℃至室溫；(k)NH2OH．HCl,EtOH,H2O,55℃；(l)i)NaOMe,MeOH,55℃,ii)HCl，1,4-二噁烷，55℃,71%來自25；(m)i)DBDMH,DMF,0℃,ii)吡啶，55℃,80%；(n)MeOTf,2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶，CH2Cl2，室溫，76%。
試劑及條件：(a)Ac2O，吡啶，DMAP,CH2Cl2，室溫，76%。
試劑及條件：(a)EtNCO，甲苯，室溫至70℃，73%。
試劑及條件：(a)DIBAL-H,THF，0℃至室溫，定量；(b)NBS,DME,H2O，室溫，定量；(c)NaOMe,MeOH,55℃,32%；(d)i)DBDMH,DMF,0℃,ii)吡啶，55℃,58%。
試劑及條件：(a)EtNCO，甲苯，70℃,75%。
化合物及中間體之合成及表徵
化合物2：經約10 min將LiAlH4(2.0 M於THF中，50 mL,100 mmol)小心地添加至化合物1(9.65 g,20.0 mmol)於THF(350 mL)中之0℃溶液中。30 min後去除冰浴並將反應物再攪拌2.5 h。用MTBE(200 mL)稀釋溶液；冷卻至0℃；並藉由依次添加水、4 M NaOH及水各5.3 mL淬滅。混合物在室溫攪拌30 min，經矽藻土塞過濾，用MTBE洗脫，並濃縮，得到白色固體。所得固體懸浮於CH2Cl2中，在室溫攪拌2 h，並藉由過濾分離固體[用CH2Cl2洗，然後乾燥]，得到化合物1(6.56 g,72%)，其未進一步純化即使用：m/z 441.3(M-H2O+1)。
化合物3：將PhI(OAc)2(10.40 g,32.3 mmol)、TEMPO(2.27 g,14.5 mmol)及水(15 mL)添加至化合物2(6.56 g,14.3 mmol)於CH2Cl2(1.5 L)中之室溫懸浮液中並劇烈攪拌18 h。用無水Na2SO4處理所得兩相均勻溶液，再攪拌15 min，過濾並濃縮至黏稠油狀物。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之化合物4(4.72 g,72%)：m/z 439.3(M-H2O+1)。
化合物4：將膦醯基乙酸三乙酯(18.8 mL,94.8 mmol)添加至NaH(3.81 g,60%,95.3 mmol)於THF(285 mL)中之0℃懸浮液中，所得混合物在0℃攪拌15 min，然後經30 min升溫至室溫。將混合物冷卻至0℃，添加化合物3(8.67 g,19.0 mmol)於THF(75 mL)中之溶液，並用THF(20 mL)洗完成轉移。將反應物維持在0℃約4 h且然後升溫至室溫過夜。反應物再冷卻至0℃並藉由小心地添加1 N HCl淬滅，在室溫劇烈攪拌15 min，並用MTBE萃取。用鹽水洗合併之有機份，然後經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物4(6.68 g,67%)：m/z 509.3(M-H2O+1)。
化合物5：在室溫下將化合物4(6.68 g,12.7 mmol)、4 Å MS(12.7 g)、NMO(4.47 g,38.2 mmol)及CH2Cl2(250 mL)之混合物攪拌15 min。然後添加TPAP(458 mg,1.30 mmol)，並將反應攪拌1 h。將反應濃縮至約10 mL並藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化，得到呈白色泡沫狀固體形式之化合物5(5.89 g,88%)：m/z 523.3(M+1)。
化合物6：用N2吹掃含有化合物5(5.89 g,11.3 mmol)、Pd/C(10%,1.45 g)及THF(250 mL)之懸浮液之燒瓶且然後用H2吹掃，並在H2(球囊壓力)下將反應劇烈攪拌5 h。向所得懸浮液中通入N2 30 min，藉助短矽藻土塞過濾，用CH2Cl2洗脫，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物6(5.84 g,99%)：m/z 525.4(M+1)。
化合物7a、7b：在室溫下將化合物6(5.84 g,11.1 mmol)、NaOMe(25%存於MeOH中，35 mL)及HCO2Et(70 mL)之溶液攪拌3 h，用1 N HCl稀釋，並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈灰白色泡沫狀固體之化合物7a、7b(Me-酯：Et-酯=9：91)，其未經進一步純化即使用：7a m/z 539.3(M+1),7b m/z 553.4(M+1)。
化合物8a、8b：將化合物7a、7b(上文所獲得之全部，約11.3 mmol)、NH2OH˙HCl(1.06 g,15.3 mmol)、EtOH(100 mL)及水(17 mL)之混合物加熱至55℃，保持16 h。將所得溶液冷卻至室溫，用1 N HCl稀釋並用EtOAc萃取。用1 N HCl及鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(700 mL)中，用12 N HCl(1.0 mL)處理，並在室溫下攪拌5 h。將混合物濃縮至約30 mL，用CH2Cl2稀釋，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至60%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物8a、8b(4.84 g，Me-酯：Et-酯=25：75，80%來自6)：8a m/z 536.4(M+1),8b m/z 550.3(M+1)。
化合物9a、9b：將8a、8b(4.84 g,8.84 mmol)、NaOMe(25%存於MeOH中，5.3 mL)及MeOH(110 mL)之溶液加熱至55℃，保持5 h。用1 N HCl稀釋所得混合物並用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物9a、9b(4.69 g，羧酸：Me-酯=17：83,99%)，其未經進一步純化即使用：9a m/z 522.3(M+1),9b m/z 536.3(M+1)。
化合物TX63762及TX63742：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.25 g,4.37 mmol)添加至9a、9b(4.69 g,8.79 mmol)於DMF(106 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將混合物攪拌4 h。然後添加吡啶(2.83 mL,35.0 mmol)，並將反應加熱至55℃。4 h後將反應冷卻至室溫並再攪拌3 d。用1 N HCl稀釋所得溶液並用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63762(780 mg,17%)及呈灰白色固體形式之化合物TX63742(3.53 g,75%)：TX63762 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),3.06(d,1H,J=4.7 Hz),2.34(m,2H),2.24(td,1H,J=4.3,13.4 Hz),1.69(m,11H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.18(s,3H),1.04(m,2H),1.02(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 520.3(M+1)；TX63742 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.67(s,3H),3.06(d,1H,J=4.7 Hz),2.30(m,2H),2.21(td,1H,J=4.6,13.0 Hz),1.74(m,9H),1.50(s,6H),1.46(m,2H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63762：將TX63742(3.53 g,6.61 mmol)於MeCN(200 mL)及1 N HCl(66 mL)中之懸浮液加熱至65℃，保持17 h。將所得溶 液冷卻至室溫並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈淺黃色固體形式之化合物TX63762(3.354 g,98%)。
化合物10a、10b：在室溫下將化合物5(250 mg,0.478 mmol)、NaOMe(25%存於MeOH中，1.25 mL)及HCO2Et(3.75 mL)之溶液攪拌3 h，用EtOAc稀釋，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈灰白色泡沫狀固體形式之化合物10a、10b(Me-酯：Et-酯=23：77)，其未經進一步純化即使用：10a m/z 537.3(M+1),10b m/z 551.4(M+1)。
化合物11a、11b：將化合物10a、10b(上文所獲得之全部，約0.48 mmol)、NH2OH˙HCl(45.1 g,0.649 mmol)、EtOH(4.25 mL)及水(0.75 mL)之混合物加熱至55℃，保持20 h。將所得溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至60%存於己烷中之EtOAc)來純化粗製殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物11a、11b(210 mg，Me-酯：Et-酯=21：79，81%來自5)：11a m/z 534.3(M+1),11b m/z 548.3(M+1)。
化合物12：將化合物11a、11b(210 mg,0.385 mmol)、NaOMe(25%存於MeOH中，0.2 mL)及MeOH(4.8 mL)之混合物加熱至55℃，保持3.5 h。用1 N HCl稀釋所得混合物並用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機流份並濃縮，得到呈玻璃狀白色固體形式之化合物12(206 mg，定量)，其未經進一步純化即使用：m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63743：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(57.6 mg,0.201 mmol)添加至化合物12(206 mg，約0.385 mmol)於DMF(3.9 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將混合物攪拌2 h，添加吡啶(0.13 mL,1.6 mmol)，並將反應加熱至55℃。4 h後將反應冷卻至室溫並攪拌過夜。用EtOAc稀釋所得溶液，用1 N HCl、10% Na2SO3及鹽水洗滌，然後 用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至45%存於己烷中之EtOAc)來純化粗製殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63743(129 mg，63%來自11a、11b)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),6.95(d,1H,J=16.3 Hz),5.97(s,1H),5.87(d,1H,J=16.4 Hz),3.74(s,3H),2.85(d,1H,J=4.6 Hz),2.57(td,1H,J=4.1,13.2 Hz),2.06(dt,1H,J=4.0,13.8 Hz),1.65(m,8H),1.47(s,3H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.20(m,6H),1.17(s,3H),1.01(s,3H),0.98(s,3H),0.91(s,3H)；m/z 532.3(M+1)。
