CN110248932B

CN110248932B - 用于抑制RORγ和其他用途的嘧啶三环烯酮衍生物

Info

Publication number: CN110248932B
Application number: CN201780085431.4A
Authority: CN
Inventors: 江昕; 克里斯多福·F·班德; 米莲恩·维斯尼克; 玛莎·R·洪德玛; 柴克瑞·S·雪登; 奇塔斯·里; 布萊德利·W·开普利; 盖瑞·伯顿; 布萊恩·康柏格
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-16
Publication date: 2023-03-10
Anticipated expiration: 2037-12-16
Also published as: PE20191490A1; AU2017377852B2; CN110248932A; US20220135534A1; MX2019007088A; IL267274B1; WO2018111315A8; TW201835051A; US20200131148A1; WO2018111315A1; CA3223645A1; BR112019012271A2; KR20240019389A; TWI831738B; US11292781B2; JP7177059B2; CO2019007409A2; IL267274A; NZ754764A; EP3555062A1

Abstract

本文中公开下式化合物：

Description

用于抑制RORγ和其他用途的嘧啶三环烯酮衍生物

本申请要求2016年12月16日提交的美国临时申请第62/435,588号的优先权，该美国临时申请的整个内容在此以引用的方式并入。

技术领域

本发明大体上涉及生物学和医学领域。更特定地说，本发明涉及用于治疗和预防诸如与RAR相关孤儿受体γ(RORγ)和IL-17过量产生有关的疾病的疾病的疾病的化合物、组合物和方法。

背景技术

炎性疾病，尤其是自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和多发性硬化症，经常对患者的身体健康和生活质量产生严重且长期的不良影响。在许多患者中，这些疾病导致重大失能，并且在一些情况下(例如狼疮和多发性硬化症)，它们可能危及生命。治疗选项的最新进展，诸如开发针对肿瘤坏死因子(TNF)的治疗抗体，已改善许多患者的结果和生活质量。然而，相当大量的患者并未由这些疗法实现足够的症状缓解或不能耐受它们。即使在确有应答的患者中，副作用也可以是显著的并且可能由于免疫抑制或其他并发症而危及生命。

最近对慢性炎症和自身免疫的研究已揭示称为Th17细胞的T淋巴细胞亚群所起的重要作用。这些细胞产生炎性细胞因子白介素17(IL-17)。已报道多种自身免疫疾病(包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、白癜风、舍格伦综合征(

syndrome)和强直性脊椎炎)中存在过量的IL-17水平(Miossec和Kolls,2012；Yang等人,2014；Gaffen等人,2014)。证据表明IL-17还在脉管炎、动脉粥样硬化和炎性肺病(诸如囊肿性纤维化和慢性阻塞性肺病(COPD))的病理学中起显著作用。IL-17还牵涉癫痫症和神经变性疾病(包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)和ALS)的病理生理学。已报道在患有精神病学和神经精神病学病状(包括精神分裂症、强迫症、双极症、创伤后压力症、严重抑郁症和自闭症)的患者中存在升高的IL-17或Th17细胞水平。IL-17的升高已牵涉涉及调节异常的炎性信号传导的其他病状，包括肥胖症、胰岛素抵抗和脂肪肝病。

虽然Th17细胞并非IL-17的唯一来源，但已报道这些细胞为该细胞因子在经历自身免疫疾病的损伤的组织(诸如关节炎关节)中的主要来源。且已报道升高的IL-17水平促进组织降解，例如通过产生刺激基质金属蛋白酶(对结缔组织和软骨造成损伤的来源)和增加NF-κB配体的受体活化剂(RANKL)的表达，从而刺激破骨细胞活性且促进骨骼损伤。

Th17细胞的活性不当，包括IL-17的过度产生，还已牵涉与某些病毒和寄生虫感染有关的病理学。例如，IL-17已牵涉与刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)感染有关的重度神经炎症的发展和与利什曼原虫属(Leishmania)感染有关的病灶的严重程度增加。在这些和其他情况下，IL-17似乎在使感染永存、促进过度炎症反应和抑制感染原(infectiousagent)清除方面起作用(Waite和Skokos,2011)。因此，防止或抑制IL-17过度产生或以其他方式减少IL-17循环水平的疗法对多种多样的疾病或病症，包括具有炎症和自身免疫相关组分的疾病或病症，具有显著的潜力。

Th17细胞分化与其IL-17的产生均被RAR相关孤儿受体RORγt(核激素受体家族成员)调控到显著的程度。RORγt的表达为所有类型的Th17细胞所共有且在其分化以及其活性方面起着显著作用。RORγ还调控其他细胞类型(包括γδT细胞、固有淋巴样细胞和淋巴组织诱导细胞)中产生IL-17(Bronner等人,2016)。已证明RORγt活性的抑制导致IL-17的表达减少。因此，RORγt的小分子抑制剂的鉴别和合成受到极大关注。

发明内容

本公开提供具有消炎和/或抗氧化特性的新颖化合物，包括嘧啶基三环烯酮衍生物；其药物组合物；其制造方法；和其使用方法，包括用于抑制RORγ核受体，以预防和治疗与和/或IL-17的IL-17过度产生相关的疾病或病症。

在一些方面，本公开提供下式化合物：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

a为0、1或2；

R₁为氰基、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、-CF₃或-C(O)R_a；其中：

R_a为羟基、氨基或烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烷基磺酰基氨基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式；

R₂为氢或烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、或这些基团中的任一种的经取代形式、或-烷二基_(C≤8)-环烷基_(C≤12)或该基团的经取代形式；

R₂'不存在，为氢或烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、或这些基团的经取代形式；条件是当碳原子4与5之间的键为双键时，R₂'不存在；

R₃为烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、或这些基团中的任一种的经取代形式；

R₄为氢、氨基、烷基_(C≤18)、经取代的烷基_(C≤18)、环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、经取代的芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、经取代的芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、经取代的杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、酰氨基_(C≤18)、经取代的酰氨基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式；或

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

R₄"为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂、或烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式；或

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

X₂为芳二基_(C≤12)、经取代的芳二基_(C≤12)、杂环烷二基_(C≤12)、经取代的杂环烷二基_(C≤12)、杂芳二基_(C≤12)、或经取代的杂芳二基_(C≤12)；

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式；并且

R₅为氨基、羟基、-OS(O)₂C₆H₄CH₃、烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、环烷氧基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、杂环烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、或最后十四种基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

条件是当碳原子4与5经双键连接时，R₂'和碳原子5上的氢原子不存在；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开提供下式化合物：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

a为0、1或2；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

R₄"为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂、或烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式；或

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

X₂为杂环烷二基_(C≤12)、经取代的杂环烷二基_(C≤12)、杂芳二基_(C≤12)、或经取代的杂芳二基_(C≤12)；

p为0、1、2、3或4；并且

R₅为羟基、-OS(O)₂C₆H₄CH₃、烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、环烷氧基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、杂环烷基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、或最后十一种基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

a为0、1或2；

R₄为氢、氨基、烷基_(C2-18)、经取代的烷基_(C≤18)、环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、经取代的芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、经取代的芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、经取代的杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、酰氨基_(C≤18)、经取代的酰氨基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式，条件是当X₁为O时，R₄'不为甲基；或

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

a为0、1或2；

R₄为氢、氨基、环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、经取代的芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、经取代的芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、经取代的杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、酰氨基_(C≤18)、经取代的酰氨基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式；或

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

R₂'不存在，为氢、烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、或最后四种基团的经取代形式；条件是当碳原子4与5之间的键为双键时，R₂'不存在；

R₄为氢、氨基、烷基_(C2-18)、经取代的烷基_(C≤18)、环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、经取代的芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、经取代的芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、经取代的杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、烷基氨基_(C≤18)、经取代的烷基氨基_(C≤18)、二烷基氨基_(C≤18)、经取代的二烷基氨基_(C≤18)、烷硫基_(C≤18)、经取代的烷硫基_(C≤18)、酰氨基_(C≤18)、经取代的酰氨基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

R₂'为氢、烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、或最后四种基团的经取代形式；

R₃为烷基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、或这些基团中的任一种的经取代形式；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

R₃为烷基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、这些基团中的任一种的经取代形式；

R₄为氢、氨基、环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、经取代的芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、经取代的芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、经取代的杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、烷基氨基_(C≤18)、经取代的烷基氨基_(C≤18)、二烷基氨基_(C≤18)、经取代的二烷基氨基_(C≤18)、烷硫基_(C≤18)、经取代的烷硫基_(C≤18)、酰氨基_(C≤18)、经取代的酰氨基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式，条件是当X₁为O时，R₄'不为甲基；或

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₅为氨基、羟基、-OS(O)₂C₆H₄CH₃、烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、环烷氧基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂环烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、或最后十四种基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₅为氨基、羟基、-OS(O)₂C₆H₄CH₃、烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、环烷氧基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂环烷基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、或最后十四种基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)；或

-A₃R_d；

其中：

A₃为-O-或-NR_e-，其中

R_e为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；并且

R_d为酰基_(C≤12)或经取代的酰基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

R₂为氢、烷基_(C≤12)或经取代的烷基_(C≤12)；

R₄为杂芳基_(C≤18)或经取代的杂芳基_(C≤18)；并且

R₅为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

R₂为烷基_(C≤12)或经取代的烷基_(C≤12)；

HetAr为杂芳基_(C≤18)或经取代的杂芳基_(C≤18)；并且

Ar为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

其中：

R₄为杂芳基_(C≤18)或经取代的杂芳基_(C≤18)；并且

R₅为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)；

或其药学上可接受的盐。

在其他实施方案中，本公开提供下式化合物：

其中：

碳原子1与2之间的键为单键、环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键或双键；

a为0、1或2；

R₂为氢、烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)或最后四种基团的经取代形式、或-烷二基_(C≤8)-环烷基_(C≤12)或该基团的经取代形式；

R₂'不存在，为氢、烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、或最后四种基团的经取代形式，条件是当碳原子4与5之间的键为双键时，R₂'不存在；

R₄为环烷基_(C≤18)、经取代的环烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、经取代的杂芳基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、经取代的杂环烷基_(C≤18)、或

-X₁-(CH₂)_m-R₄′；

其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₅为环烷氧基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、或最后三种基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；或

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，碳原子1与碳原子2之间的键为环氧化双键。在其他实施方案中，碳原子1与碳原子2之间的键为双键。在一些实施方案中，碳原子4与碳原子5之间的键为单键。在其他实施方案中，碳原子4与碳原子5之间的键为双键。在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，R₁为氰基。

在一些实施方案中，R²为烷基_(C≤12)或经取代的烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₂为烷基_(C≤12)，诸如甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R²为甲基。在一些实施方案中，R₂为经取代的烷基_(C≤12)，诸如3-羟丙基。在其他实施方案中，R₂为烯基_(C≤12)或经取代的烯基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₂为烯基_(C≤12)，诸如2-丙烯基。在一些实施方案中，R₂'为氢。在其他实施方案中，R₂'为烷基_(C≤12)或经取代的烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₂'为烷基_(C≤12)，诸如甲基。

在一些实施方案中，R₃为烷基_(C≤12)或经取代的烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₃为烷基_(C≤12)，诸如甲基、丙基或异戊基。在一些实施方案中，R³为甲基。在其他实施方案中，R₃为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₃为芳基_(C≤12)，诸如苯基。

在一些实施方案中，R₄为烷基_(C2-18)或经取代的烷基_(C2-18)。在其他实施方案中，R₄为杂芳基_(C≤18)或经取代的杂芳基_(C≤18)。在一些实施方案中，R₄为杂芳基_(C≤12)或经取代的杂芳基_(C≤12)，其中芳族环中的至少一个杂原子为氮原子。在一些实施方案中，R₄为杂芳基_(C≤18)，诸如3-吡啶基、4-吡啶基、4-(2-环丙基)-吡啶基、5-(2-环丙基)-吡啶基、4-(2-吗啉基)-吡啶基、4-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、3-(6-甲基)-吡啶基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-吡唑并[1,5-a]吡啶基、3-(N-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶基、5-异喹啉基、2-异喹啉基、1-异喹啉基、4-(2-苯基)-吡啶基、5-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、4-(3,5-二甲基)-异

唑基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-(4-甲基)-吡啶基、4-(6-甲基)-嘧啶基、6-(4-甲基)-嘧啶基、4-哒嗪基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-异喹啉基、3-(8-甲基)-喹啉基、3-(1-甲基)-喹啉基、4-(2-甲基)-喹啉基、4-(2-异丙基)-喹啉基、4-(6-甲基)-喹啉基、4-(7-甲基)-喹啉基、4-(8-甲基)-喹啉基、2-(N-甲基)-吲哚基、5-(2,4-二甲基)-噻唑基或5-(3-甲基)-

二唑基。在其他实施方案中，R₄为经取代的杂芳基_(C≤18)，诸如4-(2-三氟甲基)-吡啶基、4-(3-氟)-吡啶基、4-(2-甲氧基)-吡啶基、4-(2-羟基甲基)-吡啶基、4-(2-乙酰氨基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-吡啶基、4-(2-乙酰胺基乙基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-喹啉基、4-(2-乙酰氧基甲基)-喹啉基、4-(2-甲酰基)-喹啉基、4-(6-氟)-喹啉基、4-(7-氟)-喹啉基、4-(8-氟)-喹啉基、4-(6,8-二氟)-喹啉基、4-(6-氟-2-甲基)-喹啉基或4-(8-氟-2-甲基)-喹啉基。

在其他实施方案中，R₄为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₄为芳基_(C≤12)，诸如苯基。在其他实施方案中，R₄为经取代的芳基_(C≤12)，诸如2-氟苯基或4-三氟甲基苯基。在其他实施方案中，R₄为环烷基_(C≤12)或经取代的环烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₄为环烷基_(C≤12)，诸如环己基。

在其他实施方案中，R₄为：

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

R₄"为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂、或烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式。

在其他实施方案中，R₄为：

其中：

n为0、1、2、3或4；并且

R₄"为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂、或烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基-氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式。

在一些实施方案中，R₄为：

在一些实施方案中，R₄为：

在其他实施方案中，R₄为杂环烷基_(C≤18)或经取代的杂环烷基_(C≤18)。在一些实施方案中，R₄为杂环烷基_(C≤12)，诸如吗啉基、4-哌啶基、3-(5-甲基-)1,2,3,6-四氢吡啶基、或4-N-甲基哌嗪基。在其他实施方案中，R₄为经取代的杂环烷基_(C≤12)，诸如N-叔丁氧羰基-4-哌啶基、N-乙酰基-4-哌啶基、N-叔丁氧羰基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、N-乙酰基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、或4-N-乙酰基哌嗪基。在其他实施方案中，R₄为氢。

在其他实施方案中，R₄为-X₁-(CH₂)_m-R₄'；其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式，条件是当X₁为O时，R₄'不为甲基。

在其他实施方案中，R₄为-X₁-(CH₂)_m-R₄'；其中：

X₁为NR_b、O或S；其中：

R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)；

m为0、1、2、3或4；并且

R₄'为烷基_(C≤12)、环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式。

在一些实施方案中，X₁为NR_b，其中：R_b为氢、烷基_(C≤6)或经取代的烷基_(C≤6)。在一些实施方案中，R^b为氢。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，R₄'为环烷基_(C≤18)、芳基_(C≤18)、芳烷基_(C≤18)、杂芳基_(C≤18)、杂芳烷基_(C≤18)、杂环烷基_(C≤18)、或这些基团中的任一种的经取代形式。在一些实施方案中，R₄'为杂芳基_(C≤12)或经取代的杂芳基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₄'为杂芳基_(C≤12)，诸如4-吡啶基。

在其他实施方案中，R₄为氨基。在其他实施方案中，R₄为酰氨基_(C≤12)或经取代的酰氨基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₄为酰氨基_(C≤12)，诸如：

在其他实施方案中，R₄为-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、酰氨基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、-C(O)-烷基氨基_(C≤8)、-C(O)-二烷基氨基_(C≤8)、烷基磺酰基_(C≤8)、芳基磺酰基_(C≤8)、烷氧基磺酰基_(C≤8)、或这些基团中的任一种的经取代形式。

在其他实施方案中，-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；其中：

p为0、1、2、3或4；并且

在一些实施方案中，X₂为杂芳二基_(C≤12)或经取代的杂芳二基_(C≤12)。在一些实施方案中，X₂为杂芳二基_(C≤12)，诸如吡啶-2,4-二基或吡啶-2,5-二基。在其他实施方案中，X₂为杂环烷二基_(C≤12)、或经取代的杂环烷二基_(C≤12)。在一些实施方案中，X₂为杂环烷二基_(C≤12)，诸如哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、或1,2,3,6-四氢哌啶-1,5-二基。在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在其他实施方案中，p为1。在其他实施方案中，p为2。

在一些实施方案中，R₄″′为酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)。在一些实施方案中，R₄″′为酰基_(C≤8)，诸如乙酰基。在其他实施方案中，R₄″′为酰氨基_(C≤8)或经取代的酰氨基_(C≤8)。在一些实施方案中，R₄″′为酰氨基_(C≤8)，诸如乙酰胺基。在其他实施方案中，R₄″′为经取代的酰基_(C≤8)，诸如羧基。在其他实施方案中，R₄″′为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。在一些实施方案中，R₄″′为环烷基_(C≤8)，诸如环丙基。在其他实施方案中，R₄″′为烷基磺酰基_(C≤8)或经取代的烷基磺酰基_(C≤8)。在一些实施方案中，R₄″′为烷基磺酰基_(C≤8)，诸如-S(O)₂CH₃或-S(O)₂CH₂CH₃。在其他实施方案中，R₄″′为-C(O)-烷氧基_(C≤8)，诸如-C(O)OEt。在其他实施方案中，R₄″′为-C(O)-二烷基氨基_(C≤8)，诸如-C(O)NMe₂。

在一些实施方案中，R₅为芳基_(C≤12)或经取代的芳基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为芳基_(C≤12)，诸如苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、1,3-联苯基或1,4-联苯基。在其他实施方案中，R₅进一步包含一个或多个氟原子。在一些实施方案中，R₅为经取代的芳基_(C≤12)，诸如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-羟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基。在其他实施方案中，R₅为环烷基_(C≤12)或经取代的环烷基_(C≤12)，诸如环丙基。在其他实施方案中，R₅为环烷氧基_(C≤12)或经取代的环烷氧基_(C≤12)，诸如环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在其他实施方案中，R₅为烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、或这些基团中的任一种的经取代形式。在一些实施方案中，R₅为二烷基氨基_(C≤12)或经取代的二烷基氨基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为二烷基氨基_(C≤8)或经取代的二烷基氨基_(C≤8)，诸如二甲基氨基。在其他实施方案中，R₅为烷基磺酰基氨基_(C≤12)或经取代的烷基磺酰基氨基_(C≤12)，诸如甲磺酰氨基。在其他实施方案中，R⁵为-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为烷二基_(C≤8)或经取代的烷二基_(C≤8)；并且

A₁为环烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)。

在一些实施方案中，Y₁为亚甲基。在一些实施方案中，A¹为环丁基。在一些实施方案中，R₅为：

在其他实施方案中，R₅为-Y₂-C(O)NR_c-A₂；其中：

Y₂为芳二基_(C≤8)或经取代的芳二基_(C≤8)；

R_c为氢、烷基_(C≤6)、或经取代的烷基_(C≤6)；并且

A₂为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)。

在一些实施方案中，Y₂为芳二基_(C≤8)，诸如苯二基。在一些实施方案中，R_c为烷基_(C≤6)，诸如甲基。在一些实施方案中，A₂为芳烷基_(C≤12)，诸如苯甲基。

在其他实施方案中，R₅为杂芳基_(C≤12)或经取代的杂芳基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为杂芳基_(C≤12)，诸如5-(3-甲基)-

二唑基、4-(3,5-二甲基)-异

唑基、呋喃基、苯并呋喃基、2-噻唑基、5-(2-甲基)-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。在其他实施方案中，R⁵为羟基。在其他实施方案中，R₅为-OS(O)₂C₆H₄CH₃。在其他实施方案中，R₅为杂环烷基_(C≤12)或经取代的杂环烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为杂环烷基_(C≤12)，诸如吡咯烷基。在其他实施方案中，R₅为烷氧基_(C≤12)或经取代的烷氧基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为烷氧基_(C≤12)，诸如甲氧基或异丙氧基。在其他实施方案中，R₅为芳烷基_(C≤12)或经取代的芳烷基_(C≤12)。在一些实施方案中，R₅为芳烷基_(C≤12)，诸如苯甲基。

在一些实施方案中，所述化合物进一步被定义为：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本公开提供下式化合物：

或其药学上可接受的盐。

在又另一个方面，本公开提供下式化合物：

或其药学上可接受的盐。

在仍又一个方面，本公开提供进一步被定义如下的化合物：

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-2,4-二甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-氟吡啶-4-基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-3-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(2-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(2-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)乙基)甲酰胺；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-氨基乙基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aR)-8-羟基-7,10a-二甲基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,8aS,9aS,9bR)-7,9b-二甲基-8-氧代-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-羟基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

4-甲基苯磺酸(6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-4-基酯；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-2,4-二苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-环己基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-4-(对甲苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氯苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS))-7,10a-二甲基-8-氧代-2,4-二(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-甲氧基苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3,4-二氯苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-氨基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

N-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)环己烷甲酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-苯甲基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(R)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,8,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-异丙氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-异丙基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)哌啶-1-

氯化物；

(6aR,7R,10aS)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

5-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-3,6-二氢哌啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；

5-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-

氯化物；

(6aR,7R,10aS)-2-(1-乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2,4-二氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aR)-4-(2-氟苯基)-8-羟基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-6-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

N-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-8-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-吗啉并吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(2-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(异喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(8-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(异喹啉-1-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(哒嗪-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2,4-双(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(异喹啉-5-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(3,5-二甲基异

唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(6,8-二氟喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-吗啉基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-环丙基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-环丁氧基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环丁基甲氧基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环己基氧基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环戊基氧基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

N-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-4-基)甲烷磺酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-(二甲基氨基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3,5-二甲基异

唑-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

N-苯甲基-4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-(呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(苯并呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-4-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-4-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-4-(噻唑-2-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-环丁氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环戊基氧基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-环丁氧基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(2-甲酰基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

乙酸(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)喹啉-2-基)甲酯；

(6aS,10aR)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环戊基氧基)-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(环戊基氧基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-2-(2-异丙基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aR)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aR)-7-ethyl-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,7,10a-三甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(R)-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,8,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,8aS,9aS,9bR)-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-氧代-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aR,7R,8aS,9aS,9bR)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-氧代-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aR,7R,8aS,9aS,9bR)-4-(2-氟苯基)-2-(异喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-氧代-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aR,7R,8aS,9aS,9bR)-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aS,8aS,9aS,9bR)-4-(2-氟苯基)-7,7,9b-三甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氢环氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h]喹唑啉-8a(5H)-甲腈；

(6aR,7R,10aR)-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氢苯并[h]喹唑啉-8(6H)-酮；

(6aS,7R,10aR)-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-7-甲酸甲酯；

(6aS,7R,10aR)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-(3-羟基丙基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aR)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7,10a-二甲基-8-氧代-4-(吡咯烷-1-基)-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(6-苯基吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-7-烯丙基-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-氧代-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-氧代-10a-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-氧代-10a-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

3-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸；

3-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯；

3-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基丙烯胺；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-(2-(乙基磺酰基)乙基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-((乙基磺酰基)甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,10aS)-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-氧代-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,10aS)-4-(2-氟苯基)-8-氧代-10a-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,10aR)-7-(环丙基甲基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-氧代-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-氧代-7-丙基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(3-异丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-异丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；(6aR,7R,10aS)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-([1,1'-联苯]-4-基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；和

(6aR,10aS)-4-(2-氟苯基)-10a-异戊基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,10aS)-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-异戊基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aR)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-7-(2-甲基烯丙基)-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-氧代-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-氧代-7,10a-二丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-氧代-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(5aR,6R,9aS)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-氧代-2-(喹啉-4-基)-5a,6,7,9a-四氢-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-8-甲腈；

(5aR,6R,9aS)-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-氧代-5a,6,7,9a-四氢-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-8-甲腈；

(5aR,6R,9aS)-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-氧代-5a,6,7,9a-四氢-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-8-甲腈；

(5aR,6R,9aS)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-氧代-2-(喹啉-5-基)-5a,6,7,9a-四氢-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-8-甲腈；

(5aR,6R,9aS)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-氧代-5a,6,7,9a-四氢-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-8-甲腈；

(6aS,7S,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

3-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

N-(2-(4-((6aR,7R,10aS)-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；

(6aR,7R,10aS)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-2-(3-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-2-(3-环丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(6aS,7R,10aR)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-7-乙基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

(7aR,8R,11aS)-8,11a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-9-氧代-4-苯基-6,7,7a,8,9,11a-六氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-10-甲腈；

(7aR,8R,11aS)-8,11a-二甲基-9-氧代-4-苯基-2-(喹啉-5-基)-6,7,7a,8,9,11a-六氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-d]嘧啶-10-甲腈；

(6aR,7R,10aS)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,10a-六氢苯并[h]喹唑啉-9-甲酰胺；

(6aR,7R,10aR)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉-9-甲酰胺；和

(6aR,7R,10aR)-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧代-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉-9-甲腈；

或其药学上可接受的盐。

在仍另一方面，本公开提供包含以下的药物组合物：

(A)本文所述的化合物；以及

(B)赋形剂。

在一些实施方案中，药物组合物经配制用于以如下方式施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、胃肠外、直肠、结膜下、皮下、舌下、体表、经颊、经皮、阴道、以乳膏、以脂质组合物、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。在一些实施方案中，药物组合物经配制用于经口施用。在其他实施方案中，药物组合物经配制用于经由注射施用。在其他实施方案中，药物组合物经配制用于动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或静脉内施用。在其他实施方案中，药物组合物经配制用于体表施用，诸如体表施用给皮肤或眼。在其他实施方案中，药物组合物被配制为单位剂量。

在又另一个方面，本公开提供治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用药学有效量的本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，诸如人。在一些实施方案中，所述疾病或病症与细胞因子IL-17的产生增加相关。在一些实施方案中，所述疾病或病症与调节异常的血管生成相关。

在一些实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫疾病、器官排斥、哮喘、癌症、神经病症、精神病症、神经精神病症、慢性疼痛综合征、炎性病状、视网膜病症或心血管疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫疾病，诸如牛皮癣、多发性硬化症、硬皮病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、舍格伦综合征、白癜风、葡萄膜炎、干眼综合征、全身性硬化症、1型糖尿病、重症肌无力和炎性肠病。在其他实施方案中，所述疾病或病症为心血管疾病，诸如脉管炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌炎、心力衰竭、肺动脉高压或中风。在其他实施方案中，所述疾病或病症为神经病症，诸如癫痫症、多发性硬化症、脊髓损伤、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、或涉及炎症信号传导调节异常的另一神经病症。在其他实施方案中，所述疾病或病症为神经变性病症，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化或亨廷顿病(Huntington's disease)。在其他实施方案中，所述疾病或病症为炎性病状，诸如胰腺炎、肝炎、肺纤维化、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、胃炎、食道炎、肠易激综合征、炎性肠病、肾炎、肌肉萎缩或骨关节炎。在其他实施方案中，所述疾病或病症为慢性疼痛综合征，诸如纤维肌痛或神经性疼痛。在其他实施方案中，所述疾病或病症为针对病原体(诸如来自脑炎、脑膜炎、幽门螺旋杆菌(H.pylori)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)或利什曼原虫属种(Leishmania spp.)的病原体)的重度炎症反应。在其他实施方案中，所述疾病或病症为肥胖症或与肥胖症有关的病状。在一些实施方案中，与肥胖症有关的病状为胰岛素抵抗或脂肪肝病。在一些实施方案中，所述视网膜病症为黄斑病性或另一视网膜病症。

在一些实施方案中，所述疾病或病症与炎症相关。在一些实施方案中，与炎症相关的疾病或病症为肥胖症、2型糖尿病、或1型或2型糖尿病的并发症。在一些实施方案中，1型或2型糖尿病的并发症为神经病变、肾功能降低或慢性肾病、视网膜病变、糖尿病性溃疡或心血管疾病。在其他实施方案中，与炎症相关的疾病或病症为慢性肾病。在一些实施方案中，所述慢性肾病为遗传的。在其他实施方案中，所述慢性肾病归因于非遗传病因。

在一些实施方案中，所述方法包括将化合物施用一次。在其他实施方案中，所述方法包括将化合物施用两次或更多次。

本公开的其他目标、特点和优点从以下具体实施方式将变得显而易见。然而应当了解，具体实施方式和具体实施例虽然指示了本发明的具体实施方案，但仅以说明方式给出，因为本领域技术人员根据该具体实施方式将显而易知属本发明精神和范围内的各种变更和修改。应注意，仅由于特定化合物归属于一个特定通式，并不意味着其不能还属于另一通式。

具体实施方式

本文中公开可用于抑制RORγ核受体和/或IL-17活性且因此可用于治疗众多种不同适应症(诸如自身免疫疾病、代谢疾病、癌症和感染)的新颖化合物和组合物。在一些实施方案中，这些化合物可用于调节一种或多种下游化合物(诸如白介素-17(IL-17))的表达，预防或抑制IL-17过度产生，降低IL-17循环水平，且/或预防或治疗宽范围的疾病或病症，包括具有炎性组分和自身免疫相关组分的那些疾病或病症。

I.化合物和合成方法

本发明的化合物(还被称为“本公开的化合物”)示于例如上文发明内容部分和上文权利要求书中。它们可以利用实施例部分中概述的合成方法制备。这些方法可以利用如本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步修改并优化。此类原理和技术教导于例如Smith,马奇高等有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)(2013)中，所述文献以引用的方式并入本文中。另外，合成方法可以利用如本领域技术人员应用的工艺化学原理和技术进一步修改并优化以用于制备型生产、中试规模或大规模生产(分批或连续)。此类原理和技术教导于例如Anderson,实用方法研究和开发-有机化学工作者指南(Practical ProcessResearch&Development-A Guide for Organic Chemists)(2012)中，所述文献以引用的方式并入本文中。

本发明的所有化合物均可用于预防和治疗本文中或另外所论述的一种或多种疾病或病症。然而在一些实施方案中，本文中作为中间物、代谢物和/或前药表征或例示的一种或多种化合物也可用于预防和治疗一种或多种疾病或病症。因此，除非有相反明确的陈述，否则本发明的所有化合物均视为预期用作活性药物成分(API)的“活性化合物”和“治疗化合物”。人或兽医学用途的实际适用性通常使用临床试验方案与调控程序(诸如食品与药物管理局(食品与药物管理局)(FDA)所管理的那些)的组合来确定。在美国，FDA负责通过确保人和兽医学药物、疫苗和其他生物学产品以及医学装置的安全、有效性、质量和安全来保护公众健康。

在一些实施方案中，本发明化合物的优点在于，不论用于本文中或另外陈述的适应症，相较于现有技术中已知的化合物，本发明化合物可以具有更强的功效、更小的毒性、更长的作用时间、更强效、产生的副作用更少、更容易吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学概况(例如更高的口服生物可用性和/或更低的清除率)，且/或具有其他适用的药理学、物理或化学特性。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子或氮原子，并且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非具体指明特定立体化学或异构形式，否则化学式的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式都是所希望的。化合物可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体形式存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型。在一些实施方案中，本发明化合物可以含有两个或更多个具有所定义立体化学取向的原子。

在一个方面，本发明的化合物含有至少一个位于碳原子4、5和10的立体异构源中心。在一些实施方案中，碳原子10呈S构型。在一些实施方案中，本发明的化合物含有位于碳原子5的立体异构源中心，条件是碳原子5不为双键的一部分。在一些这些实施方案中，碳原子5呈R构型。在一些实施方案中，本发明的化合物含有位于碳原子4的立体异构源中心，条件是碳原子4不为双键的一部分。在一些这些实施方案中，碳原子4呈R构型。

不受理论束缚，在一些实施方案中，相对于在碳原子4、5和/或10具有不同立体化学取向的化合物，本文所提供的在碳原子4、5和/或10展现特定立体化学取向的化合物展现持久的hIL17抑制，同时展现降低的NRF2活化。在一些实施方案中，本公开提供相较于NRF2的两倍活化，就抑制hIL17来说展现较低IC₅₀的化合物，如通过使用荧光标记抗IL17抗体测定抑制所需浓度所测量，例如如实施例2中所述。在一些实施方案中，当通过测定使AREc32细胞中的GST ARE荧光素酶报道体活性相对于经DMSO处理的细胞增加2倍所需的浓度来测量2倍NRF2活化时，本公开提供相较于两倍NRF2活化值展现hIL17抑制增加的化合物，例如如实施例2中所述。

用于表示本发明化合物的化学式通常仅显示可能的若干种不同互变异构体中的一种。例如，已知许多类型的酮基与相应烯醇基以平衡状态存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基以平衡状态存在。不论将给定化合物描绘为何种互变异构体，且不论哪一种最盛行，均期望所给定化学式的所有互变异构体。

另外，构成本发明化合物的原子意欲包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子数、但不同质量数的那些原子。作为一般示例且不限于此，氢同位素包括氚和氘，且碳同位素包括¹³C和¹⁴C。

本发明化合物还可以前药形式存在。由于已知前药增强药物的许多所期望质量(例如溶解性、生物可用性、制造等)，因此本发明的一些方法中所用的化合物必要时可以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。本发明所用化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，以使得所述修饰在常规操作中或活体内裂解为母化合物。

相应地，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基键结到任何基团的本文所述化合物，当将前药施用给受试者时，所述任何基团裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸。

应认识到，形成本文所提供化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子并不关键，只要所述盐整体上在药理学上可接受即可。药学上可接受的盐的其他示例以及它们的制备和使用方法呈现于药用盐手册：特性和用途(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,and Use)(2002)中，所述文献以引用的方式并入本文中。

应了解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，所述有机化合物在所述溶剂中反应或从其中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂合物”。在溶剂为水的情况下，络合物被称为“水合物”。还应了解，许多有机化合物可以超过一种固体形式存在，包括结晶和非晶形式。本文所提供化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂合物，均在本发明范围内。

II.与炎性细胞因子IL-17有关的疾病

多个报道已表明炎性细胞因子IL-17涉及许多自身免疫疾病的发病机制，包括类风湿性关节炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、炎性肠病(包括(但不限于)克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、多发性硬化症、自身免疫肾炎、自身免疫葡萄膜炎、1型糖尿病和强直性脊椎炎。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防这些疾病或病症中的一种或多种。一种类型的称为Th17细胞的T淋巴细胞为IL-17的主要来源。IL-17家族存在多个成员。第一个经鉴定的成员IL-17A通常被称为IL-17。IL-17由两个单体组成，这两个单体由二硫键连接而形成同型二聚体(Miossec和Kolls,2012)。除IL-17A之外，另一个主要家族成员为IL-17F。一些证据表明，IL-17F和IL-17A虽然具有许多共同的作用，但在某些背景(诸如肺炎)中可能具有不同的作用。IL-17细胞因子结合到位于所选细胞类型的膜中的IL-17受体(IL-17R)。虽然IL-17受体存在多种亚型，但IL-17RA/IL-17RC复合物为IL-17A和IL-17F活性所需。IL-17RA的信号传导特性与众不同，其通过涉及衔接体蛋白质(ACT1)的路径，而非大部分白介素受体所用的杰纳斯激酶(Janus kinase)/信号转导和转录活化因子(JAK/STAT)路径。IL-17A结合到IL-17RA活化促炎性核因子-κB(NF-κB)路径以及有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径的促炎性成分，诸如JUN N末端激酶(JNK)、p38和细胞外信号相关激酶(ERK)。IL-17活性刺激间充质细胞分泌IL-6和IL-8并导致发热以及嗜中性粒细胞在血液和组织中聚积。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以用于抑制间充质细胞分泌IL-6和IL-8。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防或抑制患者发热。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防嗜中性粒细胞在患者的血液或组织中聚积。

IL-17除促进急性炎症之外，还促进慢性炎症(Miossec和Kolls,2012)。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防或治疗慢性炎症。IL-17刺激基质金属蛋白酶(MMP)的产生，除其他作用之外，所述基质金属蛋白酶还可使关节软骨降解。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防或治疗患者软骨降解。IL-17还增强NF-κB配体的受体活化因子(RANKL)在成骨细胞中的表达，导致破骨细胞分化和活化以及骨骼降解。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防或治疗患者骨骼降解。取决于暴露于IL-17的靶细胞，IL-17可以刺激IL-6、IL-8、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、MMP、一氧化氮或牵涉炎性病状的若干种其他蛋白质(例如组织因子、CCL20、G-CSF和GM-CSF)的产生。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便抑制IL-6、IL-8、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、MMP、一氧化氮或牵涉炎性病状的若干种其他蛋白质(例如组织因子、CCL20、G-CSF和GM-CSF)的产生。

虽然IL-17在针对入侵病原体的免疫反应方面起作用，但过度的IL-17活性已牵涉与针对感染的过度免疫反应有关的病理学。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者，以便预防或治疗针对感染的过度免疫反应。例如，IL-17已牵涉与刚地弓形虫感染有关的重度神经炎症和与利什曼原虫感染有关的病灶严重程度增加。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防神经炎症，例如与刚地弓形虫感染有关的神经炎症。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防与利什曼原虫感染有关的病灶。在这些和其他情况下，IL-17似乎在使感染永存、促进过度炎症反应和抑制感染原清除方面起作用(Waite和Skokos,2012)。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便预防过度炎症反应和/或促进感染原清除。

靶向IL-17的药物已进入针对众多种炎性病状的临床试验，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、白塞病(Behcet's disease)、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病、风湿性多肌痛、干眼综合征、多发性硬化症、移植物抗宿主疾病和哮喘。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防这些疾病或病症中的一种或多种。临床前证据也表明IL-17涉及1型糖尿病的病理学，并且Th17细胞在患有成年发作型斯蒂尔病(Still's disorder)(另一种自身免疫疾病)的患者中升高。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗1型糖尿病。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防成年发作型斯蒂尔病。Th17细胞活性已牵涉在同种异体干细胞(例如骨髓)移植之后，移植物抗宿主疾病的发展(Fujiwara等人,2014)。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防移植物抗宿主疾病，例如在同种异体干细胞(例如骨髓)移植之后。鉴于迄今为止的大量证据，很可能降低IL-17表达或以其他方式降低其在循环组织或靶组织中的水平的疗法(例如抗IL17单克隆抗体)可广泛地应用于治疗自身免疫疾病和其他炎性病状。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便降低IL-17表达或其在循环组织或靶组织中的水平(例如抗IL17单克隆抗体)。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗自身免疫疾病或其他炎性病状。

已在大量病状(包括自身免疫疾病、神经病症、心血管疾病、癌症、精神病学和神经精神病学病症、急性和慢性炎性病状、慢性疼痛综合征、器官排斥或移植物抗宿主疾病、或哮喘和其他过敏病状)的患者研究或动物模型中报道IL-17的过度产生或Th17细胞数目升高。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便治疗或预防这些疾病或病症中的一种或多种。

Th17细胞分化和其IL-17的产生两者均被RAR相关孤儿受体RORγt(核激素受体家族成员)调控到显著的程度。RORγt表达为所有类型的Th17细胞所共有。RORγ还调控其他细胞类型(包括γδT细胞、固有淋巴样细胞和淋巴组织诱导细胞)产生IL-17(Bronner等人,2016)。抑制RORγt活性导致IL-17表达降低。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便抑制RORγt活性。

本文所提供的化合物和组合物可以用于抑制人T细胞培养物中产生IL-17，所述人T细胞暴露于已知诱导分化成Th17细胞的细胞因子混合物。在一些实施方案中，还证实充当RORγt反向激动剂的能力。不希望受任何理论束缚，相信例如RORγt非依赖性机制似乎促使IL-17产生被抑制。因此，本文所提供的化合物和组合物可以用于抑制T细胞分化成Th17细胞，以及抑制成熟Th17细胞产生IL-17。在一些这些实施方案中，净结果为IL-17水平降低。在一些实施方案中，可以将本文所提供的化合物施用给患者以便抑制一种或多种患者组织或器官中产生IL-17。

III.药物配制剂和施用途径

为了施用给需要此类治疗的患者的目的，药物配制剂(还被称为药物制剂、药物组合物、药物产品、药用产品、药品、药物或药剂)包含用适于指定施药途径的一种或多种赋形剂和/或药物载体配制的治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物以适于治疗人和/或兽医学患者的方式配制。在一些实施方案中，配制包括将一种或多种本发明化合物与一种或多种以下赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在一些实施方案中，例如对于经口施用，可以将药物配制剂制成片剂或囊封。在一些实施方案中，可以将化合物于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中溶解或制成浆液。药物配制剂可以经受常规药学操作，诸如灭菌，且/或可以含有药物载体和/或赋形剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、囊封剂(诸如脂质、树枝状聚合物、聚合物)、蛋白质(诸如白蛋白)或核酸，和缓冲剂等。

药物配制剂可以通过多种方法施用，例如经口，或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于施药途径，本发明的化合物可用保护化合物免受酸和可能使化合物失活的其他天然条件的作用的材料包覆。为了通过除胃肠外施用以外的方式施用活性化合物，可能需要用防止其失活的材料包覆化合物或将化合物与防止其失活的材料共施用。例如，活性化合物可以用适当载体(例如脂质体)或稀释剂施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳液以及常规脂质体。

本发明的化合物还可经胃肠外、腹膜内、脊椎内或颅内施用。可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。

适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合混合物，和植物油。适当流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。防止微生物作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，组合物中优选将包含等张剂，例如糖类、氯化钠，或多元醇，诸如甘露糖醇或山梨糖醇。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

本发明的化合物可以例如利用惰性稀释剂或可吸收可食用载体经口施用。还可将所述化合物和其他成分包封于硬或软壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接并入受试者膳食中。对于口服治疗施用来说，可以将本发明的化合物与赋形剂合并且以可摄取片剂、颊内片剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。治疗化合物在组合物和制剂中的百分比当然可以变化。治疗化合物在此类药物调配物中的量使得将获得适合剂量。

还可将治疗化合物体表施用给皮肤、眼、耳或粘膜。治疗化合物的体表施用可以包括将化合物配制为体表溶液、洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、经皮贴片或酊剂。当治疗化合物经配制以用于体表施用时，可以将化合物与增强化合物渗透通过其所施用的组织的一种或多种药剂组合。在其他实施方案中，预期体表施用是施用给眼。此类施用可被施加于角膜、结膜或巩膜的表面。不希望受任何理论束缚，相信施用给眼表面允许治疗化合物到达眼后部。可以将眼科体表施用配制为溶液、悬浮液、软膏、凝胶或乳液。最后，体表施用还可包括施用给粘膜，诸如口腔内部。此类施用可以直接施用给粘膜内的特定位置，诸如齿、疮或溃疡。或者，如果期望局部递送到肺，则可以通过以干燥粉末或气溶胶配制剂形式吸入来施用治疗化合物。

在一些实施方案中，就易施用和剂量均一性来说，将胃肠外组合物配制成剂量单位形式可能有利。如本文所使用，剂量单位形式是指适合以单位剂量用于待治疗的受试者的物理离散单位；每个单位含有经计算与所需医药载体一起产生所期望治疗效果的预定量的活性化合物。在一些实施方案中，本发明的剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于(a)治疗化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)混配用于治疗患者的所选病状的此类治疗化合物的技术中固有的限制。在一些实施方案中，活性化合物以足以治疗与患者的病状有关的病状的治疗有效剂量施用。例如，化合物的功效可以在动物模型系统中评估，所述动物模型系统可以预测治疗人或另一种动物的疾病的功效。

在一些实施方案中，治疗化合物的有效剂量范围可以由在多种不同动物的动物研究中所确定的有效剂量外推。一般来说，人等效剂量(HED)(mg/kg)可以根据下式计算(参见例如Reagan-Shaw等人,FASEB J.,22(3):659-661,2008，所述文献以引用的方式并入本文中)：

HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物K_m/人K_m)

换算中使用K_m因子产生更精确的HED值，其基于体表面积(BSA)，而非仅基于身体质量。人和各种动物的K_m值是众所周知的。例如，平均60kg人(具有1.6m²的BSA)的K_m为37，而20kg儿童(BSA 0.8m²)具有25的K_m。一些相关动物模型的K_m也是众所周知的，包括：小鼠K_m为3(假定体重为0.02kg且BSA为0.007)；仓鼠K_m为5(假定体重为0.08kg且BSA为0.02)；大鼠K_m为6(假定体重为0.15kg且BSA为0.025)和猴K_m为12(假定体重为3kg且BSA为0.24)。

治疗组合物的精确量取决于从业者的判断且为每个个体所特有。然而，所计算的HED剂量提供一般指导。影响剂量的其他因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、预定的治疗目标以及特定治疗配制剂的效能、稳定性和毒性。

本公开的化合物或包含本公开化合物的组合物施用给受试者的实际剂量可以由身体和生理学因素确定，所述因素诸如所治疗的动物类型、年龄、性别、体重、病状严重程度、所治疗的疾病类型、先前或并行的治疗干预、受试者的特发病以及施用途径。这些因素可以由本领域技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中的活性成分的浓度和适于单个受试者的剂量。在任何并发症的情况下，可由单个医师调整剂量。

在一些实施方案中，治疗有效量通常将为约0.001mg/kg到约1000mg/kg、约0.01mg/kg到约750mg/kg、约100mg/kg到约500mg/kg、约1mg/kg到约250mg/kg、约10mg/kg到约150mg/kg不等，每天施用一次或多次剂量，历时一天或数天(当然取决于施用模式和上述因素)。其他适合的剂量范围包括每天1mg到10,000mg、每天100mg到10,000mg、每天500mg到10,000mg和每天500mg到1,000mg。在一些特定实施方案中，所述量小于每天10,000mg，每天范围为750mg到9,000mg。

在一些实施方案中，活性化合物于药物配制剂中的量为约2重量％到约75重量％。在一些这些实施方案中，所述量为约25重量％到约60重量％。

涵盖单剂量或多剂量的药剂。递送多次剂量的所期望时间间隔可以由本领域技术人员仅采用常规实验确定。例如，可以向受试者每天施用两次剂量，间隔约12小时。在一些实施方案中，所述药剂一天施用一次。

所述药剂可以依常规时程施用。如本文所用，常规时程是指预定的指定时间段。只要时程预先确定，则常规时程可以涵盖时长相同或不同的时间段。例如，常规时程可以涉及一天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、基于每周、基于每月或其间的任何设定天数或周数施用。或者，预定的常规时程可以涉及第一周基于每天两次施用，随后数月基于每天施用等。在其他实施方案中，本发明规定所述药剂可以经口服用且其时间安排(timing)依赖于或不依赖于食物摄入。因此，例如，所述药剂可以每天早晨和/或每天晚上服用，而不论受试者已用餐或将要用餐的时间。

IV.组合疗法

除用作单一疗法之外，本发明的化合物还可以用于组合疗法。有效组合疗法可以使用包含两种药剂的单一组合物或药理学配制剂获得，或使用同时施用的两种不同组合物或配制剂获得，其中一种组合物包含本发明化合物，且另一种包含第二药剂。或者，所述疗法可以数分钟到数月范围的间隔先于或后于另一种药剂治疗。

此类组合疗法的非限制性示例包括一种或多种本发明化合物与以下的组合：另一种消炎剂、化学治疗剂、辐射疗法、抗抑郁剂、抗精神病药剂、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗感染药剂、抗高血压药剂、降胆固醇药剂或其他血液脂质调节剂、用于促进体重减轻的药剂、抗血栓药剂、用于治疗或预防心血管事件(诸如心肌梗塞或中风)的药剂、抗糖尿病药剂、用于减少移植排斥或移植物抗宿主疾病的药剂、抗关节炎药剂、镇痛剂、抗哮喘药剂或针对呼吸疾病的其他疗法、或用于治疗或预防皮肤病症的药剂。本发明化合物可以与设计成改善患者对癌症的免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)组合。参见Lu等人(2011)，其以引用的方式并入本文中。

V.定义

当在化学基团的背景中使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(还写成-COOH或-CO₂H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH₂；“羟氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO₂；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯基”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N₃；在单价背景中，“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价背景中，“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；且“硫基”意指＝S；“磺酰基”意指-S(O)₂-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。

在化学式的背景中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号

表示任选的键，其如果存在，则为单键或双键。符号

表示单键或双键。因此，式

涵盖例如

且应了解，没有一个此类环原子形成超过一个双键的一部分。另外应注意，共价键符号“-”当连接一或两个立体异构源原子时，不表示任何优选立体化学结构。相反，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。当跨键垂直绘制时(例如对于甲基来说，

)，符号

表示所述基团的连接点。应注意，连接点通常仅针对较大基团以该方式标识，以便帮助读者明确地鉴别连接点。符号

意指连接到楔形的厚末端的基团“在本页外”的单键。符号

意指连接到楔形的厚末端的基团“在本页内”的单键。符号

意指围绕双键的几何结构(例如E或Z)未定义的单键。因此期望两种选项以及其组合。本申请中所示结构中的原子的任何未定义价数均隐含地表示键结到该原子的氢原子。碳原子上的粗点表示连接到该碳的氢定向在纸张平面之外。

当变量被描绘为环系上的“浮动基团”，例如下式中的基团“R”时：

该变量可以置换连接到任何环原子的任何氢原子，包括所描绘、所隐含或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。当变量被描绘为稠合环系上的“浮动基团”，例如下式中的基团“R”时：

除非另外规定，否则该变量可以置换连接到任一稠合环中的任何环原子的任何氢。可置换的氢包括所描绘的氢(例如上式中连接到氮的氢)、所隐含的氢(例如上式中的氢，其未显示，但应理解为存在)、明确定义的氢和任选的氢，其存在取决于环原子属性(例如当X等于-CH-时，连接到基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所描绘的示例中，R可以存在于稠合环系的5元或6元环上。在上式中，紧随括号中所围封的“R”的下标字母“y”表示数字变量。除非另外规定，否则该变量可以是0、1、2或大于2的任何整数，其仅由环或环系中的可置换氢原子的最大数目限定。

对于化学基团和化合物类别来说，所述基团或类别中的碳原子数如下所指示：“Cn”定义所述基团/类别中的碳原子的确切数目。“C≤n”定义可以存在于基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，就所讨论的基团/类别来说，最小数目尽可能地小。例如，应了解基团“烷基_(C≤8)”、“烷二基_(C≤8)”、“杂芳基_(C≤8)”、“酰基_(C≤8)”和“杂环烷基_(C≤8)”中的碳原子最小数目为一，基团“烯基_(C≤8)”、“烯二基_(C≤8)”和“炔基_(C≤8)”中的碳原子最小数目为二，基团“环烷基_(C≤10)”和“环烷二基_(C≤10)”中的碳原子最小数目为三，且基团“芳基_(C≤10)”和“芳二基_(C≤10)”中的碳原子最小数目为六。“Cn-n'”定义基团中的碳原子的最小数目(n)和最大数目(n')两者。因此，“烷基_(C2-10)”表示具有2到10个碳原子的那些烷基。这些碳数目指示符可以先于或后于其所修饰的化学基团或类别，并且它可以或可以不围封于括号中，不表示含义的任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃_(C5)”和“烯烃_C5”都同义。当本文所定义的任何化学基团或化合物类别由术语“取代”修饰时，置换氢原子的部分中的任何碳原子均不计数。因此，具有总共七个碳原子的甲氧基己基为经取代的烷基_(C1-6)的示例。除非另外规定，否则在无碳原子限制的权利要求集合(claim set)中所列的任何化学基团或化合物类别具有小于或等于十二的碳原子限制。

当用于修饰化合物或化学基团时，除了如下文所述之外，术语“饱和”意指无碳碳双键且无碳碳三键的化合物或化学基团。当所述术语用于修饰原子时，其意指所述原子不为任何双键或三键的一部分。在饱和基团的经取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在该键时，不排除可以作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分存在的碳碳双键。当术语“饱和”用于修饰物质的溶液时，其意指没有更多的该物质可溶解于该溶液中。

术语“脂族”表示如此修饰的化合物或化学基团为非环状或环状、但非芳族的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以一起连接成直链、分支链或非芳族环(脂环族)。脂族化合物/基团可以是饱和的，即通过碳碳单键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，其具有一个或多个碳碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳碳三键(炔烃/炔基)。

术语“芳族”表示如此经修饰的化合物或化学基团具有平面不饱和原子环，其在完全共轭的环状π系中具有4n+2个电子。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指以碳原子作为连接点、具有直链或分支链非环状结构且不具有除碳和氢之外的原子的单价饱和脂族基。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-Pr、ⁱPr或异丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基(tert-butyl)、叔丁基(t-butyl)、t-Bu或^tBu)和-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)为烷基的非限制性示例。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指以一或两个饱和碳原子作为连接点、具有直链或分支链非环状结构、无碳碳双键或三键且无除碳和氢之外的原子的二价饱和脂族基。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-为烷二基的非限制性示例。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR'，其中R和R'独立地为氢或烷基。亚烷基的非限制性示例包括：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。“烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R为烷基，该术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。以下基团为经取代的烷基的非限制性示例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂CH₂Cl。术语“卤代烷基”为一小类经取代的烷基，其中氢原子置换限于卤基(即，-F、-Cl、-Br或-I)，使得不存在除碳、氢和卤素之外的其他原子。基团-CH₂Cl为卤代烷基的非限制性示例。术语“氟代烷基”为一小类经取代的烷基，其中氢原子置换限于氟，使得不存在除碳、氢和氟之外的其他原子。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃为氟代烷基的非限制性示例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基”是指以碳原子作为连接点(所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分)、无碳碳双键或三键且无除碳和氢之外的原子的单价饱和脂族基。非限制性示例包括：-CH(CH₂)₂(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。如本文所用，所述术语不排除连接到非芳族环结构的碳原子的一个或多个烷基(碳数目限制允许)的存在。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷二基”是指以两个碳原子作为连接点、无碳碳双键或三键且无除碳和氢之外的原子的二价饱和脂族基。基团

为环烷二基的非限制性示例。“环烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R为环烷基，该术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指以碳原子作为连接点、具有直链或分支链非环状结构、具有至少一个非芳族碳碳双键、无碳碳三键且无除碳和氢之外的原子的单价不饱和脂族基。非限制性示例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃和-CH＝CHCH＝CH₂。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯二基”是指以两个碳原子作为连接点、具有直链或分支链、直链或分支链非环状结构、具有至少一个非芳族碳碳双键、无碳碳三键且无除碳和氢之外的原子的二价不饱和脂族基。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-和-CH₂CH＝CHCH₂-为烯二基的非限制性示例。应注意，虽然烯二基为脂族，但一旦在两端被连接，则不排除该基团形成芳族结构的一部分。术语“烯”与“烯烃”同义且是指具有式H-R的化合物类别，其中R为烯基，该术语如上文所定义。类似地，术语“末端烯”与“α烯烃”同义且是指仅具有一个碳碳双键的烯，其中该键为位于分子末端的乙烯基的一部分。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr为经取代的烯基的非限制性示例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指以碳原子作为连接点、具有直链或分支链非环状结构、至少一个碳碳三键且无除碳和氢之外的原子的单价不饱和脂族基。如本文所用，术语炔基不排除一个或多个非芳族碳碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃为炔基的非限制性示例。“炔”是指具有式H-R的化合物类别，其中R为炔基。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指以芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有六个均为碳的环原子，并且其中所述基团不由除碳和氢之外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环可以是稠合或非稠合的。非稠合环以共价键连接。如本文所用，术语芳基不排除连接到第一芳族环或所存在的任何其他芳族环的一个或多个烷基(碳数目限制允许)的存在。芳基的非限制性示例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团(例如4-苯基苯基)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳二基”是指以两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有六个均为碳的环原子，并且其中所述二价基团不由除碳和氢之外的原子组成。如本文所用，所述术语芳二基不排除连接到第一芳族环或所存在的任何其他芳族环的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数目限制允许)的存在。如果存在超过一个环，则所述环可以是稠合或非稠合的。非稠合环以共价键连接。芳二基的非限制性示例包括：

“芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R为芳基，该术语如上文所定义。苯和甲苯为芳烃的非限制性示例。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以符合上文所提供的定义的方式使用。非限制性示例为：苯基甲基(苯甲基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基在有“取代的”修饰语的情况下使用时，烷二基和/或芳基中的一个或多个氢原子已独立地被如下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。经取代的芳烷基的非限制性示例为：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指以芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有三到八个环原子，其中芳族环结构中的至少一个环原子为氮、氧或硫，并且其中所述杂芳基不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环为稠合的；然而，术语杂芳基不排除连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和/或芳烷基(碳数目限制允许)的存在。杂芳基的非限制性示例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异

