[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA023652B1 - Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me) - Google Patents

Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me) Download PDF

Info

Publication number
EA023652B1
EA023652B1 EA201190092A EA201190092A EA023652B1 EA 023652 B1 EA023652 B1 EA 023652B1 EA 201190092 A EA201190092 A EA 201190092A EA 201190092 A EA201190092 A EA 201190092A EA 023652 B1 EA023652 B1 EA 023652B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bardoxolone methyl
composition
dosage form
solid dosage
cellulose
Prior art date
Application number
EA201190092A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190092A1 (ru
Inventor
Цзян Чжан
Колин Дж. Мейер
Original Assignee
Реата Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42335073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023652(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Реата Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Реата Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201190092A1 publication Critical patent/EA201190092A1/ru
Publication of EA023652B1 publication Critical patent/EA023652B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические составы, обеспечивающие необходимое низкое значение Cmax среди других свойств, при этом указанные составы содержат частицы аморфного бардоксолон метила, либо в чистой форме, либо в форме твердой дисперсии, в смеси с частицами гидрофильного связующего агента. Такие составы имеют преимущество в виде высокой пероральной биодоступности по сравнению с составами на основе кристаллической формы бардоксолон метила.

Description

Уровень техники
Синтетический тритерпеноид бардоксолон метил, также известный как СНОО-Мс и КТЛ 402, в ходе доклинических исследований и клинических испытаний на людях продемонстрировал высокую противовоспалительную и противоопухолевую активность. В частности, бардоксолон метил показал значительную противораковую активность у пациентов с раком на поздних стадиях и способность улучшать показатели функции почек, устойчивости к инсулину, гликемического контроля и системных сердечнососудистых заболеваний у пациентов, страдающих заболеваниями почек, являющимися следствием диабета 2 типа.
В этих исследованиях бардоксолон метил вводили пероралыю в кристаллической форме (форма А) один раз в сутки в различных дозах. Кроме значительной клинической эффективности, отмеченной в ходе этих исследований, для формы А бардоксолон метила был показан превосходный профиль переносимости, при этом было отмечено очень малое количество побочных эффектов лекарства.
Однако фармакокинетические данные этих исследований показали, что форма А бардоксолон метила обладает сравнительно низкой пероральной биодоступностью. Однако была идентифицирована некристаллическая форма бардоксолон метила (форма В), которая обладает значительно более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с формой А.
Очевидно, что улучшенная пероральная биодоступность является необходимым свойством лекарственного состава, поскольку за счет биодоступности снижается стоимость активного вещества на дозу и обеспечивается соответствие общему медицинскому принципу введения наименьшего количества лекарства, которое производит необходимый эффект. Напротив, низкая растворимость в воде, приводящая к низкой пероральной биодоступности потенциальных лекарств, признана значительной проблемой, стоящей перед фармацевтической промышленностью.
Фактически, по оценкам, 25-30% соединений на начальных стадиях разработки обладают низкой биодоступностью вследствие низкой растворимости. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (ΡΌΆ) приняло биофармацевтический классификатор (ВС8), согласно которому лекарственные средства, предназначенные для перорального применения, классифицированы по растворимости и проницаемости через мембраны. Лекарства, являющиеся слаборастворимыми, но хорошо проникающими через мембраны, составляют существенную часть кандидатов в лекарственные средства и относятся ко 2 классу лекарственных средств по ВС8. Для этого класса лекарств, предназначенных для перорального применения, улучшения эффективной биодоступности подчас могут быть направлены на изменение профиля растворимости лекарственного средства самого по себе или за счет использования функциональных вспомогательных веществ в соответствующей фармацевтической композиции.
Разработано несколько методик улучшения растворимости некоторых кандидатов в лекарственные средства, потенциально являющихся безопасными и эффективными. Иследована одна из подобных методик, которая состоит в приготовлении лекарственного препарата с использованием аморфной формы лекарственного средства, взятого в отдельности или в полимерной матрице. Несмотря на то, что описана улучшенная водная растворимость аморфных форм по сравнению с соответствующими кристаллическими формами лекарственных средств, такие системы по своей природе нестабильны и могут возвращаться к термодинамически более стабильному кристаллическому состоянию. Как следствие, часто проводятся масштабные исследовательские и экспериментальные работы для определения составов систем, которые могут обеспечивать получение составов с приемлемым сроком хранения.
Поскольку скорости растворения и растворимость в физиологических средах обычно выше в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, поведение составов, содержащих аморфные лекарственные вещества, при возможности их разработки часто отличается от поведения ίη νίνο составов, содержащих соответствующее лекарство в кристаллической форме. Сообщалось, что составы, содержащие аморфные лекарственные вещества, обладают улучшенной биодоступностью и значениями площади под фармакокинетической кривой (ЛИС), в несколько раз превышающими значения для составов, содержащих соответствующую кристаллическую форму лекарственного вещества в эквивалентной дозе. Несмотря на то, что сходные профили метаболизма, распределения и выведения после всасывания в общий кровоток не являются необычными для аморфных форм лекарств, время достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) и максимальная наблюдаемая концентрация (Стах) часто значительно изменяются для составов, содержащих аморфные лекарства, по сравнению с их кристаллическими аналогами.