化合物TX64042：在室溫下將TX63762(53.0 mg,0.102 mmol)、EtOH(2 mL)及12 N HCl(2滴)之混合物攪拌21 h，然後在50℃下攪拌5 h。用EtOAc稀釋所得懸浮液，得到均勻溶液，將其用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64042(36.5 mg,65%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.14(d,1H,J=7.1 Hz),4.10(d,1H,J=7.1 Hz),3.07(d,1H,J=4.7 Hz),2.27(m,3H),1.68(m,11H),1.50(s,6H),1.26(s,3H),1.26(t,3H,J=7.1 Hz),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.01(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 548.3(M+1)。
化合物TX64043：在室溫下將TX63762(52.4 mg,0.101 mmol)、i-PrOH(2 mL)及12 N HCl(2滴)之混合物攪拌21 h，然後在50℃下過夜。用EtOAc稀釋所得懸浮液，得到均勻溶液，將其用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64043(44.8 mg,79%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.99(七重峰，1H,J=6.3 Hz),3.08(d,1H,J=4.7 Hz),2.24(m,3H),1.73(m,10 H),1.50(s,6H),1.43(m,1H),1.26(m,3H), 1.22(m,10H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 562.3(M+1)。
化合物TX64058：在55℃下將TX63762(40.0 mg,0.0770 mmol)、c-HexOH(2 mL)及37% HCl(2滴)之混合物攪拌21 h。用EtOAc稀釋所得懸浮液，得到均勻溶液，將其用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64058(34.8 mg,75%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.73(m,1H),3.08(d,1H,J=4.7 Hz),2.26(m,3H),1.77(m,12H),1.55(s,3H),1.50(s,3H),1.32(m,13H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 602.4(M+1)。
化合物TX64046：在室溫下將化合物TX63762(39.0 mg,0.0750 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(18.1 mg,0.148 mmol)、苯酚(22.5 mg,0.239 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌30 min。添加EDCI(31.6 mg,0.165 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64046(28.5 mg,64%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.38(t,2H,J=7.8 Hz),7.23(t,1H,J=7.4 Hz),7.07(m,2H),5.98(s,1H),3.11(d,1H,J=4.7 Hz),2.56(m,2H),2.29(td,1H,J=4.7,13.0 Hz),1.77(m,11H),1.49(s,6H),1.28(m,4H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.08(m,2H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.90(s,3H)；m/z 596.3(M+1)。
化合物TX64066：在室溫下將化合物TX63762(53.8 mg,0.104 mmol)、TEA(0.05 mL,0.4 mmol)、DMAP(37.2 mg,0.304 mmol)、苄醇(0.06 mL,0.7 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加 EDCI(59.8 mg,0.312 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64066(40.5 mg,64%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.35(m,5H),5.97(s,1H),5.12(d,1H,J=12.3 Hz),5.09(d,1H,J=12.3 Hz),3.05(d,1H,J=4.7 Hz),2.35(m,2H),2.23(td,1H,J=4.7,13.1 Hz),1.80(m,7H),1.50(m,4H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.26(s,3H),1.21(m,4H),1.18(s,3H),1.01(m,2H),1.00(s,3H),0.91(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 610.3(M+1)。
化合物TX64067：在室溫下將化合物TX63762(51.6 mg,0.0993 mmol)、TEA(0.05 mL,0.4 mmol)、DMAP(38.8 mg,0.318 mmol)、t-BuOH(0.10 mL,1.0 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(60.7 mg,0.317 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，然後藉由額外急驟層析(C18矽膠，0%至100%存於水中之MeCN)來純化，得到呈白色固體形式之化合物TX64067(8.3 mg,15%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.07(d,1H,J=4.7 Hz),2.18(m,3H),1.79(m,6H),1.51(s,3H),1.51(m,6H),1.50(s,3H),1.44(s,9H),1.26(s,3H),1.24(m,3H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 520.3(M-t-Bu+H+1)。
化合物TX64053：在室溫下將化合物TX63762(70 mg,0.14 mmol)、TEA(0.06 mL,0.4 mmol)、DMAP(52.9 mg,0.433 mmol)、1-Boc-4-羥基六氫吡啶(53.8 mg,0.267 mmol)及CH2Cl2(3 mL)之混合物 攪拌15 min。添加EDCI(78.1 mg,0.407 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64053(68.7 mg,70%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),4.90(m,1H),3.72(m,2H),3.21(m,2H),3.06(d,1H,J=4.6 Hz),2.27(m,3H),1.68(m,15H),1.50(s,6H),1.46(s,9H),1,26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 603.4(M-Boc+H+1)。
化合物TX64055：在室溫下將TX64053(21.5 mg,0.0306 mmol)、存於1,4-二噁烷中之4 N HCl(0.1 ml,0.4 mmol)及CH2Cl2(0.9 mL)之混合物攪拌5 h並冷卻至-20℃，過夜。用EtOAc稀釋所得混合物，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物TX64055(15.4 mg,83%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),4.83(tt,1H,J=4.2,9.0 Hz),3.07(d,1H,J=4.9 Hz),3.05(m,1H),2.71(m,2H),2.27(m,3H),1.69(m,17H),1.50(s,6H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 603.4(M+1)。
化合物TX64056：在室溫下將化合物TX63762(40.3 mg,0.0775 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(18.4 mg,0.151 mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(26.6 mg,0.318 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(30.8 mg,0.161 mmol)，並在室溫下將反應攪拌20 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64056(24.1 mg,57%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.76(s, 3H),3.09(d,1H,J=4.5 Hz),2.23(m,2H),2.04(m,2H),1.67(m,10H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 549.3(M+1)。
化合物TX63770：在室溫下攪拌化合物TX63762(108.4 mg,0.209 mmol)、TEA(0.06 mL,0.4 mmol)、DMAP(49.8 mg,0.408 mmol)、甲基胺鹽酸鹽(29.3 mg,0.434 mmol)及CH2Cl2(3 mL)之混合物。添加EDCI(78.4 mg,0.409 mmol)，並在室溫下將反應攪拌19 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63770(90.1 mg,81%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),5.44(s,1H),3.09(d,1H,J=4.7 Hz),2.80(d,3H,J=4.8 Hz),2.22(td,1H,J=4.3,13.5 Hz),2.13(t,2H,J=8.2 Hz),1.67(m,11H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 533.3(M+1)。