唑基、甲基吡啶基、

唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳二基”是指以两个芳族碳原子、两个芳族氮原子或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两个连接点的二价芳族基团，所述原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有三到八个环原子，其中芳族环结构中的至少一个环原子为氮、氧或硫，并且其中所述二价基团不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环为稠合的；然而，术语杂芳二基不排除连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基或芳基(碳数目限制允许)的存在。杂芳二基的非限制性示例包括：

术语“N-杂芳基”是指以氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R为杂芳基。吡啶和喹啉为杂芳烃的非限制性示例。当这些术语在有“取代的”修饰语的情况下使用时，杂芳基环或与其连接的任何烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和/或芳烷基上的一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷基”是指以碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，每个环结构具有三到八个环原子，其中非芳族环结构中的至少一个环原子为氮、氧或硫，并且其中所述杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环为稠合的。如本文所用，所述术语不排除连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基或环烷基(碳数目限制允许)的存在。另外，所述术语不排除所述环或环系中存在一个或多个双键，条件是所得基团保持为非芳族。杂环烷基的非限制性示例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷二基”是指以两个碳原子、两个氮原子或一个碳原子和一个氮原子作为两个连接点的二价环基，所述原子形成一个或多个环结构的一部分，其中非芳族环结构中的至少一个环原子为氮、氧或硫，并且其中所述二价基团不由除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子组成。如果存在超过一个环，则所述环为稠合的。如本文所用，术语杂环烷二基不排除连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基(碳数目限制允许)的存在。另外，所述术语不排除所述环或环系中存在一个或多个双键，条件是所得基团保持为非芳族。杂环烷二基的非限制性示例包括：

术语“N-杂环烷基”是指以氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯烷基为此类基团的示例。当这些术语在有“取代的”修饰语的情况下使用时，杂环烷基环或与其连接的任何烷基和/或环烷基上的一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“酰基”当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基或芳基，那些术语如上文所定义。基团-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅和-C(O)C₆H₄CH₃为酰基的非限制性示例。“硫酰基”以类似方式定义，不同之处在于基团-C(O)R中的氧原子已被硫原子置换：-C(S)R。术语“醛”对应于连接到-CHO基团的如上文所定义的烷基。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子(如果有，包括直接连接到羰基或硫羰基的碳原子的氢原子)已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨基甲酰基)和-CON(CH₃)₂为经取代的酰基的非限制性示例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R为烷基，该术语如上文所定义。非限制性示例包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)或-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“醇”对应于其中至少一个氢原子已被羟基置换的如上文所定义的烷烃。术语“醚”对应于其中至少一个氢原子已被烷氧基置换的如上文所定义的烷烃。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R为烷基，该术语如上文所定义。非限制性示例包括：-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'可以为相同或不同的烷基。二烷基氨基的非限制性示例包括：-N(CH₃)₂和-N(CH₃)(CH₂CH₃)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷氧基氨基”是指定义为-NHR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷氧基。芳氨基的非限制性示例为-NHC₆H₅。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰氨基”(酰基氨基)是指基团-NHR，其中R为酰基，该术语如上文所定义。酰氨基的非限制性示例为-NHC(O)CH₃。当这些术语中的任一个在有“取代的”修饰语的情况下使用时，连接到碳原子的一个或多个氢原子已独立地被以下置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃为经取代的酰氨基的非限制性示例。

当在权利要求书和/或说明书中结合术语“包含”使用时，词语“一(a/an)”的使用可意指“一”，但其也与“一或多”、“至少一”和“一或多于一”的含义一致。

在本申请通篇中，术语“约”用于表示值包括用于测定所述值的装置、方法固有的误差变化、或研究受试者之间存在的变化。

“活性成分”(Al)(还被称为活性化合物、活性物质、活性剂、药物制剂、药剂、生物学活性分子或治疗化合物)为药用药物或杀虫剂中具有生物学活性的成分。类似术语活性药物成分(API)和散装活性剂也用于药品，并且术语活性物质可以用于杀虫剂配制剂。

术语“包含”、“具有”和“包括”为开放式连接动词。这些动词中的一或多个的任何形式或时态，诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有那一个或多个步骤并且还涵盖其他未列举的步骤。

术语“有效”，如该术语在说明书和/或权利要求书中所用，意指足以实现所期望、预期或预定的结果。当在以化合物治疗患者或受试者的背景中使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指该化合物在施用给受试者或患者用于治疗或预防疾病时的量为足以实现所述疾病的此类治疗或预防的量。

“赋形剂”为连同药品、药物组合物、配制剂或药物递送系统的活性成分一起配制的药学上可接受的物质。赋形剂可以用于例如使组合物稳定、使组合物增量(因此当用于该目的时，通常称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或赋予最终剂型中的活性成分治疗强化，诸如促进药物吸收、减小粘度或增强溶解度。赋形剂包括药学上可接受的抗粘剂、粘合剂、包衣、颜料、崩解剂、调味剂、助滑剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒介物形式。充当用于输送活性成分的介质的主要赋形剂通常被称作媒介物。赋形剂还可用于制造方法中，例如有助于处理活性物质，诸如通过促进粉末流动性或非粘着特性，除此之外，有助于活体外稳定性，诸如防止在预期的存放期期间发生变性或聚集。赋形剂的适合性通常将根据施用途径、剂型、活性成分以及其他因素而变。

当用作化合物的修饰语时，术语“水合物”意指所述化合物的每个化合物分子缔合有小于一个(例如半水合物)、一个(例如单水合物)或大于一个(例如二水合物)水分子，诸如化合物的固体形式。

如本文所用，术语“IC₅₀”是指作为所得最大反应的50％的抑制剂量。该定量量度表示将给定的生物学过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需要的特定药物或其他物质(抑制剂)的量。

第一化合物的“异构体”为其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子、但其中那些原子的三维构型不同的单独化合物。

如本文所使用，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，诸如人、猴、牛、绵羊、山羊、犬、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠或其转殖基因物种。在某些实施方案中，患者或受试者为灵长类动物。人患者的非限制性示例为成人、青少年、婴儿和胎儿。

如本文一般所用，“药学上可接受”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和动物的组织、器官和/或体液接触使用而不引起过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”意指如上文所定义为药学上可接受的且具有所期望的药理活性的本发明化合物的盐。此类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单羧酸和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘康酸(muconic acid)、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、经苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并非关键，只要盐整体上为药理学上可接受即可。药学上可接受的盐的其他示例以及其制备和使用方法呈现于药用盐手册：特性和用途(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,and Use)(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Verlag Helvetica ChimicaActa,2002)中。

“药学上可接受的载体”、“药物载体”或仅“载体”为与参与载运、递送和/或输送化学药剂的活性成分药物一起配制的药学上可接受的物质。药物载体可以用于改善药物的递送和有效性，包括例如控制释放技术以调节药物生物可用性，减少药物代谢和/或降低药物毒性。一些药物载体可以增强药物递送到特定靶位点的有效性。载体的示例包括：脂质体、微球体(例如由聚(乳酸-共-乙醇酸)制成)、白蛋白微球体、合成聚合物、纳米纤维、蛋白质-DNA复合物、蛋白质缀合物、红细胞、病毒微体和树枝状聚合物。

“药用药物(pharmaceutical drug)”(还被称为药物(pharmaceutical)、药物制剂、药物组合物、药物配制剂、药物产品、药用产品(medicinal product)、药品(medicine)、药物(medication)、药剂或仅药物(drug))为用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的化合物或组合物。活性成分(AI)(上文所定义)为生物学活性药用药物或杀虫剂中的成分。类似术语活性药物成分(API)和散装活性剂也用于药品，并且术语活性物质可以用于杀虫剂配制剂。一些药物和杀虫剂产品可以含有超过一种活性成分。与活性成分相比，非活性成分在药学背景中通常被称为赋形剂(上文所定义)。

“预防(Prevention或preventing)”包括：(1)抑制受试者或患者的疾病发作，所述受试者或患者可能处于所述疾病的风险中和/或易患所述疾病，但尚未经历或显示所述疾病的任何或所有病变或症状，和/或(2)减缓受试者或患者的疾病的病变或症状发作，所述受试者或患者可能处于所述疾病的风险中和/或易患所述疾病，但尚未经历或显示所述疾病的任何或所有病变或症状。

“前药”意指活体内可代谢转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身还可具有或可不具有针对所给定靶蛋白质的活性。例如，包含羟基的化合物可作为酯来施用，所述酯在活体内通过水解转化成羟基化合物。可在活体内转化成羟基化合物的适合酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可作为酰胺来施用，所述酰胺在活体内通过水解转化成胺化合物。

“立体异构体”或“光学异构体”为所给定化合物的异构体，其中相同原子键结到相同的其他原子，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”为所给定化合物的彼此为镜像(像左手和右手一样)的立体异构体。“非对映异构体”为所给定化合物的不为对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心还被称为立构中心或立体异构源中心，其为携带基团的分子中的任何点，但不一定为原子，使得任两个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常为碳、磷或硫原子，但其他原子也有可能是有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构现象归因于四面体立体异构源中心(例如四面体型碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2ⁿ，其中n为四面体立构中心数目。具有对称性的分子常常具有少于最大可能数目的立体异构体。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。或者，对映异构体混合物可以是对映异构体富集的，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，对映异构体和/或非对映异构体可以使用本领域中已知的技术来拆分或分离。预期对于立体化学尚未界定的任何立构中心或手性轴来说，该立构中心或手性轴可以其R型、S型或R型与S型混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，词组“基本上不含其他立体异构体”意指组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％的其他立体异构体。

“治疗(Treatment或treating)”包括(1)抑制经历或展现疾病的病变或症状的受试者或患者的所述疾病(例如遏制病变和/或症状进一步发展)，(2)改善正经历或展现疾病的病变或症状的受试者或患者的所述疾病(例如逆转病变和/或症状)和/或(3)实现正经历或展现疾病的病变或症状的受试者或患者的所述疾病或症状的任何可测量的减弱。

术语“单位剂量”是指化合物或组合物的配制剂，使得所述配制剂是以足以在单次施用中向患者提供单一治疗有效剂量的活性成分的方式制备。可以使用的此类单位剂量配制剂包括(但不限于)单一片剂、胶囊、或其他口服配制剂、或装有可注射液体或其他可注射配制剂的单一小瓶。

本文中所用的其他缩写如下：NO：一氧化氮；iNOS：诱导型一氧化氮合成酶；COX-2：环加氧酶-2；FBS：胎牛血清；IFNγ或IFN-γ：干扰素-γ；TNFα或TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-1β：白介素-1β；IL17或IL-17：白介素17；RORγ：视黄酸受体相关孤儿受体γ；HO-1：诱导型血红素加氧酶；Me：甲基；Bn：苯甲基；Et：乙基；Pr：丙基；iPr：异丙基；Bu：丁基；i-Bu：异丁基；tBu或Bu^t：叔丁基；Ph：苯基；Ac：乙酰基；Bz：苯甲酰基；Ts：甲苯磺酰基；Boc：叔丁氧羰基；quant.：定量；aq.：水溶液；w/w：重量/重量；℃：摄氏度；N：当量或当量浓度；h或hr：小时；atm：大气压；rt：室温；TLC：薄层色谱；DMSO：二甲亚砜；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMA：二甲基乙酰胺；MeCN：乙腈；MTBE：甲基叔丁基醚；Et₂O：乙醚；THF：四氢呋喃；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；iPrOH：异丙醇；HMPA：六甲基磷酰胺；DME：二甲氧基乙烷；Pd/C：碳载钯；Pd₂(dba)₃：三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；Ac₂O：乙酸酐；Tf₂O：三氟甲烷磺酸酐；MsCl：甲磺酰氯；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；TsOH或p-TsOH：对甲苯磺酸；Py：吡啶；Et₃N：三乙胺；LDA：二异丙基酰胺锂；DIPEA：二异丙基乙胺；LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；DMAP：二甲基氨基吡啶；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；mCPBA或m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；MOMCl：甲氧基甲基氯化物；TBSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物；SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物；TBAF：氟化四正丁基铵；PDC：重铬酸吡啶

DMP：戴斯马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)；IBX：2-碘酰基苯甲酸；

丙基膦酸酐；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；Ph₃P或PPh₃：三苯膦；HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

3-氧化物六氟磷酸盐；NMO：N-甲基吗啉N-氧化物；Xphos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；Xantphos：4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨；PPTS：对甲苯磺酸吡啶

DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DAST：三氟化二乙基氨基硫；TMSCHN₂：三甲基甲硅烷基重氮甲烷；9-BBN：9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；DBDMH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

上述定义取代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的抵触性定义。然而，不应认为定义某些术语的事实表示任何未定义的术语为不确定的。而是，相信所用的全部术语均清楚地描述了本发明，使得普通技术人员可理解本发明的范围并实施本发明。

VI.实施例

包括以下实施例以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人所发现的在本发明实施中起良好作用的技术，并且因此可视为构成其优选实施方式。然而，根据本公开，本领域技术人员应了解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可对所公开的特定实施方案作出许多改变且仍然获得相同或类似的结果。

实施例1：合成和表征

i.合成

方案1

试剂和条件：a)乙基乙烯基酮、Et₃N、MeCN、室温；b)i)(R)-苯丙氨酸、(1S)-(+)-樟脑磺酸、MeCN、50-60℃；ii)结晶；c)NaBH₄、EtOH、-5℃；d)H₂、5％Pd/BaSO₄、EtOAc、20℃；e)3NHCl水溶液、EtOH、20℃；f)乙二醇、PPTS、甲苯、回流、-H₂O；g)Na₂WO₄·2H₂O、Na₂HPO₄·12H₂O、30％H₂O₂水溶液、DMA、90℃；h)CO(OMe)₂、NaH、THF、室温-80℃；i)硫脲、KOBu^t、EtOH、回流；j)ClCH₂CO₂H、H₂O、浓HCl、75-100℃；k)POCl₃、DIPEA、90℃；l)NaOMe、MeOH、50℃。

方案2

试剂和条件：a)硼酸或硼酸酯、Ph₃P、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、DME、DMF；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；或K₂CO₃、MeOH、室温；e)DDQ、苯、回流。

方案3

试剂和条件：a)吡啶-3-硼酸、Ph₃P、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、DME、DMF、微波、100℃；b)i)LHMDS、PhSeCl、THF、-78℃；ii)30％H₂O₂水溶液、EtOAc、THF、室温；c)I₂、吡啶、80℃；d)Zn(CN)₂、Pd(PPh₃)₄、DMF、80℃。

方案4

试剂和条件：a)4-吡啶胺、Cs₂CO₃、Xantphos、Pd₂(dba)₃、1,4-二

烷、100℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)DDQ、苯、85℃。

方案5

试剂和条件：a)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；b)喹啉-4-硼酸、Ph₃P、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、DME、DMF、微波、110℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)DDQ、苯、85℃。

方案6

试剂和条件：a)K⁺BF₃ ^-(CH₂)₂NHBoc、Cs₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、甲苯、H₂O、100℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)DDQ、甲苯、90℃；e)TFA、THF、室温。

方案7

试剂和条件：a)4-脒基吡啶盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、室温；b)POCl₃、甲苯、100℃；c)PhB(OH)₂、Na₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、H₂O、微波、100℃；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃；g)氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根-kP)]铂(II)、EtOH、H₂O、回流。

方案8

试剂和条件：a)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；b)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；c)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室温；d)NaOMe、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃；f)TsCl、吡啶、DMAP、CH₂Cl₂、室温。

方案9

试剂和条件：a)PhCHO、NaOMe、THF、室温；b)硫脲、KOBu^t、EtOH、回流；c)RB(OH)₂、噻吩-2-甲酸铜(I)、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、100℃；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；g)NaOMe、MeOH、THF、室温；h)i)Br₂、DMF/CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案10

试剂和条件：a)Tf₂O、Et₃N、CH₂Cl₂、0℃；b)4-CH₂OH-PhB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、90℃。

方案11

试剂和条件：a)RC(NH)NH₂、KOBu^t、EtOH、回流；b)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)3N HCl水溶液、THF、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；f)NaOMe、MeOH、THF、室温；g)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案12

试剂和条件：a)Tf₂O、Et₃N、CH₂Cl₂、0℃；b)4-CF₃-PhB(OH)₂、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、DME、90℃；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；f)NaOMe、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案13

试剂和条件：a)POCl₃、甲苯、100℃；b)3N HCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)RB(OH)₂、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、溶剂、90℃；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；f)NaOMe、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案14

试剂和条件：a)PhB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、90℃；b)喹啉-4-基硼酸、K₂CO₃、Pd(dppf))Cl₂、1,4-二

烷、DMF、100℃；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；e)NaOMe、MeOH、THF、室温；f)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案15

试剂和条件：a)2-甲氧基吡啶-4-硼酸、K₂CO₃、Pd(dppf))Cl₂、1,4-二

烷、DMF、100℃；b)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；c)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；d)NaOMe、MeOH、THF、室温；e)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案16

试剂和条件：a)MgBr₂·OEt₂、DIPEA、PhCOCl、CH₂Cl₂、室温；b)碳酸胍、NaOMe、EtOH、回流；c)1N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、室温；f)NaOMe、MeOH、THF、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、65℃；h)环己烷羰酰氯、吡啶、CH₂Cl₂、室温。

方案17

试剂和条件：a)MgBr₂·OEt₂、DIPEA、PhCH₂COCl、CH₂Cl₂、室温；b)脒基吡啶盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、室温；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；f)NaOMe、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案18

试剂和条件：a)2-氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；b)i)4-喹啉甲脒盐酸盐(4-quinolinecarboximidamide hydrochloride)、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；或ii)DDQ、CH₂Cl₂、室温；c)3N HCl水溶液、THF、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、0℃到室温；ii)6NHCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案19

试剂和条件：a)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案20

试剂和条件：a)喹啉-4-甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、室温；b)POCl₃、甲苯、微波、100℃；c)RB(OH)₂、Pd(dppf)Cl₂、K₂CO₃、1,4-二

烷、90℃；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；g)NaOMe、MeOH、THF、室温；h)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案21

试剂和条件：a)2-丙醇、NaH、THF、室温；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；e)NaOMe、MeOH、THF、室温；f)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案22

试剂和条件：a)4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、Pd(dppf)Cl₂、K₂CO₃、1,4-二

烷、90℃；b)H₂、10％Pd/C、THF、室温；c)3N HCl水溶液、THF、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃；f)NaOMe、MeOH、THF、室温；g)i)Br₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃；ii)吡啶、50℃。

方案23

试剂和条件：a)2-甲基吡啶-4-硼酸、Pd(dppf)Cl₂、K₂CO₃、1,4-二

烷、DMF、90℃；b)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；c)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；d)NaOMe、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案24

试剂和条件：a)N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、90℃；b)10％Pd/C、H₂、EtOAc、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；e)NaOMe、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃；g)HCl、1,4-二

烷、CH₂Cl₂、室温；h)NaOAc、Ac₂O、室温。

方案25

试剂和条件：a)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、90℃；b)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；c)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；d)NaOMe、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃；f)HCl、1,4-二

烷、CH₂Cl₂、室温；g)NaOAc、Ac₂O、室温。

方案26

试剂和条件：a)4-氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、2-PrOH、60℃-室温；b)i)2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、0℃到室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室温；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案27

试剂和条件：a)2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、室温；b)i)POCl₃、甲苯、微波、100℃；ii)3N HCl水溶液、MeOH、室温；c)2-F-PhB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、微波、100℃；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室温；f)NaOMe、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案28

试剂和条件：a)2,4-二氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、2-PrOH、60℃-室温；b)i)4-喹啉甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、0℃到室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室温；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案29

试剂和条件：a)i)2-氯吡啶-4-甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、微波、120℃；ii)DDQ、CH₂Cl₂、室温；b)环丙基硼酸、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、三环己基膦、甲苯、H₂O、微波、130℃；c)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案30

试剂和条件：a)硫脲、t-BuOK、EtOH、微波、120℃；b)DDQ、CH₂Cl₂、室温；c)NaBH₄、MeI、EtOH、THF、0℃-室温；d)硼酸或硼酸酯、噻吩-2-甲酸铜(I)、Pd(PPh₃)₄、THF、100℃；e)3NHCl水溶液、THF、MeOH、室温；f)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；g)NaOMe、MeOH、室温或55℃；h)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案31

试剂和条件：a)双(频哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、125℃。

方案32

试剂和条件：a)157、噻吩-2-甲酸铜(I)、Pd(PPh₃)₄、THF、100℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)DDQ、苯、85℃。

方案33

试剂和条件：a)吗啉、t-BuONa、Xphos、Pd₂(dba)₃、甲苯、微波、100℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)DDQ、苯、回流。

方案34

试剂和条件：a)PhB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(PPh₃)₄、甲苯、EtOH、H₂O、微波、100℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案35

试剂和条件：a)i)盐酸脒、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)3N HCl水溶液、MeOH、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、室温；d)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、加热；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案36

试剂和条件：a)i)6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-4-甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、微波、120℃；ii)DDQ、CH₂Cl₂、室温；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案37

试剂和条件：a)2-F-PhB(OH)₂、Na₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、H₂O、100℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案38

试剂和条件：a)TBAF·3H₂O、MeCN、室温；b)双(频哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、130℃。

方案39

试剂和条件：a)双(频哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、125℃。

方案40

试剂和条件：a)硼酸或硼酸酯、Na₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、H₂O、微波、加热；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)DDQ、苯、回流。

方案41

试剂和条件：a)异喹啉-5-硼酸、Na₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、H₂O、微波、110℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)DDQ、苯、85℃。

方案42

试剂和条件：a)硼酸或硼酸酯、Na₂CO₃、Pd(dppf)Cl₂、1,4-二

烷、H₂O、微波、110℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案43

试剂和条件：a)1-甲基哌嗪、NMP、100℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)DDQ、苯、85℃。

方案44

试剂和条件：a)i)N-脒基吗啉氢溴酸盐、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室温；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、DMF、60℃。

方案45

试剂和条件：a)环丙基硼酸、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、三环己基膦、甲苯、H₂O、微波、130℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案46

试剂和条件：a)i)POCl₃、甲苯、微波、100℃；ii)乙二醇、TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；b)环丁醇、NaH、THF、60℃；c)3N HCl水溶液、THF、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、50℃；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案47

试剂和条件：a)环丁基甲醇、NaH、THF、室温到50℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案48

试剂和条件：a)ROH、NaH、THF、室温到50℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案49

试剂和条件：a)MeSO₂NH₂、NaH、DMF、80℃；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、EtOH、AcOH、50℃；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案50

试剂和条件：a)硼酸或硼酸酯、Pd(dppf)Cl₂、Na₂CO₃、1,4-二

烷、H₂O、110℃、微波；b)3N HCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)6N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案51

试剂和条件：a)硼酸、Pd(dppf)Cl₂、Na₂CO₃、1,4-二

烷、H₂O、110℃、微波；b)3NHCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)6N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)DDQ、苯、回流。

方案52

试剂和条件：a)5-甲基-2-呋喃硼酸频哪醇酯、Pd(dppf)Cl₂、Na₂CO₃、110℃、微波；b)3N HCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)6N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案53

试剂和条件：a)Zn(CN)₂、Pd(PPh₃)₄、DMA、120℃；b)H₂SO₄水溶液、100℃；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)i)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃-室温；ii)乙酰胺肟、Et₃N、CH₂Cl₂、0℃-室温；e)甲苯、回流-H₂O；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)DDQ、苯、85℃。

方案54

试剂和条件：a)NH₂OH·HCl、NaHCO₃、EtOH、回流到室温；b)Ac₂O、AcOH、室温到100℃；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；e)K₂CO₃、MeOH；f)DDQ、苯、85℃。

方案55

试剂和条件：a)2-(三-正丁基甲锡烷基)噻唑、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、回流；b)3NHCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；ii)6N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)DDQ、苯、回流。

方案56

试剂和条件：a)2-甲基-4-喹啉甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、40℃；b)i)POCl₃、甲苯、微波、100℃；ii)乙二醇、TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；c)RB(OH)₂、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、90℃；d)3N HCl水溶液、MeOH、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、EtOH、60℃-室温；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案57

试剂和条件：a)ROH、NaH、THF、60℃；b)3N HCl水溶液、MeOH、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、加热；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；或Br₂、CH₂Cl₂、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案58

试剂和条件：a)喹唑啉-4-甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、40℃；b)i)POCl₃、甲苯、微波、100℃；ii)乙二醇、TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；c)环丁醇、NaH、THF、60℃；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、50℃；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案59

试剂和条件：a)RB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(dppf)₂Cl₂、1,4-二

烷、90℃；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、50℃；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案60

试剂和条件：a)SeO₂、1,4-二

烷、100℃；b)NaBH₄、EtOH、室温；c)DAST、CH₂Cl₂、0℃；d)3N HCl水溶液、MeOH、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室温；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、DMF、60℃。

方案61

试剂和条件：a)3N HCl水溶液、MeOH、室温；b)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；c)NH₂OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃到室温；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)DDQ、苯、80℃；f)NaOAc、Ac₂O、室温。

方案62

试剂和条件：a)3,4-二氢-2H-吡喃、PPTS、CH₂Cl₂、室温；b)i)t-BuOK、苯、室温-60℃；ii)MeI、0℃-室温；c)PPTS、EtOH、回流；d)乙二醇、p-TsOH、苯、回流、-H₂O；e)i)H₂、Pd(OH)₂/C、MeOH、室温；ii)乙二醇、p-TsOH、苯、回流、-H₂O；f)PDC、MgSO₄、CH₂Cl₂、室温。

方案63

试剂和条件：a)2-氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；b)i)RC(NH)NH₂·HCl、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室温；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案64

试剂和条件：a)SeO₂、1,4-二

方案65

试剂和条件：a)8-氟-4-喹啉甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、40℃；b)i)POCl₃、甲苯、微波、100℃；ii)乙二醇、TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；c)NaH、环戊醇、THF；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；f)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、50℃；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)i)Br₂、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案66

试剂和条件：a)SeO₂、1,4-二

方案67

试剂和条件：a)MeMgBr、THF、0℃-室温；b)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)Me(Ph₃P)Br、t-BuOK、THF、0℃-室温；d)H₂、Pd/C、MeOH、EtOAc、室温；e)3N HCl水溶液、THF、室温；f)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；g)NH₂OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室温；h)K₂CO₃、MeOH、室温-50℃；i)1)DBDMH、DMF、0℃；2)吡啶、60℃。

方案68

试剂和条件：a)IBX、DMSO、65℃；b)KH、烯丙基溴、THF、0℃；c)H₂、10％Pd/C、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；e)NH₂OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃；f)K₂CO₃、MeOH、室温到50℃；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案69

试剂和条件：a)HCO₂Et、NaOMe、0℃到室温；b)PhNHCH₃、MgSO₄、p-TsOH·H₂O、CH₂Cl₂、室温；c)t-BuOK、MeI、THF、0℃；d)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案70

试剂和条件：a)HCO₂Et、NaOMe、0℃到室温；b)PhNHCH₃、苯、回流、-H₂O、室温；c)t-BuOK、EtI、THF、0℃；d)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案71

试剂和条件：a)N-甲基苯胺、分子筛、CH₂Cl₂、室温；b)t-BuOK、MeI、THF、0℃；c)NH₂OH·HCl、EtOH、1N HCl水溶液、50℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案72

试剂和条件：a)30％H₂O₂水溶液、MeCN、室温。

方案73

试剂和条件：a)30％H₂O₂水溶液、MeCN、室温。

方案74

试剂和条件：a)30％H₂O₂水溶液、MeCN、室温。

方案75

试剂和条件：a)30％H₂O₂水溶液、MeCN、室温。

方案76

试剂和条件：a)30％H₂O₂水溶液、MeCN、室温。

方案77

试剂和条件：a)i)LHMDS、PhSeCl、THF、-78℃；ii)30％H₂O₂水溶液、EtOAc、THF、室温；b)LDA、THF、-78℃到0℃；HMPA、CNCO₂Me、THF、-78℃。

方案78

试剂和条件：a)t-BuOK、烯丙基溴、THF、0℃；b)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；c)i)9-BBN、THF、室温；ii)H₂O、3N NaOH水溶液、30％H₂O₂、0℃到室温；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)DDQ、苯、回流。

方案79

试剂和条件：a)K₂CO₃、MeOH、室温；b)10％Pd/C、H₂、EtOAc、室温；c)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案80

试剂和条件：a)吡咯烷、回流；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)NH₂OH·HCl、6N HCl水溶液、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案81

试剂和条件：a)1-乙酰基哌嗪、NMP、100℃；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；c)NaOMe、MeOH、55℃；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、DMF、55℃。

方案82

试剂和条件：a)i)6-氯吡啶-3-甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、微波、120℃；ii)DDQ、CH₂Cl₂、室温；b)环丙基硼酸、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、三环己基膦、甲苯、H₂O、微波、130℃；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案83

试剂和条件：a)PhB(OH)₂、K₂CO₃、Pd(PPh₃)₄、甲苯、EtOH、H₂O、微波、110℃；b)3N HCl水溶液、THF、MeOH、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案84

试剂和条件：a)乙烯基三氟硼酸钾、K₃PO₄、Pd₂(dba)₃、三环己基膦、1,4-二

烷、H₂O、微波、140℃；b)3N HCl水溶液、MeOH、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)6N HCl、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)MeSO₂Na、AcOH、EtOH、60℃；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案85

试剂和条件：a)2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、80℃；b)m-CPBA、CH₂Cl₂、室温；c)Ac₂O、80℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)MsCl、Et₃N、DMAP、CH₂Cl₂、0℃；f)MeSO₂Na、DMF、室温；g)3N HCl水溶液、MeOH、室温；h)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；i)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃；j)K₂CO₃、MeOH、室温；k)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案86

试剂和条件：a)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)MePPh₃Br、t-BuOK、THF、0℃-室温；c)3N HCl水溶液、THF、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃；f)MeSO₂Na、AcOH、EtOH、60℃；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案87

试剂和条件：a)乙二醇、p-TsOH·H₂O、室温；b)Li/NH₃(l)、THF、H₂O、-78℃；烯丙基溴、-78℃；c)i)NaBH₄、EtOH、0℃；ii)3N HCl水溶液、室温。

方案88

试剂和条件：a)2-氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；b)i)2-环丙基-4-甲脒吡啶盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)戴斯-马丁高碘烷、CH₂Cl₂、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)DDQ、甲苯、85℃。

方案89

试剂和条件：a)H₂、10％Pd/C、EtOAc、室温；b)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案90

试剂和条件：a)i)乙基乙烯基酮、Et₃N、MeCN、75℃；ii)D-苯丙氨酸、PPTS、DMSO、45℃；b)i)NaBH₄、EtOH、0℃；ii)结晶；c)i)H₂、10％Pd/C、吡啶、THF、室温；ii)3N HCl水溶液、EtOH、室温；d)乙二醇、p-TsOH·H₂O、甲苯、回流、-H₂O；e)Na₂WO₄·2H₂O、Na₂HPO₄·12H₂O、30％H₂O₂水溶液、DMA、90℃；f)2-氟苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、THF、室温；g)i)盐酸脒、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)DDQ、CH₂Cl₂、室温；h)3N HCl水溶液、MeOH、THF、室温；i)1)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；2)6N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、H₂O、55℃；j)NaOMe、MeOH、55℃；k)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案91

试剂和条件：a)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；b)N-甲基苯胺、p-TsOH·H₂O、MgSO₄、CH₂Cl₂、室温；c)t-BuOK、MeI、THF、0℃；d)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案92

试剂和条件：a)(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯、苯、80℃；b)H₂、10％Pd/C、EtOAc、室温；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃；h)1N HCl水溶液、EtOH、50℃；i)Me₂NH·HCl、HATU、DIPEA、CH₂Cl₂、0℃到室温。

方案93

试剂和条件：a)EtSO₂Na、AcOH、EtOH、60℃；b)K₂CO₃、MeOH、室温；c)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案94

试剂和条件：a)m-CPBA、CH₂Cl₂、室温；b)i)TFAA、CH₂Cl₂、室温；ii)饱和NaHCO₃水溶液、EtOAc、室温；c)MsCl、Et₃N、DMAP、CH₂Cl₂、0℃；d)EtSO₂Na、DMF、室温；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案95

试剂和条件：a)NaBH₄、EtOH、0℃；b)Li/NH₃(l)、t-BuOH、THF、-78℃；c)H₂、10％Pd/C、EtOAc、1atm、室温；d)乙二醇、p-TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；e)PDC、MgSO₄、CH₂Cl₂、室温；f)2-F-PhCHO、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；g)i)盐酸脒、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；h)3N HCl水溶液、THF、室温；i)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH、12N HCl水溶液、50℃；j)K₂CO₃、MeOH、室温；k)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案96

试剂和条件：a)t-BuOK、烯丙基溴、THF、0℃；b)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；c)i)i-Bu₃Al、CH₂I₂、CH₂Cl₂、室温；ii)NMO、OsO₄、丙酮、H₂O、0℃到室温；d)NaOMe、MeOH、55℃；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案97

试剂和条件：a)i)盐酸脒、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)戴斯-马丁高碘烷、CH₂Cl₂、室温；c)H₂、10％Pd/C、EtOAc、室温；d)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；ii)6NHCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；e)NaOMe、MeOH、55℃；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案98

试剂和条件：a)芳基硼酸、Pd(dppf)Cl₂、K₂CO₃、1,4-二

烷、90℃；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、室温；ii)12N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃、2小时；ii)吡啶、60℃。

方案99

试剂和条件：a)459、苯甲酸、室温；b)NaBH₄、EtOH、0℃；c)Li/NH₃(l)、t-BuOH、THF、-78℃；d)H₂、10％Pd/C、EtOAc、1atm、室温；e)乙二醇、p-TsOH·H₂O、苯、回流、-H₂O；f)PDC、MgSO₄、CH₂Cl₂、室温；g)2-F-PhCHO、KF/Al₂O₃、i-PrOH、室温；h)i)4-喹啉甲脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；i)3N HCl水溶液、THF、室温到50℃；j)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH、6N HCl水溶液、55℃；k)K₂CO₃、MeOH、室温；l)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案100

试剂和条件：a)i)脒HCl、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)HCl水溶液、THF、室温到50℃；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)HCl水溶液、H₂NOH·HCl、EtOH、55℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案101

试剂和条件：a)t-BuOK、3-氯-2-甲基丙烯、THF、0℃到室温；b)H₂NOH·HCl、HCl水溶液、EtOH、60℃到室温；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)DDQ、甲苯、室温。

方案102

试剂和条件：a)i)2-环丙基异烟碱脒(2-cyclopropylisonicotinimidamide)、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)3N HCl水溶液、THF、室温；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH、12N HCl水溶液、50℃；d)K₂CO₃、MeOH、室温；e)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案103

试剂和条件：a)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；b)N-甲基苯胺、

分子筛、p-TsOH、CH₂Cl₂、室温；c)i)LDA、环己烷、THF、0℃；ii)烯丙基溴、0℃；d)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、55℃；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)10％Pd/C、H₂(1atm)、EtOAc、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案104

试剂和条件：a)i)LDA、环己烷、THF、0℃；ii)MeI、0℃；b)NH₂OH·HCl、EtOH、1N HCl水溶液、55℃；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案105

试剂和条件：a)2-F-苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；b)i)脒HCl、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；c)HCl水溶液、THF、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、室温；e)NH₂OH·HCl、12NHCl水溶液、EtOH、55℃；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案106

试剂和条件：a)H₂(1atm)、5％Pd/C、95％EtOH水溶液、室温；b)2-乙基-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷、p-TsOH、乙二醇、15℃；c)2-F-苯甲醛、KF/Al₂O₃、EtOH、室温；d)i)脒HCl、K₂CO₃、EtOH、回流；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；e)HCl水溶液、THF、室温；f)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；g)NH₂OH·HCl、12N HCl水溶液、EtOH、55℃；h)K₂CO₃、MeOH、室温；i)1)DBDMH、DMF、0℃；2)吡啶、60℃。

方案107

试剂和条件：a)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯、苯、室温；c)H₂(1atm)、10％Pd/C、EtOAc、室温；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)HCO₂Et、NaOEt、EtOH、室温；f)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃到室温；g)NH₄Cl、AlMe₃、甲苯、0℃到室温；h)K₂CO₃、MeOH、室温；i)1)DBDMH、DMF、0℃；2)吡啶、60℃。

方案108

试剂和条件：a)KCN、18-冠-6、MeCN、50℃；b)H₂(1atm)、W2阮尼镍(Raney nickel)、MeOH、室温；c)NaOAc、Ac₂O、室温；d)3N HCl水溶液、THF、室温；e)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、100℃；f)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃到室温；g)K₂CO₃、MeOH、室温；h)1)DBDMH、DMF、0℃；2)吡啶、60℃。

方案109

试剂和条件：a)i)3-溴异烟碱脒盐酸盐、K₂CO₃、EtOH、室温到80℃；ii)MnO₂、CH₂Cl₂、室温；b)PhB(OH)₂、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、1,4-二

烷、DMF、100℃；c)3N HCl水溶液、MeOH、室温；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；e)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃到室温；f)K₂CO₃、MeOH、室温；g)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案110

试剂和条件：a)环丙基三氟硼酸钾、K₃PO₄、Pd(OAc)₂、RuPhos、甲苯、水、100℃；b)3NHCl水溶液、MeOH、室温；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温；d)NH₂OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃到室温；e)K₂CO₃、MeOH、室温；f)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、60℃。

方案111

试剂和条件：a)t-BuOK、EtI、THF、0℃；b)NH₂OH·HCl、1N HCl水溶液、EtOH、60℃；c)K₂CO₃、MeOH、室温；d)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、DMF、55℃。

方案112

试剂和条件：a)乙二醇、p-TsOH·H₂O、15℃；b)Li、NH₃(liq.)、H₂O、THF、-78℃到-30℃；c)LiAlH₄、Et₂O、-78℃；d)PhCOCl、吡啶、CH₂Cl₂、15℃；e)3N HCl水溶液、EtOH、20℃；f)重氮乙酸乙酯、BF₃·OEt₂、Et₂O、0℃到25℃；g)LiI、H₂O、2,4,6-三甲基吡啶、150℃；h)2M NaOH水溶液、EtOH、15℃；i)MOMCl、(i-Pr)₂EtN、CH₂Cl₂、室温；j)PhCHO、t-BuOK、t-BuOH、回流；k)2-甲基异烟碱脒盐酸盐、t-BuOK、1,4-二

烷、200℃、微波；l)12N HCl水溶液、THF、H₂O、室温；m)戴斯-马丁高碘烷、CH₂Cl₂、室温；n)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃到室温；ii)12N HCl水溶液、NH₂OH·HCl、EtOH、55℃；o)NaOMe、MeOH、55℃；p)i)DBDMH、DMF、0℃；ii)吡啶、55℃。

方案113

试剂和条件：a)氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根-kP)]铂(II)、EtOH、H₂O、回流。

方案114

ii.表征

I.一般信息

除非另有说明，否则商业试剂依原样使用，并且所有反应均在氮气气氛下进行。除非另有说明，否则甲脒是使用文献报道的程序(Garigipati,1990)由相应的腈或羧酸酯制备。所有溶剂均为HPLC或ACS级。核磁共振(NMR)谱是在Varian Inova-400谱仪上、在400MHz(¹H NMR)或100MHz(¹³C NMR)操作频率下记录。化学位移(δ)是相对于残余溶剂(对于¹H NMR来说，通常为三氯甲烷δ7.26ppm)以ppm给出，且偶合常数(J)以Hz给出。将多重性列入表格，s表示单峰，d表示二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰且m表示多重峰。质谱记录于WatersMicromass ZQ或Agilent 6120质谱仪上。

II.化合物表征

化合物2：将化合物1(750.00g，5.95mol)溶解于MeCN(8L)中。在10℃逐滴添加乙基乙烯基酮(625.15g，7.43mol)和喹诺酮(962.57g，9.51mol)。将混合物搅拌约4小时，在此期间保持温度低于25℃。TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)指示起始物质完全耗尽。在旋转式蒸发器上移除MeCN，且将残余物用乙酸乙酯(8L)稀释。将混合物用饱和KH₂PO₄水溶液(8L)和盐水(5L)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且过滤。用MeCN(1L)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到呈黄色油状的化合物2(1.20kg，96％产率)。m/z＝211.1(M+1)。

化合物3：将化合物2(425.00g，2.02mol)、R-苯丙氨酸(267.11g，1.62mol)、(1S)-(+)-樟脑磺酸(281.72g，1.21mol)于MeCN(2.1L)中的悬浮液在50℃加热24小时，接着在60℃加热48小时。将混合物冷却到室温，且分配于EtOAc(3L)与饱和NaHCO₃水溶液(3L)之间。将有机萃取物用盐水(3L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物经由硅胶垫过滤，且用8/1到6/1石油醚/EtOAc洗脱。浓缩滤液，得到粗制化合物3(388g，定量产量)。

将粗制化合物3(1.55kg，8.06mol)溶解于MTBE(1.55L)中。将混合物冷却到0℃，且用经纯化的化合物3接种。使混合物在0℃保持2小时，接着冷却到-10℃且在相同温度下保持24小时。将沉淀物通过过滤收集，且用冷MTBE(300mL)洗涤，得到呈白色固体状的化合物3(792g，51％产率)。m/z＝193.1(M+1)。

化合物4：将化合物3(200.00g，1.04mol)溶解于EtOH(2.80L)中且冷却到-5℃(内部温度)。历经30分钟逐份添加硼氢化钠(11.02g，291.30mmol)。将混合物搅拌2小时，在此期间控制内部反应温度低于0℃。TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/1)展示起始物质完全消耗。逐滴添加乙酸(96mL，1.68mol)。搅拌30分钟之后，将反应混合物在旋转式蒸发器上浓缩。添加EtOAc(1.5L)且将混合物冷却到0℃。添加NaOH水溶液[由NaOH(80g，2mol)和冰水(1L)制成]以将pH调节到约8。用EtOAc(500mL×3)萃取溶液。将合并的有机萃取物用水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，经由硅胶垫过滤且真空浓缩，得到呈粘性无色油状的化合物4(204.20g，定量产量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝195.1(M+1)

化合物5：向化合物4(204.20g，≤1.04mol)于EtOAc(2.00L)中的溶液中添加5％钯/硫酸钡(25.00g)。在20℃，在氢气(15psi)下将混合物搅拌96小时。滤出催化剂，且用EtOAc(500mL)洗涤。将合并的滤液与洗液浓缩，得到呈油状的化合物5(207g，定量产量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物6：将化合物5(207.00g，≤1.04mol)于EtOH(2.00L)中的溶液在20℃用3NHCl水溶液(738.4mL，2.22mol)处理。将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物用EtOAc(2.5L)稀释且用盐水(2×1L)洗涤。浓缩有机萃取物，且将残余物经由硅胶垫过滤(用10/1到8/1石油醚/EtOAc洗脱)，得到呈淡黄色固体状的粗制产物(203.25g)。将固体溶解于40℃的MTBE(1.22L)中且添加正戊烷(1.22mL)。将溶液冷却到室温，用经纯化的化合物6接种，且在-20℃保持16小时。将沉淀物通过过滤收集，用MTBE与正戊烷的冷(-20℃)混合物(1/1，100mL)洗涤，且在真空下干燥，得到呈白色固体状的化合物6(98g，48％产率)。m/z＝197.2(M+1)

化合物7：向化合物6(118.00g，601.15mmol)于甲苯(2.60L)中的溶液中依序添加对甲苯磺酸吡啶

(15.11g，60.13mmol)和乙二醇(373.13g，6.01mol)。经由迪安-斯塔克分离器(Dean-Stark trap)将反应物加热到回流维持3小时。TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)展示反应完成。将混合物冷却到室温，且用水(2×1L)洗涤。用甲苯(2×1L)萃取水性洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈玻璃样固体状的化合物7(158.00g，定量产量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝241.1(M+1)。

化合物8：将十二水合磷酸氢二钠(18.5g，51.66mmol)和钨酸钠喹诺酮(4.26g，12.90mmol)溶解于30％H₂O₂水溶液(175.49g，1.55mol)中，得到黄色溶液。在60℃，历经15分钟将所述溶液逐滴添加到化合物7(311.00g，1.29mol)于N,N-二甲基乙酰胺(2.60L)中的溶液中。在90℃加热混合物3小时。TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝3:1)展示反应完成。将混合物冷却到室温且用EtOAc(5L)稀释。将混合物依序用10％Na₂SO₃水溶液(2.5L)和水(4×2L)洗涤混合物。用EtOAc(2×1L)萃取水性洗液。将合并的有机萃取物用水(2×1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于40℃的庚烷(880mL)中。将溶液在4℃冷却1小时，用经纯化的化合物8接种，且接着在-20℃保持20小时。将沉淀物通过过滤收集，用冷(-20℃)庚烷(300mL)洗涤，且在真空下干燥，得到呈白色固体状的化合物8(198.2g，64％产率)。m/z＝239.2(M+1)。

化合物9：在室温下，在氮气下向化合物8(10g，42.0mmol)于THF(63mL)中的搅拌溶液中依序添加碳酸二甲酯(35.3mL，419.3mmol)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液，5.1g，127.5mmol)。添加之后，将混合物在80℃加热16小时，且冷却到0℃。通过逐滴添加饱和KH₂PO₄水溶液来淬灭反应且用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到10％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物9(11.1g，89％产率)。m/z＝297(M+1)。

化合物10：将化合物9(5.47g，18.47mmol)溶解于EtOH(65mL)中。添加硫脲(14g，183.9mmol)和叔丁醇钾(2.1g，18.71mmol)。在回流下加热16小时之后，浓缩反应混合物，与水(50mL)混合，且用3N HCl水溶液中和。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物10(5.95g，定量产量)。m/z＝323(M+1)。

化合物11：将氯乙酸(17.5g，185.2mmol)中的化合物10(5.95g，18.47mmol)在75℃加热1小时。添加水(15mL)，且在100℃将混合物加热4小时。添加浓HCl水溶液(1.5mL，18mmol)。将混合物在100℃加热另外16小时，冷却且用冰水(50mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集，且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物11(4.8g，99％产率)。m/z＝263(M+1)。

化合物12：将化合物11(4.8g，18.30mmol)溶解于POCl₃(25mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20.12mmol)。将混合物在90℃加热16小时，冷却且倾入冰中。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，且在真空下干燥，得到呈棕色固体状的化合物12(2.3g，42％产率)。m/z＝299(M+1)。

化合物13：向化合物12(100mg，0.33mmol)于MeOH(3.3mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.10mL，0.43mmol)。将混合物在50℃搅拌1小时且冷却到室温。添加1NHCl水溶液(0.5mL，0.5mmol)，且浓缩混合物。使残余物分配于EtOAc与水之间，且将有机萃取物用水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物13(82mg，83％产率)。m/z＝295(M+1)。

化合物14a：将化合物13(150mg，0.509mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(111mg，0.726mmol)、三苯膦(50.8mg，0.194mmol)、磷酸钾(324mg，1.528mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2.1mL)和DMF(4.2mL)中的混合物用N₂鼓泡30分钟。添加乙酸钯(II)(22.9mg，0.102mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。将反应混合物在95℃加热2小时，冷却到室温且过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物14a(136mg，73％产率)。m/z＝368(M+1)。

化合物15a：在室温下，向化合物14a(130mg，0.354mmol)于甲酸乙酯(3mL，37.3mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.81mL，3.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且分配于KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于EtOH(3mL)和水(0.3mL)中，且用羟胺盐酸盐(32mg，0.46mmol)处理。将混合物在55℃加热过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的化合物15a(95mg，68％产率)。m/z＝393(M+1)。

化合物16a：向化合物15a(86.9mg，0.221mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.3mL，1.30mmol)。将反应混合物在55℃搅拌3小时，冷却且浓缩。使残余物分配于KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间，且将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈固体状的化合物16a(58mg，67％产率)。m/z＝393(M+1)。

T2：在室温下，向化合物16a(56mg，0.143mmol)于苯(14mL)中的溶液中添加DDQ(42mg，0.186mmol)。使反应混合物回流3小时，冷却到室温且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T2(28mg，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.94(s,1H),8.32(m,1H),7.89(m,1H),7.77(m,1H),4.11(s,3H),4.03(s,3H),2.89(dd,J＝6.7,18.7Hz,1H),2.62(m,2H),2.15(m,2H),1.78(m,1H),1.46(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝391(M+1)。

化合物14b：将化合物13(150mg，0.509mmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(168mg，0.767mmol)、三苯膦(50.8mg，0.194mmol)、磷酸钾(324mg，1.53mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2.1mL)和DMF(4.2mL)中的混合物用氮气鼓泡30分钟。添加乙酸钯(II)(22.9mg，0.102mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。将反应混合物在95℃加热16小时，冷却到室温且过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物14b(140mg，78％产率)。m/z＝352(M+1)。

化合物15b：在室温下，向化合物14b(130mg，0.370mmol)于甲酸乙酯(3mL，37.3mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.85mL，3.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且分配于KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于EtOH(4mL)和水(0.4mL)中，且用羟胺盐酸盐(33.5mg，0.482mmol)处理。将混合物在55℃加热过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的化合物15b(98mg，70％产率)。m/z＝377(M+1)。

化合物16b：向化合物15b(90mg，0.239mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.33mL，1.43mmol)。将反应混合物在55℃搅拌3小时，冷却且浓缩。使残余物分配于KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间，且将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物16b(66mg，73％产率)。m/z＝377(M+1)。

化合物T3：在室温下，向化合物16b(60mg，0.159mmol)于苯(14mL)中的溶液中添加DDQ(47mg，0.207mmol)。使反应混合物回流3小时，冷却到室温且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T3(22mg，37％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),4.13(s,3H),2.89(dd,J＝6.7,18.8Hz,1H),2.71(s,3H),2.61(m,2H),2.16(m,2H),1.77(m,1H),1.47(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝375(M+1)。

化合物14c：将化合物13(50mg，0.17mmol)、3-甲基吡啶-4-硼酸(35mg，0.26mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、磷酸钾(108mg，0.51mmol)和乙酸钯(7.6mg，0.034mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)和DMF(0.7mL)中，于微波小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热5小时。将混合物冷却到室温，经由硅胶柱塞过滤，且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物14c(58mg，97％产率)。m/z＝352(M+1)。

化合物15c：在0℃，向化合物14c(80mg，0.23mmol)于甲酸乙酯(0.55mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.78mL，3.38mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.57mL，3.42mmol)、EtOH(2.3mL)和羟胺盐酸盐(24mg，0.35mmol)。在55℃加热混合物4小时。添加EtOAc。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物15c(63mg，74％产率)。m/z＝377(M+1)。

化合物16c：将化合物15c(55mg，0.15mmol)溶解于MeOH(1.5mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，50μL，0.22mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％KH₂PO₄水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物16c(48mg，87％产率)。m/z＝377(M+1)。

T4：将化合物16c(38mg，0.10mmol)溶解于甲苯(2mL)和苯(1mL)中。添加DDQ(25mg，0.11mmol)。将混合物在85℃加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T4(22mg，58％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.84(s,1H),8.60(m,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.08(s,3H),2.90(dd,J＝6.0,18.8Hz,1H),2.67(s,3H),2.65(m,2H),2.16(m,2H),1.78(m,1H),1.47(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝375(M+1)。

化合物14d：将化合物13(150mg，0.51mmol)、吡啶-4-硼酸(93mg，0.76mmol)、三苯膦(51mg，0.19mmol)、磷酸钾(324mg，1.52mmol)和乙酸钯(22mg，0.10mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2.1mL)和DMF(1.1mL)中，于微波小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热5小时。将混合物冷却到室温，经由硅胶柱塞过滤，且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物14d(155mg，90％产率)。m/z＝338(M+1)。

化合物15d：在0℃，向化合物14d(90mg，0.27mmol)于甲酸乙酯(0.64mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.93mL，4.03mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.67mL，4.02mmol)、EtOH(2.5mL)和羟胺盐酸盐(28mg，0.40mmol)。在55℃加热混合物3小时。添加EtOAc。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物15d(63mg，65％产率)。m/z＝363(M+1)。

化合物16d：将化合物15d(63mg，0.17mmol)溶解于MeOH(1.7mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，60μL，0.26mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％KH₂PO₄水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物16d(68mg，定量产量)。m/z＝363(M+1)。

T5：将化合物16d(60mg，0.17mmol)溶解于苯(3.3mL)中。添加DDQ(41mg，0.18mmol)。将混合物在85℃加热40分钟，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T5(30mg，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),8.79(m,2H),8.30(m,2H),4.14(s,3H),2.90(dd,J＝5.9,19.1Hz,1H),2.63(m,2H),2.15(m,2H),1.77(dq,J＝6.8,13.5Hz,1H),1.47(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝361(M+1)。

化合物14e：称取化合物13(50mg，0.17mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(36mg，0.26mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、磷酸钾(108mg，0.51mmol)和乙酸钯(8mg，0.036mmol)置于小瓶中，且在真空下保持。添加1,2-二甲氧基乙烷(0.73mL)和DMF(0.37mL)(用氮气鼓泡5分钟)。将小瓶用氮气填充，且在

微波合成仪中，在100℃加热100分钟。将混合物冷却到室温，经由硅胶柱塞过滤，且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物14e(58mg，96％产率)。m/z＝356(M+1)。

化合物15e：在0℃，向化合物14e(53mg，0.15mmol)于甲酸乙酯(0.36mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.52mL，2.25mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.37mL，2.22mmol)、EtOH(1.5mL)和羟胺盐酸盐(16mg，0.23mmol)。在55℃加热混合物16小时。添加EtOAc。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物15e(37mg，65％产率)。m/z＝381(M+1)。

化合物16e：将化合物15e(37mg，0.097mmol)溶解于MeOH(2mL)中。添加碳酸钾(68mg，0.49mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加EtOAc和1N HCl水溶液(1mL)。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物16e(32mg，86％产率)。m/z＝381(M+1)。

T6：将化合物16e(27mg，0.071mmol)溶解于苯(1.5mL)中。添加DDQ(18mg，0.079mmol)。将混合物在85℃加热2小时且冷却到室温。将反应混合物通过快速色谱(硅胶，用0％到15％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物T6(8mg，30％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(td,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.93(s,1H),4.14(s,3H),2.91(dd,J＝6.2,18.9Hz,1H),2.64(m,2H),2.16(m,2H),1.79(m,1H),1.47(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝379(M+1)。

化合物17：将化合物13(100mg，0.34mmol)、吡啶-3-硼酸(62mg，0.50mmol)、三苯膦(34mg，0.13mmol)、磷酸钾(216mg，1.02mmol)和乙酸钯(15mg，0.067mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)和DMF(0.7mL)中，于微波小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热5小时。将混合物冷却到室温，经由硅胶柱塞过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物17(106mg，92％产率)。m/z＝338(M+1)。

化合物18：在-78℃，向化合物17(95mg，0.28mmol)于THF中(1.4mL)的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1M于THF中，0.42mL，0.42mmol)。在-78℃将混合物搅拌10分钟之后，添加含有苯硒酰氯(82mg，0.43mmol)的THF(1.4mL)。将混合物在-78℃搅拌另外1.5小时。添加饱和NH₄Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到部分纯化产物。将产物溶解于EtOAc(4mL)和THF(1.2mL)中。在室温下添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.14mL，1.37mmol)。将反应物搅拌1小时。添加10％Na₂SO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到呈白色固体状的化合物18(46mg，48％产率)。m/z＝336(M+1)。

化合物19：将化合物18(36mg，0.11mmol)和碘(27mg，0.11mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液在80℃加热16小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％Na₂SO₃水溶液、1NHCl水溶液和水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的化合物19(23mg，46％产率)。m/z＝462(M+1)。

T7：将化合物19(21mg，0.046mmol)、氰化锌(17mg，0.14mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物用氮气鼓泡2分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。将反应物在氮气下，在80℃加热1小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T7(2.1mg，13％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.72(m,2H),7.44(m,1H),4.12(s,3H),2.88(dd,J＝6.0,18.8Hz,1H),2.62(m,2H),2.15(m,2H),1.77(m,1H),1.47(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝361(M+1)。

化合物20：称取化合物13(60mg，0.20mmol)、4-吡啶胺(38mg，0.40mmol)、碳酸铯(100mg，0.31mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4mg，0.004mmol)置于小瓶中。将小瓶密封，且在真空下保持。添加1,4-二