Если лекарство проявляет токсичность или ассоциировано с повышенной частотой нежелательных событий выше определенной предельной концентрации в плазме, то безопасное поддержание терапевтических уровней в плазме равными ниже такого предельного уровня может иметь первостепенную важность. Таким образом, даже если лекарство обладает широким терапевтическим окном и в иных случаях безопасно и эффективно, контроль профилей Стах или Ттах может быть важным, если лекарство пред- 1 023652 назначено для постоянного применения. В более общем смысле, если определенный профиль концентрации в плазме связан с желательным профилем безопасности и эффективности, его можно использовать при создании альтернативных составов, содержащих тот же активный ингредиент, для получения сопоставимого профиля концентрации в плазме.
Краткое описание изобретения
С учетом вышеизложенного, в настоящем изобретении предложена, согласно одному из его аспектов, твердая лекарственная форма, содержащая (А) частицы, состоящие из аморфного бардоксолон метила, в смеси с (В) частицами, содержащими по меньшей мере один гидрофильный связующий агент, например, вспомогательное вещество на основе целлюлозы, причем частицы (А) обеспечивают терапевтически эффективное количество бардоксолон метила. Типичными представителями класса подходящих вспомогательных веществ на основе целлюлозы являются С3-С10 алкилгидроксиметилцеллюлоза, например метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; арилгидроксиметилцеллюлоза и замещенная арилгидроксиметилцеллюлоза. В качестве альтернативы, гидрофильный связующий агент может представлять собой природный углеводный полимер или анионный полимер.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения частицы (А) состоят, по существу, из аморфного бардоксолон метила. В еще одном варианте реализации частицы (А) содержат твердую дисперсию аморфного бардоксолон метила в стеклообразной матрице, которую можно получить, например, в качестве продукта согласно способу, который включает распылительную сушку смеси бардоксолон метила и сополимера метакриловой кислоты. Такая распылительная сушка может включать, например, применение смеси 4:6 бардоксолон метила и сополимера метакриловой кислоты. В соответствии с настоящим изобретением процентное содержание гидрофильного связующего агента в твердой лекарственной форме согласно описанию в настоящей заявке может быть между примерно 1 и примерно 40% (мас./мас.) от общей массы состава, например между примерно 2 и примерно 20% (мас./мас.), примерно 4 и примерно 10% (мас./мас.), примерно 5 и примерно 7,5% (мас./мас.) или примерно 7 и примерно 7,5% (мас./мас.), или составлять примерно 7% (мас./мас.) от общей массы состава.
Составы в соответствии с настоящим изобретением обладают измененными профилями Стах по сравнению с составами, в которых отсутствуют гидрофильные связующие агенты. Более конкретно, состав в соответствии с настоящим изобретением позволяет достичь значительно меньшего значения Стах, чем состав, полученный с использованием сопоставимой композиции, содержащей аморфную дисперсию, но не содержащей указанный гидрофильный связующий агент.
Состав в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущество перед составами на основе кристаллической формы бардоксолон метила, заключающееся в более высокой биодоступности при введении пероралыю.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 графически представлены данные о биодоступности, полученные путем однократного перорального введения различных составов КТА-402 яванским макакам.
На фиг. 2 графически представлены сравнительные фармакокинетические данные, полученные на яванских макаках при использовании различных составов КТА 402, содержащих 5,0 и 7,5% гидроксипропилметилцеллюлозы соответственно.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Доклинические исследования различных составов, содержащих аморфную дисперсию бардоксолон метила (форма В), показывают, что его улучшенная пероральная биосовместимость связана со значительно увеличенным значением Стах по сравнению с веществом формы А, а также в связи с тем, что общая кривая концентрации в плазме существенно отличается от кривой формы А в эквивалентных дозах. Принимая во внимание высокую эффективность и превосходную переносимость, полученную для формы А в ходе клинических исследований, авторы настоящего изобретения стремились идентифицировать состав, содержащий аморфную дисперсию бардоксолон метила, который сохранял бы преимущество улучшенной пероральной биосовместимости, обладая при этом кривой концентрации в плазме, более сходной с кривой, ассоциированной с формой А. Это придало бы большую уверенность в том, что профиль эффективности и переносимости такого состава в последующих клинических исследованиях будет согласовываться с профилем, наблюдавшимся в исследованиях при использовании вещества формы А.
Благодаря этому исследованию авторы настоящего изобретения установили, что модифицированный состав твердой дисперсии бардоксолон метила, содержащий в качестве дополнительного компонента один или несколько гидрофильных связующих агентов, например, связующих агентов на основе целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, демонстрировал необходимые свойства. Авторы изобретения предполагают, что эти гидрофильные связующие агенты регулируют скорость растворения, обеспечивая не только пероральную биодоступность, в несколько раз превышающую биодоступность вещества формы А, но также более низкое значение Стах при пероральном применении, чем у ранее использованных составов формы В. Таким образом, состав в соответствии с изобретением характеризуется общей кривой концентрации в плазме (ККП), которая является более близкой к ККП, относящейся к веществу формы А.