化合物TX63768：在室溫下將化合物TX63762(77.5 mg,0.149 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(35.5 mg,0.291 mmol)、乙基胺鹽酸鹽(25 mg,0.31 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌30 min。添加EDCI(55.5 mg,0.290 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用CH2Cl2稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63768(56.6 mg,70%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),5.96(s,1H),5.34(s,1H),3.27(dq,2H,J=5.1,7.1 Hz),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),2.24(td,1H,J=4.0,13.1 Hz),2.12(t,2H,J=8.1 Hz),1.68(m,11H),1.50(s,3H),1.48(s, 3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.14(t,3H,J=7.3 Hz),1.03(m,2H),1.02(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H)；m/z 547.4(M+1)。
化合物TX63764：在室溫下將化合物TX63762(75.9 mg,0.147 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(35.9 mg,0.294 mmol)、2,2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽(39.1 mg,0.289 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌10 min。添加EDCI(56.8 mg,0.296 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用CH2Cl2稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63764(66.4 mg,76%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8,03(s,1H),5.98(s,1H),5.65(s,1H),3.91(m,2H),3.07(d,1H,J=4.7 Hz),2.25(m,1H),2.23(t,2H,J=8.1 Hz),1.71(m,11H),1.52(s,3H),1.51(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.19(s,3H),1.04(m,2H),1.03(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H)；m/z 601.3(M+1)。
化合物TX64064：在室溫下將化合物TX63762(42.1 mg,0.0810 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(21.2 mg,0.165 mmol)、異丙胺(0.02 mL,0.2 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌20 min。添加EDCI(30.1 mg,0.157 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。添加額外異丙胺(0.05 mL,0.6 mmol)及EDCI(50 mg,0.26 mmol)，並在室溫下將反應攪拌過夜。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物且然後藉由額外急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc，每一者含有0.5% TEA)來純化，得到呈白色固體形式之化合物TX64064(10.2 mg,22%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),5.23(d,1H,J=8.0 Hz),4.06(m, 1H),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),2.22(td,1H,J=4.5,13.1 Hz),2.09(t,2H,J=8.1 Hz),1.68(m,11H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.14(m,6H),1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 561.3(M+1)。
化合物TX64065：在室溫下將化合物TX63762(50.8 mg,0.0977 mmol)、TEA(0.05 mL,0.4 mmol)、DMAP(36.7 mg,0.300 mmol)、第三丁基胺(0.06 mL,0.6 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(59.2 mg,0.309 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64065(16.1 mg,29%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),5.24(s,1H),3.08(d,1H,J=4.6 Hz),2.22(td,1H,J=4.6,13.2 Hz),2.05(t,2H,J=8.1 Hz),1.67(m,11H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.34(s,9H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.01(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 575.4(M+1)。
化合物TX64057：在室溫下將化合物TX63762(40.4 mg,0.0777 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(19.3 mg,0.158 mmol)、環己胺(0.04 mL,0.4 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(29.8 mg,0.155 mmol)，並在室溫下將反應攪拌21 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64057(14.7 mg,32%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),5.27(d,1H,J=8.2 Hz),3.74(m,1H),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),2.22(td,1H,J=4.5,13.1 Hz),2.10(t,2H,J=8.1 Hz),1.45(m,27H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26 (s,3H),1.18(s,3H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 601.4(M+1)。
化合物TX64059：在室溫下將化合物TX63762(40.3 mg,0.0775 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(19.3 mg,0.158 mmol)、苯胺(0.02 mL,0.2 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌20 min。添加EDCI(30.5 mg,0.159 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64059(32.6 mg,71%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.49(d,2H,J=8.0 Hz),7.32(t,2H,J=7.8 Hz),7.16(s,1H),7.11(t,1H,J=7.4 Hz),5.98(s,1H),3.09(d,1H,J=4.6 Hz),2.34(t,2H,J=8.2 Hz),2.28(td,1H,J=4.6,13.1 Hz),1.73(m,11H),1.52(s,3H),1.49 s,3H),1.27(m,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.06(m,2H),1.02(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H)；m/z 595.4(M+1)。
化合物TX64075：在室溫下將化合物TX63762(49.2 mg,0.0947 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(23.5 mg,0.192 mmol)、苄胺(0.02 mL,0.2 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(37.2 mg,0.194 mmol)，並在室溫下將反應攪拌過夜。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64075(14.4 mg,25%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.31(m,5H),5.97(s,1H),5.69(s,1H),4.43(m,2H),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),2.24(td,1H,J=4.1,13.4 Hz),2.18(t,2H,J=8.2 Hz),1.69(m,11H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.91 (s,3H),0.87(s,3H)；m/z 609.4(M+1)。