烷(1mL，用氮气鼓泡10分钟)。将小瓶用氮气填充，在100℃加热16小时，且冷却到室温。添加丙酮。将混合物经由硅胶垫过滤且用丙酮洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物20(70mg，97％产率)。m/z＝353(M+1)。

化合物21：在0℃，向化合物20(60mg，0.17mmol)于甲酸乙酯(0.41mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.58mL，2.51mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.42mL，2.52mmol)、EtOH(2mL)和羟胺盐酸盐(18mg，0.26mmol)。将混合物在55℃加热2.5小时。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到化合物21(52mg，81％产率)。m/z＝378(M+1)。

化合物22：将化合物21(45mg，0.12mmol)溶解于MeOH(1.2mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，42μL，0.18mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液洗涤。用EtOAc萃取水性洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物22，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝378(M+1)。

T8：将化合物22(如上所得的全部)溶解于苯(2.4mL)中。添加DDQ(30mg，0.13mmol)。将混合物在85℃加热40分钟，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液，且在室温下将混合物搅拌10分钟。用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％丙酮/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物T8(11mg，25％产率(始于化合物21))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74(s,1H),8.49(m,2H),7.58(m,2H),7.15(br s,1H),4.04(s,3H),2.77(ddd,J＝1.2,7.3,17.8Hz,1H),2.54(m,2H),2.10(m,2H),1.73(m,1H),1.44(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝376.2(M+1)。

化合物23：在0℃，向化合物13(117mg，0.40mmol)于甲酸乙酯(0.96mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.92mL，3.98mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.67mL，4.02mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(42mg，0.60mmol)。在55℃加热混合物2小时。移除溶剂。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物23(93mg，73％产率)。m/z＝320(M+1)。

化合物25：称取化合物23(50mg，0.16mmol)、喹诺酮-4-硼酸(45mg，0.26mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、磷酸钾(108mg，0.51mmol)和乙酸钯(7.6mg，0.034mmol)置于小瓶中，且在真空下保持。添加1,2-二甲氧基乙烷(0.7mL)和DMF(0.35mL)(用氮气鼓泡5分钟)。将小瓶用氮气填充，且在

微波合成仪中，在110℃加热5小时。将混合物冷却到室温，经由硅胶柱塞过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到10％丙酮/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到化合物24与25的混合物(15mg，23％产率)，其呈玻璃样固体状。将混合物溶解于MeOH(0.72mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，13μL，0.056mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％KH₂PO₄水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到化合物25。m/z＝413(M+1)。

T9：将化合物25(如上所得的全部)溶解于苯(0.7mL)中。添加DDQ(9mg，0.040mmol)。将混合物在85℃加热20分钟，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到10％丙酮/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T9(6mg，40％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.8Hz,1H),8.88(s,1H),8.77(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),4.12(s,3H),2.95(dd,J＝6.0,18.8Hz,1H),2.71(m,1H),2.60(m,1H),2.18(m,2H),1.81(m,1H),1.51(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝411(M+1)。

化合物26：称取化合物13(100mg，0.34mmol)、碳酸铯(333mg，1.02mmol)、叔丁基N-[2-(三氟硼酸基)乙基]氨基甲酸钾(85mg，0.34mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.019mmol)置于小瓶中。小瓶在真空下保持。添加甲苯(3mL)和水(0.5mL)(两种溶剂用氮气净化5分钟)。将小瓶用氮气填充，在100℃加热16小时，且冷却到室温。将混合物经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物26(105mg，77％产率)。m/z＝404(M+1)。

化合物27和28：在0℃，向化合物26(105mg，0.26mmol)于甲酸乙酯(0.63mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.90mL，3.90mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.65mL，3.90mmol)、EtOH(2.6mL)和羟胺盐酸盐(28mg，0.40mmol)。将混合物在55℃加热2小时。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物27(28mg，25％产率)和化合物28(42mg，45％产率)。化合物27:m/z＝429(M+1)。化合物28:m/z＝357(M+1)。

化合物29：将化合物27(28mg，0.065mmol)溶解于MeOH(0.65mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，23μL，0.10mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液洗涤。用EtOAc萃取水性洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到化合物29，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝429(M+1)。

T10：将化合物29(如上所得的全部)溶解于甲苯(0.65mL)中。添加DDQ(17mg，0.075mmol)。将混合物在90℃加热50分钟，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液，且在室温下将混合物搅拌10分钟。用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到15％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T10(19mg，68％产率(始于化合物27))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),5.17(br s,1H),3.99(s,3H),3.61(m,2H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.79(dd,J＝6.7,18.4Hz,1H),2.54(m,2H),2.09(m,2H),1.71(m,1H),1.44(s,9H),1.39(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝427(M+1)。

化合物30：将化合物28(40mg，0.11mmol)溶解于MeOH(1.1mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，39μL，0.17mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液洗涤。用EtOAc萃取水性洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到化合物30，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝357(M+1)。

T11：将化合物30(如上所得的全部)溶解于甲苯(1.1mL)中。添加DDQ(28mg，0.12mmol)。将混合物在90℃加热40分钟，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液，且在室温下将混合物搅拌10分钟。用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T11(20mg，50％产率(始于化合物28))。T11为3:1比率的甲酰胺互变异构体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[8.80(s),8.79(s),3:1,1H],[8.19(br s),8.09(d,J＝12.1Hz),3:1,1H],[6.15(br s),6.00(br s),3:1,1H],3.99(s,3H),3.80(m,2H),3.08(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(dd,J＝6.7,18.4Hz,1H),2.55(m,2H),2.09(m,2H),1.71(m,1H),1.39(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝355(M+1)。

T12：向化合物T10(9mg，0.021mmol)于CH₂Cl₂(0.2mL)中的溶液中添加TFA(50μL)。在室温下将反应物搅拌1小时且浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，用Et₃N(2滴)处理，且通过快速色谱(硅胶，用0％到20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T12(10mg，定量产量)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(s,1H),8.17(br s,2H),3.95(s,3H),3.49(m,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.78(dd,J＝6.5,18.4Hz,1H),2.54(m,2H),2.07(m,2H),1.69(m,1H),1.37(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝327(M+1)。

化合物31：向4-脒基吡啶盐酸盐(318mg，2.02mmol)于EtOH(1mL)中的混合物中依序添加碳酸钾(560mg，4.06mmol)和化合物9(500mg，1.69mmol)于EtOH(4mL)中的溶液。在室温下将反应物搅拌16小时且浓缩。添加EtOAc(20mL)和水(2mL)。将混合物在65℃加热10分钟，且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)，且在室温下将混合物搅拌另外5分钟。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物31(400mg，65％产率)。m/z＝368(M+1)。

化合物32：在室温下，向化合物31(938mg，2.56mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加氯氧化磷(V)(2.36mL，25.6mmol)。将混合物在100℃加热1小时且冷却到室温。缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液以将pH调节到7。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物32(618mg，71％产率)。m/z＝342(M+1)。

化合物33：将化合物32(618mg，1.81mmol)、苯基硼酸(331mg，2.71mmol)、碳酸钠(575mg，5.42mmol)于1,4-二

烷(14mL)和水(5mL)中的混合物用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)(265mg，0.36mmol)。将混合物用氮气鼓泡另外5分钟，在

微波合成仪中，在100℃加热1小时，且冷却到室温。添加EtOAc和水。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物33(640mg，92％产率)。m/z＝384(M+1)。

化合物34：在0℃，向化合物33(3.01g，7.87mmol)于甲酸乙酯(19mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，27mL，116.9mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(20mL，120mmol)、EtOH(79mL)和羟胺盐酸盐(830mg，11.9mmol)。在55℃加热混合物4小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物34(2.62g，82％产率)。m/z＝409(M+1)。

T13：将化合物34(2.617g，6.41mmol)溶解于MeOH(32mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，2.3mL，9.96mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到室温。添加MTBE和10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T13(2.363g，90％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(m,2H),8.34(m,2H),7.60(m,2H),7.51(m,3H),3.92(dd,J＝5.7,13.8Hz,1H),3.59(dd,J＝5.7,13.7Hz,1H),2.95(m,2H),2.60(qd,J＝6.5,12.9Hz,1H),2.28(t,J＝13.8Hz,1H),2.05(m,1H),1.90(dt,J＝2.7,12.4Hz,1H),1.69(m,1H),1.54(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z＝409(M+1)。

T14和T15：将化合物T13(2.363g，5.79mmol)溶解于无水DMF(14mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(828mg，2.90mmol)的DMF(14mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(1.4mL，17.3mmol)。在55℃将反应物加热3小时，且冷却到室温。添加EtOAc。用水、10％Na₂SO₃水溶液和10％NaH₂PO₄水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过在旋转式蒸发器上与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T14(1.515g，64％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.80(m,2H),8.37(m,2H),7.60(m,2H),7.53(m,3H),2.99(m,2H),2.62(m,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.15(tdd,J＝2.7,6.0,13.8Hz,1H),1.78(m,1H),1.54(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝407(M+1)。

从柱合并含有化合物T15的洗脱份且浓缩。将粗制物质通过快速色谱(C18，用0％到80％MeCN/水洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T15(7mg，0.3％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.79(m,2H),8.38(m,2H),7.62(m,2H),7.53(m,3H),5.32(s,1H),2.94(m,2H),2.29(m,,2H),1.99(m,1H),1.61(tdd,J＝6.2,12.3,18.6Hz,1H),1.39(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z＝423(M+1)。

T16：将化合物T14(100mg，0.25mmol)和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根-kP)]铂(II)(10mg，0.023mmol)于水性90％EtOH/水(2.75mL)中的溶液在回流下加热16小时。浓缩混合物。将残余物通过快速色谱(硅胶，0到50％丙酮/CH₂Cl₂)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T16(46mg，44％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.51(s,1H),8.77(m,2H),8.49(br s,1H),8.42(m,2H),7.60(m,2H),7.52(m,3H),5.69(br s,1H),2.96(m,2H),2.64(m,1H),2.24(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.10(m,1H),1.77(ddt,J＝7.0,10.6,13.4Hz,1H),1.52(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝425(M+1)。

化合物35：将化合物31(2.16g，5.89mmol)和3N HCl水溶液(20mL，60mmol)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌过夜。浓缩样品，冷却，用10％NH₄OH水溶液(50mL)碱化，接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物35(1.80g，95％产率)，其不经纯化即直接用于下一步骤。m/z＝324(M+1)。

化合物36：在室温下，在氮气下，向化合物35(1.67g，5.16mmol)和甲酸乙酯(21mL，260mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，4.8mL，25.6mmol)。搅拌16小时之后，浓缩所述溶液，接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与CHCl₃(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物36(2.09g)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝352(M+1)。

化合物37：在氮气下，将化合物36(全部得自上一步骤)、乙酸(3mL，52.4mmol)和羟胺盐酸盐(540mg，7.77mmol)于EtOH(25mL)中的混合物在60℃加热2小时，接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)碱化且用CHCl₃(100mL)萃取。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物37(1.29g，72％(始于化合物35))。m/z＝349(M+1)。

化合物38：在室温下，在氮气下，向化合物37(1.29g，3.69mmol)于甲醇(37mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，3.5mL，18.7mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与CHCl₃(100mL)之间。将水相用含20％MeOH的CHCl₃(100mL)反萃取。将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物38(1.03g，80％产率)。m/z＝349(M+1)。

T17：在0℃，在氮气下，向化合物38(1.03g，2.95mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(420mg，1.47mmol)于DMF(3mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(2.4mL，29.7mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与含20％MeOH的CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物T17(1.19g，定量产量)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.33(br s,1H),8.87(m,2H),8.80(s,1H),8.18(m,2H),2.92(m,1H),2.62(m,2H),2.20(m,1H),2.12(dt,J＝2.6,12.7Hz,1H),1.76(qdd,J＝6.6,12.9,19.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝347(M+1)。

T18：在室温下，在氮气下，向化合物T17(1.19g，≤2.95mmol)、吡啶(0.84mL，10.38mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)于CH₂Cl₂(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加对甲苯磺酰氯(980mg，5.14mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。搅拌2天之后，浓缩样品，接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc、接着5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到化合物T18(341mg，23％产率)且回收呈褐色固体状的化合物T17(507mg，49％产率)。T18:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.84(s,1H),8.77(m,2H),8.01(m,4H),7.43(m,2H),3.07(ddd,J＝1.1,6.8,18.9Hz,1H),2.84(ddd,J＝7.6,11.2,18.9Hz,1H),2.59(m,1H),2.51(s,3H),2.16(m,2H),1.80(m,1H),1.48(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝501(M+1)。

化合物39：将化合物8(2.5g，10.5mmol)溶解于THF(100mL)中。添加苯甲醛(1.15g，10.8mmol)和甲醇钠(30wt.％于甲醇中，7.5g，41.7mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈油状的化合物39(3.4g，定量产量)。m/z＝327(M+1)。

化合物40：将化合物39(3.4g，10.4mmol)溶解于EtOH(50mL)中。添加硫脲(6.3g，82.8mmol)和叔丁醇钾(1.18g，10.5mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。添加水(50mL)。将混合物用3N HCl水溶液中和。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物40(3.8g，94％产率)。m/z＝385(M+1)。

化合物41a：将化合物40(800mg，2.08mmol)溶解于1,4-二

烷(10mL)中。添加噻吩-2-甲酸铜(I)(1.2g，6.29mmol)、四(三苯膦)钯(120mg，0.10mmol)和苯基硼酸(380mg，3.11mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，在100℃搅拌16小时，且冷却到室温。过滤反应混合物。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物41a(250mg，28％产率)。m/z＝427(M+1)。

化合物42a：将化合物41a(250mg，0.59mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物42a(220mg，98％产率)。m/z＝383(M+1)。

化合物43a：将化合物42a(220mg，0.57mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.6mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，420mg，2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，其用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物43a(240mg，定量产量)。m/z＝411(M+1)。

化合物44a：将化合物43a(240mg，0.57mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(82mg，1.18mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物44a(220mg，92％产率)。m/z＝408(M+1)。

化合物45a：将化合物44a(220mg，0.54mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，390mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物45a(220mg，定量产量)。m/z＝408(M+1)。

T19：将化合物45a(220mg，0.54mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(95mg，0.59mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物升温到室温且在50℃搅拌16小时。浓缩混合物。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T19(90mg，41％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.54(m,2H),7.61(m,2H),7.51(m,6H),2.95(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.77(ddt,J＝7.0,10.6,13.3Hz,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝406(M+1)。

化合物41b：将化合物40(800mg，2.08mmol)溶解于1,4-二

烷(10mL)中。添加噻吩-2-甲酸铜(I)(1.2g，6.29mmol)、四(三苯膦)钯(120mg，0.10mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(590mg，3.11mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，在100℃搅拌16小时，且冷却到室温。过滤反应混合物。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，0％到20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的化合物41b(290mg，28％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物42b：将化合物41b(290mg，0.58mmol)溶解于THF(4mL)中，且添加3N HCl水溶液(2mL，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物42b(265mg，定量产量)。m/z＝451(M+1)。

化合物43b：将化合物42b(265mg，0.58mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.6mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，425mg，2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物43b(280mg，定量产量)。m/z＝479(M+1)。

化合物44b：将化合物43b(280mg，0.58mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(82mg，1.18mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物44b(270mg，97％产率)。m/z＝476(M+1)。

化合物45b：将化合物44b(270mg，0.57mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，400mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物45b(270mg，定量产量)。m/z＝476(M+1)。

T20：将化合物45b(270mg，0.57mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(100mg，0.63mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)，且使反应物温热到室温，且在50℃搅拌16小时。浓缩反应混合物。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T20(105mg，39％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,1H),8.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(m,2H),7.53(m,3H),2.98(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.27(dt,J＝2.6,12.7Hz,1H),2.15(m,1H),1.79(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝474(M+1)。

化合物46：在0℃，在氮气下，向T17(1.39g，4.01mmol)和喹诺酮(2.8mL，20.1mmol)于CH₂Cl₂(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐于CH₂Cl₂中的溶液(1.0M，6mL，6.0mmol)。在0℃将样品搅拌2.5小时，浓缩，接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色固体状的化合物46(905mg，47％产率)。m/z＝479(M+1)。

T21：在可密封小瓶中，使化合物46(195mg，0.408mmol)、4-(羟基甲基)苯基硼酸(124mg，0.82mmol)和碳酸钾(170mg，1.23mmol)于1,4-二

烷(8mL)中的混合物脱气。添加1,1'-[双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.041mmol)，且再次使混合物脱气。将小瓶密封且在90℃加热48小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈橙色固体状的化合物T21(20mg，11％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.80(m,2H),8.37(m,2H),7.62(m,2H),7.54(m,2H),4.82(s,2H),3.00(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.1Hz,1H),2.26(m,1H),2.15(m,1H),1.78(ddt,J＝7.1,10.5,13.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝437(M+1)。

化合物47a：将化合物39(370mg，1.13mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加甲脒乙酸盐(240mg，2.30mmol)和叔丁醇钾(380mg，3.39mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。将残余物与水(20mL)混合，且用3N HCl水溶液中和。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，且在真空下干燥，得到呈固体状的化合物47a(305mg，76％产率)。m/z＝353(M+1)。

化合物48a：将化合物47a(305mg，0.87mmol)溶解于CH₂Cl₂(10mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，400mg，4.05mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，得到呈固体状的化合物48a(260mg，86％产率)。m/z＝351(M+1)。

化合物49a：将化合物48a(400mg，1.14mmol)溶解于THF(4mL)中，且添加3N HCl(2mL，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物49a(350mg，定量产量)。m/z＝307(M+1)。

化合物50a：将化合物49a(350mg，1.14mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.6mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，800mg，4.44mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜之后，其用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物50a(380mg，99％产率)。m/z＝335(M+1)。

化合物51a：将化合物50a(380mg，1.14mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(140mg，2.01mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物51a(340mg，90％产率)。m/z＝332(M+1)。

化合物52a：将化合物51a(340mg，1.03mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，800mg，4.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物52a(340mg，定量产量)。m/z＝332(M+1)。

T22：将化合物52a(340mg，1.03mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(180mg，1.13mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物升温到室温且在50℃搅拌16小时。浓缩反应混合物。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T22(150mg，44％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.12(s,1H),8.91(s,1H),7.49(m,5H),2.93(m,2H),2.59(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.21(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.10(m,1H),1.74(m,1H),1.48(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝330(M+1)。

化合物47b：将化合物39(780mg，2.39mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加环己烷甲脒HCl盐(650mg，4.00mmol)和叔丁醇钾(560mg，4.99mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。将残余物与水(20mL)混合，用3N HCl水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈油状的化合物47b(1.05g，定量产量)。m/z＝435(M+1)。

化合物48b：将化合物47b(1.05g，2.42mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，600mg，6.07mmol)。在室温下将混合物搅拌3天且过滤。浓缩滤液，得到呈固体状的化合物48b(900mg，86％产率)。m/z＝433(M+1)。

化合物49b：将化合物48b(900mg，2.08mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物49b(700mg，86％产率)。m/z＝389(M+1)。

化合物50b：将化合物49b(700mg，1.8mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，1300mg，7.2mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到泡沫状化合物50b(745mg，定量产量)。m/z＝417(M+1)。

化合物51b：将化合物50b(745mg，1.80mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加羟胺盐酸盐(245mg，3.52mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物51b(650mg，88％产率)。m/z＝414(M+1)。

化合物52b：将化合物51b(650mg，1.57mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1100mg，6.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物52b(350mg，54％产率)。m/z＝414(M+1)。

T23：将化合物52b(350mg，0.84mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(150mg，0.94mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，且在50℃搅拌16小时。浓缩反应混合物。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T23(150mg，43％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),7.47(m,5H),2.88(m,3H),2.58(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.19(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.05(m,3H),1.87(m,2H),1.73(m,4H),1.46(s,3H),1.39(m,3H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝412(M+1)。

化合物53：在0℃，在氮气下，向化合物31(1.00g，2.72mmol)和喹诺酮(1.9mL，13.6mmol)于CH₂Cl₂(27mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐于CH₂Cl₂中的溶液(1.0M，4mL，4.0mmol)。在0℃将样品搅拌45分钟且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色固体状的化合物53(322mg，24％产率)。m/z＝500(M+1)。

化合物54：在可密封小瓶中，使化合物53(257mg，0.514mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(147mg，0.774mmol)和磷酸钾(330mg，1.55mmol)于DME(10mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(59mg，0.051mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物54(106mg，41％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物55：将化合物54(106mg，0.214mmol)和3N HCl水溶液(0.7mL，2.1mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌过夜。浓缩样品，冷却，用10％NH₄OH水溶液(25mL)碱化，接着用CHCl₃(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物55(95mg，98％产率)，其不经纯化即直接用于下一步骤。m/z＝452(M+1)。

化合物56：在室温下，在氮气下，向化合物55(95mg，0.21mmol)于甲酸乙酯(2.0mL，24.8mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.20mL，1.07mmol)。搅拌16小时之后，将溶液浓缩，接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(10mL)与CHCl₃(10mL)之间。将有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物56(112mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝480(M+1)。

化合物57：在氮气下，将化合物56(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(37mg，0.53mmol)于EtOH(2mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化且用CHCl₃(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物57(98mg，98％产率(始于化合物55))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝477(M+1)。

化合物58：在室温下，在氮气下，向化合物57(98mg，0.206mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.20mL，1.10mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的化合物58(46mg，47％产率)。m/z＝477(M+1)。

T24：在0℃，在氮气下，向化合物58(42mg，0.088mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(13mg，0.045mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.10mL，1.24mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色固体状的化合物T24(14mg，33％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.81(d,J＝5.2Hz,2H),8.35(m,2H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),2.96(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.80(m,1H),1.56(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物60：在可密封小瓶中，将化合物31(1.31g，3.56mmol)和氯氧化磷(V)(3.3mL，35.4mmol)于甲苯(7mL)中的悬浮液用氮气冲洗。将小瓶密封且在100℃加热1小时。将溶液冷却且缓慢倾入NaHCO₃(15g，178mmol)于水(100mL)中的搅拌悬浮液中。将样品在室温下搅拌20分钟，且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到化合物59与60的混合物(714mg)，其呈灰白色固体状。m/z＝386(59,M+1)和342(60,M+1)。

将化合物59与60(714mg)的上述混合物和3N HCl水溶液(5.5mL，16.5mmol)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌过夜。浓缩样品，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化到约pH 9-10，且接着用CHCl₃(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物60(616mg，50％产率(始于化合物31))。m/z＝342(M+1)。

化合物61a：在可密封小瓶中，使化合物60(243mg，0.711mmol)、3-吡啶基硼酸(130mg，1.06mmol)和磷酸钾(450mg，2.12mmol)于1,4-二

烷(7mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(82mg，0.071mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热48小时。将深色样品冷却，浓缩且接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到呈深黄色油状的化合物61a(257mg，94％产率)。m/z＝385(M+1)。

化合物62a：在室温下，在氮气下，向化合物61a(257mg，0.668mmol)于甲酸乙酯(4.5mL，55.9mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.63mL，3.36mmol)。搅拌16小时之后，将溶液浓缩，接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物62a(276mg，定量产量)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝413(M+1)。

化合物63a：在氮气下，将化合物62a(276mg，0.668mmol)与羟胺盐酸盐(230mg，3.31mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)碱化。用CHCl₃(25mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过柱和色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物63a(134mg，49％产率)。m/z＝410(M+1)。

化合物64a：在室温下，在氮气下，向化合物63a(134mg，0.327mmol)于甲醇(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.31mL，1.65mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物64a(198mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝410(M+1)。

T25：在0℃，在氮气下，向化合物64a(全部得自上一步骤)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(47mg，0.164mmol)于DMF(3mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.26mL，3.21mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物T25(68mg，51％产率(始于化合物63a))。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.90(dd,J＝0.9,2.3Hz,1H),8.82(m,2H),8.77(dd,J＝1.7,4.9Hz,1H),8.36(m,2H),7.98(ddd,J＝1.7,2.3,7.9Hz,1H),7.49(ddd,J＝0.9,4.9,7.9Hz,1H),3.02(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.28(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.18(ddd,J＝2.8,6.1,12.0Hz,1H),1.82(ddt,J＝7.0,10.3,13.5Hz,1H),1.56(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝408(M+1)。

化合物61b：在可密封小瓶中，使化合物60(327mg，0.956mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(360mg，1.90mmol)和磷酸钾(610mg，2.87mmol)于DME(6mL)和DMF(3mL)中的混合物脱气。添加四(三苯膦)钯(0)(110mg，0.095mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热48小时。将深色样品冷却，浓缩且接着分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈深黄色油状的化合物61b(556mg)。m/z＝452(M+1)。

化合物62b：在室温下，在氮气下，向化合物61b(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.90mL，4.80mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物62b(567mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝480(M+1)。

化合物63b：在氮气下，将化合物62b(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(170mg，2.45mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化。用CHCl₃(25mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物63b(512mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝477(M+1)。

化合物64b：在室温下，在氮气下，向化合物63b(全部得自上一步骤)于MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.90mL，4.80mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与CHCl₃(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物64b(468mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝477(M+1)。

T26：在0℃，在氮气下，向化合物64b(全部得自上一步骤)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(137mg，0.479mmol)于DMF(3mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.77mL，9.52mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T26(26mg，6％产率(始于化合物60))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.81(m,2H),8.36(m,2H),7.87(m,1H),7.80(m,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),2.95(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.28(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.80(ddt,J＝6.8,10.8,13.4Hz,1H),1.55(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物61c：在可密封小瓶中，使化合物60(200mg，0.585mmol)、4-甲基苯基硼酸(160mg，1.17mmol)和磷酸钾(370mg，1.74mmol)于1,4-二

烷(6mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物61c(273mg)。m/z＝398(M+1)。

化合物62c：在室温下，在氮气下，向化合物61c(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.65mL，3.46mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物62c(269mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝426(M+1)。

化合物63c：在氮气下，将化合物62c(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化。用CHCl₃(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物63c(257mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝423(M+1)。

化合物64c：在室温下，在氮气下，向化合物63c(全部得自上一步骤)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.57mL，3.04mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物64c(209mg，84％产率(始于化合物60))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝423(M+1)。

T27：在0℃，在氮气下，向化合物64c(209mg，0.495mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(71mg，0.248mmol)于DMF(3mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.40mL，4.96mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物T27(84mg，40％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.79(m,2H),8.37(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),3.00(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.15(ddd,J＝3.2,6.3,14.0Hz,1H),1.77(ddt,J＝7.3,10.3,13.3Hz,1H),1.54(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝421(M+1)。

化合物61d：在可密封小瓶中，使化合物60(200mg，0.585mmol)、4-甲基苯基硼酸(180mg，1.15mmol)和磷酸钾(370mg，1.74mmol)于1,4-二

烷(6mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物61d(224mg，92％产率)。m/z＝418(M+1)。

化合物62d：在室温下，在氮气下，向化合物61d(224mg，0.536mmol)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.50mL，2.66mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物62d(288mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝446(M+1)。

化合物63d：在氮气下，将化合物62d(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化。用CHCl₃(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物63d(235mg，99％产率(始于化合物61d))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝443(M+1)。

化合物64d：在室温下，在氮气下，向化合物63d(235mg，0.530mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.50mL，2.66mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物64d(130mg，55％产率)。m/z＝443(M+1)。

T28：在0℃，在氮气下，向化合物64d(130mg，0.293mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(42mg，0.146mmol)于DMF(3mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.25mL，3.09mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，且接着用Et₂O洗涤，得到呈灰白色固体状的化合物T28(40mg，31％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.81(m,2H),8.35(m,2H),7.57(m,2H),7.51(m,2H),2.99(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.16(tdd,J＝2.7,6.0,14.0Hz,1H),1.79(ddt,J＝7.1,10.4,13.3Hz,1H),1.54(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝441(M+1)。

化合物61e：在可密封小瓶中，使化合物60(200mg，0.585mmol)、4-吡啶基硼酸(140mg，1.14mmol)和磷酸钾(370mg，1.74mmol)于1,4-二

烷(6mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物61e(90mg，40％产率)。m/z＝385(M+1)。

化合物62e：在室温下，在氮气下，向化合物61e(90mg，0.234mmol)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.22mL，1.17mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物62e(102mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝413(M+1)。

化合物63e：在氮气下，将化合物62e(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(41mg，0.59mmol)于EtOH(25mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化。用CHCl₃(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物63e(72mg，75％产率(始于化合物61e))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝410(M+1)。

化合物64e：在室温下，在氮气下，向化合物63e(72mg，0.176mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.17mL，0.91mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物64e(58mg，80％产率)。m/z＝410(M+1)。

T29：在氮气下，在0℃，向化合物64e(58mg，0.142mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(20mg，0.070mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.11mL，1.36mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的化合物T29(13mg，22％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.82(m,4H),8.35(m,2H),7.51(m,2H),2.97(m,2H),2.64(qd,J＝6.8,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.19(m,1H),1.82(m,1H),1.55(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝408(M+1)。

化合物61f：在可密封小瓶中，使化合物60(200mg，0.585mmol)、4-甲基苯基硼酸(180mg，1.18mmol)和磷酸钾(370mg，1.74mmol)于1,4-二

烷(6mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物61f(249mg)。m/z＝414(M+1)。

化合物62f：在室温下，在氮气下，向化合物61f(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.56mL，2.98mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物62f(253mg，98％产率(始于化合物60))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝442(M+1)。

化合物63f：在氮气下，将化合物62f(253mg，0.573mmol)与羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化。用CHCl₃(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物63f(268mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝439(M+1)。

化合物64f：在室温下，在氮气下，向化合物63f(全部得自上一步骤)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.57mL，3.04mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物64f(158mg，62％产率(始于化合物62f))。m/z＝439(M+1)。

T30：在0℃，在氮气下，向化合物64f(158mg，0.360mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(52mg，0.182mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.30mL，3.71mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T30(54mg，34％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.80(m,2H),8.37(m,2H),7.63(m,2H),7.04(m,2H),3.90(s,3H),3.04(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.16(m,1H),1.79(m,1H),1.53(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝437(M+1)。

化合物61g：在可密封小瓶中，使化合物60(200mg，0.585mmol)、3,4-二氯苯基硼酸(130mg，0.68mmol)和磷酸钾(370mg，1.74mmol)于1,4-二

烷(6mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.059mmol)，且使混合物再次脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色样品冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物61g(206mg，78％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物62g：在室温下，在氮气下，向化合物61g(206mg，0.455mmol)于甲酸乙酯(10mL，123mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.43mL，2.29mmol)。16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物62g(234mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝480(M+1)。

化合物63g：在氮气下，将化合物62g(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(85mg，1.22mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却且小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化。用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物63g(200mg，92％产率(始于化合物61g))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝477(M+1)。

化合物64g：在室温下，在氮气下，向化合物63g(200mg，0.419mmol)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.39mL，2.08mmol)。在室温下将样品搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物64g(128mg，64％产率)。m/z＝477(M+1)。

T31：在0℃，在氮气下，向化合物64g(128mg，0.268mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(38mg，0.133mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.22mL，2.72mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物T31(74mg，58％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.82(m,2H),8.35(m,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),2.97(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.23(m,2H),1.80(ddt,J＝7.2,10.4,13.3Hz,1H),1.54(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物65和66：将化合物12(1120mg，3.75mmol)溶解于1,4-二

烷(20mL)中。添加碳酸钾(770mg，5.58mmol)、[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(270mg，0.37mmol)和苯基硼酸(456mg，3.73mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在90℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物65(830mg，65％产率)和化合物66(220mg，17％产率)。化合物65:m/z＝341(M+1)。化合物66:m/z＝341(M+1)。

化合物67：将化合物65(830mg，2.43mmol)溶解于1,4-二

烷/DMF(3:1，10mL)中。添加碳酸钾(550mg，3.99mmol)、[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(190mg，0.26mmol)和喹啉-4-基硼酸(450mg，2.60mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在100℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，0到30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物67(160mg，15％产率)。m/z＝434(M+1)。

化合物68：在室温下，向化合物67(160mg，0.37mmol)于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中的将混合物搅拌中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，300mg，1.67mmol)。搅拌过夜之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物68(170mg，定量产量)。m/z＝462(M+1)。

化合物69：将化合物68(170mg，0.37mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(55mg，0.79mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物69(165mg，98％产率)。m/z＝459(M+1)。

化合物70：将化合物69(165mg，0.36mmol)溶解于THF(5mL)中，且在室温下添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，300mg，1.67mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物70(165mg，定量产量)。m/z＝459(M+1)。

T32：将化合物70(165mg，0.36mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(62mg，0.39mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，且在50℃加热16小时。浓缩混合物。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T32(45mg，27％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.74(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),8.22(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),8.03(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(m,3H),7.53(m,3H),3.05(m,2H),2.64(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.32(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.19(tdd,J＝2.9,6.1,12.2Hz,1H),1.84(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝457(M+1)。

化合物71：将化合物65(450mg，1.32mmol)溶解于1,4-二

烷/DMF(3:1，10mL)中。添加碳酸钾(550mg，3.99mmol)、[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(100mg，0.14mmol)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸(400mg，2.62mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在100℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物71(510mg，93％产率)。m/z＝414(M+1)。

化合物72：在室温下，向化合物71(510mg，1.23mmol)于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中的将混合物搅拌中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，900mg，5.00mmol)。搅拌过夜之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物72(545mg，定量产量)。m/z＝442(M+1)。

化合物73：将化合物72(545mg，1.23mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(175mg，2.52mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物73(540mg，99％产率)。m/z＝439(M+1)。

化合物74：将化合物73(540mg，1.23mmol)溶解于THF(5mL)中，且在室温下添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，900mg，5.00mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫固体状的化合物74(410mg，76％产率)。m/z＝439(M+1)。

T33：将化合物74(410mg，0.93mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(165mg，1.03mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，且在50℃加热16小时。浓缩混合物。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T33(150mg，37％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.33(dd,J＝0.7,5.4Hz,1H),7.95(dd,J＝1.4,5.4Hz,1H),7.85(dd,J＝0.7,1.5Hz,1H),7.60(m,2H),7.52(m,3H),4.02(s,3H),2.99(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.14(tdd,J＝2.7,6.2,13.9Hz,1H),1.77(ddt,J＝7.0,10.6,13.4Hz,1H),1.53(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝437(M+1)。

化合物75：将化合物8(5.04g，21.2mmol)溶解于CH₂Cl₂(200mL)中且在室温下添加溴化镁二乙基醚合物(13.08g，50.6mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(10.8mL，62.0mmol)。将混合物搅拌30分钟，且添加苯甲酰氯(3.3mL，28.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，且接着用饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥。将粗制产物用己烷湿磨，且将固体通过过滤收集且干燥，得到呈褐色固体状的化合物75(6.91g，95％产率)。m/z＝343(M+1)。

化合物76：将化合物75(1.907g，5.57mmol)和碳酸胍(1.20g，13.32mmol)混合于EtOH(50mL)中，且添加甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，2.2mL，11.88mmol)。将混合物在回流下加热过夜，接着冷却且浓缩。使残余物分配于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物76(744mg，37％产率)。m/z＝366(M+1)。

化合物77：将化合物76(681mg，1.86mmol)溶解于MeOH(20mL)中且添加1N HCl水溶液(6mL)。将溶液搅拌过夜且接着浓缩。使残余物分配于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO₃水溶液之间。将有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈透明玻璃状的化合物77，其直接用于下一步骤。m/z＝322(M+1)。

化合物78和79：将化合物77(全部得自上一步骤)溶解于甲酸乙酯(20mL)中且添加甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，1mL，5.4mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜，且接着分配于EtOAc(150mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(40mL)之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到化合物78与化合物79的混合物(0.63g)，其呈蜡质玻璃状。m/z＝350(M+1,化合物78),378(M+1,化合物79)。

化合物80：将化合物78和化合物79(0.62g)与羟胺盐酸盐(0.376g，5.41mmol)混合于EtOH(40mL)和水(2mL)中。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。使残余物分配于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO₃水溶液(50mL)之间。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物80(0.485g，75％产率(始于化合物76))。m/z＝347(M+1)。

化合物81：将化合物80(0.485g，1.40mmol)混合于THF(30mL)和MeOH(1mL)中。添加甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，1mL，5.4mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜，且接着分配于EtOAc(200mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)之间。分离有机层，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，得到化合物81(0.498g，定量产量)。

T34：将化合物81(0.49g，1.41mmol)溶解于DMF(4mL)中且在冰浴中冷却。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.227g，0.79mmol)且在0℃将溶液搅拌1小时。添加吡啶(1mL，12.4mmol)且溶液在65℃加热3小时且接着浓缩。将残余物分配于EtOAc(200mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到不纯T34(152mg)，再次通过快速色谱(硅胶，用10％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物T34(18.8mg，4％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.46(m,5H),4.99(br s,2H),2.70(m,2H),2.53(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.14(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.02(m,1H),1.67(m,1H),1.44(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝345(M+1)。

T35：将T34(48mg，0.14mmol)、吡啶(0.1mL，1.24mmol)和环己烷羰酰氯(48mg，0.33mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物且添加EtOAc。滤出不溶物且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到不纯T35，将其溶解于EtOAc中且用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化两次，得到呈黄色泡沫状的化合物T35(14.8mg，23％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.92(br s,1H),7.49(m,5H),2.86(m,2H),2.56(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.19(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13-1.25(m,13H),1.49(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝455(M+1)。

化合物82：在室温下，在氮气下，向化合物8(2.50g，10.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.5mL，31.6mmol)于CH₂Cl₂(52mL)中的搅拌溶液中一次性添加溴化镁二乙基醚合物(6.8g，26.3mmol)。将悬浮液搅拌30分钟，接着逐滴添加苯乙酰氯(1.5mL，11.3mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。将样品在室温下，在氮气下搅拌过夜且浓缩。将残余物与饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)混合，且经由

垫过滤以移除不溶物。分离滤液的两个层。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到粗制化合物82(4.15g，定量产量)，其不经纯化即直接用于下一步骤。m/z＝357(M+1)。

化合物83：将化合物82(2.08g，假设5.25mmol)、4-脒基吡啶盐酸盐(1.00g，6.34mmol)和碳酸钾(1.74g，12.59mmol)于EtOH(5mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌5天。浓缩样品，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的不纯化合物83(1.92g，83％产率(始于化合物8))，其不经纯化即直接用于下一步骤。m/z＝442(M+1)。

化合物84：将化合物83(1.92g，4.34mmol)和3N HCl水溶液(14.5mL，43.5mmol)于MeOH(50mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌过夜。浓缩样品，冷却且用10％NH₄OH水溶液(50mL)碱化。用CHCl₃(2×25mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的化合物84(69mg，4％产率)。m/z＝398(M+1)。

化合物85：在室温下，在氮气下，向化合物84(69mg，0.17mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.16mL，0.85mmol)。搅拌16小时之后，将溶液浓缩，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物85(73mg，定量产量)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝426(M+1)。

化合物86：在氮气下，将化合物85(73mg，0.17mmol)与羟胺盐酸盐(30mg，0.43mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物86(67mg，93％)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝423(M+1)。

化合物87：在室温下，在氮气下，向化合物86(67mg，0.16mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.15mL，0.80mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物87(62mg，92％)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝423(M+1)。

T36：在0℃，在氮气下，向化合物87(62mg，0.15mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(21mg，0.073mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.12mL，1.49mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T36(13mg，21％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),8.81(m,2H),8.35(m,2H),7.28(m,5H),4.20(s,2H),2.99(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),2.76(ddd,J＝7.4,11.1,18.3Hz,1H),2.58(qd,6.8,13.3Hz,1H),2.13(m,2H),1.79(dq,J＝6.6,13.1Hz,1H),1.47(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝421(M+1)。

化合物88：将化合物8(10g，42.0mmol)溶解于EtOH(150mL)中。添加2-氟苯甲醛(4.9mL，46.2mmol)和氟化钾/氧化铝(5.5mmol/g，11.5g，63.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释且过滤。浓缩滤液，与己烷混合。使产物沉淀，过滤且在真空下干燥，得到灰白色固体化合物88(10.8g，74％产率)。m/z＝345(M+1)。

化合物89(MnO₂)：将化合物88(4.4g，12.8mmol)溶解于EtOH(100mL)中。添加4-喹啉甲脒盐酸盐(4g，19.3mmol)和K₂CO₃(5.35g，38.7mmol)。将反应混合物加热到回流维持16小时。浓缩反应混合物且与水(50mL)混合，用KH₂PO₄水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(25mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，10g，101.2mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物且浓缩。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物89(6.1g，96％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物89(DDQ)：将化合物88(1.10g，3.19mmol)、4-喹啉甲脒盐酸盐(1.00g，4.82mmol)和K₂CO₃(1.33g，9.62mmol)于EtOH(25mL)中在回流下，在氮气下加热16小时。浓缩反应混合物，用10％NaH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈深绿色泡沫固体状的粗制产物。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(21mL)中。添加DDQ(796mg，3.51mmol)。在室温下将反应物搅拌1小时。添加饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌5分钟且经由

垫过滤。用CH₂Cl₂萃取滤液。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物89(1.43g，90％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物90：将化合物89(6.1g，12.3mmol)溶解于THF(50mL)中。添加3N HCl水溶液(25mL，75mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩之后，残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物90(5.4g，97％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物91：将化合物90(1.828g，4.0mmol)溶解于甲酸乙酯(9.8mL，121.9mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，9.4mL，41.1mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。添加HCl水溶液(6N，7.5mL，45.0mmol)。将反应混合物的pH为约2(pH纸)。依序添加EtOH(40mL)和羟胺盐酸盐(425mg，6.1mmol)。在55℃(油浴)加热混合物16小时。浓缩反应混合物。添加EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL)。分离有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物91(1.660g，86％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物92(T186)：将化合物91(1.656g，3.5mmol)溶解于甲醇(35mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.2mL，5.2mmol)。在55℃下将混合物搅拌1.5小时。将反应冷却到0℃并通过添加10％NaH₂PO₄(9.4mL)水溶液加以中和。通过蒸发来移除MeOH。添加EtOAc(50mL)和水(25mL)。分离有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物92(T186)(1.570g，95％产率)。m/z＝477(M+1)；异构体混合物；主要异构体¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(d,J＝4.5Hz,1H),8.75(m,1H),8.20(m,1H),8.00(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(m,1H),7.62(m,1H),7.49(m,2H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),3.90(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),3.53(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.85(m,2H),2.59(m,1H),2.32(t,J＝13.7Hz,1H),2.07(m,1H),1.95(td,J＝12.4,2.6Hz,1H),1.75(m,1H),1.59(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).

T37(方法A)：将化合物92(1.364g，2.8mmol)溶解于无水DMF(7mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(409mg，1.4mmol)的DMF(7mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(0.70mL，8.7mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂(50mL)。用水(4×40mL)洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(30mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T37(1.190g，88％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.95(s,1H),8.71(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),8.22(br d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.9,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(m,1H),2.89(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.85(ddd,J＝10.3,15.5,18.3Hz,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

T37和T38(方法B)：将化合物92(5.2g，10.91mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(1.92g，12.03mmol)的CH₂Cl₂(2mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(5mL，61.96mmol)。在50℃将反应物加热4小时且接着浓缩。将残余物与NaHCO₃水溶液(30mL)和EtOAc(10mL)混合且搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的固体且用水洗涤。将所述固体溶解于CH₂Cl₂中，经MgSO₄干燥，过滤，且浓缩。将粗制产物与EtOAc(60mL)混合，且在回流下加热过夜。冷却混合物；通过过滤收集所沉淀的固体；且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物T37(3.1g，60％产率)。m/z＝475(M+1)。滤液通过快速色谱(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)纯化三次，得到呈泡沫状的化合物T38(35mg，0.7％产率)。T38:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.70(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.23(br d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),7.79(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.65(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.53(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),3.19(ddd,J＝3.1,5.0,13.8Hz,1H),2.98(m,2H),2.70(m,1H),2.08(s,3H),1.89(s,3H)；m/z＝473(M+1)。

化合物93：将化合物9(860mg，2.90mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加喹啉-4-甲脒盐酸盐(1g，4.81mmol)和碳酸钾(800mg，5.80)。在室温下将反应混合物搅拌3天且浓缩。将残余物与水(20mL)和EtOAc(100mL)混合，在65℃加热30分钟且冷却到室温。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物93(360mg，30％产率)。m/z＝418(M+1)。

化合物94和95：将化合物93(345mg，0.83mmol)溶解于甲苯(2mL)中。添加氯氧化磷(V)(1.3g，8.48mmol)。将混合物在

Initiator^TM微波合成仪中，在100℃加热30分钟，冷却且倾入冰中。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物94与化合物95的混合物(300mg)，其呈灰白色固体状。m/z＝436(化合物94,M+1)和392(化合物95,M+1)。

化合物96a和97a：将化合物94与化合物95的混合物(300mg)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(290mg，2.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(55mg，0.075mmol)和3-氟苯基硼酸(190mg，1.36mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在90℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物96a与97a的混合物(300mg)，其呈泡沫状。m/z＝496(化合物96a,M+1)和452(化合物97a,M+1)。

化合物97a：将化合物96a与97a的混合物(300mg)溶解于THF(6mL)中，且添加3NHCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物97a(270mg，72％产率(始于化合物93))。m/z＝452(M+1)。

化合物98a：将化合物97a(270mg，0.60mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，250mg，1.39mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物98a(290mg，定量产量)。m/z＝480(M+1)。

化合物99a：将化合物98a(290mg，0.60mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。在50℃将反应混合物搅拌过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物99a(290mg，定量产量)。m/z＝477(M+1)。

化合物100a：将化合物99a(290mg，0.60mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，250mg，1.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物100a(290mg，定量产量)。m/z＝477(M+1)。

T39：将化合物100a(290mg，0.60mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(110mg，0.69mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，在50℃搅拌16小时且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T39(80mg，28％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.71(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),8.23(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.51(dt,J＝5.7,8.0Hz,1H),7.41(td,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.5,2.6,9.4Hz,1H),7.22(ddt,J＝1.0,2.6,8.3Hz,1H),3.04(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.21(tdd,J＝2.9,6.0,14.0Hz,1H),1.85(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物96b和97b：将化合物94与化合物95的混合物(300mg)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(290mg，2.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(55mg，0.075mmol)和4-氟苯基硼酸(190mg，1.36mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在90℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，0％到30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物96b与97b的混合物(340mg)，其呈泡沫状。m/z＝496(化合物96b,M+1)和452(化合物97b,M+1)。

化合物97b：将化合物96b与97b的混合物(340mg)溶解于THF(6mL)中，且添加3NHCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物97b(310mg，83％产率(始于化合物93))。m/z＝452(M+1)。

化合物98b：将化合物97b(310mg，0.69mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，400mg，2.22mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到化合物98b(330mg，定量产量)。m/z＝480(M+1)。

化合物99b：将化合物98b(330mg，0.69mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。在50℃将反应混合物搅拌过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物99b(330mg，定量产量)。m/z＝477(M+1)。

化合物100b：将化合物99b(330mg，0.69mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，400mg，2.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物100b(330mg，定量产量)。m/z＝477(M+1)。

T40：将化合物100b(330mg，0.69mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(110mg，0.69mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2ml，24.8mmol)，且使反应物温热到室温，在50℃搅拌16小时且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T40(55mg，17％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.94(s,1H),8.71(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),8.23(d,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.65(m,3H),7.23(m,2H),3.05(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.21(tdd,J＝3.2,6.3,14.1Hz,1H),1.84(ddt,J＝7.3,10.4,13.4Hz,1H),1.59(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物101和102：将化合物94与化合物95的混合物(300mg)溶解于THF(4mL)中。添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液，115mg，2.88mmol)和2-丙醇(1g，16.6mmol)于THF(5mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌1小时且浓缩。将残余物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到化合物101与102的混合物(300mg)。m/z＝460(化合物101,M+1)和416(化合物102,M+1)。

化合物102：将化合物101与102的混合物(300mg)溶解于THF(6mL)中，且添加3NHCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物102(270mg，78％产率(始于化合物93))。m/z＝416(M+1)。

化合物103：将化合物102(270mg，0.65mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，250mg，1.39mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物103(290mg，定量产量)。m/z＝444(M+1)。

化合物104：将化合物103(290mg，0.65mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物104(290mg，定量产量)。m/z＝441(M+1)。

化合物105：将化合物104(290mg，0.65mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，250mg，1.39mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物105(260mg，91％产率)。m/z＝441(M+1)。

T41：将化合物105(260mg，0.59mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(110mg，0.69mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，在50℃搅拌16小时且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T41(25mg，10％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),5.53(septet,J＝6.2Hz,1H),2.92(dd,J＝6.7,18.8Hz,1H),2.66(m,2H),2.20(m,2H),1.82(m,1H),1.52(s,3H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物106和107：将化合物94与95的混合物(410mg，约0.94mmol)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(400mg，2.99mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(70mg，0.095mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(320mg，1.90mmol)。用氮气鼓泡10分钟之后，将混合物在90℃加热16小时，冷却且过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物106与107的混合物(410mg，定量产量)，其呈泡沫状。m/z＝442(化合物106,M+1)和398(化合物107,M+1)。

化合物108和109：将化合物106和107(410mg，约0.93mmol)和10％碳载钯(35mg)于THF(15mL)中的混合物在大气压下，在室温下氢化16小时。将反应混合物经由

垫过滤。浓缩滤液，得到化合物108与109的混合物(410mg，定量产量)，其呈泡沫状。m/z＝444(化合物108,M+1)和400(化合物109,M+1)。

化合物109：将化合物108与109的混合物(410mg，约0.93mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物109(270mg，72％产率)。m/z＝400(M+1)。

化合物110：将化合物109(270mg，0.67mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，400mg，2.22mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物110(290mg，定量产量)。m/z＝428(M+1)。

化合物111：将化合物110(290mg，0.67mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物111(275mg，95％产率)。m/z＝425(M+1)。

化合物112：将化合物111(275mg，0.65mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，400mg，2.22mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥且浓缩，得到呈泡沫状的化合物112(250mg，91％产率)。m/z＝425(M+1)。

T42：将化合物112(250mg，0.59mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(105mg，0.66mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)。使反应物温热到室温，在50℃搅拌16小时且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T42(45mg，18％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.94(s,1H),8.83(d,J＝1.4,8.8Hz,1H),8.22(dd,J＝1.2,8.6Hz,1H),8.05(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.4,6.8,8.2Hz,1H),3.32(septet,J＝6.7Hz,1H),3.11(dd,J＝6.7,18.2Hz,1H),2.94(ddd,J＝7.4,11.1,18.2Hz,1H),2.63(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.23(m,2H),1.89(m,1H),1.54(s,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)；m/z＝423(M+1)。

化合物113：在可密封小瓶中，使化合物65(175mg，0.513mmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸(105mg，0.767mmol)和碳酸钾(210mg，1.52mmol)于1,4-二

烷(6mL)和DMF(2mL)中的混合物脱气。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38mg，0.052mmol)，且再次使混合物脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。将深色混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，搅拌30分钟且经由

垫过滤。将滤液用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物113(154mg，75％产率)。m/z＝398(M+1)。

化合物114：在室温下，在氮气下，向化合物113(154mg，0.387mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.36mL，1.92mmol)。搅拌16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物114(162mg，98％产率)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝426(M+1)。

化合物115：在氮气下，将化合物114(162mg，0.381mmol)与羟胺盐酸盐(67mg，0.964mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物115(156mg，97％产率)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝423(M+1)。

化合物116：在室温下，在氮气下，向化合物115(156mg，0.369mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.35mL，1.86mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物116(104mg，67％产率)。m/z＝423(M+1)。

T43：在0℃，在氮气下，向化合物116(104mg，0.245mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(35mg，0.122mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.20mL，2.48mmol)。移除冰浴。在60℃将混合物加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T43(28mg，27％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.67(d,J＝5.2,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.53(m,3H),2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.63(qd,J＝6.8,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.15(m,1H),1.79(m,1H),1.54(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝421(M+1)。

化合物117：在可密封小瓶中，使化合物65(403mg，1.18mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(550mg，1.78mmol)和磷酸钾(750mg，3.53mmol)于1,4-二

烷(12mL)中的混合物脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(140mg，0.12mmol)，且再次使混合物脱气。将小瓶密封且在90℃加热过夜。冷却混合物，用EtOAc(50mL)稀释，搅拌30分钟且经由

垫过滤。将滤液用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物117(724mg)，其不经另外纯化即用于下一反应。m/z＝488(M+1)。

化合物118：将化合物117(全部得自上一步骤)和10％碳载钯(70mg)于EtOAc(25mL)中的混合物在室温下氢化(气球压力)过夜。添加额外量的10％碳载钯(100mg)，且将混合物在室温下再氢化(气球压力)过夜。过滤混合物，且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物118(334mg，58％产率(始于化合物65))。m/z＝490(M+1)。

化合物119：在室温下，在氮气下，向化合物118(334mg，0.68mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.64mL，3.41mmol)。搅拌16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物119(356mg，定量产量)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝518(M+1)。

化合物120：在氮气下，将化合物119(356mg，0.68mmol)与羟胺盐酸盐(71mg，1.02mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物120(305mg，87％产率)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝515(M+1)。

化合物121：在室温下，在氮气下，向化合物120(305mg，0.59mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.56mL，2.98mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物121(273mg，89％产率)。m/z＝515(M+1)。

T44：在0℃，在氮气下，向化合物121(273mg，0.53mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(76mg，0.26mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.43mL，5.32mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T44(164mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),7.48(m,5H),4.24(br s,2H),3.07(tt,J＝3.6,11.6Hz,1H),2.89(m,4H),2.58(m,1H),2.19(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.07(m,3H),1.88(m,2H),1.72(m,1H),1.49(s,9H),1.46(s,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝457(M-C₄H₇)。

T45：在室温下，在氮气下，T44(140mg，0.27mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液用氯化氢(4N于1,4-二

烷中的溶液，0.70mL，2.8mmol)处理。将混合物搅拌4小时且浓缩为胶状固体，用Et₂O湿磨，过滤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的化合物T45(101mg，83％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.77(br s,1H),9.49(br s,1H),8.86(s,1H),7.47(m,5H),3.59(m,2H),3.19(m,3H),2.89(m,2H),2.57(m,1H),2.44(m,4H),2.20(br t,J＝12.0Hz,1H),2.09(m,1H),1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z＝413(M+1)。

T46：将T45(48mg，0.11mmol)和乙酸钠(88mg，1.07mmol)于乙酸酐(1mL，10.58mmol)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌48小时。浓缩混合物。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T46(34mg，69％产率)。T46为酰胺异构体的1:1混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[8.90(s),8.88(s),1:1,1H],7.48(m,5H),4.75(br d,J＝14.3Hz,1H),3.97(br t,J＝13.0Hz,1H),3.22(m,2H),2.82(m,3H),2.58(m,1H),[2.17(s),2.15(s),1:1,3H],1.94(m,7H),1.46(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝455(M+1)。

化合物122：在可密封小瓶中，使化合物65(287mg，0.842mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(260mg，0.841mmol)和磷酸钾(750mg，3.53mmol)于1,4-二

烷(10mL)中的混合物脱气。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(62mg，0.085mmol)，且再次使混合物脱气。将小瓶密封且在90℃加热过夜。冷却混合物，用EtOAc(50mL)稀释，搅拌30分钟且接着经由

垫过滤。将滤液用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用10％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物122(220mg，54％产率)。m/z＝488(M+1)。

化合物123：在室温下，在氮气下，向化合物122(220mg，0.451mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.42mL，2.24mmol)。搅拌16小时之后，浓缩溶液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物123(250mg)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝516(M+1)。

化合物124：在氮气下，将化合物123(全部得自上一步骤)和羟胺盐酸盐(47mg，0.676mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热2小时，且在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，冷却，小心地用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)碱化且用EtOAc(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物124(181mg，78％产率(始于化合物122))，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝513(M+1)。

化合物125：在室温下，在氮气下，向化合物124(181mg，0.353mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.33mL，1.76mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物125(139mg，77％产率)，其不经纯化即用于下一反应。m/z＝513(M+1)。

T47：在0℃，在氮气下，向化合物125(139mg，0.271mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(51mg，0.178mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.29mL，3.59mmol)。移除冰浴。在60℃将混合物加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T47(55mg，40％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),7.49(m,6H),4.54(m,1H),3.60(m,2H),2.92(m,2H),2.58(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.42(m,2H),2.20(dt,J＝2.6,12.8Hz,1H),2.08(m,2H),1.72(m,1H),1.51(s,9H),1.46(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝511(M+1)。

T48：在室温下，在氮气下，将T47(42mg，0.082mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液用氯化氢(4N于1,4-二