- 2 023652
В исследованиях на животных составы на основе тонкоизмельченной твердой дисперсии В, смешанной с гидрофильным связующим агентом, демонстрировали значительно более высокие значения Стах по сравнению с составами, содержащими эквивалентные дозы кристаллического бардоксолон метила. Таким образом, добавление гидрофильного связующего агента не ухудшало лучшую биодоступность таких аморфных форм бардоксолон метила по сравнению с кристаллическими формами. Качественно сходные результаты должны иметь отношение и к составу в соответствии с изобретением из частиц чистой формы В, смешанных с частицами гидрофильного связующего агента. В данном контексте термин чистый означает присутствие аморфного бардоксолон метила, не содержащего любой материал, включая вспомогательное вещество, который может воздействовать на фармацевтические свойства лекарства. Такое использование термина чистый не предназначено для обозначения абсолютной чистоты; скорее оно согласуется с обычным стандартом приемлемой чистоты фармацевтического агента. Синонимическое выражение в этой связи определяет частицы состава в соответствии с изобретением как состоящие в основном из формы В. В твердой дисперсии, состоящей из формы В, стеклообразующее вспомогательное вещество составляет значительную долю от общего вещества и играет важную роль в определении общих фармакологических свойств.
Каждая некристаллическая форма бардоксолон метила, как чистая форма В, так и твердая дисперсия, содержащая форму В, смешанную со стеклообразующим вспомогательным веществом, характеризуется единственной температурой стеклования (Тд), которую можно измерить путем дифференциальной сканирующей калориметрии. Каждая некристаллическая форма бардоксолон метила также имеет характерный широкий расплывчатый пик, наблюдаемый с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΌ), который указывает на присутствие аморфной формы.
Твердую дисперсию бардоксолон метила, применяемую в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, можно получить с помощью любого из различных стеклообразующих материалов, используемых в качестве вспомогательных веществ. Таким образом, один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой состав, в котором частицы такой твердой дисперсии бардоксолон метила смешаны с частицами гидрофильного связующего агента, возможно, с частицами других вспомогательных веществ. Полученная смесь при введении субъекту пероральным путем или другим способом дает измененную кривую концентрации в плазме по сравнению с составами, содержащими то же количество твердой дисперсии бардоксолон метила, но не содержащими гидрофильный связующий агент.
Эта измененная кривая концентрации в плазме характеризуется более низким значением Стах по сравнению с составом, в котором отсутствует гидрофильный связующий агент. Согласно тому же принципу, смешивание частиц чистой формы В бардоксолон метила с частицами гидрофильного связующего агента в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения оказывает сходное действие на кривую концентрации в плазме. Более низкое значение Стах обнаруживают относительно эквивалентного состава, не содержащего гидрофильный связующий агент.
Для получения твердых дисперсий аморфного бардоксолон метила в соответствии с настоящим изобретением можно использовать разнообразные способы получения. Подходящими для этой цели являются, например, различные традиционные термические способы (например, экструзия горячего расплава), азеотропные способы и термические/азеотропные способы (например, распылительная сушка или вихревое покрытие гранул).
Также подходящими в соответствии с настоящим изобретением являются соотношения бардоксолон метила, активного ингредиента, и стеклообразующего вспомогательного вещества, отличающиеся от соотношения 4:6, упомянутого ниже. В зависимости от используемого стеклообразующего вспомогательного вещества и методологии получения подходящие значения могут значительно изменяться в диапазоне, например, между примерно 1:19 и примерно 2:1.
Как указано выше, любое из разнообразных стеклообразующих вспомогательных веществ подходит для использования в соответствии с настоящим изобретением, если данное вспомогательное вещество может образовывать стекловидную твердую матрицу при температуре стеклования (Тд). Типичными представителями таких вспомогательных веществ являются производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), производные акриловой кислоты и другие синтетические полимеры (например, поливинилпирролидон и коповидон), соли органических кислот и белки и пептиды (например, альбумин и полиаланин).
Твердую лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением можно вводить иным путем, чем пероральный. Эти другие подходящие пути введения включают назальное, пульмонарное, трансмукозальное и трансдермальное введение, но не ограничиваются ими.
Твердые дисперсии формы В (аморфной) бардоксолон метила проявляют повышенную пероральную биодоступность по сравнению с составами, содержащими чистую форму В бардоксолон метила (данные не показаны). Кроме того, оба типа аморфного вещества проявляют существенно улучшенную пероральную биодоступность по сравнению с кристаллическими формами бардоксолон метила. Соответственно настоящее изобретение в одном из своих аспектов включает состав, содержащий чистую форму В бардоксолон метила, смешанную с одним или несколькими гидрофильными связующими агентами, так что смесь обеспечивает общий профиль концентрации в плазме, сходный с профилем составов, при- 3 023652 водимых ниже. Такое смешивание не приводит к образованию твердой дисперсии, независимо от того, может ли гидрофильный связующий агент служить стеклообразующим вспомогательным веществом при других условиях. Это вызвано тем, что способ смешивания в соответствии с изобретением не включает стадии, например, растворения обоих веществ в растворителе и последующей распылительной сушки, которые необходимы для образования твердой дисперсии. Для состава, содержащего чистую форму В бардоксолон метила в соответствии с изобретением, могут быть необходимы различные соотношения гидрофильного связующего агента и активного вещества по сравнению с составом, содержащим твердую дисперсию формы В для достижения желательного профиля концентрации в плазме. Например, меньшее количество гидрофильного связующего агента по отношению к активному ингредиенту может быть необходимо для компенсации меньшей биодоступности вещества чистой формы В по сравнению с твердой дисперсией, содержащей сопоставимое количество вещества формы В, согласно описанию выше. В общем случае, для достижения желательного результата с веществом чистой формы В могут требоваться и меньшие, и большие соотношения гидрофильного связующего агента и активного вещества, в зависимости от природы использованного гидрофильного связующего агента или агентов и действия других вспомогательных веществ, которые могут присутствовать в составе.