化合物TX64060：在室溫下將化合物TX63762(43.9 mg,0.0845 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(18.8 mg,0.154 mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(13.4 mg,0.164 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌20 min。添加EDCI(30.9 mg,0.161 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64060(35.6 mg,77%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),3.03(s,3H),2.94(s,3H),2.34(ddd,1H,J=5.4,11.3,15.7 Hz),2.22(m,2H),1.67(m,11H),1.51(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 547.3(M+1)。
化合物TX63950：在室溫下將化合物TX63762(521 mg,1.00 mmol)、TEA(0.42 mL,3.0 mmol)、DMAP(250 mg,2.05 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(188 mg,2.01 mmol)及CH2Cl2(20 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(391 mg,2.04 mmol)，並在室溫下將反應攪拌25 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之化合物TX63950(394.6 mg,71%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),5.96(s,1H),4.15(m,2H),3.99(t,2H,J=7.7 Hz),3.10(d,1H,J=4.6 Hz),2.26(m,3H),1.77(m,13H),1.53(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.17(s,3H),1.01(m,2H),1.00(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 559.3(M+1)。
化合物TX63949：在室溫下將化合物TX63762(520 mg,1.00 mmol)、TEA(0.42 mL,3.0 mmol)、DMAP(241 mg,1.97 mmol)、吡咯啶(0.17 mL,2.06 mmol)及CH2Cl2(20 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(381 mg,1.99 mmol)，並在室溫下將反應攪拌25 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之TX63949(266.9 mg,47%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.96(s,1H),3.44(t,4H,J=6.9 Hz),3.12(d,1H,J=4.7 Hz),2.22(m,3H),1.71(m,15H),1.53(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 573.4(M+1)。
化合物TX63763：在室溫下將化合物TX63762(77.2 mg,0.149 mmol)、TEA(0.04 mL,0.3 mmol)、DMAP(35.6 mg,0.291 mmol)、嗎啉(25 μL,0.29 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌10 min。添加EDCI(57.8 mg,0.301 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63763(66.1 mg,82%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.68(m,4H),3.60(m,2H),3.48(m,2H),3.08(d,1H,J=4.6 Hz),2.33(ddd,1H,J=5.4,11.3,16.4 Hz),2.21(m,2H),1.69(m,11H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.18(s,3H),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 589.4(M+1)。
化合物TX64045：在室溫下將化合物TX63762(39.2 mg,0.0754 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(19.5 mg,0.160 mmol)、乙醯肼(14.5 mg,0.196 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌30 min。添加EDCI(31.8 mg,0.166 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用 EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64045(19.7 mg,45%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),5.98(s,1H),3.07(d,1H,J=4.6 Hz),2.24(m,3H),2.06(s,3H),1.68(s,11H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.25(m,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 576.3(M+1)。
化合物TX64049：在室溫下將化合物TX63762(40.3 mg,0.0775 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(17.9 mg,0.147 mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(23.2 mg,0.162 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(29.3 mg,0.153 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64049(27.9 mg,59%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.75(m,4H),3.09(t,1H,J=4.4 Hz),2.32(m,5H),1.70(m,11H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.26(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 609.3(M+1)。
化合物TX64047：在室溫下將化合物TX63762(40.2 mg,0.0774 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(17.9 mg,0.147 mmol)、(S)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(34.1 mg,0.276 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(28.5 mg,0.149 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64047(20.8 mg,46%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ[8.04(s),8.03(s)(1：1,1H)],[5.97(s),5.96(s)(1：1,1H)],4.52(s,1H),3.58(m,4H),[3.12(d,J=4.5 Hz),3.09(d,J=4.5 Hz)(1：1,1H)],1.87(m,17H),[1.53(s),1.52(s)(1：1,3H)],[1.49(s),1.50(s)(1：1,3H)],1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.07(m,6H),1.00(s,3H),[0.95(s),0.93(s)(1：1,3H)],0.88(s,3H)；m/z 589.3(M+1)。
化合物TX64048：在室溫下將TX63762(40.1 mg,0.0772 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(19.2 mg,0.157 mmol)、4-羥基六氫吡啶(16.5 mg,0.163 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(28.4 mg,0.148 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64048(23.9 mg,51%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.10(m,1H),3.95(m,1H),3.72(m,2H),3.22(m,2H),3.09(s,1H),2.29(m,5H),1.69(m,13H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.26(m,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 603.4(M+1)。
化合物TX64068：在室溫下將化合物TX63762(51.3 mg,0.0987 mmol)、TEA(0.05 mL,0.4 mmol)、DMAP(37.2 mg,0.304 mmol)、2-胺基吡啶(52.5 mg,0.558 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(59.2 mg,0.309 mmol)，並在室溫下將反應攪拌17 h。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc，每一者含有0.5% TEA)來直接純化所得混合物，然後藉由額外急驟層析(C18矽膠，0%至100%存於水中之MeCN)來純化，得到呈白色固體形式之化合物TX64068(7.0 mg,12%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26(d, 1H,J=4.8 Hz),8.16(d,1H,J=8.5 Hz),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.69(m,1H),7.04(dd,1H,J=4.8,7.3 Hz),5.98(s,1H),3.10(d,1H,J=4.7 Hz),2.36(m,2H),2.26(td,1H,J=4.7,13.4 Hz),1.75(m,11H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26(m,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.05(m,2H),1.02(s,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H)；m/z 596.4(M+1)。