烷中的溶液，0.40mL，1.60mmol)处理。将混合物搅拌16小时且浓缩为胶状固体，用Et₂O湿磨，过滤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的化合物T48(37mg，定量产量)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.21(br s,1H),10.13(br s,1H),8.84(s,1H),7.57(m,1H),7.48(m,5H),4.36(m,2H),3.41(m,2H),2.89(m,4H),2.59(qd,J＝6.6,13.3Hz,1H),2.21(t,J＝12.6Hz,1H),2.07(m,1H),1.71(m,1H),1.46(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝411(M+1)。

T49：将T48(32mg，0.071mmol)和乙酸钠(60mg，0.73mmol)于乙酸酐(1mL，10.58mmol)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌48小时。将混合物浓缩，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T49(11mg，34％产率)。T49为酰胺异构体的1:1混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[8.91(s),8.88(s),1:1,1H],7.50(m,6H),[4.78(dd,J＝2.6,18.6Hz),4.62(dd,J＝2.6,18.6Hz),1:1,1H],4.54(m,1H),3.79(m,1H),3.62(m,1H),2.91(m,2H),2.58(m,1H),2.46(m,2H),[2.22(s),2.19(s),1:1,3H],2.14(m,2H),1.73(m,1H),1.48(s,3H),[1.31(d,J＝6.7Hz),1.30(d,J＝6.7Hz),1:1,3H]；m/z＝453(M+1)。

化合物126：在压力容器中，将化合物8(5.00g，20.98mmol)、4-氟苯甲醛(6.7mL，62.4mmol)和氟化钾/氧化铝(5.5mmol/g，7.6g，41.8mmol)于2-丙醇(42mL)中的混合物用氮气冲洗且密封。在60℃加热4小时且在室温下搅拌过夜之后，经由

垫过滤混合物。浓缩滤液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物126(6.28mg，87％产率)。m/z＝345(M+1)。

化合物127：使化合物126(7.34g，21.31mmol)、2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐(Bolli等人,2003)(5.50g，32.04mmol)和碳酸钾(7.4g，53.5mmol)于EtOH(43mL)中的混合物在氮气下回流48小时。将混合物冷却到室温，经由

垫过滤且固体用EtOH(100mL)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与CHCl₃(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈亮黄色固体状的粗制二氢嘧啶(12.38g)。m/z＝462(M+1)。

将粗制二氢嘧啶(12.38g)和氧化锰(IV)(88％，9.26g，93.73mmol)于CH₂Cl₂(100mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌过夜。将混合物经由

垫过滤。浓缩滤液且将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈胶质浅黄色泡沫固体状的化合物127(8.72g，89％产率)。m/z＝460(M+1)。

化合物128：将化合物127(8.72g，18.98mmol)于MeOH(63mL)中的溶液用3N HCl水溶液(63mL，189mmol)处理。在室温下，在氮气下搅拌过夜之后，将混合物浓缩，冷却，用浓缩的氢氧化铵碱化到约pH 9-10，且接着用CHCl₃(100mL)萃取。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物128(8.57g，定量产量)。m/z＝416(M+1)。

化合物129：在0℃向化合物128(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，17.6mL，94.8mmol)。添加之后，移除冰浴且在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩所得橙棕色悬浮液，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(150mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色-粉红色泡沫固体状的化合物129(8.26g，98％产率)。m/z＝444(M+1)。

化合物130：在室温下，在氮气下，向化合物129(8.26g，18.64mmol)和乙酸(10.7mL，186.9mmol)于EtOH(93mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(1.94g，27.92mmol)。在60℃加热混合物4小时，且接着在室温下搅拌过夜。浓缩之后，将残余物分配于10％NH₄OH水溶液(100mL)与CHCl₃(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色泡沫固体状的化合物130(9.23g，定量产量)。m/z＝441(M+1)。

化合物131(T187)：将化合物130(都得自上一步骤)和碳酸钾(5.5g，39.8mmol)于MeOH(79mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。浓缩混合物且使残余物分配于Et₂O(50mL)与水(50mL)之间。冷却碱性含水萃取物，用饱和KH₂PO₄水溶液(150mL)酸化，且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物131(T187)(5.63g，68％产率)。m/z＝441(M+1)；异构体混合物；主要异构体¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(ddd,J＝5.3,1.7,0.7Hz,1H),7.61(m,2H),7.20(m,2H),3.92(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.59(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.93(m,2H),2.68(s,3H),2.60(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.26(t,J＝13.7Hz,1H),2.07(m,1H),1.89(td,J＝12.5,2.6Hz,1H),1.68(m,1H),1.53(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。

T50：在0℃，在氮气下，向化合物131(5.56g，12.62mmol)于脱气DMF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(1.98g，6.92mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(10.2mL，126.4mmol)。移除冰浴。在60℃将混合物加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(200mL)与CHCl₃(200mL)之间。将有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物。将样品悬浮于脱气EtOH(100mL)中，在室温下搅拌30分钟且接着浓缩到干燥。重复此过程两次。第三次，将混合物浓缩到25mL，冷却且过滤。将固体用冷的脱气EtOH洗涤且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物T50(3.25g，59％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.22(m,2H),2.97(m,2H),2.71(s,3H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.16(tdd,J＝2.6,5.8,13.6Hz,1H),1.79(m,1H),1.54(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物132：在可密封小瓶中，将化合物9(2.61g，8.81mmol)、2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐(1.80g，10.49mmol)和碳酸钾(2.9g，21.0mmol)于EtOH(9mL)中的混合物用氮气冲洗，密封且在室温下搅拌5天。浓缩混合物。将残余物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释且在65℃加热直到所有固体溶解(15分钟)。分离各层。将有机萃取物用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物132(2.00g，60％产率)。m/z＝382(M+1)。

化合物133：在微波容器中，将化合物132(1.00g，2.62mmol)与氯氧化磷(V)(2.4mL，25.4mmol)于甲苯(10mL)中的混合物用氮气冲洗。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热1小时。将混合物冷却到室温，且接着小心地倾入NaHCO₃(11g，131mmol)于水(100mL)中的搅拌溶液中。搅拌30分钟之后，用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到酮与缩酮的混合物(1.14g)。将样品与3N HCl水溶液(8.7mL，26.1mmol)混合于MeOH(20mL)中，且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化，且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物133(0.81g，87％产率)。m/z＝356(M+1)。

化合物134：在可密封小瓶中，将化合物133(0.37g，1.04mmol)、2-氟苯基硼酸(0.22g，1.56mmol)、磷酸钾(0.66g，3.11mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.10mmol)于1,4-二

烷(10mL)中的混合物用氮气脱气。将小瓶密封，且在90℃加热16小时。冷却混合物且接着分配于1N NaOH水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗制产物，得到呈淡黄色油状的化合物134(0.47g，定量产量)。m/z＝416(M+1)。

化合物135：在室温下，向化合物134(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.97mL，5.17mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物135(0.41g，89％产率)。m/z＝444(M+1)。

化合物136：向化合物135(0.41g，0.92mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.53mL，9.26mmol)和羟胺盐酸盐(0.10g，1.44mmol)。将混合物在氮气下，在60℃加热2小时，且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物136(0.38g，93％产率)。m/z＝441(M+1)。

化合物137：向化合物136(0.34g，0.77mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.72mL，3.84mmol)。在室温下，在氮气下将混合物搅拌16小时且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物137(0.24g，71％产率)。m/z＝441(M+1)。

T51：在0℃，在氮气下，向化合物137(0.24g，0.54mmol)于脱气DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.077g，0.27mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.44mL，5.44mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T51(0.13g，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(br s,1H),8.15(dd,J＝1.2,4.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(dt,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.35(tt,J＝1.2,7.6,1H),7.22(br t,J＝8.8Hz,1H),2.81(m,2H),2.70(s,3H),2.62(m,1H),2.26(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.82(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物138：在压力容器中，将化合物8(2.50g，10.49mmol)、2,4-二氟苯甲醛(1.72mL，15.72mmol)和氟化钾(40wt.％于氧化铝上，3.0g，20.65mmol)于2-丙醇(21mL)中的混合物用氮气冲洗。将小瓶密封，在60℃加热4小时且在室温下搅拌过夜。将混合物经由

垫过滤，且浓缩滤液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物用己烷(50mL)湿磨，过滤且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物138(1.93g，51％产率)。m/z＝363(M+1,100％)。

化合物139：步骤1.化合物138(2.22g，6.12mmol)、4-喹啉甲脒盐酸盐(1.91g，9.20mmol)和碳酸钾(2.5g，18.4mmol)于EtOH(61mL)中的混合物在氮气下回流48小时。将混合物冷却到室温，经由

垫过滤且固体用EtOH(100mL)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈亮黄色泡沫固体状的粗制二氢嘧啶(3.0g)。m/z＝516(M+1)。

粗制二氢嘧啶(3.0g)和氧化锰(IV)(88％，3.0g，30.4mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌过夜。将混合物经由

垫过滤，且浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物139(2.39g，76％产率)。m/z 514(M+1)。

化合物140：将化合物139(2.39g，4.65mmol)于MeOH(47mL)中的溶液用3N HCl水溶液(16mL，48mmol)处理。在室温下，在氮气下将混合物搅拌过夜且浓缩。冷却残余物，用浓缩的氢氧化铵碱化到约pH 9-10，且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物140(2.38g，定量产量)。m/z＝470(M+1)。

化合物141：在0℃(在干燥管下)，向化合物140(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，2.6mL，13.9mmol)。添加之后，移除冰浴。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深黄色油状的化合物141(2.69g，定量产量)。m/z＝498(M+1)。

化合物142：在室温下，在氮气下，向化合物141(全部得自上一步骤)和乙酸(2.7mL，47.2mmol)于EtOH(46mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.49g，7.05mmol)。在60℃加热混合物4小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色-深黄色泡沫固体状的化合物142(2.21g，96％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物143：将化合物142(2.21g，4.47mmol)和碳酸钾(3.1g，22.4mmol)于MeOH(45mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物143(1.54g，69％产率)。m/z＝495(M+1)。

T52：在0℃，在氮气下，向化合物143(1.54g，3.11mmol)于脱气DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.49g，1.71mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(2.5mL，31.0mmol)。移除冰浴。将样品在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗制产物，得到部分纯化产物。将样品溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加脱气的EtOH(20mL)。浓缩混合物以移除大部分CH₂Cl₂且冷却。通过过滤收集沉淀物且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物T52(0.73g，48％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.68(dd,J＝0.8,8.6Hz,1H),8.22(dd,J＝0.8,8.6Hz,1H),8.01(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.49(dt,J＝6.3,8.4Hz,1H),7.08(m,1H),7.00(ddd,J＝2.5,8.7,10.2Hz,1H),2.87(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.19(m,1H),1.87(m,1H),1.60(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝493(M+1)。

化合物144：将化合物88(1.08g，3.14mmol)、2-氯吡啶-4-甲脒盐酸盐(900mg，4.69mmol)和K₂CO₃(1.30g，9.42mmol)于EtOH(15mL)中在

微波合成仪中，在120℃加热3小时。将反应物冷却到室温之后，添加MTBE。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的产物(914mg，61％产率)。将产物(903mg，1.88mmol)溶解于CH₂Cl₂(18mL)中。添加DDQ(510mg，2.25mmol)。在室温下将反应物搅拌1小时。添加MTBE和饱和NaHCO₃水溶液，且将混合物搅拌5分钟。用MTBE萃取产物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物144(832g，92％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物145：将化合物144(300mg，0.63mmol)、环丙基硼酸(90mg，1.05mmol)、磷酸钾(660mg，3.11mmol)、三环己基膦(54mg，0.19mmol)、乙酸钯(24mg，0.11mmol)、甲苯(4mL)和水(0.2mL)于小瓶中的混合物用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在130℃加热4小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物145(254mg，84％产率)。m/z＝486(M+1)。

化合物146：将化合物145(306mg，0.63mmol)溶解于THF(2.1mL)和MeOH(2.1mL)中。添加3N HCl水溶液(2.1mL，6.3mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩之后，残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和到约pH 8且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物146(296mg)。m/z＝442(M+1)。

化合物147：将化合物146(如上所得的全部)溶解于甲酸乙酯(1.6mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，2.3mL，9.96mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.7mL，10.2mmol)、EtOH(6.6mL)和羟胺盐酸盐(71mg，1.02mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将水相用饱和NaHCO₃水溶液处理且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物147(242mg，82％产率(始于化合物145))。m/z＝467(M+1)。

化合物148：将化合物147(240mg，0.52mmol)溶解于MeOH(2.6mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.18mL，0.78mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物148(224mg，93％产率)。m/z＝467(M+1)。

T53：将化合物148(224mg，0.48mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(72mg，0.25mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌1.5小时。添加吡啶(120μL，1.49mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2.5小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用水、饱和NaHCO₃水溶液和10％Na₂SO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到25％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T53(167mg，75％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(dd,J＝0.9,1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.51(m,1H),7.45(dt,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.34(br t,J＝7.6Hz,1H),7.21(br t,J＝9.2Hz,1H),2.82(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.12(m,1H),1.80(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(m,2H),1.04(m,2H)；m/z＝465(M+1)。

化合物149：将化合物88(3.50g，10.16mmol)、硫脲(850mg，11.18mmol)和叔丁醇钾(1.15g，10.27mmol)于EtOH(14mL)中的混合物在

微波合成仪中，在120℃加热1小时。将反应混合物冷却到室温之后，添加MTBE。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物149(3.25g，79％产率)。m/z＝403(M+1)。

化合物150：向化合物149(5.40g，13.42mmol)于CH₂Cl₂(135mL)中的溶液中添加DDQ(4.70g，20.70mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物用MTBE稀释且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物150(3.90g，72％产率)。m/z＝799(M+1)。

化合物151：在0℃，向化合物150(3.90g，4.88mmol)于THF(12mL)和EtOH(48mL)中的溶液中依序添加碘甲烷(3.04mL，48.85mmol)和硼氢化钠(1.50g，39.65mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时之后，添加额外量的硼氢化钠(0.50g，13.21mmol)。在室温下将混合物搅拌另外45分钟，且接着分配于EtOAc与10％Na₂SO₃水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物151(3.50g，86％产率)。m/z＝415(M+1)。

化合物152a：将化合物151(414mg，1.00mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(570mg，3.00mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸(381mg，2.00mmol)和THF(10mL)的混合物于压力瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)，且氮气鼓泡继续进行另外2分钟。密封瓶子，且在100℃加热14小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用1N NaOH水溶液和水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物152a(273mg，53％产率)。m/z＝514(M+1)。

化合物153a：将化合物152a(271mg，0.53mmol)溶解于THF(1.75mL)和MeOH(1.75mL)中。添加3N HCl水溶液(1.75mL，52.5mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩之后，添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用Na₂SO₄洗涤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物153a(248mg，定量产量)。m/z＝470(M+1)。

化合物154a：将化合物153a(246mg，0.52mmol)溶解于甲酸乙酯(1.3mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.8mL，7.79mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.3mL，7.8mmol)、EtOH(5.2mL)和羟胺盐酸盐(55mg，0.79mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物154a(140mg，54％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物155a：将化合物154a(137mg，0.28mmol)溶解于MeOH(1.4mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，96μL，0.42mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物155a(117mg，85％产率)。m/z＝495(M+1)。

T54：将化合物155a(117mg，0.24mmol)溶解于无水DMF(0.8mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(34mg，0.12mmol)的DMF(0.4mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(58μL，0.72mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2.5小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T54(107mg，91％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.70(dd,J＝0.8,1.2Hz,1H),8.57(dd,J＝1.5,5.1Hz,1H),7.54(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.36(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.85(m,2H),2.63(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.16(m,1H),1.81(dq,J＝7.1,13.1Hz,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝493(M+1)。

化合物152b：将化合物151(414.5mg，1.00mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(570mg，2.99mmol)、3-甲基吡啶-4-硼酸(274mg，2.00mmol)和THF(10mL)的混合物于压力瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)，且氮气鼓泡继续进行另外2分钟。密封瓶子，且在100℃加热14小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用1N NaOH水溶液和水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物152b(50mg，11％产率)。m/z＝460(M+1)。快速色谱之后，还回收起始物质化合物151(340mg，82％产率)。

化合物153b：向化合物152b(115mg，0.25mmol)于MeOH(0.8mL)和THF(0.8mL)中的溶液中添加3N HCl水溶液(0.8mL，2.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫状的化合物153b(100mg，96％产率)。m/z＝416(M+1)。

化合物154b：将化合物153b(100mg，0.24mmol)溶解于甲酸乙酯(0.6mL，7.46mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.823mL，3.56mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。添加6N HCl水溶液(0.6mL，3.6mmol)以将反应混合物调节到约pH 2。依序添加EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(27mg，0.39mmol)。将混合物在55℃加热16小时，冷却且浓缩。使残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物154b(54mg，51％产率)。m/z＝441(M+1)。

化合物155b(T55)：向化合物154b(54mg，0.12mmol)于MeOH(0.6mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.07mL，0.30mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃，且接着通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。使残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机相且用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物155b(24mg，44％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(m,2H),7.87(m,1H),7.47(m,2H),7.30(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.20(m,1H),3.89(dd,J＝5.7,13.8Hz,1H),3.47(dd,J＝5.7,13.7Hz,1H),2.80(m,2H),2.63(s,3H),2.60(m,1H),2.26(t,J＝13.7Hz,1H),2.04(m,1H),1.91(dt,J＝2.7,12.5Hz,1H),1.70(dq,J＝7.6,13.1Hz,1H),1.54(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)；m/z＝441(M+1)。

T56：将化合物155b(23mg，0.052mmol)溶解于无水DMF(0.6mL)中且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(7.5mg，0.026mmol)的DMF(0.3mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时之后，添加吡啶(0.012mL，0.15mmol)。在55℃将反应物加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂(10mL)。用水(4×10mL)洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T56(14mg，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),8.60(m,2H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(m,1H),7.43(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.32(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(m,1H),2.83(m,2H),2.65(s,3H),2.61(m,1H),2.27(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.14(m,1H),1.81(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物152c：将化合物151(275mg，0.664mmol)、3-氟吡啶-4-硼酸水合物(214.4mg，1.349mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(382.2mg，2.004mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(39.3mg，0.034mmol)和THF(5mL)的混合物用N₂鼓泡3分钟。将管密封且加热到100℃维持17小时。将所得混合物用EtOAc(10mL)稀释，经由

柱过滤，且用EtOAc(75mL)和CH₂Cl₂(25mL)洗脱。浓缩合并的洗脱液。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到85％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物152c(237mg，70％纯度)。m/z＝464(M+1)。

化合物153c：不纯化合物152c(237mg)、3N HCl水溶液(4.8mL，14.4mmol)、MeOH(4.8mL)和THF(2.4mmol)的悬浮液在室温下搅拌5小时。将混合物用饱和NaHCO₃(25mL)稀释，且用EtOAc(200mL，接着25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物153c(175mg，63％产率(始于151))。m/z＝420(M+1)。

化合物154c：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，1mL，4.37mmol)添加到化合物153c(175mg，0.417mmol)于甲酸乙酯(4mL，49.73mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟，升温到室温维持另外1.5小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.73mL，4.38mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(47.3mg，0.681mmol)和EtOH(10mL)且将反应物加热到55℃维持20小时。将混合物浓缩到4mL；用EtOAc(100mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物154c(168.5mg，91％产率)。m/z＝445(M+1)。

化合物155c：将甲醇钠溶液(25％于MeOH中，0.13mL，0.57mmol)添加到化合物154c(168mg，0.378mmol)于MeOH(1.9mL)中的室温混合物中。在室温下将混合物搅拌1.25小时，用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)稀释，且用MTBE(75mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物155c(150mg，89％产率)。m/z＝445(M+1)。

T57：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(46.9mg，0.164mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液添加到化合物155c(144.5mg，0.325mmol)于DMF(3.6mL)中的0℃溶液中。1.5小时之后，添加吡啶(0.08mL，0.99mmol)且将反应物加热到55℃维持2小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、10％Na₂SO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩且与甲苯共沸。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T57(98.2mg，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.95(s,1H),8.65(d,J＝2.9Hz,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(dd,J＝5.0,6.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.44(dt,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),2.84(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝443(M+1)。

化合物152d：将化合物151(419.4mg，1.012mmol)、(3-甲基-5-吡啶基)硼酸(281mg，2.052mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(583mg，3.057mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(87.9mg，0.0761mmol)和THF(10mL)的混合物用氮气鼓泡3分钟。将管密封且加热到100℃维持17小时。冷却到室温之后，所得混合物经由

柱过滤，用EtOAc(40mL)、CH₂Cl₂(40mL)和丙酮(40mL)洗脱且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物152d(131.3mg，28％产率)。m/z＝460(M+1)。

化合物153d：将化合物152d(197.5mg，0.430)、3N HCl水溶液(5mL，15mmol)、MeOH(5mL)和THF(2.5mmol)的悬浮液在室温下搅拌5小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)稀释，且用EtOAc(200ml，接着25mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物153d(165mg，92％产率)。m/z＝416(M+1)。

化合物154d：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.91mL，3.98mmol)添加到化合物153d(165mg，0.395mmol)于甲酸乙酯(6mL，74.60mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟，升温到室温维持另外2小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.67mL，4.02mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(46.4mg，0.668mmol)和EtOH(10mL)且将反应物加热到55℃维持3小时。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)稀释，且用MTBE(75mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物154d(146.4mg，84％产率)。m/z＝441(M+1)。

化合物155d：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.12mL，0.53mmol)添加到化合物154d(146mg，0.332mmol)于MeOH(1.7mL)中的室温混合物中。在室温下将混合物搅拌1.5小时，用10％NaH₂PO₄水溶液(25mL)稀释，且用MTBE(75mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物155d(85.9mg，59％产率)。m/z＝441(M+1)。

T58：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(27.9mg，0.0976mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液添加到化合物155d(85.9mg，0.195mmol)于DMF(2.0mL)中的0℃溶液中。2小时之后，添加吡啶(0.05mL，0.62mmol)且将反应物加热到55℃维持2小时。将混合物用EtOAc(125mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、10％Na₂SO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的T58(64.7mg，76％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(m,1H),7.51(m,1H),7.45(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.4,9.5Hz,1H),2.80(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.26(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.12(m,1H),1.79(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物152e：将化合物151(419.4mg，1.012mmol)、3-喹啉硼酸(343.6mg，1.986mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(571.8mg，2.998mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(87.9mg，0.0761mmol)和THF(10mL)的混合物用N₂鼓泡2分钟。将管密封且加热到100℃维持17小时。冷却到室温之后，所得混合物经由

柱过滤，用EtOAc(25mL)、CH₂Cl₂(25mL)和丙酮(25mL)洗脱且浓缩。将所得物质用EtOAc(150mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(2×30mL)和盐水(25mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物152e(204.4mg，41％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物153e：将化合物152e(204.4mg，0.412mmol)、3N HCl水溶液(5mL，15.0mmol)、MeOH(5mL)和THF(2.5mmol)的悬浮液在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释，且用EtOAc(150mL，接着50mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物153e(182.1mg，98％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物154e：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.92mL，4.02mmol)添加到化合物153e(182.1mg，0.401mmol)于甲酸乙酯(6.1mL，75.84mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，升温到室温维持另外1小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.67mL，4.02mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(44.8mg，0.645mmol)和EtOH(10.2mL)且将反应物加热到55℃过夜。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)稀释，且用EtOAc(75mL，接着25mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物154e(163.2mg，85％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物155e：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.20mL，0.88mmol)添加到化合物154e(163mg，0.342mmol)于MeOH(6.8mL)中的室温混合物中。将混合物在55℃搅拌2小时，用10％NaH₂PO₄水溶液(30mL)稀释，且用MTBE(100mL)和EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机洗脱份经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物155e(126.3mg，77％产率)。m/z＝477(M+1)。

T59：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14.8mg，0.0518mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液添加到化合物155e(48.8mg，0.102mmol)于DMF(3.0mL)中的0℃溶液中。1小时之后，添加吡啶(0.04mL，0.50mmol)且将反应物加热到55℃维持2小时。将混合物用EtOAc(125mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、10％Na₂SO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的T59(34.3mg，71％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.99(d,J＝2.2Hz,1H),9.24(d,J＝1.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.79(ddd,J＝1.5,6.9,8.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.2,6.9,8.1Hz,1H),7.52(m,2H),7.36(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.83(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.29(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.59(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475.2(M+1)。

化合物152f：将化合物151(418.5mg，1.010mmol)、喹诺酮-6-硼酸(344.5mg，1.992mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(574.7mg，3.014mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(86.9mg，0.0752mmol)和THF(10mL)的混合物用氮气鼓泡3分钟。将管密封且加热到100℃维持21小时。冷却到室温之后，所得混合物经由

柱过滤，用EtOAc(40mL)、CH₂Cl₂(40mL)和丙酮(40mL)洗脱且浓缩。将所得物质用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物152f(155.6mg，31％产率)。m/z＝496.2(M+1)。

化合物153f：将化合物152f(156mg，0.314mmol)、3N HCl水溶液(5mL，15.0mmol)、MeOH(5mL)和THF(2.5mmol)的悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物153f(134.4mg，95％产率)。m/z＝452.2(M+1)。

化合物154f：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.68mL，2.97mmol)添加到化合物153f(134.4mg，0.296mmol)于甲酸乙酯(6.5mL，80.82mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，升温到室温维持另外2小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.50mL，3.0mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(30.9mg，0.445mmol)和EtOH(7.5mL)且将反应物加热到55℃过夜。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)稀释且用EtOAc(75mL，接着25mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物154f(122mg，86％产率)。m/z＝477.2(M+1)。

化合物155f：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.15mL，0.66mmol)添加到化合物154f(122mg，0.256mmol)于MeOH(5.1mL)中的室温混合物中。将混合物在55℃搅拌2小时，用10％NaH₂PO₄水溶液(50mL)稀释，且用MTBE(100mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物155f(51.4mg，42％产率)。m/z＝477.2(M+1)。

T60：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(15.8mg，0.0553mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液添加到化合物155f(51.4mg，0.108mmol)于DMF(3.0mL)中的0℃溶液中。2小时之后，添加吡啶(0.05mL，0.62mmol)且将反应物加热到55℃维持2小时。将混合物用EtOAc(125mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、10％Na₂SO₃水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的T60(34.8mg，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.98(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.87(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),8.36(m,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(m,3H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.82(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.29(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.59(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475.2(M+1)。

化合物152g：将化合物151(418.6mg，1.010mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹诺酮-2-基)乙酰胺(524.6mg，2.001mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(575.6mg，3.018mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(89.5mg，0.0774mmol)和THF(10mL)的混合物用氮气鼓泡3分钟。将管密封且加热到100℃维持18小时。冷却到室温之后，所得混合物经由

柱过滤，用EtOAc(25mL)、CH₂Cl₂(25mL)和丙酮(25mL)洗脱且浓缩。将所得物质用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(2×35mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈玻璃样固体状的化合物152g(74.9mg，15％产率)。m/z＝503.2(M+1)。

化合物153g：将化合物152g(74.9mg，0.149mmol)、3N HCl水溶液(2.4mL，7.2mmol)、MeOH(2.4mL)和THF(1.2mmol)的悬浮液在室温下搅拌4小时，浓缩且直接装载到二氧化硅上，且通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物153g(40.3mg，59％产率)。m/z＝459.2(M+1)。

化合物154g：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.20mL，0.87mmol)添加到化合物153g(40.3mg，0.0879mmol)于甲酸乙酯(4mL，49.73mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，升温到室温维持另外3小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.15mL，0.90mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(9.4mg，0.135mmol)和EtOH(2.3mL)且将反应物加热到55℃过夜。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物154g(32.7mg，77％产率)。m/z＝484.2(M+1)。

化合物155g：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.04mL，0.18mmol)添加到化合物154g(32.7mg，0.0676mmol)于MeOH(1.4mL)中的室温混合物中。将混合物在55℃搅拌1小时，用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)稀释，且用MTBE(50mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物155g(34.7mg，定量产量)，其原样用于后续反应。

T61：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.5mg，0.016mmol)于DMF(0.6mL)中的溶液添加到中化合物155g(15.1mg，0.0312mmol)于DMF(1.0mL)中的0℃溶液中。2小时之后，添加吡啶(15μL，0.19mmol)且将反应物加热到55℃维持2小时。将混合物用EtOAc(75mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、10％Na₂SO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的T61(9.1mg，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(br s,1H),9.00(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(br s,1H),8.08(dd,J＝1.5,5.2Hz,1H),7.48(m,2H),7.32(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.19(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),2.82(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.25(s,3H),2.25(m,1H),2.12(m,1H),1.80(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝482.2(M+1)。

化合物152h：将化合物151(424.2mg，1.023mmol)、8-喹啉基硼酸(230.5mg，1.333mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(574mg，3.01mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(86.6mg，0.0749mmol)和THF(10mL)的混合物用氮气鼓泡5分钟。将管密封且加热到100℃过夜。冷却到室温之后，所得混合物经由

柱过滤，用EtOAc(40mL)、CH₂Cl₂(40mL)和丙酮(40mL)洗脱且浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(2×25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物152h(75.5mg，15％产率)。m/z＝496.2(M+1)。

化合物153h：将化合物152h(75.5mg，0.152mmol)、3N HCl水溶液(2mL，6mmol)、MeOH(2mL)和THF(1mmol)的悬浮液在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(50ml，接着20mL)萃取。将合并的有机洗脱份用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得粗制化合物153h(66.6mg)不经进一步纯化即使用。

化合物154h：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.34mL，1.49mmol)添加到化合物153h(66.6mg，≤0.147mmol)于甲酸乙酯(2.2mL，27.35mmol)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，升温到室温维持另外3小时。将混合物冷却到0℃；用6N HCl水溶液(0.25mL，1.5mmol)酸化；添加羟胺盐酸盐(18.3mg，0.263mmol)和EtOH(3.7mL)且将反应物加热到55℃过夜。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)稀释，且用MTBE(75mL)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机洗脱份经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物154h(57.2mg，79％产率(始于化合物152h))。m/z＝477.2(M+1)。

化合物155h：将甲醇钠溶液(25wt.％于MeOH中，0.05mL，0.22mmol)添加到化合物154h(57.2mg，0.120mmol)于MeOH(2mL)中的室温混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，用EtOAc(100mL)稀释，用10％NaH₂PO₄水溶液(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈玻璃样固体状的化合物155h(48.3mg，84％产率)。m/z＝477.2(M+1)。

T62：将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14.5mg，0.0507mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液添加到化合物155h(48.3mg，0.101mmol)于DMF(3.0mL)中的0℃溶液中。1小时之后，添加吡啶(0.05mL，0.62mmol)且将反应物加热到55℃维持3小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释；用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、10％Na₂SO₃水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的T62(31.5mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(dd,J＝0.8,1.2Hz,1H),8.98(s,1H),8.58(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝0.8,5.5Hz,1H),7.50(m,2H),7.32(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.21(m,1H),2.88(m,2H),2.64(qd,J＝6.8,13.5Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.9Hz,1H),2.16(m,1H),1.87(m,1H),1.62(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475.2(M+1)。

化合物157：将化合物156(500mg，2.56mmol)、双(频哪醇根基)二硼(712mg，2.80mmol)、乙酸钾(626mg，6.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(98mg，0.013mmol)和1,4-二

烷(6mL)的混合物于小瓶中用N₂鼓泡5分钟。将小瓶密封且在125℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc和水洗脱。分离出滤液的有机相，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物157(475mg，64％产率)。m/z＝206(M-C₆H₉)。

化合物158：将化合物151(231mg，0.56mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(320mg，1.68mmol)、化合物157(200mg，0.70mmol)和THF(5mL)的混合物于压力瓶中用N₂鼓泡5分钟。四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.028mmol)。N₂鼓泡继续进行另外2分钟。密封瓶子，且在100℃加热14小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用1N NaOH水溶液和水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物158(65mg，22％产率)。m/z＝528(M+1)。

化合物159：将化合物158(64mg，0.12mmol)溶解于MeOH(0.8mL)中。添加3N HCl水溶液(0.4mL，1.2mmol)。在室温下将混合物搅拌4小时。浓缩之后，添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物159(60mg，定量产量)。m/z＝484(M+1)。

化合物160：将化合物159(57mg，0.12mmol)溶解于甲酸乙酯(0.28mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.41mL，1.77mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.3mL，1.8mmol)、EtOH(1.2mL)和羟胺盐酸盐(13mg，0.18mmol)。在55℃(油浴)加热混合物6小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物160(46mg，77％产率)。m/z＝509(M+1)。

化合物161：将化合物160(46mg，0.090mmol)溶解于MeOH(0.9mL)中。添加碳酸钾(38mg，0.28mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物161(39mg，85％产率)。m/z＝509(M+1)。

T63：将化合物161(39mg，0.077mmol)溶解于苯(1mL)中。添加DDQ(20mg，0.088mmol)。在85℃将混合物加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌5分钟且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T63(15mg，38％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.38(td,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(m,4H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.90(s,3H),2.88(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.87(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝507(M+1)。

化合物162：将化合物144(161mg，0.33mmol)、吗啉(59μL，0.68mmol)、Xphos(19mg，0.040mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(12mg，0.013mmol)、叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)和甲苯(1mL)的混合物于小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物162(125mg，70％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物163：将化合物162(439mg，0.83mmol)溶解于THF(2.8mL)和MeOH(2.8mL)中。添加3N HCl水溶液(2.8mL，8.4mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩之后，添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用Na₂SO₄洗涤且浓缩，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物163(387mg，96％产率)。m/z＝487(M+1)。

化合物164：将化合物163(385mg，0.79mmol)溶解于甲酸乙酯(1.9mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，2.7mL，11.7mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(2.0mL，12.0mmol)、EtOH(11.9mL)和羟胺盐酸盐(84mg，1.21mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物164(309mg，76％产率)。m/z＝512(M+1)。

化合物165：将化合物164(306mg，0.60mmol)溶解于MeOH(3mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.21mL，0.90mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物165(273mg，89％产率)。m/z＝512(M+1)。

T64：将化合物165(128mg，0.25mmol)溶解于苯(2.5mL)中。添加DDQ(60mg，0.26mmol)。将混合物在回流下加热1小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物T64(98mg，77％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.37(dd,J＝0.7,5.3Hz,1H),7.72(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.69(t,J＝0.8Hz,1H),7.51(m,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),3.86(dd,J＝4.0,5.8Hz,4H),3.62(dd,J＝3.8,6.0Hz,4H),2.80(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.25(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.11(m,1H),1.79(dq,J＝7.1,12.9Hz,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝510(M+1)。

化合物166：将化合物144(166mg，0.35mmol)、苯基硼酸(55mg，0.45mmol)、碳酸钾(239mg，1.73mmol)、甲苯(2mL)、EtOH(1mL)和水(1mL)的混合物于小瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.010mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物166(180mg，定量产量)。m/z＝522(M+1)。

化合物167：将化合物166(210mg，0.40mmol)溶解于THF(1.4mL)和MeOH(1.4mL)中。添加3N HCl水溶液(1.4mL，8.4mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩之后，添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物167(189mg，98％产率)。m/z＝478(M+1)。

化合物168：将化合物167(187mg，0.39mmol)溶解于甲酸乙酯(945μL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.4mL，6.06mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.98mL，5.88mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(42mg，0.60mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物168(132mg，67％产率)。m/z＝503(M+1)。

化合物169：将化合物168(130mg，0.26mmol)溶解于MeOH(1.3mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，90μL，0.39mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物169(112mg，86％产率)。m/z＝503(M+1)。

T65：将化合物169(82mg，0.16mmol)溶解于无水DMF(0.4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)的DMF(0.4mL)。在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(40μL，0.50mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T65(63mg，76％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.88(dd,J＝0.8,5.1Hz,1H),8.76(dd,J＝0.9,1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),8.11(m,2H),7.50(m,5H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.83(m,2H),2.63(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.28(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.14(m,1H),1.81(m,1H),1.58(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝501(M+1)。

化合物170a：将化合物88(1.30g，3.77mmol)、4-异喹啉甲脒盐酸盐(1.21g，5.81mmol)和碳酸钾(1.56g，11.28mmol)于EtOH(38mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(50mL)中，且用二氧化锰(88％，1.63g，16.50mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，过滤混合物。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物170a(0.70g，38％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物171a：将化合物170a(0.70g，1.42mmol)和3N HCl水溶液(4.7mL，14.1mmol)于MeOH(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化，且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物171a(0.63g，98％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物172a：在室温下，向化合物171a(0.63g，1.40mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.80mL，4.26mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物172a(0.60g，88％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物173a：向化合物172a(0.60g，1.25mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加乙酸(0.70mL，12.23mmol)和羟胺盐酸盐(0.13g，1.87mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物173a(0.57g，96％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物174a：将化合物173a(0.57g，1.20mmol)和碳酸钾(0.83g，6.00mmol)于MeOH(12mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤混合物，且浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物174a(0.37g，65％产率)。m/z＝477(M+1)。

T66：在0℃，在氮气下，向化合物174a(0.37g，0.78mmol)于脱气DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.12g，0.42mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.6mL，7.44mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T66(0.13g，35％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.36(s,1H),9.22(s,1H),8.98(s,1H),8.79(ddd,J＝0.8,1.6,8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(ddd,J＝1.4,6.9,8.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝1.1,6.9,8.1Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.88(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.86(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物170b：将化合物88(1.30g，3.77mmol)、不纯的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐(<5.78mmol)和碳酸钾(1.56g，11.28mmol)于EtOH(38mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(50mL)中，且用二氧化锰(88％，1.7g，17.2mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，过滤混合物。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物170b(0.15g，8％产率)。m/z＝485(M+1)。

化合物171b：将化合物170b(0.15g，0.31mmol)和3N HCl水溶液(1.0mL，3.0mmol)于MeOH(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化，且接着用CHCl₃(25mL)萃取。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物171b(0.13g，96％产率)。m/z＝441(M+1)。

化合物172b：在室温下，向化合物171b(0.13g，0.30mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.28mL，1.49mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(25mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物172b(0.11g，80％产率)。m/z＝469(M+1)。

化合物173b：向化合物172b(0.11g，0.23mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸(0.15mL，2.62mmol)和羟胺盐酸盐(0.025g，0.36mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物173b(0.10g，91％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物174b：将化合物173b(0.10g，0.21mmol)和碳酸钾(0.15g，1.08mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物174b(0.073g，73％产率)。m/z＝466(M+1)。

T67：在0℃，在氮气下，向化合物174b(0.073g，0.16mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.025g，0.087mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.13mL，1.61mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物T67(0.031g，42％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.56(td,J＝1.1,6.9Hz,1H),8.50(td,J＝1.3,9.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.35(m,2H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.5Hz,1H),6.92(dt,J＝1.4,6.9Hz,1H),2.76(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.08(m,1H),1.77(tdd,J＝7.0,13.0,19.3Hz,1H),1.57(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝464(M+1)。

化合物170c：使化合物88(1.50g，4.36mmol)、8-甲基-4-喹啉甲脒盐酸盐(1.21g，5.46mmol)和碳酸钾(1.81g，13.10mmol)于EtOH(30mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(100mL)中，用二氧化锰(88％，2.0g，20.2mmol)处理且在室温下搅拌过夜。过滤之后，浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物170c(1.49g，67％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物171c：将化合物170c(1.49g，2.92mmol)和3N HCl水溶液(10mL，30mmol)于MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩之后，冷却混合物，用10％NH₄OH水溶液碱化，且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物171c(1.44g，定量产量)。m/z＝466(M+1)。

化合物172c：在室温下，向化合物171c(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(12mL，148mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，1.6mL，8.64mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物172c(1.34g，92％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物173c：向化合物172c(1.34g，2.71mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加乙酸(1.6mL，27.9mmol)和羟胺盐酸盐(0.28g，4.03mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物173c(1.31g，98％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物174c：将化合物173c(1.31g，2.67mmol)和碳酸钾(1.84g，13.31mmol)于MeOH(27mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物174c(0.94g，72％产率)。m/z＝491(M+1)。

T68：在0℃，在氮气下，向化合物174c(0.94g，1.91mmol)于脱气DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.30g，1.05mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(1.5mL，18.5mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T68(0.30g，32％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(d,J＝4.5Hz,1H),8.94(s,1H),8.48(m,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),7.63(td,J＝1.3,7.0Hz,1H),7.49(m,3H),7.32(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),2.89(m,2H),2.88(s,3H),2.63(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.85(m,1H),1.59(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物170d：使化合物1(1.50g，4.36mmol)、2-甲基-4-喹啉甲脒盐酸盐(1.21g，5.46mmol)和碳酸钾(1.81g，13.10mmol)于EtOH(30mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(100mL)中，且用二氧化锰(88％，2.0g，20.2mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物170d(1.44g，65％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物171d：将化合物170d(1.44g，2.83mmol)和3N HCl水溶液(9.5mL，28.5mmol)于MeOH(28mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物171d(1.41g，定量产量)。m/z＝466(M+1)。

化合物172d：在室温下，向化合物171d(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(12mL，148mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，1.6mL，8.64mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深黄色泡沫固体状的化合物172d(1.34g，95％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物173d：向化合物172d(1.34g，2.71mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加乙酸(1.6mL，27.9mmol)和羟胺盐酸盐(0.28g，4.03mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物173d(1.28g，96％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物174d：将化合物173d(1.28g，2.62mmol)和碳酸钾(1.81g，13.10mmol)于MeOH(26mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤混合物，且浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物174d(0.80g，63％产率)。m/z＝491(M+1)。

T69：在0℃，在氮气下，向化合物174d(0.80g，1.64mmol)于脱气DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.26g，0.91mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(1.3mL，16.1mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，且接着从EtOH中结晶，得到呈灰白色固体状的化合物T69(0.14g，18％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.95(s,1H),8.57(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.12(ddd,J＝0.8,1.2,8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.52(m,3H),7.33(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.88(m,2H),2.85(s,3H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.86(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物170e：将化合物88(1.51g，4.38mmol)、不纯2,4-二甲基-5-噻二唑甲脒盐酸盐(<6.58mmol)和碳酸钾(3.0g，21.7mmol)于EtOH(44mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(100mL)中，且用二氧化锰(88％，2.0g，20.2mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物170e(1.12g，53％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物171e：将化合物170e(1.12g，2.33mmol)和3N HCl水溶液(8mL，24mmol)于MeOH(23mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物171e(1.01g，定量产量)。m/z＝436(M+1)。

化合物172e：在室温下，向化合物171e(1.01g，2.33mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，1.3mL，7.02mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深黄色泡沫固体状的化合物172e(1.11g，定量产量)。m/z＝464(M+1)。

化合物173e：向化合物172e(全部得自上一步骤)于EtOH(25mL)中的溶液中添加乙酸(1.4mL，24.4mmol)和羟胺盐酸盐(0.25g，3.60mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色泡沫固体状的化合物173e(1.08g，定量产量)。m/z＝461(M+1)。

化合物174e：将化合物173e(1.08g，2.33mmol)和碳酸钾(1.62g，11.72mmol)于MeOH(25mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤混合物，且浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物174e(0.72g，67％产率)。m/z＝461(M+1)。

T70：在0℃，在氮气下，向化合物174e(0.72g，1.57mmol)于脱气DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.25g，0.87mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(1.3mL，16.1mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物反复地通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T70(0.21g，29％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.49(m,1H),7.41(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.30(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.19(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),2.86(s,3H),2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.59(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.22(dt,J＝2.3,12.8Hz,1H),2.09(m,1H),1.75(dq,J＝7.1,13.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝459(M+1)。

化合物170f：将化合物88(1.45g，4.21mmol)、5-甲基-1,2,4-

二唑-3-甲脒盐酸盐(0.86g，5.29mmol)和碳酸钾(1.74g，12.59mmol)于EtOH(30mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(100mL)中，且用二氧化锰(88％，2.0g，20.2mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，且通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗制产物，得到呈灰白色固体状的化合物170f(0.64g，34％产率)。m/z＝451(M+1)。

化合物171f：将化合物170f(0.64g，1.42mmol)和3N HCl水溶液(5mL，15mmol)于MeOH(14mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且接着用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物171f(0.62g，定量产量)。m/z＝407(M+1)。

化合物172f：在室温下，向化合物171f(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.8mL，4.32mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈亮黄色泡沫固体状的化合物172f(0.63g，定量产量)。m/z＝435(M+1)。

化合物173f：向化合物172f(全部得自上一步骤)于EtOH(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.8mL，14.1mmol)和羟胺盐酸盐(0.15g，2.16mmol)。将混合物在60℃，在氮气下加热2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物173f(0.33g，55％产率)。m/z＝432(M+1)。

化合物174f：将化合物173f(0.33g，0.76mmol)和碳酸钾(0.32g，2.32mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤混合物，且浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱，且接着5％MeOH/CHCl₃)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物174f(0.080g，24％产率)。m/z＝432(M+1)。

T71：在0℃，在氮气下，向化合物174f(0.080g，0.18mmol)于脱气DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.029g，0.10mmol)。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.15mL，1.85mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T71(0.045g，56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),7.47(m,2H),7.29(dt,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,9.9Hz,1H),2.86(m,2H),2.75(s,3H),2.61(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.26(m,1H),2.14(m,1H),1.83(m,1H),1.57(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝430(M+1)。

化合物170g：将化合物88(850mg，2.45mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(2.1g，10mmol)和碳酸钾(2.8g，20.2mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。添加水(50mL)。将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中，且用二氧化锰(88％，1.3g，13.3mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗制产物，得到呈泡沫状的化合物170g(1.05g，84％产率)。m/z＝499(M+1)。

化合物171g：将化合物170g(1.05g，2.11mmol)溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物171g(0.95g，99％产率)。m/z＝455(M+1)。

化合物172g：将化合物171g(0.95g，2.09mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.75g，4.17mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物172g(0.96g，95％产率)。m/z＝483(M+1)。

化合物173g：将化合物172g(0.96g，1.99mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(1.4g，20mmol)和乙酸(1.2g，20mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物173g(0.83g，87％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物174g：将化合物173g(830mg，1.73mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加K₂CO₃(1.2g，8.68mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物174g(410mg，49％产率)。m/z＝480(M+1)。

T72：将化合物174g(410mg，0.85mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(135mg，0.47mmol)的DMF(1mL)。在0℃将混合物搅拌2小时之后，添加吡啶(3mL，37.2mmol)。将混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T72(105mg，26％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(s,1H),8.78(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),8.41(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(m,2H),4.00(s,3H),2.75(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.08(m,1H),1.77(m,1H),1.57(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝478(M+1)。

化合物170h：将化合物88(1g，2.90mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加6-甲基喹啉-4-甲脒盐酸盐(820mg，3.70mmol)和碳酸钾(1.1g，7.96mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。添加水(50mL)。将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中，且用二氧化锰(88％，1.35g，13.66mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物170h(660mg，45％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物171h：将化合物170h(660mg，1.30mmol)溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物171h(0.61g，定量产量)。m/z＝466(M+1)。

化合物172h：将化合物171h(0.61g，1.30mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.47g，2.61mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物172h(0.59g，92％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物173h：将化合物172h(0.59g，1.20mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(0.83g，11.94mmol)和乙酸(0.72g，12mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物173h(0.57g，97％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物174h：将化合物173h(570mg，1.16mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(0.8g，5.79mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物174h(400mg，70％产率)。m/z＝491(M+1)。

T73：将化合物174h(400mg，0.82mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(130mg，0.45mmol)的DMF(1mL)。在0℃将混合物搅拌2小时之后，添加吡啶(3mL，37.2mmol)。将混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T73(250mg，62％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(d,J＝4.5Hz,1H),8.99(s,1H),8.49(m,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝4.5Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),2.91(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.33(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物170i：将化合物88(0.7g，2.03mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加4-喹唑啉甲脒盐酸盐(1.6g，7.67mmol)和碳酸钾(2.1g，15.19mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。添加水(50mL)。将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中，且用二氧化锰(88％，2.0g，20.24mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物170i(130mg，13％产率)。m/z＝497(M+1)。

化合物171i：将化合物170i(130mg，0.26mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物171i(120mg，定量产量)。m/z＝453(M+1)。

化合物172i：将化合物171i(0.12g，0.26mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.10g，0.56mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物172i(0.12g，94％产率)。m/z＝481(M+1)。

化合物173i：将化合物172i(0.12g，0.25mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(175mg，2.52mmol)和乙酸(150mg，2.50mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物173i(0.11g，92％产率)。m/z＝478(M+1)。

化合物174i：将化合物173i(110mg，0.23mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(160mg，1.15mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物174i(60mg，55％产率)。m/z＝478(M+1)。

T74：将化合物174i(60mg，0.13mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(20mg，0.070mmol)的DMF(1mL)。在0℃将混合物搅拌2小时之后，添加吡啶(1mL，12.4mmol)。将混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物T74(20mg，33％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.40(ddd,J＝0.8,1.6,8.3Hz,1H),8.18(td,J＝0.8,8.6Hz,1H),7.98(ddd,J＝1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝1.3,6.9,8.3Hz,1H),7.49(m,2H),7.31(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(m,1H),2.94(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.32(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.18(tdd,J＝3.0,6.2,13.8Hz,1H),1.87(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝476(M+1)。

化合物170j：将化合物88(0.65g，1.88mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加1-异喹啉甲脒盐酸盐(790mg，3.80mmol)和碳酸钾(1.2g，8.68mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却且浓缩。添加水(50mL)。将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中，且用二氧化锰(88％，1.1g，11.14mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物170j(190mg，20％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物171j：将化合物170j(190mg，0.38mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物171j(175mg，定量产量)。m/z＝452(M+1)。

化合物172j：将化合物171j(175mg，0.38mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.15g，0.83mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物172j(0.18g，98％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物173j：将化合物172j(0.18g，0.38mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(260mg，3.74mmol)和乙酸(225mg，3.75mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物173j(0.17g，94％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物174j：将化合物173j(170mg，0.36mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(250mg，1.81mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物174j(110mg，65％产率)。m/z＝477(M+1)。

T75：将化合物174j(330mg，0.69mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(110mg，0.38mmol)的DMF(1mL)。在0℃将混合物搅拌2小时之后，添加吡啶(2mL，24.8mmol)。将混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T75(165mg，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(qd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.94(td,J＝0.9,8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝0.9,5.7Hz,1H),7.74(ddd,J＝1.2,6.9,8.2Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.3,6.9,8.4Hz,1H),7.47(m,2H),7.28(m,1H),7.19(ddd,J＝1.0,8.3,9.5Hz,1H),2.91(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.32(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.16(m,1H),1.87(m,1H),1.58(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物170k：将化合物88(1.01g，2.95mmol)、7-氟-4-喹啉甲脒盐酸盐(1.0g，4.43mmol)和碳酸钾(1.22g，8.85mmol)于EtOH(25mL)中的混合物在回流下加热44小时。浓缩反应混合物且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的粗制二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(15mL)中且溶液用二氧化锰(88％，2.27g，23.01mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在室温下搅拌22小时且经由

过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物170k(1.16g，77％产率)。m/z＝514(M+1)。

化合物171k：将化合物170k(1.13g，2.20mmol)于THF(15mL)中的溶液用3N HCl水溶液(7.3ml，21.9mmol)处理且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂，且将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色玻璃状的化合物171k(1.03g，定量产量)。m/z＝470(M+1)。

化合物172k：将化合物171k(1.03g，2.19mmol)于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，2.04mL，11.02mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂，且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色玻璃状的化合物172k(1.03g，94％产率)。m/z＝498(M+1)。

化合物173k：将化合物172k(1.03g，2.07mmol)于冰乙酸(1.19mL，20.7mmol)和EtOH(10mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(216mg，3.11mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌18小时。真空移除溶剂，且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色玻璃状的化合物173k(942mg，92％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物174k：将化合物173k(942mg，1.90mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌17小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×50ml)萃取酸化含水混合物，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物174k(646mg，69％产率)。m/z＝495(M+1)。

T76：将化合物174k(646mg，1.31mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(206mg，0.72mmol)于脱气DMF(3mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(1.06mL，13.13mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色玻璃状的化合物T76(401mg，62％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.79(dd,J＝6.1,9.4Hz,1H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.84(dd,J＝2.7,9.9Hz,1H),7.47(m,3H),7.33(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.90(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.87(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝493(M+1)。

化合物170l：将化合物88(285mg，0.83mmol)、8-氟-4-喹啉甲脒盐酸盐(280mg，1.24mmol)和碳酸钾(343mg，2.48mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在回流下加热66小时。浓缩反应混合物，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的粗制二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(15mL)中且溶液用二氧化锰(88％，625mg，6.33mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在室温下搅拌23小时且经由

过滤。浓缩滤液且将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物170l(316mg，74％产率)。m/z＝514(M+1)。

化合物171l：将化合物170l(316mg，0.62mmol)于THF(15mL)中的溶液用3N HCl水溶液(2.05mL，6.15mmol)处理且在室温下将反应混合物搅拌24小时。真空移除溶剂，且将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色玻璃状的化合物171l(276mg，95％产率)。m/z＝470(M+1)。

化合物172l：将化合物171l(477mg，1.02mmol)于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.94mL，5.08mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂，且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物172l(495mg，98％产率)。m/z＝498(M+1)。

化合物173l：将化合物172l(490mg，0.99mmol)于冰乙酸(0.57mL，9.85mmol)和EtOH(10mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(103mg，1.48mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌19小时。真空移除溶剂，且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物173l(567mg)。m/z＝495(M+1)。

化合物174l：将化合物173l(全部得自上一步骤)和碳酸钾(272mg，1.97mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌22小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×50ml)萃取酸化含水混合物，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物174l(300mg，62％产率)。m/z＝495(M+1)。

T77：将化合物174l(300mg，0.606mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(95mg，0.332mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.49mL，6.07mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物T77(210mg，70％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.52(td,J＝1.1,8.6Hz,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),7.52(m,4H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.91(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝493(M+1)。

化合物170m：将化合物88(1.06g，3.08mmol)、6-甲基-4-嘧啶甲脒盐酸盐(800mg，4.63mmol)和碳酸钾(1.28g，9.26mmol)于EtOH(40mL)中的混合物在回流下加热96小时，冷却且浓缩。使残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中且溶液用二氧化锰(88％，2.38g，24.10mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在室温下搅拌22小时且经由

过滤。浓缩滤液且将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈玻璃状的化合物170m(518mg，36％产率)。m/z＝461(M+1)。

化合物171m：将化合物170m(514mg，1.12mmol)于THF(20mL)中的溶液用3N HCl水溶液(3.73ml，11.19mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌16小时且浓缩。将残余物冷却到0℃，小心地用NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用65％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物171m(264mg，57％产率)。m/z＝417(M+1)。

化合物172m：将化合物171m(264mg，0.633mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.59mL，3.19mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌14小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物172m(274mg，97％产率)。m/z＝445(M+1)。

化合物173m：将化合物172m(270mg，0.607mmol)于冰乙酸(0.36mL，6.30mmol)和EtOH(10mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(66mg，0.950mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌24小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色-棕色玻璃状的化合物173m(267mg，定量产量)。m/z＝442(M+1)。

化合物174m：将化合物173m(267mg，0.605mmol)和碳酸钾(167mg，1.21mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌16小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×50ml)萃取酸化含水混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物174m(126mg，47％产率)。m/z＝442(M+1)。

T78：将化合物174m(126mg，0.285mmol)于脱气DMF(5mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(45mg，0.156mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.23mL，2.85mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物T78(83mg，66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.34(d,J＝1.3Hz,1H),9.05(s,1H),8.33(dd,J＝0.8,1.2Hz,1H),7.48(m,2H),7.31(dt,J＝1.0,7.5HZ,1H),7.19(ddd,J＝1.0,8.4,9.5Hz,1H),2.85(m,2H),2.73(s,3H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.28(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.13(m,1H),1.82(m,1H),1.57(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝440(M+1)。

化合物170n：将化合物88(701mg，2.03mmol)、4-哒嗪甲脒盐酸盐(484mg，3.05mmol)和碳酸钾(842mg，6.09mmol)于EtOH(30mL)中的混合物在回流下加热67小时。浓缩反应混合物且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深橙色玻璃状的二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中且溶液用二氧化锰(88％，1.56g，15.79mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在室温下搅拌26小时且经由

过滤。浓缩滤液且将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈油状的化合物170n，其在静置后结晶(276mg，30％产率)。m/z＝447(M+1)。

化合物171n：将化合物170n(273mg，0.611mmol)于THF(20mL)中的溶液用3N HCl水溶液(2.04ml，6.12mmol)处理且在室温下将反应混合物搅拌17小时且浓缩。将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈玻璃状的化合物171n(256mg，定量产量)。m/z＝403(M+1)。