Дозированная лекарственная форма согласно изобретению обычно содержит терапевтически эффективное количество аморфного бардоксолон метила. При этом количество, которое является терапевтически эффективным, достаточно для активации сигнального пути Ντ£2 в циркулирующих клетках крови. См. 1е1йка\\а с1 а1., (2009) Ρ1οδ Опе, 4(12):е8391. В общем случае, терапевтически эффективное количество можно определить эмпирически на основе клинических параметров пациента. Для пояснения изобретения были получены композиции, содержащие аморфный бардоксолон метил, в виде дисперсии, высушенной при помощи распылительной сушки дисперсии (δΌΌ). Твердую дисперсию формы В, каждую из δΌΌ композиций получали путем распылительной сушки растворов, содержавших бардоксолон метил (форма В) и стеклообразующее вспомогательное вещество - сополимер метакриловой кислоты типа С, υδΡ, в соотношении 4:6. Состав получали путем смешивания полученных частиц данной δΌΌ с гидрофильным связующим агентом, например, гидроксиирошшметшщеллюлозой, вместе с другими вспомогательными веществами, как показано ниже в табл. 1, с последующим уплотнением смеси в валках, измельчением и капсулированием полученных таким образом гранул.
В общем случае, конечный продукт, полученный согласно этому типичному способу, представлял собой смесь в гранулированном виде, причем каждая гранула содержала (ί) частицы аморфной дисперсии, содержащей бардоксолон метил формы В, (ίί) частицы гидрофильного(ых) связующего(их) агента(ов) и (ίίί) частицы других вспомогательных веществ. Можно использовать аналогичный способ для получения смеси, в гранулированном виде, изменяя природу исходного материала, т.е., чистой формы В, а не твердой дисперсии, содержащей форму В. В этом случае каждая гранула будет содержать (1) частицы чистой формы В, (2) частицы гидрофильного(ых) связующего(их) агента(ов) и (3) частицы любого другого(их) вспомогательного(ых) вещества(веществ). Как показано в табл. 1, эталонный состав № 1 (названный на фиг. 1 Еибгадй δΌΌ) содержал коповидон, разрыхляющий агент. Были изготовлены модификации эталонного состава, причем каждая модификация не содержала коповидон и содержала от 0 до 40% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) по массе, которая является типичным представителем подкласса гидрофильных связующих веществ на основе целлюллозы. Процентные соотношения вспомогательных веществ - лактозы и микрокристаллической целлюлозы - соответственно подбирали по убывающей (табл. 1).
Таблица 1. Композиция контрольного состава и модификаций состава, содержащих гидроксипропилметилцеллюлозу
Компоненты №1 №2 №3 №4 ΛΪ5
Бардоксолон метил (8ОО) 12,50% 12,50% 12,50% 12,50% 12,50%
Микрокристаллическая 20,00% 29,00% 24,00% 29,20% 22,50%
целлюлоза Моногидрат лактозы 53,50% 53,50% 53,50% 33,30% 20,00%
Коповидон ХЬ 9,00% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00%
Лаурилсульфат натрия 3,00% 3,00% 3,00% 3,00% 3,00%
Коллоидный диоксид 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00%
кремния Стеарат магния 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00%
ГПМЦ 0,00% 0% 5,00% 20,00% 40,00%
Всего 100,00% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%
В табл. 2 подробно представлены компоненты капсул, содержащих 50 мг активного ингредиента тонкодисперсного кристаллического (форма А) бардоксолон метила. В табл. 3 этот состав обозначен как
- 4 023652
ВКИ.
Таблица 2. Композиция капсул бардоксолон метила, содержащих тонкоизмельченную кристаллическую форму лекарственного вещества
Обозначеиие % масс./масс. мг/капсулу
Бардоксолон мстил 18,18 50,0
(тонкоизмеяьченный)
Микрокристаллическая 18,55 51,0
целлюлоза
Прежелатинизированный крахмал 53,45 147,0
Коиовидон 8,72 24,0
Коллоидный диоксид кремния 0,55 1,5
Стеарат магния 0,55 1,5
Общее содержимое капсулы 100,00 275 мг
Фармакокинетические исследования проводили на голодных яванских макаках со средней массой тела 3 кг. Животным, которых лечили составами, показанными в табл. 1, вводили одну капсулу через ротовой зонд. Животным, которых лечили тонкодисперсной кристаллической формой, как показано в табл. 2, вводили две капсулы через ротовой зонд. Дозировка эталонного состава и модификаций составов, представленных в табл. 1, составляла примерно 10,0 мг/кг, в то время как дозировка композиции состава, содержавшего тонкоизмельченную кристаллическую форму лекарства, составляла 33,3 мг/кг.