化合物TX64044：在室溫下將化合物TX63762(39.7 mg,0.0764 mmol)、TEA(0.03 mL,0.2 mmol)、DMAP(20.3 mg,0.166 mmol)、3-氧雜環丁胺鹽酸鹽(17.0 mg,0.155 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌30 min。添加EDCI(30.6 mg,0.160 mmol)，並在室溫下將反應攪拌18 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64044(28.5 mg,65%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),5.94(s,1H),6.74(m,1H),4.92(dt,2H,J=2.3,7.1 Hz),4.48(dt,2H,J=2.9,6.4 Hz),3.06(d,1H,J=4.6 Hz),2.20(m,3H),1.69(m,11H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 575.3(M+1)。
化合物TX64052：在室溫下將化合物TX63762(71 mg,0.137 mmol)、TEA(0.06 mL,0.4 mmol)、DMAP(46.2 mg,0.378 mmol)、甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(33.9 mg,0.270 mmol)及CH2Cl2(3 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(78.1 mg,0.407 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64052(52.0 mg,64%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),5.95(s,1H),4.04(dd,2H,J=5.1,9.2 Hz),3.77(s,3H),3.08(d,1H,J=4.7 Hz),2.22(m,3H),1.67(m,11H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.00(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 591.3(M+1)。
化合物TX64054：將化合物TX64052(20.9 mg,0.0354 mmol)、1 N HCl(0.6 mL)及MeCN(1.2 mL)之混合物加熱至55℃，保持22 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc，每一者具有0.5% HOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64054(14.6 mg,71%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),6.17(s,1H),5.99(s,1H),4.09(dd,2H,J=5.0,9.7 Hz),3.07(d,1H,J=4.6 Hz),2.24(m,3H),1.68(m,11H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.23(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 577.3(M+1)。
化合物TX64124：在室溫下將化合物TX63762(47.8 mg,0.0920 mmol)、TEA(0.04 mL,0.29 mmol)、DMAP(23.5 mg,0.192 mmol)、4-Boc-六氫吡嗪(36.3 mg,0.195 mmol)及CH2Cl2(2 mL)之混合物攪拌15 min。添加EDCI(36.8 mg,0.192 mmol)，並在室溫下將反應攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64124(55.9 mg,88%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.57(m,2H),3.42(m,6H),3.08(d,1H,J=4.6 Hz),2.35(m,1H),2.23(m,2H),1.68(m,11H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,9H),1.27(m,4H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.01(s,3H),1.00(m,2H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 588.4(M-Boc+H+1)。
化合物TX64135：將HCl(4.0 M存於1,4-二噁烷中，0.2 mL)添加 至化合物TX64124(49 mg,0.071 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之室溫溶液中，並在室溫下攪拌混合物。在17 h(0.5 mL)、20 h(0.5 mL)及2 d(2.0 mL)後添加額外HCl溶液(4.0 M存於1,4-二噁烷中)。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N NaOH及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈灰白色固體形式之化合物TX64135(14.4 mg,35%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.62(m,5H),3.09(d,1H,J=4.7 Hz),2.86(明顯td,4H,J=5.1,17.7 Hz),2.34(m,1H),2.22(m,2H),1.68(m,11H),1.51(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 588.4(M+1)。
化合物TX64074：在室溫下將化合物TX63762(51.9 mg,0.0999 mmol)、NH4Cl(18.0 mg,0.337 mmol)、EDCI(28.7 mmol,0.150 mmol)、HOBt．xH2O(23 mg,0.17 mmol)、DIEA(0.03 mL,0.2 mmol)及DMF(1 mL)之混合物攪拌17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc，每一者含有0.5% TEA)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX64074(25.3 mg,49%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),5.39(s,1H),5.24(s,1H),3.08(d,1H,J=4.7 Hz),2.21(m,3H),1.70(m,11H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.24(m,4H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 519.3(M+1)。
化合物13：化合物13係如於2011年5月17日頒佈之美國專利第7,943,778號中報導合成，其全文以引用方式併入本文中。
化合物14：用N2、隨後H2充分吹掃含有化合物13(4.81 g,10.1 mmol)、Pd/C(10% w/w,642 mg)、EtOAc(100 mL)及CH2Cl2(100 mL)之懸浮液之燒瓶。將所得混合物劇烈攪拌2 h，通入N2約2 h，在室溫 下攪拌過夜，藉助矽藻土塞(3 cm)過濾，用CH2Cl2(200 mL)洗脫，並濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀物形式之化合物14(5.0 g)，其未經進一步純化即使用：m/z 480.3(M+1)。
化合物15：將化合物14(上文所獲得之全部，10.1 mmol)、HBr(48% w/w水溶液，0.49 mL,4.4 mmol)及MeCN之懸浮液加熱至35℃，保持30 min。添加Br2(0.62 mmol,12.1 mmol)，並將所得混合物加熱至35℃，再保持17 h。將溶液冷卻至室溫，添加10% Na2SO3(50 mL)，並在室溫下將該兩相混合物攪拌15 min。用EtOAc稀釋混合物。分離出有機流份，用10% Na2SO3與飽和NaHCO3之1：1混合物及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色泡沫形式之化合物15(5.1 g)，其未經進一步純化即使用：m/z 478.3(M+1)。
化合物16：將NaOMe(25% w/w存於MeOH中，3.00 mL,13.1 mmol)添加至化合物15(上文所獲得之全部，10.1 mmol)於MeOH(100 mL)中之懸浮液中，並將所得混合物加熱至50℃，保持2 h。將該黃色溶液冷卻至室溫，用MTBE稀釋，用1 M HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色泡沫形式之化合物16(5.15 g)，其未經進一步純化即使用：m/z 478.3(M+1)。
化合物TX63403：經5 min將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.445 g,5.05 mmol)於DMF(12 mL)中之溶液添加至30(上文所獲得之全部，10.1 mmol)於DMF(40 mL)中之0℃溶液中。藉由添加8 mL DMF來洗滌含有DBDMH溶液之小瓶，並將該溶液添加至反應物中。在0℃下1 h後，添加吡啶(2.45 mL,30.3 mmol)，並將反應加熱至55℃，保持4 h。將所得溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用10% Na2SO3、水、1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至42%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，並在50℃下用EtOH(50 mL)研磨所得產物，保持30 min，得到呈白色固體形式之化合物 TX63403(3.01 g,63%來自13)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),5.97(s,1H),3.02(d,1H,J=4.7 Hz),2.23(td,1H,J=4.3,13.5 Hz),1.78(m,6H),1.54(m,3H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.40(m,1H),1.26(s,3H),1.22(m,5H),1.18(s,3H),1.03(m,2H),1.00(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H),0.83(t,3H,J=7.4 Hz)；m/z 476.3(M+1)。