化合物172n：将化合物171n(245mg，0.609mmol)于甲酸乙酯(8mL，99.5mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.56mL，3.02mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物172n(258mg，98％产率)。m/z＝431(M+1)。

化合物173n：将化合物172n(258mg，0.599mmol)于冰乙酸(0.35mL，5.99mmol)和EtOH(5mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(62mg，0.892mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌21小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与CH₂Cl₂之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物173n(236mg，92％产率)。m/z＝428(M+1)。

化合物174n：将化合物173n(236mg，0.552mmol)和碳酸钾(153mg，1.10mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌21小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×30mL)萃取酸化含水混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物174n(164mg，69％产率)。m/z＝428(M+1)。

T79：将化合物174n(164mg，0.384mmol)于脱气DMF(5mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.210mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.31mL，3.84mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的化合物T79(115mg，70％产率)，其在静置后结晶。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.19(dd,J＝1.3,2.3Hz,1H),9.40(dd,J＝1.3,5.3Hz,1H),8.96(s,1H),8.47(dd,J＝2.3,5.3Hz,1H),7.55(m,1H),7.44(dt,J＝2.0,7.4Hz,1H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.84(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.15(m,1H),1.81(ddt,J＝7.2,10.5,13.2Hz,1H),1.56(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝426(M+1)。

化合物175：将化合物88(172mg，0.50mmol)、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-4-甲脒盐酸盐(176mg，0.82mmol)和K₂CO₃(207mg，1.50mmol)于EtOH(2.5mL)中，在

微波合成仪中，在120℃加热11小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到90％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的部分纯化产物(210mg)。m/z＝488。将所述产物(210mg，0.43mmol)溶解于CH₂Cl₂(4mL)中。添加DDQ(107mg，0.47mmol)。在室温下将反应物搅拌1小时。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物175(159mg，66％产率(始于化合物98))。m/z＝486(M+1)。

化合物176：将化合物175(157mg，0.32mmol)溶解于THF(1.1mL)和MeOH(1.1mL)中。添加3N HCl水溶液(1.1mL，3.3mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物176(146mg)。m/z＝442(M+1)。

化合物177：将化合物176(如上所得的全部)溶解于甲酸乙酯(0.8mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.14mL，4.94mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.82mL，4.92mmol)、EtOH(3.3mL)和羟胺盐酸盐(35mg，0.50mmol)。在55℃(油浴)加热混合物4小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物177(102mg，68％产率(始于化合物175))。m/z＝467(M+1)。

化合物178：将化合物177(100mg，0.21mmol)溶解于MeOH(2.1mL)中。添加碳酸钾(89mg，0.64mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物178(100mg，定量产量)。m/z＝467(M+1)。

T80：将化合物178(100mg，0.21mmol)溶解于无水DMF(1mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(52μL，0.64mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T80(56mg，56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.94(s,1H),8.51(td,J＝0.9,5.3Hz,1H),8.00(td,J＝0.8,5.3Hz,1H),7.51(m,1H),7.45(dt,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),3.47(t,J＝7.5Hz,2H),3.12(t,J＝7.8Hz,2H),2.84(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.22(m,4H),1.80(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝465(M+1)。

化合物179和180：将化合物12(1.203g，4.00mmol)、2-氟苯基硼酸(559mg，4.02mmol)、碳酸钠(1.28g，12.1mmol)、1,4-二

烷(15mL)和水(5mL)的混合物在压力瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(294mg，0.40mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。密封瓶子，且在100℃加热1小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物179(675mg，47％产率)。m/z＝359(M+1)。从柱还得到呈白色泡沫固体状的化合物180(135mg，8％产率)。m/z＝419(M+1)。

化合物181：将化合物180(135mg，0.32mmol)溶解于甲酸乙酯(0.78mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.1mL，4.76mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.79mL，4.74mmol)、EtOH(3.2mL)和羟胺盐酸盐(34mg，0.49mmol)。在55℃(油浴)加热混合物16小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物181(71mg，50％产率)。m/z＝444(M+1)。

化合物182：将化合物181(70mg，0.16mmol)溶解于MeOH(1.6mL)中。添加碳酸钾(65mg，0.47mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加EtOAc和10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物182(67mg，96％产率)。m/z＝444(M+1)。

T81：将化合物182(67mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(0.75mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(22mg，0.077mmol)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(37μL，0.46mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T81(18mg，27％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.11(dt,J＝1.9,7.8,1H),7.47(m,3H),7.24(m,4H),2.81(m,2H),2.61(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.11(m,1H),1.80(m,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝442(M+1)。

化合物184：在室温下，向化合物183(290mg，1.41mmol)于MeCN(7mL)中的溶液中添加三水合氟化四丁铵(887mg，2.82mmol)。搅拌2小时之后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于1/1CH₂Cl₂/甲苯中，且通过快速色谱(硅胶，用0％到10％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈无色油状的化合物184(72mg，35％产率)。

化合物185：将化合物184(70mg，0.48mmol)、双(频哪醇根基)二硼(244mg，0.96mmol)、乙酸钾(141mg，1.44mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18mg，0.025mmol)和1,4-二

烷(1.5mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封且在130℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈粘性油状的部分纯化化合物185(103mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝156(M-C₆H₉)。

化合物187a：4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉(186a，250mg，1.28mmol)、双(频哪醇根基)二硼(357mg，1.41mmol)、乙酸钾(314mg，3.20mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47mg，0.064mmol)和1,4-二

烷(3mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封且在125℃加热5小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc和水。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用NaHCO₃饱和水溶液洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈褐色固体状的化合物187a(140mg，38％产率)。m/z＝206(M-C₆H₉)。

化合物187b：4-氯-6-氟-喹啉(186b，463mg，2.55mmol)、双(频哪醇根基)二硼(712mg，2.80mmol)、乙酸钾(626mg，6.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(98mg，0.13mmol)和1,4-二

烷(6mL)的混合物在小瓶中用N₂鼓泡5分钟。将小瓶密封且在125℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物187b(131mg，19％产率)。

化合物187c：4-氯-6,8-二氟-喹啉(186c，508mg，2.55mmol)、双(频哪醇根基)二硼(712mg，2.80mmol)、乙酸钾(626mg，6.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(98mg，0.13mmol)和1,4-二

烷(6mL)的混合物在小瓶中用N₂鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在125℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物187c(442mg，60％产率)。

化合物188a：将化合物179(550mg，1.53mmol)、2-(羟甲基)吡啶-4-硼酸(351mg，2.29mmol)、碳酸钠(487mg，4.59mmol)、1,4-二

烷(6mL)和水(2mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(112mg，0.15mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc和水。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。用EtOAc萃取含水洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅棕色泡沫固体状的化合物188a(213mg，32％产率)。m/z＝432(M+1)。

化合物189a：将化合物188a(211mg，0.49mmol)溶解于甲酸乙酯(1.2mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.7mL，7.36mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.23mL，7.38mmol)、EtOH(4.8mL)和羟胺盐酸盐(52mg，0.75mmol)。在55℃(油浴)加热混合物16小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物189a(165mg，74％产率)。m/z＝457(M+1)。

化合物190a：将化合物189a(62mg，0.14mmol)溶解于MeOH(1.4mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，47μL，0.20mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物190a(56mg，90％产率)。m/z＝457(M+1)。

T82：将化合物190a(55mg，0.12mmol)溶解于苯(1.2mL)中。添加DDQ(30mg，0.13mmol)。在85℃将混合物加热30分钟且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色泡沫固体状的化合物T82(36mg，66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.74(m,1H),8.28(m,2H),7.52(dddd,J＝1.9,5.3,7.3,8.4Hz,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),4.91(s,2H),3.81(br s,1H),2.83(m,2H),2.63(m,1H),2.26(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝455(M+1)。

化合物188b：将化合物179(100mg，0.28mmol)、化合物185(部分纯化，100mg)、碳酸钠(89mg，0.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg，0.027mmol)、1,4-二

烷(1mL)和水(0.3mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在120℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物188b(46mg，38％产率)。m/z＝434(M+1)。

化合物189b：将化合物188b(46mg，0.11mmol)溶解于甲酸乙酯(0.26mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.36mL，1.55mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.26mL，1.56mmol)、EtOH(1mL)和羟胺盐酸盐(12mg，0.17mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物189b(30mg，62％产率)。m/z＝459(M+1)。

化合物190b：将化合物189b(28mg，0.061mmol)溶解于MeOH(0.6mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，22μL，0.095mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物190b(23mg，82％产率)。m/z＝459(M+1)。

T83：将化合物190b(23mg，0.050mmol)溶解于苯(0.5mL)中。添加DDQ(12mg，0.053mmol)。在85℃将混合物加热30分钟且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌直到获得同相溶液，且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T83(19mg，83％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.77(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.32(m,1H),7.53(dddd,J＝1.9,5.3,7.2,8.3Hz,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),5.61(d,J＝46.3Hz,2H),2.83(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.56(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝457(M+1)。

化合物188c：将化合物179(150mg，0.42mmol)、喹诺酮-5-硼酸(108mg，0.62mmol)、碳酸钠(133mg，1.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31mg，0.042mmol)、1,4-二

烷(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取含水洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物188c(192mg，定量产量)。m/z＝452(M+1)。

化合物189c：将化合物188c(192mg，0.42mmol)溶解于甲酸乙酯(1.0mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.5mL，6.50mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。添加THF(0.5mL)。将混合物搅拌另外1小时，且添加额外量的THF(0.5mL)。将混合物搅拌另外2小时且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.08mL，6.48mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(45mg，0.65mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物189c(160mg，79％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物190c：将化合物189c(157mg，0.33mmol)溶解于MeOH(3.3mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.12mL，0.52mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物190c(150mg，96％产率)。m/z＝477(M+1)。

T84：将化合物190c(150mg，0.32mmol)溶解于苯(3.2mL)中。添加DDQ(75mg，0.33mmol)。将混合物在回流下加热1小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T84(122mg，81％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(ddd,J＝0.9,1.8,8.7Hz,1H),8.98(s,1H),8.97(dd,J＝1.7,4.4Hz,1H),8.31(dd,J＝1.3,7.3Hz,1H),8.27(td,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.49(m,3H),7.32(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),2.87(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.85(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物188d：将化合物179(157mg，0.437mmol)、化合物187a(138mg，0.481mmol)、碳酸钠(139mg，1.311mmol)、1,4-二

烷(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.2mg，0.050mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。密封反应瓶且在

微波合成仪中加热到110℃维持2小时。将混合物冷却到室温，经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物188d(220mg，定量产量)。m/z＝484.2(M+1)。

化合物189d：将化合物188d(220mg，≤0.437mmol)溶解于甲酸乙酯(1.1mL，13.65mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.6mL，6.99mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.1mL，6.6mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(47.4mg，0.682mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物189d(170mg，76％产率)。m/z＝509.2(M+1)。

化合物190d：向化合物189d(170mg，0.334mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.115mL，0.503mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液(4mL)来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物190d(130mg，76％产率)。m/z＝509.2(M+1)。

T85：将化合物190d(130mg，0.256mmol)、DDQ(70.0mg，0.307mmol)和苯(3mL)的混合物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却到室温且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T85(50mg，39％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.37(dd,J＝2.9,10.9Hz,1H),8.11(dd,J＝5.6,9.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.50(m,3H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.25(m,1H),2.87(m,2H),2.85(s,3H),2.65(qd,J＝6.6,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.86(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝507.2(M+1)。

化合物191：将化合物179(150mg，0.42mmol)、异喹啉-5-硼酸(108mg，0.62mmol)、碳酸钠(133mg，1.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31mg，0.042mmol)、1,4-二

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取含水洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色泡沫固体状的化合物191(89mg，47％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物192：将化合物191(87mg，0.19mmol)溶解于甲酸乙酯(0.46mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.67mL，2.90mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.48mL，2.88mmol)、EtOH(2mL)和羟胺盐酸盐(20mg，0.29mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物192(75mg，82％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物193：将化合物192(73mg，0.15mmol)溶解于MeOH(1.5mL)中。添加碳酸钾(63mg，0.46mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加EtOAc和10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物193(66mg，90％产率)。m/z＝477(M+1)。

T86：将化合物193(65mg，0.14mmol)溶解于苯(1.4mL)中。添加DDQ(33mg，0.15mmol)。在85℃将混合物加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T86(37mg，57％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.34(s,1H),8.99(s,1H),8.67(td,J＝0.9,6.0Hz,1H),8.61(d,J＝6.1Hz,1H),8.51(td,J＝0.9,7.3Hz,1H),8.14(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.78(dd,J＝7.3,8.1Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(tt,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),2.87(m,2H),2.64(m,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.17(m,1H),1.85(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝475(M+1)。

化合物194a：将化合物179(258mg，0.72mmol)、3,5-二甲基异

唑-4-硼酸(152mg，1.08mmol)、碳酸钠(229mg，2.16mmol)、1,4-二

烷(2.7mL)和水(0.9mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(53mg，0.073mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物194a(279mg，92％产率)。m/z＝420(M+1)。

化合物195a：将化合物194a(277mg，0.66mmol)溶解于甲酸乙酯(1.6mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，2.3mL，9.96mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.7mL，10.2mmol)、EtOH(6.6mL)和羟胺盐酸盐(70mg，1.01mmol)。在55℃(油浴)加热混合物4小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物195a(250mg，85％产率)。m/z＝445(M+1)。

化合物196a：将化合物195a(247mg，0.56mmol)溶解于MeOH(5.5mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.19mL，0.82mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物196a(217mg，88％产率)。m/z＝445(M+1)。

T87：将化合物196a(217mg，0.49mmol)溶解于无水DMF(1.2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(34mg，0.12mmol)的DMF(1.2mL)。在0℃将反应物搅拌1.5小时。添加吡啶(0.12mL，1.49mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T87(177mg，82％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.50(m,1H),7.40(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.30(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.20(ddd,J＝1.0,8.4,9.7Hz,1H),2.79(s,3H),2.78(m,2H),2.63(s,3H),2.60(m,1H),2.24(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.10(m,1H),1.76(dq,J＝7.3,13.1Hz,1H),1.52(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝443(M+1)。

化合物194b：将化合物179(150mg，0.42mmol)、2-甲基吡啶-5-硼酸(86mg，0.63mmol)、碳酸钠(133mg，1.25mmol)、1,4-二

烷(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31mg，0.042mmol)。氮气鼓泡继续进行另外2分钟。将小瓶密封，且在

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粉红色泡沫固体状的化合物194b(132mg，76％产率)。m/z＝416(M+1)。

化合物195b：将化合物194b(130mg，0.31mmol)溶解于甲酸乙酯(0.75mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.1mL，4.76mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.8mL，4.8mmol)、EtOH(1.6mL)和羟胺盐酸盐(33mg，0.47mmol)。在55℃(油浴)加热混合物6小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物195b(102mg，74％产率)。m/z＝441(M+1)。

化合物196b：将化合物195b(100mg，0.23mmol)溶解于MeOH(2.2mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.1mL，0.43mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物196b(96mg，96％产率)。m/z＝441(M+1)。

T88：将化合物196b(96mg，0.22mmol)溶解于无水DMF(0.55mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)的DMF(0.55mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(53μL，0.66mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T88(71mg，74％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.55(d,J＝2.3Hz,1H),9.01(s,1H),8.62(dd,J＝2.3,8.1Hz,1H),7.50(m,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.32(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),2.81(m,2H),2.66(s,3H),2.61(m,1H),2.25(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.11(m,1H),1.79(m,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝439(M+1)。

化合物194c：将化合物179(150mg，0.42mmol)、化合物187b(125mg，0.45mmol)、碳酸钠(133mg，1.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15mg，0.021mmol)、1,4-二

烷(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物在小瓶中用N₂鼓泡5分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取含水洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物194c(162mg，83％产率)。m/z＝470(M+1)。

化合物195c：将化合物194c(160mg，0.34mmol)溶解于甲酸乙酯(0.82mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.79mL，3.42mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.57mL，3.42mmol)、EtOH(3.4mL)和羟胺盐酸盐(36mg，0.52mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物195c(133mg，79％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物196c：将化合物195c(131mg，0.27mmol)溶解于MeOH(2.6mL)和THF(0.5mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，92μL，0.40mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物196c(113mg，86％产率)。m/z＝495(M+1)。

T89：将化合物196c(112mg，0.23mmol)溶解于无水DMF(0.55mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(32mg，0.11mmol)的DMF(0.55mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(55μL，0.68mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2.5小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T89(73mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(d,J＝4.5Hz,1H),8.94(s,1H),8.51(dd,J＝2.9,11.0Hz,1H),8.22(dd,J＝5.7,9.2Hz,1H),8.12(d,J＝4.6Hz,1H),7.52(m,3H),7.34(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.24(m,1H),2.90(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝493(M+1)。

化合物194d：将化合物179(150mg，0.42mmol)、化合物187c(182mg，0.63mmol)、碳酸钠(133mg，1.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15mg，0.021mmol)、1,4-二

微波合成仪中，在110℃加热2小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取含水洗液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的部分纯化化合物194d(225mg，定量产量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝488(M+1)。

化合物195d：将化合物194d(222mg，0.46mmol)溶解于甲酸乙酯(1.1mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.6mL，6.93mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.2mL，7.2mmol)、EtOH(4.5mL)和羟胺盐酸盐(48mg，0.69mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物195d(130mg，56％产率)。m/z＝513(M+1)。

化合物196d：将化合物195d(128mg，0.25mmol)溶解于MeOH(2.5mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，86μL，0.37mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物196d(103mg，80％产率)。m/z＝513(M+1)。

T90：将化合物196d(103mg，0.20mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(29mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(49μL，0.61mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2.5小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T90(74mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(s,1H),8.38(ddd,J＝1.7,2.7,10.9Hz,1H),8.21(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(m,1H),7.47(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.32(m,3H),2.90(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.85(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝511(M+1)。

化合物197：向化合物179(150mg，0.42mmol)于甲基吡咯烷酮(0.6mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(200μL，1.80mmol)。将混合物在100℃加热2小时且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物197(157mg，89％产率)。m/z＝423(M+1)。

化合物198：将化合物197(210mg，0.50mmol)溶解于甲酸乙酯(1.2mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.7mL，7.36mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌4小时且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.25mL，7.50mmol)、EtOH(5mL)和羟胺盐酸盐(53mg，0.76mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到15％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物198(192mg，86％产率)。m/z＝448(M+1)。

化合物199：将化合物198(188mg，0.42mmol)溶解于MeOH(4mL)中。添加碳酸钾(174mg，1.26mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物199(176mg，94％产率)。m/z＝448(M+1)。

T91：将化合物199(175mg，0.39mmol)溶解于苯(4mL)中。添加DDQ(97mg，0.43mmol)。在85℃将混合物加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T91(119mg，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.84(s,1H),7.41(dddd,J＝1.9,5.2,7.2,8.2Hz,1H),7.33(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.24(dt,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.13(ddd,J＝1.1,8.3,9.6Hz,1H),3.87(t,J＝5.1Hz,4H),2.52(m,7H),2.36(s,3H),2.13(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),1.99(m,1H),1.66(m,1H),1.44(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝446(M+1)。

化合物200：将化合物88(900mg，2.61mmol)、N-脒基吗啉氢溴酸盐(823mg，3.92mmol)和碳酸钾(1.08g，7.81mmol)于EtOH(50mL)中的混合物在回流下加热70小时。浓缩反应混合物且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中且溶液用二氧化锰(88％，2.01g，20.36mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在室温下搅拌24小时且经由

过滤。浓缩滤液且将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明粘油状的化合物200(749mg，63％产率)。m/z＝454(M+1)。

化合物201：将化合物200(745mg，1.64mmol)于THF(30mL)中的溶液用3N HCl水溶液(5.47mL，16.4mmol)处理且在室温下将反应混合物搅拌17小时。真空移除溶剂，且将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的化合物201(565mg，84％产率)。m/z＝410(M+1)。

化合物202：将化合物201(564mg，1.38mmol)于甲酸乙酯(18mL，224mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，1.28mL，6.91mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色油状的化合物202(604mg，定量产量)。m/z＝438(M+1)。

化合物203：将化合物202(604mg，1.38mmol)于冰乙酸(0.80mL，13.8mmol)和EtOH(12mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(144mg，2.07mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌22小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅棕色玻璃状的化合物203(541mg，90％产率)。m/z＝435(M+1)。

化合物204：将化合物203(541mg，1.25mmol)和碳酸钾(346mg，2.50mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌21小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×40ml)萃取酸化含水混合物，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物204(383mg，71％产率)。m/z＝435(M+1)。

T92：将化合物204(327mg，0.752mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(118mg，0.413mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.61mL，7.56mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到3％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈玻璃状的化合物T92(160mg，49％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),7.42(ddd,J＝1.9,5.2,7.2,8.4Hz,1H),7.32(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.24(m,1H),7.14(ddd,J＝1.0,8.4,9.6Hz,1H),3.82(m,8H),2.55(m,3H),2.14(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.00(m,1H),1.67(dq,J＝7.4,13.2Hz,1H),1.44(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝433(M+1)。

化合物205：将化合物95(245mg，0.63mmol)、环丙基硼酸(90mg，1.05mmol)、磷酸钾(660mg，3.11mmol)、三环己基膦(54mg，0.19mmol)、乙酸钯(24mg，0.11mmol)、甲苯(4mL)和水(0.2mL)于小瓶中的混合物用N₂鼓泡3分钟。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在130℃加热4小时。将反应物冷却到室温之后，将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物205(123mg，49％产率)。m/z＝398(M+1)。

化合物206：将化合物205(121mg，0.30mmol)溶解于甲酸乙酯(0.73mL)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.05mL，4.55mmol)。在室温下将混合物搅拌6小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.76mL，4.56mmol)、EtOH(3mL)和羟胺盐酸盐(43mg，0.62mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物206(72mg，56％产率)。m/z＝423(M+1)。

化合物207：将化合物206(72mg，0.17mmol)溶解于MeOH(1.7mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，60μL，0.26mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物207(54mg，75％产率)。m/z＝423(M+1)。

T93：将化合物207(54mg，0.13mmol)溶解于无水DMF(0.6mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(18mg，0.063mmol)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(31μL，0.38mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热5小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T93(35mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.67(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),8.20(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.94(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.61(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),3.22(ddd,J＝1.2,6.8,17.9Hz,1H),3.03(ddd,J＝7.7,11.2,18.3Hz,1H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.30(m,1H),2.22(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.15(m,1H),1.91(ddt,J＝6.8,11.4,13.3Hz,1H),1.54(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(m,2H),1.17(m,2H)；m/z＝421.2(M+1)。

化合物94：将化合物93(1g，2.40mmol)溶解于甲苯(10mL)中。添加氯氧化磷(V)(4g，26.09mmol)。将混合物在

Initiator^TM微波合成仪中，在100℃加热60分钟，冷却且倾入冰中。搁置10分钟之后，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物混合于苯(100mL)中，且用乙二醇(1g，16.11mmol)和单水合对甲苯磺酸(60mg，0.32mmol)处理。用迪安-斯塔克分离器使混合物回流16小时，冷却到室温且用水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅颜色固体状的化合物94(550mg，53％产率)。m/z＝436(M+1)。

化合物208：将化合物94(550mg，1.26mmol)的混合物溶解于THF(10mL)中。添加环丁醇(200mg，2.77mmol)和NaH(60％于矿物油中的分散液，120mg，3.00mmol)。将反应物在60℃搅拌16小时，冷却且浓缩。通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和残余物且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗制产物，得到呈白色固体状的化合物208(500mg，84％产率)。m/z＝472(M+1)。

化合物209：将化合物208(500mg，1.06mmol)的混合物溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的化合物209(450mg，99％产率)。m/z＝428(M+1)。

化合物210：将化合物209(450mg，1.05mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，200mg，1.11mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物210(430mg，90％产率)。m/z＝456(M+1)。

化合物211：将化合物210(430mg，0.94mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(660mg，9.50mmol)和乙酸(550mg，9.15mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物211(425mg，99％产率)。m/z＝453(M+1)。

化合物212：将化合物211(425mg，0.94mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(650mg，4.70mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物212(235mg，55％产率)。m/z＝453(M+1)。

T94：将化合物212(235mg，0.52mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(82mg，0.29mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。将反应物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T94(115mg，49％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.76(m,1H),8.21(m,1H),7.95(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),5.34(m,1H),2.96(ddd,J＝1.1,6.8,18.8Hz,1H),2.72(ddd,J＝7.6,11.3,18.9Hz,1H),2.61(td,J＝6.7,12.8Hz,1H),2.56(m,2H),2.22(m,4H),1.80(m,3H),1.51(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝451(M+1)。

化合物213：在室温下，向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，37mg，0.93mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加环丁基甲醇(86μL，0.91mmol)。在室温下添加化合物94(200mg，0.46mmol)于THF(3.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃搅拌2小时且冷却到室温。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物213(203mg，91％产率)。

化合物214：在室温下，向化合物213(203mg，0.42mmol)于MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl水溶液(1.4mL，4.2mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈白色固体状的化合物214(193mg，定量产量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝442(M+1)。

化合物215：将含有化合物214(193mg，≤0.42mmol)的甲酸乙酯(1.9mL，23.62mmol)冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，2.7mL，11.69mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。添加THF(0.5mL)。搅拌另外1.5小时之后，添加额外量的THF(0.5mL)。将反应物搅拌另外1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(2.0mL，12mmol)、EtOH(8mL)和羟胺盐酸盐(84mg，1.21mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物215(145mg，71％产率)。m/z＝467(M+1)。

化合物216：将化合物215(143mg，0.31mmol)溶解于MeOH(3mL)中。添加碳酸钾(123mg，0.89mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物216(122mg，85％产率)。m/z＝467(M+1)。

T95：将化合物216(121mg，0.26mmol)溶解于无水DMF(1.3mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(37mg，0.13mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时且在室温下搅拌1小时。添加吡啶(63μL，0.78mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热3小时，且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T95(87mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.77(ddd,J＝0.6,1.5,8.6Hz,1H),8.22(td,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),4.49(m,1H),4.45(dd,J＝6.5,10.8Hz,1H),2.96(ddd,J＝1.0,6.6,18.7Hz,1H),2.78(m,2H),2.61(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.17(m,4H),1.92(m,5H),1.52(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝465(M+1)。

化合物217a：在室温下，向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，37mg，0.93mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加环己醇(0.097mL，0.92mmol)。将混合物搅拌10分钟，且在0℃添加到化合物94(200mg，0.46mmol)于THF(3.6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃搅拌2小时且冷却到室温。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物217a(208mg，90％产率)。

化合物218a：在室温下，向化合物217a(208mg，0.416mmol)于MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl水溶液(1.5mL，4.5mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫状的化合物218a(200mg，定量产量)。m/z＝456.2(M+1)。

化合物219a：将化合物218a(200mg，≤0.416mmol)溶解于甲酸乙酯(1.06mL，13.16mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.5mL，6.56mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.09mL，6.54mmol)、EtOH(2mL)和羟胺盐酸盐(46mg，0.66mmol)。将混合物在55℃加热16小时，冷却到室温且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物219a(88mg，44％产率)。

化合物220a：在室温下，向化合物219a(88mg，0.18mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.063mL，0.27mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且用10％NaH₂PO₄水溶液(3mL)中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物220a(42mg，48％产率)。m/z＝481.2(M+1)。

T96：将化合物220a(42mg，0.087mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(12.5mg，0.043mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，且添加吡啶(0.021mL，0.262mmol)。将反应混合物在55℃加热3小时，且接着冷却到室温。添加CH₂Cl₂且用水洗涤混合物。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T96(20mg，48％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.5Hz,1H),8.89(s,1H),8.81(m,1H),8.21(m,1H),7.99(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.4,6.7,8.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),5.32(tt,J＝3.8,8.4Hz,1H),2.94(dd,J＝6.7,18.6Hz,1H),2.72(ddd,J＝7.5,11.2,18.8Hz,1H),2.61(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.19(m,2H),2.02(m,2H),1.83(m,3H),1.55(m,6H),1.52(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝479.2(M+1)。

化合物217b：在室温下，向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，37mg，0.93mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加环戊醇(0.084mL，0.92mmol)。将混合物搅拌10分钟，且在0℃添加到化合物94(200mg，0.46mmol)于THF(3.6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃搅拌2小时且冷却到室温。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物217b(160mg，72％产率)。

化合物218b：在室温下，向217b(160mg，0.329mmol)于MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl水溶液(1.1mL，3.3mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫状的化合物218b(150mg，定量产量)。m/z＝442.2(M+1)。

化合物219b：将化合物218b(150mg，≤0.329mmol)溶解于甲酸乙酯(0.82mL，10.2mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.2mL，5.24mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.85mL，5.10mmol)、EtOH(2mL)和羟胺盐酸盐(35.4mg，0.51mmol)。将混合物在55℃加热16小时，冷却到室温且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物219b(100mg，65％产率)。m/z＝467.2(M+1)。

化合物220b：在室温下，向化合物219b(100mg，0.214mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.074mL，0.323mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且用10％NaH₂PO₄水溶液(4mL)中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物220b(88mg，88％产率)。m/z＝467.2(M+1)。

T97：将化合物220b(87mg，0.186mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(26.6mg，0.093mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌1小时，且添加吡啶(0.045mL，0.56mmol)。将反应混合物在55℃加热3小时，且接着冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T97(55mg，64％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.81(ddd,J＝0.6,1.4,8.6Hz,1H),8.21(ddd,J＝0.7,1.4,8.5Hz,1H),7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),5.63(tt,J＝2.7,6.1Hz,1H),2.90(dd,J＝6.4,18.8Hz,1H),2.66(m,2H),1.97(m,11H),1.52(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝465.2(M+1)。

化合物221a和221b：将化合物94(600mg，1.37mmol)的混合物溶解于DMF(5mL)中。添加甲磺酰胺(660mg，6.94mmol)和NaH(60％于矿物油中的分散液，170mg，4.25mmol)。将反应物在80℃搅拌16小时，冷却且浓缩。通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和残余物且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物221a(250mg，37％产率)和221b(225mg，37％产率)。m/z＝495(化合物221a,M+1).m/z＝445(化合物221b,M+1)。

化合物222a：将化合物221a(250mg，0.51mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物222a(180mg，79％产率)。m/z＝451(M+1)。

化合物223a：将化合物222a(180mg，0.40mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，150mg，0.83mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物223a(175mg，92％产率)。m/z＝479(M+1)。

化合物224a：将化合物223a(175mg，0.37mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(255mg，3.67mmol)和乙酸(220mg，3.66mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物224a(130mg，75％产率)。m/z＝476(M+1)。

化合物225a：将化合物224a(130mg，0.27mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(230mg，1.66mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物225a(110mg，85％产率)。m/z＝476(M+1)。

T98：将化合物225a(110mg，0.23mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(37mg，0.13mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。将反应物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物T98(45mg，41％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(d,J＝4.4Hz,1H),8.85(m,2H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(m,1H),7.80(dd,J＝6.8,8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝6.9,8.5Hz,1H),3.44(br s,3H),2.83(dd,J＝6.7,17.7Hz,1H),2.65(m,2H),2.28(dd,J＝7.6,14.1Hz,1H),2.19(t,J＝12.9Hz,1H),1.88(m,1H),1.54(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝474(M+1)。

化合物222b：将化合物221b(225mg，0.51mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物222b(205mg，定量产量)。m/z＝401(M+1)。

化合物223b：将化合物222b(205mg，0.51mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，210mg，1.17mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物223b(220mg，定量产量)。m/z＝429(M+1)。

化合物224b：将化合物223b(220mg，0.51mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(360mg，5.18mmol)和乙酸(310mg，5.16mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物224b(200mg，92％产率)。m/z＝426(M+1)。

化合物225b：将化合物224b(200mg，0.47mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(390mg，2.82mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物225b(140mg，70％产率)。m/z＝426(M+1)。

T99：将化合物225b(140mg，0.33mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(52mg，0.18mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。将反应物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T99(45mg，32％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(d,J＝4.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.82(m,1H),8.20(m,1H),7.99(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝1.3,6.8,8.4Hz,1H),3.16(s,6H),2.91(m,2H),2.61(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.22(m,2H),1.77(m,1H),1.51(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝424(M+1)。

化合物226a：将化合物94(300mg，0.69mmol)、3,5-二甲基异

唑-4-硼酸(145.4mg，1.03mmol)、碳酸钠(219mg，2.06mmol)、1,4-二

烷(2.7mL)和水(0.9mL)的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50mg，0.069mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。密封反应瓶且在

柱过滤，且用EtOAc洗脱。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物226a(290mg，85％产率)。m/z＝497.2(M+1)。

化合物227a：在室温下，向化合物226a(290mg，0.584mmol)于MeOH(1.9mL)和THF(1.9mL)中的混合物中添加3N HCl(1.9mL，5.7mmol)水溶液。搅拌2小时之后，浓缩混合物。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的化合物227a(240mg，91％产率)。m/z＝453.2(M+1)。

化合物228a：将化合物227a(240mg，0.530mmol)溶解于甲酸乙酯(1.3mL，16.2mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.8mL，7.87mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.3mL，7.8mmol)、EtOH(2mL)和羟胺盐酸盐(55mg，0.79mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物228a(220mg，87％产率)。m/z＝478.2(M+1)。

化合物229a：向化合物228a(220mg，0.46mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.16mL，0.70mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物229a(160mg，73％产率)。m/z＝478.2(M+1)。

T100：将化合物229a(160mg，0.335mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(47.9mg，0.168mmol)的DMF(1.3mL)。在0℃将反应物搅拌1小时，且添加吡啶(0.081mL，1.0mmol)。将混合物在55℃加热3小时，且接着冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T100(20mg，13％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(s,1H),8.71(m,1H),8.26(m,1H),8.03(d,J＝4.5Hz,1H),7.80(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),7.65(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),2.82(m,2H),2.66(qd,J＝6.6,13.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.27(m,2H),1.89(m,1H),1.48(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝476.2(M+1)。

化合物226b：将化合物94(300mg，0.69mmol)、4-(苯甲基(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸(278mg，1.03mmol)、碳酸钠(219mg，2.06mmol)、1,4-二

烷(3.3mL)和水(1.1mL)的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50mg，0.069mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。密封反应瓶且在

柱过滤，且用EtOAc洗脱。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物226b(416mg，97％产率)。m/z＝625.3(M+1)。

化合物227b：在室温下，向化合物226b(416mg，0.665mmol)于MeOH(2.2mL)和THF(2.2mL)中的溶液中添加3N HCl水溶液(2.2mL，6.6mmol)。搅拌2小时之后，浓缩混合物。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物227b(359mg，93％产率)。m/z＝581.3(M+1)。

化合物228b：将化合物227b(355mg，0.611mmol)溶解于甲酸乙酯(1.5mL，18.6mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，2.1mL，9.17mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.53mL，9.2mmol)、EtOH(9mL)和羟胺盐酸盐(63.7mg，0.92mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物228b(183mg，49％产率)。m/z＝606.3(M+1)。

化合物229b：向化合物228b(183mg，0.302mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.105mL，0.458mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物229b(140mg，76％产率)。m/z＝606.2(M+1)。

T101：将化合物229b(140mg，0.231mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(33mg，0.115mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，且添加吡啶(0.056mL，0.693mmol)。将混合物在55℃加热3小时，且接着冷却到室温。添加CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T101(110mg，79％产率)。T101为酰胺异构体的1:1混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(m,1H),8.93(m,1H),8.68(m,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(m,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(m,5H),7.36(m,4H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),[4.79(s),4.56(s),1:1,2H],[3.07(s),2.91(s),1:1,3H],3.02(m,2H),2.64(m,1H),2.24(m,2H),1.84(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝604.2(M+1)。

化合物230a：将化合物94(250mg，0.573mmol)、2-呋喃硼酸(96.3mg，0.86mmol)、碳酸钠(182mg，1.72mmol)、1,4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(42mg，0.057mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。密封反应瓶且在

柱过滤，且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物230a(226mg，84％产率)。m/z＝468.2(M+1)。

化合物231a：在室温下，向化合物230a(226mg，0.483mmol)于MeOH(1.6mL)和THF(1.6mL)中的溶液中添加3N HCl水溶液(1.6mL，4.8mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物231a(190mg，93％产率)。m/z＝424.2(M+1)。

化合物232a：将化合物231a(190mg，0.449mmol)溶解于甲酸乙酯(1.1mL，13.7mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.5mL，6.56mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.1mL，6.6mmol)、EtOH(6mL)和羟胺盐酸盐(46.8mg，0.67mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物232a(171mg，85％产率)。m/z＝449.2(M+1)。

化合物233a：向化合物232a(171mg，0.381mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.13mL，0.57mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫状的化合物233a(110mg，64％产率)。m/z＝449.2(M+1)。

T102：将化合物233a(90mg，0.201mmol)、DDQ(55mg，0.241mmol)和苯(2mL)的混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温且接着浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T102(67mg，75％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.94(s,1H),8.78(m,1H),8.23(m,1H),8.05(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),7.73(td,J＝0.7,1.6Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.45(td,J＝0.8,3.6Hz,1H),6.65(ddd,J＝0.6,1.8,3.6Hz,1H),3.49(dd,J＝6.5,18.9Hz,1H),3.28(ddd,J＝7.4,11.218.8Hz,1H),2.64(qd,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.28(m,2H),1.92(dq,J＝6.4,13.1Hz,1H),1.58(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝447.1(M+1)。

化合物230b：将化合物94(216mg，0.496mmol)、2-苯并呋喃硼酸(120.4mg，0.74mmol)、碳酸钠(158mg，1.49mmol)、1,4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.2mg，0.049mmol)且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。密封反应瓶且在

柱过滤，且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物230b(230mg，90％产率)。m/z＝518.2(M+1)。

化合物231b：向化合物230b(230mg，0.444mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加3N HCl水溶液(2mL，6mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物231b(195mg，93％产率)。m/z＝474.2(M+1)。

化合物232b：将化合物231b(195mg，0.412mmol)溶解于甲酸乙酯(0.99mL，12.32mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.4mL，6.12mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.1mL，6.6mmol)、EtOH(6mL)和羟胺盐酸盐(42.9mg，0.617mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物232b(136mg，66％产率)。m/z＝499.2(M+1)。

化合物233b：向化合物232b(130mg，0.261mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.089mL，0.39mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫状的化合物233b(93mg，71％产率)。m/z＝499.2(M+1)。

T103：将化合物233b(93mg，0.186mmol)、DDQ(50.8mg，0.224mmol)和苯(2mL)的混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，接着浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T103(38mg，41％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(d,J＝4.5Hz,1H),8.95(s,1H),8.82(m,1H),8.26(m,1H),8.09(d,J＝4.4Hz,1H),7.81(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(ddd,J＝1.3,7.1,8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(dd,J＝6.5,18.9Hz,1H),3.46(ddd,J＝7.7,11.2,18.9Hz,1H),2.67(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.32(m,2H),1.98(m,1H),1.61(s,3H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝497.2(M+1)。

化合物234：将化合物94(250mg，0.57mmol)、5-甲基-2-呋喃硼酸频哪醇酯(0.17mL，0.86mmol)和碳酸钠(182mg，1.72mmol)的混合物用氮气鼓泡6分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(42mg，0.057mmol)且使混合物在氮气流下保持1分钟。密封反应瓶且在

柱过滤，且用EtOAc洗脱。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物234(345mg)。m/z＝482.2(M+1)。

化合物235：在室温下，向化合物234(345mg，≤0.57mmol)于MeOH(2.2mL)和THF(2.2mL)中的混合物中添加3N HCl水溶液(2.2mL，6.6mmol)。搅拌3小时之后，浓缩混合物。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经NaSO₄干燥，过滤且浓缩，得到化合物235(207mg，82％产率(始于化合物94))。m/z＝438.2(M+1)。

化合物236：将化合物235(206mg，0.47mmol)溶解于甲酸乙酯(1.6mL，19.8mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.6mL，7.05mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时。依序添加6N HCl水溶液(1.2mL，7.2mmol)、EtOH(3mL)和羟胺盐酸盐(49mg，0.71mmol)。将混合物加热到55℃维持3小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到65％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到化合物236(107mg，49％产率)。m/z＝463.2(M+1)。

化合物237：向化合物236(107mg，0.23mmol)于MeOH(3.3mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.08mL，0.35mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到65％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物237(76mg，71％产率)。m/z＝463.2(M+1)。

T104：将化合物237(76mg，0.17mmol)溶解于无水DMF(1.8mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(24.5mg，0.086mmol)的DMF(0.7mL)。在0℃将反应物搅拌1.5小时，且添加吡啶(0.041mL，0.51mmol)。将混合物在55℃加热2.5小时，且接着冷却到室温。添加EtOAc(100mL)。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、10％Na2SO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到65％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的化合物T104(42mg，56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.94(s,1H),8.81(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),6.26(m,1H),3.45(dd,J＝6.2,19.0Hz,1H),3.22(ddd,J＝7.7,11.2,18.7Hz,1H),2.62(m,1H),2.47(s,3H),2.29(m,2H),1.92(m,1H),1.56(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝461.2(M+1)。

化合物238：称取化合物94(510mg，1.17mmol)、氰化锌(206mg，1.85mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(135mg，0.12mmol)的混合物置于小瓶中。将小瓶密封，且在真空下保持。添加N,N-二甲基乙酰胺(用N₂鼓泡5分钟，5mL)。将小瓶用氩气填充，在120℃加热3小时且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物经由

柱过滤且用EtOAc洗脱。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物238(433mg，87％产率)。m/z＝427(M+1)。

化合物239：在室温下，向化合物238(100mg，0.23mmol)于水(1.25mL)中的悬浮液中添加H₂SO₄水溶液(通过用水(0.63mL)稀释浓H₂SO₄(1.25mL，22.5mmol)所制备)。将混合物在100℃加热过夜，冷却到室温且倾入冰(30g)中。使用1N NaOH水溶液将混合物调节到约pH8，且用EtOAc萃取。将水相用NaH₂PO₄处理以调节到约pH 5，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄洗涤且浓缩，得到呈棕色固体状的化合物239(90mg，96％产率)。m/z＝402(M+1)。

化合物240：将含有化合物239(88mg，0.22mmol)的甲酸乙酯(0.53mL)冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.76mL，3.29mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。添加THF(0.5mL)。将反应物搅拌另外1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.55mL，3.30mmol)、EtOH(2.2mL)和羟胺盐酸盐(23mg，0.33mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加CH₂Cl₂和水。将混合物用EtOAc反复地萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(C18，用0％到50％MeCN/水洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物240(51mg，55％产率)。m/z＝427(M+1)。

化合物241：在0℃，向化合物240(50mg，0.12mmol)于CH₂Cl₂(1.2mL)中的混合物中依序添加乙二酰氯(24μL，0.30mmol)和DMF(1滴)。在室温下将反应物搅拌4小时且浓缩。将粗制酸氯化物溶解于CH₂Cl₂(1.2mL)中且冷却到0℃。依序添加三乙胺(65μL，0.47mmol)和乙酰胺肟(13mg，0.18mmol)。在室温下将反应物搅拌1小时之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到65％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物241(25mg，44％产率)。m/z＝483(M+1)。

化合物242：用迪恩-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)将含有化合物241(25mg，0.052mmol)的甲苯(5mL)在回流下加热4小时且冷却到室温。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物242(21mg，44％产率)。m/z＝465(M+1)。

化合物243：将化合物242(20mg，0.043mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中。添加碳酸钾(18mg，0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物243(15mg，75％产率)。m/z＝465(M+1)。

T105：将化合物243(15mg，0.032mmol)溶解于苯(1mL)中。添加DDQ(8mg，0.035mmol)。将混合物在85℃加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。在室温下将混合物搅拌10分钟，且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T105(11mg，73％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(d,J＝4.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.82(m,1H),8.25(m,1H),8.12(d,J＝4.4Hz,1H),7.81(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.69(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),3.67(dd,J＝6.1,19.7Hz,1H),3.38(ddd,J＝7.8,11.1,19.5Hz,1H),2.65(m,1H),2.58(s,3H),2.31(m,2H),1.95(m,1H),1.61(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝463(M+1)。

化合物244：羟胺盐酸盐(66mg，0.94mmol)和NaHCO₃(79mg，0.94mmol)于EtOH(1mL)中的混合物在回流下加热1小时，且冷却到0℃。添加化合物238(200mg，0.47mmol)和EtOH(0.5mL)，且在室温下将混合物搅拌5小时。添加EtOAc和水。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到呈白色固体状的化合物244(198mg，92％产率)。m/z＝460(M+1)。

化合物246：在室温下，向化合物244(196mg，0.43mmol)于AcOH(1mL)中的混合物中添加乙酸酐(60μL，0.64mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，在100℃加热16小时且冷却到室温。添加甲苯，且将混合物浓缩到干燥，得到化合物245与246的混合物。将混合物溶解于MeOH(2.8mL)中。添加3N HCl水溶液(1.4mL，4.2mmol)。在室温下将反应物搅拌4小时。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物246(159mg，85％产率)。m/z＝440(M+1)。

化合物247：将含有化合物246(155mg，0.35mmol)的甲酸乙酯(0.85mL)冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.81mL，3.51mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.58mL，3.48mmol)、EtOH(3.5mL)和羟胺盐酸盐(37mg，0.53mmol)。在55℃(油浴)加热混合物6小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物247(67mg，41％产率)。m/z＝465(M+1)。

化合物248：将化合物247(67mg，0.14mmol)溶解于MeOH(1.4mL)中。添加碳酸钾(60mg，0.43mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物248(53mg，79％产率)。m/z＝465(M+1)。

T106：将化合物248(53mg，0.11mmol)溶解于苯(1.1mL)中。添加DDQ(29mg，0.12mmol)。将混合物在85℃加热1小时且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液。在室温下将混合物搅拌5分钟，且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T106(28mg，53％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.69(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),8.23(m,1H),8.04(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(ddd,J＝1.4,6.8,8.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),3.51(m,1H),3.29(ddd,J＝7.6,11.1,19.2Hz,1H),2.75(s,3H),2.65(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(m,2H),1.92(m,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝463(M+1)。

化合物249：将化合物94(250mg，0.573mmol)于1,4-二

烷(3mL)中的混合物用N₂鼓泡10分钟。依序添加2-(三-正丁基甲锡烷基)噻唑(0.144mL，0.459mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(26.5mg，0.023mmol)，且氮气鼓泡继续进行另外10分钟。使反应混合物回流8小时，冷却到室温且浓缩。将残余物用EtOAc稀释，且用10％KF水溶液(10mL)处理。在室温下将混合物搅拌30分钟且过滤。用水洗涤滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物249(168mg，60％产率)。m/z＝485.2(M+1)。

化合物250：在室温下，向化合物249(168mg，0.346mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加3N HCl水溶液(2mL，6mmol)。将反应混合物搅拌约2小时，且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的化合物250(112mg，73％产率)。m/z＝441.1(M+1)。

化合物251：将化合物250(112mg，0.254mmol)溶解于甲酸乙酯(0.613mL，7.62mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.872ml，3.81mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.64mL，3.84mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(27mg，0.389mmol)。将混合物在55℃加热16小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物251(50mg，42％产率)。m/z＝466.1(M+1)。

化合物252：向化合物251(50mg，0.107mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(22.2mg，0.161mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫状的化合物252(20mg，40％产率)。m/z＝466.1(M+1)。

T107：将化合物252(20mg，0.043mmol)、DDQ(11.7mg，0.051mmol)和苯(1mL)的混合物在回流下搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T107(5.4mg，27％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.4Hz,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.80(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(m,1H),8.08(d,J＝4.4Hz,1H),7.81(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),3.33(ddd,J＝1.4,6.9,17.8Hz,1H),3.20(ddd,J＝7.5,10.9,18.0Hz,1H),2.67(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.41(m,1H),2.33(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.01(m,1H),1.60(s,3H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝464.1(M+1)。

化合物253：在可密封小瓶中，将化合物9(假定16.78mmol)、2-甲基-4-喹啉甲脒盐酸盐(3.90g，17.59mmol)和碳酸钾(4.86g，35.16mmol)于EtOH(17mL)中的混合物用氮气冲洗。将小瓶密封且在40℃加热2天。将混合物浓缩，且将残余物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释，且在65℃加热直到所有固体溶解(约1.5小时)。分离各层，且将有机萃取物用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈橙色泡沫固体状的化合物253(5.35g，74％产率)。m/z＝432(M+1)。

化合物254：在微波容器中，将化合物253(1.78g，4.12mmol)与氯氧化磷(V)(3.8mL，40.7mmol)于甲苯(12mL)中的混合物用氮气冲洗。将小瓶密封，且在

微波合成仪中，在100℃加热1小时。将混合物冷却到室温，且小心地倾入NaHCO₃(17g，205mmol)于水(100mL)中的搅拌悬浮液中。搅拌30分钟之后，用EtOAc(200mL)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到缩酮与酮(1.70g)的混合物，其呈深黄色泡沫固体状。将粗制产物溶解于苯(50mL)中，且用乙二醇(2.3mL，41.2mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.078g，0.41mmol)处理。用迪安-斯塔克分离器使混合物回流4小时，冷却℃分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物254(1.56mg，84％产率)。m/z＝450(M+1)。

化合物255a：在可密封小瓶中，将化合物254(0.40g，0.89mmol)、3-氟苯基硼酸(0.19g，1.36mmol)、磷酸钾(0.57g，2.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.088mmol)于1,4-二

烷(9mL)中的混合物用氮气脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。冷却到室温后，将混合物分配于1N NaOH水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物255a(0.40g，88％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物256a：将化合物255a(0.40g，0.79mmol)和3N HCl水溶液(5mL，15mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物256a(0.32g，88％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物257a：在室温下，向化合物256a(0.32g，0.68mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.37mL，2.05mmol)。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物257a(0.29g，85％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物258a：向化合物257a(0.29g，0.59mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸(0.34mL，5.93mmol)和羟胺盐酸盐(0.062g，0.89mmol)。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物258a(0.27g，94％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物259a：将化合物258a(0.27g，0.55mmol)于MeOH(6mL)中的溶液用碳酸钾(0.38g，2.75mmol)处理。在室温下，在氮气下将混合物搅拌16小时且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物259a(0.18g，67％产率)。m/z＝491(M+1)。

T108：在0℃，在氮气下，向化合物259a(0.18g，0.37mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.057g，0.20mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.30mL，3.72mmol)。移除冰浴，且将混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T108(0.069g，39％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.58(dd,J＝0.8,8.4,1H),8.13(dd,J＝0.4,8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.51(dt,J＝5.6,8.0Hz,1H),7.40(td,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.34(ddd,J＝1.6,2.6,9.3Hz,1H),7.22(ddt,J＝1.0,2.6,8.3Hz,1H),3.03(m,2H),2.86(s,3H),2.65(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.21(tdd,J＝2.8,5.8,12.2Hz,1H),1.84(ddt,J＝7.4,10.113.5Hz,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物255b：在可密封小瓶中，将化合物254(0.40g，0.89mmol)、4-氟苯基硼酸(0.19g，1.36mmol)、磷酸钾(0.57g，2.69mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.088mmol)于1,4-二

烷(9mL)中的混合物用氮气脱气。将小瓶密封且在90℃加热16小时。冷却混合物且分配于1N NaOH水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物255b(0.39g，86％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物256b：将化合物255b(0.39g，0.77mmol)和3N HCl水溶液(2.6mL，7.8mmol)于MeOH(8mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物256b(0.35g，98％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物257b：在室温下，向化合物256b(0.35g，0.75mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.41mL，2.28mmol)。将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物257b(0.31g，83％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物258b：将化合物257b(310mg，0.627mmol)于冰乙酸(0.36mL，6.28mmol)和EtOH(10mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(65mg，0.935mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌24小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物258b(357mg)。m/z＝491(M+1)。

化合物259b：将化合物258b(全部得自上一步骤)和碳酸钾(201mg，1.45mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌16小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液酸化。用EtOAc(2×50ml)萃取酸化含水混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物259b(167mg，54％产率(始于化合物257b))。m/z＝491(M+1)。

T109：将化合物259b(167mg，0.34mmol)于脱气DMF(5mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(53mg，0.185mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.27mL，3.35mmol)。移除冷浴，且将反应混合物在60℃，在氩气气氛下加热4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色非晶形固体状的化合物T109(90mg，54％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.58(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.13(ddd,J＝0.6,1.3,8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.65(m,2H),7.56(ddd,J＝1.3,6.9,8.4Hz,1H),7.22(m,2H),3.03(m,2H),2.86(s,3H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.20(tdd,J＝2.8,5.9,13.7Hz,1H),1.84(ddt,J＝7.2,10.2,13.5Hz,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物260a：在室温下，历经10分钟将氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.066g，1.65mmol)逐份添加到环丁醇(0.12g，1.66mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，且用化合物254(0.50g，1.11mmol)处理。在氮气下，在60℃加热混合物过夜，冷却到室温，且用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)淬灭。真空蒸发溶剂且将残余物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物260a(0.54g，定量产量)。m/z＝486(M+1)。

化合物261a：将化合物260a(0.54g，假定1.11mmol)和3N HCl水溶液(3.7mL，11.1mmol)于MeOH(11mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物261a(0.52g)。m/z＝442(M+1)。

化合物262a：在室温下，向化合物261a(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.61mL，3.39mmol)。将混合物搅拌2小时且分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物262a(0.51g，98％产率(始于化合物260a))。m/z＝470(M+1)。

化合物263a：向化合物262a(0.51g，1.08mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸(0.62mL，10.83mmol)和羟胺盐酸盐(0.12g，1.73mmol)。将混合物在N₂下，在60℃搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物263a(0.47g，93％产率)。m/z＝467(M+1)。

化合物264a：将化合物263a(0.47g，1.01mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.71g，5.14mmol)处理。将样品在室温下，在氮气下搅拌16小时且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物264a(0.33g，70％产率)。m/z＝467(M+1)。

T110：在0℃，在氮气下，向化合物264a(0.33g，0.71mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.11g，0.38mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.57mL，7.06mmol)。移除冰浴，且将混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T110(0.11g，33％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89(s,1H),8.61(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),8.12(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(ddd,J＝1.5,6.8,8.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝1.3,6.8,8.4Hz,1H),5.34(m,1H),2.95(ddd,J＝0.8,6.8,18.8Hz,1H),2.86(s,3H),2.72(ddd,J＝7.6,11.5,18.8Hz,1H),2.60(qd,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.52(m,2H),2.22(m,4H),1.80(m,3H),1.51(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝465(M+1)。

化合物260b：将化合物254(800mg，1.78mmol)溶解于THF(10mL)中。添加环戊醇(600mg，6.97mmol)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液，280mg，7.00mmol)。在60℃将混合物搅拌16小时，冷却且浓缩。通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和残余物且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物260b(850mg，95％产率)。m/z＝500(M+1)。

化合物261b：将化合物260b(850mg，1.70mmol)的混合物溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物261b(775mg，定量产量)。m/z＝456(M+1)。

化合物262b：将化合物261b(775mg，1.70mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，600mg，3.33mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物262b(825mg，定量产量)。m/z＝484(M+1)。

化合物263b：将化合物262b(825mg，1.70mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(1.2g，17.26mmol)和AcOH(1g，16.65mmol)。在50℃将混合物搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物263b(820mg，定量产量)。m/z＝481(M+1)。

化合物264b：将化合物263b(820mg，1.70mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(1.2g，8.68mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物264b(570mg，70％产率)。m/z＝481(M+1)。

T111：将化合物264b(570mg，1.19mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(210mg，1.31mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。将混合物在0℃搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。移除冰浴。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T111(75mg，13％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),8.66(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),8.12(m,1H),7.82(s,1H),7.72(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝1.3,6.7,8.3Hz,1H),5.62(tt,J＝2.7,6.1Hz,1H),2.90(m,1H),2.86(s,3H),2.65(m,2H),2.18(m,2H),1.81(m,9H),1.51(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝479(M+1)。

化合物265：将化合物9(1.1g，3.71mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加喹唑啉-4-甲脒盐酸盐(0.6g，2.88mmol)和碳酸钾(1g，7.24)。将反应混合物在40℃搅拌2天，冷却且浓缩。将残余物用水(20mL)和EtOAc(100mL)处理，且在65℃加热30分钟。冷却到室温后，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物265(1.05g，68％产率)。m/z＝419(M+1)。