У каждого животного отбирали кровь в моменты времени, указанные на фиг. 1, и в каждом образце определяли количественное содержание бардоксолон метила с помощью утвержденного ЖХ/МС/МСбиоаналитического способа. Данные по фармакокинетике представлены в табл. 3.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры для крови, полученной после перорального введения капсулы с 10 мг/кг ΚΤΆ 402 для каждого исследованного состава Еибгадй и 33 мг/кг кристаллического ΚΤΆ 402 (форма А) ВКИ [среднее значение (п=§); оценки фармакокинетических параметров получены с помощью анализа без компартментализации (программное обеспечение \νίηΝοη1ίη™ версии 5.2)]
Состав РТА 402 зля перорального введения Обозначение » Таблице 1 Стах нг/мл гт„ ч С1/Р л/ч/кг С1 н/ч/кг л/кг νζ ιι/κγ Гт ч АиСц...,72ч %Р
Еидга^П 8ОП, 0% ГПМЦ №2 27,6 6,00 25,3 3,9 467 71 12,9 433 15,2
Еидга§1( ΚϋΟ, 5% ГПМЦ №3 22,4 6,60 29,6 3,5 529 63 12,4 339 11,9
800, 20% ГПМЦ №4 11,4 6,40 45,5 3,7 883 72 13,6 230 8,1
Еи4га§118ЦЦ, 40% ГПМЦ №5 16,0 10,00 36,7 3,9 797 84 15,3 297 10,5
Еидга^НЗОС, контроль №1 34,8 4,00 23,6 3,7 455 71 13,4 444 15,6
Гонкоизмельченны й кристаллический (форма А) ВКИ НО 10,2 12,00 126,6 3,5 2706 76 14,8 258 2,8
ВКИ: вещество для клинических испытаний,
ГПМЦ: гидроксипропилметилцеллюлоза,
НО: не определяли,
8ΌΌ: распылительно высушенная дисперсия
Определенные фармакокинетические параметры:
Стах, максимальная наблюдавшаяся концентрация; Ттах, время достижения максимальной наблюдавшейся концентрации; С1/Р, кажущееся расщепление в ротовой полости при условии 100% биодоступности лекарства; С1, общее расщепление в организме с поправкой на долю всосавшегося лекарства; νζ/Ρ, объем распределения лекарства при условии 100% биодоступности лекарства, рассчитанный в терминальной фазе; νζ, объем распределения лекарства с поправкой на долю всосавшегося лекарства, рассчитанный в терминальной фазе; Т1/2, рассчитанный фармакологический период полураспада лекарства, АиС0 рассчитанная для лекарства площадь иод фармакокинетической кривой с нулевого момента до 72 ч после отбора крови; % Р, процентное отношение всосавшегося лекарства но сравнению с внутри- 5 023652 венным введением.
На фиг. 1 показано, что использование ГПМЦ в 8ΌΌ, содержащей форму В бардоксолон метила (обозначена как РТА 402) изменяло фармакокинетический профиль лекарства ίη νίνο. Например, увеличение концентраций ГПМЦ снижало среднюю концентрацию РТА 402 в крови, достигаемую для данной дозировки. Так, концентрация ГПМЦ 20% (мас./мас.) снижала Стах на >50% по сравнению с контролем. На основе параметров состава с 5% ГПМЦ, описанных выше, с составами формы В с 2,5, 5,0 или 7,5% ГПМЦ провели исследования растворения ίη νίίτο, как показано ниже в таблице. Результаты этих исследований показывают, что более высокие процентные соотношения ГПМЦ ассоциировались с более медленными скоростями растворения.
Компоненты ГПМЦ 2,5 ГПМЦ 5,0 ГПМЦ 7,5
Бардоксолон метил (8ПП) 12,50% 12,50% 12,50%
Микрокристаллическая целлюлоза 30,00% 30,00% 30,00%
Моногидрат лактозы 50,00% 47,50% 45,00%
Коповидон ХЬ 0,00% 0,00% 0,00%
Лаурилсульфат натрия 3,00% 3,00% 3,00%
Коллоидный ДИОКСИД кремния 1,00% 1,00% 1,00%
Стеарат магния 1,00% 1,00% 1,00%
ГПМЦ 2,5% 5,00% 7,50%
Всего 100,00% 100,00% 100,00%
В свете этих результатов для сравнительных фармакокинетических исследований на яванских макаках выбрали составы с 5,0 и 7,5% ГПМЦ, в качестве контроля использовали состав с кристаллической тонкоизмельченной формой А бардоксолона, описанный в табл. 2. Каждый из составов с ГПМП/формой В вводили в капсулах через ротовой зонд в дозах 30 или 10 мг. Контрольный состав с формой А вводили в дозе 100 мг. Результаты (концентрация РТА 401 в плазме крови в зависимости от времени) показаны на фиг. 2.
Для клинических исследований на людях также подготовили составы с ГПМЦ, содержащие форму В бардоксолон метила. Капсулы бардоксолон метила приготовили с дозировкой 15 мг. В табл. 4 описаны использованные компоненты в единицах массы каждого вещества на капсулу. В табл. 5 представлена композиция в процентном соотношении.