化合物TX63868：將化合物TX63355(500 mg,1.05 mmol)及1,1’-碳基二咪唑(221 mg,1.36 mmol)溶解於MeCN(10 mL)中。在回流下將反應加熱5 h且然後冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物且然後用MeCN洗滌並在真空下乾燥，得到呈白色固體形式之化合物TX63868(446 mg,75%)：1H NMR(400 mHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.42(s,1H),7.10(s,1H),6.00(s,1H),4.43(d,1H,J=10.8 Hz),4.36(d,1H,J=10.8 Hz),3.00(d,1H,J=4.7 Hz),2.44(m,1H),2.00(ddd,1H,J=4.3,13.9,13.9 Hz),1.72-1.90(m,7H),1.58(m,1H),1.52(s,3H),1.51(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.15-1.44(m,6H),1.05(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H)；m/z 572.3(M+1)。
化合物TX63926：在室溫下將化合物TX63355(200 mg,0.42 mmol)、4-嗎啉羰基氯(0.15 mL,1.28 mmol)、DMAP(5 mg,0.041 mmol)及吡啶(1 mL)之混合物攪拌30 min，然後在90℃下攪拌18 h。將反應冷卻至室溫，並添加Ac2O(0.2 mL)。在將反應攪拌30 min後，添加NaHCO3水溶液。將反應再攪拌30 min且然後用EtOAc萃取。用1 N HCl且然後NaHCO3溶液洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至45%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之化合物TX63926(122 mg,49%)：1H NMR δ 8.06(s,1H),6.00(s,1H),4.20(d,1H,J=11.0 Hz),4.04(d,1H,J=11.0 Hz),3.69(bs,4H),3.51(bs,4H),3.07(d,1H,J=4.6 Hz),2.42(m,1H),1.72-1.98(m,7H),1.61(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s, 3H),1.49(m,1H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.08-1.36(m,6H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)；m/z 591.4(M+1)。
化合物TX63927：在室溫下將化合物TX63355(200 mg,0.42 mmol)、1-吡咯啶羰基氯(0.14 mL,1.27 mmol)、DMAP(5 mg,0.041 mmol)及吡啶(1 mL)之混合物攪拌30 min，且然後在90℃下攪拌18 h。將反應冷卻至室溫，並添加Ac2O(0.2 mL)。在將反應攪拌30 min後，添加NaHCO3水溶液。將反應再攪拌30 min且然後用EtOAc萃取。用1 N HCl及NaHCO3溶液洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至40%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之化合物TX63927(85 mg,35%)：1H NMR δ 8.07(s,1H),5.99(s,1H),4.20(d,1H,J=10.9 Hz),3.94(d,1H,J=10.9 Hz),3.40(m,4H),3.09(d,1H,J=4.6 Hz),2.48(m,1H),1.72-2.00(m,11H),1.60(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.49(m,1H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.08-1.36(m,6H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H)；m/z 575.4(M+1)。
化合物TX63930：在室溫下將化合物TX63355(200 mg,0.42 mmol)、異氰酸乙酯(0.33 mL,4.17 mmol)及甲苯(1 mL)之混合物攪拌30 min，且然後在90℃下攪拌16 h。將反應冷卻至室溫並藉由管柱層析(矽膠，0%至50%存於己烷中之EtOAc)來直接純化，得到呈白色泡沫狀物形式之化合物TX63930(196 mg，產率85%)：1H NMR δ 8.07(s,1H),6.00(s,1H),4.70(m,1H),4.12(d,1H,J=11.0 Hz),4.00(d,1H,J=11.0 Hz),3.24(m,2H),3.08(d,1H,J=4.4 Hz),2.42(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.17(t,3H,J=7.3 Hz),1.08-1.97(m,15H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)；m/z 549.3(M+1)。
化合物17：將LiAlH4(2.0 M存於THF中，100 mL,200 mmol)添加 至丁香油素(25.1 g,55.0 mmol)於THF(1.25 L)中之0℃溶液中。將混合物加熱至回流3 h，冷卻至室溫，過夜，冷卻至0℃，藉由依次添加水(10.6 mL)、4 M NaOH(10.6 mL)及水(10.6 mL)來淬滅，經15 min升溫至室溫，藉助矽藻土過濾，用MTBE洗脫，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物17，其未經進一步純化即使用：m/z 443.4(M+1)。
化合物18：經1 h將NaOCl(6.0%,80 mL,65 mmol)及水(180 mL)之溶液添加至化合物17(上文所獲得之全部，55.0 mmol)、NaHCO3(4.65 g,55.4 mmol)、NaBr(5.68 g,55.2 mmol)、TEMPO(4.30 g,27.5 mmol)、水(360 mL)及CH2Cl2(1 L)之0℃兩相溶液中。經16 h將混合物升溫至室溫，藉由添加10% Na2SO3來淬滅並攪拌15 min。分離出有機流份，並用CH2Cl2萃取水性流份。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至15%存於己烷中之EtOAc，然後10%存於CH2Cl2中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之化合物18(19.22 g,79%來自丁香油素)：m/z 441.4(M+1)。
化合物19：將KO t Bu(6.36 g,56.8 mmol)添加至氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(23.36 g,68.14 mmol)於THF(115 mL)中之室溫懸浮液中並在室溫下攪拌45 min。經10 min將19(5.00 g,11.4 mmol)於THF(85 mL)中之溶液添加至反應混合物中，並用THF(30 mL)完成轉移。在室溫下將反應攪拌21 h，然後藉由添加H2SO4(30%,23 mL)來淬滅，攪拌2 h，用EtOAc及水稀釋，並用4 N NaOH使其呈鹼性。分離出有機流份，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至30%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體形式之化合物19(4.93 g,96%)：m/z 455.4(M+1)。
化合物20：將NaBH4(856 mmol,22.6 mmol)添加至化合物19(4.93 g,10.8 mmol)於MeOH/THF(2：1混合物，300 mL)中之0℃溶液 中，並使反應升溫至室溫。在室溫下2 h後，將混合物濃縮至降低之體積，用EtOAc稀釋，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物20(6 g，定量)：m/z 457.4(M+1)。
化合物21：在室溫下攪拌20(上文所獲得之全部，10.8 mmol)、Ac2O(8.2 mL,87 mmol)、吡啶(10.5 mL,130 mmol)及DMAP(133 mg,1.09 mmol)於CH2Cl2(225 mL)中之溶液。7 h後添加額外Ac2O(4.1 mL,43 mmol)、吡啶(5.25 mL,64.9 mmol)及DMAP(133 mg,1.09 mmol)並再經16 h後再次添加。將反應再攪拌3 d，然後用CH2Cl2稀釋，用1 N HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至30%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體形式之化合物21(4.40 g，75%來自19)。
化合物22：將AcOOH(39%存於AcOH中，2.1 mL,12.4 mmol)添加至21(4.40 g,8.14 mmol)及Na2CO3(1.13 g,10.7 mmol)於AcOH(81 mL)中之50℃懸浮液中。17 h後添加額外AcOOH(0.84 mL,5.0 mmol)且再經8 h後再次添加(0.21 mL,1.2 mmol)。在50℃下將反應再攪拌18 h，藉由添加過量Na2SO3來淬滅，攪拌15 min，用甲苯稀釋，並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物22(4.36 g,96%)：m/z 557.4(M+1)。
化合物23：將Br2(0.60 mL,12 mmol)添加至化合物22(5.41 g,9.72 mmol)及HCl(4.0 M存於1,4-二噁烷中，0.97 mL,3.9 mmol)於MeCN(96 mL)中之35℃懸浮液中。在室溫與35℃之間將混合物攪拌過夜。將混合物加熱至35℃，並添加額外Br2(0.15 mL,2.9 mmol)並再經1 h後再次添加(0.30 mL,5.8 mmol)。在35℃下將反應再攪拌1 h，然後藉由添加4% Na2SO3(100 mL)來淬滅並在室溫下攪拌30 min。 用飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色固體形式之化合物23：m/z 555.4(M+1)。
化合物24：將化合物23(上文所獲得之全部，9.72 mmol)及濃H2SO4(0.1 mL)於MeOH/THF(1：1混合物，200 mL)中之溶液加熱至35℃，保持1 h。添加額外H2SO4(0.9 ml)，並然後使反應回流19 h。將混合物濃縮至減小之體積，然後用EtOAc稀釋，用1 N NaOH及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至65% EtOAc存於CH2Cl2中)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體形式之化合物24(3.41 g，74%來自22)：m/z 471.4(M+1)。
化合物25：將NaOCl溶液(6%,6.5 mL,5.2 mmol)添加至化合物24(1.70 g,3.61 mmol)於AcOH(27.5 mL)中之室溫溶液中，並在室溫下將反應混合物攪拌1.5 h。用EtOAc稀釋反應，用10% Na2SO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至55%存於CH2Cl2中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物25(1.36 g,80%)：m/z 469.3(M+1)。
化合物26：將NaOMe(25%存於MeOH中，6.5 mL)添加至化合物25(1.36 g,2.90 mmol)於甲酸乙酯(16.5 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將混合物攪拌15 min，然後升溫至室溫。7 h後用EtOAc稀釋混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色泡沫形式之化合物26(外加甲酸酯之混合物)：m/z 497.3(M+1)。
化合物27：將化合物26(上文所獲得之全部，2.90 mmol)及NH2OH．HCl於EtOH/水中之混合物加熱至55℃，保持17 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮，得到呈黃色泡沫形式之化合物27：m/z 494.4(M+1)。
化合物28：將27(上文所獲得之全部，2.90 mmol)及NaOMe(25%存於MeOH中，1.7 mL)於MeOH(39 mL)中之溶液加熱至55℃， 保持6 h。將混合物冷卻至室溫，過夜，用HCl(4 M存於1,4-二噁烷中，10 mL)酸化，並加熱至55℃，保持7 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀固體形式之化合物28(1.01 g，71%來自25)：m/z 494.3(M+1)。
化合物TX63608：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(309 mg,1.08 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液添加至化合物28(1.01 g,2.05 mmol)於DMF(15 mL)中之0℃溶液中，並使用額外DMF(2 mL)完成轉移。在0℃下將混合物攪拌3.5 h，然後添加吡啶(0.66 mL,8.2 mmol)，並將反應加熱至55℃，保持18 h。用EtOAc稀釋所得溶液，用1 N HCl、5% Na2SO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之化合物TX63608(805 mg,80%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),3.78(m,2H),3.11(d,1H,J=4.7 Hz),2.25(td,1H,J=4.0,13.6 Hz),1.65(m,12H),1.50(s,3H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.06(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 492.3(M+1)。
化合物TX63609：在室溫下將化合物TX63608(50.5 mg,0.103 mmol)、MeOTf(57 μL,0.50 mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(128 mg,0.623 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液攪拌19 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63609(39.5 mg,76%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.45(m,2H),3.32(s,3H),3.09(d,1H,J=4.7 Hz),2.25(td,1H,J=4.1,13.4 Hz),1.66(m,11H),1.50(s, 3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.05(m,2H),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 506.3(M+1)。
化合物TX63610：在室溫下將化合物TX63608(49.6 mg,0.101 mmol)、Ac2O(48 μL,0.51 mmol)、吡啶(81 μL,1.0 mmol)及DMAP(3.4 mg,0.028 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液攪拌20 h。用EtOAc稀釋所得混合物，用1 N HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63610(41.1 mg,76%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),4.16(m,2H),3.08(d,1H,J=4.7 Hz),2.25(td,1H,J=4.0,13.5 Hz),2.03(s,3H),1.66(m,11H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.07(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63981：在室溫下將化合物TX63608(41.4 mg,0.0842 mmol)及EtNCO(64 μL,0.81 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液攪拌1 h，然後加熱至70℃，保持>4 h。將反應混合物冷卻至室溫並藉由管柱層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來直接純化，得到呈白色固體形式之化合物TX63981(34.5 mg,73%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.58(s,1H),4.23(m,1H),4.12(m,1H),3.19(m,2H),3.09(d,1H,J=4.6 Hz),2.30(td,1H,J=4.1,13.2 Hz),1.67(m,11H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.19(m,6 H),1.18(s,3H),1.12(t,3H,J=7.2 Hz),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 563.4(M+1)。
化合物29：將DIBAL-H(1.0 M存於THF中，5 mL,5.0 mmol)添加至8a、8b(8a：8b=2：3,0.50 g,0.92 mmol)於THF(10 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌30 min，然後升溫至室溫，保持2.5 h。將混合物冷卻至0℃，用飽和酒石酸NaK(10 mL)淬滅，用MTBE(25 mL)稀釋，經1 h升溫至室溫，用額外飽和酒石酸NaK(40 mL)稀釋，然後並用MTBE萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，藉助短矽藻土塞過濾，用MTBE洗脫，並濃縮，得到呈白色固體形式之化合物29(491 mg，C12-差向異構物之混合物，定量)：m/z 492.3(M+1)。
化合物30：將NBS(244 mg,1.37 mmol)添加至化合物29(上文所獲得之全部，0.92 mmol)於DME/水(9：1混合物，10 mL)中之室溫溶液中。在室溫下將反應攪拌2 h，藉由添加5% Na2SO3來淬滅，在室溫下攪拌15 min，且然後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物30(491 mg，定量)：m/z 508.3(M+1)。
化合物31：在55℃下將化合物30(上文所獲得之全部，0.92 mmol)及NaOMe(25%存於MeOH中，1.3 mL)於MeOH中之溶液攪拌16 h。用1 N HCl稀釋所得混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0%至80%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物31(151 mg,32%)：m/z 508.3(M+1)。
化合物TX63744：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(45 mg,0.16 mmol)添加至化合物31(151 mg,0.278 mmol)於DMF(10 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將混合物攪拌2.5 h。然後添加吡啶(0.10 mL,1.2 mmol)，並反應加熱至55℃，過夜。用EtOAc稀釋所得溶液，用1 N HCl、10% Na2SO3及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0%至80%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之化合物TX63744(82 mg,58%)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.97(s,1H),3.66(m,2H),3.05(d,1H,J=4.7 Hz),2.25(td,1H,J=4.1,13.6 Hz),1.66(m,14H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.23(m,4H),1.18(s,3H),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H)；m/z 506.3(M+1)。
化合物TX63983：將化合物TX63744(24.1 mg,0.0477 mmol)及EtNCO(39 μL,0.49 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液加熱至70℃，保持20 h，然後藉由管柱層析(矽膠，0%至100%存於己烷中之EtOAc)來直接純化，得到呈白色固體形式之化合物TX63983(20.7 mg,75%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),5.98(s,1H),4.55(s,1H),4.04(m,2H),3.21(m,2H),3.02(d,1H,J=4.6 Hz),2.24(td,1H,J=4.0,12.8 Hz),1.66(m,13H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.25(m,4H),1.18(s,3H),1.14(t,3H,J=7.2 Hz),1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.88(s,3H)；m/z 577.4(M+1)。
****************
根據本揭示內容無需過多實驗即可製備並實施本文所揭示及主張之所有化合物、組合物及方法。儘管可能僅以某些實施例闡述本揭示內容，但熟習此項技術者將明瞭，可改變該等化合物、組合物及方法及本文所述方法之步驟或步驟之順序，此並不背離本發明之概念、精神及範圍。更特定而言，應明瞭，某些在化學及生理上皆相關之試劑可取代本文所述試劑並同時可達成相同或相似結果。對熟習此項技術者顯而易見之所有該等類似取代物及修改皆視為涵蓋於由隨附申請專利範圍所界定之本發明的精神、範圍及概念內。
參考文獻
下列參考文獻以引用方式明確地併入本文中至其提供例示性程序或其他補充本文所闡述者之細節的程度。
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<210> 1
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引子
<400> 1

Claims (19)

  1. 一種下式之化合物，
    Figure TWI630212B_C0001
    其中：Y係共價鍵、-CH2-、-C(O)-或-O-；符號「
    Figure TWI630212B_C0002
    」代表單鍵或雙鍵；R1及R2各獨立地係-H或甲基；及R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；烷
    Figure TWI630212B_C0003
    、芳
    Figure TWI630212B_C0004
    、芳烷
    Figure TWI630212B_C0005
    、雜芳
    Figure TWI630212B_C0006
    、雜環烷基
    Figure TWI630212B_C0007
    醯
    Figure TWI630212B_C0008
    、烷氧
    Figure TWI630212B_C0009
    、芳氧
    Figure TWI630212B_C0010
    、芳烷氧
    Figure TWI630212B_C0011
    、雜芳氧
    Figure TWI630212B_C0012
    、醯氧
    Figure TWI630212B_C0013
    、雜環烷氧
    Figure TWI630212B_C0014
    、烷基胺基
    Figure TWI630212B_C0015
    二烷基胺
    Figure TWI630212B_C0016
    、烷氧基胺
    Figure TWI630212B_C0017
    、芳基胺
    Figure TWI630212B_C0018
    、芳烷基胺
    Figure TWI630212B_C0019
    、雜芳基胺
    Figure TWI630212B_C0020
    、雜環烷基胺
    Figure TWI630212B_C0021
    、醯胺
    Figure TWI630212B_C0022
    、-NH-醯胺
    Figure TWI630212B_C0023
    或該等基團中任一者之經取代形式；其中對於該經取代形式，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其進一步定義為：
    Figure TWI630212B_C0024
    其中：Y係-CH2-、-C(O)-或-O-；及符號「
    Figure TWI630212B_C0025
    」代表單鍵或雙鍵；R3係：氫、羥基、鹵基、胺基、-NHOH或巰基；或烷
    Figure TWI630212B_C0026
    、芳
    Figure TWI630212B_C0027
    、芳烷
    Figure TWI630212B_C0028
    、雜芳
    Figure TWI630212B_C0029
    、雜環烷基
    Figure TWI630212B_C0030
    醯
    Figure TWI630212B_C0031
    、烷氧
    Figure TWI630212B_C0032
    、芳氧
    Figure TWI630212B_C0033
    、芳烷氧
    Figure TWI630212B_C0034
    、雜芳氧
    Figure TWI630212B_C0035
    、醯氧
    Figure TWI630212B_C0036
    、雜環烷氧
    Figure TWI630212B_C0037
    、烷基胺基
    Figure TWI630212B_C0038
    二烷基胺
    Figure TWI630212B_C0039
    、烷氧基胺
    Figure TWI630212B_C0040
    、芳基胺
    Figure TWI630212B_C0041
    、芳烷基胺
    Figure TWI630212B_C0042
    、雜芳基胺
    Figure TWI630212B_C0043
    、雜環烷基胺
    Figure TWI630212B_C0044
    、醯胺
    Figure TWI630212B_C0045
    、-NH-醯胺
    Figure TWI630212B_C0046
    ，或該等基團中任一者之經取代形式；其中對於該經取代形式，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中碳原子a與碳原子b間之鍵係單鍵。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Y係-C(O)-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3係-OH。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3係胺基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3係雜環烷
    Figure TWI630212B_C0047
    。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3係烷氧
    Figure TWI630212B_C0048
    。
  9. 如請求項8之化合物，其中R3係甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基或-O-環己基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3係烷基胺
    Figure TWI630212B_C0049
    。
  11. 如請求項10之化合物，其中R3係甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基或環己基胺基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R3係經取代之烷基胺
    Figure TWI630212B_C0050
    。
  13. 如請求項12之化合物，其中R3係2,2,2-三氟乙基胺基、-NHCH2C(O)OCH3或-NHCH2C(O)OH。
  14. 如請求項1之化合物，其進一步定義為：
    Figure TWI630212B_C0051
    Figure TWI630212B_C0052
    Figure TWI630212B_C0053
    Figure TWI630212B_C0054
    Figure TWI630212B_C0055
    或上式任一者之醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種下式之化合物，
    Figure TWI630212B_C0056
    其中：n係1至6；R1及R2各獨立地係-H或甲基；及R3係：胺基或-NHOH；或N-雜芳
    Figure TWI630212B_C0057
    、N-雜環烷
    Figure TWI630212B_C0058
    、烷基胺
    Figure TWI630212B_C0059
    、二烷基胺
    Figure TWI630212B_C0060
    、烷氧基胺
    Figure TWI630212B_C0061
    、芳基胺
    Figure TWI630212B_C0062
    、芳烷基胺基
    Figure TWI630212B_C0063
    雜芳基胺
    Figure TWI630212B_C0064
    、雜環烷基胺
    Figure TWI630212B_C0065
    、醯胺
    Figure TWI630212B_C0066
    、-NH-醯胺
    Figure TWI630212B_C0067
    ，或該等基團中任一者之經取代形式；其中對於該經取代形式，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代；或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項15之化合物，其進一步定義為：
    Figure TWI630212B_C0068
    其中：n係1至6；及R3係：胺基或-NHOH；或N-雜芳
    Figure TWI630212B_C0069
    、N-雜環烷
    Figure TWI630212B_C0070
    、烷基胺
    Figure TWI630212B_C0071
    、二烷基胺
    Figure TWI630212B_C0072
    、烷氧基胺
    Figure TWI630212B_C0073
    、芳基胺
    Figure TWI630212B_C0074
    、芳烷基胺基
    Figure TWI630212B_C0075
    雜芳基胺
    Figure TWI630212B_C0076
    、雜環烷基胺
    Figure TWI630212B_C0077
    、醯胺
    Figure TWI630212B_C0078
    、-NH-醯胺
    Figure TWI630212B_C0079
    ，或該等基團中任一者之經取代形式；其中對於該經取代形式，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代；或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項15之化合物，其進一步定義為：
    Figure TWI630212B_C0080
    或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含：a)如請求項1至17中任一項之治療有效量之化合物；及b)賦形劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療有需要患者之疾病或病症之藥物，其中該疾病或病症與發炎或氧化性應激相關。
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