化合物266：将化合物265(1.05g，2.51mmol)溶解于甲苯(8mL)中。添加氯氧化磷(V)(4g，26.09mmol)。将混合物在

Initiator^TM微波合成仪中，在100℃加热60分钟，冷却且倾入冰中。搁置10分钟之后，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到缩酮与酮的混合物(600mg)。将混合物混合于苯(100mL)中，且用乙二醇(1g，16.11mmol)和单水合对甲苯磺酸(60mg，0.32mmol)处理。用迪安-斯塔克分离器使混合物回流16小时，冷却到室温且用水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅颜色固体状的化合物266(300mg，27％产率)。m/z＝437(M+1)。

化合物267：将化合物266(300mg，0.69mmol)溶解于THF(10mL)中。添加环丁醇(75mg，1.04mmol)和NaH(60％于矿物油中的分散液，45mg，1.13mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时，冷却且浓缩。通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和残余物且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物267(300mg，92％产率)。m/z＝473(M+1)。

化合物268：将化合物267(300mg，0.63mmol)的混合物溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的化合物268(220mg，81％产率)。m/z＝429(M+1)。

化合物269：将化合物268(200mg，0.47mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，170mg，0.94mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物269(215mg，定量产量)。m/z＝457(M+1)。

化合物270：将化合物269(215mg，0.47mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(335mg，4.82mmol)和乙酸(280mg，4.66mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物270(210mg，定量产量)。m/z＝454(M+1)。

化合物271：将化合物270(210mg，0.46mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(310mg，2.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物271(70mg，33％产率)。m/z＝454(M+1)。

T112：将化合物271(70mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(25mg，0.087mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T112(45mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.50(s,1H),8.85(s,1H),8.30(ddd,J＝0.7,1.5,8.5Hz,1H),8.17(td,J＝0.9,8.6Hz,1H),7.97(ddd,J＝1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.67(ddd,J＝1.2,6.9,8.3Hz,1H),5.37(m,1H),2.97(ddd,J＝0.9,6.7,19.0Hz,1H),2.74(ddd,J＝7.6,11.3,18.8Hz,1H),2.60(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.47(m,2H),2.20(m,4H),1.84(m,2H),1.65(m,1H),1.50(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝452(M+1)。

化合物272a：将化合物266(760mg，1.74mmol)溶解于1,4-二

烷(8mL)中。添加碳酸钾(725mg，5.24mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(200mg，0.27mmol)和3-氟苯基硼酸(365mg，2.61mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，且在90℃搅拌16小时。冷却到室温后，过滤混合物，且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物272a(510mg，59％产率)。m/z＝497(M+1)。

化合物273a：将化合物272a(510mg，1.02mmol)溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，接着经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物273a(460mg，99％产率)。m/z＝453(M+1)。

化合物274a：将化合物273a(460mg，1.01mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，200mg，1.11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物274a(490mg，定量产量)。m/z＝481(M+1)。

化合物275a：将化合物274a(490mg，1.01mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(710mg，10.22mmol)和乙酸(615mg，10.12mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物275a(440mg，91％产率)。m/z＝478(M+1)。

化合物276a：将化合物275a(440mg，0.92mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(650mg，4.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物276a(270mg，61％产率)。m/z＝478(M+1)。

T113：将化合物276a(270mg，0.57mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(90mg，0.31mmol)的DMF(1mL)，且在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(2mL，24.8mmol)，且在60℃将反应物加热4小时。冷却到室温后，浓缩混合物。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T113(115mg，43％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.53(s,1H),8.89(s,1H),8.37(ddd,J＝0.6,1.4,8.5Hz,1H),8.19(td,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.99(ddd,J＝1.4,6.9,8.4Hz,1H),7.72(ddd,J＝1.2,6.9,8.3Hz,1H),7.49(dt,J＝5.6,8.0Hz,1H),7.39(ddd,J＝1.1,1.6,7.7Hz,1H),7.33(ddd,J＝1.5,2.5,9.2Hz,1H),7.20(ddt,J＝1.1,2.6,8.4Hz,1H),3.06(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.32(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.22(tdd,J＝3.2,5.9,13.6Hz,1H),1.87(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝476(M+1)。

化合物272b：将化合物266(780mg，1.79mmol)溶解于1,4-二

烷(8mL)中。添加碳酸钾(740mg，5.35mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(210mg，0.29mmol)和4-氟苯基硼酸(375mg，2.68mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟且在90℃搅拌16小时。冷却到室温后，过滤混合物，且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物272b(650mg，73％产率)。m/z＝497(M+1)。

化合物273b：将化合物272b(650mg，1.31mmol)溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物273b(595mg，定量产量)。m/z＝453(M+1)。

化合物274b：将化合物273b(595mg，1.31mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，186mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，230mg，1.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物274b(620mg，98％产率)。m/z＝481(M+1)。

化合物275b：将化合物274b(620mg，1.29mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(900mg，12.95mmol)和乙酸(780mg，12.98mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物275b(540mg，88％产率)。m/z＝478(M+1)。

化合物276b：将化合物275b(540mg，1.13mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(650mg，4.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物276b(290mg，54％产率)。m/z＝478(M+1)。

T114：将化合物276b(290mg，0.61mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(96mg，0.34mmol)的DMF(1mL)，且在0℃将混合物搅拌2小时。添加吡啶(2ml，24.8mmol)。将反应物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T114(125mg，43％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.53(s,1H),8.89(s,1H),8.37(ddd,J＝0.6,1.4,8.5Hz,1H),8.19(td,J＝0.9,8.5Hz,1H),7.99(ddd,J＝1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝1.2,6.9,8.3Hz,1H),7.63(m,2H),7.20(m,2H),3.07(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.32(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.22(tdd,J＝3.1,6.0,13.8Hz,1H),1.86(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝476(M+1)。

化合物277：将化合物170d(0.99g，1.94mmol)与二氧化硒(0.44g，3.96mmol)于1,4-二

烷(20mL)中的混合物在氮气下，在100℃加热1小时。将混合物冷却到室温且经由

垫过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物277(0.87g，85％产率)。m/z＝524(M+1)。

化合物278：将化合物277(0.46g，0.88mmol)于EtOH(10mL)中的溶液用NaBH₄(0.033g，0.87mmol)处理。在室温下，在氮气下将混合物搅拌16小时且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物278(0.45g，98％产率)。m/z＝526(M+1)。

化合物279：在0℃，向化合物278(0.45g，0.86mmol)于CH₂Cl₂(9mL)中的溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(0.28g，1.74mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。将所得蓝色溶液在0℃搅拌2小时且接着分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物279(0.27g，60％产率)。m/z＝528(M+1)。

化合物280：将化合物279(0.27g，0.51mmol)和3N HCl水溶液(1.7mL，5.1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化，且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物280(0.25g，定量产量)。m/z＝484(M+1)。

化合物281：在室温下，将化合物280(0.25g，0.51mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液用甲醇钠(30wt.％于甲醇中，0.30mL，1.60mmol)处理。将混合物搅拌2小时且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物281(0.25g，95％产率)。m/z＝512(M+1)。

化合物282：将化合物281(0.25g，0.48mmol)和乙酸(0.28mL，4.89mmol)于EtOH(5mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(0.051g，0.73mmol)处理。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色-棕色泡沫固体状的化合物282(0.23g，92％产率)。m/z＝509(M+1)。

化合物283：将化合物282(0.23g，0.45mmol)和碳酸钾(0.31g，2.24mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌16小时且接着过滤。浓缩滤液，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物283(0.14g，61％产率)。m/z＝509(M+1)。

T115：在0℃，在氮气下，向化合物283(0.14g，0.28mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.043g，0.15mmol)。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.22mL，2.72mmol)。移除冰浴，且在60℃加热混合物4小时。冷却到室温后，将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T115(0.071g，51％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.64(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.16(m,2H),7.79(ddd,J＝1.4,6.8,8.5Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),5.75(d,J＝46.9Hz,2H),2.90(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.32(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝507(M+1)。

化合物284：将化合物278(0.815g，1.55mmol)和3N HCl水溶液(5.2mL，15.6mmol)于MeOH(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物284(0.69g，92％产率)。m/z＝482(M+1)。

化合物285：在室温下，向化合物284(0.69g，1.43mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.81mL，4.32mmol)。将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物285(0.707g，97％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物286：将化合物285(0.707g，1.39mmol)和乙酸(0.80mL，13.99mmol)于EtOH(25mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(0.14g，2.01mmol)处理。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈橙色泡沫固体状的化合物286(0.43g，61％产率)。m/z＝507(M+1)。

化合物287：将化合物286(0.43g，0.85mmol)和碳酸钾(0.62g，4.49mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物287(0.30g，70％产率)。m/z＝507(M+1)。

T116：在氮气下，在0℃，向化合物287(0.30g，0.59mmol)于苯(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加DDQ(0.15g，0.66mmol)。在80℃将反应物加热将反应物加热0.5小时。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％到75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T116(0.047g，16％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.31(s,1H),8.91(s,1H),8.73(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.88(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.51(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.91(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.32(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.19(m,1H),1.87(m,1H),1.61(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝503(M+1)。

从柱中还获得呈深黄色固体状的不纯化合物288(0.075g)。将样品再次通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物288(0.028g，9％产率(始于化合物287))，其仍为不纯的。m/z＝505(M+1)。

T117：将化合物288(0.028g，0.055mmol)和乙酸钠(50mg，0.61mmol)于乙酸酐(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物且通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的T117(0.015g，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.64(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.3,6.8,8.4Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),5.48(s,2H),2.91(m,2H),2.65(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.31(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.19(m,1H),1.87(m,1H),1.60(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝547(M+1)。

化合物289：在室温下，在氮气下，向化合物4(30.37g，假定145.2mmol)和对甲苯磺酸吡啶

(3.60g，14.32mmol)于CH₂Cl₂(400mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3,4-二氢-2H-吡喃(14.6mL，160.0mmol)。将混合物搅拌过夜且浓缩。使残余物分配于EtOAc(400mL)与饱和NaHCO₃水溶液(400mL)之间。将有机萃取物用饱和KH₂PO₄水溶液(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈无色粘油状的化合物289(26.86mg，66％产率)。m/z＝279(M+1)。

化合物290：在室温下，在氮气下，历经30分钟向化合物289(10.16g，36.49mmol)于苯(145mL)中的搅拌溶液中逐份添加叔丁醇钾(4.09g，36.45mmol)。添加之后，所得深色悬浮液在60℃加热30分钟，冷却到0℃且经由逐滴添加碘甲烷(6.8mL，109.2mmol)来处理。使混合物缓慢温热到室温过夜且用饱和KH₂PO₄水溶液(200mL)淬灭。将有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色粘油状的化合物290(8.60g，80％产率)。m/z＝293(M+1)。

化合物291：使化合物290(10.63g，36.35mmol)和对甲苯磺酸吡啶

(0.91g，3.62mmol)于EtOH(100mL)中的溶液在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于1N HCl水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色蜡质固体状的化合物291(6.32g，83％产率)。m/z＝209(M+1)。

化合物292：使用迪恩-斯塔克条件分离器使化合物291(6.32g，30.34mmol)、乙二醇(17mL，305mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.58g，3.05mmol)于苯(100mL)中的溶液回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和NaHCO₃水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色蜡质固体状的化合物292(7.68g，定量产量)。m/z＝253(M+1)。

化合物293：将化合物292(1.39g，5.51mmol)与20wt.％氢氧化碳载钯(0.30g)于MeOH(60mL)中的混合物在室温下氢化(1atm)7天。通过过滤移除催化剂，且浓缩滤液，得到缩酮与酮的混合物(1.42g)。将混合物溶解于苯(100mL)中，且用乙二醇(3.1mL，55.6mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.11g，0.58mmol)处理。利用迪安-斯塔克分离器使混合物回流4小时，且接着冷却且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和NaHCO₃水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈胶质白色固体状的化合物293(0.92g，66％产率)。m/z＝237(M-OH)。

化合物294：含有化合物293(0.92g，3.62mmol)的CH₂Cl₂(50mL)用MgSO₄(0.44g，3.66mmol)和重铬酸吡啶

(6.82g，18.13mmol)处理。在室温下，在氮气下将混合物搅拌16小时之后，添加额外量的重铬酸吡啶

(3.41g，9.06mmol)。将混合物搅拌第二夜且浓缩。将残余物用Et₂O(50mL)稀释，在室温下搅拌2小时，且经由

垫过滤。浓缩滤液，得到呈灰白色胶质固体状的化合物294(0.81g，88％产率)。m/z＝253(M+1)。

化合物295：将化合物294(0.61g，2.43mmol)、2-氟苯甲醛(0.33g，2.66mmol)和氟化钾(40wt.％/氧化铝，0.53g，3.65mmol)于EtOH(8mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌过夜。将混合物经由

垫过滤，且浓缩滤液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈浅黄色蜡质固体状的化合物295(0.59g，68％产率)。m/z＝359(M+1)。

化合物296a：将化合物295(0.59g，1.65mmol)、4-喹啉甲脒盐酸盐(0.51g，2.46mmol)和碳酸钾(0.68g，4.92mmol)于EtOH(16mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(50mL)中，且用二氧化锰(88％，0.81g，8.20mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物296a(0.62g，74％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物297a：将化合物296a(0.62g，1.22mmol)和3N HCl水溶液(2.0mL，6.0mmol)于MeOH(12mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物297a(0.60g，定量产量)。m/z＝466(M+1)。

化合物298a：将化合物297a(全部得自上一步骤)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液在室温下，在氮气下用甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.70mL，3.73mmol)处理。将混合物搅拌2小时，且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物298a(0.58g，96％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物299a：向化合物298a(0.58g，1.17mmol)于EtOH(12mL)中的溶液中添加乙酸(0.70mL，12.23mmol)和羟胺盐酸盐(0.13g，1.87mmol)。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物299a(0.56g，97％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物300a：将化合物299a(0.56g，1.14mmol)和碳酸钾(0.79g，5.72mmol)于MeOH(11mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物300a(0.41g，73％产率)。m/z＝491(M+1)。

T118：在0℃，在氮气下，向化合物300a(0.41g，0.84mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.13g，0.45mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.7mL，8.67mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T118(0.22g，54％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.69(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.21(dd,J＝0.4,8.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.6Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.2,6.6,7.9Hz,1H),7.63(tdd,J＝1.0,6.8,7.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.91(dd,J＝4.7,8.6Hz,2H),2.39(dd,J＝2.9,12.2Hz,1H),2.02(m,2H),1.65(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物296b：将化合物295(0.54g，1.51mmol)、2-甲基-4-喹啉甲脒盐酸盐(0.42g，1.89mmol)和碳酸钾(0.63g，4.56mmol)于EtOH(5mL)中的混合物在氮气下回流过夜。冷却混合物且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到二氢嘧啶。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(50mL)中且用二氧化锰(88％，0.75g，7.59mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物296b(0.62g，78％产率)。m/z＝524(M+1)。

化合物297b：将化合物296b(0.24g，0.45mmol)和3N HCl水溶液(1.5mL，4.5mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物297b(0.22g，定量产量)。m/z＝480(M+1)。

化合物298b：将化合物297b(0.22g，0.45mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液在室温下，在氮气下用甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，0.26mL，1.39mmol)处理。将混合物搅拌2小时且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物298b(0.20g，86％产率)。m/z＝508(M+1)。

化合物299b：向化合物298b(0.20g，0.39mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加乙酸(0.23mL，4.02mmol)和羟胺盐酸盐(0.042g，0.60mmol)。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物299b(0.18g，91％产率)。m/z＝505(M+1)。

化合物300b：将化合物299b(0.18g，0.36mmol)和碳酸钾(0.24g，1.74mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物300b(0.088g，49％产率)。m/z＝505(M+1)。

T119：在0℃，在氮气下，向化合物300b(0.088g，0.17mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.027g，0.094mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.14mL，1.73mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用10％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T119(0.031g，36％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.51(m,3H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.25(m,1H),2.90(dd,J＝4.6,8.4Hz,2H),2.85(s,3H),2.39(dd,J＝2.8,12.1Hz,1H),2.03(m,2H),1.65(s,3H),1.34(s,3H),1.29(s,3H)；m/z＝503(M+1)。

化合物301：将化合物260b(0.90g，1.80mmol)与二氧化硒(0.40g，3.60mmol)于1,4-二

烷(18mL)中的混合物在氮气下，在100℃加热1小时。将混合物冷却到室温且经由

垫过滤。浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的化合物301(0.92g，99％产率)。m/z＝514(M+1)。

化合物302：将化合物301(0.92g，1.79mmol)于EtOH(18mL)中的溶液在室温下用NaBH₄(0.068g，1.79mmol)处理。在氮气下搅拌1小时之后，将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物302(0.92g，定量产量)。m/z＝516(M+1)。

化合物303：在0℃向化合物302(0.92g，1.78mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(0.58g，3.60mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。将所得蓝色溶液在0℃搅拌2小时且接着分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物303(0.47g，51％产率)。m/z＝518(M+1)。

化合物304：将化合物303(0.47g，0.91mmol)和3N HCl水溶液(1.5mL，4.5mmol)于MeOH(45mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物304(0.43g，定量产量)。m/z＝474(M+1)。

化合物305：将化合物304(0.43g，0.91mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液在室温下用甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.51mL，2.72mmol)处理。将混合物搅拌2小时且接着分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深黄色油状的化合物305(0.47g)。m/z＝502(M+1)。

化合物306：将化合物305(全部得自上一步骤)和乙酸(0.51mL，8.92mmol)于EtOH(25mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(0.10g，1.44mmol)处理。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色-棕色泡沫固体状的化合物306(0.40g，88％产率)。m/z＝499(M+1)。

化合物307：将化合物306(0.40g，0.80mmol)和碳酸钾(0.56g，4.05mmol)于MeOH(8mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物307(0.23g，58％产率)。m/z＝499(M+1)。

T120：在氮气下，在0℃，向化合物307(0.23g，0.46mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.071g，0.25mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.37mL，4.59mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物T120(0.12mg，52％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.87(s,1H),8.74(dd,J＝0.8,8.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.3,6.8,8.4Hz,1H),5.73(d,J＝46.8Hz,2H),5.63(tt,J＝2.7,6.1Hz,1H),2.91(dd,J＝6.3,18.9Hz,1H),2.66(m,2H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.86(m,5H),1.68(m,2H),1.52(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝497(M+1)。

化合物308：将化合物9(1.25g，4.22mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加8-氟喹啉-4-甲脒盐酸盐(0.95g，4.21mmol)和碳酸钾(1.2g，8.68mmol)。将反应混合物在40℃搅拌2天，冷却且浓缩。将残余物与水(20mL)和EtOAc(100mL)混合且在65℃加热30分钟。冷却到室温之后，将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物308(1.6g，87％产率)。m/z＝436(M+1)。

化合物309：在室温下，向化合物308(1.25g，2.87mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加氯氧化磷(V)(4.4g，28.70mmol)。将混合物在

Initiator^TM微波合成仪中，在100℃加热60分钟，冷却到室温且倾入冰中。将混合物搅拌30分钟且用EtOAc萃取。将有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到缩酮与酮的混合物。将粗制产物混合于苯(100mL)中且用乙二醇(1.8g，29.00mmol)和单水合对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)处理。用迪安-斯塔克分离器使混合物回流16小时，冷却到室温且用水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅颜色固体状的化合物309(950mg，73％产率)。m/z＝454(M+1)。

化合物310：将化合物309(950mg，2.09mmol)溶解于THF(10mL)中。添加环戊醇(1g，11.61mmol)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液(400mg，10mmol))。在60℃将混合物搅拌16小时，冷却且浓缩。通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和残余物且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅颜色固体状的化合物310(420mg，40％产率)。m/z＝504(M+1)。

化合物311：将化合物310(420mg，0.83mmol)的混合物溶解于THF(10mL)中，且添加3N HCl水溶液(5mL，15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物311(385mg，定量产量)。m/z＝460(M+1)。

化合物312：向化合物311(385mg，0.83mmol)于甲酸乙酯(15mL，186.5mmol)中的混合物中添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，160mg，0.89mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物312(405mg，定量产量)。m/z＝488(M+1)。

化合物313：将化合物312(405mg，0.83mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(570mg，8.20mmol)和AcOH(500mg，8.32mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物313(350mg，87％产率)。m/z＝485(M+1)。

化合物314：将化合物313(350mg，0.72mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(500mg，3.62mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物314(250mg，71％产率)。m/z＝485(M+1)。

T121：将化合物314(250mg，0.51mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有溴(91mg，0.57mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(2mL，24.8mmol)。移除冰浴。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物T121(155mg，62％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(d,J＝4.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.61(td,J＝1.1,8.6Hz,1H),8.06(d,J＝4.4Hz,1H),7.56(ddd,J＝5.3,7.7,8.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝1.3,7.7,10.3Hz,1H),5.61(tt,J＝2.7,6.1Hz,1H),2.91(ddd,J＝1.1,6.8,18.8Hz,1H),2.66(m,2H),2.18(m,2H),1.83(m,9H),1.51(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝483(M+1)。

化合物315：将化合物296b(0.36g，0.69mmol)和二氧化硒(0.15g，1.35mmol)于1,4-二

烷(10mL)中的混合物在氮气下，在100℃加热15分钟。将混合物冷却到室温且经由

垫过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物315(0.32g，87％产率)。m/z＝538(M+1)。

化合物316：将化合物315(0.32g，0.60mmol)于EtOH(50mL)中的溶液在室温下用NaBH₄(0.023g，0.61mmol)处理。在氮气下搅拌1小时之后，将混合物冷却到0℃，用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)淬灭且浓缩。用EtOAc(50mL)萃取残余物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物316(0.28g，87％产率)。m/z＝540(M+1)。

化合物317：在0℃向化合物316(0.28g，0.52mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(0.17g，1.05mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液。将所得蓝色溶液在0℃搅拌2小时且分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物317(0.16g，57％产率)。m/z＝542(M+1)。

化合物318：将化合物317(0.16g，0.30mmol)和3N HCl水溶液(1mL，3mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物冷却，用10％NH₄OH水溶液碱化且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物318(0.15g，定量产量)。m/z＝498(M+1)。

化合物319：将化合物318(0.15g，0.30mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液在室温下用甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，0.16mL，0.86mmol)处理。搅拌2小时之后，将混合物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物319(0.14g，88％产率)。m/z＝526(M+1)。

化合物320：将化合物319(0.14g，0.26mmol)和乙酸(0.15mL，2.62mmol)于EtOH(20mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(0.027g，0.39mmol)处理。将混合物在60℃，在氮气下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜且浓缩。将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色泡沫固体状的化合物320(0.13g，93％产率)。m/z＝523(M+1)。

化合物321：将化合物320(0.13g，0.25mmol)和碳酸钾(0.17g，1.23mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌16小时。过滤之后，浓缩滤液。小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物321(0.11g，85％产率)。m/z＝523(M+1)。

T122：在氮气下，在0℃，向化合物321(0.11g，0.21mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.034g，0.12mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.17mL，2.11mmol)。移除冰浴。在60℃加热混合物4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的T122(0.057g，52％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H),8.63(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.16(m,2H),7.79(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.6,6.8,8.3Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),5.75(d,J＝46.8Hz,2H),2.92(dd,J＝4.7,8.5Hz,2H),2.40(dd,J＝2.8,12.1Hz,1H),2.01(m,2H),1.66(s,3H),1.34(s,3H),1.29(s,3H)；m/z＝521(M+1)。

化合物322：在氮气下，将化合物277(530mg，1.01mmol)于无水THF(15ml)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加溴化甲基镁(3.0M于Et₂O中的溶液，0.67mL，2.01mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时且倾入饱和NH₄Cl水溶液中。含水混合物用EtOAc(2×50mL)萃取且将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物322(432mg，79％产率)。m/z＝540(M+1)。

化合物323：将化合物322(432mg，0.80mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液在室温下用二氧化锰(88％，395mg，4.00mmol)处理。在氮气下搅拌24小时之后，经由

垫过滤混合物且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明粘油状的化合物323(388mg，90％产率)。m/z＝538(M+1)。

化合物324：在氮气下，在0℃，在搅拌下，将叔丁醇钾(434mg，3.87mmol)逐份添加到溴化甲基三苯基

(1.38g，3.86mmol)于无水THF(30mL)中的悬浮液中。添加完成后，在室温下将混合物搅拌2小时且再次冷却到0℃。逐滴添加化合物323(520mg，0.967mmol)于无水THF(10mL)中的溶液且在室温下将反应混合物搅拌21小时。将混合物用水稀释且用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物324(478mg，92％产率)。m/z＝536(M+1)。

化合物325：将化合物324(477mg，0.890mmol)于MeOH(15mL)和EtOAc(15mL)中的溶液用10％Pd/C(50mg)处理且反应混合物在1atm氢气下，在室温下搅拌22小时。经由

垫过滤来移除催化剂且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物325(333mg，70％产率)。m/z＝538(M+1)。

化合物326：将化合物325(403mg，0.749mmol)于THF(25mL)中的溶液用3N HCl水溶液(2.50mL，7.50mmol)处理且在室温下将反应混合物搅拌16小时。真空移除溶剂，且将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈透明粘油状的化合物326(370mg，定量产量)。m/z＝494(M+1)。

化合物327：将化合物326(390g，0.790mmol)于甲酸乙酯(12mL，149mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.73mL，3.94mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌18小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物327(384mg，93％产率)。m/z＝522(M+1)。

化合物328：将化合物327(382mg，0.732mmol)于冰乙酸(0.43mL，7.52mmol)和EtOH(7mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(76mg，1.09mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌20小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色玻璃状物(351mg)，用MeOH湿磨，得到呈浅黄色结晶固体状的化合物328(237mg，62％产率)。m/z＝519(M+1)。

化合物329：将化合物328(237mg，0.456mmol)和碳酸钾(187mg，1.35mmol)于MeOH(15mL)中的悬浮液在氮气下，在室温下搅拌19小时且在50℃加热1小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液中和。用EtOAc(2×30mL)萃取中和的含水混合物，且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物329(176mg，74％产率)。m/z＝519(M+1)。

T123：在氮气下，将化合物329(176mg，0.339mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(53mg，0.185mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌45分钟之后，添加无水吡啶(0.27mL，3.39mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色玻璃状的化合物T123(126mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.51(dd,J＝1.3,8.6Hz,1H),8.15(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.52(m,3H),7.33(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),3.36(hept,J＝7.0Hz,1H),2.89(m,2H),2.64(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.31(dt,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.86(m,1H),1.60(s,3H),1.46(d,J＝6.9Hz,6H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝517(M+1)。

化合物330：将化合物90(605mg，1.34mmol)和2-碘酰基苯甲酸(1.50g，5.36mmol)于DMSO(10mL)中的溶液在氮气下，在65℃加热26小时。将反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物330(437mg，73％产率)。m/z＝450(M+1)。

化合物331：在氮气下，在0℃，向氢化钾(30％于矿物油中的分散液，280mg，2.09mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加化合物330(316mg，0.703mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加烯丙基溴(0.61mL，7.05mmol)。将混合物在0℃搅拌另外3小时，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色玻璃状的化合物331(152mg，44％产率)。m/z＝490(M+1)。

化合物332：将化合物331(152mg，0.310mmol)和10％碳载钯(约50mg)于MeOH(15mL)中的混合物在1atm氢气下，在室温下搅拌24小时。经由

柱滤出催化剂，且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物332(116mg，76％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物333：将化合物332(115mg，0.232mmol)于甲酸乙酯(10mL，124mmol)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.21mL，1.13mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌16小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色玻璃状的化合物333(114mg，94％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝522(M+1)。

化合物334：将化合物333(113mg，0.218mmol)于冰乙酸(0.13mL，2.27mmol)和EtOH(10mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(23mg，0.331mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌24小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈玻璃状的化合物334(101mg，90％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝519(M+1)。

化合物335：将化合物334(100mg，0.192mmol)和碳酸钾(53mg，0.383mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌17小时，随后在50℃加热4小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与Et₂O之间。使水相在冰水浴中冷却，用饱和KH₂PO₄水溶液酸化且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物335(54mg，54％产率)。m/z＝519(M+1)。

T124：在氮气下，将化合物335(53mg，0.102mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(16mg，0.056mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.082mL，1.02mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色玻璃状的化合物T124(41mg，78％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(dd,J＝0.9,4.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.2,7.0,8.4Hz,1H),7.64(dt,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(tt,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.24(m,1H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(m,1H),1.94(m,3H),1.65(s,3H),1.33(m,2H),1.26(s,3H),1.08(m,1H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；m/z＝517(M+1)。

化合物336：将化合物146(435mg，0.98mmol)溶解于甲酸乙酯(2.4mL，29.84mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，3.4mL，14.86mmol)。在室温下将混合物搅拌4小时；用水稀释；使用1N HCl水溶液调节到约pH 7；且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈粉红色泡沫状的化合物336(460mg，99％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝470.2(M+1)。

化合物337：在室温下，向化合物336(200mg，0.43mmol)和N-甲基苯胺(0.102mL，0.94mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加硫酸镁(205mg，1.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用单水合对甲苯磺酸(8.1mg，0.042mmol)处理且在室温下搅拌另外48小时。将混合物经由

柱过滤且用CH₂Cl₂洗脱。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物337(120mg，50％产率)。m/z＝559.3(M+1)。

化合物338：在氩气下，在0℃，向叔丁醇钾(71.7mg，0.64mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加化合物337(119mg，0.21mmol)于THF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌10分钟且用碘甲烷(0.04mL，0.64mmol)处理。在0℃搅拌另外2小时之后，通过添加饱和NH₄Cl水溶液(3mL)来淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物338(93mg，76％产率)。m/z＝573.2(M+1)。

化合物339：在室温下，向化合物338(90mg，0.157mmol)于EtOH(1.6mL)中的溶液中依序添加1N HCl水溶液(0.32mL，0.32mmol)和羟胺盐酸盐(16.4mg，0.236mmol)。将混合物在55℃加热3小时且浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物339(43mg，57％产率)。m/z＝481.2(M+1)。

化合物340：向化合物339(40mg，0.083mmol)于MeOH(0.8mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.03mL，0.13mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且接着通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈透明膜状的化合物340(38mg，95％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝481.2(M+1)。

T125：将化合物340(38mg，0.079mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11.3mg，0.040mmol)的DMF(0.3mL)。在0℃将反应混合物搅拌2小时，且添加吡啶(0.019mL，0.24mmol)。将混合物在55℃加热4小时且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T125(24mg，63％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.60(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.4,9.5Hz,1H),2.84(m,2H),2.34(dd,J＝2.7,12.3Hz,1H),2.21(tt,J＝4.9,8.1Hz,1H),1.97(m,2H),1.60(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H),1.12(m,2H),1.04(m,2H)；m/z＝479.2(M+1)。

化合物341：在氮气下，在0℃，向化合物90(500mg，1.11mmol)与甲酸乙酯(2.65mL，32.95mmol)的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，2.55mL，11.14mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时且冷却到0℃。添加6N HCl水溶液(1.86mL，11.10mmol)和EtOAc。将混合物用10％NaH₂PO₄水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫状的化合物341(550mg，定量产量)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝480.2(M+1)。

化合物342：使用迪安-斯塔克分离器将化合物341(550mg，≤1.11mmol)和N-甲基苯胺(0.126mL，1.16mmol)于苯中的混合物在回流下加热16小时。通过蒸馏移除溶剂。将所得粗制油在110℃加热另外3小时；冷却到室温；且通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物342(315mg，50％产率)。m/z＝569.2(M+1)。

化合物343：在氩气下，在0℃，向叔丁醇钾(62mg，0.55mmol)于THF(0.9mL)中的溶液中添加化合物342(105mg，0.18mmol)于THF(1.3mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌10分钟且用碘乙烷(0.045mL，0.56mmol)处理。在0℃搅拌另外1小时之后，通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深绿色泡沫状的粗制化合物343(112mg)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝597.3(M+1)。

化合物344：在室温下，向化合物343(112mg，<0.18mmol)于EtOH(1.8mL)中的溶液中依序添加1N HCl水溶液(0.37mL，0.37mmol)和羟胺盐酸盐(20mg，0.29mmol)。将混合物在55℃加热18小时；冷却到室温；用饱和NaHCO₃水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到85％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色玻璃状的化合物344(20mg，22％产率(始于化合物342))。m/z＝505.2(M+1)。

化合物345：向化合物344(20mg，0.040mmol)于MeOH(0.4mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，0.014mL，0.061mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1.5小时；冷却到室温；用10％NaH₂PO₄水溶液稀释；且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物345(17.5mg，88％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝505.2(M+1)。

T126：将化合物345(17.5mg，0.035mmol)溶解于无水DMF(0.2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5mg，0.017mmol)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，且添加吡啶(0.009mL，0.11mmol)。将混合物在55℃加热3小时；冷却到室温；用CH₂Cl₂稀释且用水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物T126(10mg，57％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.71(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.51(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(m,1H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(dd,J＝5.4,9.5Hz,1H),2.00(m,3H),1.65(s,3H),1.61(m,1H),1.27(s,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；m/z＝503.2(M+1)。

化合物346：向化合物172l(1g，2.01mmol)和

分子筛(500mg)于CH₂Cl₂(10mL)中的混合物中添加N-甲基苯胺(0.5g，4.67mmol)。在室温下将混合物搅拌2天且通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物346(610mg，52％产率)。m/z＝587(M+1)。

化合物347：在0℃，向化合物346(610mg，1.04mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(350mg，3.12mmol)。将混合物搅拌15分钟；用碘甲烷(450mg，3.17mmol)处理且搅拌另外3小时。将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的不纯化合物347(620mg，定量产量)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝601(M+1)。

化合物348：将化合物347(620mg，≤1.04mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(120mg，1.73mmol)和1N HCl水溶液(2.1mL，2.1mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4小时；冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的部分纯化化合物348(130mg，25％产率)。m/z＝509(M+1)。

化合物349：向化合物348(130mg，0.26mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(180mg，1.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的部分纯化化合物349(100mg，77％产率)。m/z＝509(M+1)。

T127和T128：将化合物349(100mg，0.20mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(30mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应混合物搅拌2小时，且添加吡啶(1mL，12.4mmol)。在60℃将混合物搅拌4小时且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物T127(30mg，30％产率)和T128(25mg，25％产率)。T127:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝4.4Hz,1H),7.51(m,4H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.91(dd,J＝4.7,8.6Hz,2H),2.39(dd,J＝2.8,12.2Hz,1H),2.03(m,2H),1.65(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)；m/z＝507(M+1)。T128:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),7.54(m,4H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),3.19(ddd,J＝3.2,5.2,13.8Hz,1H),3.00(m,2H),2.70(dt,J＝6.9,12.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.89(s,3H)；m/z＝491(M+1)。

T129：在室温下，向T76(100mg，0.203mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中一次性添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.14mL，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时且分配于EtOAc与水之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物T129(82mg，79％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.5Hz,1H),8.78(dd,J＝6.1,9.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.83(dd,J＝2.7,9.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.42(ddd,J＝2.7,8.0,9.4Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),5.23(s,1H),2.87(m,2H),2.34(m,1H),2.25(m,1H),2.01(m,1H),1.68(dq,J＝6.2,12.4Hz,1H),1.44(s,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z＝509(M+1)。

T130：在室温下，向T53(100mg，0.215mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中一次性添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.15mL，1.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时且分配于EtOAc与水之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物T130(89mg，86％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(td,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(ddd,J＝0.6,1.7,5.1Hz,1H),7.52(m,1H),7.46(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.33(tt,J＝0.9,7.4Hz,1H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),5.33(s,1H),2.84(ddd,J＝6.9,11.7,18.4Hz,1H),2.72(dd,J＝5.8,18.1Hz,1H),2.24(m,3H),1.96(dd,J＝6.7,13.7Hz,1H),1.64(m,1H),1.39(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(m,2H),1.03(m,2H)；m/z＝481(M+1)。

T131：在室温下，向T66(156mg，0.329mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.17mL，1.66mmol)。将反应混合物搅拌1小时且分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T131(96mg，59％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.35(s,1H),9.20(s,1H),8.78(m,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(ddd,J＝1.3,6.9,8.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝1.1,6.9,8.1Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),5.28(s,1H),2.89(ddd,J＝6.8,11.5,18.3Hz,1H),2.79(dd,J＝5.9,18.0Hz,1H),2.28(m,2H),2.00(m,1H),1.68(dq,J＝6.4,12.7Hz,1H),1.45(s,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z＝491(M+1)。

T132：在室温下，向T37(100mg，0.210mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加过氧化氢(30wt.％水溶液，135mg，1.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且用水稀释。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物T132(25mg，24％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.5Hz,1H),8.70(dd,J＝1.1,8.1Hz,1H),8.21(dd,J＝0.4,8.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.3,6.8,8.4Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),5.25(s,1H),2.91(ddd,J＝7.1,11.6,18.4Hz,1H),2.80(dd,J＝6.0,18.1Hz,1H),2.31(m,2H),2.02(m,1H),1.69(m,1H),1.44(s,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z＝491(M+1)。

T133：在室温下，向T118(95mg，0.194mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.11g，0.97mmol)。将反应混合物搅拌2小时且分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的T133(74mg，76％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(dd,J＝1.3,4.4Hz,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝1.3,4.5Hz,1H),7.77(tdd,J＝1.5,6.9,8.4Hz,1H),7.62(tdd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(tt,J＝1.2,7.3Hz,1H),7.24(m,1H),5.24(s,1H),2.85(m,2H),2.59(m,1H),1.91(m,1H),1.78(td,J＝6.3,12.6Hz,1H),1.47(s,3H),1.29(s,3H),1.21(s,3H)；m/z＝505(M+1)。

T134：在-78℃，向化合物14d(238mg，0.71mmol)于THF(3.5mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1M于THF中，1.1mL，1.1mmol)。在-78℃将混合物搅拌10分钟之后，添加含有苯硒酰氯(202mg，1.05mmol)的THF(3.5mL)。在-78℃将混合物搅拌另外1.5小时。添加饱和NH₄Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到部分纯化产物。将产物溶解于EtOAc(10mL)和THF(3mL)中。在室温下添加过氧化氢(30wt.％水溶液，0.35mL，3.43mmol)。将反应物搅拌1小时。添加10％Na₂SO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T134(60mg，25％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(m,2H),8.33(m,2H),8.21(d,J＝10.1Hz,1H),6.07(d,J＝10.1Hz,1H),4.12(s,3H),2.88(ddd,J＝1.1,6.8,16.8Hz,1H),2.65(m,1H),2.50(m,1H),2.12(m,2H),1.76(m,1H),1.40(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝336.2(M+1)。

T135：向化合物T134(59mg，0.18mmol)于THF(1.2mL)中的溶液中添加新鲜制备的LDA(1M于THF中的溶液，0.21mL，0.21mmol)。在0℃将混合物搅拌1小时，冷却到-78℃，用HMPA(30μL，0.17mmol)和氰基甲酸甲酯(17μL，0.21mmol)处理，且在-78℃搅拌1小时。通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭反应。将混合物在室温下搅拌5分钟且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到20％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T135(20mg，29％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77(m,2H),8.32(m,2H),8.28(d,J＝10.3Hz,1H),6.17(d,J＝10.3Hz,1H),4.12(s,3H),3.73(s,3H),3.02(dd,J＝2.2,13.0Hz,1H)),2.87(ddd,J＝1.1,6.9,18.5Hz,1H),2.66(ddd,J＝7.8,11.1,18.8Hz,1H),2.00(m,1H),1.70(m,1H),1.60(s,3H),1.49(s,3H)；m/z＝394.1(M+1)。

化合物350：在氩气下，在0℃，向叔丁醇钾(240.9mg，2.14mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加化合物337(400mg，0.72mmol)于THF(4mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌10分钟且用烯丙基溴(0.19mL，2.20mmol)处理。在0℃搅拌另外2小时之后，通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)来淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物350(300mg，70％产率)。m/z＝599.3(M+1)。

化合物351：在室温下，向化合物350(300mg，0.50mmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中依序添加1N HCl水溶液(1.0mL，1.0mmol)和羟胺盐酸盐(52.2mg，0.75mmol)。在55℃加热混合物4小时且浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物351(160mg，63％产率)。m/z＝507.2(M+1)。

化合物352：在室温下，向化合物351(70mg，0.138mmol)于THF(1.38mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M于THF中的溶液，1.38mL，0.69mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。依序添加水(70μL)、3N NaOH水溶液(0.39mL，1.17mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.39mL，3.82mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时且接着用EtOAc稀释。用水和10％Na₂SO₃水溶液洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物352(60mg，82％产率)。m/z＝525.2(M+1)。

化合物353：向化合物352(65mg，0.124mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，42μL，0.186mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且接着通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈透明膜状的化合物353(50mg，77％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝525.2(M+1)。

T136：将化合物353(50mg，0.095mmol)、DDQ(23.8mg，0.105mmol)和苯(0.95mL)的混合物在回流下搅拌2小时，且冷却到室温。将混合物用CH₂Cl₂稀释且用水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将合并的含水洗液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物T136(19mg，38％产率)。T136混杂有24％相应1,2-环氧化物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.99(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.34(dt,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.22(br t,J＝9.2Hz,1H),3.60(m,2H),2.82(m,2H),2.54(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),1.61(s,3H),1.40-2.05(m,7H),1.28(s,3H),1.11(m,2H),1.04(m,2H)；m/z＝523.2(M+1)。

化合物354：向化合物351(75mg，0.148mmol)于MeOH(1.6mL)中的溶液中添加碳酸钾(33.4mg，0.242mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，冷却到0℃且通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。通过蒸发来移除MeOH。用水稀释残余物，且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫状的化合物354(60mg，80％产率)。m/z＝507.2(M+1)。

化合物355：向化合物354(60mg，0.118mmol)于EtOAc(2.4mL)中的溶液中添加10％碳载钯(20mg)。在氢气(1atm)下，在室温下将反应混合物搅拌2小时。经由

垫过滤来移除催化剂且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物355(40mg，66％产率)。m/z＝509.2(M+1)。

T137：在氮气下，将化合物355(40mg，0.079mmol)于无水DMF(0.4mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11.2mg，0.039mmol)于无水DMF(0.4mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将反应物搅拌2小时之后，添加无水吡啶(19μL，0.236mmol)。移除冷浴，且在55℃加热反应混合物2小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物T137(18.9mg，47％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.97(s,1H),8.60(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),8.19(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.34(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.22(ddd,J＝0.8,8.0,9.2Hz,1H),2.82(m,2H),2.54(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),2.21(m,1H),1.90(m,3H),1.59(s,3H),1.54(m,1H),1.30(m,2H),1.25(s,3H),1.22(m,2H),1.04(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝507.2(M+1)。

化合物356：将化合物94(216mg，0.50mmol)溶解于吡咯烷(0.319mL，3.88mmol)中。在回流下将反应物搅拌16小时，冷却且浓缩。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈橙色油状的化合物356(241mg，定量产量)。m/z＝471(M+1)。

化合物357：将化合物356(241mg，≤0.50mmol)溶解于THF(2.3mL)和MeOH(2.3mL)中。添加3N HCl水溶液(2.3mL，6.9mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物357(141mg，66％产率)。m/z＝427(M+1)。

化合物358：将化合物357(141mg，0.33mmol)溶解于甲酸乙酯(0.81mL，10.07mmol)中。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，1.14mL，4.97mmol)。在室温下搅拌过夜之后，向反应混合物中添加EtOH(4.8mL)、6N HCl水溶液(0.83mL，4.98mmol)和羟胺盐酸盐(35mg，0.50mmol)。将反应物在55℃搅拌6小时，冷却且浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和KHCO₃水溶液中和且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤且浓缩。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物358(118mg，79％产率)。m/z＝452(M+1)。

化合物359：将化合物358(118mg，0.26mmol)溶解于MeOH(2.61mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，90μL，0.39mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物359(100mg，85％产率)。m/z＝452(M+1)。

T138：将化合物359(100mg，0.22mmol)溶解于无水DMF(2.45mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(32.3mg，0.11mmol)的DMF(0.95mL)。在0℃将反应物搅拌1小时，且添加吡啶(53μL，0.66mmol)。在55℃将反应物加热3小时且冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO₃水溶液、饱和Na₂SO₃水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到85％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈橙色固体状的化合物T138(54.4mg，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(d,J＝4.8Hz,1H),8.90(s,1H),8.86(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.98(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(ddd,J＝1.2,6.8,8.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝1.2,6.4,8.0Hz,1H),3.83(m,2H),3.74(m,2H),3.07(m,2H),2.59(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.18(m,2H),2.04(m,2H),1.91(m,2H),1.77(m,1H),1.51(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z＝450(M+1)。

化合物360：向化合物179(150mg，0.42mmol)于甲基吡咯烷酮(0.6mL)中的溶液中添加1-乙酰基哌嗪(268mg，2.09mmol)。将混合物在100℃加热2小时且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物360(183mg，97％产率)。m/z＝451(M+1)。

化合物361：将化合物360(180mg，0.40mmol)溶解于甲酸乙酯(0.96mL，11.94mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.38mL，6.03mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.0mL，6.0mmol)、EtOH(4mL)和羟胺盐酸盐(42mg，0.60mmol)。在55℃(油浴)加热混合物过夜且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物361(151mg，79％产率)。m/z＝476(M+1)。

化合物362：将化合物361(147mg，0.31mmol)溶解于MeOH(3mL)中。在室温下添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.11mL，0.48mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物362(130mg，88％产率)。m/z＝476(M+1)。

T139：将化合物362(130mg，0.27mmol)溶解于无水DMF(0.7mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(39mg，0.14mmol)的DMF(0.7mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(66μL，0.82mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热4小时，且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用水洗涤4次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T139(75mg，58％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.80(s,1H),7.43(m,1H),7.32(dt,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.25(m,1H),7.14(br t,J＝8.4Hz,1H),3.89(m,2H),3.84(m,2H),3.72(m,2H),3.58(m,2H),2.56(m,3H),2.17(s,3H),2.13(m,1H),2.00(m,1H),1.67(m,1H),1.45(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝474(M+1)。

化合物363：将化合物88(1.08g，3.14mmol)、6-氯吡啶-3-甲脒盐酸盐(900mg，4.69mmol)和K₂CO₃(1.30g，9.42mmol)于EtOH(15mL)中在

微波合成仪中，在120℃加热3小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(31mL)中且用DDQ(713mg，3.14mmol)处理。在室温下将反应物搅拌1小时之后，添加饱和NaHCO₃水溶液。在室温下将混合物搅拌10分钟；经由

垫过滤；且用CH₂Cl₂洗脱。分离滤液的有机相。用CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物363(902g，60％产率)。m/z＝480(M+1)。

化合物364：将化合物363(150mg，0.31mmol)、环丙基硼酸(45mg，0.52mmol)、磷酸钾(330mg，1.56mmol)、三环己基膦(27mg，0.096mmol)、乙酸钯(12mg，0.054mmol)、甲苯(2mL)和水(0.1mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封且在

微波合成仪中，在130℃加热4小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物364(135mg，89％产率)。m/z＝486(M+1)。

化合物365：含有化合物364(135mg，0.28mmol)的MeOH(1.8mL)用3N HCl水溶液(0.92mL，2.76mmol)处理。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物365(123mg，定量产量)。m/z＝442(M+1)。

化合物366：将化合物365(123mg，≤0.28mmol)溶解于甲酸乙酯(0.67mL，8.33mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.63mL，2.75mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，混合物变为半固体。添加甲酸乙酯(0.67mL，8.33mmol)。将混合物在室温下搅拌另外45分钟，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.46mL，2.76mmol)、EtOH(2.7mL)和羟胺盐酸盐(30mg，0.43mmol)。在55℃(油浴)加热混合物3小时且浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物366(113mg，87％产率)。m/z＝467(M+1)。

化合物367：将化合物366(110mg，0.24mmol)溶解于MeOH(2.4mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.11mL，0.48mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物367(103mg，94％产率)。m/z＝467(M+1)。

T140：将化合物367(103mg，0.22mmol)溶解于无水DMF(0.6mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(32mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌1小时之后，添加吡啶(54μL，0.67mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热4小时且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用水洗涤4次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T140(81mg，79％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.53(d,J＝2.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.55(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.43(td,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.26(m,1H),7.19(ddd,J＝9.6,8.3,1.0Hz,1H),2.79(m,2H),2.60(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.24(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.12(m,2H),1.78(m,1H),1.53(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(m,2H),1.07(m,2H)；m/z＝465(M+1)。

化合物368：将化合物363(166mg，0.35mmol)、苯基硼酸(55mg，0.45mmol)、碳酸钾(239mg，1.73mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.010mmol)、甲苯(2mL)、EtOH(1mL)和水(1mL)的混合物在小瓶中用氮气鼓泡5分钟。将小瓶密封且在

微波合成仪中，在110℃加热1小时。将反应物冷却到室温之后，添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物368(148mg，82％产率)。m/z＝522(M+1)。

化合物369：将化合物368(144mg，0.28mmol)溶解于THF(1.8mL)和MeOH(1.8mL)中。添加3N HCl水溶液(0.92mL，2.76mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物369(138mg，定量产量)。m/z＝478(M+1)。

化合物370：将化合物369(138mg，≤0.28mmol)溶解于甲酸乙酯(0.67mL，8.33mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.63mL，2.75mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.46mL，2.76mmol)、EtOH(2.8mL)和羟胺盐酸盐(29mg，0.42mmol)。在55℃(油浴)加热混合物14小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物370(115mg，82％产率)。m/z＝503(M+1)。

化合物371：将化合物370(112mg，0.22mmol)溶解于MeOH(2.2mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.10mL，0.44mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物371(101mg，90％产率)。m/z＝503(M+1)。

T141：将化合物371(100mg，0.20mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(28mg，0.098mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(48μL，0.59mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热1.5小时且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用水洗涤4次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T141(72mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.77(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),9.04(s,1H),8.79(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),8.11(m,2H),7.88(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.50(m,5H),7.34(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝0.8,8.4,9.6Hz,1H),2.84(m,2H),2.61(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.26(td,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.12(m,1H),1.80(m,1H),1.56(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝501(M+1)。

化合物372：称取化合物363(382mg，0.80mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(214mg，1.60mmol)、磷酸钾(296mg，1.40mmol)、三环己基膦(11mg，0.039mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)的混合物置于小瓶中且置于真空下。添加脱气的1,4-二

烷(7.5mL)和水(1.5mL)。将混合物用氮气鼓泡2分钟且在

微波合成仪中，在140℃加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液，且将残余物用甲苯稀释且再次浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物372(240mg，64％产率)。m/z＝472(M+1)。

化合物373：将化合物372(300mg，0.64mmol)于MeOH(2.1mL)和THF(2.1mL)中用3NHCl水溶液(2.1mL，6.3mmol)处理。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物373(260mg，96％产率)。m/z＝428(M+1)。

化合物374：将化合物373(257mg，0.60mmol)溶解于甲酸乙酯(1.5mL，18.64mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，1.4mL，6.12mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(1.02mL，6.12mmol)、EtOH(6mL)和羟胺盐酸盐(63mg，0.91mmol)。在55℃(油浴)加热混合物3小时且浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物374(49mg，18％产率)。m/z＝453(M+1)。

化合物375：将化合物374(46mg，0.10mmol)、甲烷亚磺酸钠(52mg，0.51mmol)、EtOH(0.64mL)和乙酸(58μL，1.01mmol)的混合物在氮气下，在60℃加热2小时。冷却到室温之后，将混合物用甲苯和EtOAc稀释且用水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物375(48mg，89％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物376：将化合物375(46mg，0.086mmol)溶解于MeOH(0.86mL)中。添加碳酸钾(48mg，0.35mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜之后，添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物376(31mg，67％产率)。m/z＝533(M+1)。

T142：将化合物376(30mg，0.056mmol)溶解于无水DMF(0.15mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8mg，0.028mmol)的DMF(0.15mL)。在0℃将反应物搅拌1小时之后，添加吡啶(14μL，0.17mmol)。将反应物在55℃(油浴)加热2小时且冷却到室温。添加EtOAc。将混合物用水洗涤4次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯(10mL)共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T142(22mg，74％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.61(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.70(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.51(m,1H),7.44(td,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.21(ddd,J＝9.7,8.3,1.0Hz,1H),3.65(m,2H),3.44(m,2H),2.89(s,3H),2.82(m,2H),2.61(m,1H),2.25(td,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.11(m,1H),1.80(m,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝531(M+1)。

化合物377：将化合物88(6.34g，18.41mmol)、2-甲基-4-吡啶甲脒盐酸盐(4.74g，27.62mmol)和碳酸钾(6.4g，46.3mmol)于EtOH(40mL)中的混合物在氮气下，在80℃加热。48小时之后，过滤混合物；浓缩滤液；且将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(100mL)中且用氧化锰(IV)(88％，9.1g，92.1mmol)处理。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物377(6.09g，72％产率)。

m/z＝460(M+1)。

化合物378：在室温下，在氮气下，将化合物377(1.70g，3.70mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液经由逐份添加(历经10分钟)固体3-氯过氧苯甲酸(≤77％，0.91g，≤4.06mmol)来处理。搅拌1小时之后，溶液用1N NaOH水溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物378(1.88g，定量产量)。m/z＝476(M+1)。

化合物379：将化合物378(1.88g，≤3.70mmol)于乙酸酐(20mL)中的混合物在氮气下，在80℃加热过夜。将所得深棕色溶液冷却，浓缩且非常小心地分配于饱和NaHCO₃水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物379(1.08g，56％产率)。m/z＝518(M+1)。

化合物380：将化合物379(1.08g，2.09mmol)和碳酸钾(1.44g，10.42mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌1小时。将混合物经由

垫过滤；浓缩滤液；且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物380(0.91g，92％产率)。m/z＝476(M+1)。

化合物381：在氮气下，在0℃，向化合物380(0.45g，0.95mmol)、三乙胺(0.17mL，1.22mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.13g，1.13mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。在0℃搅拌4小时之后，用饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)洗涤混合物。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色-绿色泡沫固体状的粗制化合物381(0.47g，90％产率)，其不经纯化即立刻用于下一反应。m/z＝554(M+1)。

化合物382：粗制化合物381(0.47g，0.85mmol)和甲烷亚磺酸钠(0.12g，1.18mmol)于DMF(8mL)中的溶液在氮气下，在室温下搅拌过夜。将混合物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)之间。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物382(0.23g，49％产率)。m/z＝538(M+1)。

化合物383：将化合物382(0.23g，0.43mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用3N HCl水溶液(1.4mL，4.2mmol)处理。在室温下，在氮气下搅拌过夜之后，浓缩混合物。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中和且用CHCl₃(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物383(0.20g，95％产率)。m/z＝494(M+1)。

化合物384：在0℃(在干燥管下)，向化合物383(0.17g，0.34mmol)于甲酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.19g，1.06mmol)。添加之后，移除冰浴且在室温下将混合物搅拌2小时。将所得黄色悬浮液分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈亮黄色泡沫固体状的不纯化合物384(0.17g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝522(M+1)。

化合物385：在室温下，在氮气下，向粗制化合物384(0.17g，≤0.34mmol)和乙酸(0.20mL，3.49mmol)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(36mg，0.52mmol)。在60℃将混合物搅拌2小时且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫油状的化合物385(77mg，43％产率(始于化合物383))。m/z＝519(M+1)。

化合物386：将化合物385(77mg，0.15mmol)和碳酸钾(0.10g，0.72mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于EtOAc(25mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物386(60mg，78％产率)。m/z＝519(M+1)。

T143：在氮气下，在0℃，向化合物386(60mg，0.12mmol)于脱气DMF(2mL)中的搅拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(18mg，0.063mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.10mL，1.24mmol)。移除冰浴，且将混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化。将所得产物溶解于EtOAc(5mL)中且用水(2×5mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且真空干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物T143(26mg，43％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(br s,1H),8.39(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.53(m,1H),7.44(td,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.34(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝9.7,8.4,1.1Hz,1H),4.56(s,2H),3.00(s,3H),2.84(m,2H),2.63(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.26(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.13(m,1H),1.80(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝517(M+1)。

化合物387：将化合物380(3.25g，6.83mmol)和氧化锰(IV)(88％，7.0g，70.85mmol)于CH₂Cl₂(150mL)中的混合物在氮气下，在室温下搅拌2天。将混合物经由

垫过滤，且浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物387(2.05g，63％产率)。m/z＝474(M+1)。

化合物388：在氮气下，在0℃，在搅拌下，向溴化甲基三苯基

(765mg，2.14mmol)于无水THF(16mL)中的悬浮液中逐份添加叔丁醇钾(240mg，2.14mmol)。添加完成之后，在室温下将混合物搅拌2小时，冷却到0℃且用化合物387(254mg，0.536mmol)于无水THF(5.0mL)中的溶液逐滴处理。添加完成之后，将反应混合物在室温下搅拌19小时；用水稀释；且用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色玻璃状的化合物388(201mg，79％产率)。m/z＝472(M+1)。