Согласно описанию выше 8ΌΌ содержала 40% активного фармацевтического ингредиента (АФИ) бардоксолон метила. В результате этого использование 37,5 мг 8ΌΌ на капсулу позволило получить содержание бардоксолон метила 15 мг на капсулу.
В табл. 4 и 5 СМКЦ означает силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, совместно обрабатываемое вспомогательное вещество, состоящее из традиционных вспомогательных веществ. СМКЦ входит в список Руководства по инертным ингредиентам ΤΏΑ.
Таблица 4. Производственная формула для капсул, содержащих 15 мг бардоксолон метила, в единицах массы вещества на капсулу
Ингредиенты: 15 мг мг/капсулу
КТА-402 δϋϋ (дисперсия с 40% 37,5
АФИ)
СМКЦ (90Ш) 120
Моногидрат лактозы 135
Гидрокснпропилметилцеллюлоза 22,5
Коллоидный диоксид кремния 3
Стеарат магния 3
Лаурилсульфат натрия 9
Общая масса содержимого 330 мг
капсулы:
Размер капсулы №1
- 6 023652
Таблица 5. Производственная формула для капсул, содержащих 15 мг бардоксолон метила, в процентном соотношении
Ингредиенты: 15 мг мг/капсулу
КТА-402 (дисперсия с 40% 11,36%
АФИ)
СМКЦ (90ГМ) 36,36%
Моногидрат лактозы 40,91%
Гидроксид рогшлмегшщеллюдоза 6,82%
Коллоидный диоксид кремния 0,91%
Стеарат магния 0,91%
Лаурилсульфат натрия 2,73%
Всего 100,00%
Для того, чтобы продемонстрировать, что составы с формой В в соответствии с настоящим изобретением могут поддерживать высокую биодоступность и обеспечивать желательную ККП у людей, провели клинические фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев. Добровольцы получали однократную дозу 150 мг бардоксолон метила (форма А; 3 капсулы по 50 мг) или 30 мг аморфного бардоксолон метила (форма В; 2 капсулы по 15 мг). Затем производили неоднократный отбор образцов крови и анализировали концентрацию лекарства в плазме. После 10-ти дневного периода выведения каждый пациент получал лекарственную форму, которая не вводилась первый раз. После второго курса лечения повторно измеряли профиль концентрации в плазме у каждого пациента.
Таблица 6. Сводные фармакокинетические параметры, полученные в ходе клинических испытаний
Порядковый Период Лекарственная форма ! Доза (мг) (ч) (нг/мл) < ч (нг/мл) Аис<,-4Вч (нг-ч/мл)
номер пациента лечения
101 1 Кристалли- 150 30,0 1,89 1,31 61,0
ческая
102 2 24,0 1,89 1,57 51,6
103 2 24,0 1,10 0,59 31,9
104 1 30,0 2,19 0,87 51,7
105 1 24,0 0,73 0,30 22,5
106 2 48,0 0,79 0,79 22,7
Среднее 30,0 1,43 0,91 40,2
СО 9,3 0,63 0,47 16,6
СУ(%) 31,0 44,28 51,50 41,3
101 2 Аморфная 30 4,0 1,79 0,24 29,1
102 1 4,0 5,03 0,25 37,9
103 1 2,0 3,83 0Д7 49,1
104 2 8,0 3,43 0,47 55,4
105 2 2,0 1,98 0,15 * 19,2
106 1 2,0 4,13 0,25 30,9
Среднее 3,6 3,68 0Д8 38,5
СО 2,6 1,12 0,12 14,4
СУ(%) 72,4 30,38 42,13 37,4
а Ниже предела определения
Как показано в табл. 6, состав с формой В обладал более высокой биодоступностью, обеспечивая профиль общего воздействия, сходный с профилем кристаллического препарата, согласно измерениям значения АИС на момент 48 ч.
В вышеописанных типовых композициях согласно изобретению ГПМЦ является примером под- 7 023652 класса связующих агентов на основе целлюлозы, включающего другие С3.Сю алкил- и арилзамещенные производные целлюлозы, подходящие для использования в этом контексте. Представителями этого подкласса более крупной категории гидрофильных связующих агентов также являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и ацетат целлюлозы.
Для целей настоящего изобретения предпочтительными связующими агентами являются алкилпроизводные целлюлозы, например, гидроксипфопилметилцеллюлоза, которая доступна для приобретения в виде препаратов с различными диапазонами молекулярных масс. Также можно использовать другие гидрофильные связующие агенгы, такие как: (а) природные углеводные полимеры, например крахмал и прежелатинизированный крахмал; (Ь) анионные полимеры, например, гомополимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые аллилсахарозой или аллилпентаэритритом; (с) полимеры молочной кислоты или сополимеры молочной и глутаминовой кислоты; (б) желатин или модифицированные желатины; и (е) аминозамещенные углеводные полимеры, например, хитозан.
Не будучи связанными представлениями о конкретном механизме или теории, авторы настоящего изобретения считают, что различные гидрофильные связующие агенты, обсуждавшиеся выше, изменяют фармакокинетический профиль аморфного бардоксолон метила по меньшей мере тремя путями, каждый из которых вносит вклад в замедление растворения. Во-первых, гидрофильный(е) материал(ы), представителем которых является ГПМЦ, выполняют роль связующего агента во время процесса укатывания, согласно описанию выше, для удерживания полученных частиц вместе и более прочного связывания этих первичных частиц. Как следствие, во время растворения гранулы, образованные при укатывании, разрушаются медленнее, чем это происходило бы в ином случае. Во-вторых, во время растворения связующие агент или агенты образуют вязкий гель, который скрепляет частицы, содержащие форму В (и сами гранулы), что еще более замедляет разрушение. В-третьих, вышеупомянутый вязкий гель увеличивает локальную вязкость в присутствии растворяющей среды. Увеличение локальной вязкости замедляет диффузию лекарства и, следовательно, растворение.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая лекарственная форма, содержащая (А) твердую дисперсию аморфного бардоксолон метила в стеклообразной матрице, образованной сополимером метакриловой кислоты, в смеси с (В) гидроксипропилметилцеллюлозой в виде частиц, при этом указанная дисперсия (А) обеспечивает терапевтически эффективное количество бардоксолон метила.
  2. 2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия (А) представляет собой продукт, полученный по способу, включающему распылительную сушку смеси бардоксолон метила и указанного сополимера метакриловой кислоты.
  3. 3. Твердая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанный способ включает распылительную сушку смеси бардоксолон метила и указанного сополимера метакриловой кислоты в соотношении 4:6.
  4. 4. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 1 до 40% (мас./мас.) от общей массы состава.
  5. 5. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 2 до 20% (мас./мас.) от общей массы состава.
  6. 6. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 4 до 10% (мас./мас.) от общей массы состава.
  7. 7. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 5 до 7,5% (мас./мас.) от общей массы состава.
  8. 8. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 7 до 7,5% (мас./мас.) от общей массы состава.
  9. 9. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что доля гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 7% (мас./мас.) от общей массы состава.
EA201190092A 2009-02-13 2010-02-12 Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me) EA023652B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15260809P 2009-02-13 2009-02-13
PCT/US2010/024127 WO2010093944A2 (en) 2009-02-13 2010-02-12 Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190092A1 EA201190092A1 (ru) 2012-02-28
EA023652B1 true EA023652B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=42335073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190092A EA023652B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-12 Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me)

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8747901B2 (ru)
EP (2) EP2395979B1 (ru)
JP (1) JP5775464B2 (ru)
KR (2) KR20140016441A (ru)
CN (2) CN102387789A (ru)
AU (1) AU2010213594B2 (ru)
BR (1) BRPI1008023B8 (ru)
CA (1) CA2752048C (ru)
CO (1) CO6361904A2 (ru)
CY (2) CY1119595T1 (ru)
DK (2) DK2395979T3 (ru)
EA (1) EA023652B1 (ru)
ES (2) ES2646816T3 (ru)
HK (1) HK1220130A1 (ru)
HR (2) HRP20171639T1 (ru)
HU (2) HUE035013T2 (ru)
IL (1) IL214258A (ru)
LT (2) LT2395979T (ru)
MX (1) MX2011008344A (ru)
MY (1) MY173715A (ru)
NO (1) NO2395979T3 (ru)
NZ (1) NZ594488A (ru)
PL (2) PL3254675T3 (ru)
PT (2) PT3254675T (ru)
SG (1) SG173601A1 (ru)
SI (2) SI2395979T1 (ru)
TR (1) TR201909743T4 (ru)
WO (1) WO2010093944A2 (ru)
ZA (1) ZA201105630B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
WO2009089545A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
JP5588966B2 (ja) 2008-04-18 2014-09-10 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７同族体化オレアノール酸誘導体
EP2276493B1 (en) 2008-04-18 2018-11-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
EP2279197B1 (en) 2008-04-18 2014-11-05 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
ES2449396T3 (es) 2008-07-22 2014-03-19 Trustees Of Dartmouth College Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
EA023652B1 (ru) 2009-02-13 2016-06-30 Реата Фармасьютикалз, Инк. Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me)
CA2795320C (en) 2010-04-12 2019-01-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Method of treating obesity using antioxidant inflammation modulators
ME02973B (me) 2010-12-17 2018-07-20 Reata Pharmaceuticals Inc Pirazolil i pirimidinil triciklični enoni kao antioksidantni modulatori inflamacije
LT2683731T (lt) 2011-03-11 2019-07-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monometiltriterpenoido dariniai ir jų panaudojimo būdai
CN103156861B (zh) * 2011-12-08 2015-11-25 陈丽梅 齐敦果酸衍生物及其可药用盐在治疗糖尿病眼病中的应用
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
PE20150160A1 (es) 2012-04-27 2015-02-19 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
US8981144B2 (en) 2012-05-08 2015-03-17 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing 2-cyano-3,12-dioxoolean-1, 9(11)-dien-28-oic acid methyl ester and derivatives thereof
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
WO2014040073A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
TWI630212B (zh) 2012-09-10 2018-07-21 瑞塔醫藥有限責任公司 丁香油素（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）之ｃ１７－烷二基與烯二基衍生物及其使用方法
AR096046A1 (es) 2013-04-24 2015-12-02 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida de metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
TWI717026B (zh) 2013-08-23 2021-01-21 美商瑞塔醫藥有限責任公司 使用齊墩果酸(bardoxolone methyl)或其類似物治療和預防內皮功能障礙之方法
US20170333450A1 (en) 2014-10-31 2017-11-23 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating hiv-associated cognitive dysfunction
CA2974726C (en) 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EP3353190B1 (en) 2015-09-23 2021-03-17 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses
NZ753546A (en) 2016-11-08 2022-10-28 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Methods of treating alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
EP3652193A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 Pliva Hrvatska D.O.O. New crystalline polymorphs of bardoxolone methyl
CA3094591C (en) 2018-04-06 2024-03-26 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
EP3807265A1 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of il-17 and rorgamma
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
WO2020111089A1 (ja) 2018-11-27 2020-06-04 協和キリン株式会社 医薬組成物
MX2022014034A (es) 2020-05-09 2023-01-11 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Métodos para tratar covid-19 con el uso de bardoxolona metilo o análogos de esta.