化合物389：将化合物388(195mg，0.413mmol)于THF(15mL)中的溶液用3.0N HCl水溶液(1.38mL，4.14mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌23小时之后，真空移除溶剂。将残余物冷却到0℃，小心地用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物389(178mg，定量产量)。m/z＝428(M+1)。

化合物390：将化合物389(176mg，0.411mmol)于甲酸乙酯(10mL)中的溶液冷却到0℃且用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.38mL，2.05mmol)逐滴处理。移除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌20小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色玻璃状的化合物390(168mg，90％产率)。m/z＝456(M+1)。

化合物391：将化合物390(168mg，0.368mmol)于冰乙酸(0.22mL，3.85mmol)和EtOH(6mL)中的溶液用羟胺盐酸盐(38mg，0.546mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌19小时。真空移除溶剂且小心地将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物391(153mg，92％产率)。m/z＝453(M+1)。

化合物392：将化合物391(153mg，0.338mmol)于EtOH(10mL)中的溶液用甲烷亚磺酸钠(345mg，3.38mmol)和冰乙酸(0.20mL，3.50mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌4小时之后，真空移除溶剂。将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色玻璃状的化合物392(66mg，37％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物393：将化合物392(63mg，0.118mmol)和碳酸钾(33mg，0.236mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液在氮气下，在室温下搅拌23小时。浓缩反应混合物且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色玻璃状的化合物393(50mg，79％产率)。m/z＝533(M+1)。

T144：在氮气下，将化合物393(50mg，0.093mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14.6mg，0.051mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(75μL，0.93mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色玻璃状的化合物T144(39mg，79％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(br s,1H),8.24(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(td,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝9.7,8.4,1.1Hz,1H),3.64(m,2H),3.48(m,2H),2.90(s,3H),2.82(m,2H),2.62(m,1H),2.26(td,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.56(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝531(M+1)。

化合物395：在室温下，向化合物394(2.00g，11.22mmol)于乙二醇(56mL)中的混合物中添加单水合对甲苯磺酸(2.13g，11.20mmol)。在室温下将混合物搅拌35分钟且接着倾入NaHCO₃(5g)与冰(100g)的混合物中。在环境温度下搅拌20分钟之后，用EtOAc(4×50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物395(2.12g，85％产率)。m/z＝223.1(M+1)。

化合物396：在氮气下，在-78℃，将化合物395(1.00g，4.50mmol)和水(146μL，8.11mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液逐滴添加到锂(109mg，15.71mmol)于液氨(50mL)中的搅拌溶液中。添加之后，移除冷浴；在环境温度下将混合物搅拌10分钟且冷却到-78℃。添加烯丙基溴(3.9mL，45.07mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时；移除冷浴且在环境温度下蒸发氨。使残余物分配于EtOAc与10％NaH₂PO₄水溶液之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物396(1.06g，89％产率)。m/z＝265.1(M+1)。

化合物397和398：将化合物396(1.06g，4.01mmol)于EtOH(20mL)中的溶液在0℃用NaBH₄(76mg，2.01mmol)处理。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加额外量的NaBH₄(20mg，0.53mmol)，且将混合物搅拌另外30分钟。添加3N HCl水溶液(16.4mL，49.2mmol)。在室温下将混合物搅拌72小时且浓缩。用EtOAc(2×20mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物397(402mg，45％产率)和化合物398(474mg，53％产率)。

化合物399：将化合物398(471mg，2.11mmol)溶解于EtOH(8.5mL)中。依序添加2-氟苯甲醛(246μL，2.33mmol)和氟化钾/氧化铝(5.5mmol/g，579mg，3.18mmol)。在室温下将混合物搅拌20小时；经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。将滤液用水洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物399(560mg，80％产率)。m/z＝329.1(M+1)。

化合物400：将化合物399(180mg，0.55mmol)溶解于EtOH(5.5mL)中。添加2-环丙基-4-甲脒吡啶盐酸盐(163mg，0.82mmol)和K₂CO₃(227mg，1.64mmol)。使反应混合物回流过夜且浓缩。使残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的产物(180mg)。将所述化合物溶解于CH₂Cl₂(3.7mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，286mg，2.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物400(145mg，56％产率)。m/z＝470.2(M+1)。

化合物401：在室温下，向化合物400(140mg，0.30mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(190mg，0.45mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时之后，添加10％Na₂SO₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液。用CH₂Cl₂萃取混合物三次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物401(125mg，89％产率)。m/z＝468.2(M+1)。

化合物402：将化合物401(125mg，0.27mmol)溶解于甲酸乙酯(0.65mL，8.08mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.61mL，2.67mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.45mL，2.70mmol)、EtOH(2.7mL)和羟胺盐酸盐(28mg，0.40mmol)。在55℃(油浴)加热混合物16小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物402(113mg，86％产率)。m/z＝493.2(M+1)。

化合物403：将化合物402(111mg，0.23mmol)溶解于MeOH(2.4mL)中。在室温下添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，110μL，0.48mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到0℃。添加10％NaH₂PO₄水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物403(107mg，96％产率)。m/z＝493.2(M+1)。

T145：向化合物403(23mg，0.047mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加DDQ(12mg，0.053mmol)。将混合物在85℃加热1小时，冷却到室温，且通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T145(14mg，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(s,1H),8.60(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.19(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.52(ddt,J＝1.9,5.3,7.9Hz,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(m,1H),5.64(m,1H),5.12(m,2H),3.04(m,1H),2.77(dd,J＝4.3,8.7Hz,2H),2.69(td,J＝4.2,13.1Hz,1H),2.48(m,2H),2.19(m,2H),1.78(m,1H),1.55(s,3H),1.12(m,2H),1.05(m,2H)；m/z＝491.2(M+1)。

化合物404：将化合物403(85mg，0.17mmol)和10％碳载钯(20mg)于EtOAc(5mL)中在室温下氢化(气球压力)1.5小时。将混合物经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到45％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物404(68mg，80％产率)。m/z＝495.2(M+1)。

T146：将化合物404(68mg，0.14mmol)溶解于无水DMF(0.3mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(20mg，0.070mmol)的DMF(0.4mL)。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加吡啶(34μL，0.42mmol)。将混合物在55℃加热2小时且冷却到室温。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤三次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T146(41mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.60(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.20(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(dddd,J＝1.9,5.3,7.2,8.3Hz,1H),7.45(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),2.81(m,2H),2.60(ddd,J＝3.2,4.9,13.1Hz,1H),2.46(dt,J＝2.5,12.8Hz,1H),2.21(tt,J＝4.8,8.1Hz,1H),2.09(m,2H),1.81(m,1H),1.69(m,1H),1.53(s,3H),1.34(m,1H),1.20(m,1H),1.12(m,2H),1.04(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝493.2(M+1)。

化合物406：在室温下，向化合物405(6.52g，34.64mmol)于MeCN(60mL)中的溶液中添加三乙胺(9.64mL，69.29mmol)和乙基乙烯基酮(5.18mL，52.03mmol)。将混合物在75℃加热22小时且浓缩。将残余物溶解于MeCN(2×100mL)中且浓缩。将粗制产物在真空下干燥且接着溶解于DMSO(20mL)中。在室温下添加对甲苯磺酸吡啶

(8.71g，34.66mmol)和D-苯丙氨酸(5.72g，34.63mmol)。将混合物在45℃加热74小时且冷却到室温。添加MTBE(80mL)、饱和NH4Cl水溶液(40mL)和水(40mL)。将混合物搅拌5分钟。分离有机相。用MTBE(2×40mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(3×40L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的化合物406(6.13g，70％产率)。m/z＝255.1(M+1)。

化合物407：在0℃，向化合物406(4.255g，16.73mmol)溶液中添加NaBH₄(210mg，5.55mmol)。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加额外量的NaBH₄(30mg，0.79mmol)，且将混合物搅拌另外30分钟。添加10％NaH₂PO₄水溶液。将混合物搅拌5分钟且浓缩。用EtOAc萃取残余物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物407(3.330g，78％产率，79％ee)。将化合物407溶解于50℃的MTBE(30mL)中且用己烷(30mL)处理。将混合物冷却到室温且接着在4℃保持16小时。将所沉淀固体通过过滤收集；用己烷/MTBE(2/1v/v)洗涤；且在真空下干燥，得到呈白色固体状的化合物407(1.758g，41％产率，99％ee)。m/z＝257.1(M+1)。

化合物408：将化合物407(1.003mg，3.92mmol)、10％碳载钯(200mg)于吡啶(2mL)和THF(8mL)中在室温下氢化(气球压力)16小时。将混合物经由

垫过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余吡啶通过与甲苯(2×50mL)共沸蒸发来移除。将粗制产物溶解于EtOH(8mL)中。添加3N HCl水溶液(3mL，9mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且浓缩。使残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机相。用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的化合物408(938mg，93％产率)。m/z＝241.1(M-17)。

化合物409：将化合物408(935mg，3.62mmol)、乙二醇(1.01mL，18.11mmol)、单水合对甲苯磺酸(69mg，0.36mmol)于甲苯(20mL)中的混合物经由迪安-斯塔克分离器回流3小时。冷却到室温之后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将含水洗液用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈粘油状的化合物409(1.20g)。m/z＝285.2(M-17)。

化合物410：将磷酸氢二钠(21mg，0.15mmol)和二水合钨酸钠(12mg，0.036mmol)溶解于30％H₂O₂水溶液(0.43mL，4.21mmol)中，得到黄色溶液。在60℃将所述溶液逐滴添加到化合物409(1.20g，≤3.62mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(7mL)中的溶液中。在90℃加热混合物3小时且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的粗制产物。使粗制产物从MTBE/己烷中再结晶，得到呈白色固体状的化合物410(837mg，77％产率(始于化合物408))。浓缩母液，且将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粘油状的第2批化合物410(150mg，14％产率(始于化合物408))。m/z＝301.1(M+1)。

化合物411：将化合物410(450mg，1.50mmol)溶解于EtOH(6mL)中。依序添加2-氟苯甲醛(190μL，1.80mmol)和氟化钾/氧化铝(5.5mmol/g，409mg，2.25mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时之后，添加THF(1.5mL)。继续将混合物搅拌另外60小时；用EtOAc稀释；经由硅胶垫过滤；且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物411(480mg，79％产率)。m/z＝407.2(M+1)。

化合物412a：将化合物411(150mg，0.37mmol)溶解于EtOH(3.7mL)中。添加2-环丙基-4-甲脒吡啶盐酸盐(110mg，0.56mmol)和K₂CO₃(153mg，1.11mmol)。使反应混合物回流18小时；冷却到室温；用EtOAc稀释；且用水洗涤。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制化合物溶解于CH₂Cl₂(3.7mL)中。添加DDQ(84mg，0.37mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时；用MTBE(30mL)和饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释；且搅拌15分钟。分离有机相；用饱和NaHCO₃水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物412a(40mg，20％产率)。m/z＝548.3(M+1)。

化合物413a：将化合物412a(39mg，0.071mmol)于MeOH(0.7mL)和THF(0.35mL)中的溶液用3N HCl水溶液(0.24mL，0.72mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，将混合物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈白色泡沫固体状的化合物413a(35mg，97％产率)。m/z＝504.3(M+1)。

化合物414a：将化合物413a(35mg，0.069mmol)溶解于甲酸乙酯(0.17mL，2.11mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.16mL，0.70mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.12mL，0.72mmol)、EtOH(0.7mL)和羟胺盐酸盐(8mg，0.12mmol)。在55℃(油浴)加热混合物14小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物414a(28mg，76％产率)。m/z＝529.2(M+1)。

化合物415a：将化合物414a(26mg，0.049mmol)溶解于MeOH(0.5mL)中。在室温下添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，24μL，0.10mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物415a(23mg，88％产率)。m/z＝529.2(M+1)。

T147：将化合物415a(23mg，0.044mmol)溶解于无水DMF(0.22mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(6.2mg，0.022mmol)的DMF(0.1mL)。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加吡啶(11μL，0.14mmol)。将混合物在55℃加热2.5小时且冷却到室温。将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(3×10mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T147(18mg，78％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.54(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.11(m,1H),7.98(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.55(m,2H),7.36(m,4H),7.26(m,1H),6.89(m,2H),2.93(m,2H),2.50(dd,J＝6.4,12.9Hz,1H),2.43(dt,J＝2.5,12.7Hz,1H),2.14(tt,J＝4.9,8.2Hz,1H),1.93(m,1H),1.63(m,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),1.07(m,2H),1.00(m,2H)；m/z＝527.2(M+1)。

化合物412b：将化合物411(150mg，0.37mmol)溶解于EtOH(3.7mL)中。添加4-喹啉甲脒盐酸盐(115mg，0.55mmol)和K₂CO₃(153mg，1.11mmol)。使反应混合物回流18小时；冷却到室温；用EtOAc稀释；且用水洗涤。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制化合物溶解于CH₂Cl₂(3.7mL)中。添加DDQ(84mg，0.37mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时；用MTBE(30mL)和饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释；且搅拌15分钟。分离有机相；用饱和NaHCO₃水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物412b(71mg，35％产率)。m/z＝558.2(M+1)。

化合物413b：将化合物412b(69mg，0.12mmol)于MeOH(1.2mL)和THF(0.6mL)中的溶液用3N HCl水溶液(0.41mL，1.23mmol)处理。在室温下搅拌过夜之后，将混合物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物413b(56mg，88％产率)。m/z＝514.2(M+1)。

化合物414b：将化合物413b(56mg，0.11mmol)溶解于甲酸乙酯(0.26mL，3.23mmol)中且冷却到0℃。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.25mL，1.09mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时且冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.18mL，1.08mmol)、EtOH(1.1mL)和羟胺盐酸盐(12mg，0.17mmol)。在55℃(油浴)加热混合物14小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物414b(41mg，70％产率)。m/z＝539.2(M+1)。

化合物415b：将化合物414b(41mg，0.076mmol)溶解于MeOH(0.8mL)中。在室温下添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，37μL，0.16mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物415b(27mg，66％产率)。m/z＝539.2(M+1)。

T148：将化合物415b(27mg，0.050mmol)溶解于无水DMF(0.25mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(7.2mg，0.025mmol)的DMF(0.1mL)。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加吡啶(12μL，0.15mmol)。将混合物在55℃加热2.5小时且冷却到室温。将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(3×10mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过与甲苯共沸蒸发来移除。将粗制产物通过快速色谱(硅胶，用0％到35％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T148(23mg，85％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.97(s,1H),8.48(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.48(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.97-6.89(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.58-2.43(m,2H),1.98(m,1H),1.68(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z＝537.2(M+1)。

化合物416：将化合物188c(430mg，0.95mmol)溶解于甲酸乙酯(2.29mL，28.5mmol)中。添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，3.27mL，14.28mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫状的化合物416(430mg，94％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物417：将化合物416(430mg，0.90mmol)溶解于CH₂Cl₂(4.5mL)中。添加MgSO₄(431.8mg，3.59mmol)、单水合对甲苯磺酸(17.1mg，0.09mmol)和N-甲基苯胺(0.214mL，1.97mmol)。将反应混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌17小时，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物417(327mg，64％产率)。m/z＝569.2(M+1)。

化合物418：在氩气下，在0℃，向叔丁醇钾(71mg，0.63mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加化合物416(120mg，0.21mmol)于THF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌10分钟且用碘甲烷(39μL，0.63mmol)处理。在0℃搅拌另外2小时之后，通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)来淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物418(71mg，58％产率)。m/z＝583.3(M+1)。

化合物419：在室温下，向化合物418(70mg，0.12mmol)于EtOH(1.2mL)中的溶液中依序添加1N HCl水溶液(0.24mL，0.24mmol)和羟胺盐酸盐(12.5mg，0.18mmol)。将混合物在55℃加热4小时且浓缩。将残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物419(44mg，74％产率)。m/z＝491.2(M+1)。

化合物420：向化合物419(44mg，0.090mmol)于MeOH(0.89mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，30.8μL，0.134mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却到0℃且接着通过添加10％NaH₂PO₄水溶液来中和。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物420(40mg，91％产率)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z＝491.2(M+1)。

T149：在氮气下，将化合物420(40mg，0.082mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液冷却到0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11.6mg，0.041mmol)于无水DMF(0.3mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌2小时之后，添加无水吡啶(19.8μL，0.25mmol)。移除冷浴，且在55℃加热反应混合物2小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯的产物，再次通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物T149(13.0mg，33％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(m,1H),8.97(d,J＝3.8Hz,1H),8.96(s,1H),8.30(dd,J＝1.3,7.3Hz,1H),8.27(m,1H),7.86(dd,J＝7.3,8.5Hz,1H),7.49(m,3H),7.32(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),2.89(m,2H),2.39(dd,J＝2.9,12.1Hz,1H),2.01(m,2H),1.65(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)；m/z＝489.2(M+1)。

化合物421：将化合物387(1.09g，2.30mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.16g，3.47mmol)于苯(25mL)中的溶液在氮气下，在80℃加热。2小时之后，冷却溶液且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物421(1.36g)。m/z＝530(M+1)。¹H NMR谱表明化合物421为(E:Z)异构体的(95:5)混合物。

化合物422：将化合物421(1.36g，≤2.30mmol)于EtOAc(25mL)中的溶液用10％碳载钯(0.5g)处理。将混合物在室温下氢化(气球压力)16小时。通过过滤移除催化剂，且浓缩滤液，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物422(1.23g，定量产量(始于化合物420))。m/z＝532(M+1)。

化合物423：将化合物422(1.23g，2.31mmol)于MeOH(25mL)中的溶液用3N HCl水溶液(4.0mL，12.0mmol)处理。在室温下，在氮气下搅拌过夜之后，浓缩混合物。添加饱和NaHCO₃水溶液(50mL)，且将混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物423(1.00g，89％产率)。m/z＝488(M+1)。

化合物424：在0℃(在干燥管下)，向化合物423(1.00g，2.06mmol)于甲酸乙酯(10mL，124.33mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中的溶液，2.0mL，10.7mmol)。添加之后，移除冰浴且在室温下将混合物搅拌16小时。将所得黄色悬浮液分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物424(1.10g，定量产量)。m/z＝530(M+1)。

化合物425：在室温下，在氮气下，向化合物424(1.10g，≤2.06mmol)和乙酸(1.2mL，21.0mmol)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.22g，3.17mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时且接着在室温下搅拌过夜。浓缩之后，小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫油状的化合物425(1.06g，98％产率)。m/z＝527(M+1)。

化合物426：将化合物425(1.06g，2.01mmol)和碳酸钾(1.44g，10.42mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。过滤混合物，且浓缩滤液。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈深棕色泡沫固体状的化合物426(1.04g，定量产量)。m/z＝499(M+1)。

T150：在0℃，在氮气下，向化合物426(1.04g，≤2.01mmol)于脱气DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.33g，1.15mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(1.7mL，21.0mmol)。移除冰浴；混合物在60℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T150(0.61g，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(s,1H),8.67(dd,J＝0.8,5.4Hz,1H),8.37(dd,J＝1.6,5.4Hz,1H),8.34(br s,1H),7.54(m,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(ddd,J＝1.2,8.5,9.6Hz,1H),3.33(m,2H),2.91(m,2H),2.86(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.27(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.14(m,1H),1.81(m,1H),1.56(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝497(M+1)。

T151：将化合物T150(77mg，0.16mmol)和1N HCl水溶液(0.23mL，0.23mmol)于EtOH(10mL)中的溶液在氮气下，在50℃加热。16小时之后，冷却溶液且浓缩。小心地将残余物分配于NaHCO₃水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫固体状的T151(28mg，34％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.70(dd,J＝0.8,5.5Hz,1H),8.22(m,1H),8.17(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.52(m,1H),7.44(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.12(dd,J＝6.7,13.8Hz,1H),1.79(qd,J＝7.0,12.7Hz,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝547(M+Na)。

T152：在氮气下，在0℃，将化合物T150(68mg，0.14mmol)、二甲胺盐酸盐(14mg，0.17mmol)和HATU(62mg，0.16mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液经由逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.42mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液来处理。使反应物缓慢地升温到室温过夜且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用2％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T152(31mg，43％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.69(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.26(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.51(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.4,9.7Hz,1H),3.27(t,J＝7.5Hz,2H),3.04(s,3H),2.94(s,3H),2.86(m,4H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.12(m,1H),1.81(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝524(M+1)。

化合物427：将化合物391(350mg，0.773mmol)于EtOH(25mL)中的溶液用乙基亚磺酸钠(897mg，7.73mmol)和冰乙酸(0.45mL，7.86mmol)处理。将反应混合物在氮气下，在60℃搅拌6小时且真空移除溶剂。将残余物分配于10％NH₄OH水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用EtOAc洗脱)纯化，得到呈橙色玻璃状的化合物427(123mg，29％产率)。m/z＝547(M+1)。

化合物428：将化合物427(123mg，0.225mmol)和碳酸钾(62mg，0.450mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌26小时。浓缩反应混合物且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物428(112mg，91％产率)，其不经进一步纯化即使用。

T153：在氮气下，将化合物428(110mg，0.201mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液冷却到0℃，用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(32mg，0.111mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.16mL，1.98mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却到室温后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈橙色玻璃状的不纯化合物T153(69mg)。将产物溶解于EtOAc中且用水洗涤五次，以移除残余5,5-二甲基乙内酰脲。将有机相经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物T153(44mg，40％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.72(dd,J＝0.8,5.1Hz,1H),8.28(m,1H),8.24(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.1,8.4,9.6Hz,1H),3.58(m,2H),3.46(m,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.83(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,1H),1.56(s,3H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝545(M+1)。

化合物429：在室温下，在氮气下，历经10分钟向化合物136(0.61g，1.39mmol)于CH₂Cl₂(15mL)中的搅拌溶液中逐份添加3-氯过氧苯甲酸(≤77％，0.34g，1.52mmol)。1小时之后，溶液用1N NaOH水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物429(0.61g，96％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝457(M+1)。

化合物430：向化合物429(0.61g，1.34mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(1.0mL，7.2mmol)。在室温下搅拌16小时之后，浓缩溶液。将残余物与饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)混合。将混合物搅拌1小时。分离有机层；用盐水(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用EtOAc洗脱)纯化，得到呈橙黄色泡沫固体状的化合物430(0.34g，56％产率)。m/z＝457(M+1,100％)。

化合物431：在氮气下，在0℃，向化合物430(0.34g，0.74mmol)、三乙胺(0.13mL，0.93mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.10g，0.87mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液。在0℃搅拌15分钟之后，将混合物用饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色-绿色泡沫固体状的化合物431(0.32g，81％产率)，其立即用于下一反应。m/z＝535(M+1)。

化合物432：将化合物431(0.32g，0.60mmol)和乙基亚磺酸钠(77mg，0.66mmol)于DMF(6mL)中的溶液在氮气下，在室温下搅拌过夜。将混合物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物432(0.28g，88％产率)。m/z＝533(M+1)。

化合物433：将化合物432(0.28g，0.53mmol)和碳酸钾(0.37g，2.68mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于EtOAc(25mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物433(0.21g，75％产率)。m/z＝533(M+1)。

T154：在氮气下，在0℃，向化合物433(0.21g，0.39mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(63mg，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后，添加吡啶(0.33mL，4.08mmol)。移除冰浴。在60℃将混合物加热4小时，冷却且浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用75％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，再次通过快速色谱(硅胶，用2％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物T154(44mg，21％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.78(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.49(dd,J＝0.9,1.6Hz,1H),8.37(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(m,1H),4.53(s,2H),3.77(q,J＝7.4Hz,2H),2.84(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.80(qd,J＝7.1,12.9Hz,1H),1.55(s,3H),1.45(t,J＝7.5Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝531(M+1)。

化合物434：使用所报道程序(Bradshaw等人,2009)合成化合物434。通过手性HPLC检查化合物，且光学纯度为94％ee。m/z＝205(M+1)。

化合物435：将硼氢化钠(16mg，0.42mmol)于EtOH(5mL)中的溶液添加到化合物434(350mg，1.71mmol)于EtOH(10mL)中的0℃溶液中。在0℃将反应物搅拌1小时且用乙酸(210mg，3.50mmol)淬灭。使反应混合物升温到室温且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物435(250mg，71％产率)。m/z＝207(M+1)。

化合物436：在双颈烧瓶中，在-78℃冷凝液氨(50mL)。小份添加锂丝(250mg，36.02mmol)。锂丝溶解之后，逐滴添加化合物435(3.7g，17.94mmol)和t-BuOH(1.33g，17.94mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃将反应混合物搅拌1小时之后，添加氯化铵(25g)且蒸发氨。将残余物用水稀释，且将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈油状的化合物436(2.05g，55％产率)。m/z＝209(M+1)。

化合物437：将化合物436(2.8g，13.4mmol)和10％碳载钯(100mg)于EtOAc(35mL)中的混合物在大气压下，在室温下氢化2小时。经由

垫过滤来移除催化剂。浓缩滤液，得到呈油状的化合物437(2.81g，定量产量)。m/z＝211(M+1)。

化合物438：将化合物437(2.81g，13.38mmol)、乙二醇(8.2g，132.1mmol)和单水合对甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)于苯(100mL)中的溶液经由迪安-斯塔克分离器回流16小时。冷却反应混合物，用水洗涤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈油状的化合物438(3.4g，定量产量)。m/z＝255(M+1)。

化合物439：在室温下，向化合物438(3.4g，13.4mmol)与MgSO₄(1g，8.31mmol)于CH₂Cl₂(150mL)中的将混合物搅拌中添加重铬酸吡啶

(10.5g，27.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜；经由硅胶垫过滤；且用CH₂Cl₂洗脱。浓缩滤液，得到呈油状的化合物439(3.4g，定量产量)。m/z＝253(M+1)。

化合物440：将化合物439(3.1g，12.28mmol)溶解于EtOH(50mL)中。添加2-氟苯甲醛(1.7g，13.7mmol)和氟化钾/氧化铝(40wt.％，3.8g，26.16mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释且过滤。浓缩滤液，且通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈油状的化合物440(3.6g，82％产率)。m/z＝359(M+1)。

化合物441a：将化合物440(500mg，1.39mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加2-(氟甲基)-4-甲脒吡啶盐酸盐(320mg，1.68mmol)和碳酸钾(425mg，3.1mmol)。将反应混合物加热到回流维持4天；浓缩；与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液(aq)中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(25mL)中。添加二氧化锰(88％，1g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物441a(275mg，40％产率)。m/z＝492(M+1)。

化合物442a：将化合物441a(275mg，0.56mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物442a(250mg，定量产量)。m/z＝448(M+1)。

化合物443a：将化合物442a(0.25g，0.56mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1.1g，6.1mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用12N HCl水溶液(0.6mL，7.2mmol)中和。添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(120mg，1.73mmol)。在50℃加热混合物过夜且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且将混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物443a(250mg，94％产率)。m/z＝473(M+1)。

化合物444a：将化合物443a(250mg，0.53mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(365mg，2.65mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物444a(170mg，68％产率)。m/z＝473(M+1)。

T155：将化合物444a(170mg，0.36mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应混合物搅拌2小时。添加吡啶(3mL，37.18mmol)。在60℃将混合物搅拌4小时；冷却到室温；且接着分配于EtOAc与NaHCO₃水溶液之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物T155(60mg，35％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.77(dd,J＝0.9,5.2Hz,1H),8.46(m,1H),8.31(td,J＝1.0,5.2Hz,1H),7.52(dddd,J＝1.9,5.3,7.2,8.3Hz,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),5.60(d,J＝46.9Hz,2H),2.85(dd,J＝5.0,8.8Hz,2H),2.71(m,2H),2.58(tt,J＝4.3,13.2Hz,1H),1.89(m,4H),1.50(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝471(M+1)。

化合物441b：将化合物440(400mg，1.11mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加4-喹啉甲脒盐酸盐(300mg，1.44mmol)和碳酸钾(400mg，2.90mmol)。将反应混合物加热到回流维持2天且浓缩。将残余物与水(50mL)混合。将混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(25mL)中。添加二氧化锰(88％，1g，10mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液，且通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物441b(350mg，62％产率)。m/z＝510(M+1)。

化合物442b：将化合物441b(350mg，0.68mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物442b(310g，97％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物443b：将化合物442b(0.31g，0.67mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1.28g，7.11mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用12N HCl水溶液(0.7mL，8.4mmol)中和。添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(150mg，2.16mmol)。在50℃加热混合物过夜且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物443b(290mg，88％产率)。m/z＝491(M+1)。

化合物444b：将化合物443b(290mg，0.59mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(410mg，2.95mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物444b(180mg，62％产率)。m/z＝491(M+1)。

T156：将化合物444b(180mg，0.36mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应混合物搅拌2小时。添加吡啶(3mL，37.18mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时；冷却到室温；与NaHCO₃水溶液混合且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物T156(90mg，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.5Hz,1H),9.08(s,1H),8.74(ddd,J＝0.7,1.5,8.5Hz,1H),8.22(ddd,J＝0.6,1.4,8.5Hz,1H),8.03(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.50(m,2H),7.33(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),2.81(m,4H),2.62(tdd,J＝4.2,8.7,13.0Hz,1H),2.07(m,1H),1.92(m,3H),1.49(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝489(M+1)。

化合物445：将化合物342(1.1298g，1.99mmol)溶解于THF(9.94mL)中且冷却到0℃。添加含有叔丁醇钾(0.669g，5.96mmol)的THF(9.94mL)。在0℃将反应物搅拌10分钟。接着添加烯丙基溴(0.52mL，6.01mmol)，且在氩气下，在0℃将反应物搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液中和且用EtOAc萃取两次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到90％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈深橙色粘油状的化合物445(0.7978g，66％产率)。m/z＝609.2(M+1)。

化合物446：将化合物445(0.7978g，1.31mmol)溶解于EtOH(13.6mL)中。添加羟胺盐酸盐(0.136g，1.96mmol)和1N HCl水溶液(2.7mL，2.7mmol)。将反应混合物在55℃搅拌3.5小时；冷却；用饱和K₂CO₃水溶液中和；且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈淡红色-棕色泡沫状的化合物446(0.5582g，82％产率)。m/z＝517.2(M+1)。

化合物447：将化合物446(0.5582g，1.08mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(5.25mL)中且用氩气净化7分钟。添加三异丁基胺(1M/己烷，5.52mL，5.52mmol)。在室温下将混合物搅拌45分钟之后，逐滴添加二碘甲烷(0.33mL，4.11mmol)，且用铝箔覆盖反应容器。将反应物搅拌6小时之后，在0℃添加8％NaOH水溶液(15mL)，且将混合物搅拌另外45分钟。用CH₂Cl₂萃取粗制混合物三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到含有化合物446与447的混合物的粗制产物。将粗制产物和4-甲基吗啉N-氧化物(0.34g，2.90mmol)溶解于丙酮(2.9mL)和H₂O(0.97mL)中。将溶液冷却到0℃，且添加四氧化锇(2.5wt.％于叔丁醇中，97μL，0.008mmol)。将反应混合物在环境温度下，在氮气下搅拌16小时且接着通过添加饱和Na₂SO₃水溶液来淬灭。过滤混合物，且固体用丙酮洗涤。用EtOAc萃取滤液。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到75％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色粘油状的化合物447(36.4mg，6％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物448：将化合物447(36.4mg，0.069mmol)溶解于MeOH(0.695mL)中。在氮气下添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.524mL，2.29mmol)。在55℃搅拌2.5小时之后，将反应混合物用饱和KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物448(34.4mg，95％产率)。

T157：将化合物448(34.4mg，0.065mmol)溶解于无水DMF(0.72mL)中，且在氮气下将溶液冷却到0℃。1,3-添加含有二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(10mg，0.035mmol)的DMF(0.28mL)，且在0℃将混合物搅拌2小时。添加吡啶(16μL，0.20mmol)。将反应混合物加热到55℃维持2.5小时，且接着冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释且用H₂O、饱和NaHCO₃水溶液、饱和Na₂SO₃水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T157(24.6mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(s,1H),8.72(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,1H),2.96(m,2H),1.65(s,3H),1.58(m,6H),1.25(s,3H),0.87(m,2H),0.49(m,2H)；m/z＝529.2(M+1)。

化合物449a：将化合物399(180mg，0.55mmol)溶解于EtOH(5.5mL)中。添加4-喹啉甲脒盐酸盐(171mg，0.82mmol)和K₂CO₃(227mg，1.64mmol)。使反应混合物回流40小时且浓缩。将残余物分配于EtOAc(20mL)与水(20mL)之间。分离有机萃取物，且水相用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(5.5mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，434mg，4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈粉红色泡沫固体状的化合物449a(143mg，54％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物450a：在室温下，向化合物449a(141mg，0.29mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(187mg，0.44mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时之后，添加10％Na₂SO₃水溶液(15mL)。将混合物搅拌5分钟，且用MTBE(30mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(2×15mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物450a(126mg，89％产率)。m/z＝478.2(M+1)。

化合物451a：将化合物450a(124mg，0.26mmol)和10％碳载钯(40mg)于EtOAc(5mL)中在室温下氢化(气球压力)2.5小时。将混合物经由硅胶垫过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物451a(114mg，92％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物452a：在0℃，向化合物451a(62mg，0.13mmol)于甲酸乙酯(0.31mL，3.85mmol)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.30mL，1.31mmol)。在室温下将混合物搅拌1.5小时且再次冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.22mL，1.32mmol)、EtOH(1.3mL)和羟胺盐酸盐(14mg，0.20mmol)。将混合物在55℃(油浴)搅拌2小时且在室温下搅拌60小时。浓缩之后，残余物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物452a(54mg，83％产率)。m/z＝505.2(M+1)。

化合物453a：在室温下，向化合物452a(52mg，0.10mmol)于MeOH(1mL)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，47μL，0.21mmol)。将混合物在55℃加热1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)，且将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物453a(48mg，92％产率)。m/z＝505.2(M+1)。

T158：向化合物453a(48mg，0.095mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14mg，0.049mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加吡啶(23μL，0.29mmol)。将混合物在55℃加热1.5小时且冷却到室温。添加EtOAc(25mL)，且将混合物用水(3×15mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T158(33mg，69％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.70(ddd,J＝8.6,1.5,0.6Hz,1H),8.22(ddd,J＝8.5,1.3,0.6Hz,1H),8.01(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.23(m,1H),2.90(m,2H),2.62(ddd,J＝13.1,4.8,3.1Hz,1H),2.51(td,J＝12.7,2.5Hz,1H),2.12(m,2H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.58(s,3H),1.35(m,1H),1.25(m,1H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝503.2(M+1)。

化合物449b：将化合物399(180mg，0.55mmol)溶解于EtOH(5.5mL)中。添加5-喹啉甲脒盐酸盐(171mg，0.82mmol)和K₂CO₃(227mg，1.64mmol)。使反应混合物回流40小时且浓缩。将残余物分配于EtOAc(20mL)与水(20mL)之间。分离有机萃取物，且水相用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(5.5mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，434mg，4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物449b(96mg，37％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物450b：在室温下，向化合物449b(94mg，0.20mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(125mg，0.29mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时之后，添加10％Na₂SO₃水溶液(15mL)。将混合物搅拌5分钟且用MTBE(30mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(2×15mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物450b(78mg，83％产率)。m/z＝478.2(M+1)。

化合物451b：将化合物450b(76mg，0.16mmol)和10％碳载钯(25mg)于EtOAc(5mL)中在室温下氢化(气球压力)2.5小时。将混合物经由硅胶垫过滤且用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物451b(60mg，79％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物452b：在0℃，向化合物451b(58mg，0.12mmol)于甲酸乙酯(0.29mL，3.60mmol)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，0.28mL，1.22mmol)。在室温下将混合物搅拌5分钟之后，添加额外量的甲酸乙酯(0.29mL，3.60mmol)。在室温下将混合物搅拌另外1.5小时，且再次冷却到0℃。依序添加6N HCl水溶液(0.20mL，1.20mmol)、EtOH(1.2mL)和羟胺盐酸盐(13mg，0.19mmol)。将混合物在55℃(油浴)搅拌2小时且在室温下搅拌60小时。浓缩之后，残余物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物452b(57mg，93％产率)。m/z＝505.2(M+1)。

化合物453b：在室温下，向化合物452b(55mg，0.11mmol)于MeOH(1mL)中的混合物中添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中，50μL，0.22mmol)。将混合物在55℃加热1小时且冷却到室温。添加10％NaH₂PO₄水溶液(15mL)，且将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物453b(52mg，95％产率)。m/z＝505.2(M+1)。

T159：向化合物453b(52mg，0.103mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(15mg，0.052mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌1小时之后，添加吡啶(25μL，0.31mmol)。将混合物在55℃加热1.5小时且冷却到室温。添加EtOAc(25mL)，且将混合物用水(3×15mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T159(31mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(ddt,J＝8.8,1.6,0.7Hz,1H),8.97(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.29(m,2H),7.86(dd,J＝3.2,4.4Hz,1H),7.49(m,3H),7.32(tt,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.22(m,1H),2.88(m,2H),2.62(ddd,J＝13.2,4.9,3.2Hz,1H),2.50(td,J＝12.8,2.5Hz,1H),2.11(m,2H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.58(s,3H),1.36(m,1H),1.23(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z＝503.2(M+1)。

化合物454a和455a：将化合物94与95的混合物(300mg，0.69mmol)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(290mg，2.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(55mg，0.075mmol)和3-异丙基苯基硼酸(225mg，1.37mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟；在90℃搅拌16小时；冷却到室温且过滤。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物454a与455a的混合物(270mg，79％产率)，其呈泡沫状。m/z＝520(454a,M+1)和476(455a,M+1)。

化合物455a：将化合物454a与455a的混合物(270mg，0.52mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物455a(250mg，定量产量)。m/z＝476(M+1)。

化合物456a：将化合物455a(0.25g，0.53mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1.1g，6.11mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用12N HCl水溶液(0.6mL，7.2mmol)中和。接着添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(120mg，1.72mmol)。在55℃加热混合物过夜。浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物456a(270mg，定量产量)。m/z＝501(M+1)。

化合物457a：将化合物456a(270mg，0.54mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(400mg，2.89mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物457a(190mg，70％产率)。m/z＝501(M+1)。

T160：将化合物457a(190mg，0.38mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(3mL，37.18mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的T160(105mg，55％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.78(ddd,J＝8.6,1.5,0.7Hz,1H),8.22(ddd,J＝8.5,1.3,0.6Hz,1H),8.05(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.45(m,3H),7.37(dtd,J＝6.3,1.8,0.9Hz,1H),3.03(m,3H),2.64(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.32(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.19(ddd,J＝14.2,6.2,3.3Hz,1H),1.83(m,1H),1.59(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z＝499(M+1)。

化合物454b和455b：将化合物94与95的混合物(350mg，0.80mmol)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(345mg，2.50mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(75mg，0.10mmol)和4-异丙基苯基硼酸(270mg，1.65mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟；在90℃搅拌16小时；冷却到室温且过滤。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物454b与455b的混合物(360mg，86％产率)，其呈泡沫状。m/z＝520(454b,M+1)和476(455b,M+1)。

化合物455b：将化合物454b与455b的混合物(360mg，0.69mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物455b(330mg，定量产量)。m/z＝476(M+1)。

化合物456b：将化合物455b(0.33g，0.69mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1.3g，7.21mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用12N HCl水溶液(0.7mL，8.40mmol)中和。接着添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(120mg，1.73mmol)。在55℃加热混合物过夜且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物456b(350mg，定量产量)。m/z＝501(M+1)。

化合物457b：将化合物456b(350mg，0.70mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(485mg，3.51mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物457b(195mg，56％产率)。m/z＝501(M+1)。

T161：将化合物457b(105mg，0.21mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(35mg，0.12mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(3mL，37.18mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物T161(50mg，48％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(d,J＝4.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.74(ddd,J＝8.6,1.5,0.6Hz,1H),8.22(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.03(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.58(m,2H),7.37(m,2H),3.09(m,2H),2.99(m,1H),2.64(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.31(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.19(m,1H),1.84(m,1H),1.58(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)；m/z＝499(M+1)。

化合物454c和455c：将化合物94与95的混合物(300mg，0.69mmol)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(290mg，2.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(55mg，0.075mmol)和3-联苯硼酸(275mg，1.39mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟；在90℃搅拌16小时；冷却到室温且过滤。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物454c与455c的混合物(280mg，73％产率)，其呈泡沫状。m/z＝554(454c,M+1)和510(455c,M+1)。

化合物455c：将化合物454c与455c的混合物(280mg，0.51mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物455c(265mg，定量产量)。m/z＝510(M+1)。

化合物456c：将化合物455c(250mg，0.49mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中，1g，5.55mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用12N HCl水溶液(0.55mL，6.60mmol)中和。接着添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(110mg，1.58mmol)。在55℃加热混合物过夜且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物456c(250mg，95％产率)。m/z＝535(M+1)。

化合物457c：将化合物456c(250mg，0.47mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(325mg，2.35mmol)。在室温下搅拌过夜之后，反应物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物457c(195mg，78％产率)。m/z＝535(M+1)。

T162：将化合物457c(195mg，0.36mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(3mL，37.18mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物T162(100mg，51％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.77(ddd,J＝8.6,1.5,0.6Hz,1H),8.23(ddd,J＝8.4,1.4,0.6Hz,1H),8.06(d,J＝4.5Hz,1H),7.83(m,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.74(m,1H),7.62(m,5H),7.47(m,2H),7.40(m,1H),3.10(m,2H),2.65(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.33(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.19(m,1H),1.85(m,1H),1.60(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝533(M+1)。

化合物454d和455d：将化合物94与95的混合物(350mg，0.80mmol)溶解于1,4-二

烷(6mL)中。添加碳酸钾(345mg，2.50mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(75mg，0.10mmol)和4-联苯硼酸(325mg，1.64mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟；在90℃搅拌16小时；冷却到室温且过滤。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物454d与455d的混合物(290mg，65％产率)，其呈泡沫状。m/z＝554(454d,M+1)和510(455d,M+1)。

化合物455d：将化合物454d与455d的混合物(290mg，0.52mmol)溶解于THF(6mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物455d(275mg，定量产量)。m/z＝510(M+1)。

化合物456d：将化合物455d(275mg，0.54mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.3mmol)中。添加甲醇钠(30wt.％于甲醇中，1.1g，6.11mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用12N HCl水溶液(0.6mL，7.2mmol)中和。接着添加EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(120mg，1.73mmol)。在55℃加热混合物过夜且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物456d(260mg，90％产率)。m/z＝535(M+1)。

化合物457d：将化合物456d(260mg，0.49mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(350mg，2.53mmol)。在室温下搅拌过夜之后，反应物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物457d(200mg，77％产率)。m/z＝535(M+1)。

T163：将化合物457d(200mg，0.37mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(60mg，0.21mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且添加吡啶(3mL，37.18mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物T163(125mg，63％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.76(ddd,J＝8.5,1.5,0.6Hz,1H),8.23(ddd,J＝8.5,1.4,0.6Hz,1H),8.05(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(m,5H),7.65(m,3H),7.49(m,2H),7.42(m,1H),3.13(m,2H),2.65(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.34(td,J＝12.8,2.7Hz,1H),2.22(m,1H),1.85(m,1H),1.61(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z＝533(M+1)。

化合物460：使用所报道的程序(Bradshaw等人,2009)，由化合物458合成化合物460。将化合物458(7.50g，29.96mmol)、催化剂459(802mg，1.50mmol)和苯甲酸(36mg，0.29mmol)装入装备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中。密封烧瓶且在室温下将反应混合物搅拌5天。深棕色混合物通过快速色谱(硅胶60，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，且所得产物自己烷中再结晶，得到呈浅灰色-白色固体状的化合物460(3.97g，57％产率，99％ee)。m/z＝233(M+1)。

化合物461：在0℃，在氮气下，在剧烈搅拌下，历经约30分钟向化合物460(3.87g，16.65mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(189mg，5.00mmol)。在0℃将反应混合物搅拌2小时且通过逐滴添加冰乙酸(1.94mL，33.92mmol)来淬灭。移除冰浴；在室温下将反应混合物搅拌2小时；且真空移除溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。将有机相小心地用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈油状的化合物461(4.00g，定量产量)。m/z＝235(M+1)。

化合物462：在100mL圆底烧瓶中，在-78℃冷凝液氨(20mL)。在搅拌下逐份添加锂丝(300mg，43.22mmol)且所有金属在30分钟内溶解。逐滴添加化合物461(3.90g，16.64mmol)于THF(10mL)和叔丁醇(1.23g，16.59mmol)中的溶液。添加完成后五分钟，反应混合物的颜色变成绿色且添加更多的锂丝(143mg，20.60mmol)以维持蓝色。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟且通过逐份添加氯化铵(658mg，12.30mmol)来淬灭。蒸发氨且使残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用30％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈透明油状的化合物462(2.27g，58％产率)。m/z＝237(M+1)。

化合物463：将化合物462(333mg，1.41mmol)和10％碳载钯(25mg)于EtOAc(10mL)中的混合物在氢气(1atm)下，在室温下氢化3小时。经由

垫过滤来移除催化剂。浓缩滤液，得到呈透明粘油状的化合物463(308mg，92％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝239(M+1)。

化合物464：将化合物463(308mg，1.29mmol)、乙二醇(0.72mL，12.90mmol)和单水合对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)于苯(15mL)中的溶液经由迪安-斯塔克分离器回流2小时。冷却混合物且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用饱和NaHCO₃水溶液、饱和KH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的化合物464(364mg，定量产量)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝283(M+1)。

化合物465：将化合物464(367mg，1.29mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液在氮气下用硫酸镁(155mg，1.29mmol)和重铬酸吡啶

(727mg，1.93mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌17小时且浓缩。将残余物溶解于乙醚中且在室温下搅拌1小时。经由

垫过滤混合物，且浓缩滤液，得到呈黄色粘油状的化合物465(327mg，90％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝281(M+1)。

化合物466：将化合物465(165mg，0.588mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液用2-氟苯甲醛(0.19mL，1.80mmol)和氟化钾/氧化铝(40wt％，171mg，1.18mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时；经由硫酸镁柱过滤；且用CH₂Cl₂洗脱。浓缩滤液。通过柱色谱(硅胶，用0％到3％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化残余物，得到呈透明油状的化合物466(137mg，60％产率)。m/z＝387(M+1)。

化合物467：将化合物466(134mg，0.346mmol)、4-喹啉甲脒盐酸盐(108mg，0.520mmol)和碳酸钾(143mg，1.03mmol)于EtOH(10mL)中的溶液在回流下加热5天。浓缩反应混合物，且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制二氢嘧啶溶解于CH₂Cl₂(10mL)中且用氧化锰(IV)(88％，266mg，2.69mmol)处理。将反应混合物在室温下，在氮气下搅拌16小时，且经由

垫过滤。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物467(131mg，70％产率)。m/z＝538(M+1)。

化合物468：将化合物467(130mg，0.241mmol)于THF(10mL)中的溶液用3N HCl水溶液(0.80mL，2.40mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时；在50℃加热2小时且浓缩。将残余物冷却到0℃且小心地用饱和NaHCO₃水溶液处理直到中和。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水和盐水洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈透明玻璃状的化合物468(104mg，87％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝494(M+1)。

化合物469：将化合物468(104mg，0.210mmol)于甲酸乙酯(5.0mL，62.16mmol)中的混合物在0℃用甲醇钠(5.4M于MeOH中的溶液，0.39mL，2.10mmol)逐滴处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时；冷却到0℃；且用6N HCl水溶液(0.39mL，2.34mmol)处理。依序添加EtOH(15mL)和羟胺盐酸盐(22mg，0.317mmol)。将反应混合物在55℃加热5小时且浓缩。使残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离有机萃取物，且用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物469(104mg，95％产率)，其不经进一步纯化即使用。m/z＝519(M+1)。

化合物470：将化合物469(100mg，0.193mmol)和碳酸钾(53mg，0.383mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌24小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的化合物470(51mg，51％产率)。m/z＝519(M+1)。

T164：在氮气下，在0℃，将化合物470(50mg，0.096mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(15mg，0.052mmol)于无水DMF(1.0mL)中的溶液逐滴处理。在0℃将混合物搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.077mL，0.95mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。分离有机相且用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物T164(30mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),9.04(s,1H),8.73(ddd,J＝8.6,1.5,0.7Hz,1H),8.22(ddd,J＝8.4,1.4,0.6Hz,1H),8.00(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.23(m,1H),2.78(m,5H),1.97(m,4H),1.44(m,2H),1.32(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.2Hz,3H)；m/z＝517(M+1)。

化合物471：将化合物466(401mg，1.04mmol)、(2-氟甲基)-异烟碱脒盐酸盐(293mg，1.54mmol)和碳酸钾(427mg，3.09mmol)于EtOH(25mL)中的溶液在回流下加热4天。浓缩反应混合物且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将粗制二氢嘧啶溶解于CH₂Cl₂(20mL)中且用氧化锰(IV)(88％纯，793mg，8.03mmol)处理。在室温下，在氮气下将反应混合物搅拌24小时。将试剂经由

垫过滤且浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈透明玻璃状的化合物471(99mg，18％产率)。m/z＝520(M+1)。

化合物472：将化合物471(168mg，0.323mmol)于THF(20mL)中的溶液用3.0N HCl水溶液(1.08mL，3.24mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌21小时，随后在50℃加热3小时；且接着浓缩。将残余物冷却到0℃且小心地用饱和NaHCO₃水溶液处理直到中和。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈黄色玻璃状的化合物472(162mg，定量产量)。m/z＝476(M+1)。

化合物473：将化合物472(160mg，0.336mmol)于甲酸乙酯(7.0mL，87.03mmol)中的混合物在0℃用甲醇钠溶液(5.4M于甲醇中，0.62mL，3.35mmol)逐滴处理。在室温下将反应混合物搅拌2小时且接着冷却到0℃。将混合物用6.0N HCl水溶液(0.63mL，3.78mmol)处理，以调节到约pH 2。依序添加EtOH(20mL)和羟胺盐酸盐(35mg，0.504mmol)。将反应混合物在55℃加热4小时且浓缩。使残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈橙色玻璃状的化合物473(154mg，92％产率)。m/z＝501(M+1)。

化合物474：将化合物473(154mg，0.307mmol)和碳酸钾(85mg，0.614mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌24小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物474(58mg，38％产率)。m/z＝501(M+1)。

T165：将化合物474(58mg，0.115mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液在氮气下冷却到0℃。所述溶液用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(18mg，0.063mmol)于无水DMF(1.0mL)中的溶液逐滴处理。在0℃搅拌30分钟之后，添加无水吡啶(0.093mL，1.15mmol)。移除冷浴，且在60℃加热反应混合物4小时。冷却后，使反应混合物分配于EtOAc与饱和KH₂PO₄水溶液之间。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物T165(24mg，42％产率)。m/z＝499(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(dt,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.35(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(m,1H),5.61(d,J＝46.8Hz,2H),2.74(m,5H),2.01(m,2H),1.84(m,2H),1.34(m,3H),0.84(d,J＝6.2Hz,3H),0.78(d,J＝6.1Hz,3H)。

化合物475：在0℃，在氮气下，向化合物342(300mg，0.527mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中逐滴添加叔丁醇钾(177mg，1.58mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌15分钟且逐滴添加3-氯-2-甲基丙烯(0.52mL，5.31mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌2小时，且接着历经2小时温热到室温。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，且将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物475(140mg，43％产率)。m/z＝623(M+1)。

化合物476：将化合物475(284mg，0.456mmol)于EtOH(8mL)中的溶液用1.0N HCl水溶液(0.912mL，0.912mmol)和羟胺盐酸盐(48mg，0.691mmol)处理。将反应混合物在60℃搅拌4小时且在室温下搅拌20小时。真空移除溶剂且将残余物分配于EtOAc与10％NH₄OH水溶液之间。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物476(192mg，79％产率)。m/z＝531(M+1)。

化合物477：将化合物476(192mg，0.361mmol)和碳酸钾(100mg，0.723mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在室温下搅拌26小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配于水与乙醚之间。将水相于冰水浴中冷却且用饱和KH₂PO₄水溶液中和。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈白色玻璃状的化合物477(101mg，53％产率)。m/z＝531(M+1)。

T166：将化合物477(100mg，0.188mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液用DDQ(55mg，0.242mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌1小时且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈玻璃状的化合物T166(53mg，53％产率)。m/z＝529(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.71(ddd,J＝0.7,1.4,8.5Hz,1H),8.22(td,J＝0.9,8.6Hz,1H),8.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝1.4,6.9,8.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.3,6.9,8.3Hz,1H),7.50(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.23(m,1H),4.88(s,1H),4.75(s,1H),2.89(d,J＝13.9Hz,1H),2.83(m,2H),2.58(dd,J＝2.2,12.0Hz,1H),2.40(d,J＝13.9Hz,1H),2.17(s,3H),1.95(m,2H),1.66(s,3H),1.28(s,3H)。

化合物478：将化合物440(2.56g，7.14mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加2-环丙基异烟碱脒盐酸盐(1.6g，8.09mmol)和碳酸钾(2.5g，18.09mmol)。将反应混合物加热到回流维持5天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合，且用KH₂PO₄水溶液中和。将混合物用CHCl₃萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(200mL)中，且添加氧化锰(IV)(88％，3.5g，35.43mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物478(1.48g，41％产率)。m/z＝500(M+1)。

化合物479：将化合物478(1.48g，2.96mmol)溶解于THF(30mL)中，且添加3N HCl水溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用10％NH₄OH水溶液中和且用CHCl₃萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物479(1.36g，定量产量)。m/z＝456(M+1)。

化合物480：将化合物479(275mg，0.60mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.33mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1.2g，6.66mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物依序用12N HCl水溶液(0.6mL，7.20mmol)、EtOH(10mL)和羟胺盐酸盐(120mg，1.7mmol)处理。将混合物在50℃加热过夜且接着浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物480(260mg，90％产率)。m/z＝481(M+1)。

化合物481：将化合物480(260mg，0.54mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加K₂CO₃(380mg，2.75mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物481(165mg，63％产率)。m/z＝481(M+1)。

T167：将化合物481(165mg，0.34mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(55mg，0.19mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(3mL，37.09mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时，且冷却到室温。将反应物分配于NaHCO₃水溶液之间且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物T167(60mg，37％产率)。m/z＝479(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(t,J＝1.2Hz,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(ddt,J＝1.9,5.2,7.9Hz,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),2.84(dd,J＝5.0,8.8Hz,2H),2.70(m,2H),2.57(tt,J＝4.2,13.3Hz,1H),2.21(tt,J＝4.8,8.1Hz,1H),1.89(m,5H),1.49(m,1H),1.12(m,2H),1.05(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物482：将化合物479(1.35g，2.97mmol)溶解于甲酸乙酯(20mL，248.65mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，5.3g，29.43mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物482(1.43g，定量产量)。m/z＝484(M+1)。

化合物483：向化合物482(1g，2.07mmol)和

分子筛(500mg)于CH₂Cl₂(15mL)中的混合物中添加N-甲基苯胺(0.66g，6.16mmol)和单水合对甲苯磺酸(38mg，0.20mmol)。在室温下搅拌2天之后，将反应混合物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物483(0.93g，78％产率)。m/z＝573(M+1)。

化合物484：在0℃，将化合物483(780mg，1.36mmol)溶解于THF(15mL)中。添加二异丙基酰胺锂(1.5M于环己烷中，1.1mL，1.65mmol)。将混合物搅拌1小时之后，逐滴添加烯丙基溴(500mg，4.13mmol)。将混合物搅拌另外3小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物484(230mg，28％产率)。m/z＝613(M+1)。

化合物485：将化合物484(290mg，0.47mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(70mg，1.01mmol)和1N HCl水溶液(1mL，1.0mmol)。在55℃将反应混合物搅拌16小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物485(110mg，45％产率)。m/z＝521(M+1)。

化合物486：将化合物485(110mg，0.21mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加K₂CO₃(150mg，1.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥；过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物486(110mg，定量产量)。m/z＝521(M+1)。

化合物487：使化合物486(110mg，0.21mmol)在室温下，在大气压下，在EtOAc(10mL)中，在10％碳载钯(35mg)上氢化16小时。将反应混合物经由

垫过滤。浓缩滤液，得到呈泡沫状的化合物487(110mg，定量产量)。m/z＝523(M+1)。

T168：将化合物487(110mg，0.21mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(35mg，0.12mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且接着添加吡啶(1mL，12.36mmol)。在60℃将混合物搅拌4小时，且接着浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色泡沫状的化合物T168(55mg，50％产率)。m/z＝521(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.12(s,1H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(t,J＝1.1Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.49(m,2H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.22(m,1H),2.84(m,2H),2.70(ddd,J＝3.3,5.1,13.0Hz,1H),2.40(dt,J＝3.5,12.9Hz,1H),2.21(ddd,J＝4.8,8.3,13.1Hz,1H),2.05(m,1H),1.88(m,3H),1.65(m,1H),1.19(m,9H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物488：在0℃，向化合物483(300mg，0.52mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加二异丙基酰胺锂(1.5M于环己烷中，0.42mL，0.63mmol)。将混合物搅拌1小时，且接着逐滴添加碘甲烷(250mg，1.76mmol)。将混合物搅拌另外3小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物488(280mg，91％产率)。m/z＝587(M+1)。

化合物489：将化合物488(280mg，0.48mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(70mg，1.01mmol)和1N HCl水溶液(1mL，1mmol)。在55℃将反应混合物搅拌16小时。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈泡沫状的化合物489(180mg，76％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物490：将化合物489(180mg，0.36mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加K₂CO₃(250mg，1.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到化合物490(175mg，97％产率)。m/z＝495(M+1)。

T169：将化合物490(175mg，0.35mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(56mg，0.196mmol)的DMF(0.5mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且接着添加吡啶(1mL，12.36mmol)。在60℃将混合物搅拌4小时且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色泡沫状的T169(140mg，80％产率)。m/z＝493(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.61(dd,J＝0.7,5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.45(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.3,9.6Hz,1H),2.84(m,2H),2.72(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.20(m,2H),2.09(tdd,J＝3.5,7.3,14.1Hz,1H),1.90(m,3H),1.47(m,2H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.09(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物491是使用与关于其对映异构体的合成所报道相同的程序(WO 2012/083306A2)合成。

化合物492：将化合物491(1g，4.46mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加2-氟苯甲醛(0.61g，4.92mmol)和KF/Al₂O₃(40wt.％，1g，6.89mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜；用CH₂Cl₂稀释；且过滤。浓缩滤液，且将残余物与己烷混合。将沉淀产物通过过滤收集且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物492(1.4g，95％产率)。m/z＝331(M+1)。

化合物493a：将化合物492(430mg，1.30mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加喹啉-4-甲脒HCl盐(310mg，1.49mmol)和碳酸钾(400mg，2.89mmol)。将反应混合物在回流下加热2天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，1.2g，12.15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物493a(290mg，46％产率)。m/z＝482(M+1)。

化合物494a：将化合物493a(290mg，0.60mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。用饱和NaHCO₃水溶液中和残余物，且用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物494a(250mg，95％产率)。m/z＝438(M+1)。

化合物495a：将化合物494a(240mg，0.55mmol)溶解于甲酸乙酯(5mL，62.16mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1g，5.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物495a(250mg，98％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物496a：将化合物495a(250mg，0.54mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)和12N HCl水溶液(2滴)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物496a(250mg，定量产量)。m/z＝463(M+1)。

化合物497a：将化合物496a(250mg，0.54mmol)溶解于MeOH中。添加K₂CO₃(0.4g，2.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物497a(210mg，84％产率)。m/z＝463(M+1)。

T170：将化合物497a(210mg，0.45mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(75mg，0.26mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且接着添加吡啶(1mL，12.36mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的化合物T170(150mg，72％产率)。m/z＝461(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.78(ddd,J＝0.6,1.4,8.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.22(m,1H),8.07(d,J＝4.4Hz,1H),7.80(m,2H),7.65(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.56(dddd,J＝1.8,5.2,7.2,8.3Hz,1H),7.36(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.28(m,1H),3.10(ddd,J＝3.5,12.2,15.8Hz,1H),2.96(m,2H),2.53(dt,J＝6.3,12.8Hz,1H),1.56(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。

化合物493b：将化合物492(500mg，1.51mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加2-(氟甲基)异烟碱脒HCl盐(435mg，2.29mmol)和碳酸钾(550mg，3.98mmol)。将反应混合物在回流下加热4天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加二氧化锰(IV)(88％，1.5g，15.18mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物493b(260mg，37％产率)。m/z＝464(M+1)。

化合物494b：将化合物493b(260mg，0.56mmol)溶解于THF(5mL)中。添加3N HCl水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物494b(240mg，定量产量)。m/z＝420(M+1)。

化合物495b：将化合物494b(240mg，0.56mmol)溶解于甲酸乙酯(5mL，62.16mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1g，5.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物495b(250mg，定量产量)。m/z＝448(M+1)。

化合物496b：将化合物495b(250mg，0.56mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)和12N HCl水溶液(2滴)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物496b(230mg，92％产率)。m/z＝445(M+1)。

化合物497b：将化合物496b(230mg，0.52mmol)溶解于MeOH(10mL)中。添加K₂CO₃(0.4g，2.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物497b(200mg，87％产率)。m/z＝445(M+1)。

T171：将化合物497b(190mg，0.43mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(68mg，0.24mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时。添加吡啶(1ml，12.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，且接着分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的T171(103mg，54％产率)。m/z＝443(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(d,J＝5.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(td,J＝1.0,5.2Hz,1H),7.84(dt,J＝1.8,7.5Hz,1H),7.57(dddd,J＝1.8,5.2,7.2,8.5Hz,1H),7.39(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.25(m,1H),5.62(d,J＝46.8Hz,2H),3.04(ddd,J＝3.6,12.2,15.8Hz,1H),2.91(m,2H),2.45(dt,J＝6.3,12.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物493c：将化合物492(500mg，1.51mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加2-甲基-8-氟-喹啉-4-甲脒HCl盐(550mg，2.29mmol)和碳酸钾(550mg，3.98mmol)。将反应混合物在回流下加热5天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，1.5g，15.18mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物493c(560mg，72％产率)。m/z＝514(M+1)。

化合物494c：将化合物493c(0.56g，1.09mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物494c(515mg，定量产量)。m/z＝470(M+1)。

化合物495c：将化合物494c(515mg，1.09mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.32mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，2g，11.11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物495c(545mg，定量产量)。m/z＝498(M+1)。

化合物496c：将化合物495c(545mg，1.09mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加羟胺盐酸盐(0.16g，2.30mmol)和12N HCl水溶液(3滴)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物496c(0.53g，98％产率)。m/z＝495(M+1)。

化合物497c：将化合物496c(530mg，1.07mmol)溶解于MeOH(20mL)中。添加K₂CO₃(0.75g，5.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物497c(360mg，68％产率)。m/z＝495(M+1)。

T172：将化合物497c(350mg，0.71mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(112mg，0.39mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时之后，添加吡啶(1ml，12.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，且接着分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的化合物T172(170mg，49％产率)。m/z＝493(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),8.49(td,J＝1.2,8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(dt,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.57(dddd,J＝1.8,5.2,7.2,8.3Hz,1H),7.47(m,2H),7.37(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.28(m,1H),3.09(ddd,J＝3.5,12.2,15.7Hz,1H),2.96(m,2H),2.91(s,3H),2.53(dt,J＝6.5,12.8Hz,1H),1.56(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。

化合物493d：将化合物492(500mg，1.51mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加5-喹啉甲脒HCl盐(400mg，1.93mmol)和碳酸钾(550mg，3.98mmol)。将反应混合物在回流下加热5天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，1.5g，15mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物493d(500mg，69％产率)。m/z＝482(M+1)。

化合物494d：将化合物493d(500mg，1.04mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物494d(455mg，定量产量)。m/z＝438(M+1)。

化合物495d：将化合物494d(455mg，1.04mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.33mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1.9g，10.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物495d(480mg，99％产率)。m/z＝466(M+1)。

化合物496d：将化合物495d(480mg，1.03mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加羟胺盐酸盐(145mg，2.09mmol)和12N HCl水溶液(3滴)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物496d(0.47g，98％产率)。m/z＝463(M+1)。

化合物497d：将化合物496d(470mg，1.02mmol)溶解于MeOH(20mL)中。添加K₂CO₃(700mg，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物497d(300mg，64％产率)。m/z＝463(M+1)。

T173：将化合物497d(300mg，0.65mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(105mg，0.37mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时之后，添加吡啶(1ml，12.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，且接着分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的化合物T173(225mg，75％产率)。m/z＝461(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.98(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.38(dd,J＝1.2,7.3Hz,1H),8.28(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.81(dt,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.56(m,1H),7.51(dd,J＝4.2,8.8Hz,1H),7.36(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.26(m,1H),3.08(ddd,J＝3.4,12.2,15.6Hz,1H),2.95(m,2H),2.52(dt,J＝6.5,12.9Hz,1H),1.55(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物493e：将化合物492(500mg，1.51mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加2-(环丙基)异烟碱脒HCl盐(380mg，1.92mmol)和碳酸钾(550mg，3.98mmol)。将反应混合物在回流下加热5天且接着浓缩。将残余物与水(50mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。添加氧化锰(IV)(88％，1.5g，15.18mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物493e(370mg，52％产率)。m/z＝472(M+1)。

化合物494e：将化合物493e(370mg，0.78mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加3N HCl水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物494e(340mg，定量产量)。m/z＝428(M+1)。

化合物495e：将化合物494e(340mg，0.78mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.33mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1.5g，8.33mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物495e(355mg，定量产量)。m/z＝456(M+1)。

化合物496e：将化合物495e(355mg，0.78mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(120mg，1.73mmol)和12N HCl水溶液(3滴)。将反应混合物在55℃搅拌过夜，冷却到室温且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且接着用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物496e(350mg，99％产率)。m/z＝453(M+1)。

化合物497e：将化合物496e(350mg，0.77mmol)溶解于MeOH(15mL)中。添加K₂CO₃(600mg，4.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物497e(320mg，91％产率)。m/z＝453(M+1)。

T174：将化合物497e(320mg，0.71mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(115mg，0.40mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时之后，添加吡啶(1mL，12.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，且接着分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色泡沫状的化合物T174(140mg，44％产率)。m/z＝451(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(m,2H),8.25(m,1H),8.13(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.84(dt,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.56(m,1H),7.38(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.25(m,1H),3.03(ddd,J＝3.6,12.2,15.8Hz,1H),2.90(m,2H),2.45(dt,J＝6.3,12.7Hz,1H),2.21(tt,J＝4.9,8.1Hz,1H),1.50(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(m,4H)。

化合物498：使化合物3(1.00g，5.20mmol)和5％Pd/C(100mg)于95％EtOH水溶液中的混合物在室温下氢化(氢气球)3-4小时。起始物质完全消耗。将混合物经由

垫过滤，且

垫用EtOAc洗脱。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物498(521mg，52％产率)。m/z＝195.1(M+1)

化合物499：在15℃，向化合物498(3.00g，15.44mmol)和乙二醇(2.22g，35.77mmol)于2-乙基-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(15mL)中的混合物中添加单水合对甲苯磺酸(505mg，2.66mmol)。将反应物在15℃搅拌2小时，且接着浓缩。将残余物用EtOAc(300mL)稀释，且用10％NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用5％EtOAc/石油醚洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物499(3.20g，13.43mmol，87％产率)。m/z＝239.1(M+1)

化合物500：将化合物499(2g，8.39mmol)溶解于EtOH(35mL)中。添加2-氟苯甲醛(1.2g，9.67mmol)和KF/Al₂O₃(40wt.％，2g，13.77mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜；用CH₂Cl₂稀释；且过滤。浓缩滤液，且将残余物与己烷混合。将所沉淀的固体通过过滤收集，且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的化合物500(2.75g，95％产率)。m/z＝345(M+1)。

化合物501：将化合物500(0.6g，1.74mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加4-喹啉甲脒盐酸盐(455mg，2.2mmol)和碳酸钾(0.6g，4.34mmol)。加热反应混合物到回流维持3天。将反应混合物与水(20mL)混合；用KH₂PO₄水溶液中和；且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥且浓缩。将粗制产物溶解于CH₂Cl₂(25mL)中。添加MnO₂(88％，1.5g，15.18mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫状的化合物501(0.45g，52％产率)。m/z＝496(M+1)。

化合物502：将化合物501(0.45g，0.91mmol)溶解于THF(55mL)中。添加3N HCl水溶液(3mL)。在室温下将混合物搅拌过夜且浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物502(0.41g，定量产量)。m/z＝452(M+1)。

化合物503：将化合物502(0.41g，0.91mmol)溶解于甲酸乙酯(10mL，124.32mmol)中。添加甲醇钠溶液(30wt.％于MeOH中，1.8g，10.00mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用KH₂PO₄水溶液中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物503(435mg，定量产量)。m/z＝480(M+1)。

化合物504：将化合物503(435mg，0.91mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加羟胺盐酸盐(0.15g，2.16mmol)和12N HCl水溶液(2滴)。在55℃将反应混合物搅拌过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，且用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈泡沫状的化合物504(0.3g，69％产率)。m/z＝477(M+1)。

化合物505和506：将化合物504(0.71g，1.49mmol)溶解于MeOH(15mL)中。添加K₂CO₃(1.03g，7.45mmol)。在室温下搅拌过夜之后，反应物通过添加饱和KH₂PO₄水溶液来中和且用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈泡沫固体状的化合物505(0.43g，61％产率)和化合物506(0.1g，14％产率)。m/z＝477(M+1)。

T175：将化合物505(0.43g，0.90mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(145mg，0.51mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时。接着添加吡啶(1mL，12.36mmol)，且在60℃将混合物搅拌4小时。冷却到室温之后，将混合物分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的化合物T175(195mg，45％产率)。m/z＝475(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.5,1H),8.67(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.21(m,2H),7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝1.4,6.8,8.4Hz,1H),7.65(ddd,J＝1.4,6.8,8.7Hz,1H),7.52(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.23(m,1H),2.87(ddd,J＝6.1,12.3,18.4Hz,1H),2.69(m,1H),2.58(qd,J＝6.6,13.2Hz,1H),2.29(td,J＝3.4,12.9Hz,1H),2.15(m,2H),1.80(s,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)。

T176：将化合物506(0.1g，0.21mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，且冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(35mg，0.12mmol)的DMF(1mL)。在0℃将反应物搅拌2小时，且接着添加吡啶(1mL，12.36mmol)。将反应混合物在60℃加热4小时，冷却到室温且分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到35％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的化合物T176(17mg，17％产率)。m/z＝475(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.75(ddd,J＝0.6,1.5,8.6Hz,1H),8.22(m,1H),8.03(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(m,2H),7.64(ddd,J＝1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.54(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.24(m,1H),3.22(m,1H),2.91(m,1H),2.69(ddd,J＝2.4,4.3,17.5Hz,1H),2.44(m,1H),2.03(m,1H),2.02(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(m,1H)。

化合物507：将化合物380(1.78g，3.74mmol)和氧化锰(IV)(88％，3.7g，37.45mmol)于CH₂Cl₂(100mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌16小时。将混合物经由

垫过滤。浓缩滤液，且通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的化合物507(1.13g，63％产率)。m/z＝474(M+1)。

化合物508：将化合物507(1.13g，2.39mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.20g，3.48mmol)于苯(25mL)中的溶液在室温下，在N₂下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物508(1.26g，99％产率)。m/z＝530(M+1)。

化合物509：将化合物508(1.26g，2.38mmol)和10％碳载钯(0.13g)于EtOAc(50mL)中的混合物在室温下氢化(气球压力)16小时。过滤混合物，且浓缩滤液，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物509(1.17g，93％产率)。m/z＝532(M+1)。

化合物510：将化合物509(1.17g，2.20mmol)和3N HCl水溶液(7.3mL，21.9mmol)于THF(50mL)中的溶液在室温下，在N₂下搅拌过夜。浓缩混合物。冷却残余物，且通过依序添加饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)调节到约pH 6。用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物510(1.09g)。化合物510为羧酸(R＝H)与甲酯(R＝Me)93/7比率的混合物。m/z＝474(R＝H,M+1)和488(R＝Me,M+1)。

化合物511：将化合物510(1.09g，≤2.20mmol)于甲酸乙酯(20mL，248.65mmol)中的溶液用乙醇钠(21wt.％于EtOH中，4.1mL，10.98mmol)处理。将混合物在N₂下，在室温下搅拌过夜，且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色固体状的化合物511(1.06g，96％产率(始于509))。m/z＝502(M+1)。

化合物512：将化合物511(1.06g，2.11mmol)、乙酸(1.26mL，22.01mmol)和羟胺盐酸盐(0.23g，3.31mmol)于EtOH(25mL)中的溶液在60℃搅拌2小时，接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈棕色泡沫固体状的化合物512(1.08g，97％产率)。m/z＝527(M+1)。

化合物513：在0℃，在N₂下，向氯化铵(53mg，0.99mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基铝(1.0M于庚烷中，1.0mL，1.0mmol)。添加之后，移除冰浴且在室温下将混合物搅拌3小时。接着逐滴添加化合物512(0.17g，0.32mmol)于甲苯(2mL)中的溶液。将混合物搅拌72小时；冷却；且经由逐滴添加MeOH(20mL)淬灭。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和罗谢尔盐(Rochelle's salt)水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈黄色油状的化合物513(86mg，54％产率)。m/z＝498(M+1)。

化合物514：将化合物513(0.31g，0.62mmol)和碳酸钾(0.43g，3.11mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物514(0.22g，71％产率)。m/z＝498(M+1)。

T177：在0℃，在N₂下，向化合物514(0.19g，0.38mmol)于脱气DMF(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(54mg，0.19mmol)于脱气DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟。添加吡啶(0.31mL，3.83mmol)。在60℃加热混合物4小时，且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用10％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈褐色泡沫固体状的化合物T177(83mg，44％产率)。m/z＝496(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.69(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H),8.25(t,J＝1.1Hz,1H),8.20(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.52(dddd,J＝1.9,5.3,7.2,8.4Hz,1H),7.45(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.21(ddd,J＝1.0,8.3,9.7Hz,1H),6.39(br s,1H),5.37(br s,1H),3.28(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(m,4H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.7Hz,1H),2.12(m,1H),1.82(m,1H),1.55(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物515：将化合物381(1.28g，假定2.31mmol)于CH₃CN(10mL)中的溶液用18-冠-6(0.90g，3.41mmol)处理，随后用氰化钾(0.19g，2.92mmol)处理。将混合物在50℃，在N₂下加热过夜；冷却；且接着分配于1N NaOH水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈橙黄色固体状的化合物515(0.92g，82％产率)。m/z＝485(M+1)。

化合物516：将化合物515(0.92g，1.90mmol)于氨(7N于MeOH中，50mL)中的悬浮液用W2阮尼镍(Raney nickel)[1.5g，经MeOH(50mL)洗涤]处理。将混合物在室温下氢化(气球压力)16小时，且过滤。浓缩滤液，得到呈褐色泡沫固体状的化合物516(0.82g，88％产率)。m/z＝489(M+1)。

化合物517：将化合物516(0.82g，1.68mmol)和乙酸钠(1.38g，16.82mmol)于乙酸酐(10mL，105.78mmol)中的悬浮液在室温下，在N₂下搅拌过夜，且接着浓缩。小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用2.5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物517(0.89g，定量产量)。m/z＝531(M+1)。

化合物518：将化合物517(0.89g，1.68mmol)和3N HCl水溶液(6mL，18mmol)于THF(20mL)中的溶液在室温下，在N₂下搅拌过夜。浓缩混合物；冷却；小心地用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)碱化；且用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物518(0.68g，83％产率)。m/z＝487(M+1)。

化合物519：在可密封小瓶中，将化合物518(0.68g，1.40mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL，75.28mmol)中的溶液用N₂冲洗。将小瓶密封。将混合物在100℃加热4天；冷却；且浓缩，得到呈棕色泡沫固体状的化合物519(0.96g)。m/z＝542(M+1)。

化合物520：将化合物519(0.96g，≤1.40mmol)、乙酸(0.80mL，13.97mmol)和羟胺盐酸盐(0.14g，2.01mmol)于EtOH(20mL)中的溶液在60℃搅拌2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化残余物，得到呈深黄色泡沫固体状的化合物520(0.42g，59％产率(始于518))。m/z＝512(M+1)。

化合物521：将化合物520(0.42g，0.82mmol)和碳酸钾(0.57g，4.12mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫固体状的化合物521(0.26g，62％产率)。m/z＝512(M+1)。

T178：在0℃，在N₂下，向化合物521(0.26g，0.51mmol)于脱气DMF(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(89mg，0.31mmol)于脱气DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟。添加吡啶(0.42mL，5.19mmol)。在60℃加热混合物4小时，且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用5％MeOH/CHCl₃洗脱)纯化，得到部分纯化产物，通过柱色谱(硅胶，用1/4/4比率的MeOH/EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)再次纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T178(53mg，20％产率)。m/z＝510(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.71(dd,J＝0.8,5.1Hz,1H),8.22(m,2H),7.52(m,1H),7.44(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.34(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.1,8.3,9.7Hz,1H),6.52(br s,1H),3.73(q,J＝6.1Hz,2H),3.13(dd,J＝5.5,7.1Hz,2H),2.82(m,2H),2.63(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.26(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.13(m,1H),1.97(s,3H),1.82(m,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物522：在可密封小瓶中，3-溴异烟碱脒盐酸盐(1.00g，4.23mmol)、化合物88(1.75g，5.08mmol)和碳酸钾(1.75g，12.66mmol)于EtOH(10mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌2小时。将小瓶密封。将混合物在80℃加热过夜；冷却；且过滤。浓缩滤液，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的二氢嘧啶(2.48g)。二氢嘧啶(2.48g)和氧化锰(IV)(88％，2.1g，21.26mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌16小时。将混合物经由

垫过滤，且浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物522(1.35g，51％产率)。m/z＝524/526(M+1)。

化合物523：在可密封小瓶中，使化合物522(0.40g，0.76mmol)、苯基硼酸(0.18g，1.48mmol)、磷酸钾(0.48g，2.26mmol)、1,4-二

烷(6.4mL)和DMF(1.6mL)的混合物脱气。将混合物用四(三苯基膦)钯(0)(88mg，0.076mmol)处理，且再次脱气。将小瓶密封且在100℃加热16小时。将混合物冷却到室温；用EtOAc(50mL)稀释；且用1N NaOH水溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物523(0.48g，定量产量)。m/z＝522(M+1)。

化合物524：将化合物523(0.48g，≤0.76mmol)和3N HCl水溶液(2.5mL，7.5mmol)于MeOH(50mL)中的溶液在室温下，在N₂下搅拌16小时。浓缩混合物。冷却残余物，且用10％NH₄OH水溶液碱化到pH 9到10。用CHCl₃(50mL)萃取混合物。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物524(0.42g，定量产量)。m/z＝478(M+1)。

化合物525：将化合物524(0.42g，≤0.76mmol)于甲酸乙酯(20mL，248.65mmol)中的溶液用甲醇钠(30wt.％于MeOH中，0.75mL，4.04mmol)处理。将混合物在N₂下，在室温下搅拌过夜，且浓缩。将残余物分配于EtOAc(50mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物525(0.42g，定量产量)。m/z＝506(M+1)。

化合物526：将化合物525(0.42g，≤0.76mmol)、乙酸(0.45mL，7.86mmol)和羟胺盐酸盐(80mg，1.15mmol)于EtOH(20mL)中的溶液在60℃搅拌2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物526(0.39g，定量产量)。m/z＝503(M+1)。

化合物527：将化合物526(0.39g，≤0.76mmol)和碳酸钾(0.52g，3.76mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌过夜。将混合物浓缩，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物527(0.38g，定量产量)。m/z＝503(M+1)。

T179：在0℃，在N₂下，向化合物527(0.38g，0.76mmol)于脱气DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.11g，0.39mmol)于脱气DMF(2mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟。添加吡啶(0.61mL，7.54mmol)。在60℃加热混合物4小时，且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫固体状的化合物T179(0.20g，53％产率)。m/z＝501(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75(d,J＝5.1Hz,1H),8.73(m,1H),7.96(dd,J＝0.7,5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(m,4H),7.31(m,2H),7.21(m,3H),2.81(ddd,J＝7.0Hz,11.2,18.3Hz,1H),2.71(dd,J＝6.3,18.2Hz,1H),2.45(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.07(m,2H),1.67(dq,J＝6.7,12.9Hz,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(s,3H)。

化合物528：在可密封小瓶中，使化合物522(0.40g，0.76mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.34g，2.30mmol)、磷酸钾(0.48g，2.26mmol)、RuPhos(35mg，0.075mmol)、甲苯(6.4mL)和水(1.6mL)的混合物脱气。添加乙酸钯(II)(8mg，0.036mmol)。再次使混合物脱气。将小瓶密封且在100℃加热16小时。冷却到室温之后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，且用饱和KH₂PO₄水溶液(50mL)洗涤。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的化合物528(0.18g，49％产率)。m/z＝486(M+1)。

化合物529：将化合物528(0.18g，0.37mmol)和3N HCl水溶液(1.25mL，3.75mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在室温下，在N₂下搅拌16小时。浓缩混合物。冷却残余物，且用10％NH₄OH水溶液碱化到pH 9到10。用CHCl₃(25mL)萃取混合物。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈浅橙色泡沫固体状的化合物529(0.20g，定量产量)。m/z＝442(M+1)。

化合物530：将化合物529(0.20g，≤0.37mmol)于甲酸乙酯(10mL，124.33mmol)中的溶液用甲醇钠(于MeOH中的30wt.％溶液，0.35mL，1.89mmol)处理。将混合物在N₂下，在室温下搅拌过夜，且接着浓缩。将残余物分配于EtOAc(25mL)与饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物530(0.17g，98％产率)。m/z＝470(M+1)。

化合物531：将化合物530(0.17g，0.36mmol)、乙酸(0.21mL，3.67mmol)和羟胺盐酸盐(39mg，0.56mmol)于EtOH(10mL)中的溶液在60℃搅拌2小时，且接着在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，且将残余物分配于饱和NaHCO₃水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物531(0.16g，95％产率)。m/z＝467(M+1)。

化合物532：将化合物531(0.16g，0.34mmol)和碳酸钾(0.24g，1.74mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌过夜。浓缩样品，且小心地将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤且浓缩，得到呈褐色泡沫固体状的化合物532(0.15g，94％产率)。m/z＝467(M+1)。

T180：在0℃，在N₂下，向化合物532(0.15g，0.32mmol)于脱气DMF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(46mg，0.16mmol)于脱气DMF(1mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟。添加吡啶(0.26mL，3.21mmol)。在60℃加热混合物4小时，且接着浓缩。将残余物分配于饱和KH₂PO₄水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤；经MgSO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物T180(46mg，31％产率)。m/z＝465(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(dddd,J＝1.9,5.3,7.3,8.4Hz,1H),7.41(dt,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.30(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.20(ddd,J＝1.0,8.4,9.7Hz,1H),2.85(m,2H),2.62(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),2.50(tt,J＝5.5,8.6Hz,1H),2.28(dt,J＝2.7,12.8Hz,1H),2.14(m,1H),1.83(m,1H),1.54(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(m,2H),0.73(m,2H)。

化合物533：在氩气下，在0℃，向叔丁醇钾(72.3mg，0.644mmol)于THF(0.7mL)中的搅拌溶液中添加化合物337(120mg，0.215mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。在0℃将反应混合物搅拌10分钟之后，添加乙基碘化物(0.052mL，0.647mmol)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，且接着用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到60％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物533(80mg，63％产率)。m/z＝587.3(M+1)。

化合物534：向化合物533(80mg，0.136mmol)于EtOH(1.4mL)中的搅拌溶液中添加1N HCl水溶液(0.273mL，0.273mmol)和羟胺盐酸盐(14.2mg，0.204mmol)。在60℃将反应混合物搅拌3小时。冷却到室温之后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用0％到40％丙酮/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物534(25mg，37％产率)。m/z＝495.2(M+1)。

化合物535：将化合物534(25mg，0.051mmol)和碳酸钾(10.5mg，0.076mmol)于MeOH(0.5mL)中的混合物在室温下，在N₂下搅拌16小时，且接着过滤。浓缩滤液，且用EtOAc(10mL)稀释残余物。用1N HCl水溶液(10mL)洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色泡沫固体状的粗制化合物535(23mg，92％产率)。m/z＝495.2(M+1)。

T181：在0℃，在N₂下，向化合物535(23g，0.047mmol)于脱气DMF(0.7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(6.7mg，0.023mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液。在0℃将混合物搅拌1小时。添加吡啶(0.011mL，0.136mmol)。将混合物在55℃加热过夜；冷却到室温；且分配于水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc/己烷洗脱)纯化多次，得到呈灰白色泡沫固体状的化合物T181(15mg，65％产率)。m/z＝493.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(s,1H),8.60(m,1H),8.19(m,1H),8.06(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.49(m,2H),7.34(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝1.0,8.3,9.7Hz,1H),2.81(m,2H),2.55(dd,J＝4.4,10.2Hz,1H),2.21(tt,J＝4.6,7.6Hz,1H),1.97(m,3H),1.60(s,3H),1.56(m,1H),1.25(s,3H),1.12(m,2H),1.05(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物536：向化合物3(50g，260.08mmol)于乙二醇(200mL，3.59mol)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(15g，78.86mmol)。在15℃将混合物搅拌40小时。将混合物分配于EtOAc(800mL)与10％NaHCO₃水溶液(100mL)之间。将有机层经Na₂SO₄干燥；过滤；且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用6/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的化合物536(41g，67％产率)。m/z＝237.2(M+1)。

化合物537：使液氨(100g，5.87mol)在反应瓶中，在-78℃冷凝。添加锂丝(2.50g，360.23mmol)。将混合物搅拌直到获得深蓝色溶液。接着添加化合物536(20.5g，86.75mmol)和水(1.50g，83.26mmol)于THF(100mL)中的溶液。将反应物在-30℃搅拌1小时，且接着经由添加氯化铵水溶液淬灭。使混合物升温到20℃以让氨蒸发，且接着用EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物用水(100mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用10/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的化合物537(14g，68％产率)。m/z＝239(M+1)。

化合物538：在-78℃，向化合物537(26g，109.10mmol)于Et₂O(300mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.24g，32.67mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，且接着通过小心地添加10％NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(500mL)稀释且用水(200mL)洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩，得到呈无色油状的化合物538(差向异构体的6/1混合物，23g，88％产率)。m/z＝223.2(M-OH)。

化合物539：在15℃，向化合物538(23g，95.70mmol)于CH₂Cl₂(300mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(25.41g，180.77mmol)和吡啶(25mL，309.10mmol)，且搅拌16小时。将混合物用EtOAc(800mL)稀释且用水(200mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用15/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的部分纯化化合物539(38g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝345(M+1)。

化合物540：向化合物539(38g，≤95.70mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加3NHCl水溶液(100mL，300mmol)。在20℃搅拌1小时之后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释且用水(100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用15/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到化合物540与541的混合物(30g)。将所述产物溶解于40℃石油醚(100mL)中，冷却到20℃，且保持1小时。将所沉淀的固体通过过滤收集，且真空干燥为呈白色固体状的化合物540(19.2g，67％产率(始于538))。m/z＝179(M-OBz)。

化合物542：在0℃，在N₂下，向化合物540(17.2g，57.26mmol)于Et₂O(600mL)中的溶液中依序添加三氟化硼合二乙醚(49.45g，348.41mmol)和重氮乙酸乙酯(38.15g，334.35mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时；冷却到0℃；且用10％NaHCO₃水溶液(100mL)淬灭。将有机层经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用30/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到部分纯化的化合物542(22g)，其在15℃用石油醚(100mL)和EtOAc(3mL)的混合物湿磨1小时。将固体通过过滤收集；用石油醚(10mL)洗涤；且真空干燥，得到呈白色固体状的化合物542(13.4g，61％产率)。在减压下浓缩母液。将残余物(6.5g)溶解于石油醚(20mL)中且在-30℃搅拌1小时。将沉淀的固体通过过滤收集且真空干燥为呈白色固体状的第2批化合物542(1.7g，8％产率)。m/z＝387(M+1)。

化合物543：将化合物542(10g，25.87mmol)、碘化锂(15g，112.07mmol)与水(5g，277.54mmol)于2,4,6-三甲基吡啶(50mL)中的混合物在150℃，在N₂下搅拌2小时。冷却到室温之后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释，且用水(300mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用20/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物543(8.1g，97％产率)。m/z＝193(M-OBz)。

化合物544：向化合物543(8.1g，25.76mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加2MNaOH水溶液(30mL，60mmol)。在15℃将混合物搅拌16小时，且接着浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物用1N HCl水溶液(100mL)和10％NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用6/1石油醚/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物544(4.8g，89％产率)。m/z＝193(M-OH)。

化合物545：在室温下，在N₂下，向化合物544(1.7g，8.08mmol)于CH₂Cl₂(16mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(4.22mL，24.23mmol)和甲氧基甲基氯(1.23mL，16.19mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物用1N HCl水溶液(20mL)处理。分离出有机相，且用1N HCl水溶液(2×20mL)洗涤。将合并的含水洗液用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩，得到呈白色固体状的化合物545(2.0g，97％产率)。m/z＝193(M-OMOM)。

化合物546：在室温下，向化合物545(712mg，2.80mmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中添加苯甲醛(512mg，5.04mmol)。在室温下将混合物搅拌5分钟，且接着用叔丁醇钾(393mg，3.50mmol)处理。用t-BuOH(2mL)冲洗瓶颈。使反应混合物回流20小时，且接着冷却到室温。将混合物用MTBE(40mL)稀释，且用水(3×20mL)洗涤。将合并的含水洗液用MTBE(20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到30％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈黄色半固体状的化合物546(290mg，30％产率)。m/z＝343.2(M+1)。

化合物547a：称取叔丁醇钾(138mg，1.23mmol)和2-甲基异烟碱脒盐酸盐(105mg，0.61mmol)置于微波小瓶中。添加含有化合物546(含有32mol％化合物545，140mg，0.30mmol)的1,4-二

烷(2.8mL)。将混合物在Biotage微波中，在200℃加热1小时。冷却到室温之后，将混合物分配于EtOAc(40mL)与水(40mL)之间。分离出有机萃取物，且用水(20mL)洗涤。将合并的含水洗液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物547a(65mg，47％产率)。m/z＝458.3(M+1)。

化合物548a：在室温下，向547a(132mg，0.29mmol)于THF(1.3mL)中的溶液中依序添加水(0.4mL)和12N HCl水溶液(0.15mL，1.80mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时之后，添加MTBE(40mL)和1N NaOH水溶液(2mL)。用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)洗涤混合物。将含水洗液用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物548a(103mg，86％产率)。m/z＝414.2(M+1)。

化合物549a：在室温下，向化合物548a(100mg，0.24mmol)于CH₂Cl₂(2.5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(210mg，0.50mmol)。在室温下将反应物搅拌7小时之后，添加10％Na₂SO₃水溶液(10mL)。在室温下搅拌5分钟之后，用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)洗涤；经Na₂SO₄干燥；过滤；且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到60％丙酮/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物549a(96mg，96％产率)。m/z＝412.2(M+1)。

化合物550a：在0℃，向化合物549a(94mg，0.23mmol)于甲酸乙酯(0.55mL，6.84mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.52mL，2.27mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加12N HCl水溶液(0.21mL，2.52mmol)、EtOH(1.8mL)和羟胺盐酸盐(24mg，0.35mmol)。在55℃加热混合物5小时且浓缩。添加饱和NaHCO₃水溶液(10mL)。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物550a(80mg，80％产率)。m/z＝437.2(M+1)。

化合物551a：将化合物550a(75mg，0.17mmol)溶解于MeOH(1.7mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.080mL，0.35mmol)。将反应混合物在55℃搅拌2小时，且冷却到室温。添加MTBE(10mL)和10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)。用EtOAc(20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物551a(69mg，92％产率)。m/z＝437.2(M+1)。

T182：将化合物551a(68mg，0.16mmol)溶解于无水DMF(0.38mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)的DMF(0.4mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(0.038mL，0.47mmol)。在55℃将反应物加热2.5小时，且冷却到室温。添加EtOAc(20mL)。用水(3×15mL)洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余吡啶通过在旋转式蒸发器上与甲苯共沸蒸发来移除。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T182(58mg，85％产率)。m/z＝435.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.16(m,1H),8.09(ddd,J＝5.2,1.6,0.7Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.56-7.47(m,3H),3.10(m,1H),2.98(m,1H),2.68(s,3H),2.50(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.36(td,J＝11.9,3.5Hz,1H),2.23(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.77(s,3H),1.60(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。

化合物547b：称取叔丁醇钾(157mg，1.40mmol)和喹啉-5-甲脒盐酸盐(146mg，0.70mmol)置于微波小瓶中。添加含有化合物546(含有42mol％化合物545，160mg，0.30mmol)的1,4-二

烷(3.2mL)。将混合物在Biotage微波中，在200℃加热1小时。冷却到室温之后，将混合物分配于EtOAc(15mL)与水(15mL)之间。分离出有机萃取物，且用水(15mL)洗涤。将合并的含水洗液用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的部分纯化化合物547b(90％纯，45mg，27％产率)。m/z＝494.2(M+1)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物548b：在室温下，向化合物547b(90％纯，106mg，0.19mmol)于THF(1.1mL)中的溶液中依序添加水(0.2mL)和12N HCl水溶液(0.19mL，2.28mmol)。在室温下将混合物搅拌7小时之后，添加MTBE(20mL)和1N NaOH水溶液(2.4mL)。将混合物用饱和NaHCO₃(20mL)水溶液稀释，且用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物548b(73mg，84％产率)。m/z＝450.2(M+1)。

化合物549b：在室温下，向化合物548b(73mg，0.16mmol)于CH₂Cl₂(1.6mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(138mg，0.33mmol)。在室温下将反应物搅拌5小时之后，添加额外量的戴斯-马丁高碘烷(69mg，0.16mmol)。将反应物在室温下再搅拌2小时，且用10％Na₂SO₃水溶液(10mL)和10％NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭。在室温下搅拌5分钟之后，用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物549b(59mg，81％产率)。m/z＝448.2(M+1)。

化合物550b：在0℃，向化合物549b(57mg，0.13mmol)于甲酸乙酯(0.31mL，3.85mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.29mL，1.27mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，且冷却到0℃。依序添加12N HCl水溶液(0.12mL，1.44mmol)、EtOH(1.2mL)和羟胺盐酸盐(14mg，0.20mmol)。在55℃加热混合物5小时且浓缩。将残余物分配于EtOAc(20mL)与饱和NaHCO₃水溶液(20mL)之间。分离出水相，且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物550b(49mg，81％产率)。m/z＝473.2(M+1)。

化合物551b：将化合物550b(48mg，0.10mmol)溶解于MeOH(1.0mL)中。添加甲醇钠(25wt.％于甲醇中，0.047mL，0.21mmol)。将反应混合物在55℃搅拌1小时，且冷却到室温。将混合物分配于CH₂Cl₂(20mL)与10％NaH₂PO₄水溶液(10mL)之间。分离出水相，且用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物551b(39mg，81％产率)。m/z＝473.2(M+1)。

T183：将化合物551b(38mg，0.080mmol)溶解于无水DMF(0.2mL)中，且将溶液冷却到0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11.5mg，0.040mmol)的DMF(0.2mL)。在0℃将反应物搅拌1小时。添加吡啶(0.032mL，0.40mmol)。在55℃将反应物加热2小时，且冷却到室温。添加EtOAc(20mL)。用水(3×20mL)洗涤混合物。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫固体状的化合物T183(28mg，74％产率)。m/z＝471.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(ddd,J＝8.7,1.7,0.8Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.39(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),8.25(dt,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.57-7.49(m,4H),3.14(m,1H),3.02(m,1H),2.51(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.41(td,J＝11.9,3.4Hz,1H),2.28(m,1H),2.03-1.83(m,2H),1.80(s,3H),1.66(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。

T184：将化合物T50(140mg，0.319mmol)、氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根-kP)]铂(II)(13.1mg，0.031mmol)、EtOH(3mL)和水(3mL)的混合物暴露于空气回流4小时。经由

垫过滤来移除催化剂。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物T184(86mg，59％产率)。m/z＝457.1(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.48(s,1H),8.65(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.5Hz,1H),8.25-8.20(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.24-7.17(m,2H),5.72(d,J＝4.6Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.68(s,3H),2.66(m,1H),2.24(td,J＝12.7,2.6Hz,1H),2.10(m,1H),1.78(m,1H),1.51(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。

T185：将化合物131(91mg，0.207mmol)、氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根-kP)]铂(II)(8.5mg，0.020mmol)、EtOH(2mL)和水(2mL)的混合物暴露于空气回流4小时。经由Celite垫过滤来移除催化剂。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱(硅胶，用0％到100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到部分纯化产物，其在回流下用EtOAc湿磨5分钟，且接着冷却到室温。通过过滤收集固体，且真空干燥，得到呈白色固体状的化合物T185(20mg，21％产率)。m/z＝459.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.17(m,1H),8.13(ddd,J＝5.2,1.6,0.7Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.24-7.16(m,2H),5.36(bs,3H),3.04(d,J＝14.8Hz,1H),2.98-2.78(m,2H),2.67(s,3H),2.37(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),2.30(m,1H),2.06(m,1H),1.68(ddd,J＝11.7,10.7,2.2Hz,1H),1.49(qd,J＝12.5,5.4Hz,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(s,3H)。

实施例2：生物活性方法和材料

A.AREc32荧光素酶报道体测定

AREc32荧光素酶报道体测定允许对所培养哺乳动物细胞中的Nrf2转录因子的内源活性进行定量评估。AREc32细胞衍生自MCF-7人乳癌细胞，所述人乳癌细胞经含有萤火虫荧光素酶基因的报道体构建体稳定转染，所述萤火虫荧光素酶基因定位于大鼠GSTA2抗氧化反应元件(ARE)序列的八拷贝的下游(Wang等人,2006；CXR Biosciences)。活性NRF2结合到ARE序列且增强萤火虫荧光素酶基因的表达。为了评估测试化合物的NRF2活化潜力，将AREc32细胞于DMEM+10％FBS+0.8mg/mL遗传霉素(Geneticin)中以每孔20,000个细胞的密度以一式三份涂铺于黑色96孔板中且在增湿的气氛中，在37℃与5％CO₂下培育。次日，用DMSO(媒介物)或测试化合物(浓度范围为0.4-200nM或2-1000nM)将细胞处理19小时。使用ONE-Glo荧光素酶测定(Promega)确定荧光素酶活性。在BMG Pherastar微板读取器上测量发光信号。将经测试化合物处理的孔的平均发光值归一化为经DMSO处理的孔的平均发光值且表示为诱导倍数。使用GraphPad Prism 6.00Windows版(GraphPad Software,La JollaCalifornia USA)分析数据。将使用可变斜率、利用log(激动剂)相对于反应的非线性回归曲线用于拟合数据。适用时，将最大阈值设定为DMSO的50倍。由曲线内插而得EC_2×值。EC_2×对应于将GST ARE荧光素酶报道体活性增强2倍所需的测试化合物浓度。

B.RORγ测定和细胞存活率

RORγ测定系统购自Indigo Biosciences。该核受体测定利用已工程改造以便以高水平表达人RAR相关孤儿受体γ(RORγ)的杂合形式的人细胞系。天然RORγ受体的N末端DNA结合域(DBD)经酵母GAL4-DBD取代以产生GAL4-RORγ杂合核受体。报道体细胞系经编码处于GAL4上游活化序列(UAS)控制下的甲虫荧光素酶基因的质粒转染。GAL4结合到UAS且增强下游靶基团的转录。GAL4-RORγ杂合体具有组成性活性；因此，该报道体测定系统的原理应用是筛选测试化合物以对针对人RORγ的反向激动剂活性进行定量。为了评估测试化合物的RORγ反向激动剂活性，将报道体细胞以一式三份涂铺于白色96孔板中且在增湿的气氛中，在37℃与5％CO₂下用DMSO(媒介物)或测试化合物(浓度范围为0.4-200nM或2-1000nM)处理23小时。该培育之后，将荧光素添加到孔中且通过使用BMG Pherastar微板读取器测量发光信号来确定荧光素酶活性。使用Live Cell Multiplex Assay(IndigoBiosciences)确定存活率。将测试化合物样品的值归一化为经DMSO处理的样品的值。使用GraphPad Prism 6.00Windows版(GraphPad Software,La Jolla California USA)分析数据。将使用可变斜率、利用log(抑制剂)相对于归一化反应的非线性回归分析应用于拟合数据且确定用于RORγ抑制的IC₅₀值和细胞存活率。

C.分化的原代人T细胞的IL-17释放和细胞存活率

根据制造商建议将低温保存的原代人CD4+T细胞(Lonza，供体编号0000402103)涂铺于淋巴细胞生长培养基-3(Lymphocyte Growth Medium-3)(LGM-3，Lonza)中，且使其在增湿的气氛中，在37℃与5％CO₂下恢复约3小时。恢复步骤之后，通过离心收集细胞且将其于含有DMSO(媒介物)或测试化合物(2-500nM或4-1000nM浓度范围)的LGM-3培养基中以每孔约140,000个细胞的密度再涂铺于96孔板中。对于每种测试条件，涂铺三个重复孔。DMSO(最终浓度≤0.1％)用作媒介物。涂铺之后立即通过添加Dynabeads人T-活化因子(HumanT-Activator)CD3/CD28(Life Technologies；珠粒细胞比率为1:2.5)来活化CD4+T细胞且通过添加以下细胞因子的混合物使其分化成Th17细胞：转化生长因子-β(TGF-β，5ng/mL)、IL-6(20ng/mL)、IL-23(20ng/mL)和IL-1β(10ng/mL)。未分化的对照细胞仅接受细胞因子IL-2(50ng/mL)。所有人重组细胞因子均购自R&D Systems。在增湿的气氛中，在37℃与5％CO₂下培育46小时之后，将板以250×g离心3分钟，且将一半上清液转移到待用于IL-17A测定(参见下文)的新板中。使用CyQuant Direct Assay(Life Technologies)评估原板中的细胞存活率。将测试化合物样品的CyQuant值归一化为经DMSO处理的样品的值。使用均相时间分辨荧光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)(HTRF)测定(CisbioBioassays)，根据制造商方案来测量上清液中的IL-17A浓度。在室温下，在低容积的固体白色384孔板(Greiner Bio-One)中进行测定。将样品和标准品(连续稀释的人重组IL-17A(0到5,000pg/ml浓度范围；Cisbio Bioassays))与抗人IL-17A抗体缀合物一起培育16小时且使用Pherastar FS微板读取器(BMG Labtech)，以HTRF模式(337nm激发以及665nm和620nm发射)来测量荧光。评估每个孔的上清液的一式两份等分试样中的IL-17A浓度，每种测试条件获得总共六次读数。计算665nm/620nm信号比且通过从标准曲线内插来确定各样品中IL-17A的浓度。将测试化合物样品的IL-17A值归一化为经DMSO处理的样品的值。使用GraphPadPrism 6.00Windows版(GraphPad Software,La Jolla California USA)分析数据。将使用可变斜率、利用log(抑制剂)相对于归一化反应的非线性回归分析应用于拟合数据且确定用于IL-17A水平抑制的IC₅₀值和细胞存活率。

表1：hIL17抑制、RORγ抑制和NRF2活化测定中的化合物活性

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本文中所公开和要求保护的所有化合物、组合物和方法均可根据本公开制备和执行而无需过多实验。虽然本公开可以聚焦于若干实施方案或可以根据优选实施方案加以描述，但对于本领域技术人员将显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神、范围和构思的情况下对所述化合物、组合物和方法进行变更和修改。对于本领域技术人员显而易见的所有变更和修改均被认为在如所附权利要求书所限定的本发明的精神、范围和构思内。

参考文献

以下参考文献以引用的方式明确地并入本文中，其引用程度为它们为本文所述内容提供补充性的示例性程序性细节或其他细节。

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Claims

1.一种下式化合物：

其中：

碳原子1与2之间的键为环氧化双键、或双键；

碳原子4与5之间的键为单键；

a为0、1或2；

R₁为氰基或-C(O)R_a；其中：

R_a为氨基、C≤8的烷基氨基、C≤8的二烷基氨基、或这些基团中的任一种的经取代形式；

R₂为氢或C≤12的烷基、C≤12的环烷基、C≤12的烯基、C≤12的酰基、或这些基团中的任一种的经取代形式、或C≤8的-烷二基-C≤12的环烷基或该基团的经取代形式；

R₂'为氢或C≤12的烷基、C≤12的环烷基、C≤12的烯基、C≤12的酰基、或这些基团的经取代形式；

R₃为C≤12的烷基、C≤12的烯基、C≤12的芳基、C≤12的芳烷基、或这些基团中的任一种的经取代形式；

R₄为C≤18的环烷基、经取代的C≤18的环烷基、C≤18的芳基、经取代的C≤18的芳基、C≤18的杂芳基、经取代的C≤18的杂芳基、C≤18的杂环烷基、经取代的C≤18的杂环烷基；或

其中：

n为0、1或2；并且

R₄"为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂、C≤8的烷基、或取代的C≤8的烷基；或

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

X₂为C≤12的芳二基、经取代的C≤12的芳二基、C≤12的杂环烷二基、经取代的C≤12的杂环烷二基、C≤12的杂芳二基、或经取代的C≤12的杂芳二基；

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为C≤8的烷基、C≤8的环烷基、C≤8的芳基、C≤8的杂芳基、C≤8的杂环烷基、C≤8的酰基、C≤8的酰氨基、C≤8的烷氧基、C≤8的酰氧基、-C(O)-C≤8的烷氧基、-C(O)-C≤8的烷基氨基、-C(O)-C≤8的二烷基-氨基、C≤8的烷基磺酰基、C≤8的芳基磺酰基、C≤8的烷氧基磺酰基、或这些基团中的任一种的经取代形式；并且

R₅为-OS(O)₂C₆H₄CH₃、C≤12的环烷基、C≤12的环烷氧基、C≤12的芳基、C≤12的芳烷基、C≤12的杂芳基、C≤12的杂芳烷基、C≤12的杂环烷基、或这些基团中的任一种的经取代形式、或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为C≤8的烷二基或经取代的C≤8的烷二基；并且

A₁为C≤8的环烷基或经取代的C≤8的环烷基；或

-Y₂-C(O)NR_c-A₂；

其中：

Y₂为C≤8的芳二基或经取代的C≤8的芳二基；

R_c为氢、C≤6的烷基、或经取代的C≤6的烷基；并且

A₂为C≤12的芳烷基或经取代的C≤12的芳烷基；

其中当术语“经取代的”用于修饰任何基团时，是指该基团上的一个或多个氢原子独立地被以下置换：：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-C(O)H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其进一步被定义为：

其中：

碳原子1与2之间的键为双键；

R₁为氰基；

R₂为氢或C≤12的烷基、C≤12的环烷基、C≤12的烯基、或这些基团中的任一种的经取代形式、或-C≤8的烷二基-C≤12的环烷基或该基团的经取代形式；

R₂'为氢、C≤12的烷基、C≤12的环烷基、C≤12的烯基、或这些基团中任一种的经取代形式；

R₃为甲基；

其中：

n为0、1或2；并且

R₄"为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、C≤8的烷基、或经取代的C≤8的烷基；或

-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；

其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为C≤8的烷基、C≤8的环烷基、C≤8的芳基、C≤8的杂芳基、C≤8的杂环烷基、C≤8的酰基、C≤8的酰氨基、C≤8的烷氧基、C≤8的酰氧基、-C(O)-C≤8的烷氧基、-C(O)-C≤8的烷基氨基、-C(O)-C≤8的二烷基氨基、C≤8的烷基磺酰基、C≤8的芳基磺酰基、C≤8的烷氧基磺酰基、或这些基团中的任一种的经取代形式；并且

R₅为-OS(O)₂C₆H₄CH₃、C≤12的环烷基、C≤12的环烷氧基、C≤12的芳基、C≤12的芳烷基、C≤12的杂芳基、C≤12的杂环烷基、或这些基团中的任一种的经取代形式；或

-OY₁-A₁；

其中：

Y₁为C≤8的烷二基或经取代的C≤12的烷二基；并且

A₁为C≤8的环烷基或经取代的C≤8的环烷基；或

-Y₂-C(O)NR_b-A₂；

其中：

Y₂为C≤8的芳二基或经取代的C≤8的芳二基；

R_b为氢、C≤6的烷基或经取代的C≤6的烷基；并且

A₂为C≤12的芳烷基或经取代的C≤12的芳烷基；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其进一步被定义为：

其中：

R₂为氢、C≤12的烷基或经取代的C≤12的烷基；

R₄为C≤18的杂芳基或经取代的C≤18的杂芳基；并且

R₅为C≤12的芳基或经取代的C≤12的芳基；

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其进一步被定义为：

其中：

R₄为C≤18的杂芳基或经取代的C≤18的杂芳基；并且

R₅为C≤12的芳基或经取代的C≤12的芳基；

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中碳原子1与碳原子2之间的键为双键。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中a为1。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁为氰基。

8.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其中R₂为C≤12的烷基或经取代的C≤12的烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R₂为甲基、乙基、丙基或3-羟基丙基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂'为氢、C≤12的烷基或经取代的C≤12的烷基。

11.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其中R₃为C≤12的烷基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R₃为甲基。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为C≤18的杂芳基或经取代的C≤18的杂芳基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为C≤12的杂芳基或经取代的C≤12的杂芳基，其中芳族环中的至少一个杂原子为氮原子。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为C≤18的杂芳基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R₄为3-吡啶基、4-吡啶基、4-(2-环丙基)-吡啶基、5-(2-环丙基)-吡啶基、4-(2-吗啉基)-吡啶基、4-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、3-(6-甲基)-吡啶基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-吡唑并[1,5-a]吡啶基、3-(N-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶基、5-异喹啉基、2-异喹啉基、1-异喹啉基、4-(3-苯基)-吡啶基、5-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、4-(3,5-二甲基)-异

唑基、3-(4-甲基)-吡啶基、4-(6-甲基)-嘧啶基、6-(4-甲基)-嘧啶基、4-哒嗪基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-异喹啉基、3-(8-甲基)-喹啉基、3-(1-甲基)-喹啉基、4-(2-甲基)-喹啉基、4-(2-异丙基)-喹啉基、4-(6-甲基)-喹啉基、4-(7-甲基)-喹啉基、4-(8-甲基)-喹啉基、2-(N-甲基)-吲哚基、5-(2,4-二甲基)-噻唑基、或3-(5-甲基)-

二唑基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为经取代的C≤18的杂芳基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R₄为4-(2-三氟甲基)-吡啶基、4-(3-氟)-吡啶基、4-(2-甲氧基)-吡啶基、4-(2-羟基甲基)-吡啶基、4-(2-乙酰氨基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-吡啶基、4-(2-乙酰胺基乙基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-喹啉基、4-(2-乙酰氧基甲基)-喹啉基、4-(2-甲酰基)-喹啉基、4-(6-氟)-喹啉基、4-(7-氟)-喹啉基、4-(8-氟)-喹啉基、4-(6,8-二氟)-喹啉基、4-(6-氟-2-甲基)-喹啉基、或4-(8-氟-2-甲基)-喹啉基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为C≤12的芳基或经取代的C≤12的芳基。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄为-X₂-(CH₂)_p-R₄″′；其中：

p为0、1、2、3或4；并且

R₄″′为C≤8的烷基、C≤8的环烷基、C≤8的芳基、C≤8的杂芳基、C≤8的杂环烷基、C≤8的酰基、C≤8的酰氨基、C≤8的烷氧基、C≤8的酰氧基、-C(O)-C≤8的烷氧基、-C(O)-C≤8的烷基氨基、-C(O)-C≤8的二烷基氨基、C≤8的烷基磺酰基、C≤8的芳基磺酰基、C≤8的烷氧基磺酰基、或这些基团中的任一种的经取代形式。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中X₂为C≤12的杂芳二基或经取代的C≤12的杂芳二基。

22.根据权利要求20所述的化合物，其中R₄″′为C≤8的环烷基或经取代的C≤8的环烷基。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R₄″′为C≤8的环烷基。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中R₄″′为环丙基。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中R₅为C≤12的芳基或经取代的C≤12的芳基。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R₅为C≤12的芳基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中R₅为苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、1,3-联苯基或1,4-联苯基。

28.根据权利要求25所述的化合物，其中R₅为经取代的C≤12的芳基。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中R₅为经取代的C≤12的芳基，其中其进一步包含一个或多个氟原子。

30.根据权利要求28所述的化合物，其中R₅为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-羟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基。

31.根据权利要求1所述的化合物，其中R₅为C≤12的环烷氧基或经取代的C≤12的环烷氧基。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中R₅为环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。