AU2021397631A1 (en) 2020-12-11 2023-07-20 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
CN114558019A (zh) * 2022-03-26 2022-05-31 中国科学院昆明动物研究所 一种Rab13基因抑制剂及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008110962A (ja) * 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008111497A1 (ja) * 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2009023232A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of cddo methyl ester
WO2009089545A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
JP4315182B2 (ja) * 2006-10-30 2009-08-19 ミツミ電機株式会社 カメラモジュール
EA023652B1 (ru) 2009-02-13 2016-06-30 Реата Фармасьютикалз, Инк. Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008110962A (ja) * 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008111497A1 (ja) * 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2009023232A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of cddo methyl ester
WO2009089545A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI, Week 200869, Thomson Scientific, London, GB; AN 2008-L86128, XP002640919, -& WO 2008/111497 A1 (SANTEN PHARM CO LTD), 18 September 2008 (2008-09-18), abstract, example 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120022156A1 (en) 2012-01-26
WO2010093944A3 (en) 2011-08-11
EP2395979A2 (en) 2011-12-21
CO6361904A2 (es) 2012-01-20
KR101483203B1 (ko) 2015-01-15
LT3254675T (lt) 2019-06-25
MY173715A (en) 2020-02-18
KR20140016441A (ko) 2014-02-07
BRPI1008023B8 (pt) 2023-04-11
CN105232471A (zh) 2016-01-13
AU2010213594B2 (en) 2013-11-14
DK2395979T3 (da) 2017-11-27
BRPI1008023A2 (pt) 2016-03-15
NO2395979T3 (ru) 2018-01-20
CN102387789A (zh) 2012-03-21
PL2395979T3 (pl) 2018-02-28
PL3254675T3 (pl) 2019-09-30
HRP20171639T1 (hr) 2017-12-15
TR201909743T4 (tr) 2019-07-22
ES2731601T3 (es) 2019-11-18
US8747901B2 (en) 2014-06-10
US20140235711A1 (en) 2014-08-21
SI2395979T1 (sl) 2017-12-29
KR20110118721A (ko) 2011-10-31
SI3254675T1 (sl) 2019-08-30
EP3254675B1 (en) 2019-05-15
CA2752048C (en) 2014-11-25
ES2646816T3 (es) 2017-12-18
EP3254675A1 (en) 2017-12-13
JP2012518008A (ja) 2012-08-09
SG173601A1 (en) 2011-09-29
WO2010093944A2 (en) 2010-08-19
HK1220130A1 (zh) 2017-04-28
MX2011008344A (es) 2011-09-29
LT2395979T (lt) 2017-12-11
CY1122066T1 (el) 2020-11-25
JP5775464B2 (ja) 2015-09-09
DK3254675T3 (da) 2019-06-24
PT2395979T (pt) 2017-11-16
ZA201105630B (en) 2012-04-25
PT3254675T (pt) 2019-06-14
HUE035013T2 (en) 2018-05-02
EA201190092A1 (ru) 2012-02-28
BRPI1008023B1 (pt) 2019-12-31
HRP20191092T1 (hr) 2019-11-29
EP2395979B1 (en) 2017-08-23
IL214258A (en) 2017-06-29
NZ594488A (en) 2013-10-25
CY1119595T1 (el) 2018-03-07
IL214258A0 (en) 2011-09-27
HUE044005T2 (hu) 2019-09-30
CA2752048A1 (en) 2010-08-19
US9155721B2 (en) 2015-10-13
AU2010213594A1 (en) 2011-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023652B1 (ru) Композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, содержащие аморфный бардоксолон метил (cddo-me)
NL193307C (nl) Bruispreparaat met analgetische werkzaamheid.
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
TWI660748B (zh) 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液
TW200303204A (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
CA2703313A1 (en) Oral dosage forms comprising licarbazepine acetate
JP2009521526A (ja) カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法
BG64348B1 (bg) Лекарствена форма за гълтане, съдържаща парацетамол
EP3219309A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
JP5705562B2 (ja) カンデサルタンシレキセチル含有錠剤及びその製造方法
CA3237514A1 (en) Methods of treating glioblastoma
KR100514590B1 (ko) 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물
HU204997B (en) Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access
EP2543363A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
TW202045170A (zh) 一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法
BRPI0607372B1 (pt) Medicamento destinado à administração oral, compreendendo um inibidor da ciclooxigenase-2, e método de preparação do mesmo
JP2005508946A (ja) 医薬製剤
MX2008007383A (en) Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM