CZ223999A3 - Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin - Google Patents

Abstract

Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty obecného ovzorce f\J, ve kterémGi znamenáCH, nebo OO/, Q znamená 0¾nebo CO, mje 2 nebo 3, nje 0 nebo 1 aA Αη, Rj, R2, R-3 mají řadu specifických významů, a stereoisomery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny představují antagonisty tachykininových receptorů, přičemž do rozsahu řešení náleží rovněž i toto pouatí. Tyto antagonistyjsou vhodné pro léčení nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem, mezi které pain například astma, kašel abronchitida. Do rozsahu rovněž náleží farmaceutické prostředkyobsahující uvedené sloučeniny apostup přípravyuvedených sloučenin.

Description

Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká nových karboxy-substituovaných cyklických karboxamidových derivátů (v popisu předmětného vynálezu jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny nebo sloučenina obecného vzorce (1)), stereoisomerů těchto sloučenin a dále farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, a použití těchto sloučenin jako antagonistů tachykininových receptorů. Tyto antagonisty jsou vhodné pro léčení nemocí zprostředkovaných tachykininem a stavů specifikovaných dále v tomto popisu, včetně například astma, kašle a bronchitidy.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká nových karboxy-substituovaných cyklických karboxamidových derivátů obecného vzorce (1) :

O

(1) * · 9

9 ve kterém :

G-^ znamená CH2 nebo C(0) ,

G2 znamená CH2 nebo C(0), m je 2 nebo 3, n je 0 nebo 1,

R-£ znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, skupinu -CF^, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R-2 znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, kyanoskupinu, skupinu -CF3, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R3 znamená atom vodíku nebo souboru zahrnuj ícího :

skupinu vybranou ze

• 9 ve kterých :

^R4 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -CF^,

Ar-£ znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :

ve kterých :

Rg znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem násobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, skupinu -CF^, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rg znamená 1 až 2 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

A znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:

• · fe • fe • · ► · · < ·· ··

Rw (CH2)p·

V \_/ ve kterých .

E je 1, 2, 3 nebo 4,

X znamená -0-, -8(0)^- nebo -CH₂- , kde k znamená 0, 1 nebo 2,

R₁₀ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :

ve kterých :

3. je 2 nebo 3, znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH₂)₂OH,

Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH₂)₂OH nebo skupinu -(CH₂)2N(CH₂)₂,

R’5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R’g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že znamená skupinu -C(0)-, potom G₂ je skupina -CI^-, a dále s tou podmínkou, že jestliže G₂ znamená skupinu -C(0)- potom G-£ znamená skupinu , a stereoisomery a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Pro každého odborníka pracujícího v daném oboru je zřejmé, že výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (1) mohou existovat jako stereoisomery. Vzhledem k výše uvedenému, všechny odkazy uvedené v popisu předmětného vynálezu, které se vztahují na některou ze sloučenin obecného vzorce (1) se zároveň vztahují jak na specifické stereoisomery této sloučeniny tak i na směs těchto stereoisomerů. Jak bylo naznačeno, používá se pro označení stereochemie sloučenin • · • · · • ···· podle vynálezu obecného vzorce (1) a meziproduktů sloužících k přípravě těchto sloučenin označení (+)- a (-)- neboli Cahn-Ingold-Prelogova označení (R)- a (S)- . Konkrétně je třeba zdůraznit, že tyto nové karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty podle předmětného vynálezu jsou asymetrické ve 3-poloze 3,3-disubstituovaného pyrrolidinu, přičemž mohou existovat v (R)- nebo (S)- konfiguraci nebo se může jednat o směsi těchto látek. Kromě toho je třeba specificky poznamenat, že tyto nové substituované cyklické karboxamidové deriváty podle předmětného vynálezu mohou být asymetrické v místě připojení karboxy-substituentu na cyklickém karboxamidu, takže jestliže je tento karboxy-substituent v místě připojení asymetrický, může se jednat buďto o (R)- nebo (S)- konfiguraci nebo se může jednat o směs.

Tyto specifické stereoisomery je možno připravit stereospečifickými syntézními postupy za použití enantiomerně čistých nebo enantiomerně obohacených výchozích látek. Tyto specifické stereoisomery buďto výchozích látek nebo produktů je možno rozštěpit a oddělit metodami v tomto oboru všeobecně známými, jako je například chromatografická metoda na chirálních stacionárních fázích, enzymatické rozštěpeni nebo frakční rekrystalizace adičních solí, získaných za použití reakčních činidel použitých pro tento účel. Vhodné metody štěpení a oddělováni specifických stereoisomerů jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž tyto metody jsou například popsány v publikaci : Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel a S.H.

Wilen, Wiley (1994), a v publikaci : Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet a S.H. Wilen, Wiley (1981).

• · • ♦ ♦ · · · · zřej mé, že předmětného

Pro odborníky pracující v daném oboru je některé ze sloučenin obecného vzorce (1) podle vynálezu mohou existovat jako tautomery. Všechny odkazy, které jsou v popisu předmětného vynálezu učiněny na některý z těchto tautomerů sloučenin obecného vzorce (1) jsou rovněž míněny tak, že zahrnují všechny tautomerní formy a jejich směsi.

V popisu předmětného vynálezu jsou učiněny některé odkazy, jejich význam je následující :

(a) Termínem halogen se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.

(b) Termínem alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se vztahuje na alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobné další skupiny.

(c) Termínem alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se vztahuje na alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, t-butylová skupina a podobné další skupiny.

(d) Termínem alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se vztahuje na alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 • ·

9

9 • 9999 « · •9 9

9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, t-butoxyskupina, pentoxyskupina, hexoxyskupina, a podobné další skupiny.

(e) Označení -C(O)- nebo C(0) se vztahuje na karbonylovou skupinu vzorce :

O (f) Označeni _se vztahuje na vazbu, pro kterou není stereochemické uspořádání uvedeno.

(g) Označení se vztahuje na vazbu, která je nasměrována nahoru ven z roviny papíru.

(h) Označení _se vztahuje na vazbu, která je nasměrována dolů vzhledem k rovině papíru.

(i) V postupech přípravy (označovaných jako Příprava) a v příkladech provedení jsou uvedeny některé symboly, jejichž význam je následující :

gg - znamená mikrogramy, mg - znamená miligramy, g - znamená gramy, kg - znamená kilogramy, nmol - znamená nanomoly, mmol - znamená milimoly, mol - znamená moly, μΐ - znamená mikrolitry, ·· · • · 9 • 9 9 9

9 999

9 9

9 ml - znamená mililitry,

- znamená litry,

Rj? - znamená retenční faktor (neboli index) , °C - znamená stupně Celsia, bp - znamená teplotu varu, mm Hg - znamená tlak v milimetrech rtuťového sloupce, mp - znamená teplotu tavení, dec - znamená za rozkladu, [α] p ~ znamená specifickou rotaci D-čáry sodíku při 20 °C, zjištěnou v cele 1 decimetr, c - se vztahuje na koncentraci v g/ml, nM - označuj e nanomolární koncentraci, μΜ - označuje mikromolární koncentraci, mM - označuje milimolární koncentraci,

M - označuj e molárni koncentraci, psi - znamená libry na čtvereční palec,

HPLC - znamená vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, HRMS - označuje hmotové spektrum s vysokým rozlišením,

THF - označuje tetrahydrofuran, solanka - označuje nasycený vodný roztok chloridu sodného, L.O.D. - označuje ztrátu sušením,

AIBN - znamená 2,2’-azobisisobutyronitril, gCi - označuje mikrocurie,

i.p. - znamená intraperitoneálně,

i.v. - znamená intravenózně, a

DPM - znamená dezintegraci za minutu.

(j) Označení

*« ·· ► 9 9 9 » 9 9 9

999 99 9

9

99 znamená, že znázorněný zbytek je připojen na polohu 1 a substituent nebo substituenty znázornění symbolem R mohou být připojeny na libovolnou polohu 2, 3, 4, 5 nebo 6.

(k) Označení

se vztahuje na pyridylovou nebo substituovanou pyridylovou skupinu, přičemž se tímto označením míní to, že zbytek může být připojen buďto na polohu 2, na polohu 3 nebo na polohu 4, a dále se tímto označením míní to, že například, jestliže je tento zbytek připojen na polohu 2, potom substituent nebo substituenty reprezentované symbolem R mohou být připojeny na libovolnou polohu 3, 4, 5 nebo 6, přičemž jestliže je zbytek připojen na polohu 3, potom substituent nebo substituenty reprezentované symbolem R mohou být připojeny na libovolnou polohu 2, 4, 5 nebo 6, a dále jestliže je zbytek připojen na polohu 4, potom substituent nebo substituenty reprezentované symbolem R mohou být připojeny na libovolnou polohu 2, 3, 5 nebo 6.

(l) Termínem enantiomerní přebytek neboli ee se míní procentuální podíl, kterým je jeden enantiomer El v přebytku ve směsi dvou enantiomerů El plus E2, to znamená :

{(El + E2) : (El + E2)} x 100 = ee (m) Termínem jejich farmaceuticky přijatelné soli se ·· · • · • · · • · · · • ·*·· · · • · ·

• 4

4 4

4 4 999 vztahuje buďto na adični sůl s kyselinou nebo adični sůl s bazickou látkou, které jsou odvozeny od příslušných látek.

Termín farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou se vztahuje na veškeré netoxické organické nebo anorganické adični soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu reprezentovaných obecným vzorcem (1). Jako ilustrativní příklad anorganických kyselin, které tvoří vhodné soli, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodikovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou, a kovové soli kyselin, jako je hydrogenfosforečnan sodný a hydrogensíran draselný. Jako ilustrativní příklad organických kyselin, které tvoří vhodné soli, je možno uvést monokarboxylové, dikarboxylové a trikarboxylové kyseliny. Jako ilustrativní příklad těchto kyselin je možno uvést například kyselinu octovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu hydroxymaleinovou, kyselinu benzoovou, kyselinu hydroxybenzoovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu skořicovou, kyselinu salicylovou, kyselinu

2-fenoxybenzoovou, kyselinu p-toluensulfonovou a sulfonové kyseliny, jako je například kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina 2-hydroxyethansulfonová. Tyto soli mohou existovat buďto v hydratované formě nebo ve v podstatě bezvodé formě. Všeobecně je možno uvést, že tyto adični soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin podle vynálezu j sou rozpustné ve vodě a v různých hydrofilních organických rozpouštědlech, ve kterých na rozdíl od jejich volných bazických forem vykazuj í obecně vyšší teploty tání.

·· · • · ·

Φ · · • · · >·

ΦΦΦ Φ • · · · · · ·

Φ Φ ΦΦ * · · · · • Φ Φ · • · « · Φ Φ Φ · • Φ ·

Termín farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou je možno použít na libovolnou netoxickou organickou nebo anorganickou bazickou adiční sůl odvozenou od těchto sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (1). Jako ilustrativní příklad těchto bazických látek, které tvoří tyto vhodné soli, je možno uvést hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid barnatý, amoniak a alifatické, alicyklické nebo aromatické organické aminy, jako je například methylamin, dimethylamin, trimethylamin a pikolin. S těmito sloučeninami podle vynálezu mohou tyto bazické látky tvořit buďto jednosytné nebo dvojsytné bazické soli.

Výhodné formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (1) jsou uvedeny dále :

(1) Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých m je 2.

(2) Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých n je 0.

(3) Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých G-^ znamená skupinu -CE^- a G2 znamená skupinu -C(0)-.

(4) Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých m je 2, n je 0, G^ znamená skupinu -CH^- a G2 znamená skupinu -C(0)-.

(5) Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých znamená 3,4-dichlor skupinu.

·· ·

A A A· *·

A · · A A A A «··« « A A ft a > ·# A A A A » A A··· A A CA A A »*· M« A » A · · A A A A ·* · A< AA AA AA (6) Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Rj znamená tom vodíku a R2 znamená 3,4,5-trimethoxyskupinu.

(7) V případě sloučenin, ve kterých R^ není vodík, jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R3 znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

R4

ve kterých R4 má stejný význam jako bylo definováno shora.

(8) V případě sloučenin, ve kterých R3 není vodík, jsou ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R^ znamená zbytek

R₄

-N \ ve kterém R4 má stejný význam jako bylo definováno shora.

(9) V případě sloučenin, ve kterých R3 není vodík, jsou ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R2 znamená 2-methoxyskupinu a R3 je umístěn v poloze 5, přičemž znamená zbytek

R4

V

N • · • · ve kterém má stejný význam jako bylo definováno shora.

(10) Výhodné jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých A znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnuj ící

ve kterých R-^θ, E a X mají stejný význam jako bylo definováno shora.

(11) Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých A znamená zbytek

R10 \

O (CH₂)_P-N o

ve kterém R^q a p mají stejný význam jako bylo definováno shora.

(12) Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých A znamená zbytek

• · ve kterém £ je 1 a R-^θ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

(13) Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých A znamená zbytek

O ve kterém p je 1 a R-^θ znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu.

Kromě toho je třeba poznamenat, že další výhodná provedení sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (1) je možno vybrat podle konkrétních požadavků z jednoho nebo více výše uvedených výhodných provedení (1) až (13) sloučeniny obecného vzorce (1) nebo z příkladů konkrétních sloučenin uvedených v tomto textu.

Ilustrativní příklady sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnují následující látky. V této souvislosti je třeba poznamenat, že tyto příklady zahrnují jak (R)-isomery tak i (S)-isomery těchto sloučenin jak v poloze 3 uvedeného 3,3-disubstituovaného pyrrolidinového zbytku, tak v místě připojení karboxy-substituentu na cyklickém karboxamidu, v případech kdy to přichází v úvahu, a směsi těchto látek. Přehled těchto látek je pouze reprezentativní, přičemž tímto výčtem příkladných sloučenin není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.

• ·

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3-chlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazln-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoy1)-3-(2-(4-fenyl-4-((4- .

karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylplperazln-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((417 ·· ·· karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(4-chlorbenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3-(2-propyloxy)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3-(IH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(IH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(5-trifluormethyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l• · • · · · · · • · · · · · · · • φ · φ φφφφ φ • «φφφφφφ φφ φ » φφφ φφφ • · · ΦΦΦ· · · «· · ·· ·· ·· ·· yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)3- (2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;'

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl4- ((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(3-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin- 1-yl) karboxamido) piperidin-1-yl)propyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-3-(3-(4-fenyl- 19 • · fe fe · · • ·· · · ·· fe • · ·· fefefe · • · · · · · ·· ·· ·· ··

4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

·· · 99 ·· ·· ·· • · · · 9 · · · 9 · · * 9 * · 99 99 9 999

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)- 21 ·· · ·· φφ φφ ·· φφφ φφφφ φφφ· φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)- 3fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3-chlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((499 99

9 9

9 99

9 9

9 9

9 99

9 9 9 9

9999

99

9 9 9

9 9 ·

999 999 karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(4-chlorbenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3-(2-propyloxy)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)9 9 9

9 9 • 99 9 9 · ·

·

9«

9 9

99

9 9

9 9

99

99 ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3-(IH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(5-trifluormethyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl- 24

4

44 44 44

44 4 4 44 4

4 44 4 4 4 4

4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazinl-yl) karboxamido) piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(3-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)propyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-3-(3-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(299 9

9 9

9 9 (4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)- 3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

·· 9 • 9 99 99 99

999 9999 9999

9999 99 99 9999

9 9999 9 « 9 9 9 » 999 999

999 *99« 9 9

9 99 9« 99 99

1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3- (2- (4- (pyrid-2-yl) 4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

I ! ’ : ·

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl) karboxamido) piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin ;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)• 0 * 0« 0« · 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 00

4 0000 0 0 β 0 ·

0 0 »000 >« » 9 9 0»

0· » 0 0 »

0 0 0 <00 000

0 «9 90

3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-y1)ethyl)3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-y1)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ÍH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4feny1-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxypiperidin-lyl) karboxamido) piperidin- 1-yl) ethyl) -3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxyplperidin-l-yl)karboxamido)piperidi.n-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-2-yl)-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((3• ·

karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((3karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (3karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3- (3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxypiperidinl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4feny1-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxypiperidin-lyl) karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4- ((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4Η-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrld-4-yl)-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxypiperidln-l-yl)karboxamido)piperidin-l.-yl)ethyl) -3-(3,4-dichlorf enyl) pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

• · • φ φ φ φ • φ φ φ φ • · · · φφ φφ

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)plperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2karboxyplperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3- (3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-benzoyl-3-(2-(4-feny1-4-((2-karboxypiperidinl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxyplperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboxypiperidinl-yl) karboxamido) piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4- ((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)- 32 ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrld-3-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

« • · · • · o · • · · · · « « * · · ·· 4 > · · ► · · • · · « *» «

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((3karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((3karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (3karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxypyrrolidinl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((3-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((3-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((3-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxypyrrolidin-lyl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)- 34 • · <» ·

4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-lyl) ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperldln-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-lyl) ethyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

fefefe fefefe • fe fe • fe • fe • fe fefe • · · · • · · · • · · • fe ·· • · • fe ··

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((2-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((2-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (2karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-lyl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidin ;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

♦ · · • ·· · • · ·· ·· • 9 9 9 • 9 99 · · «

9 9 · ·· ··

9 9 9

9 9 9

9 9 9 • 999 999

9

9 99 l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-lyl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidln-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)-4((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(437 • Φ Φ · · φ φ • · · φφφφ • φφφ · φ φφ φ ΦΦΦΦΦ·· ·· · • · φ · φ φ φ ·· · φφ Φ· φφ φφ φ · · φ φ φ φ φ • φ φ « φ φ φ ♦ (pyrid-2-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (3karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (3karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (3karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxymorfolin-4yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidin ;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)plperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)♦ · 9 • ♦ * · ♦ · 9 · · • · ·· ·· · 9 * * · » · · piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboxymorfolin-4yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-4-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΊΗ-tetrazol-1-yl)benzoyl)3- (2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl).-3- (3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)4- ((3-karboxymorpholin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)• * • · • · · • · · ♦ · · • · · · • · « 9 • 9 9 · • · · · ·♦ ··

4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((3-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (2karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (2karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3- (4-fluorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin4- yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(IH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)999

* 4 4 · 4 • · 4 « piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

l-benzoyl-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-4-yl)4-((2-karboxymorpholin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)3-(2-(4-(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)plperldin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1—(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2(4-(pyrid-4-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

•

A A

A A A

A AAAA A

A ·

AA AA

A A A

A A A •AA AAA

A A

AA A·

A· AA

A A A A

A A A A

A A A A A

A A A A

AA AA

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-2-yl)4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin;

1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4(pyrid-2-yl)-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin.

Obecný postup přípravy sloužící k přípravě těchto sloučenin obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je znázorněn v dále uvedeném reakčním schématu (A). Reakční látky a výchozí materiály představují pro odborníky pracující v daném oboru snadno získatelné sloučeniny.

V tomto reakčním schématu A maj i všechny uvedené substituenty stejný význam jako již bylo uvedeno výše.

99

9 9 9

9 99

999 9999 9 9

9 99 99 99 99

Reakční schéma A

případný stupeň (III)

vzorec (l) • *

9·

9 9 9

9 9 · ··· ··· • 9

99 ·· · • ♦ ♦ • 9 · ·

9 9999 9

9 9

9 ·

·· • · ·

9

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (A) se ve stupni (I) hydroxyskupina vhodného 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidinu obecného vzorce (2) převede na vhodnou odštěpitelnou skupinu . Tímto vhodným 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidinem obecného vzorce (2) je sloučenina, ve které m, n, , G2, R-^, R2 a R3 mají vhodný význam z hlediska konečného produktu, to znamená sloučeniny obecného vzorce (1). Vhodný 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidin obecného vzorce (2) může rovněž mít stereochemické uspořádání vhodné z hlediska konečného produktu, to znamená sloučeniny obecného vzorce (1). Vhodná sloučenina obecného vzorce (2) může být rovněž připravena postupem popsaným v tomto popisu a rovněž uvedeným v patentech Spojených států amerických č. 5,340,822 a 5,635,510 a v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách VO 94/26735 a VO 96/06094. Vhodnou odštěpitelnou skupinou je skupina, která může být nahražena piperidinem obecného vzorce (3) za vzniku konečné sloučeniny obecného vzorce (1) nebo chráněné sloučeniny obecného vzorce (1).

Mezi vhodné odštěpitelné skupiny je možno zařadit chlor, brom, jod, mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem tímto není rozsah možných použitelných skupina nijak omezen. Výhodnou odštěpitelnou skupinou je mesylátová skupina. Konverze hydroxyskupin na odštěpitelné skupiny, jako je například chlor, brom, jod, mesylátová skupina a tosylátová skupina, je z dosavadního stavu techniky v tomto oboru všeobecně dobře známa.

Například je možno uvést, že se sloučeniny, ve kterých L-£ znamená brom, získaní kontaktováním· vhodného 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidinu obecného vzorce (2) s 1,0 až 1,5 molárními ekvivalenty bromidu uhličitého a 1,0 až ··

9 9 9

9 9 9

999 999

9

9

9 9

9

• 9

1,75 molárníml ekvivalenty trifenylfosfinu (viz. publikace P.J. Kocienski a kol., J. Org. Chem., 42, 353-355 (1977)). Tato reakce se provádí tak, že se spojí

3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidin obecného vzorce (2) s bromidem uhličitým ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform a potom se přidá roztok trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform. Všeobecně se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do teploty okolí. Obecně je možno uvést, že tato reakce vyžaduje k tomu aby proběhla 5 minut až 24 hodin. Získaný produkt je potom možno oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Sloučeniny, ve kterých představuje brom, je možno rovněž připravit kontaktováním vhodného 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidinu obecného vzorce (2) s malým molárním přebytkem dibromidu trifenylfosfinu (viz. publikace R.F. Borch a kol., J. Am., Chem., Soc., 99, 1612-1619 (1977)). Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a diethylether. Uvedená reakce se provádí v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například pyridin. Všeobecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 50 °C. Rovněž je možno obecně uvést, že získaný produkt se oddělí a přečistí metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

·♦ · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • · ··*· · « · · » · • · · · * · · ·· · ·· ·· tt tt « · ♦ · • · · · ·· · ··· • · tt «·

V alternativním provedení se sloučeniny, ve kterých znamená mesylátovou skupinu například připraví kontaktováním vhodného 3-(omega-hydroxyalkyl)pyrrolidinu obecného vzorce (2) s 1 až 2 molárními ekvivalenty methansulfonylchloridu. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform, toluen, benzen nebo pyridin. Rovněž se tato reakce provádí v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například triethylamin,

Ν,Ν-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin. Obecně je možno rovněž uvést, že se tato reakce provádí při teplotách pohybujících se v rozmezí od -20 °C do 50 °C. Všeobecně je třeba k provedení této reakce interval od 1 hodiny do 24 hodin. Získaný produkt je možno oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Sloučeniny obecného vzorce (2a) , ve kterých znamená jod, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (2a), ve kterých znamená mesylátovou skupinu, chlor nebo brom, výměnnou reakcí, například provedením Finkelsteinovy reakce.

Například je možno uvést, že sloučeninu obecného vzorce (2a) , ve které znamená mesylátovou skupinu, chlor nebo brom, je možno kontaktovat s 1,0 až 10,0 molárními ekvivalenty jodové soli, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný. Tuto reakci je možno provést ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton nebo butanon. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Dále je možno uvést, že tato reakce ke svému proběhnutí vyžaduje interval • · « · • flfl · • · · • ••fl · «

fl flfl • · · · • · · · «· flfl flflfl flflfl • · hodinu až 24 hodin. Takto získaný produkt je možno oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Podle tohoto reakčního schématu (A) se ve stupni (II) uvádí do reakce vhodný 3-(omega-L-^-alkyl) pyrrolidin obecného vzorce (2a) se vhodnou piperidinovou sloučeninou obecného vzorce (3) nebo se solí této sloučeniny. Touto vhodnou piperidinovou sloučeninou obecného vzorce (3) je sloučenina, ve které Ar-^ má požadovaný význam z hlediska finálního produktu obecného vzorce (1), a A’ znamená buďto A, který má požadovaný význam z hlediska finálního produktu obecného vzorce (1), nebof po odstranění chránící skupiny se získá požadovaný produkt obecného vzorce (1) obsahující A, nebo po amidaci se získá požadovaný produkt obecného vzorce (1) obsahující A.

Například je možno uvést, že vhodný 3-(omega-L-^-alkyl) pyrrolidin obecného vzorce (2a) se uvede do kontaktu se vhodnou piperidinovou sloučeninou obecného vzorce (3) nebo se solí této sloučeniny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (1) nebo chráněná sloučenina obecného vzorce (1). Tato reakce se provádí ve vhodném v podstatě bezvodém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, pyridin, acetonitril, toluen nebo dimethylformamid, přičemž se použije 1,0 až 6,0 molárních ekvivalentů vhodné bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo N,N-diisopropylethylamin.

V případě, že se použije sůl vhodného piperidinu obecného vzorce (3), potom se použije další molární přebytek vhodné bazické látky. Tuto reakci je možno usnadnit přídavkem ·· ft • * · • · · · ft · ftftftft ftftft ·» · ftft ftft • · · ft • ftftft • · · » · ft ftft · • ft ftft ·· ftft • · · • ft · • ftft ftftft • · ftft ftft katalytického množství, to znamená 0,1 až 0,5 molárního ekvivalentu, jodové soli, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný. Tuto reakci je možno obecně provést při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Obecně je možno uvést, že tyto reakce vyžaduj i reakční interval pohybující se od 1 hodiny do 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V alternativním provedení je možno tuto reakci provést ve vhodném směsném rozpouštědle, jako jsou například směsi toluen/voda, směsi ethylacetát/voda nebo směsi tetrahydrofuran/voda, přičemž se použije 1,0 až 6,0 molárních ekvivalentů vhodné bazické látky, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný. Jak již bylo výše uvedeno, v případě, že se použije sůl vhodné piperidinové sloučeniny obecného vzorce (3), potom je nutno použít dalšího molárního přebytku vhodné bazické látky. Reakční průběh je možno usnadnit přídavkem katalytického množství 0,1 až 0,5 molárních ekvivalentů jodové soli, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný. Tuto reakci je možno provést při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použité směsi rozpouštědel pod zpětným chladičem. Všeobecně je možno uvést, že tyto reakce vyžadují reakční interval pohybující se od 1 hodiny do 150 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařováni, triturace, chromatografické • · e ·· ·· rozdělování a rekrystalizace.

V tomto reakčním schématu (A) je uvedeno případě provedení stupně (III), ve kterém se chráněná sloučenina obecného vzorce (1) zbaví chránící skupiny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (1). Provedení reakce, při které se odstraňují chránící skupiny karboxyskupiny, obvykle používané jako vhodné chránící skupiny, jako jsou například skupiny popsané v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, je z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé.

Kromě toho je třeba uvést, že farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (1) se snadno připraví z těchto sloučenin obecného vzorce (1) aplikací metod a technických prostředků, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.

V následujícím reakčním schématu (B) je ilustrováno obecné schéma postupu přípravy alkoholů obecného vzorce (2), které se používají jako výchozí látky v postupu podle reakčního schématu A. uvedené reakční látky a výchozí sloučeniny j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru snadno dostupné. V tomto reakčním schématu (B) mají všechny substituenty stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud není výslovně uvedeno jinak.

• ·

Φ φ φ φ φφφ t φ φ φ φ « • ·· · · φ φ · • φφφ · ·· φ ·· φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φφ φ φ φφ

Reakční schéma Β

9 9

9 • 99 • 9

Reakční schéma B (pokračování)

o (2) ve kterém G_x je -CH₂- a G₂ je -C(O)51

O • A A· AA AA

A A A A A A A

AAA A A A A

AA A A AAA AAA

AA AAAA A A

A AA AA AA AA

Podle tohoto reakčního schématu (B) se ve stupni (I) alkyluje vhodná nitrilová sloučenina obecného vzorce (5) za použití vhodného chráněného alkoholu obecného vzorce (5b), přičemž se získá omega-(chráněná-hydroxyskupina)alkylnitril obecného vzorce (6).

Jako vhodné nitrilove sloučeniny obecného vzorce (5) je možno použít sloučeniny, ve které R| má požadovaný význam z hlediska konečného produktu obecného vzorce (1). Jako vhodného chráněného alkoholu obecného vzorce (5b) je možno použit sloučeniny, ve které m má požadovaný význam z hlediska konečného produktu obecného vzorce (1) a odštěpítelná skupina L₂ je skupina, která může být snadno nahražena aniontem odvozeným od vhodné nitrilové sloučeniny obecného vzorce (5). Mezi vhodné odštěpítelné skupiny je možno zařadit chlor, brom, jod a mesylátovou skupinu, přičemž jod a brom představují v tomto směru výhodné odštěpítelné skupiny, ovšem shora uvedeným výčtem není rozsah vhodných použitelných odštěpítelných skupin nijak omezen. Vhodné a použitelné chránící skupiny hydroxyskupiny Pg^ jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé, viz například skupiny uvedené v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, přičemž jejich výběr je možno uskutečnit obvyklým způsobem. Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu B je všeobecně výhodné ve stupni (I) použít jako chránících skupin tetrahydropyran-2-yl chránící skupinu a t-butyldimethylsilylovou chránící skupinu.

Při provádění tohoto postupu podle stupně (i) je možno například uvést vhodnou nitrilovou sloučeninu obecného vzorce (5) do kontaktu s 1,0 až 1,2 molárními ekvivalenty vhodného chráněného alkoholu obecného vzorce (5b). Tato «φ φ φφ «φ φφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φφ φ φφφφφφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φφ · «φ φφ φφ

ΦΦ reakce se provádí v přítomnosti přibližně ekvimolárního množství vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, bis-(trimethylsilyl)amid sodný, t-butoxid draselný nebo diisopropylamid lithný, přičemž výhodné je použití hydridu sodného a bis-(trimethylsilyl)amidu sodného. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do 0 °C. Obecně je možno uvést, že tato reakce vyžaduje reakční interval 1 hodinu až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (B) se ve stupni (II) gama-(chráněná hydroxyskupina)alkylnitril obecného vzorce (6) alkyluje ethylesterem kyseliny bromoctové, přičemž se získá nitrilesterová sloučenina obecného vzorce (7) .

Například je možno uvést, že se tento gama-(chráněná hydroxyskupina)alkylnitril obecného vzorce (6) uvádí do kontaktu s přibližně molárním ekvivalentem ethylesteru kyseliny bromoctové. Tato reakce se provádí v přítomnosti přibližně molárního ekvivalentu vhodné bazické sloučeniny, jako je například bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo diisopropylamid lithný. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Uvedenou reakci je možno obvykle provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do 0 °C. Obecně tato reakce vyžaduje reakční interval 1 hodinu až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou

9 • 9

I 9 9 9

9 9 9 9 9 • · 99 · 9 99 z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Podle tohoto reakčního schématu (B) se ve stupni (III) nitrilesterová sloučenina obecného vzorce (7) redukuje a cyklizuje, přičemž se získá 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)-5-oxopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (8). Tato cyklizace může nastat spontánně po provedení redukci nebo je možno tuto cyklizaci provést v odděleném stupni po oddělení uvedeného aminu jako meziproduktu.

Například je možno tuto nitrilesterovou sloučeninu obecného vzorce (7) uvést do kontaktu s přebytkovým podílem vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný, v přítomnosti hexahydrátu chloridu kobaltnatého nebo vodíku a za použití vhodného katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl nebo oxid platiny.

V případě, že se použije borohydrid sodný v přítomnosti chloridu kobaltnatého, potom se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Tuto reakci je možno obvykle provést při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 50 °C. Obyčejně je k provedené této reakce potřebný interval 1 hodina až 72 hodin. Obvykle uvedená cyklizace proběhne spontánně za uvedených podmínek. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce vodným roztokem kyseliny, odpařováni, triturace, chromatografické rozdělováni a rekrystalizace.

• · ·· · • · · • 111 • · · · ·

9 · *» · • · · · · · • · · 1 1 1· ·

V případě, že se použije Raneyův nikl, se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle obsahujícím amoniak, jako je například ethanol/vodný roztok hydroxidu amonného nebo methanol/vodný roztok hydroxidu amonného. Tuto reakci je možno obvykle uskutečnit při teplotě okolí až do teploty °C. Tato reakce se provádí za použití vodíku za tlaku v rozmezí od 103,5 kPa do 827,5 kPa (od 15 psi do 120 psi) ve vhodném zařízení, konstruovaném k provádění reakcí za tlaku, jako je například Parrova hydrogenační aparatura. Obvykle za těchto podmínek proběhne tato cyklizační reakce spontánně. Získaný produkt je možno oddělit opatrným odstraněním katalyzátoru odfiltrováním a potom odpařením. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V případě, že se použije oxid platiny, se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, chloroform, směsi ethanol/chloroform nebo směsi methanol/chloroform. Tuto reakci je možno obvykle provést při teplotě pohybující se od teploty okolí do 50 °C. Tato reakce se provádí za použití vodíku o tlaku v rozmezí od 103,5 kPa do 827,5 kPa (od 15 psi do 120 psi) ve vhodném zařízeni, konstruovaném k provádění za tlaku, jako je například Parrova hydrogenační aparatura. Obvykle se za uvedených podmínek získá amin jako meziprodukt a tento amin se oddělí opatrným odstraněním katalyzátoru filtrací a odpařením. Tento amin jako meziprodukt se potom cyklizuje účinkem zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, toluen nebo chlorbenzen. Tuto reakci je možno uskutečnit obvykle při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným

4*0 0 4 0 · 0 · 00

000 0 4 0 0 0000

4 4 0 0 000 0 0 0 0

0000000 00 40 000 000

000 0000 0 0 » 00 04 09 ·0 chladičem. Obvykle provedení této reakce vyžaduje použití reakčního intervalu 8 hodin až 48 hodin. Takto získaný produkt je možno potom přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělováni a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (B) se provádí případně stupeň (IV), při kterém se uvedená gama-(omega-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)-5oxopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (8) alkyluje vhodným alkylačním činidlem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (9). Tímto vhodným alkylačním činidlem je sloučenina obecného vzorce :

X₁-CH₂-(CH₂)_n-Ph₁ ve kterém je methansulfonylová skupina, chlor, brom nebo jod, n má vhodný význam ve vztahu ke konečnému produktu obecného vzorce (1), a

Ph| je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina obsahujíc! substituenty R₂ a R^ vhodné z hlediska potřeby finální sloučeniny obecného vzorce (1).

Například je možno uvést, že se 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)-5-oxopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (8) uvádí do kontaktu s 1 až 5 molárními ekvivalenty vhodného alkylačního činidla. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid. Tuto reakci je možno uskutečnit v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid • φ φ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ· φ · φφφ φ φφ φ draselný nebo diisopropylamid lithný, přičemž výhodné je použiti hydridu sodného a bis(trimethylsilyl)amidu draselného. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 50 °C. K provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakčního intervalu 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (Β), se ve stupni (V) sloučenina obecného vzorce (9) zbaví chránící skupiny, přičemž se získá alkohol obecného vzorce (2), ve kterém znamená skupinu -C(0)- a G2 je -CH2- . Provedení této reakce odstraňování chránící skupiny, jako například odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny používaných jako vhodné chránící skupiny, jako jsou například skupiny popsané v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Green, jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé.

Při provádění postupu podle reakčního schématu (B) se provádí případně stupeň (VI), při kterém se 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)-5-oxopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (8) redukuje, přičemž se získá 3-(gama(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) .

Například je možno uvést, že se 3-(gama-(chráněná aminoskupina)alkyl)-5-oxopyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (8) uvádí do kontaktu s přebytkovým množstvím vhodného redukčního činidla, jako je například • · ·· ·· • · « ♦ • ftft · • * · • · · • · · · • · ··<* ·♦ ·· lithiumaluminiumhydrid, hydrid hlinitý nebo borandimethylsulfidový komplex. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Dále je možno uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například zpracování boranovými nebo hliníkovými komplexy, extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (Β), se provádí případně stupeň (VII), při kterém se 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) aroyluje za použití vhodné aroyl-kyseliny aroyl-esteru, aroyl-halogenidu, aroyl-anhydridu nebo aroyl-směsného anhydridu, obecného vzorce

X₂-C(O)-(CH₂)_n-PH₂ přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (12). Touto vhodnou sloučeninou, aryl-kyselinou, aryl-esterem, aroyl-halogenidem, aroyl-anhydridem nebo aroyl-směsným anhydridem obecného vzorce

X₂-C(O)-(CH₂)_n-PH₂ je sloučenina, ve které X₂ znamená hydroxylovou skupinu, dále aktivovaný ester, jako je například O-hydroxysukcinimid, O-hydroxybenztriazol, aktivovaný ·

♦» 9 · 9 9 ·· • 99 9»«· 9 9 9 9

999 9 999 9 99 9

9999999 99 9« 999 999

CO 9999999 99

JO “ 99 9 99 99 99 99 odštěpitelná skupina, jako je například chlor, brom, nebo skupina, která tvoří anhydrid, nebo dále směsný anhydrid, přičemž n má požadovaný vhodný význam z hlediska finálního produktu obecného vzorce (1), a Ph₂ znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující R₂ a R^, které jsou vhodné z hlediska požadavku finální sloučeniny obecného vzorce (1).

Například je možno uvést, že se 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) uvádí do kontaktu s 1 až 1,5 molárním ekvivalentem vhodné aroyl-kyseliny, aroyl-esteru, aroyl-halogenidu, aroyl-anhydridu nebo aroyl-směsného anhydridu. Obvykle se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid nebo pyridin. Tato reakce se provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo pyridin. Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od -20 °C do 50 ”C. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 6 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělováni a rekrystalizace.

V alternativním provedení se například 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) uvádí do reakce s 1 až 1,5 molárníml ekvivalenty vhodné aroyl-kyseliny, arylesteru, arylhalogenidu, aroyl-anhydridu nebo aryl-směsného

9 · 9 · · · 9 · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9999 99 99 · · 999 99»

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 anhydridu. Tuto reakci je možno provést ve vhodném směsným rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran/voda, aceton/voda nebo ethylacetát/voda. Uvedená reakce se provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Tuto reakci je možno rovněž provádět v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný. Dále se obvykle tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 50 °C. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 24 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (Β), se ve stupni (VIII) sloučenina obecného vzorce (12) zbaví chránící skupiny, přičemž se získá alkohol obecného vzorce (2), ve kterém znamená skupinu -Ct^- a G£ znamená skupinu —C(0)— . Provedeni této reakce odstraňováni chránící skupiny, jako například odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny používaných jako vhodné chránící skupiny, jako jsou například skupiny popsané v publikaci Protectíng Groups in Organic Synthesis, T. Green, jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé.

Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (Β), se provádí případně stupeň (IX), ve kterém se 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) alkyluje vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce

X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ph₃ • · fe fefefe· • fefefe «fefefe

přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (13) Tímto vhodným alkylhalogenidem je uvedená sloučenina, ve které X^ znamená chlor, brom nebo mesylátová skupina, a n má požadovaný vhodný význam z hlediska finálního produktu obecného vzorce (1), přičemž Ph^ znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující R₂ a R^, které maj í vhodný význam z hlediska požadované konečné sloučeniny obecného vzorce (1).

Například je možno uvést, že 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) se uvádí do kontaktu s 1,0 až 1,2 molárním ekvivalentem vhodného alkylhalogenidu. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetonitril, toluen nebo dimethylformamid. Uvedená reakce se rovněž provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo pyridin. Tato reakce se rovněž obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použit reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělováni a rekrystalizace.

4

4

4

4 4

4

4

4

44

4 4 4

4 44

4 4 4

4 4 4 <4

V alternativním provedení se například uvádí do reakce 3-(gama-(chráněná hydroxyskupina)alkyl)pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce (11) s 1,0 až 1,2 molárními ekvivalenty vhodného alkylhalogenidu. Tato reakce se provádí ve vhodném směsném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran/voda, toluen/voda nebo ethylacetát/voda. Uvedená reakce se rovněž provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (B) se ve stupni (X) takto získaná sloučenina obecného vzorce (13) zbaví chránící skupiny, čímž se získá alkohol obecného vzorce (2), ve kterém G^ a G2 znamená skupinu -CH2- . Provedení této reakce odstraňováni chránící skupiny, jako například odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny používaných jako vhodné chránící skupiny, jako jsou například skupiny popsané v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Green, jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé.

V následujícím reakčním schématu (C) je ilustrován postup přípravy alkoholů obecného (2), ve kterém m je 2, a meziproduktů obecného vzorce (8), ve kterém m je 2, použitých při tomto postupu. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu alkoholů obecného vzorce (2), ve kterých ·· fl flfl flflfl flfl flflflfl flfl fl fl flflflfl flfl · flflfl flfl flfl fl flfl • fl flfl flfl • · flflflfl flfl fl flfl · • flfl flflfl flflfl • · flfl • fl flfl flfl m znamená 2. Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (C) jsou použity reakční látky a výchozí materiály, které jsou odborníkům pracujícím v tomto oboru běžně k dispozici, přičemž uváděné substituenty v tomto reakčním schématu mají stejný význam jako bylo definováno shora.

9

9

- 63 • ’ 9 9 9

9 9994

9 9

9

99 (

9 9 9 9

9 99 9

9 9

99

Reakční schéma C

stupeň (IX)

9 • 9 9

9 9 9

99999

9 9

9

99

9 9 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

99

99 • 9 9 9

9 9 9

999 999

9

9 99

Reakční schéma C (pokračování)

(8) ve kterém m je 2

G_x je -C{0) - a G₂ je -CH₂·· ► 9 9

I 9 9

9 9 « • 9 9 • 9 9 9

9 9999

9

99

9 9

99

9 9

9 ·

9· ··

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (C), se ve stupni (I) použije vhodná nitrilová sloučenina obecného vzorce (5), která se v tomto stupni podrobí bis-alkylaci za použití ethylbromacetátu, přičemž se získá nitril-bis-esterová sloučenina obecného vzorce (14). Vhodnou nitrilovou sloučeninou obecného vzorce (5) je sloučenina, která je definována v reakčním schématu B, stupeň (I).

Například je možno uvést, že se při provádění tohoto postupu vhodná nitrilová sloučenina obecného vzorce (5) uvádí do kontaktu s 2,0 až 3,0 molárními ekvivalenty ethylesteru kyseliny bromoctové. Tato reakce se provádí v přítomnosti přibližně 2,0 až 3,0 molárních ekvivalentů vhodné bazické sloučeniny, jako je například bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo diisopropylamid lithný. Uvedená reakce se rovněž provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do 0 °C. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, destilace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (C) se ve stupni (II) tato nitril-bis-esterová sloučenina obecného vzorce (14) redukuje a cyklizuje, přičemž se získá ester pyrrolidinu a kyseliny 5-oxo-3-octové obecného vzorce (15).

Například je možno uvést, že se tato ·· · ·* ·· • · · φφφφ φ φφφφ φ φ ·· φ φ φφφφ*·· ·· · · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·· • ·· · · ♦ nitril-bis-esterová sloučenina obecného vzorce (14) uvádí do kontaktu se vhodným redukčním činidlem, jako je například borohydrid sodný, v přítomnosti hexahydrádu chloridu kobaltnatého nebo vodíku a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl nebo oxid platiny, jako je to naznačováno v tomto reakčním schématu B, stupeň (III).

V alternativním provedení se například tato nitril-bis-esterová sloučenina obecného vzorce (14) uvádí do kontaktu s boranem nebo boranovým komplexem, jako je například borandimethylsulfidový komplex. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran. Obvykle je možno tuto reakci provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například zpracování ochlazením, extrakce, odpařování, triturace, destilace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Podle tohoto reakčního schématu (C) se provádí případně stupeň (III), ve kterém se ester pyrrolidinu a 5-oxo-3-octové kyseliny hydrolyzuje, přičemž se získá pyrrolidin-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (16).

Například je možno uvést, že se ester pyrrolidinu a 5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (15) uvádí do reakce se vhodným hydrolyzačním činidlem, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Tato «

9 9 9 · · ·

reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, směsi tetrahydrofuran/voda, methanol, směsi methanol/voda nebo směsi ethanol/voda. Obvykle je možno tuto reakci provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (C) se ve stupni (IV) tato pyrrolidin-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (16) redukuje, přičemž se získá

3-(2-hydroxyethyl)-5-oxopyrrolidin obecného vzorce (17).

Například je možno uvést, že se tato pyrrolidin-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (16) uvádí do reakce se vhodným boranovým reakčním činidlem, jako je například borandlmethylsulfidový komplex. Tato rekce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether. Tuto reakci je možno obvykle provádět při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Po dokončení této reakce se takto získaná reakční směs zpracuje opatrným přídavkem vhodného vodného roztoku kyseliny, jako je například 1 M roztok kyseliny chlorovodíkové. Získaný produkt se potom oddělí a přečistí metodami, které j sou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické zpracování a rekrystalizace.

• i 9 flfl ·· ·· fl« • · · · » » · · fl · « • flflfl · · · · · · · fl • ····· ·· · · «·· ··· ··· <*·· · · «· · >· ·· ·· ··

V alternativním provedení se pyrrolidin-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (16) redukuje, přičemž vznikne směsný anhydrid jako meziprodukt procesu a tento směsný anhydrid se potom uvádí do reakce se vhodným mírným redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný.

Například je možno uvést, že se pyrrolidin-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (16) uvádí do reakce s 1,2 až 1,7 ekvivalenty vhodné bazické sloučeniny, jako je například N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu pohybující se v rozmezí od -50 °C do 0 °C, přičemž výhodná teplota se pohybuje v rozmezí od -25 °C do -20 °C, načež se přidá 1,2 až 1,7 ekvivalentu isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Tato reakční směs se potom ponechá promíchávat po dobu 30 minut až 3 hodin, přičemž v průběhu tohoto intervalu nastává tvorba uvedeného směsného anhydridu. Po dokončeni přípravy tohoto směsného anhydridu se přidá borohydrid sodný. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známé, jako je například extrakce, odpařování, chromatografické zpracování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (C), se provádí ve stupni (V) chránění 3-(2-hydroxyethyl)5-oxopyrrolidinu obecného vzorce (17), přičemž vzniká 3-(omega-(chráněná hydroxyethylová skupina)-5-oxo-pyrrolidin obecného vzorce (8), který je použit v postupu podle reakčního schématu (B). Výběr a použití vhodných chránících skupin, jako jsou například skupiny uváděné v publikaci :

·· 9 « · · • · · · • · ···

9 9 • ···· β 9 • · 9

• β 99 • 9 · · • 9 9 9

999 9··

9 ·· 99

Protecting Groups ίη Organic Synthesis, T. Green, je z dosavadního stavu techniky běžně známé.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (C), se provádí případně stupeň (VI), ve kterém se ester pyrrolidinu a 5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (15) redukuje na 3-(gama-hydroxyethyl)pyrrolidin obecného vzorce (18), který je rovněž uváděn v postupu podle reakčního schématu (Β), případný stupeň (VI), přičemž se použije vhodného redukčního činidla k redukování jak amidové skupiny tak esterové skupiny.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (C), se ve stupni (VII) 3-(gama-hydroxyethyl)pyrrolidin obecného vzorce (18) aroyluje za použití vhodného aroyl-halogenidu, aryl-anhydridu nebo aryl-směsného anhydridu, přičemž se získá alkohol obecného vzorce (2). Vhodným aroyl-halogenidem, aroyl-anhydridem nebo aroyal-směsným anhydridem je sloučenina, která je uvedena v reakčním stupni (Β), případný stupeň (VII).

Například je možno uvést, že se při provádění tohoto postupu uvádí 3-(gama-hydroxyethyl)pyrrolidin obecného vzorce (18) do reakce s 1 až 1,1 molárníml ekvivalenty vhodného aroyl-halogenidu, aroyl-anhydridu nebo aroyl-směsného anhydridu. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dichlormethan, aceton, ethylacetát, toluen nebo diethylether. Uvedená reakce se rovněž provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například N-methylmorfolin, uhličitan sodný, triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od φ φ φ · ·· φ

-78 °C do teploty okolí. Dále je třeba uvést, že k provedení této reakce je obvykle zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 24 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V alternativním provedení je možno například uskutečnit postup, při kterém se 3-(omega-hydroxyethyl)pyrrolidin obecného vzorce (18) uvádí do reakce s 1 až 1,1 molárními ekvivalenty vhodného aroyl-halogenidu, aroyl-anhydridu nebo aroyl-směsného anhydridu za podmínek provádění Schotten-Baumannovy reakce. Tato reakce se provádí ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je například toluen/voda, aceton/voda, tetrahydrofuran/voda nebo ethylacetát/voda. Uvedená reakce se provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do 50 °C. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 15 minut až 24 hodin.

Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které j sou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního stupně (C) se provádí případně stupeň (VIII), podle kterého se ester pyrrolidinu a 5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (15) alkyluje vhodným alkylhalogenidem, přičemž se získá ester pyrrolidinu a l-arylalkyl-5-oxo-3-octové kyseliny ··

obecného vzorce (19). Vhodným alkylhalogenidem je sloučenina popisovaná v souvislosti s postupem podle reakčního schématu (Β), případný stupeň (IV).

Například je možno uvést, že se ester pyrrolidinu a 5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (15) uvádí do reakce s 1,0 až 1,2 molárními ekvivalenty vhodného alkylhalogenidu. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo dimethylformamid. Uvedená reakce se rovněž provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, t-butoxid draselný. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při prováděni postupu podle tohoto reakčního schématu (C), se ve stupni (IX) ester pyrrolidinu a 1-arylalkyl5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (19) hydrolyzuje, přičemž se získá pyrrolidin-l-arylalkyl-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (20).

Například je možno uvést, že se uvedený ester pyrrolidinu a l-arylalkyl-5-oxo-3-octové kyseliny obecného vzorce (19) uvádí do reakce se vhodným hydrolyzačním činidlem, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, směsi tetrahydrofuran/voda, methanol, směsi methanol/voda nebo směsi ethanol/voda. Uvedená reakce se obvykle provádí při • · · « · «« • · • · · • · · · « ·

A

teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu (C) se ve stupni (X) pyrrolidin-l-arylalkyl-5-oxo-3-octová kyselina obecného vzorce (20) redukuje, stejným způsobem který byl popsán v souvislosti s tímto reakčním schématem (C), stupeň (IV), přičemž se získá alkohol obecného vzorce (2), ve kterém m je 2, je skupina -C(0)- a G₂ je skupina -ch₂- .

V následujícím reakčním schématu (D) je popisován postup příptavy piperidinových sloučenin obecného vzorce (3) a (3a), které se používají jako výchozí sloučeniny v postupech podle reakčních schémat (A.l) a (A.2).

• 9

999 9· 99 99 ··· 9999 9

9999 9 9 99 ·

Reakční schéma D

Cl

(24) (3) • · 9 · 9 9 9 9 · · · 9 · ·

9 99 · · ·

Při provádění postupu podle tohoto reakčního stupně (D), se ve stupni (I) vhodný chráněný bis-(2-chlorethyl)amin obecného vzorce (21) alkyluje vhodným aryl-acetonitrllem obecného vzorce (5a), přičemž se získá chráněný 4-aryl-4-kyanopiperidin obecného vzorce (22). Tímto vhodným chráněným bis-(2-chlorethyl)aminem obecného vzorce (21) je sloučenina, ve které uvedenou chránící skupinou,

Pg₂, může být alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, p-toluensulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina nebo karbamátová skupina, jako je například t-butoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina. Vhodnou aryl-acetonitrilovou sloučeninou obecného vzorce (5a) je sloučenina, ve které Ar^ má požadovaný vhodný význam z hlediska finální sloučeniny obecného vzorce (1). Alkylace tohoto typu je z dosavadního stavu techniky všeobecně velice dobře známa a detailně popsána, přičemž několik příkladů této reakce je možno nalézt například v publikacích :

T. Cammack a P.C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23, 73-75 (1986) a C.V. Bercz a R.D. Ice, J. Pharmaceutical Sci., 21, 1316-1317 (1972).

Například je možno uvést, že se při provádění tohoto postupu vhodný chráněný bis-(2-chlorethyl)amin obecného vzorce (21) uvádí do reakce se vhodným aryl-acetonitrilem obecného vzorce (5a). Tato reakce se provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například amid sodný, hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný, t-butoxid draselný a disopropylamid lithný. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid a tetrahydrofuran. uvedenou reakci je možno provádět v přítomnosti 0,01 až 0,5 molárního ekvivalentu vhodného katalyzátoru, jako je například jodid sodný nebo jodid • · • · draselný. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 72 hodin. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V alternativním provedení je možno například zvolit postup, podle kterého se vhodná chráněná bis-(2-chlorethyl)aminová sloučenina obecného vzorce (21) uvádí do reakce se vhodným aryl-acetonitrilem obecného vzorce (5a) za podmínek fázového přechodu. Tuto reakci je možno provést ve vodě nebo v rozpouštědlovém systému, který obsahuje organickou fázi a vodnou fázi. Rovněž je možno tuto reakci provést v přítomnosti bazického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Uvedená reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, včetně kvarternlch amonných a fosfoniových solí, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumhydrogensulfát, hexadecyltributylfosfoniumbromid, benzyltrimethylamoniumchlorid a podobné další sloučeniny. Tato reakční směs se intenzivně promíchává, přičemž obvykle se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 100 °C. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 1 hodina až 24 hodin.

Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které j sou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (D), se ve stupni (II) 4-aryl-4-kyanopiperidin obecného ·» ·· ♦ · · « ♦ # ·· vzorce (22) hydrolyzuje na 4-aryl-piperidin-4-karboxylovou kyselinu obecného vzorce (23). Tuto hydrolýzu nitrilových sloučenin na kyseliny je možno provést za acidických nebo bazických podmínek, které jsou dobře známy a popsány v dosavadním stavu techniky. Výběr a použiti hydrolyzních podmínek, které jsou kompatibilní s použitou chránící skupinou, Pg2> je ^z dosavadního stavu techniky dobře známé a vysvětlené.

V této souvislosti je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru je patrná výhodnost pramenící z možnosti odstranění chránící skupiny Pg2 buďto před provedením tohoto stupně (II) nebo po provedení tohoto stupně (II). Například je možno uvést, že v případě, kdy Pg2 je benzylová skupina je možno chránící skupinu nejdříve odstranit, aby byl usnadněn průběh hydrolýzy nitrilové sloučeniny, a potom je možno tuto chránící skupinu znovu zavést po provedené hydrolýze. V případě, že je tato chránící skupina odstraněna, potom se po opětovném zavedení chránící skupiny, Pg2> již benzylové chránící skupiny nebo jiné skupiny, po hydrolýze získá

4-aryl-piperidin-4-hydroxylová kyselina obecného vzorce (23). V alternativním provedení může být chránící skupina, použitá při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (D), stupně (I) a (II), odstraněna a nahražena j inou chránící skupinou k usnadnění procesu odstraňování chránících skupin sloučeniny obecného vzorce (24) pro prováděni postupu podle tohoto reakčního schématu (D) ve stupni (IV). Zavedení chránících skupin aminové skupiny je z dosavadního stavu techniky v tomto oboru pro odborníky běžně známé a v publikacích vysvětlené, jako například je možno uvést publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Green, Wiley-Interscience (1981).

• · • · « 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (D) se ve stupni (III) ester 4-aryl-piperidin-4-karboxylové kyseliny podrobuje amidační reakci se vhodným karboxy-substituovaným cyklickým aminem, přičemž se připraví chráněný 4-aryl-4-karboxamido-piperidin obecného vzorce (24). Vhodným karboxy-substituovaným cyklickým aminem je sloučenina, která poskytuje skupinu A’, která je požadovanou skupinou A ve finálním produktu obecného vzorce (1), nebo sloučeninou, ze které vznikne po odstranění chránících skupin nebo po funkcionalizaci požadovaná skupina A z hlediska konečného produktu obecného vzorce (1). Jako ilustrativní příklad těchto vhodných karboxy-substituovaných cyklických aminů je možno uvést :

4-karboethoxypiperidin, 3-karboethoxypiperidin,

2- karboethoxypiperidin, 4-karbomethoxypiperidin,

3- karbomethoxypiperidin, 2-karbomethoxypiperidin,

4- karbo-n-propyloxypiperidin, 4-karbo-t-butyloxypiperidin, 3-karboethoxypyrrolidin, 2-karboethoxypyrrolidin,

3- karbomethoxypyrrolidin, 2-karbomethoxypyrrolidin,

4- karbomethoxymethylpiperazin, 2-karboethoxymorfolin,

3- karboethoxymorfolin, 4-karboethoxymethylpiperazin,

4- karbo-n-propyloxymethylpiperazin,

4-karbo-isopropyloxymethylpiperazin,

4-karbo-n-butyloxymethylpiperazin,

4-karbo-t-butyloxymethylpiperazin,

4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin, 4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl))karboxamido)piperidin,

4-fenyl-4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methy1piperazin-1-yl)karboxamido)piperidin,

4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin, • 9 · ·· 99 ·· ·· • 99 · · 9 · 999* <999 9··9 9999

4-fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin,

4-fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin,

4-karbo-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl-methoxy)methylpiperazin,

4-karbo-(karbo-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyloxy)methylpiperazin, a podobné další sloučeniny. Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmá výhodnost tohoto postupu, při kterém je možno karboxy-funkční skupinu vhodně karboxy-substituovaného cyklického aminu v dalším postupu zbavit chránící skupiny nebo nebo je možno po odstranění chránící skupiny provést další funkcionalizaci tak, aby se získal požadovaný substituent A z hlediska finální sloučeniny obecného vzorce (1). Mezi tyto reakce odstranění chránících skupin nebo funkcionalizační reakce je možno zařadit amidaci, hydrolýzu esterů, tvorbu esterů nebo transesterifikaci.

Amidačni reakce může proběhnout na kyselině obecného vzorce (23) nebo je možno kyselinovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce (23) nejdříve převést na aktivovaný meziprodukt, jako je například anhydrid, směsný anhydrid substituované fosforečné kyseliny, jako je například dialkylfosforečná kyselina, difenylfosforečná kyselina, halogenfosforečná kyselina, dále alifatické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina pivalová, kyselina 2-ethylmáselná, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová a podobné další látky, dále aktivovaný ester, jako je například fenolester, p-nitrofenolester,

2,4-dinitrofenolester, pentafluorfenolester,

- 79 4 4 4 4 4

444· 4 4 • · · · 4 4 · 4 • · · 4 · 4 · 4

44 4 4 44 4

4 4 · 4 444 ·44

4 4 4 4 4

4· 44 44

N-hydroxysukcinimidester, N-hydroxyftalimidester, l-hydroxybenzotriazolester a podobné další látky, dále aktivovaný amid, jako je například imidazol, dimethylpyrazol, triazol nebo tetrazol, nebo na meziprodukt vytvořený v přítomnosti adičního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid. Aktivované meziprodukty je možno připravit a použít přímo nebo je možno je připravit a isolovat před přídavkem vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu. V alternativním provedení je možno aktivované meziprodukty připravit, oddělit a přečistit před přídavkem vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu. Použití a příprava aktivovaných meziproduktů je z dosavadního stavu techniky dobře známa.

Například je možno uvést, že se sloučenina představující kyselinu obecného vzorce (23) uvádí do reakce s mírným molárním přebytkem vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu nebo se solí vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu v přítomnosti mírného molárního přebytku adičního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl-3ethylkarbodiimid. Tato reakce se provádí v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například Ν,Ν-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin nebo triethylamin, přičemž v případě, že se použije sůl vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu, potom se přidá další molárni podíl vhodné bazické sloučeniny. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform nebo dimethylformamid. Takto získaný produkt může být potom isolován a přečištěn metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto φφ · φφ ··

ΦΦΦ 9 9 9 9 Φ

ΦΦΦΦ φφφφ Φ

Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦφ Φ φ

ΦΦ Φ ΦΦΦΦ φφφφ

ΦΦ · φφφ oboru běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V alternativním provedení se například kyselina obecného vzorce (23) uvádí do kontaktu s 1,2 až 1,7 ekvivalenty vhodné bazické sloučeniny, jako je například N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Podobně jako bylo uvedeno výše je možno i v tomto případě uvést, že v případě, kdy se použije sůl vhodného karboxy-substituovaného cyklického aminu, potom se použije asi jeden další molární podíl vhodné bazické sloučeniny. Takto získaná reakční směs se potom před přídavkem 1,2 až 1,7 ekvivalentu isobutylesteru kyseliny chlormravenčí ochladí na teplotu pohybuj ící se v rozmezí od -50 °C do 0 °C, přičemž ve výhodném provedeni se použije teploty v rozmezí od -25 °C do -20 °C, Tato reakční směs se potom ponechá promíchávat po dobu 30 minut až 3 hodin k umožnění vzniku směsného anhydridu, představujícího meziprodukt procesu. Za současného udržováni teploty v rozmezí od -50 °C do 0 °C se potom přidá vhodný karboxy-substituovaný cyklický amin. Po dokončení přídavku tohoto aminu je možno potom zahřát tuto reakčni směs na teplotu místnosti. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 2 hodiny až 48 hodin.

Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu (D) se ve stupni (IV) chráněný 4-aryl-4-karboxamidopiperidin obecného vzorce (24) zbaví chránící skupiny, přičemž se získá piperidinová sloučenina obecného vzorce • ·

9

9 • 9

999

9 · 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

9 9999 9 9

9 9 9

9 (3). Proces odstranění chránících skupin aminové skupiny je z dosavadního stavu techniky dobře znám, přičemž je možno v této souvislosti uvést publikaci : Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981).

Kromě toho je třeba uvést, a pro odborníky pracující v daném oboru je tato skutečnost dobře známa, že 4-aryl-piperidin-4-karboxylovou kyselinu obecného vzorce (23) je možno připravit ze 4-aryl-4-kyanopiperidinu obecného vzorce (22) další hydrolýzou amidu 4-aryl-piperidin-4karboxylové kyseliny připraveného hydrolýzou 4-aryl-4-kyanopiperidinu obecného vzorce (22).

Například je možno uvést, že se vhodný 4-aryl-4-kyanopiperidin obecného vzorce (22) uvádí do kontaktu s bazickým peroxidem vodíku za vzniku amidu 4-aryl-4-karboxylové kyseliny a piperidinu nebo N-oxidu amidu 4-aryl-4-karboxylové kyseliny a piperidinu. Použití tohoto bazického peroxidu vodíku k hydrolýze nitrilů na karboxamidy je z dosavadního stavu techniky dobře známé a vysvětlené, například je možno uvést publikaci Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, lne. (1967). Hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný představují vhodné bazické látky pro tuto reakci. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, ethanol, methanol, směsi voda/ethanol nebo směsi voda/methanol. Uvedenou reakci je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakčni směsi ve vhodném rozpouštědle pod zpětným chladičem. Obvykle je k provedení této reakce zapotřebí použít reakční interval 4 hodiny až 4 dny. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu

4

4«

44 44

444 4444 4444

4444 44 44 4444

4 4444 4 4 4 4 4 4 444 444

444 4 4 · 4 4 4

4 44 44 44 4· techniky běžně známé, jako je například extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

V případě, že se při tomto postupu získá 4-aryl-4~amid karboxylové kyseliny-piperidin, potom se tato sloučenina zbaví chránící skupiny a vznikne amid 4-aryl-piperidin4-karboxylové kyseliny. V případě, že při tomto postupu vznikne N-oxid 4-aryl-4-amid karboxylové kyseliny-piperidinu, potom se tento produkt redukuje a zbaví chránící skupiny, přičemž se získá amid

4-aryl-piperidin-4-karboxylové kyseliny. V této souvislosti je třeba poznamenat, že odstranění chránící skupiny aminoskupiny a redukce aminoxidu může být provedena současně nebo je možno ji provést postupně. Provedeni této redukce aminoxidů je rovněž z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně;známé. Po redukování N-oxidu se chránící skupina aminoskupiny, Pg2> odstraní. Toto odstraňování chránících skupin, jako například odstraňování benzylové skupiny a substituované benzylové skupiny, je z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé a vysvětlené, viz například publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis,

T. Green. Takto získaný produkt je možno potom oddělit a přečistit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, jako je například filtrace, extrakce, odpařování, triturace, chromatografické rozdělování a rekrystalizace.

Z dosavadního stavu techniky je rovněž všeobecně známa ta výhodná skutečnost, že amid 4-aryl-piperidin-4karboxylové kyseliny je možno dále hydrolyzovat za acidických nebo bazických podmínek, přičemž se získá 4-aryl-piperidin-4-karboxylová kyselina obecného ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · · ««·· · · ·· ···· • · ···· · · · · · · ··· ··· ··· · · · · · ·

9 99 99 ·· ·· vzorce (23).

Příklady provedení vynálezu

Uvedené karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty obecného vzorce (1) podle vynálezu, postupy jejich přípravy, a rovněž testy jejich farmakologické účinnosti, budou v dalším blíže vysvětleny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příprava 1

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen p-toluensulfonát kyseliny 4-fenylpiperidin-l-karboxylové (v množství 97,5 gramu, což je 0,258 molu), Ν,N-diisopropylethylamin (použito 55 mililitrů, což je 0,316 molu) a dimethylformamid (900 mililitrů). K této směsi byl potom po kapkách přidáván roztok obsahující di-t-butyldiuhličitan (v množství 65,0 gramu, což je 0,30 molu) v dimethylformamidu (300 mililitrů). Po 20 hodinách byla tato reakční směs zředěna diethyletherem a extrahována třikrát vodou a potom solankou. Organická vrstva byla sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována, přičemž síran hořečnatý byl opláchnut dichlormethanem. Odpařením ve vakuu byla získána požadovaná

1-ΐ-butoxykarbony1-4-fenyl-piperidin-4-karboxylová kyselina.

V dalším postupu byla spojena tato l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-piperidin-4-karboxylová kyselina (v množství 18,7 gramu, což je 97,5 mmolů) s

N,N-dilsopropylethylaminem (34,0 mililitrů, což je 0,195 » · · • ·· • · molu) v dichlormethanu (400 mililitrů). Potom byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (v množství 13,2 gramu, což je 97,7 mmolu) a ethylisonipekotát (což je

4-karboethoxypiperidin) (v množství 14,0 gramů, což je 88,8 mmolu). Potom byl přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem a extrahována dvakrát vodou. Organická vrstva byla vysušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán 1-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4karboethoxypiperidin-1-yl)karboxamido)píperidin.

V dalším postupu byl potom spojen tento 1-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin (v množství 24,0 gramů, což je 56,6 mmolu) s dichlormethanem (200 mililitrů). Dále byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (50 mililitrů, 4 M roztok, což (je 200 mmolů). Po 3 hodinách byl přidán diethylether (400 mililitrů) a tato reakční směs byla zfiltrována, čímž byla po usušeni získána požadovaná titulní sloučenina.

Stejným způsobem jako je uvedeno shora bylo podle této Přípravy 1 připraveny následující sloučeniny :

a) hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperldinu za použití ethylnipekotátu (3-karboethoxypiperidin);

b) hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidinu za použiti hydrochloridu methylesteru DL-prolinu (hydrochlorid

2-karbomethoxypyrrolidinu);

• · • fe • fefe

c) hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinu za použití ethylpipekolinátu (2-karboethoxypiperidin) ;

d) hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidinu za použití

2-karboethoxymorfolinu;

Příklad 1

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu

1.1. Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pentandiové.

Podle tohoto postupu byl spojen 3,4-dimethoxyfenylacetonitril (20 gramů, což je 113 mmolů) a bezvodý tetrahydrofuran (100 mililitrů). Tato směs byla potom ochlazena na lázni suchého ledu a acetonu. Dále byl k tomuto podílu přidáván po kapkách roztok obsahující bis(trimethylsilyl)amid sodný (226 mililitrů, ve formě 1 M ·· ·

Β · · » · · · » ·····

Β 9 · ·· · • t ·Μ • · · I • · · # • · · 4 • 9 9 4

4»· · · «« *»

9 9 9

9 9 9

999 999 roztoku v tetrahydrofuranu, což je 226 mmolů). Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 10 °C a potom byla ponechána promíchávat po dobu 15 minut. Dále byla opět tato reakční směs ochlazena na lázni suchého ledu a acetonu a potom byl po kapkách přidáván ethylester kyseliny bromoctové (37,7 gramu, což je 226 mmolů). Po dokončení tohoto přídavku ethylesteru kyseliny bromoctové byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs rozdělena mezi diethylether a vodu. Organická vrstva byla extrahována vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čimž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 33% ethylacetátu v hexanu. Po odstranění použitého rozpouštědla ve vakuu při λ teplotě 82 °C byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R-p = 0,37 (silikagel, 33% ethylacetát v hexanu).

Analýza ^C18^H23^NO6 vypočteno : 61,88 % C 6,64 % H 4,01 % N nalezeno : 61,79 % C 6,62 % H 3,91 % N

1.2. Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4dimethoxyfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové.

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny

3-kyano-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pentandiové (použito 1,3 gramu, což je 3,24 mmolů) a hexahydrát chloridu kobaltnatého (1,54 gramu, což je 6,48 mmolů) v methanolu (50 mililitrů). Při udržování této reakční směsi na teplotě 20 °C nebo na teplotě nižší za pomoci ledové lázně byl po částech přidáván borohydrid sodný (v množství 2,17 gramu, což je 57 mmolů).

» · ·* *« ** «« • · · * · « « · 9 · • · · ···· ···· • ···> · · β · 9 9 909 999

9 9 9 9 9 9 9 t · «· 90 99 99

Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Potom byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a 1 M roztok kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla extrahována několikrát dichlormethanem, potom byly organické vrstvy spojeny, tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu sodného a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 20/1. Odstraněním použitého rozpouštědla ve vakuu při teplotě 82 °C byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,71 (silikagel, ethylacetát/methanol 5/1).

Teplota táni Analýza vypočteno nalezeno

116 - 118

6,89 % H 6,85 % H

4,56 % N 4,50 % N.

Ci6^H2iN0₅ 62,53 % 62,52 %

1.3. Postup přípravy (3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen lithiumaluminiumhydrid (použito 0,99 gramu, což je 26,0 mmolů) s bezvodým tetrahydrofuranem (20 mililitrů). Potom byl pomalu přidáván ethylester kyseliny (3-(3,4-dimethoxyfenyl)-5oxopyrrolidin-3-octové (v množství 2,0 gramy, což je 6,5 mmolu) jako roztok ve bezvodém tetrahydrofuranu (40 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 18 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni.

V dalším postupu byla přidána po kapkách voda (1 mililitr) takovou rychlosti, aby teplota reakční směsi nepřevýšila • · • A t>

A • A A · °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C, načež byl přidán 15% roztok hydroxidu sodného (1,0 mililitr).

Potom byla přidána voda (3 mililitry). Po 15 minutách byla tato reakční směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R.j? = 0,68 (silikagel, ethylacetát/methanol 5/1).

Analytický vzorek byl připraven následujícím způsobem : spojen byl 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 0,51 gramu, což je 2,02 mmolu) a kyselina šfavelová (v množství 0,18 gramu, což jsou 2,00 mmoly) v tetrahydrofuranu (70 mililitrů). Po 18 hodinách byla tato reakčni směs zfiltrována a usušena. Dále byla provedena triturace za použití diethyletheru (100 mililitrů), zfiltrován! a usušeni produktu ve vakuu při teplotě 81 °C, čimž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě své oxalátové soli.

Teplota tání : 140 - 142 °C.

Analýza vypočteno nalezeno ^C14^H21^NO3

56,30

56,15 ^C2^H2°4 6,79 % H 6,76 % H

4,10 % N 4,13 % N.

1.4.1

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen 3-(3,4dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 2,27 gramu, což je 9,03 mmolu) a N-methylmorfolin (v množství 2,48 mililitru, což je 22,6 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (100 mililitrů). Tato reakční směs byla ochlazena na teplotu -5 °C na lázni soli a ledu. K této reakční směsi byla potom přidán pomalým způsobem 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (v množství 2,2 gramu, což je • · • · » « • · • · · ·

9,5 mmolu) jako roztok v dichlormethanu (30 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs extrahována nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi 95% dichlormethanu v methanolu, za vzniku zbytku. Tento zbytek byl spojen s dichlormethanem (100 mililitrů) a získaný podíl byl extrahován třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla potom sušena síranem sodným, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 20/1 za vzniku oleje.

Rf = 0,14 (silikagel, ethylacetát/methanol v poměru 20/1). Sušením ve vakuu při teplotě 110 °C byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě sklovité hmoty.

Teplota tání : 60 - 62 *C

Elementární analýza C₂4^H3iN°7 vypočteno : 64,70 % C 7,01 % H 3,14 % N nalezeno : 64,40 % C 7,21 % H 2,85 % N.

1.4.2 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto provedení byl spojen 3-(3,4dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 5,34 gramu, což je 21,2 mmolu) a uhličitan sodný (v množství 1,24 gramu, což je 11,7 mmolu) ve směsi ethylacetátu a vody v poměru 4/1 (120 mililitrů). Tato reakční směs byla potom • · · ·· · · ·· φφφ φφφφ · · · · • φ φ · φ φ «· · ·· · • ······· φ · · φ φφφ φφφ ochlazena na teplotu -5 °C na lázni soli a ledu. Potom byl pomalu přidáván k této reakční směsi 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (v množství 5,14 gramu, což je 22,3 mmolu) ve formě roztoku v ethylacetátu (60 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn takovou rychlostí, aby teplota této reakční směsi nepřevýšila 0 °C. Po 18 hodinách se vydělila organická vrstva. Tato organická vrstva byla potom extrahována dvakrát 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Vodné vrstvy byly spojeny a tento podíl byl neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tento podíl neutralizovaných vodných vrstev byl potom extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán další zbytek. Tyto zbytky byly spojeny a zpracovány chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10/1, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zkombinován s dichlormethanem (100 mililitrů) a extrahován třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

= 0,23 (silikagel, ethylacetát/methanol v poměru 10/1).

1.5 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dimethoxyfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxy• · · fl · flfl · flfl flfl flfl flfl benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 0,43 gramu, což je 0,97 mmolů), triethylamin (3,3 mililitru, což je 2,4 mmolů) a bezvodý dichlormethan (30 mililitrů). Tato reakční měs byla potom ochlazena na teplotu -5 °C za pomoci lázně soli a ledu.

K tomuto podilu byl potom přidán methansulfonylchlorid (0,082 mililitru, což je 1,06 mmolů) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřevýšila 2 °C. Tato reakčni směs byla potom ohřátá na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs ochlazena přídavkem ledu. Organická vrstva se oddělila, přičemž potom byla tato vrstva extrahována třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tato organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0 ,*48 (silikagel, ethylacetát a methanol v poměru 20/1).

1.6 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použito 0,86 gramu, což je 1,64 mmolů), sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidln-l-yl)karboxamido)piperidinu a kyseliny chlorovodíkové (0,57 gramu, což je 1,97 mmolů), jodid sodný (0,25 gramu, což je 1,64 mmolů) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (použito 0,84 gramu, což je 6,6 mmolů) v acetonitrilu (12 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 10 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a zředěna • · · · · ♦ · • · · · · · · • · · · · · ·· • ······· ·· · • · · · · · · • · · ·« w · • · • · ·· ethylacetátem. V dalším postupu byla tato reakční směs extrahována třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

1.7 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu.

Při provádění tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidin (použito 0,3 gramu, což je 0,4 mmolů) a hydroxid lithný (60 miligramů, což je 2,4 mmolů) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (6 mililitrů/6 mililitrů). Po třech hodinách, kdy byly tato reakční směs koncentrována ve vakuu za účelem odstranění většiny tetrahydrofuranu, byla tato reakční směs zředěna vodou. Hodnota pH byla potom upravena přibližně na 7 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem, pH bylo upraveno podle potřeby k udržení hodnota 7 ve vodné vrstvě. Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 2

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((3-karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

• ·

och₃

2.1.1 Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)pentandiové

Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 1.1, přičemž bylo použito

3,4-dichlorfenylacetonitrilu (v množství 30,0 gramů, což je 0,161 molu).. Přečištěním rekrystalizaci z diethyletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina.

= 0,28 (silikagel, 20% ethylacetát/hexan),

Teplota tání : 68 - 69 °C.

Elementární analýza ^C16^H17^C12^N04 ^: vypočteno : 53,65 % C 4,78 % H 3,91 % N nalezeno : 53,69 % C 4,79 % H 3,93 % N

2.1.2 Postup přípravy diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)pentandiové

Při tomto postupu byl použit roztok obsahuj ící bis(trimethylsilyl)amidu (480 liber, což je 217 kilogramů, ve formě 1 M roztoku v THF), který byl ochlazen na teplotu asi -10 °C a potom byl promícháván. V dalším postupu byl potom přidán roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v methyl-t-butyletheru (34,5% hmotnostních, 125 liber * · roztoku, což je 56 kilogramů), přičemž tento přídavek byl prováděn takovým způsobem, aby teplota této reakční směsi se nezvýšila nad asi 10 °C. Potom byl zkombinován ethylester kyseliny bromoctové (94 liber, což je 42 kilogramů) a methyl-t-butyletheru (asi 125 liber, což je 56 kilogramů) a tento podíl byl ochlazen na teplotu přibližně -18 °C a potom byl přidáván roztok připravený shora uvedeným způsobem, což bylo prováděno v intervalu 60 až 90 minut. Po dokončeni reakce, což bylo určeno chromatografickou metodou, byla přidána voda (18 galonů, což je 68 litrů). V dalším postupu byl přidáván 12 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH přibližně 4. V případě, že pH klesne pod 3 je třeba použít 20% vodný roztok hydroxidu sodného ke zvýšení hodnoty pH na asi 4. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla extrahována solankou. Odpařením ve vakuu při teplotě asi 40 °C byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s isopropanolem (asi 45 liber, 20 kilogramů) a tento podíl byl odpařen ve vakuu při teplotě asi 40 °C, čímž byl získán zbytek. K tomuto zbytku byl přidán isopropanol (190 liber, kilogramů), získaný podíl byl ohřát na teplotu asi 35 °C a potom byl tento pódii ochlazen na teplotu asi -10 °C, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena filtrací, potom byla opláchnuta vodou chladným isopropanolem a odstředěna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě vlhkého koláče obsahujícího isopropanol.

2.2.1 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 1.2, přičemž bylo použito diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-(3,4·· φφ φφ ·· φφφφ φφφ φφφφ φφφ dichlorfenyl)pentandiové (10 gramů, což je 28 mmolů). Produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 3% methanolu v dichlormethanu a potom 6% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

2.2.2 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byla spojen diethylester kyselin 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)pentandiové (použito 32 gramů, což je 89 mmolů) s ethanol (150 mililitrů) v Parrově nádobě. Potom byl přidán Raneyův nikl (100 gramů) a vodný koncentrovaný roztok amoniaku (40 mililitrů). Tato reakční směs byla potom hydrogenována při 50 psi (344,7 kPa) po dobu 24 hodin. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a získaný pevný podíl byl opláchnut ethanolem. Odpařením filtrátu ve vakuu byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 6% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

= 0,34 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu).

Teplota táni : 87 - 90 °C.

Elementární analýza vypočteno : 53,18 % C nalezeno ; 53,34 % C ^C14^H15^C12^N03

4,78 % H 4,43 % N

4,71 % H 4,51 % N.

2.2.3

Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byl spojen Raneyův nikl (24 • ·

4 4 ·

4 4 4

4 4 «4

4 4 4

4 4 4 4

4 4

4 liber, což je 10,9 kilogramu) a vodný koncentrovaný roztok amoniaku (19 liber, což je 8,6 kilogramu). Potom byl přidán roztok diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)pentadiové kyseliny (15 liber, což je 6,8 kilogramu) a ethanol (117 liber, což je 53 kilogramy) v tlakovém reaktoru. Hydrogenace probíhala při tlaku 200 psi (1379 kPa) a teplotě 35 °C. Po 20 hodinách byla tato reakční směs ochlazena, reaktor byl odventilován, obsah byl vyčištěn dusíkem a zfiltrován. Podíl pevných látek byl opláchnut ethanolem. Odpařením filtrátu ve vakuu byl připraven zbytek. Tento zbytek byl potom krystalován rozpuštěním v ethylacetátu a potom triturován za použití roztoku heptanu, čímž byl připraven pevný produkt. Tento pevný podíl byl oddělen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Elementární analýza ^C14^H15^C12^NO3 vypočteno : 53,18 % C 4,78 % H 4,43 % N nalezeno : 53,18 % C 4,72 % H 4,46 % N

2.2.4 Postup přípravy ethylester kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidln-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)pentandiové (použito 6,7 kilogramu, vlhký koláč obsahující isopropanol, přibližně 3% L.O.D.) a 3C ethanol (52 kilogramů) v tlakovém reaktoru. Potom byl přidán Raneyův nikl ve vodě (17,5 kilogramu, přibližně 11 kilogramů aktivního katalyzátoru) a vodný koncentrovaný roztok amoniaku (8,7 kilogramu). Hydrogenace byla prováděna při tlaku 200 psi (1379 kPa) a teplotě 35 °C. Po dokončení této reakce byla reakční směs ochlazena, reaktor byl odventilován a vyčištěn dusíkem. Obsah byl zfiltrován přes filtrační pytel, produkt byl opláchnut ·· · 99 99 99 9« * · · 99·· · · · ···· 9 9 99 9 9 9 • 9999999 99 99 999 99

999 9999 9 · 99 99 99 99 ethanolem a potom byla provedena filtrace přes patronový filtr 0,2 mikronu, načež byl podíl pevných látek opláchnut ethanolem. Odpařením filtrátu ve vakuu byla získána požadovaná titulní sloučenina.

2.2.5 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byl zkombinován Raneyův nikl (dvakrát promytý vodou a dvakrát promytý ethanolem, použito

3,6 kilogramu), diethylester kyseliny 3-kyano-3-(3,4dichlorfenyl)pentandiové (použito 1260 gramů, což je 3,51 molu), ethanol (9 litrů) a vodný koncentrovaný roztok amoniaku (1,6 litru) v autoklávu o objemu 5 galonů (19 litrů). Hydrogenace byla prováděna při tlaku 55 psi (379,2 kPa). Po 20 hodinách byla nádoba odventilována, obsah byl přečištěn dusíkem a zfiltrován. Podíl pevných látek byl opláchnut ethanolem (použit asi 1 litr). Po odpaření filtrátu ve vakuu byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s ethylacetátem (10 litrů) a získaný podíl byl potom extrahován dvakrát vodou (1 litr) a potom solankou.

Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl vykrystalován z ethylacetátu (asi 1,8 litru) a heptanu (asi 7,2 litru), čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 98 - 99 °C.

2.3 Postup přípravy (3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl ochlazen roztok • · · • · · ft ftftft • · · · · · ftft· ft· · • ft • ftft · • ftftft • · · · · ft ftft · • ft ·· ftft ftft • ftft · • · · · • ftft ftftft • · • ft ftft lithiumaluminiumhydridu (použito 450 mililitrů, ve formě 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, což je 450 mmolů) na teplotu -10 °C na lázni ledu a acetonu. Potom byl přidán po kapkách roztok kyseliny sírové (12 mililitrů, 9,999%, což je

225,3 mrnolu) v tetrahydrofuranu (35 mililitrů). V této souvislosti je třeba připomenout, že je třeba dbát opatrnosti při přídavku této kyseliny sirové k tetrahydrofuranu a rovněž při přidávání tohoto roztoku kyseliny sírové v tetrahydrofuranu k roztoku lithiumaluminiumhydridu. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí a promíchávána po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl po kapkách přidán roztok ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin3-yl)octové kyseliny (použito 23,2 gramu, což je 73,6 mrnolu) v tetrahydrofuranu (70 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 45 do 50 °C po dobu 36 hodin. Potom byla tato směs ochlazena na ledové lázni.

V dalším postupu byl po kapkách přidán roztok tetrahydrofuranu ve vodě (v poměru 1/1, 70 mililitrů). Produkt byl zfiltrován a filtrační koláč byl opláchnut tetrahydrofuranem a dichlormethanem, přičemž byl zachován filtrát. Filtrační koláč byl spojen s roztokem tetrahydrofuranu, vody a 15% hydroxidu sodného (1 litr/70 mililitrů/20 mililitrů) a tato reakční směs byla intenzivně promíchávána po dobu 2 hodin. Tento podíl byl zfiltrován a získaný filtrát byl spojen s filtrátem získaným viz výše. Spojený podíl těchto filtrátů byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a usušen síranem hořečnatým, načež byl tento podíl zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Rekrystalizací tohoto zbytku z diethyletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina:

·· ·· ·· ·· • · · · · · * • · ·· · · · • · · · · ·· ·· ·« ··

Rf = 0,27 (silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,2),

Teplota tání : 91 - 94 °C.

Elementární analýza ^C12^H15^C12^N0 vypočteno : 55,40 % C 5,81 % H 5,38 % N nalezeno : 55,64 % C 5,88 % H 5,20 % N.

2.4 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-(3(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen 3-(3,4-dichlorfenyl)3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 288 miligramů, což je

1.1 mmolu) a N-methylmorfolin (0,25 mililitru, což je 2,27 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -78 °C na lázni suchého ledu v acetonu. Potom byl přidán roztok obsahující

3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (250 miligramů, což je 1,1 mmolu) v dichlormethanu (3 mililitry). Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 0 °C. Po 1 hodině byla tato reakční směs extrahována 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 50% ethylacetátu v hexanu a 6% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,38 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

2.5.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)(3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu • ·

99

9 9

9 9

- 100 • 9 9 · • 9 99

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.5, přičemž bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná sloučenina.

2.5.2 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 200 miligramů, což je 0,44 mmolu) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (v množství 0,17 mililitru, což je 0,97 mmolu) v dichlormethanu (25 mililitrů). Produkt byl potom ochlazen na ledové lázni. K tomuto produktu byl potom po kapkách přidáván methansulfonylchlorid (0,066 gramu, což je 0,57 mmolu). Po 2 hodinách byl tento podíl extrahován 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

= 0,42 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu),

Teplota tání : 64,0 - 66,0 °C).

2.5.3 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (použito 200 miligramů, což je 0,44 mmolu)

- 101 • · fe • · · • · fe · • fe fe 9 9 fe fefefe ·· fefe • fefe • fefe • · · fefe* • fe · fefe a N-methylmorfolin (v množství 0,97 mmolů) v toluenu (10 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán methansulfonylchlorid (v množství 0,066 gramu, což je 0,57 mmolů). Po 12 hodinách byla tato reakčni směs zředěna toluenem (20 mililitrů) a extrahována 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

2.6 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 1.6, přičemž byl použit 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin a sůl 4-fenyl-4((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinu a kyseliny chlorovodíkové, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

2.7 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((3-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 1.7, přičemž k přípravě této titulní sloučeniny byl použit 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin.

• 9 »4

9 9 9 • 9 9 9

Příklad 3

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((2-karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

102 • 9 9

9 9

9 9 9

9 999

9 9

9 9

99

9 9 9

9 9 9

OCH₃

3.1.1 Postup,přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-fenylpentandiové

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.1, přičemž bylo použito fenylacetonitrilu (v množství 5,85 gramu, což je 50,0 mmolů). Produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 20% ethylacetátu v hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Rj? = 0,23 (silikagel, 20% ethylacetát v hexanu).

3.1.2 Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-fenylpentandiové

Podle tohoto provedení byl spojen fenylacetonitril (použito 5,85 gramu, což je 50,0 mmolů) a tetrahydrofuran

103

9· 9 • * ·

• 9 9 9

9« 99 (140 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu asi 5 °C. Potom byl přidáván po kapkách roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (800 mililitrů, 1 M roztok v tetrahydrofuranu, což je 800 mmolů). Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí, načež byla ponechána promíchávat po dobu 1 hodiny. Takto získaný roztok byl potom převeden prostřednictvím kanyly do ochlazeného roztoku (na teplotu -8 ’C) ethylesteru kyseliny bromoctové (84,5 mililitru, což je 762 mmolů) v tetrahydrofuranu (500 mililitrů), přičemž přidávání bylo prováděno takovou rychlostí, aby teplota této reakční směsi nepřevýšila asi 20 °C. Potom byla tato reakční směs ponechána promíchávat při teplotě okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna diethyletherem (1,5 litru), načež byla extrahována nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, potom vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom podroben destilaci z baňky do baňky, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota varu : 140 - 150 °C (při 0,2 mm Hg, což je 26.6 Pa).

3.1.3 Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-fenylpentandiové

Podle tohoto postupu byl zkombinován fenylacetonitril (použito 175,5 gramu, což je 1,5 molu) a tetrahydrofuran (1,95 litru). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu asi 0 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván po kapkách během intervalu 15 minut roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (3,2 litru, 1 M roztok v tetrahydrofuranu, což odpovídá 3,2 molu). Po dokončení

« r

·· • »

104 ·· · β * · • · «· • · ·♦· β · · •·♦·· · · • · · tohoto přídavku byla tato směs zahřáta na teplotu okolí a potom byla ponechána promíchávat po dobu 1 hodiny. Takto získaný roztok byl potom přemístěn během intervalu asi 45 minut do chlazeného (na teplotu asi -20 °C) roztoku ethylesteru kyseliny bromoctové (v množství 510 gramů, což je 3,05 molu) v tetrahydrofuranu (1,95 litru). Tento roztok byl potom ohřát na teplotu okolí za současného promíchávání. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna diethyletherem (3 litry) a vodou (1,5 litru). V dalším postupu byl produkt extrahován dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2,25 litru) a potom solankou. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, přičemž byl získán zbytek. Tento zbytek byl destilován metodou destilace z baňky do baňky, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota varu : 180 - 190 °C (při 30 mm Hg, což je asi 4 kPa).

Elementární analýza ^C!6^H19^N04 vypočteno : 66,43 % C 6,62 % H 4,84 % N nalezeno : 66,34 % C 6,57 % H 4,82 % N

3.2.1 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 2.2.2, přičemž při tomto postupu bylo použito diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-fenylpentandiové, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina, charakterizovaná následuj ícím způsobem :

= 0,60 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

3.2.2 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-feny1-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

- 105

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-fenylpentandiové (použito 93 gramů, což je 321 molů) a ethanol (400 mililitrů) v tlakovém reaktoru o objemu 2 galony (7,56 litru). K této reakční směsi byl potom přidán Raneyův nikl (280 gramů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 50 °C, načež byla reakční nádoba natlakována vodíkem (200 psi, což je 1379 kPa). Po 15 minutách byl tento reaktor odventilován a přidán vodný koncentrovaný roztok amoniaku (120 mililitrů). V dalším postupu byl opět tento reaktor natlakován vodíkem (200 psi, což je 1379 kPa). Po 7 hodinách byl tento reaktor odventilován a reaktor byl potom ponechán stát po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a pevné látky byly opláchnuty ethanolem. Filtrát byl potom odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen se směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1/5 (500 mililitrů) a tato reakční směs byla ochlazena na teplotu -20 °C. Po 18 hodinách dekantování byla přidána směs diethyletheru a hexanu v poměru 1/5 (500 mililitrů), načež byla tato reakčni směs ochlazena na teplotu -20 °C, čímž vznikla pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena filtrací, načež byla triturována za použití diethyletheru a hexanu v poměru 1/5 (500 mililitrů). Potom byla tato látka odfiltrována a rozpuštěna v diethyletheru (300 mililitrů), načež byl přidán hexan (700 mililitrů) a tímto způsobem byl získán pevný produkt. Tato pevná látka byla oddělena filtrací a potom usušena, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Elementární analýza C-j^H^NO^ vypočteno : 68,00 % C 6,93 % H 5,66 % N nalezeno : 67,63 % C 6,99 % H 5,81 % N

- 106

3.2.3 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-fenylpentandiové (použito 396,6 gramu, což je 1,37 molu) a ethanol (4 litry) a dále koncentrovaný vodný roztok amoniaku (530 mililitrů) v autoklávu o objemu dvou galonů (7,56 litru). K této reakční směsi byl potom přidán Raneyův nikl (410 gramů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 24 °C a reakčni nádoba byla natlakována vodíkem na 205 psi (což je 17,2 kPa). Po 26 hodinách byl reaktor odventilován a vyčištěn dusíkem. Tato reakčni směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a pevné látky byly opláchnuty ethanolem (1,5 litru). V dalším postupu byl potom filtrát odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

3.2.4 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové.

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-fenylpentandiové (použito 243 gramů, což je 0,84 molu), ethanol 2,5 litru) a dále koncentrovaný vodný roztok amoniaku (325 mililitrů) a Raneyův nikl (250 gramů, předem promytý třikrát vodou) v autoklávu o objemu dvou galonů (7,56 litru). Reakční nádoba byla potom natlakována vodíkem o tlaku 200 psi (1379 kPa). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 50 °C. Po 24 hodinách byl reaktor odventilován a vyčištěn dusíkem. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a pevné látky byly opláchnuty ethanolem (1 litr). V dalším postupu byl potom filtrát odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

107

3.3.1 Postup přípravy 3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

a diethyletheru, ziskana požadovaný následuj ícími parametry :

Teplota tání : 115,0 - 117,0 °C R.j? = 0,03 (silikagel, 6% methanol v Elementární analýza ^C12^H17^N0 vypočteno : 75,36 % C 8,96 % H nalezeno : 75,78 % C 8,96 % H

Příprava této sloučeniny probíhala stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1.3, přičemž v tomto postupu byl použit ethylester kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin3-yl)octové (v množství 8,7 gramu, což je 35 mmolů), a tímto způsobem byl po rekrystalizací ze směsi dichlormethanu produkt specifikovaný dichlormethanu)

7,32 % N 7,45 % N

3.3.2 Postup přípravy 3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl zkombinován ethylester kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové (použito 301 gramů, což je 1,25 molu) a tetrahydrofuran (3,5 litru). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu přibližně 5 °C, Potom byl pomalu přidáván po částech během intervalu asi 45 minut roztok lithlumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (3,9 litru, ve formě 1 M roztoku, což je 3,9 molu). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C. Po 18 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni. Dále byla přidána směs vody a tetrahydrofuranu v poměru 1/1 (v množství 1,95 litru), přičemž přidávání této směsi bylo prováděno po kapkách takovou rychlostí, aby teplota této reakční směsi nepřevýšila 20 °C, a potom byla tato reakční směs míchána.

• · · · ·· ·· • · · · · · ·

- 108

Po 1,5 hodině byla tato reakční směs zfiltrována. Pevné látky byly suspendovány v diethyletheru (3 litry) a tato směs byla zfiltrována. Filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s dichlormethanem (4 litry) a tento podíl byl extrahován třikrát vodou (1 litr). Organická vrstva byla sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán podíl pevné látky. Tato pevná látka byla potom triturována diethyletherem (0,3 litru), oddělena filtrací, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina :

Rf = 0,12 (silikagel, dlchlormethan/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku v poměru 9/1/0,1).

3.3.3 Postup přípravy 3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen ethylester kyseliny kyseliny (3-fenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové (použito 171 gramů, což je 0,69 molu) a tetrahydrofuran (2 litry). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu přibližně 5 °C. Potom byl pomalu přidáván po částech během intervalu asi 15 minut roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (použito 2,24 litru, ve formě 1 M roztoku, což je 2,24 molu). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřáta na teplotu přibližně 60 °C. Po 18 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni.

V dalším postupu byla tato reakční směs pomalu zpracovávána přídavkem nasyceného vodného roztoku vinanů sodno-draselného (208 mililitrů). Po dokončení tohoto zpracovávání byl přidán síran sodný (100 gramů) a celit (150 gramů) a tato reakční směs byla promíchávána. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zředěna tetrahydrofuranem • φ • φ φ φ

- 109 ··· φφφφ φφφφ • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ

(2 litry) a zfiltrována. Podíl pevných látek byl suspendován v diethyletheru (2 litry) a tato suspenze byla potom zfiltrována. Filtráty byly spojeny a zkoncentrovány ve vakuu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Teplota tání : 106 - 110 °C.

Rf = 0,12 (silikagel, dichlormethan/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku v poměru 9/1/0,1).

3.4.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v přikladu 1.4.1, přičemž byl použit při tomto postupu 3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, a získána byla požadovaná titulní sloučeniny charakterizovaná následujícím způsobem :

Rf = 0,38 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

3.4.2 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.4.2, přičemž byl použit při tomto postupu 3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, a získána byla požadovaná titulní sloučeniny charakterizovaná následujícím způsobem :

Rf = 0,05 (silikagel, ethylacetát).

3.5 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 0,5

- 110 gramu, což je 1,3 mmolu), Ν,Ν-diisopropylethylamin (použito 0,5 mililitru, což je 2,9 mmolu) a bezvodý dichlormethan (17 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C za použití ledové lázně. V dalším postupu byl potom k této reakční směsi přidán methansulfonylchlorid (201 miligramů, což je 1,36 molu). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem a extrahována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla usušena síranem sodným, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina o následuj ících parametrech :

= 0,26 (silikagel, ethylacetát).

3.6 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.6, přičemž podle tohoto postupu byl použit 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin a sůl 4-fenyl-4-((2-karboethoxypiperidin1-yl)karboxamido)piperidinu s kyselinou chlorovodíkovou, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

3.7 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.7, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-fenylpyrrolidinu, a tímto způsobem byla připravena fl· ·· ‘ · · 4 • ·

- 111 požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 4

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

4.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.6, přičemž bylo při tomto postupu použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu a soli 4-fenyl-4-((2karbomethoxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidinu s kyselinou chlorovodíkovou, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

4.2 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu • · • ·

112

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1,7, přičemž při tomto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenin.

Příprava 2

Postup přípravy 4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen hydrochlorid N-benzyl-N-bis(2-chlorethyl)aminu (v množství 72,0 gramů, což je 269 mmolu) a pyrid-3-ylacetonitril (použito 31,8 gramu, což je 269 mmolu) a hexadecyltributylfosfoniumbromid (v množství 6 gramů) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (o koncentraci 50% hmotnostních, 400 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána na parní lázni a intenzivně promíchávána. Po 1,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí. V dalším postupu byla tato reakční směs extrahována třikrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny a tento podíl byl extrahován dvakrát vodným 10%-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodné vrstvy byly potom spojeny a zalkalizovány vodným roztokem hydroxidu sodného (o koncentraci 50% hmotnostních). Vodná vrstva byla zalkalizována a extrahována třikrát diethyletherem. Etherové vrstvy byly spojeny a usušena síranem hořečnatým a potom byl tento podíl zfiltrován, čímž byl získán filtrát. Tento filtrát byl přečištěn chlorovodíkem (plynným), čímž byl získán pevný produkt.

Tento pevný podíl byl oddělen filtrací a usušen ve vakuu při teplotě 65 °C a tímto způsobem byla získána hydrochloridová

113 • ·· ·· ·· sůl l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-kyanopiperidinu.

V dalším postupu byla tato hydrochloridová sůl l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-kyanopiperidinu (v množství 10,0 gramů, což je 28 mmolů) spojena s hydroxidem sodným (v množství 7,6 gramu, což je 190 mmolů) a vodou (2 mililitry) v ethylenglykolu (120 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 hodinách byla takto získaná reakční směs odpařena ve vakuu za vzniku zbytku. Tento zbytek byl spojen s methanolem (20 mililitrů) a ethanolem (20 mililitrů) a potom byla promíchávána za vzniku pevné látky. Tento pevný podíl byl oddělen odfiltrováním. V dalším postupu byl přidán ethanol (50 mililitrů) k takto získanému filtrátu a tento podíl byl promícháván po dobu 1 hodiny za vzniku druhého podílu pevné látky. Tento druhý podíl pevné látky byl odfiltrován a filtrát byl okyselen vodným roztokem 12 M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselený filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s dichlormethanem. Potom byla tato směs extrahována vodou. Hodnota pH takto získané vodné vrstvy byla potom zpravena na 7 za použití hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla potom odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek, přičemž tento zbytek byl spojen s ethanolem a znovu odpařen ve vakuu, opět za vzniku zbytku. Tento zbytek bylo potom spojen s methanolem a zahřát na teplotu asi 50 C, za vzniku suspenze. Takto získaná suspenze byla zfiltrována, načež byl k filtrátu přidán aceton (30 mililitrů) a tímto způsobem byl získán podíl pevné látky. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním, opláchnuta acetonem a usušena, čímž byla získána kyseliny l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)piperidin4-karboxylová.

• 9 • 9 99

9 9 9

9 99

114

9 9

9 9 9

99 • · 9 ·

9 9 9

999 999 ·

·

99

V dalším postupu byla potom tato l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina (v množství 5,1 gramu) spojena se 4-karboethoxymethylpiperazinem (5,8 gramu), hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (5,0 gramů) a l-hydroxybenzotriazolhydrátem (3,6 gramu) v dimethylformamidu (130 mililitrů). Po 60 hodinách byla tato reakční směs zředěna ethylacetátem (1 litr). Tato zředěná reakční směs byla potom extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem, zfiltrován a usušen, čímž byl získán l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin.

Rf = 0,52 (silikagel, dichlormethan/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku v poměru 90/10/1).

V dalším postupu byl potom tento l-benzyl-4-(pyrid3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin (v množství 1,9 gramu) spojen s ethanolem (9200 mililitrů). V dalším postupu bylo potom přidáno 5% paládium na aktivním uhlí (1,2 gramu). Hydrogenace byla potom prováděna v tlakové aparatuře při tlaku 448,2 kPa. Po 17 hodinách byla tato směs zfiltrována přes celit za účelem odstranění katalyzátoru, přičemž filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98/2, dichlormethanu a methanolu v poměru 96/4, dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v poměru 94/6/0,6 a potom dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku

115 amoniaku v poměru 94/8/0,6, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 5

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

5.1.1 Rozštěpení soli (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-panisoylvinnou a (R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-panisoylvinnou

Podle tohoto postupu byl spojen 3-(3,4-dichlorfenyl)3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 1,0 gramu, což je 38,5 mmolu) a butanon. Potom byl přidán roztok (R,R-di-p-anisoylvinné (použito 1,6 gramu, což je 38 mmolů) v butanonu (80 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 minutách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla dále ochlazena na lázni soli a ledu. Takto

4

116 ·· • 4 4 44 • 4 · • 444 • 4

vzniklý pevný podíl byl zfiltrován a tento podíl byl opláchnut butanonem. Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi vody a methanolu, čímž byla připravena sůl (S)-(-)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R-di-p-anisoylvinné kyseliny. Teplota tání : 201 - 204 °C (za rozkladu), [α]2θρ = -18,9° (c = 0,60, dimethylsulfoxid).

Rentgenografickou difrakční analýzou jednoho krystalu byla potvrzena (S)-konfigurace. Analýzou HPLC analytického vzorku volného aminu získaného extrakcí za použití kolony Chiralpak AD 25 cm x 0,46 cm, při které bylo jako elučního činidla použito směsi pentanu, methanolu a triethylaminu v poměru 80/10/0,1 při průtočném množství 1,0 mililitr/minutu, byl indikován enantiometrický přebytek 96% (96% ee), přičemž doba retence (S)-Isomerů byla 11,2 minuty a retenční doba (R)-isomerů byla 14,5 minuty.

5.1.2 Rozštěpení soli (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-panlsoylvinnou a hydrochloridové soli (R)-3-(3,4dichlorfenyl) -3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto provedení byla zkombinována (R,R)-di-p-anisoylvinná kyselina (použito 0,8 gramu, což je 19 mmolů) a vodný roztok 12 M kyseliny chlorovodíkové (0,16 mililitru, což je 19 mmolů) ve směsi vody a methanolu (10 mililitrů/10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom byl po kapkách přidán roztok 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu (použit 1,0 gram, což je 38,5 mmolů) v methanolu (10 mililitrů). Po 15 minutách byla takto získaná reakční směs pomalu ochlazena na teplotu okolí, načež byl tento produkt opláchnut vodou, čímž byla získána • · • · • ft

117 • ftftftft

sůl (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Teplota tání : 201 - 204 °C (za rozkladu).

Analýzou metodu HPLC, provedenou stejným způsobem jako v příkladu 5.1.1 byl indikován enantiomerní přebytek 97% (97% ee).

5.1.3 Postup přípravy a rozštěpení soli (S)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Při tomto postupu byl spojen ethylester kyseliny (3-(3,4-dichlorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)-octové (40 liber, což je 18,12 kilogramu) a tetrahydrofuran (260 liber, což je 117,8 kilogramu). Tato reakční nádoba byla potom přečištěna dusíkem. Potom byl přidán roztok borandimethylsulfidového komplexu (38 liber, což je 17,2 kilogramu, ve formě 2 M roztoku v tetrahydrofuranu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 60 hodinách byl tento produkt podroben destilování, přičemž vnitřní teplota stoupla na asi 70 °C, načež potom byla tato reakční směs pomalu ochlazena methanolem (650 liber, což je 281 kilogramů). V dalším postupu byla přidána kyselina methansulfonové (16 liber, což je 7,3 kilogramu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž odstraněním destilátu byla odstraněna většina zbytkového tetrahydrofuranu. Potom byl spojen methanol (v množství asi 18 galonů, což je asi 68 litrů) a (R,R)-di-p-anisoylvinná kyselina (32 liber, což je 14,5 kilogramu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a převedena do nádoby obsahující výše uvedený zbytek. Dále byly přidány zárodečné krystalky a tato reakční

118 ·· · ·« • · · · » * · · · · • ♦ ······ · • · · · · • * · · ·

směs byla potom pomalu ochlazena na teplotu 10 °C za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla oddělena a spojena s methanolem (145 galonů, což je 548 litrů) a vodou (145 galonů, což je 548 litrů). Tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byla tato reakční směs pomalu ochlazena na teplotu 10 °C, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena, přičemž po usušení byla získána požadovaná titulní sloučenina.

5.1.4 Rozštěpení za vzniku (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 4.5 gramu, což je 9,9 mmolu) a směs dichlormethanu a pyridinu (v poměru 6/1, 70 mililitrů). K této reakční směs byl přidán anhydrid kyseliny octové (použito 1,04 mililitru, 11,0 mmolů) a 4-dimethylaminopyridin (50 miligramů, což je 0,41 mmolu). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom rozpuštěn v ethylacetátu, načež byl extrahován 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 podíly po 200 mililitrech), dále nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, a tímto způsobem byl byl získán 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin.

R^ = 0,38 (silikagel, ethylacetát).

Elementární analýza pro ^C24^H27^C12^N06 ^:

- 119 2,82 % N 2,84 % N.

vypočteno : 57,07 % C 5,48 % H nalezeno : 57,67 % C 5,46 % H

V dalším postupu byl spojen 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin (v množství 6,6 gramu, což je 13,3 mmolu) a dichlormethan (100 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán silikagel (32 gramů). Vzniklá suspenze byla potom zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. V dalším postupu byl tento zbytek suspendován ve fosfátovém pufru (800 mililitrů, 0,1 M roztok, pH = 7,5; tento pufr byl připraven za použití 11,5 gramu kyseliny fosforečné H3PO4 (85 %), která byla zředěna na objem 1 litr deionizovanou vodou a potom byla hodnota pH upravena pomocí pevných pelet hydroxidu draselného na 7,5), přičemž byla získána suspenze. Tato suspenze byla potom zpracována Lipázou (13 gramů, EC 3.1.1.3, Type VII, z Candida cylindracea). Průběh reakce byl monitorován HPLC metodou v koloně Chiralpak AD cm x 0,46 cm, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi pentanu, ethanolu a methanolu v poměru 80/15/5, přičemž průtokové množství této eluční směsi bylo 1,0 mililitr/minutu. Alikvotní podíl k provedení analýzy byl připraven následujícím způsobem : roztok byl odstřeďován po

-J dobu 10 minut při 14000 cm'¹, potom byla odstraněna kapalina nad usazeninou (supernatant) a tento supernatant byl zkoncentrován pod proudem dusíku, přičemž byl získán zbytek, který byl potom rozpuštěn v dichlormethanu (použit přibližně 1 mililitr) a tento roztok byl použit k nástřiku do kolony pro analýzu. V okamžiku, kdy byl zjištěn uspokojivý enantiomerní přebytek (ee) (to znamená > 95% ee) v případě (+)-acetátu, byla reakční směs zfiltrována. Pevný podíl byl opláchnut dichlormethanem (8 podílů po 500 mililitrech). Tento filtrát byl potom extrahován dichlormethanem (8 podílů

120 po 500 mililitrech). Pevné látky byly potom podrobeny chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 6 % methanolu v dichlormethanu. Spojené eluční podíly a extrakty byly zkoncentrovány ve vakuu za vzniku zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografický na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a tímto shora uvedeným způsobem byl získán (+)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin

Rf = 0,38 (silikagel, ethylacetát).

Elementární analýza pro ^C24^H27^C12^N06 vypočteno : 57,14 % C 5,59 % H nalezeno : 57,37 % C 5,45 % H [α]2θρ _ +36,4° (c = 0,894, chloroform).

0,5 H₂0: 2,78 % N 2,87 % N.

V dalším postupu byl spojen (+)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin (použito 670 miligramů, což je 1,35 mmolů) a vodný roztok hydroxidu lithného (4,2 mililitru, ve formě 1 M roztoku v methanolu (15 mililitrů)). Po 3,5 hodinách byl tento roztok zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom rozpuštěn v dichlormethanu a extrahován 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom sušen za vysokého vakua po dobu 18 hodin, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)- 3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin. Rf = 0,11 (silikagel, ethylacetát).

- 121 • A A • A A • · · · • AAAA • · ·

Α· A • A ··

5.2.1 Postup přípravy (S)-(+)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byla spojena sůl (S)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R.R)-di-p -anisoylvinné kyseliny (použito 0,14 gramu, což je 0,21 mmolu), ethylacetát (15 mililitrů), acetonitril (6 mililitrů), voda (6 mililitrů) a hydrogenuhličitan sodný (0,09 gramu, což je 1,03 mmolu). Tato reakčni směs byla ochlazena na teplotu 0 °C na lázni soli a ledu. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán

3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (v množství 0,048 gramu, což je 0,21 mmolu). Po 30 minutách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí. Po 30 minutách při teplotě okolí byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva byla potom extrahována 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R^ = 0,11 (silikagel, ethylacetát), = +61,7° (c = 1,01, methanol).

5.2.2 Postup přípravy (S)-(+)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolldinu.

Podle tohoto postupu byla spojena sůl (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R.R)-di-p -anisoylvinné kyseliny (použito 6,0 gramů, což je 8,84 mmolu), aceton (40 mililitrů), voda (40 mililitrů), hydroxid sodný (0,335 gramu, což je 8,87 mmolu)

- 122 • · 9 • 9 9 9« • 9 ·· » 9 9 · > 9 9 9 •99 999 a hydrogenuhličitan sodný (3,73 gramu, což je 8,8 mmolu). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu asi 0 °C.

V dalším postupu byl potom přidán roztok

3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu (použito 2,2 gramu, což je 9,7 mmolu) v acetonu (12 mililitrů) v intervalu asi 15 minut. Po 3 hodinách byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva byla potom extrahována 1 M roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom solankou. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, načež byl tento podíl zfiltrován a odpařen ve vakuu, přičemž tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R_f = 0,11 (silikagel, ethylacetát).

5.3 Postup přípravy (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto postupu byl použit (S)-(+)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4,5dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin v množství 1,351 mmolu) a methansulfonylchlorid (v množství 0,14 mililitru, což je 1,81 mmolu), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,27 (silikagel, ethylacetát).

5.4.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazlnl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

123 • · · - - * • · · • · · · • · • · ··

Podle tohoto postupu byl spojen (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použity 2 gramy),

4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (použito 5,9 gramu) a N,N-diisopropylethylamin (1,53 gramu) v acetonitrilu (40 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 12 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně ethylacetátu, směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98/2, směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96,5/3,5, směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95/5 a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 94/6, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,43 (silikagel, dichlormethan/methanol v poměru 9/1).

5.4.2 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena kyselina

3,4,5-trimethoxybenzoová (použito 3,5 kilogramu, což je

16.5 mmolu) a 1,2-dimethoxyethan (14,2 kilogramu) a potom byl přidán dimethylformamid (4 gramy). Tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni. K této reakční směsi byl potom přidán oxalylchlorid (použito 2,99 kilogramu, což je

23.5 mmolu), což bylo provedeno v intervalu 50 minut takovým způsobem, aby teplota této reakční směsi nepřevýšila přibližně 19 °C. Po 20 hodinách byla tato reakční směs • ·· • · · • · ·

- 124 ·· · • ♦ · · • · · · · · • · · ·· · zkoncentrována ve vakuu při teplotě 25 °C za účelem odstranění asi 3,7 kilogramu destilátu, přičemž tímto způsobem byl získán roztok 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu.

Dále byla spojena sůl (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)- 3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny (použito 9,05 kilogramu, což je 13,3 molu) a uhličitan draselný (6,42 kilogramu) v acetonu (27,2 kilogramu). Tato reakční směs byla ochlazena na asi 5 °C, načež byla přidána voda (8,3 galonu, což je 31,4 litru). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu asi 3 °C a potom byl pomalu přidáván roztok 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu (14,0 kilogramu; 26,9% roztok v 1,2-dimethoxyethanu, 16,3 molu), což bylo provedeno v intervalu asi 25 minut. Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zahřáta na 25 °C. Tato reakční směs byla potom zředěna toluenem (použito 36,35 kilogramu). Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla extrahována roztokem vody (2 galony, což je 7,5 litru) a 3 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 kilogramy) a potom solankou. Organická vrstva byla potom zkoncentrována ve vakuu tak, aby byl získán zbytek přibližně 5 galonů (což je 18,9 litru).

V dalším postupu byl přidán toluen (18,2 kilogramu) a potom byla tato reakční směs znovu zkoncentrována ve vakuu tak, aby byl získán zbytek asi 5 galonů (což je 18,9 litru). Dále byl přidán toluen (36,15 kilogramu) a tato směs byla ochlazena an teplotu asi -3 °C. V dalším postupu byl přidán N-methylmorfolin (použito 6,85 kilogramu, což je 67,7 molu) a potom methansulfonylchlorid (použito 3,40 kilogramu, což je 29,7 molu). Po dokončení této reakce byla přidána voda (použito 4,8 galonu, což je 18,1 litru) a takto získaná reakční směs byla zahřáta na teplotu přibližně 25 °C. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla

125 ·· · ·· ·« • · · 9 9 9 • · · · fefefe#

9999999 99

9 9 9 9 fe ·· » ·· fe· ·· ·· • fefe · • · · · • fefefe · · fe • · • fe fefe extrahována 3 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (použito 18,1 kilogramu). Opět byly odděleny jednotlivé vrstvy, čímž byl získán roztok (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

V dalším postupu byl spojen výše uvedený roztok (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu, uhličitan draselný (použito 4,07 kilogramu, což je 29,5 molu),

4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (12,0 molu) a voda (3,3 galonu, což je

12.5 litru). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 70 °C. Po dokončení této reakce byla tato reakční směs zředěna methylethylketonem (18,1 kilogramu) a po 15 minutách promíchávání byly jednotlivé vrstvy odděleny. Organická vrstva byla potom extrahována vodou (3,4 galonu, což je 12,8 litru) a potom byla zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

5.5 Postup přípravy hydrochloridu (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-ylethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (v množství 1,1 gramu) a dichlormethan (50 mililitrů). Potom byla tato reakční směs ochlazena na ledu. Potom byla přečištěna chlorovodíkem (plyn, použito asi 1,6 gramu), což probíhalo po dobu asi 10 minut. Odpařením ve vakuu byl získán zbytek, do kterého byly * φ φ

126

Φ φ φφφ • φφφ φ φ φ • ·# φ φ φ * φφ • Φ φφ φ φ φ φ • · · φ φ φφφ φφφ φ φ • φ φ φ přidány dva podíly ethanolu (50 mililitrů) a potom byl získaný produkt odpařen ve vakuu, čímž byla po usušení získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 6

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4(pyrid-3-yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

6.1 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-(pyrid-3-yl)-4-((4- karboxymethylpiperazinl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu a chlorovodíkové kyseliny.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-pyrld-3-yl)-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,3 gramu, což je 0,4 mmolu) a hydroxid lithný (59 miligramů, což je 2,34 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (6 mililitrů/6 mililitrů). Tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni. Po 2

99

9 9

9 99

9

9 • ·

127

9

9 9 * · · ♦ • 9 9999

9 9

9 • 99

99 hodinách byla tato směs odpařena ve vakuu za účelem odstranění tetrahydrofuranu, načež byla ochlazena na ledové lázni a tato vodná reakční směs byla potom okyselena (na hodnotu pH přibližně 5) za pomoci vodného 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH této vodné reakční směsi byla potom upravena na přibližně 7 za použití hydrogenuhličitanu sodného a potom byla tato reakční směs extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého a zfiltrována. Získaný filtrát byl potom přečištěn plynným chlorovodíkem a potom byl tento podíl odpařen ve vakuu, čímž byla po usušení získána požadovaná titulní sloučenina.

R-p = 0,71 (silikagel, dichlormethan/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku v poměru 80/20/1).

Příprava 3

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu

Podle tohoto postupu byla spojena l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-piperidin-4-karboxylová kyselina (v množství 27,0 gramu, což je 88,5 mmolu),

N,N-diisopropylethylamin (použito 34 mililitrů, což je 0,195 molu), 4-karboethoxymethylpiperazin (5,8 gramu) a l-hydroxybenzotriazolhydrát (použito 13,2 gramu, což je 98 mmolů) v dichlormethanu (400 mililitrů). Potom byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (použito 18,7 gramu, což je 87,5 mmolu). Po 20 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem a extrahována dvakrát vodou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo ·

128

• · · ♦ • 9 · ·

111 111 použito postupně směsi 20%-ního ethylacetátu v hexanu, ethylacetátu, směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 94/6 a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90/10, čímž byl získán l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl))karboxamido)piperidin.

V dalším postupu byl potom tento 1-t-butoxykarbonyl4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl))karboxamido)piperidin (v množství 37,5 gramu, což je 78 mmolů) spojen s dichlormethanem (300 mililitrů). K tomuto roztoku byl potom přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (70 mililitrů, 4 M roztok, což je 280 mmolů). Po 5 hodinách byl přidán diethylether a míchání této reakční směsi bylo prováděno tak dlouho, dokud se nevytvořil podíl pevné látky. Tato pevná látka yla potom oddělena, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 7

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pyrrolidinu.

O

H0₂'

och₃ och₃

129 flfl · fl · · • flflfl • ·flflflfl • · · fl· · ·* ·♦ • · · · fl fl flfl • · · · • *· * ·· flfl ·· flfl • ♦· ♦ • ·· fl •flfl ··· • fl •fl »fl

7.1.1 Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-(3,4-dimethylfenyl)pentandiové

Při tomto postupu byl spojen

3,4-dimethylfenylacetonitril (50,0 mmolů) a tetrahydrofuran (140 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu přibližně 5 °C. K této reakční směsi byl potom po kapkách přidán roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (800 mililitrů, 1 M roztok v tetrahydrofuranu, 800 mmolů). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs ohřátá na teplotu okolí a dále byla ponechávána promíchávat po dobu 1 hodiny. Tento roztok byl potom přemístěn za pomoci kanyly do ochlazeného roztoku (na teplotu -8 °C) ethylesteru kyseliny bromoctové (použito 84,5 mililitru, což je 762 mmolů) v tetrahydrofuranu (500 mililitrů), což bylo provedeno takovou rychlostí, aby teplota této reakční směsi nepřevýšila přibližně 20 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna diethyletherem (1,5 litru) a extrahována nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, potom vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

7.1.2 Postup přípravy diethylesteru kyseliny

3-kyano-3-(3,4-dimethylfenyl)pentandiové.

Podle tohoto postupu byl použito roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (v množství 423 mililitrů, 1 M roztok v tetrahydrofuranu, 723 mmolů), který byl ochlazen na teplotu 0 °C na ledové lázni. V dalším postupu byl potom přidán roztok 3,4-dimethylfenylacetonitrilu (50,0

9 9 9

9 99

9

Φ

130

ΦΦ φ 9 9 9

9 9 9

9 999

9 9

9 9 9

9999 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 mmolů) v tetrahydrofuranu (130 mililitrů), což bylo provedeno v intervalu asi 1,5 hodiny. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs zahřáta na okolní teplotu a potom byla ponechána promíchávat. Po 2 hodinách byl takto získaný roztok přemístěn za pomoci kanyly do ochlazeného roztoku (na teplotu -50 °C) ethylesteru kyseliny bromoctové (použito 126 gramů, což je 757 mmolů) v tetrahydrofuranu (250 mililitrů). Po dokončení tohoto přemístění byla tato reakční směs ohřátá na teplotu okolí.

Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna diethyletherem (použito 500 mililitrů) a extrahována vodou, 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Rekrystalizací tohoto zbytku z diethyletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.

7.2.1 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 2.2.2, přičemž podle tohoto provedeni bylo použito diethylesteru kyseliny 3-kyano-3(3,4-dimethylfenyl)pentandiové, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

7.2.2 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-(3,4-dimethylfenyl)pentandiové (použito 56 gramů, což je 177 mmolu) a ethanol (500 mililitrů) v Parrově

131 ·· · t · 9

9 9 9 • 99999

9 9

9

99

9 9 « • 9 99

9 9 9 9 • ·9 9

9 9 9

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 aparatuře. V dalším postupu byl přidán Raneyův nikl (50 gramů) a vodný koncentrovaný roztok amoniaku (85 mililitrů). Tato reakční směs byla potom hydrogenována při teplotě 50 °C a tlaku 100 psi (689,5 kPa) po dobu 48 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a pevné látky byly opláchnuty ethanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 6% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

7.3 Postup přípravy (3-(3,4-dimethylfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2,3, přičemž podle tohoto provedení bylo použito ethylesteru kyseliny (3-(3,4-dimethylfenyl)5-oxopyrrolidin-3-yl)octové, přičemž podle tohoto provedení byla po rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a diethyletheru získána požadovaná titulní sloučenina.

R-j? = 0,35 (silikagel, dichlormethan, methanol a kyselina octová v poměru 85/10/5).

7.4 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-(3-(3,4dimethylfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 3-(3,4-dimethylfenyl)3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (20 mmolů) a hydrogenuhličitan sodný (použito 8,4 gramu) ve směsi acetonu (50 mililitrů) a vody (50 mililitrů). K tomuto roztoku byl potom přidán roztok 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu (4,6 gramu, což je 19,9 mmolů) v acetonu (50 mililitrů). Po 3 hodinách byla

132

9 • · · · • · ···· ·

9 9

9

• 9 99

9 9 9

9 9 9 ♦99 999

9

99 tato reakční směs zfiltrována třikrát ethylacetátem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R.(? = 0,25 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu).

7.5 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-(3-(3,4dimethylfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.5.2, přičemž bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,44 (silikagel, ethylacetát).

7.6 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido) piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připraven stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.6, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu a 4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

7.7 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pyrrolidinu.

• ft ·

133 • · · • ·· * · ·· • » ft • · · • ftft ftftft

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 1.7, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3- (3 , 4-dimethylf enyl) pyrrolidinu, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 4

Postup přípravy hydrojodidové soli 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l -yl) karboxamido) piper idinu.

Podle tohoto postupu byl spojenl-t-butoxykarbonyl4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (použito 26,0 gramů, což je 56,7 mrnolu) a dichlormethan (40 mililitrů). V dalším postupu byla přidán plynný jodovodík (2,8 gramu). Po 3 hodinách, kdy byla tato reakčni směs odpařována ve vakuu, byla po usušení získána požadovaná titulní sloučenina.

V alternativním postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl))karboxamido)piperidin (použito 10,0 gramů, což je 21,8 mrnolu) a ethanol (700 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán vodný roztok kyseliny jodovodíkové (57%, 6,1 mililitru, což je 45,75 mrnolu). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 19 hodinách byla ochlazena na teplotu okolí a potom byla tato reakční směs zředěna diethyletherem (300 mililitrů), čímž byl získán pevný produkt. Tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni. Po 1 hodině byl podíl pevných látek oddělen odfiltrováním, opláchnut diethyletherem a usušen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Analýza ^C20^H29^N3°3 · ^{2 HI} ·· 99

9 9 9

9 99

9 9 9 9 • · 9 9 •9 99

134 • 9 9 9 9 9 9999

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 vypočteno : 39,04 % C 5,08 % H 6,83 % N nalezeno : 39,14 % C 5,38 % H 6,88 % N.

Příklad 8

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

8.1.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použity 2 gramy), hydrojodidová sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (použito 3,1 gramu, 5 mmolů) a N,N-diisopropylethylamin (3 mililitry) v acetonitrilu (25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 28 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a zředěna ethylacetátem (200 mililitrů). Tato • · •Φ φφ φφ

135 φ φ φ φ φ φ φ φ

reakční směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl extrahován dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen se směsí diethyletheru a ethylacetátu (300 mililitrů/700 mililitrů). Získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom zfiltrována, čímž byl získán filtrát. Tento filtrát byl potom spojen s kyselinou šfavelovou (1 gram) a tímto způsobem vznikl pevný produkt. Tento pevný produkt byl potom oddělen filtrací. Získaná pevná látka byla potom spojena se směsí dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 mililitrů/500 mililitrů), načež byla promíchávána. Organická vrstva byla oddělena a extrahována vodou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R^ = 0,39 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

8.1.2 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použito 43,4 gramu, což je 81,5 mmolu), hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu (v množství 32 gramů, což je 70 mmolů) a uhličitan draselný (použito 35 gramů, což je 253 mmolu) v tetrahydrofuranu (225 mililitrů) a vodě (75 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při •9 99

136

9

9999

9 9 9 • 99

99 teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 108 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a usušena síranem hořečnatým, načež byl tento podíl zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž bylo jako elučního činidla použito postupně ethylacetátu, 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu, 3% methanolu v dichlormethanu, 4% methanolu v dichlormethanu, 5% methanolu v dichlormethanu a potom 6% methanolu v dichlormethanu, a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,37 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu).

HRMS, vypočteno pro C42H53CI2N4O7 795,319131, nalezeno : 795,329832

8.2.1 Postup přípravy šťavelanové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)-karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolů) a toluen (10 mililitrů). K této reakční směsi byla potom přidána kyselina šťavelová (použito 0,25 gramu, což je 2,8 mmolů). Dále byl přidán ethylacetát (5 mililitrů) za vzniku pevné látky. Po 30 minutách byla pevná látka odfiltrována, opláchnuta toluenem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

137

• 9 9 9

9 9 9

999 999

9

9

9 9

8.2.2 Postup přípravy štavelové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolu) a toluen (10 mililitrů). K této reakční směsi byla potom přidána kyselina šfavelová (použito 0,125 gramu, což je 1,4 mmolu). Dále byl přidán ethylacetát (3 mililitry) za vzniku pevné látky. Po 30 minutách byla pevná látka odfiltrována, opláchnuta toluenem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.2.3 Postup přípravy šfavelové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolu) a butanon (20 mililitrů). K této reakční směsi byla potom přidán roztok kyseliny šfavelové (použito 0,125 gramu, což je 1,4 mmolu) v butanonu (5 mililitrů), čímž byla získána pevná látka. Po 5 minutách byla tato pevná látka oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

··

138

8.3.1 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamldo)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 45,6 gramu, což je 57,3 mmolů) a dichlormethan (600 mililitrů), načež byla tato reakční směs zfiltrována. Za míchání potom byl vpravována kyselina chlorovodíkové (ve formě plynu). Po 1 hodině byla reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

Tento zbytek byl triturován diethyletherem, zfiltrován a usušen, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

8.3.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1*- (3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 1,19 gramu, což je 1,46 mmolů) a dichlormethan (15 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. Získaný roztok byl přečištěn plynným chlorovodíkem. Po 1 hodině byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

9 9

99

9 9

9 9 • Λ e ·

139

9

9 9

9 9 9

99999 9

9 9

9 • · · • 9 9

999

999

99

8.4 Postup přípravy soli kyseliny maleinové a (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,88 gramu, což je 1,1 mmolu) a ethanol (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu byl potom přidán roztok kyseliny maleinové (použito 0,28 gramu, což je 2,4 mmolu) v ethanolu (5 mililitrů). Po 5 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byl přidán diethylether, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látky byla oddělena odfiltrováním a usušena za vzniku požadované titulní sloučeniny.

8.5.1 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylplperazin-l-yl)karboxamido)- piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolu) a ethylacetát (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu byl potom přidán roztok kyseliny fumarové (použito 0,32 gramu, což je 2,76 mmolu) ve směsi ethyíacetátu a ethanolu (5 mililitrů/5 mililitrů). Po 5 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byla odpařena ve • · » 4 • · · · · » · 9 ( » 9 9 I

- 140 vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.5.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolu) a ethanol (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu byla potom přidána kyselina fumarová (použito 0,30 gramu). Po 15 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byla odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Elementární analýza vypočteno : 58,07 % C nalezeno : 57,95 % C ^C48^H58^C12^N4°13 · ¹’^{27 H}2° 6,15 % H 5,64 % N

6,13 % H 5,46 % N

8.6.1 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou citrónovou

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethyl• ·

141 • · · · · · · • · · 4 4 4 44

4*44444 4 4 · • · · 4 4·· •· * · · 44 piperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použity 2,0 gramy, což je 2,6 mmolů) a ethylacetát (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 50 °C. V dalším postupu byl přidán roztok kyseliny citrónové (použito 0,5 gramu, což je

2,6 mmolů) v ethanolu (5 mililitrů). Po 30 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byl přidán diethylether, čímž byla získána pevná látka. Odpařením ve vakuu byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.6.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou citrónovou

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l.-yl)karboxamido) piperidin)ethyl) -3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,5 gramu, což je 0,65 mmolů) a ethylacetát (4 mililitry). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 50 °C. V dalším postupu byl přidán roztok kyseliny citrónové (použito 0,25 gramu, což je

1.3 mmolů) v ethanolu (2 mililitry). Po 30 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byl přidán diethylether, čímž byla získána pevná látka. Odpařením ve vakuu byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.6.3 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou citrónovou

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5• ·

142 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 ···· 9 9 9 9 • ······· ·« 9 · 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 · • · 9 99 99 · 9 99 trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram) a ethanol (30 mililitrů). Potom byl přidán roztok kyseliny citrónové (použito 0,5 gramu) v ethanolu (5 mililitrů). Po 1 hodině byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.7 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou methansulfonovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použity 2,0 gramy, což je 2,6 mmolu) a ethanol (10 mililitrů). Tato reakčni směs byla potom zahřáta na teplotu asi 45 °C. V dalším postupu byl přidán roztok kyseliny methansulfonové (použit 1,0 gram, což je 10,4 mmolu) v diethyletheru (2 mililitry). Po 30 minutách byl přidán diethylether, čímž byla získána pevná látka.

Tento podíl byl odpařen ve vakuu, načež byl přidán diethylether. Rozpouštědlo bylo potom čtyřikrát dekantováno, načež byl přidán diethylether. Pevná látka byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.8 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou.

• · ·

143 • · · • · ··

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolů) a ethanol (10 mililitrů). V dalším postupu byl potom přidán vodný roztok kyseliny hydroxyethansulfonové (použito 14 mililitrů, 0,18 M roztok, což je 2,52 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 minutách byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byla odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.9 Postup přípravy hydrobromidové soli (R)-l-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu

Podle tohoto postupu byl spojen ethanol (1 mililitr) a diethylether (10 mililitrů). Tento roztok byl ochlazen na ledové lázni. Potom byl přidán acetylbromid (použito 0,2 mililitru). Po 5 minutách byl přidán tento roztok do roztoku (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použity 2 gramy) v ethylacetátu (20 mililitrů). V dalším postupu byl potom přidán diethylether (40 mililitrů), čímž byla získána pevná látka. Po 1,5 hodině byla tato reakční směs zfiltrována, produkt byl opláchnut diethyletherem a usušen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

9 · · 9 · ·· • · 9 9 9 9 9

4 44 4 4 4

- 144

8.10 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou vinnou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolu) a (1)-vinná kyselina (0,6 gramu) v acetonu (25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 50 °C.

Po 1 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí. Po 72 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl přidán diethylether (40 mililitrů), přičemž vznikla pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

8.11 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s ethansulfonovou kyselinou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,88 gramu) a ethanol (20 mililitrů). Potom byla přidána ethansulfonová kyselina (0,24 gramu). Po 30 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen s diethyletherem a tato reakční směs byla potom odpařena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

• ·

145 • · ·

8.12 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s (IR)-(-)-10-kafrsulfonovou kyselinou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,26 mmolů) a (IR)-(-)-10-kafrsulfonová kyselina (0,6 gramu) v acetonu (25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 50 °C. Po 1 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí. Po 72 hodinách byla tato reakčni směs zfiltrována, zkoncentrována ve vakuu a potom byl přidán diethylether (40 mililitrů), čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 9

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

OCH₃

- 146

9.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla za chlazení na ledové lázni spojena hydrochloridová sůl (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použit 1,0 gram, což je 1,2 mmolu) a hydroxid lithný (0,3 gramu, 12,6 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (20 mililitrů/20 mililitrů). Po 5 hodinách byla tato reakční směs odpařována ve vakuu k odstranění většiny tetrahydrofuranu. Hodnota pH této směsi byla potom upravena na 6 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná neutralizovaná vodná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

9.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 2,25 gramu,což je 2,94 mmolu) a nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu (200 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

·· · • « · · • · · · • · ·* • ·

• ·

147

HRMS vypočteno pro C4QH49CI2N4O7 : 767,297831, nalezeno : 767,298515.

Příprava 5

Postup přípravy 2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoylchloridu.

Při provádění tohoto postupu byla spojena

2-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina (použito 21,5 gramu, což je 117 mmolu), uhličitan draselný (použito 162,3 gramu, což je 1,174 molu) a methyljodid (v množství 136,8 gramu, což j 96,4 mmolu) v acetonu (500 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem Po 18 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a dále byl přidán methyljodid (použito 136,8 gramu, což je 96,4 mmolu). Potom byla znovu tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 56 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zfiltrována, načež byl pevný podíl opláchnut acetonem a získaný filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rekrystalován z ethanolu, čímž byl získán druhý zbytek. Tento druhý zbytek byl zkombinován s chloroformem (asi 100 mililitrů), získaný produkt byl zfiltrován a získaný filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán methylester kyseliny 2-methoxy-5-nitrobenzoové.

Rf = 0,38 (silikagel, ethylacetát/hexan v poměru 1/1).

Takto získaný methylester kyseliny 2-methoxy-5-nitrobenzoové (v množství 13,3 gramu, což je 63 mmolů) byl spojen s methanolem. V dalším postupu bylo přidáno 5% paládium na aktivním uhlí (0,66 gramu). Potom byla provedena hydrogenace této reakční směsi v tlakové aparatuře při tlaku 345 kPa. Po 17 hodinách byla tato • · • ··

9

9

148

9 9 9 9

9 9

9 reakční směs zfiltrována přes celit za účelem odstranění katalyzátoru, načež byl získaný filtrát odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s dichlormethanem a tento podíl byl potom extrahován vodou. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získám methylester kyseliny 2-methoxy-5-aminobenzoové.

Rf = 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol v poměru 1/1). Elementární analýza vypočteno : 59,66 % C 6,12 % H 7,73 % N nalezeno : 59,44 % C 6,04 % H 7,62 % N.

Dále byl spojem tento methylester kyseliny 2-methoxy5-aminobenzoové (v množství 3,94 gramu, což je 21,7 mmolu) a triethylorthomravenčan (použito 12,8 gramu, což je 86,7 mmolu) v ledové kyselině octové (20 mililitrů). Po 20 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu k odstranění ethanolu. Potom byla přidána ledová kyselina octová (20 mililitrů) a azid sodný (v množství 5,64 gramu, což je 86,7 mmolu). Takto vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu 70 °C. Po 1 hodině byla přidána ledová kyselina octová (10 mililitrů), přičemž bylo pokračováno v zahřívání na teplotu 70 °C. Po další jedné hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí, načež byla zředěna vodou (500 mililitrů). Pevná látka byla oddělena odfiltrováním, načež byla opláchnuta vodou a usušena, čímž byl získán methylester kyseliny 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoové.

Takto získaný methylester kyseliny 2-methoxy-5-(1Htetrazol-l-yl)benzoové (v množství 2,86 gramu, což je 12,2 mmolu) byl spojen s 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 13,43 mililitru, což je 13,43 mmolu) ve směsi φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ ·· · φ • φ

149 φ φ φ • φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ methanolu a vody (100 mililitrů, v objemovém poměru 5 : 1). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu k odstranění většiny methanolu, načež byla přidána voda (50 mililitrů) a hodnota pH byla potom upravena na asi 4 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom odpařena ve vakuu, čímž byla získána pevná látka, tato pevná látka byla suspendována ve vodě, zfiltrována a usušena, přičemž tímto způsobem byla připravena 2-methoxy-5(1H-tetrazol-1-yl)benzoová kyselina.

V alternativním provedení byl spojen methylester kyseliny 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoové (použito

13,3 gramu, což je 56,8 mmolu) a methanol (150 mililitrů). Potom byl přidán 1 M vodný roztok hydroxidu sodného (použito 62,5 mililitru, což je 62,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byl přidán methanol (50 mililitrů) a voda (50 mililitrů), přičemž bylo pokračováno v zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu k odstranění většiny rozpouštědla. Hodnota pH byla upravena na asi 1 až 2 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla odstraněna filtrací, dále byla opláchnuta vodou a usušena, čímž byla získána požadovaná kyseliny 2-methoxy-5-(IH-tetrazol-l-yl) benzoová.

Tato kyselina 2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoová (použito 1,2 gramu, což je 5,5 mmolu) byla potom spojena s dichlormethanem (40 mililitrů). Dále byl přidán po kapkách oxalylchlorid (v množství 0,72 mililitru, což je ( (I ·· • ·

150 ·« · • · * • 9 9 9

8,25 mmolu), načež následoval přídavek dimethylformamidu (3 kapky). Po 4 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 10

Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

10.1 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto provedení byla spojena sůl (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p -anisoylvinné kyseliny (1,21 gramu, což je 5,5 mmolu) s hydrogenuhličitanem sodným (použito 2,6 gramu, což je 31 mmolů) ve směsi acetonu a vody (20 mililitrů/20 mililitrů). Potom byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni. V dalším postupu byl přidán 2-methoxy-5-(1H151 • < · φ · · φ · φ φ · φφφφ φ φ φφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ tetrazol-l-yl)benzoylchlorid (použito 1,48 gramu,což je 6,2 mmolu). Po 30 minutách byla tato reakční směs ohřátá na teplotu okolí. Po 6 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována a získaný filtrát byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito ethylacetátu 3% methanolu v ethylacetátu a potom 6% methanolu v ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rj? = 0,38 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

10.2 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (S)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (použito 0,6 gramu, což je 1,3 mmolu) a methansulfonylchloridu (0,12 mililitru, což je 1,55 mmolu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R^ = 0,20 (silikagel, ethylacetát).

10.3 Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4- fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

152 ·· · 44 44 44 44

4 4 4·*· 4444

4 4 4 44 44 4444

4444444 44 44 444 444

444 4444 4 4

4 44 44 44 44

Podle tohoto postupu byl spojen (S)-1-(2-methoxy5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,62 mrnolu), hydrojodidová sůl 4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (v množství 0,81 gramu, což je 1,3 mrnolu) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (1 mililitr, což je 5,8 mrnolu) v acetonitrilu (25 mililitrů). Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla potom oddělena a extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla byl použit postupně ethylacetát, 3% methanol v ethylacetátu a potom 6% methanol v ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

= 0,31 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

10.4 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(2methoxy-5-(IH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(2-methoxy5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,74 gramu, • · ·*

9 • ·

153

99

9 9 9

9 9 9

999 999 ·

• 9 99 což je 0,91 mmolů) a dichlormethan (25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. Potom byla za míchání přidána kyseliny chlorovodíková (plyn). Po 1 hodině byl roztok odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

V dalším postupu byl přidán dichlormethan, roztok byl odpařen ve vakuu a produkt byl usušen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 11

Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

11.1 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(2methoxy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena hydrochloridová sůl (R)-1-(12-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použito 0,3 gramu, což je 0,34 mmolů) a hydroxid lithný (50 miligramů, což je 2,1 mmolů) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (10 mililitrů/10 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu k odstranění většiny tetrahydrofuranu. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 6 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato vodná reakční směs byla potom odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s ethanolem a potom byl tento roztok fefe ·

154 » · » • fefefe fe · fefefe© fe • fefe fefe · fe* fefe • fefe fe • · fefe • fefe · • fefe fe • fe fefe fefe fefe • « · fe • · · · fe fefefe fefefe • « fefe fefe znovu podroben odpařování ve vakuu, čímž byl získán zbytek, ke kterému byla přidána voda, tento podíl byl promícháván a potom dekantován, čímž vznikl zbytek. Tento zbytek byl potom spojen s 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpařen ve vakuu, načež byl potom přidán ethanol a tento podíl byl potom znovu odpařen, čímž byla po odpaření získána požadovaná titulní sloučenina.

Elementární analýza vypočteno : 51,17 % C nalezeno : 51,35 % C ^C39^H44^C12^N8°5 5,88 % H 5,80 % H

2HC1 . 3,71 H₂0 12,24 % N 12,02 % N

Příklad 12

Postup přípravy (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

H0₂

12.1 Rozštěpení soli (R)-(+)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (S,S)-di-p-anisoylvinnou.

Podle tohoto postupu byly spojena kyselina (S,S)-di-p -anisoylvinná (v množství 14,77 gramu, což je 35

155 • · · ···· ···· • · · · ···· · · · · • ······· ·· · · ··· ··· ··· ···· · · • · · ·· · · · · · » mmolů), voda (200 mililitrů) a methanol (200 mililitrů).

Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 18,36 gramu, což je 70 mmolů) v methanolu (135 mililitrů). Po 1,5 hodině byla přidána voda (135 mililitrů) a tato reakční směs byla potom pomalu ochlazena na teplotu okolí, čímž byl získán pevný produkt. Tato pevná látka byla potom odfiltrována a opláchnuta vodou, přičemž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Teplota tání : 201 - 202 °C (za rozkladu).

Analýza enantiomerního přebytku : 99,9% (99,9% ee), [α]^θρ = +17,9° (c = 1,00, dimethylsulfoxid).

12.2 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 5.2.2, přičemž při tomto postupu bylo použito soli (R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl) pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-p-anisoylvinnou, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,29 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

12.3 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 2.5.2, přičemž při tomto postupu bylo použito (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

156 • · · ···· ···· • · · · ···· · · · · • ·····»· ·· ·· ··· ··· • · · ···· · · • · · · · · * · · ··

Rg = 0,33 (silikagel, ethylacetát).

Rg = 0,44 (silikagel, 6% methanol/dichlormethan).

12.4 Postup přípravy (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoy1)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použito 5 gramu, což je

9.4 mmolu), hydrojodidová sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (použito 5,0 gramů, což je 8,1 mmolu) a N,N-diisopropylethylamin (v množství 4,6 gramu, což je 35,5 mmolu) v acetonitrilu (100 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 19 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a odpařena ve vakuu, čímž byl získán první zbytek. Tento první zbytek byl spojen s dichlormethanem a tento roztok byl extrahován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s potom solankou. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán druhý zbytek. Tento druhý zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito 1% methanolu v dichlormethanu, 1,5% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a potom 3% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

12.5 Postup přípravy hydrochloridové soli (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)• ·

157 • · flfl · · » · · · fl flflflfl · ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.4, přičemž při tomto postupu bylo použito (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 13

Postup přípravy (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

13.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9.1, přičemž při tomto postupu bylo použito hydrochloridové soli (S)-1-(3,4,5-trimethoxy- 158 • · · ·· · · · · · · • · · · · · · ···· • · · « · · · · ···· • ······· · · · · ··· · · · • · · ···· · · • · φ · · · · ·· f benzoyl)- 3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazinl-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

13.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9.2, přičemž při tomto postupu bylo použito (S)-l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 6

Postup přípravy hydrojodidové soli 4-fenyl-4-(((S)-2karbomethoxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena l-t-butoxykarbonyl4-fenyl-piperidin-4-karboxylová kyselina (použito 0,64 gramu, což je 3,34 mmolů) a Ν,N-diisopropylethylamin (použito 0,58 mililitru, což je 6,8 mmolů) v dichlormethanu (20 mililitrů). Potom byl přidán hydrochlorid (S)-2-karbomethoxypyrrolidinu (hydrochlorid

L-prolinmethylesteru, použito 0,61 gramu, což je 3,67 mmolů), dále hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (použito 0,70 gramu, což je 3,67 mmolů), a l-hydroxybenzotriazolhydrát (v množství 0,25 gramu, což je 3,67 mmolů). Po 18 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem a potom byla extrahována dvakrát vodou.

159

Organická vrstva byla potom sušena pomocí síranu hořečnatého, načež byla zfiltrována a odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven 1-t-butoxykarbonyl4-fenyl-4-(((S)-2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin.

V dalším postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl4-fenyl-4-(((S)-2-karbomethoxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin (použito 0,45 gramu) a dichlormethan (40 mililitrů). V dalším postupu byla přidána kyselina jodovodíková (ve formě plynu v množství asi 1 gram). Po 3 hodinách, kdy byla tato reakční směs odpařována ve vakuu, byla po usušení získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 14

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-(((S)-2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin)-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu.

CO₂CH₃

OCH3

9 • 9 9

160

14.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-(((S)-2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 8.1.1, přičemž podle tohoto provedení bylo použito (S)-l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu a hydrojodidové soli a 4-fenyl-4-(((S)-2karbomethoxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidinu, přičemž po chromatografickém zpracování zbytku na silikagelu, při kterém jako elučního činidla bylo použito směsi

10% methanol/ethylacetát, byla získána požadovaná titulní sloučenina.

HRMS (FAB+) vypočteno pro C₄QH4gCl2NgOy : 752,286932, nalezeno : 752,286459.

Příklad 15

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-(((S)-2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

och₃

- 161 ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · I · ·· 9 9 9 9

9999999 99 99 99 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

15.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-(((S)-2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-(((S)-2-karbomethoxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použity 2,0 gramy), 1 M vodný roztok hydroxidu sodného (použito 100 mililitrů, což je 100 mmolů) a methanol (60 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato reakční směs okyselena na hodnotu asi pH 4, přičemž bylo použito 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla tato reakční směs opakovaně extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny, načež byl tento spojený podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

HRMS (FAB+) vypočteno pro C₃₉H₄₆C1₂N₃O₇ : 738,271282, nalezeno : 738,270696.

15.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-(((S)-2karboxypyrrolidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 5.5, přičemž při tomto postupu bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-(((S)-2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

162 • · · ···· ··«· • · · · · · ·· · · · · • · ···· · · · · « · ··· ··· • · · *··· · 9 ·· · ·· 9 9 99 99

Příklad 16

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido) piperidin-l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

16.1.1 Rozštěpení soli (+)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a hydrochloridové soli (-)-3-fenyl-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena kyseliny (R,R)-di-p-anisoylvinná (v množství 1,10 gramu, což je 2,62 mmolu) se směsí voda/methanol (použito 13,6 mililitru/13,6 mililitru). Potom byl přidán 12 M roztok kyseliny chlorovodíkové (použito 0,217 mililitru, což je 2,63 mmolu). V dalším postupu byl přidán horký roztok

3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (v množství 1,0 gram, což je 5,23 mmolu) v methanolu (13,6 mililitru). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla tato reakční směs ochlazena pomalu na teplotu okolí, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, načež byl tento pevný podíl dvakrát rekrystalován ze směsi • · · • ·

163 ·· 99 ·9

9 9 9 9

9 99 9 methanol/voda, jednou ze směsi methanol/2-butanon a jednou z ethanolu, přičemž tímto způsobem byla získána sůl (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny. Po konverzi vzorku na

3,4,5-trimethoxybenzamid, přičemž bylo použito uhličitanu sodného a 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu ve směsi aceton/voda, byla provedena analýza metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) v koloně Chiralpak AD (ΙΟμπι x 4,6 centimetru x 250 centimetrů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi pentan/ethanol/methanol/triethylamin v poměru 80/15/5/0,1 a průtočného množství 1,5 mililitru/minutu, a touto analýzou byl zjištěn v případě 3,4,5-trimethoxybenzamidu připraveného z (-)-isomeru soli (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny enantiomerní přebytek 98% (98% ee) a retenční doba 22,30 minut.

16.1.2 Rozštěpení soli (+)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a soli (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Podle tohoto postupu byl přidáván horký roztok

3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (v množství 5,0 gramů, což je 20,2 mmolu) v ethanolu (100 mililitrů) do roztoku při teplotě varu pod zpětným chladičem, který obsahoval (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinu (16,46 gramu, což je 20,2 mmolu) a malé množství acetonu v ethanolu (200 mililitrů).

Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs pomalu ochlazena na teplotu okolí, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním a potom následovala rekrystalizace tohoto pevného podílu, prováděná celkem třikrát z ethanolu, přičemž tímto způsobem • ·

164 • · · · byla připravena sůl (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Teplota tání : 1716,0 - 179,0 °C.

Elementární analýza C-^H^yNO . 8₂θΗ₁β0₁θ vypočteno : 63,05 % C 5,79 % H 2,30 % N nalezeno : 62,72 % C 5,80 % H 2,33 % N.

Po konverzi vzorku na 3,4,5-trimethoxybenzamid, při které bylo použito uhličitanu sodného a

3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu ve směsi aceton/voda, byl získaný produkt analyzován metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) v koloně Chiralpak AD (10pm x 4,6 centimetru x 250 centimetrů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi pentan/ethanol/methanol/triethylamin v poměru 80/15/5/0,1 a průtočného množství 1,5 mililitru/minutu, a touto analýzou byl zjištěn v případě 3,4,5-trimethoxybenzamidu připraveného z (-)-isomerů soli (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny enantiomerní přebytek 99,9% (99,9% ee) a retenční doba 22,30 minut.

Při stání vznikla v matečném louhu z výše uvedeného procesu pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním a rekrystalizací, provedenou dvakrát z ethanolu, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl (+)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Teplota tání : 175,0 - 176,0 °C.

Elementární analýza C-^H-^yNO . C₂gH₁gO₁Q . 0,8 CgHgO vypočteno : 62,98 % C 6,11 % H 2,13 % N nalezeno : 62,86 % C 5,94 % H 2,33 % N.

Po konverzi vzorku na 3,4,5-trimethoxybenzamid, při

165 ·· 9 99 99 99 99

999 9999 9999

9999 9999 9999

9999999 99 99 999 999

999 9999 9 9

9 99 99 99 99 které bylo použito uhličitanu sodného a

3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu ve směsi aceton/voda, byl získaný produkt analyzován metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) v koloně Chiralpak AD (10gm x 4,6 centimetru x 250 centimetrů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi pentan/ethanol/methanol/triethylamin v poměru 80/15/5/0,1 a průtočného množství 1,5 mililitru/minutu, a touto analýzou byl zjištěn v případě 3,4,5-trimethoxybenzamidu připraveného z (+)-isomeru soli (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny enantiomerní přebytek 99,9% (99,9% ee) a retenční doba 10,26 minut.

16.1.3 Rozštěpení soli (+)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a soli (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Podle tohoto postupu byl spojen 3-fenyl-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 99,2 gramu, což je 659 mmolu) a ethanol (2,5 mililitru). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu byl přidán roztok při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahující (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinu (v množství 212 gramů, což je 507 mmolu) v ethanolu (5,07 litru). Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu okolí za míchání, čímž byl získán olej. Tento olej byl rozpuštěn v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem (použito 595 mililitru) a potom byl přidán roztok při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahující (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinu (použito 49,2 gramu) v ethanolu (1,1 litru). Tato reakční směs byla potom opět ochlazena na teplotu okolí za míchání, čímž byl získán

- 166

4 44 44

444 «444 4444

4444 4444 «444

4444444 44 44 444 444

44· ···« « ·

4 44 44 44 44 pevný produkt. Tento pevný produkt byl potom oddělen odfiltrováním, načež byl rekrystalován z ethanolu (použito

3,2 litru), čímž byl získán druhý podíl pevného produktu. Tento druhý podíl pevného produktu byl potom odfiltrován a rekrystalován z ethanolu (použito 2,6 litru), přičemž jako zárodečné látky bylo použito soli (-)-3-fenyl-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a kyseliny (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny, přičemž tímto způsobem byla získána sůl (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Výtěžek : 121 gramů.

16.1.4 Rozštěpení soli (+)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a soli (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Podle tohoto postupu byl spojen 3-fenyl-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidin (v množství 101 gramu, což je 530 mrnolu) a ethanol (1,92 litru). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu byl přidán roztok při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahující (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinu (v množství 107 gramů, což je 410 mrnolu) v ethanolu (3,9 litru). Potom bylo pokračování v zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 10 minutách byla získaná reakční směs pomalu ochlazena na teplotu okolí a dále byly přidány zárodečné krystalky. Po 18 hodinách byl podíl pevného produktu oddělen odfiltrováním, tento produkt byl opláchnut ethanolem (200 mililitrů) a rekrystalován dvakrát z ethanolu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sůl (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

9

9 9

99 • 9 9 9

9

167

Teplota tání : 179 - 180 °C, [α]²θρ = -108,8 (c = 1,02, methanol).

16.1.4 Postup přípravy hydrochloridové soli (+)-3-fenyl-3(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena sůl (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-panisoylvinné kyseliny (v množství 30,9 gramu, což je 50,7 mmolu) a hydrogenuhličitan sodný (použito 11,6 gramu, což je

53,2 mmolu) ve směsi tetrahydrofuran/voda (200 mililitrů, v poměru jednotlivých složek 5/1). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byl přidán di-t-butyldiuhličitan (v množství 8,52 gramu, což je 101 mmol). Po 18 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu za účelem odstranění většiny z použitého tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem a extrahována vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, načež byl tento podíl zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% směsi ethylacetátu v hexanu, a tímto způsobem byl získán 1-t-butoxykarbonyl3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, připravený ze soli (-)-3-feny1-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

Rf = 0,25 (silikagel, 50% ethylacetát/hexan).

V dalším postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (použito 13,0 gramů, ·» • <·

168

• · · *·· «·« • « ** ·· což je 44,6 mmolů) a roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (použito 22,3 mililitru 4 M roztoku, což je 89,2 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 50 °C. Po 1 hodině byla tato reakční směs ochlazena a potom byl přidán diethylether, čímž vznikl podíl pevné látky. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, přičemž po usušení byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 161 - 163 °C, [αΐ^θρ = +11,8 (c = 0,563, methanol).

Elementární analýza . HCI vypočteno : 63,29 % C 7,97 % H 6,15 % N nalezeno : 63,21 % C 7,86 % H 6,05 % N

16.2.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena sůl (-)-3-fenyl3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R-di-p-anisoylvinné kyseliny (použito 3,95 gramu, což je 6,48 mmolů) a aceton (20 mililitrů), dále voda (6 mililitrů) a uhličitan draselný (2,70 gramu, což je 19,5 mmolů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C na ledové lázni. Po 30 minutách byl po kapkách přidán roztok 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu (použito 1,71 gramu, což je 7,4 mmolů) v acetonu (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom oddělena a extrahována solankou. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

- 169 • · · φ φφφ • φ φφφφ φ

I φ φ » φ φ φφφ « φ

φ φ « = 0,23 (silikagel, ethylacetát).

Analýzou metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) v koloně Chiralpak AD (lOpm x 4,6 centimetru x 250 centimetrů), při které jako elučního činidla bylo použito směsi pentan/ethanol/methanol/triethylamin v poměru 80/15/5/0,1 a průtočného množství 1,5 mililitru/minutu, a touto analýzou byl zjištěn enantiomerní přebytek 98% (98% ee) a retenční doba 22,30 minut.

16.2.2 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena sůl (-)-3-fenyl3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny (použito 56,0 gramu, což je 92,1 mmolu), uhličitan sodný (v množství 19,5 gramu, což je 184 mmolu) v ethylacetátu (2 litry) a vodě (2 litry). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu asi 0 °C na ledové lázni. Po 30 minutách byl pomalu po kapkách přidáván

3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (použito 21,2 gramu, což je

92,1 mmolu). Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí. Po 1 hodině byla tato reakční směs zředěna ethylacetátem a extrahována vodou, dále 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

16.3 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3fenyl-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto postupu

- 170 • · ♦ • · · · fl • · <

·· • flfl flflfl • · • -» flfl bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl-3(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (připraveného ze soli (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny) (použito 2,21 gramu, což je 5,51 mmolů) a methansulfonylchloridu (v množství 0,7 mililitru, což je 9,0 mmolů), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R^ = 0,47 (silikagel, ethylacetát).

16.4 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3fenylpyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1.1, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-fenyl-3(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu (připraveného ze soli (-)-3-fenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R-di-p-anisoylvinné kyseliny) a hydrojodidové soli 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 17

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin~ l-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

h₃co‘ och₃

- 171

17.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9.1, přičemž při tomto postupu byl použit 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-( (4karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-fenylpyrrolidin (připravený ze soli (-) - 3-feny1-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinou, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 7

Postup přípravy 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoylchloridu.

Při tomto postupu bylo použito metody podle J. Chem. Soc. (C), 1664 (1997), podle které byl spojen methylester kyseliny 2-methoxy-5-aminobenzoát (použity 2,0 gramy, což je 11 mmolů), azin Ν,Ν-dimethylformamidu (použito 1,56 gramu, což je 11 mmolů) a p-toluensulfonová kyselina (190 miligramů) v toluenu (25 mililitrů). Tato reakční nádoba byla potom připojena na přívod plynu, přičemž horní prostor nádoby byl vyčištěn argonem a vytékající kapalina byla promyta zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Dále bylo provedeno zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 20 hodinách byla reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny, tento podíl byl sušen síranem hořečnatým, • φ φ φφφ φφφ

172 • ΦΦ φ φφφ φ ••ΦΦΦΦΦ φφ φφ • · φφφφ zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně směsi 70% ethylacetát/dichlormethan a potom 5% methanol/dichlormethan, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rekrystalován ze směsi ethylacetát/hexan, čímž byl získán methylester 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoové. Teplota tání : 191 - 195,5 °C.

V alternativním provedení bylo použito metody podle J. Med. Chem., 21, 1100 (1978), podle které byl spojen methylester kyseliny 2-methoxy-5-aminobenzoové (v množství 1,8 gramu, což je 10 mmolů), diformylhydrazin (použito 0,97 gramu, což je 11 mmolů) a oxid fosforečný (použito 1,84 gramu, což je 13 mmolů). Tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 160 °C. Po 1,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena, načež byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato reakční směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. .Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito směsi 40% ethylacetát/dichlormethan a potom 5% methanol/dichlormethan, přičemž tímto způsobem byl získán methylester 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoové.

Teplota tání : 179 - 182 °C.

Methylester kyseliny 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoové (použito 56 mmolů) byl potom spojen s methanolem (200 mililitrů) a vodou (50 mililitrů). V dalším postupu byl přidán 1 M vodný roztok hydroxidu sodného (použito 62,5 mililitru, což je 62,5 mmolů). Tato reakční směs byla potom • · φ φ φ

ΦΦΦ

173 zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 8 hodinách byla zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění většiny použitého rozpouštědla. Hodnota pH byla potom upravena na asi 1 až 2 za pomoci 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl extrahován nasyceným roztokem dichlormethanu. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána 2-methoxy-5(4H-triazol-4-yl)benzoová kyselina.

Tato 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoová kyselina (použito 5,5 mmolu) byla potom spojena s dichlormethanem (40 mililitrů). V dalším postupu byl potom po kapkách přidáván oxalylchlorid (použito 0,72 mililitru, což je 8,25 mmolu), načež následoval přídavek dimethylformamidu (3 kapky). Po 4 hodinách byla tato směs odpařena ve vakuu a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 18

Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazinl-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Cl • · · 4 * 9 9

- 174

18.1 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(tetrazol-l-yl)benzoyl)-(3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 10.1, přičemž podle tohoto postupu byl použita sůl (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinou a 2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoylchlorid, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

18.2 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto postupu byl použit (S)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin a methansulfonylchlorid, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

18.3 Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 10.3, přičemž podle tohoto postupu byl použit (S)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3(3,4-dichlorfenyl)- 3-(2-methansulfonyloxyethy1)pyrrolidin a hydrojodidová sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu a tímto způsobem byla • · • · · • ·

- 175 získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 19

Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

19.1 Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazinl-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9.1, přičemž podle tohoto postupu byl použit (R)-1-(2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 8

Postup přípravy 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl176

99 • 9 9 • · 99

99 • 9 9 9 • 9 9 9

99

99 chloridu.

Podle tohoto postupu byl spojen methylester kyseliny

2-methoxy-5-formylbenzoové (použito 5,0 gramů, což je 25,9 mmolů), hydrochlorid hydroxylaminu (použito 8,55 gramu, což je 133 mmolů), a acetát sodný (použito 10,25 gramu, což je 125 mmolů) ve směsi ethanol/voda (200 mililitrů, v poměru 1/1). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 50 °C. Po 1 hodině byla tato reakční směs nalita na led, čímž byl získán pevný produkt. Tato pevná látka byla oddělena filtrací, přičemž výsledkem tohoto postupu byl oxim methylesteru kyseliny 2-methoxy-5-formylbenzoové.

Rf = 0,76 (silikagel, dichlormethan/methanol v poměru 9/1).

V dalším postupu byl oxim methylesteru kyseliny 2-methoxy-5-formylbenzoové (použito 3,5 gramu, což je 16,7 mmolů) spojen s dichlormethanem (75 mililitrů) a tato směs byla ochlazena na ledové lázni. Potom byl po kapkách přidán thionylchlorid (v množství 2,0 mililitry, což je 27,2 mmolů). Po 20 minutách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem a potom byla extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva byla sušena za pomoci síranu sodného, tento podíl byl zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickým postupem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1, přičemž tímto způsobem byl připraven methylester kyseliny 2-methoxy-5kyanobenzoové.

V dalším postupu byl tento methylester kyseliny 2~methoxy-5-kyanobenzoové (v množství 0,67 mmolů) spojen s azidem sodným (použito 0,13 gramu, což je 2,04 mmolů) a ♦ · · · • · · · · · ·

1 1

177

• »· • · · ·

1 triethylamoniumhydrochloridem (použito 0,14 gramu, což je 1,03 mmolu) v N-methylpyrrolidinonu (6 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 150 °C. Po 4 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, načež byla vodná vrstva extrahována třikrát ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena na asi 1 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla potom znovu extrahována třikrát ethylacetátem a potom dvakrát dichlormethanem. Tato vodná vrstva byla potom nasycena chloridem sodným a potom byla znovu extrahována čtyřikrát dichlormethanem. Jednotlivé organické vrstvy byly potom spojeny, tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán methylester kyseliny 2-methoxy-5-(1Htetrazol-5-yl)benzoové.

Tento methylester kyseliny 2-methoxy-5-(lH-tetrazol5-yl)benzoové (v množství 1 mmol) a hydroxid lithný (použito

1,1 mmolu) byl potom spojen se směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1/1 (použito 5 mililitrů). Po 24 hodinách byla tato reakční směs zředěna 0,5 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a dichlormethanu. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom extrahována třikrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoová kyselina.

V dalším postupu byla tato 2-methoxy-5-(lH-tetrazol5-yl)benzoová kyselina (použito 5 mmolů) spojena s dichlormethanem (40 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán oxalylchlorid (v množství 0,72 mililitru, což • 9

9

178 ·

• 9 · • 9999 •9 99 99 ·· · 9 9 9 « • ·· 9 9 9 9

99 999 999

9 9 9 9

99 99 je 8,25 mmolu), načež následoval přídavek dimethylformamidu (3 kapky). Po 4 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu a potom byla usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

P ř í k 1 a d 20

Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl) benzoyl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

20.1 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10.1, přičemž podle tohoto provedení bylo použito soli (S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoylchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

- 179 • 4 · 44 99 44 44 • · 4 · · · · «444

4 4 4 44 44 44«4

4 4444 4 4 4 4 4 4 444 444 •44 4444 4 4

4 44 44 ·· 99

20.2 Postup přípravy (S)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl) pyrrolidinu .

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto provedení bylo použito (S)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol5-yl)-benzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a methansulfonylchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

20.3 Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol5-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 10.3, přičemž podle tohoto provedení bylo použito (S)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu (v množství 1,0 gram, což je 1,62 mrnolu) a hydrojodidové soli 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

20.4 Postup přípravy (R)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol5-yl)benzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 9.1, přičemž podle tohoto postupu byl použit (R)-1-(2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoyl)-3·· · • ·

- 180 ··· ···· · · « · • · · · · ··· · ·· · • * ···· · · 9 · · · ·«· ··· • · · · · 9 9 9 9 ♦ · · 99 99 99 99 (2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 21

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin)-1-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

21.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8.1.1, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)- 3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu a hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidinl-yl)karboxamido)piperidinu, přičemž po zpracování získaného produktu chromatografickou metodou na silikagelu, při které bylo jako elučního činidla použito směsi 3% methanolu • · · ···· · 9

181

99 • 9 9 «

9 9 «

999 99« «

·· v dichlormethanu, byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,40 (silikagel, 6 % methanol v dichlormethanu).

21.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 3,1 gramu) a dichlormethan (100 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidáván přidán plynný chlorovodík v rovnovážném stavu po dobu asi 10 minut. Tato reakční směs byla potom odpařována ve vakuu až do vzniku pevné látky. Takto získaná pevná látka byla potom oddělena a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Elementární analýza C42H51CI2N3O7 . HCI . 1,1 H2O vypočteno : 59,94 % C 6,53 % H 5,02 % N nalezeno : 59,92 % C 6,40 % H 4,86 % N.

Příklad 22

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

OCH3 • · • · ··

- 182

22.1 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena hydrochloridová sůl (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxypiperidin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použito 0,65 gramu, což je 0,8 mmolu), tetrahydrofuran (v množství 15 mililitrů) a voda (15 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán hydroxid lithný (použito 0,11 gramu, což je 4,8 mmolu). Po 2 hodinách byla hodnota pH této reakční směsi upravena na asi 6 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla odpařena ve vakuu za účelem odstranění většiny použitého rozpouštědla (tetrahydrofuran). Potom byla takto odpařená reakční směs zředěna solankou, načež byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s dichlormethanem (100 mililitrů).

V dalším postupu byl přidán plynný chlorovodík (v množství asi 1,3 gramu), čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena a usušena a tím byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 23

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- 3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu.

- 183 • · · • · · · • · ···· » · · • » ·· • · ♦ · • · ·* • · · · · • · · · ·· ·» • · · « • · · · • * · · · · • ·

23.1 Postup přípravy diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-(3,4-difluorfenyl)pentandiové

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 3.1.2, přičemž bylo použito 3,4-difluorfenylacetonitrilu a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

23.2.1 Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-(3,4-difluorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.2.2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito diethylesteru kyseliny 3-kyano-3-(3,4difluorfenyl)pentandiové a tím byla získána požadovaná titulní sloučenina.

23.2.2 Postup přípravy ethylesteru kyseliny

3-(3,4-difluorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové.

Podle tohoto postupu byl spojen diethylester kyseliny 3-kyano-3-(3,4-difluorfenyl)pentandiové (použito 106 gramů, což je 326 mmolů), ethanol (3 litry), koncentrovaný vodný roztok amoniaku (použito 160 mililitrů) a Raneyův nikl «9 *· < 9 9 9 • · 9 9 • 99 9·· • 9

184 • φ • 999 ·♦ (v množství 100 gramů). Tato reakční směs byla potom hydrogenována při teplotě asi 50 °C a tlaku 1379 kPa (200 psi) v autoklávu. Po 22 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes celit a pevný podíl byl opláchnut ethanolem. Odpařením takto získaného filtrátu ve vakuu byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován se směsí ethylacetát/hexan, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

23.3 Postup přípravy (3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.3, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny (3-(3,4-difluorfenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)octové a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

= 0,26 (silikagel, dichlormethan/methanol/kyselina octová v poměru 85/10/5).

23.4.1 Rozštěpení soli (+)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny a hydrochloridové soli (-)-3-(3,4difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Při provádění tohoto postupu byla spojena kyselina (R,R)-di-p-anisoylvinná (použito 0,93 gramu, což je 2,2 mmolu) ve vodném roztoku 12 M kyseliny chlorovodíkové (0,19 mililitru, což je 2,28 mmolu) ve směsi voda/methanol (10 mililitrů/10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. K takto získané reakční směsi byl potom přidáván po kapkách roztok 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (použit 1,0 gram, což je 4,4 mmolu) v methanolu (10 mililitrů). Po • · · · · ·· ·· ·· ··· · · · · ···· • · · · · ··· · · · · • ······· · · · · ··· ·· · ··· · * · · · · • * « ·» ·· »· · φ

- 185 minutách byla tato reakční směs pomalu ochlazena na teplotu okolí. Vytvořený podíl pevné látky byl zfiltrován a potom byl opláchnut vodou, přičemž tímto způsobem byla získána sůl (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-p-anisoylvinné kyseliny.

[α]2θρ = -25,1 (c = 1,02, dimethylsulfoxid). Analýzou provedenou s analytickým vzorkem volného aminu, získaným extrakcí metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) za použití kolony Chiralpak AD (25 centimetrů x 0,46 centimetru), při které bylo jako elučního činidla použito směsi pentan/methanol/triethylamin (v poměru 80/10/0,1) a průtočného množství 1,0 mililitr/minutu byl zjištěn v případě

3,4,5-trimethoxybenzamidu připraveného z (-)-isomeru soli s (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinou enantiomerní přebytek 97,8 % (97,8 ee) , doba retence 19,0 minut, a v případě 3,4,5-trimethoxybenzamidu připraveného z (+)-isomeru soli s (R,R)-di-p-anisoylvinnou kyselinou doba retence 12,5 minuty.

23.4.2 Rozštěpení soli (+)-3-(3,4-difluorfenyl)-3(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a (R,R)-di-panisoylvinné kyseliny a hydrochloridové soli (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena (R,R)-di-panisoylvinná kyselina (v množství 6,6 gramu, což je 15,8 mmolů) a směs voda/methanol (70 mililitrů/70 mililitrů).

Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. K této reakční směsi byl potom přidán vodný roztok 12 M kyseliny chlorovodíkové (použito 1,31 mililitru, což je 15,7 mmolů). Dále byl k této reakční směsi

- 186 přidán roztok 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (použito 7,15 gramu, což je 31,5 mmolů) v methanolu (70 mililitrů). Po 15 minutách byla tato reakční směs ponechána poněkud ochladit, načež byly přidány zárodečné krystalky soli (-)- 3-(3,4-difluorfenyl)- 3(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a kyseliny (R,R)-di-p-anisoylvinné a potom byla tato reakční směs ponechána pomalu ochladit na teplotu okolí. Vzniklý podíl pevné látky, který vznikl tímto způsobem, byl potom zfiltrován. Filtrát, který byl obohacen na pomalu se eluující isomer byl zachován. Pevný podíl byl potom spojen s horkým ethanolem (800 mililitrů), tento podíl byl zfiltrován, objem tohoto roztoku byl potom zmenšen na asi 600 mililitrů a potom byl tento podíl ochlazen pomalu na teplotu okolí, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním a sušením ve vakuu při teplotě 82 °C, přičemž tímto způsobem byla získána sůl (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-p-anisoylvinnou. Analýzou provedenou s analytickým vzorkem 3,4,5-trimethoxybenzamidového derivátu metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) za použití kolony Chiralpak AD (25 centimetrů x 0,46 centimetru), při které bylo jako elučního činidla použito směsi pentan/ethanol/methanol/triethylamin (v poměru 80/15/5/0,1) a průtočného množství 1,0 mililitr/minutu byl zjištěn enantiomerní přebytek větší 99 % (>99% ee).

23.5 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 5.2.2, přičemž bylo v tomto případě φ · φ

- 187 ·· ·· φφ φφ «φφ φφφφ ···· • ΦΦΦ φφφφ φφφφ • φ φφφφ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ použito soli (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-p-anisoylvinnou.

23.6 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4difluorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 2.5.2, přičemž podle tohoto postupu byl použit 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-difluorfenyl)3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (připravený ze soli (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-p-anisoylvinnou), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

23.7 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl) pyrrolidin (připravený ze soli (-)-3-(3,4difluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu s kyselinou (R,R)-di-p-anisoylvinnou) (použito 0,4 gramu, což je 1,0 mmol), uhličitan draselný (použito 0,33 gramu, což je 2,4 mmolů) a hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (v množství 0,4 gramu, což je 0,8 mmolů) ve směsi tetrahydrofuran/voda (6 mililitrů/2 mililitry). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 64 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen • ·

- 188 • · ·

s dichlormethanem a tato směs byla extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým, tento podíl byl zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagělu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně ethyíacetátu, 1% methanolu v dichlormethanu, 4% methanolu v dichlormethanu a potom 5% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

23.8 Postup přípravy hydrochloridové soli

1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto provedení byl spojen 1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin (použito 0,38 gramu, což je 0,45 mmolu) a dichlormethan. Tato reakční směs byla potom čištěna plynným chlorovodíkem po dobu asi 5 minut. Potom byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla po usušení získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 24

Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu.

189 • •44 ·· »»

44 4 4 44 4

444 4 44 4

444 4444 4 4

4* 4 44 44 44 44

24.1 Postup přípravy 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 9.1, přičemž podle tohoto postupu bylo použito 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 25

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- 3-(2-(4fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

OCH₃ • 9 9 ·· · · ·« • · · 9 · 9 9 «9·· · · · · 999 · 99 9

- 190 - : : ··:· ·: :: : · ··:··:

9 9 9 9 9 99 99

25.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použity 2 gramy), hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin4-yl)karboxamido)piperidinu (5 mmolů) a N,N-diisopropylethylamin (3 mililitry) v acetonitrilu (25 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 10 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito ethylacetátu a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95/5, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,50 (silikagel, dichlormethan/methanol v poměru 9/1), a Rf = 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol v poměru 9/1).

25.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboethoxymorf olin- 4 -yl) karboxamido) piperidin-1-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,8 gramu, což je 1,06 mmolu) a kyselina fumarová (v množství 184 miligramů, což je 1,6 mmolu) v ethanolu (10 mililitrů). Po 10 minutách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

• · · fl · • ·

- 191 • flfl • · 4 • flfl · fl flfl fl flflfl flflfl • fl • fl flfl

Tento zbytek byl potom triturován s diethyletherem, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenin.

Teplota tání : 125 - 128 °C.

Příklad 26

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

26.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((2-karboethoxymorfolin- 4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)- 3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,77 gramu, což je 1,02 mmolů) a hydrát hydroxidu lithného (použito 128 miligramů, což je 3,06 mmolů) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (v poměru 2/2/1, celkem použito 15 mililitrů). Po 1 hodině byla tato reakční směs odpařena ve • ·

- 192 • · · · · ·· • » » · · · · · · · · • · · · ···· ···· • ·····»· ·· · · ··· ··· • · · · · · · · · ·· · ·· ·· ···· vakuu, čímž byl získán zbytek, načež byl tento zbytek spojen s vodou, tento podíl byl okyselen vodným roztokem 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahován pětkrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování, při kterém bylo jako elučniho činidla použito postupně 1% methanolu v dichlormethanu a potom 5% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,30 (silikagel, 25% methanol/dichlormethan).

Příprava 9

Postup přípravy hydrojodidové soli 4-fenyl-4-((4karboethoxyethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen t-butylester kyseliny 1-piperazinkarboxylové (použito 10,47 gramu, což je 56,2 mmolu) a ethylester kyseliny akrylové (8 mililitrů) v ethanolu (30 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 5,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena a odpařena ve vakuu, přičemž byl získán zbytek. Tento zbytek byl spojen s diethyletherem (200 mililitrů), načež byl tento podíl extrahován 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH takto získané vodné vrstvy směsi byla potom upravena na bazickou hodnotu, přičemž bylo použito hydrogenuhličitanu sodného, a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán t-butylester 4-karboethoxyethyl-lpiperazinkarboxylové kyseliny.

9 99 99 9«

99 9 9 99 9 • · 99 9 9 9 9

9· 99 99 999 999

9 9 9 9 9 9 •· · 9 · 99 99 99

9

9 9 9

193

Takto získaný t-butylester 4-karboethoxyethyl-lpiperazinkarboxylové kyseliny (použito 14,3 gramu, což je 50 mmolů) byl spojen s dichlormethanem (250 mililitrů). Tato reakční směs byla promíchávána, ochlazena na teplotu asi 0 °C a potom bylo provedení vyčištění plynným chlorovodíkem. Po 4 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl dvakrát přidán diethylether (200 mililitrů) a tato reakční směs byla odpařena ve vakuu, čímž byl získán pevná produkt. Tato pevná látka byla potom triturována diethyletherem, načež byl produkt oddělen odfiltrováním a tímto způsobem byla připravena hydrochloridová sůl 4-karboethoxyethyl-l-piperazinu.

V dalším postupu byla tato hydrochloridová sůl 4-karboethoxyethyl-1-piperazinu (použito 6,8 gramu, což je

26,2 mmolů) spojena s l-t-butoxykarbonyl-4-fenylpiperidin4-karboxylovou kyselinou (v množství 8,0 gramů, což je 26,2 mmolů), N,N-diisopropylethylaminem (14 mililitrů) a hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (3,9 gramu) v dichlormethanu (250 mililitrů). K této reakční směsi byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (použito 5,53 gramu). Po 17 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem (300 mililitrů) a extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, načež byla zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně hexanu, 20% ethylacetátu v hexanu, 30% ethylacetátu v hexanu, 50% ethylacetátu v hexanu, 60% ethylacetátu v hexanu, 50% ·· ·

194 • · fefe fefe • fe fefe· • fefe · · fefe • ······· ·· • · · · · · • fefe fefe • fe fe » fe · • fefe fe fe · ethylacetátu v hexanu obsahující 2,0 mililitry triethylaminu a potom ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl připraven l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin.

Takto získaný l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (v množství 7,3 gramu, což je 15,3 mmolů) byl spojen s dichlormethanem (250 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána a ochlazena na teplotu asi 0 °C, načež byla vyčištěna plynným chlorovodíkem. Po 2 hodinách byla ohřátá na teplotu okolí a znovu vyčištěna plynným chlorovodíkem. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl třikrát přidán diethylether (50 mililitrů) a potom byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom spojena s dichlormethanem (100 mililitrů) a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, získaná vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, načež byl tento spojený podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven 4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin.

Dále byl spojen tento 4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (použito 6,0 gramů) s ethanolem (60 mililitrů). Potom byl přidán vodný roztok kyseliny jodovodíkové (použito 7,9 gramu, 57%). Po 30 minutách byl přidán diethylether (200 mililitrů), čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla odfiltrována, opláchnuta diethyletherem a usušena, čímž byla získána ·· · 00 00 00 ·0 • 0 0 0000 0000

4 4 0 4 4 00 0 0 4 0 • 4 ···· · · 0 0 4 0 000 000

0 0 0000 0 0 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9

195 požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 27

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

27.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postup ubyl spojen (S)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulf onyloxyethyl) pyrrolidin (použito 3,72 gramu), hydrojodidová sůl 4-fenyl4-((4-karboethoxyethylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidinu (použity 4,0 gramy, což je 6,36 mmolu) a triethylamin (2,7 mililitru) v acetonitrilu (40 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 6 hodinách byla tato reakční směs ochlazena, zkoncentrována ve vakuu a potom byla zředěna dichlormethanem (200 mililitrů). Dále byla tato ·· 9

9

196

99 99 99

99 9 9 99 9 •999 99 99 9999 • 9999999 99 99 999 999 • · 9 9999 · 9 • 9 9 9 9 9 9 99 99 reakční směs extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito ethylacetátu 2% methanolu v ethylacetátu, 3% methanolu v ethylacetátu, 4% methanolu v ethylacetátu a 5% methanolu v ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

27.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,7 gramu, což je 0,86 mmolu) s ethanolem (15 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla tato reakční směs ochlazena, načež byla zkoncentrována ve vakuu a potom byla triturována diethyletherem (50 mililitrů). Získaný produkt byl odfiltrován a usušen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

27.3 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

• · • · · • ····

197 ·· ♦· • · · • · ·· · · · • · * ♦ • 1· ·· • · ♦ · • · · · ··· ··· • 1 • 1 ·«

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,5 gramu) s ethylacetátem (6 mililitrů). Potom byl k této reakční směsi přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1,3 mililitru, ve formě 1 M roztoku), čímž byla připravena pevná látka. Po 30 minutách byla tato pevná látka zfiltrována a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 28

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)- 3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

OCH₃

28.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxyethyl• · ···· • 4 4

198 • 9 99

9 9 4 • 9 99

9 9 4 • 4»

P 4 4 » · 4

4 4 piperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,81 gramu, což je 1,0 mmol) s tetrahydrofuranem (20 mililitrů) a vodou (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež potom byl přidán hydroxid lithný (0,15 gramu). Po 3 hodinách byla přidána voda (100 mililitrů) a 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem (100 mililitrů). Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na asi 5 za použití 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla potom tato vrstva extrahována třikrát dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a potom odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

28.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)- 3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,57 gramu) a dichlormethan (20 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1,7 mililitru, ve formě 1 M roztoku. Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, načež byl dvakrát přidán diethylether a potom byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl triturován diethyletherem za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, načež byla usušena, čímž byla získána • 9

- 199 ♦ * · 9 9 9 9 9 9 9 9 •••9 · 9 99 9999

9999999 99 99 999 999 • •9 9999 9 9

9 99 99 99 99 požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 10

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu

Podle tohoto postupu byl spojen t-butylester kyseliny 1-piperazinkarboxylové (použito 10,7 gramu, což je 57,5 mmolu), ethylester kyseliny 4-chlormáselné (použito 10,4 mililitru) a uhličitan draselný (8 gramů). Po 4,5 hodině byla takto připravená reakční směs ochlazena, načež byla zředěna vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahována diethyletherem (200 mililitrů). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl extrahován 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena tak, aby byla v zásadité oblasti za použití hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován dvakrát diethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 10% ethylacetátu v hexanu, 20% ethylacetátu v hexanu a 25% ethylacetátu v hexanu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán t-butylester kyseliny 4-karboethoxypropy1-1-piperazinkarboxylové.

Rf = 0,5 (silikagel, ethylacetát).

V dalším postupu byl spojen tento t-butylester kyseliny 4-karboethoxypropyl-l-piperazinkarboxylové (použito 7,0 gramů, což je 23,3 mmolu) a dichlormethan (100 mililitrů). Takto získaná reakčni směs byla potom promíchávána, načež byla ochlazena na teplotu asi 0 °C

AA AA ·· AA • · · · AAAA

A A AA A · · A ·· · · · · ··· A AA

AAAA A A

200 • A • AAA a potom byla vyčištěna plynným chlorovodíkem. Po 2 hodinách byla vzniklá reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl proveden dvakrát přídavek diethyletheru (50 mililitrů) a tato reakční směs byla odpařena ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom triturována diethyletherem a potom byla oddělena odfiltrováním, přičemž tímto způsobem byla získán hydrochloridová sůl

4-karboethoxypropyl-l-piperazinu.

Tato hydrochloridová sůl 4-karboethoxypropyl-lpiperazinu (použito 5,6 gramu, což je 20,5 mmolu) byla potom spojena s l-t-butoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylovou kyselinou (použito 8,13 gramu, což je 26,6 mmolu),

Ν,N-diisopropylethylaminem (použito 7,9 gramu) a hydrátem l-hydroxybenzotriazolu (v množství 3,3 gramu, což je 24,6 mmolu) v dichlormethanu (250 mililitrů). Potom byl k této reakční směsi přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (použito 4,72 gramu, což je 24,6 mmolu). Po 24 hodinách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem (100 mililitrů), načež byla extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagělu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito hexanu, 20% ethyíacetátu v hexanu, 40% ethyíacetátu v hexanu, 60% ethyíacetátu v hexanu, 80% ethyíacetátu v hexanu, ethyíacetátu a potom 6% methanolu v ethyíacetátu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven l-t-butoxykarbonyl-4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin.

• · · * · · · • · · · « · · · • ······· · · · • · · · · · · «· · ·· ·φ

201 ·· ·· • · φ • · · ·· · 4 · · • · • · · ·

V dalším postupu byl tento l-t-butoxykarbonyl-4fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (použito 6,7 gramu, což je 12,5 mmolů) spojen s ethanolem (90 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán vodný roztok jodovodíkové kyseliny (v množství 6,2 gramu, 57 %). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 hodinách byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu okolí, načež byl přidán diethylether (300 mililitrů) a tímto způsobem se vydělila pevná látka. Tato pevná látka byla odfiltrována, opláchnuta diethyletherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána hydrojodidová sůl

4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu.

Příklad 29

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

29.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)-ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ΦΦ φ φ · <· * φφφ » 9 ΦΦΦΦ φ

ΦΦΦ • Φ Φ

202

ΦΦ Φ» • Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

Φ Φ Φ » • Φ Φ Φ

Φ· ΦΦ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ «ΦΦ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 28.1, přičemž podle tohoto provedení byl použit (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(3,4dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidin (použity 4,0 gramy) a hydrojodidová sůl 4-fenyl-4-((4karboethoxypropylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin. Získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně ethylacetátu, 2% methanolu v dichlormethanu, 3% methanolu v dichlormethanu a potom 4% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,31 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu).

29.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s fumarovou kyselinou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,7 gramu, což je 0,86 mmolu) s ethanolem (15 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem.

V dalším postupu byla přidána kyselina fumarová (použito 202 miligramů), přičemž bylo dále prováděno zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla tato reakční směsi ochlazena, načež byla zkoncentrována ve vakuu a triturována diethyletherem (50 mililitrů). Po zfiltrování a usušení byla získána požadovaná titulní sloučenina.

203 ·· · 9« • 99 9 • 9 9 9 9 • 9999999 • 99 9 *» 9 99

9 1 • 9 4 ► 9 994

29.3 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,5 gramu) a ethylacetát (v množství 8 mililitrů). Potom byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1,4 mililitru, 1 M roztok), čímž byla získána pevná látka. Po 30 minutách byla reakční směs zfiltrována a produkt byl usušen, čimž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 30

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

och₃

9* · • 9

9

- 204 • · 9 ® · ·

9 9 ® ·

30.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karboxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 28.1, přičemž při tomto postupu bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

30.2 Postup přípravy hydrochloridové soli (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboxypropylpiperazin-l-yl) karboxamido) piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 28.2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (v množství 0,63 gramu), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 11

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 4-karboethoxymethylpiperazin (použito 100 gramů, což je 580 mmolů) a dichlormethan (750 mililitrů). Tato reakční směs byla • « • · · · • ·

205

09 » · · 4 » · · «

999 0 04 potom ochlazena na lázni ledu v methanolu. V dalším postupu byl přidán roztok di-t-butyldiuhličitanu (použito 131 gramů, 600 mmolů) v dichlormethanu (250 mililitrů). Po 18 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl rozdělen na tři podíly a podroben chromatografickému zpracování v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1/1, čímž byl získán produkt jako první eluovaný materiál. Odpařením frakcí obsahujících produkt a rekrystalizací ze směsi ethylacetátu hexan byl získán l-t-butoxykarbonyl-4-karboethoxymethylpiperazin ve formě pevné látky.

Teplota tání : 67 - 69 °C.

IR (KBr) nmax :

2980, 1748, 1679, 1461, 1423, 1366, 1296, 1251, 1214,

1188, 1170, 1131, 1035 cm^-1;

¹H NMR (CDC1₃) ppm :

4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,49 (ΐ, 4H, J = 4,7 Hz),

3,23 (s, 2H), 2,53 (ΐ, 4H, J = 4,9 Hz), 1,46 (s, 9H),

1,28 (ΐ, 3H, J = 7,1 Hz);

¹³C NMR (CDC1₃) ppm :

170,06, 154,64, 79,68, 60,68, 59,39, 52,65, 28,39,

14,20;

MS (CI/NH₃) m/z 273 (M + 1)⁺.

V dalším postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl-4karboethoxy-methylpiperazin (použito 20,8 gramu, což je 76,5 mmolu) a hydroxid lithný (použito 6,71 gramu, což je 160 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 mililitrů) a vodě (100 mililitrů). Po 60 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla spojena s vodou, načež byl tento podíl extrahován diethyletherem. Vodná vrstva byla spojena s 1 M ·· 9

- 206 ¹ *· 44 44 • · · · 4 · 4 • · · · 4 4 4 • · ·« 44 4 444 vodným roztokem hydrogensíranu draselného (160 mililitrů). Tento roztok byl potom extrahován třikrát chloroformem.

Vodná vrstva byla odpařena, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla triturována opakovaně v teplém ethylacetátu a isopropanolu, načež byla tato směs zfiltrována. Odpařením každého triturátu byly získány podíly pevné látky. Tyto podíly pevných látek byly spojeny a získaný spojený podíl byl rozpuštěn v chloroformu a odpařen za účelem odstranění rozpouštědla. Potom byl produkt sušen ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž byl připraven l-t-butoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperazin ve formě pevné látky.

Teplota tání : 195 - 197 °C.

IR (KBr) nmax :

3007, 2934, 1691, 1631,	1479,	1453,	1427,	1415 ,
1393, 1366, 1301, 1283,	1232,	1209,	1177,	1139,
1084 cm“l; XH NMR (CDC13) ppm : 3,71 (br s 4H), 3,56 (br	s, 2H)	3,12	(br s,	4H) ,
1,46 (s, 9H); 13C NMR (CDC13) ppm : 169,10, 154,13, 80,70,	58,49,	52,38,	28,25;

MS (CI/NH₃) m/z 245 (M + 1)⁺.

V dalším postupu byl spojen chlormethylchlormravenčan (použito 19 mililitrů) a dichlormethan (300 mililitrů) a tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni. K této reakční směsi byl potom po kapkách během intervalu 1 hodiny přidán roztok ethanolu (11,7 mililitru) a triethylaminu (30,7 mililitrů) v dichlormethanu (100 mililitrů). Po 3,5 hodině byla tato reakčni směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán zbytek. Dále bylo provedeno rozdělení tohoto zbytku mezi diethylether a vodu. Organická • · • «

- 207

9

9 9

9 9 9

9 99 9

9 9

9 9 • · · · • · ·· » 9 9 4 • 4 ·· ·· vrstva byla potom oddělena a usušena síranem hořečnatým, načež byl tento podíl zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán ethylchlormethyluhličitan.

V dalším postupu byly spojeny l-t-butoxykarbonyl-4karboxymethylpiperazin (použito 10 gramů, což je 40,9 mmolů), jodid sodný (v množství 6,15 gramu), uhličitan česný (13,3 gramu), ethylchlormethyluhličitan (9,6 gramu) a dimethylformamid (250 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 65 °C. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom bylo pokračováno v míchání. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito 5% ethylacetátu v hexanu, 10% ethylacetátu v hexanu, 15% ethylacetátu v hexanu a potom 20% ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán l-t-butoxykarbonyl-4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin.

Dále byly spojeny l-t-butoxykarbonyl-4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin (použito 9,5 gramu) a dichlormethan (500 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a přečištěna plynným chlorovodíkem. Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen s diethyletherem a získaná směs byla odpařena, čímž byl opět získán zbytek, který byl vysušen ve vakuu při teplotě 56 °C, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 12

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(41.

• fl fl ·

- 208 •

* flfl * · · fl * · · · · · flflfl flfl ·

fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu.

Při provádění tohoto postupu byl spojen amid kyseliny (+)-1-(2-(3-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl)-ethyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové, který byl připraven metodou podle patentu Spojených států amerických č. 5,635,510, udělený 3.června 1997 (použito 200 gramů, což je 300 mmolů), dioxan (400 mililitrů, koncentrovaný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (400 mililitrů) a voda (400 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 26 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí, načež byla zkoncentrována ve vakuu při teplotě asi 60 °C na objem přibližně 700 mililitrů. K tomuto podílu byla potom přidána voda (400 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována ethylacetátem v hexanu v poměru 9/1. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvakrát směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1/1. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena na přibližně 7 použitím hydroxidu sodného, přičemž tímto způsobem vznikla pevná látka. Tato pevná látka byla zfiltrována a usušena, čímž byl získán (S)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin.

Takto získaný (S)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (v množství 50 gramů, což je 112 mmolů) byl spojen s hydrogenuhličitanem sodným (30 gramů) v tetrahydrofuranu (1300 mililitrů) a vodou (300 mililitrů). K této reakční směsi byl potom po částech přidáván během intervalu přibližně 45 minut roztok obsahující 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (26 gramů, což je 112 mmolů) v tetrahydrofuranu (130 mililitrů). Po 2 hodinách • ·

209 • » φ · • · · 4 ► · ♦» ι · · a • « φ a • · · · *· φφ > φ · φ > · φ · φφφ φφφ byla tato reakční směs zředěna vodou (1000 mililitrů). Hodnota pH byla potom upravena na přibližně 4 za použití koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním a potom byla opláchnuta vodou. Dále byla provedena triturace této pevné látky v methanolu (1300 mililitrů) a vodě (1300 mililitrů). Produkt byl zfiltrován, opláchnut vodou a usušen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

V alternativním provedení bylo použito podobné metody jako je postup v příkladu 5.4.1, přičemž při provádění tohoto postupu bylo použito (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrrolidinu a 4-fenylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 31

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu .

OEt « « · • · ·

210

9 9 9 »9

31.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)- 3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojena hydrochloridová sůl (R)-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použito 10 gramů, což je 15,52 mmolů), 4-fenyl-4-((4karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin (6 gramů, což je 18,8 mmolů) a N,N-diisopropylethylamin (13 mililitrů) v dichlormethanu (400 mililitrů). K této reakční směsi byl přidán 1-hydroxybenzotriazolhydrát (použito 2,1 gramu, což je 15,5 mmolů) v dichlormethanu a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (použity 3 gramy, což je 15,5 mmolů). Po 18 hodinách byla tato reakční směs extrahována vodou. Organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 0,3 % methanolu v dichlormethanu, 0,6 % methanolu v dichlormethanu, 1,0 % methanolu v dichlormethanu, 1,5 % methanolu v dichlormethanu a potom 2,5 % methanolu v dichlormethanu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom opět chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 1,0 % methanolu v dichlormethanu, 2,0 % methanolu v dichlormethanu a potom 3,0 % methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

31.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)• » · * · · · • · ···· · • φ ·

211 • 0 · 0 • · 0

0 0 0

0 0 • 0 4

40

0» 00 • 4 0 4 • 0 0 0 • 0·· 400

0 • 0 4·

3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s fumarovou kyselinou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,51 gramu, což je 0,59 mmolu) a kyselina fumarová (použito 0,14 gramu, což je 1,17 mmolu) v 2-butanonu (40 mililitrů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, opláchnuta diethyletherem a potom usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 13

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl4-karboxymethylpiperazin (v množství 1,22 gramu, což je 5 mmolů) a uhličitan česný (použito 1,63 gramu, což je 5 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (20 mililitrů). Po 1,5 hodině byl přidán chlormethylpivalát (v množství 828 gramů, což je 5,5 mmolu) a jodid sodný )v množství 750 miligramů, což je 5 mmolů. Tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 °C. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek

212

byl potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny a vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl extrahován několikrát vodou a potom solankou. Produkt byl potom usušen za pomoci síranu draselného a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito 75% ethylacetátu v hexanu, přičemž tímto způsobem byl připraven l-t-butoxykarbonyl-4karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin.

IR (KBr) nmax :

2977, 1756, 1698, 1458, 1421, 1279, 1247, 1173, 1107,

1019, 1009, 986 cm^-1;

¹H NMR (CDC1₃) ppm :

5,79 (s, 2H), 3,48 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,53 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 1,46 (s, 9H), ¹³C NMR (CDC1₃) ppm :

177,07, 168,84, 154,61, 79,75, 79,45,

3,23 (s, 2H), 1,21 (s, 9H);

77,20, 58,92,

52,49, 38,76, 28,41, 26,84;

MS (CI/CH₄) m/z 359 (M + 1)⁺.

Elementární analýza Cf-yH^^Og vypočteno : 56,96 % C 8,44 % H 7,82 % N nalezeno : 56,93 % C 8,43 % H 7,77 % N

V dalším postupu byl l-t-butoxykarbonyl-4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin (v množství 960 miligramů, což je 2,7 mmolu) spojen s bezvodým dioxanem (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. K této reakční směsi byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (použito 6 mililitrů 4 M roztoku). Po 3 hodinách byla tato chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí. Potom byla tato

9« 9 · 9 • 9 9 9

99

9 9 9

9 99

99

9 9 9

9 9 «

213 reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byla získána pevná látky.

Teplota tání : 165 - 159 °C,

IR (KBr) nmax :

2981, 2937, 2923, 2719, 1763, 1459, 1417, 1396, 1209,

1156, 1123, 1006 cm^-^;

¹H NMR (DMSO-dg) ppm :

9,53 (br s, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,99 (br s, 2H),

3,26 (br s, 4H), 3,19 (br s, 4H), 1,15 (s, 9H);

¹³C NMR (DMSO-dg) ppm :

176,10, 166,31, 79,78,	55,14,	51,21,	48,26,
MS (CI/NH3)	m/z 259 (M +	1) + .
Elementární	analýza	22N2°4		2	HCI
vypočteno :	43,51 % C	7,30	%	H	8,46	% N
nalezeno :	43,90 % C	7,55	%	H	7,94	% N.

Příklad 32

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)-karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

- 214 ·· ·9 99 99 • ·· 9 9 ·9

9 99 9 9 9

9 9 9

99 99

32.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byla spojena hydrochloridová sůl (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použito 11,7 gramu, což je 18,24 mmolu), hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinu (použito 6 gramů, což je 18,1 mmolu), Ν,Ν-diisopropylethylamin (9,5), HATU (hexafluorfosfát 0-7-azabenzotriazol1-yl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyluronia) (v množství 7 gramů, což je 18,4 mmolu) a bezvodý dimethylformamid (100 mililitrů) v nádobě vysušované v peci. Po 48 hodinách byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát (500 mililitrů) a 0,1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl extrahován vodou a potom solankou. Tento podíl spojených organických vrstev byl potom vysušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a potom 3% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

R^ - 0,14 (silikagel, 6% methanol v ethylacetátu).

32.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)• · ·· ·

215 ·· · fefe ·« • fefe · · · • fefefe · « ·· • · «fefefe fefe · · • ♦ * · · · · • fe · fefe ·· fefe fe · fe · • fefe fe fe fe · methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl zahříván roztok, téměř až při teplotě varu pod zpětným chladičem, obsahující (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (v množství 830 miligramů) v 2-butanonu (5 mililitrů). Tento roztok byl potom spojen s roztokem kyseliny fumarové (použito 221 miligramů, což je 1,90 mmolů) v 2-butanonu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván až téměř k teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován s diethyletherem a promícháván. Po asi 1 hodině byl podíl pevných látek ponechán usadit, potom bylo opatrným způsobem dekantováním odděleno rozpouštědlo a přidán byl diethylether. Opakovaně byl tento roztok dekantován a přidán byl potom další podíl diethyletheru. Produkt byl odfiltrován a usušen, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 135 - 140 °C.

Příprava 14

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-1yl)karboxamido)piperidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl4-karboxymethylpiperazin (v množství 1,0 gram, což je 4,1 mmolů) a uhličitan česný (použito 1,33 gramu) v dimethylformamidu (20 mililitrů). Po 2,5 hodině byl přidán

9 • 9 9

216 • · · · • ··«·«· • 9 9 ·· 9

9 9 • 9 9 9

2-chlor-N,N-diethylacetamid (použito 0,67 gramu) a jodid sodný (0,6 gramu). Tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 65 °C. Po 3 hodinách byla potom získaná reakční směs ponechána ochladit na teplotu okolí. Po 18 hodinách byl získaný zbytek rozdělen mezi diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla potom extrahována diethyletherem. Organické vrstvy byly potom spojeny a získaný spojený podíl byl extrahován několikrát vodou a potom solankou. Získaný roztok byl potom usušen síranem draselným, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž yl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a potom 3% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl připraven 1-(t-butoxykarbonyl-4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin.

Tento 1-(t-butoxykarbonyl-4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin (použito 0,3 gramu) byl potom spojen s dichlormethanem (10 mililitrů). Získaná reakční směs byla chlazena na ledové lázni, potom byl roztok čištěn plynným chlorovodíkem. Po 2 hodinách byl roztok odpařen ve vakuu, načež byl přidán dichlormethan a roztok byl odpařen, načež byl produkt usušen ve vakuu, čímž byla získána titulní sloučenina.

Příklad 33

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4f enyl-4-((4-karbo(Ν,N-diethylkarboxamidomethoxy)methy1piperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

I

- 217 ·· ·· • · · * • # ·· • · · · · • · « 4 ·· ·· ·· • 19

33.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použit 1,0 gram, což je 1,5 mmolu) a hydrochloridová sůl 4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (použito 0,49 gramu, což je 1,49 mmolu), a dále hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (v množství 0,28 gramu, což je 2,1 mmolu) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (v množství 0,4 gramu, což je 2,1 mmolu) v dimethylformamidu (20 mililitrů). Po 18 hodinách byla takto získaná reakční směs spojena s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito

- 218

·· postupně 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu, 3% methanolu v dichlormethanu, 4% methanolu v dichlormethanu a potom 5% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

33.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,47 gramu) a kyselina fumarová (v množství 0,125 gramu) v 2-butanonu (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu asi 45 °C. Po 15 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován s diethyletherem za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla oddělena odfiltrováním, dále byla opláchnuta diethyletherem a usušena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Elementární analýza ^C50^H60^C12^N5°13 vypočteno : 57,34 % C 6,15 % H 6,19 % N nalezeno : 57,71 % C 6,36 % H 6,09 % N.

Příprava 15

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido) piperidinu.

219 ·· · ·· ·« *« ·· • · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 4 44 • · 4 4444 4 ·· · 44 44 44 44

Podle tohoto postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl-4karboxymethylpiperazin (použito 2,44 gramu) a uhličitan česný (v množství 3,3 gramu) v dimethylformamidu (60 mililitrů). Po 1 hodině byl přidán brommethylacetát (v množství 2 gramy) a jodid sodný (1,5 gramu). Tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 65 °C. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována a získaný filtrát byl zředěn diethyletherem, čímž byla získána sraženina. Tato sraženina byla oddělena odfiltrováním a opláchnuta diethyletherem, načež byl filtrát odpařen ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 5% ethylacetátu v hexanu, 10% ethylacetátu v hexanu, 15% ethylacetátu v hexanu, 20% ethylacetátu v hexanu, a potom 25% ethylacetátu v hexanu, přičemž tímto způsobem byl získán l-butoxykarbonyl-4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin.

V dalším postupu byl potom tento l-butoxykarbonyl4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin (použito 2,5 gramu) spojen s dichlormethanem (50 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. Potom byla profouknuta plynným chlorovodíkem. Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, opakovaně byl potom přidán diethylether a nakonec byla odpařena. Potom byl znovu přidán diethylether, reakční směs byla zfiltrována a usušena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 34

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin220 ♦ · · • · · • φφφ • φφφφφ • φ φ ·· · ·· ·· ·· φφ ·»·· Φφφφ • · · φ · · · φ • ·φ φφ φφφ φφφ • ΦΦΦ φ φ ·· »* φφ ·Φ l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu .

34.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 31.1, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (R)-l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 3,5 gramu) a hydrochloridová sůl

4-fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinu (v množství 1,4 gramu), přičemž po chromatografickém zpracování na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito postupně 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a potom 3% methanolu v dichlormethanu, byla získána požadovaná titulní sloučenina.

34.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)221 • · · *>·· • <·· « · ·· • · ftftft# ft 9 ftft ft • · ft ftftft· ·· · ·· ftft • ft ft· • · ft • · · ftftft ftftft • · ·· ftft

3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v přikladu 33.2, přičemž podle tohoto provedení bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin (v množství 0,97 gramu) a kyselina fumarová (v množství 0,27 gramu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 16

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1 -yl) karboxamido)piperidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v Přípravě 15, přičemž podle tohoto provedení bylo použito chlormethylbutyrátu, a tímto způsobem byl po chromatografickém zpracování na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito 75% ethylacetátu v hexanu, získán l-t-butoxykarbonyl-4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin.

IR nmax :

2973, 1763, 1696, 1457, 1422, 1366, 1291, 1276, 1262,

1247, 1173, 1127, 1101, 1008, 988 cm¹;

¹H NMR (CDC1₃) ppm :

5,79 (s, 2H), 3,48 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,29 (s, 2H),

2,54 (ΐ, 4H, J = 5,0 Hz), 2,35 (t, 2H, J = 7,3 Hz),

1,71-1,61 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

• · ·

- 222 • · · · • · · « • ♦ ··

V dalším postupu byl tento 1-t-butoxykarbonyl-4karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin (v množství 1,15 gramu, což je 3,30 mmolu) spojen s bezvodým dioxanem (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. K této reakční směsi byl potom přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (7 mililitrů, 4 M roztok). Po 18 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Teplota tání : 137 - 140 °C.

Přiklad 35

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

35.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako

- 223

999 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 jako je postup v příkladu 32,1, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-karboxypiperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (v množství 1,3 gramu) a hydrochloridové soli 4-fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazinl-yl)karboxamido)piperidinu (použito 635 miligramu), přičemž tímto způsobem byla po chromatografickém zpracování na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito postupně 1% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a potom 3% methanolu v dichlormethanu, získána požadovaná titulní sloučenina.

35.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 32.2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (R)-1-(3,45-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu a kyseliny fumarové, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

IR nmax :

1761, 1632, 1583, 1459, 1418, 1237, 1128, 1102, 1005,

845 cra1;

MS (CI/NH₃) m/z 906 (M + 1)⁺.

Příprava 17

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(karboxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)• · • · » 4 » 4

- 224 ♦ · · · > · · e • · · • · · · · · • · ·· *· karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu .

Podle tohoto postupu byl spojen 2-(trimethylsilyl)ethanol (použito 7,3 mililitru) a triethylamin (25 mililitrů) v dichlormethanu (80 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. V dalším postupu byl po kapkách přidán chloracetylchlorid (použito 6,9 gramu). Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřáta na teplotu okolí. Po 5 hodinách byl přidán chloracetylchlorid (v množství 2,8 gramu). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována a extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom destilován, čímž byl získán 2-(trimethylsilyl)ethylchloracetát.

Teplota varu : 150 °C při 3724 Pa (28 mm Hg).

V dalším postupu byl potom spojen tento l-t-butoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperazin (v množství 1,25 gramu, což je 5,1 mmolů) a uhličitan česný (v množství 1,66 gramu, což je 5,1 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (15 mililitrů). V dalším postupu byl potom přidán roztok

2-(trimethylsilyl)ethylesteru kyseliny chloroctové (použito

1,1 gramu, což je 5,6 mmolů) v dimethylformamidu (5 mililitrů) a jodid sodný (0,77 gramu). Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 70 °C. Po 1,5 hodině byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla takto získaná reakční směs zředěna vodou a potom extrahována třikrát diethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl sušen pomocí síranu hořečnatého a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán

- 225 • · ·« zbytek. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 0,5% methanolu v dichlormethanu, 1% methanolu v dichlormethanu a potom 2% methanolu v dichlormethanu, čímž byl získán l-t-butoxykarbonyl-4-karbo-(karbo-(2(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazin.

V dalším postupu byl potom tento 1-t-butoxykarbonyl4-karbo-(karbo-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazin spojen s dichlormethanem (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni. Dále byla tato reakční směs profouknuta plynným chlorovodíkem. Po 2,5 hodině byla reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom v dalším postupu spojen s dichlormethanem a tato reakční směs byla odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen znovu s dichormethanem a reakční směs byla odpařena ve vakuu, čímž byl opět získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován s diethyletherem, produkt byl zfiltrován a usušen, čímž byla získána hydrochloridová sůl

4-karbo-(karbo-(2-trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazinu.

V dalším postupu byla potom tato hydrochloridová sůl 4-karbo-(karbo-(2-trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazinu (použito 0,92 gramu, což je 2,45 molu) spojena s (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinem (v množství 5,1 gramu, což je 7,9 mmolu) a

N,N-diisopropylethylaminem (5 mililitrů) v dichlormethanu (100 mililitrů). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 10 minut, byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (v množství 1,1 gramu) a hydrochlorid «

• fl

- 226 • · · • flfl • flfl • fl • · l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (v množství 1,53 gramu). Po 18 hodinách byla tato reakční směs podrobena chromatografickému zpracování na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito postupně 0,5% methanolu v dichlormethanu, 1% methanolu v dichlormethanu a potom 1,5% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl připraven (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((karbo-(karbo-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin.

R^ = 0,38 (silikagel, 6% methanol v dichlormethanu).

V dalším postupu byl potom tento (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((karbo(karbo-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 3,78 gramu, což je 4,15 mmolů) spojen s tetrahydrofuranem (50 mililitrů).

V dalším byl k této reakční směsi přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (6,6 mililitru, 1 M roztok, což je 6,6 mmolů). Po 1 hodině byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (3,0 mililitry, 1 M roztok). Po 4,5 hodině byla tato reakční směs odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, organická vrstva byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 36

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N,N-di-(2-hydroxyethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)227 • · · « > · · · » · · ♦ « · · · · · • * • · · t · · • · · * ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

O

N(CH₂CH₂OH)₂ och₃ och₃

36.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-di-(2-hydroxyethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(karboxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 2,1 gramu, což je 2,54 mmolů), diethanolamin (0,27 gramu, což je 2,54 mmolů), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (v množství 0,3 gramu, což je 2,8 mmolů), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (použito 0,54 gramu, což je 2,8 mmolů) a Ν,N-diisopropylethylamin (0,75 mililitru) v dichlormethanu (30 mililitrů). Po 18 hodinách byla takto získaná reakční směs zpracována chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 2% methanolu v dichlormethanu, 3% methanolu v dichlormethanu,

4% methanolu v dichlormethanu, 5% methanolu v dichlormethanu, 6% methanolu v dichlormethanu obsahujícího 2 mililitry/litr koncentrovaného hydroxidu amonného, 6%

228

9·· 9· 99 9 9 99

999 9999 9999 • 999 9 999 9 9 9 9

99999*9 99 9 fi 999 999 • 9 · 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 β 99 9 9 9 9 methanolu v dichlormethanu obsahujícího 4 mililitry/litr koncentrovaného hydroxidu amonného, 6% methanolu v dichlormethanu obsahujícího 6 mililitrů/litr koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom opětně chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 2% methanolu v dichlormethanu, 4% methanolu v dichlormethanu, 6% methanolu v dichlormethanu a potom 6% methanolu v dichlormethanu obsahující 6 mililitrů/litr koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom znovu podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95/5/0,5, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

36.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(N,N-di-(2-hydroxyethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Podle tohoto provedení byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(di-(2hydroxyethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 0,75 gramu) s kyselinou fumarovou (použito 0,190 gramu) v 2-butanonu (40 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 20 minutách byla tato reakční směs ochlazena a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom triturován s diethyletherem, reakční směs byla zfiltrována a produkt byl usušen, čímž byla * · 9 · · · 9 ·· < ·

9 9 9999 999· • 999 9 *99 9 «9 9 • 99999*9 99 9 * 999 999

ΟΟΠ 9999999 99 — ZtZi? — 9* 9 9· 99 99' 9« získána požadovaná titulní sloučenina.

Příklad 37

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

37.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(karboxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 2,2 gramu, což je 2,7 mmolu), Ν,Ν,Ν’-trimethylethylendiamin (v množství 0,3 gramu, což je 2,9 mmolu) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (0,8 mililitru) v dichlormethanu (30 mililitrů). Po 10 minutách byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu

230 ·· · ·· ·» ·· ·« • » · · · · · · · · · 4 · 9 4 9 4 4 4 4 44 · • ······» ·· ·« ··· ·*« • 4 * >··· · · • · · 4 4 4 4 4 9 4 4 (v množství 0,39 gramu, což je 2,9 mmolu), hydrochlorid

1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidu (0,556 gramu, což je 2,9 mmolu). Po 18 hodinách byla tato reakční směs podrobena chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito 2% methanolu v dichlormethanu, 3% methanolu v dichlormethanu,

4% methanolu v dichlormethanu, 5% methanolu v dichlormethanu a 6% methanolu v dichlormethanu, obsahujícího 2 mililitrů(litr koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž byl získán zbytek. Tento zbytek byl potom spojen s dichlormethanem (200 mililitrů), přičemž tato směs byla extrahována solankou, organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž bylá připravena požadovaná titulní sloučenina.

Rf = 0,5 (silikagel, dichlormethan/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 90/10/0).

37.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 36.2, přičemž podle tohoto provedení bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethoxyaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Příprava 18

Postup přípravy hydrochloridové soli 4-karbo-(5-methyl• 0 «0 ► 0 0 0 > 0 0 0

000 000

- 231 ··

2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazinu.

Podle tohoto postupu byl spojen 4,5-dimethyl1,3-dioxol-2-on (použito 3,42 gramu, což je 30 mmolů), N-bromsukcinimid (v množství 5,34 gramu, což je 30 mmolů) a AIBN (500 miligramů, což jsou 3 mmoly) v bezvodém chloridu uhličitém (100 mililitrů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách byla ochlazena a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (v množství 6,5 gramu, surový) ve formě oleje, který byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

V dalším postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl4-karboxymethylpiperazin (použito 980 miligramů, což je 4,01 mmolu), se surovým 4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol2-onem (použito 1,21 gramu, asi 70% čistoty, což je 4,4 mmolu) a uhličitanem česným (použito 1,30 gramu, což je 3,99 mmolu) v dimethylformamidu (16 mililitrů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě asi 60 °C. Po 4 hodinách byla získaná reakční směs ochlazena, načež byla zředěna vodou a extrahována třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy byly potom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl extrahován vodou a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán zbytek.

Tento zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a tímto způsobem byl připraven l-t-butoxykarbonyl-4-karbo-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol4-ylmethoxy)methylpiperazin.

IR (KBr) nmax :

2976, 1825, 1750, 1693, 1423, 1247, 1231, 1169,

1130, 1012 cm¹;

• φ φφφ φφφφφ

232 φ* φφ φφ φφ • φφ φ φ φφ φ φ φ φφ φφφφ ·· ·· φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ ¹Η NMR (CDC1₃) ppm :

4,87 (s, 2Η), 3,47 (t, 4Η, J = 5,0 Ηζ), 3,28 (s, 2Η),

2,53 (ΐ, 4Η, J = 5,0 Ηζ), 2,18 (s, 3Η),

1,71 (b, 1Η, Η₂Ο), 1,45 (s, 9Η),

MS (Cl, CH₄) m/z 357 (Μ + 1)⁺.

Elementární analýza ^C16^H24^N2°7 vypočteno : 53,93 % C 6,79 % H 7,86 % N nalezeno : 54,11 % C 6,71 % H 7,52 % N.

V dalším postupu byl spojen l-t-butoxykarbonyl-4karbo-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazin (použito 832 miligramů, což je 2,3 mmolů) a bezvodý dioxan (20 mililitrů). Tato reakční směs byla chlazena na ledové lázni. Potom byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (6 mililitrů, 4 M roztok kyseliny chlorovodíkové). Po 1 hodině byla tato reakčni směs zahřáta na teplotu okolí. Po 18 hodinách byla získaná směs odpařena ve vakuu při teplotě asi 50 °C, čímž byla získán požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 79 - 82 °C,

Elementární analýza ^C11^H16^N2°5 - ^{2 HC1} vypočteno : 40,14 % C 5,51 % H 8,51 % N nalezeno ; 39,89 % C 5,88 % H 7,35 % N.

Příklad 38

Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)- 3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

233 φφ φ

Φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ ♦ · φφ φφ φφ ♦ φφφ φφφφ ♦ φφφ φ «φ · ♦ · φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ • Φ φφ φφ φφ

38.1 Postup přípravy (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2(4-fenyl-4-((4-karbo-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4ylmethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu.

Podle tohoto postupu byl spojen (R)-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4-karboxypiperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin (použito 1,28 gramu, což jsou 2,00 mmoly), HATU (hexafluorfosfát 0-7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyluronia) (použito 760 miligramů, což jsou 2 mmoly), hydrochloridová sůl

4-karbo-(5-methyl-2-oxo-1,3-di oxol-4-ylmethoxy)methylpiperazinu (v množství 658 miligramů, což jsou 2 mmoly) a N,N-diisopropylethylamin (2,0 mililitry) v bezvodém dimethylformamidu (10 mililitrů). Po 72 hodinách byla tato reakční směs odpařována ve vakuu při teplotě 60 °C za účelem odstranění většiny použitého rozpouštědla. Takto odpařená reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny a vodná vrstva byla extrahována dalším podílem ethylacetátu. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl extrahován vodou a potom solankou. Zkoncentrováním ve vakuu byl získán zbytek. Tento zbytek byl

234 • 9 »· 99 • 9 9 · • 9 99 • 9 9 9

9 9 9 •9 99 • 9 99 ♦ 9 9 9 • 9 9 9

999 999

9

9 9 9 zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito postupně 3,75% methanolu v dichlormethanu, 5% methanolu v dichlormethanu a potom 7,5% methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina.

38.2 Postup přípravy soli (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)3- (2-(4-fenyl-4-((4-karbo-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol4- ylmethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 36.2, přičemž podle tohoto postupu bylo použito (R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu (použito 955 miligramu, což je 1,085 mmolu) a kyseliny fumarové (252 miligramu, což je 2,17 mmolu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

IR (KBr) nmax :

3438, 2939, 1821,	1711,	1633,	1601,	1582,	1458,
1420, 1236, 1177, l-H NMR (DMSO-dg) ppm	1152,	1127	cml;
4,87 (s, 2H), 3,47 2,53 (t, 4H, J = 5,0 1,71 (b, 1H, H20),	(t, 4H, J = Hz), 2,18 1,45 (s, 9H)	5,0 Hz), (s, 3H),	3,28	(s, 2H),

MS (CI, CH₄) m/z 883, 881, 879 (M + 1)⁺.

Elementární analýza

C45H52C12N4°10 ’ ^75 C4H4°4 '	0,6	(c2h5)2 o
vypočteno :	57,04 % C	5,90	% H	4,89 ‘
nalezeno :	57,09 % C	5,81	% H	4,52 «

φ Φ ι φ φφ φ φ « • φ «

235 • Φ φ φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦΦ· · ♦ · φ • Φ · φφ φφ • φ φ φ • φ · φ •·φ φφφ • φ • φ φφ

Tachykininy patří do skupiny neuropeptidů, které sdílejí společnou C-koncovou sekvenci

Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂. Tyto tachykininy jsou ve velké míře situovány do centrálního nervového systému, kde se váží přinejmenším na tři typy receptorů. Definovány jsou tři typy receptorů NK^, NK₂ a NK^, které projevují přednostní afinitu na látku P, neurokinin A (NKA) a neurokinin Β (NKB).

Použití tachykininových antagonistů je indikováno jako terapeutický prostředek pro různá onemocnění zprostředkovaná tachykininem a stavy nemoci, mezi které patří : cystitida, bronchokonstrikce, hypersensitivní reakce, léčení bolesti, periferální neuropatie, post-herpetická neuralgie, nepříznivé imunologické reakce, respirační onemocnění, jako je například astma, bronchitida, kašel, rinitida a alergie a podobná další onemocnění, dále oftalmické nemoci, jako je konjunktivitida a vernální konjunktivitida, kožní onemocnění, jako je například kontaktní dermatitida, atopická dermatitida a kopřivka, dále zánětová onemocnění, jako je například revmatoidní artritida a osteoartritida, a podobně, dále gastrointestinální stavy, jako je například Crohnova nemoc, zvracení a ulcerativní kolitida, dále stavy souvisící s vazodilataci, jako je například angína a migréna, a onemocnění a stavy centrálního nervového systému, jako je například úzkost, deprese, psychóza, schizofrenie a demence.

V této souvislosti je třeba připomenout, že termínem stavy nemoci a nemocemi zprostředkovanými tachykininem se rozumí takové stavy, do kterých je zapojena aktivita tachykininů, ať již celkově nebo částečně, při jejich klinických projevech nebo projevu. Kromě toho je třeba ·

236 • fe · fe fefe fe fefefe • · · · · · ··· • fe · ·· fefe fefe • fe · fe fefe · fe ·· · · · · • fe ·· fefefe · · · •fefe · · ·· fefe fefe uvést, že zapojení tachykininů není nezbytně příčinou jednotlivých konkrétních nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem. Antagonisty tachykininů jsou vhodné pro kontrolování nebo dosažení terapeutického účinku v případě těchto nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem.

Předmětný vynález se týká nových a vhodných tachykininových antagonistů obecného vzorce (1) a stereoisomerů a farmaceuticky přijatelných solí těchto látek. Zejména se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce (1), které představují antagonisty NK-^ a NK₂.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem u pacientů, kteří potřebují toto léčení, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1). Různé nemoci a stavy nemoci, které jsou popisovány v tomto textu a které jsou léčeny těmito sloučeninami, jsou běžně známé pro odborníky pracující v daném oboru. Pro každého odborníka pracujícího v daném oboru je rovněž zřejmé, že tímto způsobem je možno ovlivňovat s těmito stavy a nemocemi souvisící nemoci a stavy, k nimž by došlo v krátké době, nebo profylakticky léčit pacienta postiženého těmito nemocemi nebo stavy, přičemž se při těchto postupech pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1).

V textu předmětného vynálezu byl použit termín pacient, přičemž tímto termínem se míní teplokrevná zvířata, jako jsou například savci, kteří jsou postiženy konkrétní danou nemocí nebo stavem zprostředkovaným tachykininem. Jako příklad těchto zvířat, které je možno • 44

- 237 • 4 4 • 4 4

4 4 » • 4 4444 4 •44

44

4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 ·· 44 zařadit do rozsahu tohoto výše uvedeného termínu, je možno uvést morčata, psi, kočky, krysy, myši, koně, hovězí dobytek, ovce a lidské bytosti. Pacientem, který potřebuje toto léčení nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem, se rozumí pacient, který je postižen některou nemocí nebo stavem, které byly uvedeny shora.

Identifikace těchto pacientů, kteří potřebují toto léčení nemocí nebo stavů zprostředkovaných tachykininem, je ve schopnostech a možnostech každého odborníka pracujícího v daném oboru. Každý klinický lékař pracující v daném oboru může snadno identifikovat za použití speciálních klinických testů, fyzického vyšetření pacienta a znalostí o zdravotním stavu pacienta a jeho rodiny určit takovéhoto pacienta, který bude potřebovat toto léčení.

V popisu předmětného vynálezu je používán termín terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu, přičemž tímto termínem se míní množství, které je účinné při kontrolování nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem. Termínem kontrolování se míní všechny procesy a postupy, které mohou zpomalit, přerušit, pozdržet nebo zastavit šíření této nemoci nebo stavu popisovaného výše, ovšem tento termín neznamená nezbytně úplné eliminování všech symptomů této nemoci nebo stavu, přičemž do rozsahu tohoto termínu spadá rovněž profylaktické léčení nemocí a stavů zprostředkovaných tachykininem.

Toto terapeuticky účinné množství může být snadno stanoveno ošetřujícím lékařem, který v tomto případě znamená odborníka v daném oboru, na základě použití běžných technik a výsledků pozorování a vyšetření prováděných obvyklými ·· · • · * • 9 9 0

9 00 99 9

0 0

9

238 metodami a metodami používanými v analogických případech, které jsou v tomto oboru běžně známy a používány. Při určování terapeuticky účinného množství, neboli dávkovaného množství, je třeba aby ošetřující lékař bral v úvahu velké množství faktorů, mezi které patří například druh savce, jeho velikost, věk a všeobecný zdravotní stav, dále specifické zvláštnosti dané nemoci, rozsah vývinu nemoci a intenzita onemocnění, odezva individuálního pacienta na dávkovanou látku, konkrétní dávkovaná látka, způsob podávání, charakteristiky týkající se biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený dávkovači režim, použití průvodních léčiv a další relevantní skutečnosti, přičemž ovšem těmito faktory není rozsah sledovaných faktorů nijak omezen.

Všeobecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu se může pohybovat v rozsahu od asi 0,1 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta za den (mg/kg/den) do asi 100 mg/kg/den. Výhodně toto množství stanoví ošetřující lékař.

Při provádění léčení pacienta postiženého nemocí nebo stavem zprostředkovaným tachykininem, které byly popsány výše, je možno sloučeninu obecného vzorce (1) podávat v libovolné formě a libovolným způsobem aplikování, při kterém se dosáhne biologické dostupnosti této sloučeniny v účinném množství, přičemž mezi tyto metody aplikace patří perorální podávání, inhalování, parenterální podávání a metody topické aplikace (místní aplikování). Například je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu mohou být podávány perorálně inhalováním aerosolu nebo suchého prášku, dále subkutánním • ·

9999

- 239 «9 9« 99 99 ···· #999 • 9 99 9 9 9 9

9 9 9 · 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 • ·· 99 99 99 způsobem, intramuskulárně, intravenózně, intranasálně, rektálně, transdermálně, místně (topický způsob) a podobným dalším způsobem. Všeobecně je výhodné v případě respiračních nemocí nebo stavů, jako je například astma, bronchitida a kašel, perorální podávání nebo inhalování. Každý odborník pracující v daném oboru, který se zabývá přípravou takovýchto prostředků, bude schopen snadno zvolit vhodnou formu a způsob podávání tohoto prostředku na základě odpovídajících informací, jako je například charakteristika zvolené sloučeniny, nemoci nebo stavu nemoci, který má být léčen, rozvinutí této nemoci nebo stavu a dalších relevantních skutečností (viz například publikace Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Editíon, Mack Publishing Co. (1990)).

Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat samotné nebo ve formě farmaceutického prostředku v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo excipienty, přičemž jednotlivé poměry těchto látek a jejich povaha se stanoví podle rozpustnosti a chemických vlastností zvolené sloučeniny, podle zvoleného způsobu aplikace a podle standardních faktorů farmaceutické praxe. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu, i když samy o sobě účinné, mohou být formulovány a podávány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou například ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou například adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s bázemi, což se provádí za účelem dosažení jejich stability, výhodnosti krystalizační formy, zvýšené rozpustnosti a podobně.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky ·· ·· * · · · • · · · ·*· ··· •···» φ • · ·· · • li • « · · • · ···

« · ·« ··

240 účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) ve směsi nebo v libovolném jiném spojení s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo excipienty.

Tyto farmaceutické prostředky se připraví metodami, které jsou v oboru farmaceutické chemie všeobecně známé.

Těmito nosičovými látkami nebo excipienty mohou být pevné látky. Polopevné látky nebo kapalné látky, které mohou sloužit jako vehikula nebo média pro uvedené účinné látky. Mezi vhodné nosičové látky nebo excipienty náleží látky, které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru všeobecně dobře známé. Tyto farmaceutické prostředky mohou být přizpůsobeny pro perorální aplikaci, pro inhalování, pro parenterální nebo topické použití, přičemž mohou být podávány postiženým pacientům ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalačních prostředků, čípků, roztoků, suspenzí a podobných dalších prostředků.

Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podávány perorálně, například v kombinaci s inertním ředidlem nebo jedlým nosičovým materiálem. Tyto látky mohou být uzavřeny v želatinových kapslích nebo stlačeny do formy tablet. Pro účely terapeutického podávání mohou být tyto sloučeniny obecného vzorce (1) vpraveny do excipientů a použity ve formě tablet, dražé, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobných dalších přípravků. Tyto přípravky mohou obsahovat přinejmenším 4% této sloučeniny obecného vzorce (1), použité jako účinné složky, ovšem toto množství se může měnit v závislosti na konkrétní použité formě, přičemž se může pohybovat v rozmezí od 4% do asi 70% hmotnostních na jednotku. Toto množství účinné látky obsažené v prostředcích podle předmětného vynálezu je takové, aby byla připravena jednotková dávková

- 241 forma vhodná pro podávání.

Tyto tablety, pilulky, kapsle, dražé a podobno jiné formy mohou rovněž obsahovat jednu nebo více z následujících adjuvans (neboli pomocných prostředků): pojivovou složku, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantová pryskyřice nebo želatina, dále excipienty, jako je například škrob nebo laktoza, dezintegrační činidla, jako je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobné další látky, dále maziva jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex, činidla podporující klouzání, jako je například koloidní oxid křemičitý, a sladidla, jako je například sacharoza nebo sacharin, přičemž dále je možno přidat do těchto prostředků chuťové a vonné přísady, jako je například peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová esence.

V případě, že jednotkovou dávkovači formou je tableta, může tato tableta obsahovat kromě látek výše uvedeného typu, rovněž i kapalnou nosičovou látku, jako je například polyethylenglykol nebo mastné oleje. Další ostatní jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat další nejrůznější materiály, které mohou modifikovat fyzikální formu této dávkovači formy, jako jsou například povlaky. Tyto tablety nebo pilulky mohou být tedy opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jiného enterosolventního povlakového činidla. Tento Sirup může obsahovat, kromě již uvedených látek, sacharozu jako sladidlo a určité konzervační přísady, barviva a chuťové a vonné přísady. Materiály používané pro přípravu těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a ne-toxické v používaných množstvích.

V případech parenterálního terapeutického podávání mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu vpraveny do roztoků nebo suspenzí. Tyto přípravky mohou obsahovat

- 242

• · ·

Α· přinejmenším 0,1% sloučeniny podle předmětného vynálezu, ovšem toto množství se může pohybovat v rozsahu od 0,1% do asi 50% hmotnostních. Množství tohoto účinného činidla, přítomného v těchto prostředcích, je takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Ve výhodném provedení tyto prostředky a přípravky může určit a připravit každý odborník v daném oboru.

Tyto roztoky a suspenze mohou rovněž obsahovat jeden nebo více následujících pomocných látek (adjuvans): sterilní ředidla, jako je například voda pro injekce, slaný roztok, vázané oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, dále antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparaben, antioxidanty, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, dále chelatační činidla, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina, dále pufry, jako jsou například acetáty, citráty nebo fosforečnany, a činidla pro úpravu toxicity, jako je například chlorid sodný nebo dextroza. Tyto parenterální přípravky mohou být umístěny do ampulí, stříkaček k okamžitému použití nebo do vícedávkových ampulek vyrobených ze skla nebo plastického materiálu.

Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž podávány inhalováním, jako například ve formě aerosolu nebo ve formě suchého prášku. Podávání těchto látek může být provedeno pomocí zkapalněného nebo stlačeného plynu nebo vhodným čerpacím systémem, který uvolňuje sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich formulace. Tyto formulace obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu mohou být podávány ve formě jedné fáze nebo ve formě dvoufázových nebo troj fázových systémů.

• 9 • 9

9 • · · · • •99 9

243

V případě aplikace těchto látek obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu ve formě aerosolů je k dispozici celá řada systémů. Přípravky ve formě suchých prášků se připraví buďto peletizovánim nebo rozemletím sloučenin obecného vzorce (1) podle vynálezu na vhodnou velikost částic nebo se podávají tyto peletizované nebo rozemleté sloučeniny obecného vzorce (1) se vhodným nosičovým materiálem, jako je například laktóza a podobné jiné látky. Při dávkování metodou inhalování se používají nezbytně zásobníky, aktivátory, ventily, vnitřní nádobky a podobné další prostředky. Každý odborník pracující v daném oboru bude schopen zvolit výhodný prostředek typu aerosolu nebo suchého prášku pro aplikaci inhalováním.

Tyto sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu mohou být rovněž aplikováni topicky (neboli místně), přičemž v tomto případě je možno nosičový materiál zvolen ze skupiny látek na bázi roztoku, masti nebo gelu. Tato báze může například obsahovat jednu nebo více z následujících látek : petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla, jako je například voda nebo alkohol, a emulgátory a stabilizátory. Tyto prostředky pro topickou aplikaci mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 0,1% do asi 10% hmotnostních/objem (hmotnost na jednotku objemu).

- 244 ·· · ·· • W · 9

9 9 9 9

9 9

9

9 9

99

Farmakologické testy

Sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je možno testovat jako antagonisty tachykininových receptorů podle předmětného vynálezu následujícími metodami.

Příklad A

Antagonismus vazby jodovaných tachykininů k receptorům NKa Nl<2 předpokládanými antagonisty

Každý odborník pracuj ící vdaném oboru může stanovit afinitu k receptorům NK^ a NK2 následujícím způsobem.

Afinita tachykininových antagonistů k receptorům NK^ se hodnotila na plicích morčat (Keystone Biological, Cleveland,

OH) a afinita k receptorům NK2 se hodnotila pomocí buněk

HSKR-1 (což jsou myší fibroblasty 3T3 exprimující receptor

NK2 lidského jejuna). Tkáně nebo buňky se homogenizovaly

Polytronem v 15 objemech 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,4, °C) a odstředily. Peleta se resuspendovala v Tris-HCl pufru a odstředila, peleta se tedy dvakrát propláchla resuspendováním. Výsledná peleta se resuspendovala v inkubačním pufru na koncentraci 40 mg/ml v případě tkáně a 20 mg/ml v případě buněk a ponechala se při teplotě místnosti alespoň 15 minut před dalším použitím. Vazba receptorů se iniciovala přidáním 250 μΐ membránového preparátu, ve dvojím opakování, k následujícím ligandům v 0,1 nM koncentraci: látce P značené pomocí Lys-3

O c (Bolton Hunter) a ^Jjodhistidyl-l-neurokininu A, v celkovém objemu 500 μΐ v pufru obsahujícím 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 při teplotě místnosti), 0,1 % hovězí sérový albumin, 2 mM chlorid hořečnatý, 40 pg/ml bacitracin, 4 pg/ml leupeptin a chymostatin, 10 μΜ thiorfan a různé dávky předpokládaných antagonistů tachykininů. Inkubace probíhala při teplotě

245 místnosti po dobu 90 minut (test receptorů NK^) nebo 2 hodiny (test receptorů NK₂), vytváření vazby bylo ukončeno přidáním 50 mM pufru Tris-HCl (pH 7,4, teplota 4 °C) a filtrací pod vakuem přes filtry GF/B předem navlhčené 0,1 % polyethyleniminem (test receptorů NK^) nebo 0,5 % hovězím sérovým albuminem (test receptorů NK₂).

Radioaktivita navázaná na filtr byla kvantitativně vyhodnocena pomocí gama počítače. Nespecifická vazba byla definována jako vazba v přítomnosti 1 μΜ látky P nebo neurokininu A. Specifická vazba byla vypočtena odečtením nespecifické vazby od celkové vazby. Vazebná kompetice jodovaných SP nebo NKA a testovaných látek nebo standardů byla vyjádřena jako procenta z jejich maximální vazby. Hodnota IC^q (koncentrace potřebná pro inhibici 50 % vazby receptorů) byla stanovena pro každý test metodou nelineární regrese pomocí programu pro iterativní prokládání křivek (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).

Příklad B

Vliv předpokládaných antagonistů in vitro na metabolický obrat fosfatidylinositolu (PI) indukovaný tachykininem

Každý odborník v daném oboru může stanovit sílu antagonismu pro receptory NK^ a NK₂ in vitro následujícím způsobem. Měří se tachykininem zprostředkovaná akumulace fosfatidylinositolu (PI, inositolfosfát) v buňkách UCH nebo SKLKB82#3, a sice buďto v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistů receptorů. Tkáně se inkubovaly v Krebs-Henseleitové pufru při teplotě 37 °C probublávaném směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáně pak byly inkubovány po dobu 60 minut v čerstvém pufru obsahujícím 100 gCi myo-[2-^H(N)]inositolu při teplotě 37 °C s jemným probubláváním. Po dvojím promytí při teplotě místnosti vždy

4

4

246

44 • 4 4 • · 4 4 • 4 4 • · · · 4 4 v 5 ml pufru obsahujícím 10 mM chlorid lithný, byly tkáně inkubovány po dobu 30 minut při teplotě místnosti s výměnou pufru po 15 minutách. Pak se pufr odstranil a nahradil se Krebs-Henseleitovým pufrem (obsahujícím 40 pg/ml bacitracinu, 4 pg/ml leupeptinu a chymostatinu, 0,1 % hovězí sérový albumin a 10 μΜ thiorfan a 10 mM chlorid lithný) obsahujícím testovanou sloučeninu. Po 15 minutách se zahájila reakce tím, že se přidala SP k buňkám UCH nebo NKA k buňkám SKLKB82#3 v různých koncentracích. Po 60 minutové inkubaci při teplotě místnosti se reakce zastavila přidáním 930 μί směsi chloroform/methanol (v poměru 1 : 2 objemových dílů) do každé zkumavky, pak 310 μί chloroformu a 310 μί dvojitě destilované vody. Vzorky se pak protřepaly na vortexu, odstředily, odstranilo se 0,9 ml vodné (horní) fáze a přidaly se 2 ml dvojitě destilované vody. Směs se opět protřepala na vortexu a nanesla se na 50 % náplně iontovýměnné kolony Bio-Rad AG 1-X8 (mravenčanová forma, zrnitost 100-200 mesh) (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Kolony se pak postupně promývaly:

1) 10 ml dvojité destilované vody,

2) 5 ml 5 mM tetraboritan sodný/60 mM mravenčan sodný a

3) 5 ml 1 M mravenčan amonný/0,1 M kyselina mravenčí.

Eluát po třetí elucí se shromáždil a 1 ml byl měřen v 7 ml scintilačního roztoku. Odebráno bylo 50 μί alikvotního podílu organické fáze (spodní), tento podíl byl vysušen ve scintilační lahvičce a pak bylo provedeno měření v 7 ml scintilačního roztoku.

Poměr DPM v alikvotní části vodné fáze (celkový inositolfosfát) k DPM v 50 μί alikvotní části organické fáze o

(celkový inkorporovaný [HJinositol) byl vypočten pro každý vzorek. Údaje byly vyjádřeny jako procenta agonistou indukované akumulace [^H]inositolfosfátu dělené základní

- 247 hladinou. Poměry v přítomnosti testovaných sloučenin a/nebo standardů byly porovnány s poměry pro kontrolní vzorky (t,j. nestimulující agonista).

Byly zkonstruovány grafy závislosti odpovědi na dávce a pomocí počítačového programu byla určena schopnost testované sloučeniny inhibovat tachykininem indukovaný metabolický obrat fosfatidylinositolu. Údaje jsou vyjádřeny jako procenta stimulace celkové akumulace inositolfosfátu dělené základní hladinou a normalizovány k maximální odpovědi způsobené tachykininem. S křivkami závislosti odpovědi na dávce byla provedena Schildova analýza, aby se získala hodnota, ukazující sílu kompetitivního antagonismu, což bylo vyjádřeno jako pA2, vyjadřující záporný logaritmus molární koncentrace antagonisty, která redukuje vliv dávky agonisty na jednu polovinu očekávané při dávce agonisty. Pokud směrnice závislostí získaných při Schildově analýze nebyly průkazně odlišné od jedné (1), sloučenina je účinná jako kompetitivní antagonista.

Příklad C

Hodnocení antagonismu Nk^ in vivo

Každý odborník v daném oboru může také stanovit, zda sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté receptorů NK^, tak, že zhodnotí schopnost sloučeniny inhibovat extravazáty (výrony do okolní tkáně) plasmatických proteinů indukované P-látkou na trachee (průdušnici) morčete. Pronikání proteinů postkapilárními žilkami se vyhodnocovalo měřením akumulace Evansovy modři v trachee morčete. Zvířata byla anestetizována fenobarbitalem a pak jim byla injikována Evansova modř (20 mg/kg i.v., v roztoku 0,9 % chloridu sodného). Jednu minutu po podání barviva byl » · ·

I fe · fefefe *

- 248

9 fe • 9 podán antagonista (i.v.) a pak následovalo podání látky P (1,0 nmol/kg, i.v.) a pak po 5 minutách byl nadbytek barviva odstraněn z oběhu transkardiální perfúzí 50 ml roztoku 0,9 % chloridu sodného. Trachea a primární bronchy byly odebrány, osušeny a zváženy.

Kvantitativní vyhodnocení barviva bylo provedeno spektrofotometricky (620 nm) po extrakci tkání formamidem 24 hodin při teplotě 50 °C. Hodnoty byly odečteny od pozadí (pouze barvivo, bez agonisty). Lineární regresní analýzou byla vypočtena hodnota ED^q (dávka sloučeniny, která z 50% inhibuje extravazáty plazmatických proteinů indukované látkou P)

Příklad D

Hodnocení antagonismu NK₂ in vivo

Každý odborník v daném oboru může určit, zda sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptorů NK2 in vivo hodnocením schopnosti sloučeniny inhibovat bronchokonstrikci způsobovanou selektivním agonistou o receptorů NK2, a sice [p-ala°]NKA 4-10, u morčat. Zvířata byla anestetizována uretanem a pak kanylována do jugulární žíly, karotidy a trachey. Kanyla v karotidě byla napojena na Stathamův tlakový snímač pro měření krevního tlaku a katetr v jugulární žíle byl použit k podávání testovaných sloučenin. Tracheální kanyla byla vložena do T-spojky, jejíž jedno rameno bylo připojeno k respirační pumpě a druhé rameno bylo připojeno k dalšímu snímači tlaku. Respirační pumpa byla nastavena na 64 pulsů za minutu a objem dodávaného vzduchu byl takový, že insuflační tlak byl 10 cm vodního sloupce. Zvířata byla ponechána aklimatizovat asi 15 minut, dokud se dýchání a krevní tlak nestabilizovaly.

·· ·· ·· ·♦ • *· · * ·· · • ··· · ·· · • ·· ·♦ ··· ··· • ·· · · · ·· ·< ·· ♦ ·

249

Pak byl i.v. podán předpokládaný antagonista tachykininu nebo samotné vehikulum a katetr byl propláchnut vodou. Byla pak získána křivka závislosti odpovědi na dávce selektivního antagonisty NK2 receptorů, [p-ala⁸]NKA 4-10, a sice při dávkách v rozmezí 1 až 30 nmol/kg i.v. Bronchokonstrikce se odvozovala ze zvýšení plicního insuflačního tlaku závislého na dávce, ke kterému dochází v odpověď na agonistu.

Antagonismus testovaných sloučenin se odvozuje z posunu křivky závislosti na dávce agonisty doprava a z poklesu maximálního insuflačního tlaku, ke kterému dochází v odpověď na [p-ala⁸]NKA 4-10.

Příklad E

Vyhodnocení antagonismu NK^ a NK2 in vivo

Odborník může stanovit, zda sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté NK2 receptorů in vivo tak, že zhodnotí schopnost sloučenin inhibovat kapsaicinem indukovaný respirační efekt, který je znám tím, že při něm dochází k uvolňování jak SP tak NKA ze senzorických nervů v dýchacích cestách. Antagonismus kapsaicinem indukovaného respiračního efektu u morčat při vědomí se prováděl následujícím způsobem. Pokusy in vivo se prováděly s morčaty Dunkin Hartley (250 až 350 gramů). Změny v rytmu dýchání při vědomí se monitorovaly současně u čtyř zvířat pomocí modifikovaného celotělového pletysmografu skládajícího se ze čtyřech malých boxů z plexiskla, z nichž každý je spojen s referenčním boxem pomocí diferenciálního snímače tlaku Validyne DP 45-16. Tyto čtyři boxy jsou vybaveny přívodem vzduchu (kterým se také podává aerosol) a výstupem vzduchu. Přívodní a výstupní vedení vzduchu jsou stejné délky a stejně úzkého průřezu a vedou ze stejné zásobní komory, a vycházejí opět do stejné výstupní komory.

·· 00 00 00 •0·· 0 00 0 • 0 00 0 0 0 «

250 * • 0 0 • 0 0 0 00 00

Tento systém je použit proto, aby se zajistilo, že fluktuace v dodávce vzduchu a v atmosférickém tlaku zůstaly ve fázi a byly eliminovány z čistého signálu diferenciálního tlakového snímače. Analogový tlakový signál byl digitalizován pomocí zařízení Data Translation DT2821 A na D Board. Data se sbírala rychlostí 100 vzorků za vteřinu na 1 zvíře. Každý cyklus tlakových změn byl analyzován užitím následujících parametrů: směrnice vzestupu a poklesu určené mezi maximální a minimální hodnotou tlaku, poměr směrnice vzestupu a směrnice poklesu, a velikost změny mezi počátečním tlakem a vrcholovým tlakem v cyklu. Pomocí těchto hodnot (a pozorováním zvířat) byly cykly změn tlaku charakterizovány jako normální dýchání, nucené vydechování (zjevné zvedáním břicha), významné respirační příhody (SRE, obvykle kašlání, méně často kýchání nebo lapání po dechu, které byly charakterizovány dočasným, extrémně vysokým zvýšením tlaku, odlišitelným od šumu) a pohyb/šum, a sice pomocí PC AT 286 s operačním systémem V UNIX. Dusnost (dyspnoe) byla definována jako významné, přetrvávající zvýšení tlaku v pletysmografu, které bylo spojeno u zvířete s pozorovatelným posunem k namáhavému dýchání.

V průběhu typického experimentu, při kterém byla testována odpověď na různá bronchokonstrikční činidla, byl podáván aerosol po dobu 19 minut (0,33 ml/min) pomocí ultrazvukového nebulizátoru DeVilbiss Ultraneb 99 a zvířata byla po celou dobu monitorována. Před nebulizací se sledovalo 1 minutu klidové dýchání pro stanovení základního tlaku. V předběžných pokusech byly vyhodnoceny různé koncentrace kapsaicinu, přičemž byla vybrána koncentrace 0,001%, která maximalizovala počet zvířat vykazujících dušnost, ale současně minimalizovala sílu odpovědi. Předpokládaný antagonista tachykininu byl podán i.v.

• 9 · • 9 9

9 9 9

99999

9 9

- 251 ·· »9 99 99 • 99 9 9 99 9 • 9 99 9 9 9 9 *9 99 99 999 999

9 9 9 9 « • •99 99 ·« minut před zahájením expozice aerosolu nebo perorálně 1 hodinu před tím, než byla zahájena expozice k aerosolu.

Vazby tachykininových receptorů (hodnoty IC^q) pro vybrané sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. Hodnoty uvedené v tabulce 1 byly získány způsobem uvedeným v příkladu A a představují průměr z několika pokusů, pokud není uvedeno jinak. Několik sloučenin vykazovalo vysokou afinitu jak k NK^ tak i k NK₂ receptorům.

TABULKA 1

Příklad číslo	Vazba na tachykininový receptor
NKi IC50	(nM)	NK2 IC50 (nM)
5.5	6,38	2,50
6.1	16,1	14,7
8.3.1	7,70	2,41
9.2	5,63	3,13
10.4	8,42	51,8
11.1	10,5	70,7
13.3	5,63	3,13
14.1	4,32	4,51
15.2	14,0	17,4
21.1	10,4	2,28
22.1	4,05	6,29
23.8	8,41	11,88

·· φφ • φ · φ φ φ φ φ

- 252

TABULKA (pokračování) φφ φφ φ φ * φ φ φ φ φ

Příklad číslo	Vazba na tachykininový receptor
NK1 IC5Q (nM)	NK2 IC50 (nM)
25.2	14,4	6,5
26.1	9,9	5,7
27.3	9,1	2,34
28.2	19,6	3,73
29.2	11,9	3,21
30.2	3,4	3,6
31.2	11,7	9,1
32.2	21,25	13,93
33.2	3,95	2,43
35.2	14,7	11,7
36.1	2,68	2,32
37.2	2,09	0,90
38.2	7,82	4,3

PV

Claims (69)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém :

   znamená CH₂ nebo C(0),

   G₂ znamená CH₂ nebo C(0), ra je 2 nebo 3, n je 0 nebo 1,

   R^ znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, skupinu -CF₃, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R₂ znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto • · • · · · ·

   254 ·· '» • · · ·♦ * ·· • · substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, kyanoskupinu, skupinu -CFj, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rg znamená atom vodíku nebo souboru zahrnujícího :

   skupinu vybranou ze ve kterých :

   R4 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -CFg,

   Arg znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :

   ve kterých :

   Rg znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto

   I

   - 255 ·· AA ► A A A

   A A A • A A AAA • A

   A A A A substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnujíc! atom vodíku, halogen, skupinu -CF^, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rg znamená 1 až 2 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   A znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:

   /\ X N

   H⁷ ve kterých :

   p. j e 1, 2 , 3 nebo 4 ,

   X znamená -0-, -5(0)^.- nebo -CH^- , kde k znamená 0, 1 nebo 2,

   256

   99 9 • ♦ · • · · · • ······ • 9 ·

   99 9 ·· «« • 9 9 ·

   9 · · t • 9 9 · « • 9 9 ·

   9 9 ««

   R-£q znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího :

   ve kterých :

   fl. je 2 nebo 3,

   Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH₂)₂OH,

   Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH₂)₂OH nebo skupinu -(CH₂)₂N(CH₃)₂,

   R’g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R’g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   257 ·· · • «4 • « 9 »

   9 9999« 4 ♦99

   94 9 ♦ ♦ 9«)

   4 9 9 4 • · ·♦ • ·4 4 * 4 4 ·

   49 4«

   9 4

   4 9

   994 4

   4 4 •4 • 9 • « 49 9 • 9

   Ry znamena alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že znamená skupinu -C(0)-, potom G₂ je skupina -CH₂-, a dále s tou podmínkou, že jestliže G₂ znamená skupinu -C(0)- potom Gf znamená skupinu -CH₂-, a stereoisomery a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. 2. Sloučenina
3. 3. Sloučenina
4. 4. Sloučenina a G₂ znamená -C(0)
5. 5. Sloučenina skupinu

   podle nároku 1, ve podle nároku 2, ve podle nároku 3, ve

   podle nároku 4, ve které n je 0.

   které m je 2.

   které G je -CH₂které A znamená \

   O ve které :

   E je 1, a znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

   • 9

   258 • Φ · · • · · · · • · · ·· Φ « · • · ·

   Φ Φ Φ • · · « • · · ·· ·· • · · ♦ · · • · · · · · • · • · Φ φ
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R^q znamená atom vodíku.
7. 7. Sloučenina podle nároku 5, ve které R-^q znamená ethylovou skupinu.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-(((R)- nebo (S)-2-karboxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-(((R)- nebo (S)-2-karbomethoxypyrrolidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3yl) -4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(pyrid-3yl)-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-499

    259

    9 9

    J

    9 9 9 9 » 9 ((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) - 3- (3 , 4-dichlorf enyl) pyrrolidin nebo směs této látky.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3- (3 , 4-dichlorf enyl) pyrrolidin nebo směs této látky.
14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)3-(2-(4-fenyl-4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(2-methoxy-5-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)benzoyl)3- (2-(4-fenyl-4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4- ((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3- (3 , 4-dichlorfenyl) pyrrolidin nebo směs této látky.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxypiperidin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.

    • φ · Φ tí φ

    - 260 - • ·· · · « Φ ·♦ ·· φφ ΦΦ
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou šťavelovou nebo směs této látky.
19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou maleinovou nebo směs této látky.
21. 21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
22. 22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou citrónovou nebo směs této látky.
23. 23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)- 261 * · · · · ·· • φφφφ o » ·_Φ ♦ φ φφ • · φ φ « ·· φφ piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou methansulfonovou nebo směs této látky.
24. 24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou nebo směs této látky.
25. 25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou bromovodíkovou nebo směs této látky.
26. 26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou vinnou nebo směs této látky.
27. 27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou ethansulfonovou nebo směs této látky.
28. 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou (IR)-(-)-10-kafrsulfonovou nebo směs této látky.

    • · ř 4 • · · · • · · · · · • · · ·· ·

    - 262
29. 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
30. 30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
31. 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
32. 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-(R)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
33. 33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((2-karboethoxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidinl-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
34. 34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((2-karboxymorfolin-4-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.

    ·♦ ·· • · · · * · · · • φ · · φ • · · · ♦ · ·φ • φ <

    » · φ

    I · Φ ··· «

    263 • · • · • ·«
35. 35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidinl-yl) ethyl) -3- (3 , 4-dichlorf enyl) pyrrolidin nebo směs této látky.
36. 36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl-4((4-karboethoxyethylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
37. 37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
38. 38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
39. 39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxyethylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
40. 40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)• 9

    - 264 » ·· ·» • ♦ * 9 9 9 1 • · · 9 9 9 « •9 99 999 99« piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
41. 41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
42. 42. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboethoxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
43. 43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
44. 44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karboxypropylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou chlorovodíkovou nebo směs této látky.
45. 45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-lyl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidin nebo směs této látky.
46. 46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl ·· ·· ·· ·· φ φ · φ » * · φ • · · · · · · · • φ φ • φφφ • · · · φ φ · · «φ φ • φ φ » φ φφ φφ φ * φφ

    265 (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(ethoxykarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-lyl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl) pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
47. 47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-lyl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
48. 48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(t-butylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-lyl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
49. 49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
50. 50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N,N-diethylkarboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
51. 51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(400 00

    0 0 0 0

    0 0 0 0

    9 0 9

    9 0 0

    9 · ·

    - 266 * 0 0 0 00 00 fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
52. 52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(methylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
53. 53. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4feny1-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
54. 54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(propylkarbonyloxymethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin)ethyl)-3-(3,4dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
55. 55. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N,N-di-(2-hydroxyethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-l-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
56. 56. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N,N-di-(2-hydroxyethyl)karboxamido99 99

    267 «· 9

    9 9 9 « 9 9 9 • 99999

    9 9 9

    9 9 9

    99 99

    9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

    9 9 · ·

    9 9 9

    9 9 9 •99 999 • 9 methoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
57. 57. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
58. 58. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4fenyl-4-((4-karbo(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)karboxamidomethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
59. 59. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4-((4-karbo(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-1-yl)ethyl)3- (3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin nebo směs této látky.
60. 60. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sůl (R) nebo (S)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-fenyl4- ((4-karbo(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethoxy)methylpiperazin-1-yl)karboxamido)piperidin-l-yl)ethyl)3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu s kyselinou fumarovou nebo směs této látky.
61. 61. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (1) podle nároku 1 • fe fe fefe < 4 fe fe • ····· • fe ·· • fefe • fefefe • fefe • ·· ·· fefe

    268 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
62. 62. Způsob léčení astma u pacientů, kteří trpí tímto onemocněním, vyznačující se tím, že se těmto pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1.
63. 63. Způsob léčení kašle u pacientů, kteří trpí tímto onemocněním, vyznačující se tím, že se těmto pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1.
64. 64. Způsob léčení bronchitidy u pacientů, kteří trpí tímto onemocněním, vyznačující se tím, že se těmto pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1.
65. 65. Použití sloučenin obecného vzorce (1) podle nároku 1, případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení astma.
66. 66. Použití sloučenin obecného vzorce (1) podle nároku 1, případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení kašle.
67. 67. Použití sloučenin obecného vzorce (1) podle nároku 1, případně v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení bronchitidy.
68. 68. Použití sloučenin obecného vzorce (1) podle nároku • flfl

    269 • fl · • · · • · · · • · * · · • · · ♦ fl fl • · • ·· • · flfl ► · fl > · · • flfl • fl

    1 pro přípravu léčiva.
69. 69. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1):

    ve kterém :

    znamená CH2 nebo C(0),

    G2 znamená CH2 nebo C(0), ra je 2 nebo 3, n je 0 nebo 1, znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, skupinu -CF3, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    R2 znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, kyanoskupinu, skupinu

    9 9 • 9 9

    9 9 9 • 9 9 • 9

    99 99

    270 • 9 9 • 9 9 • 9 · · • 9 999

    9 9 9

    99 9 ·· ·· • 9 9 • 9 99 • · 9 • · 9

    999

    -CF^, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího :

    ve kterých :

    R4 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -CF₃,

    Ar-£ znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :

    M₈ ve kterých :

    Rg znamená 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, skupinu -CFg, alkylové

    271 ·· 4 44

    4 4 4 φ φ • · · · · 4 • 4 * 4 · 4 · · 4 • 4 4 4 4

    4· 4 44

    44 44 44

    4 4 4 4 4 4

    4 ft 4 ft • · 4 444 444 ·· 4 4

    44 44 44 skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená 1 až 2 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    A znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího:

    ve kterých :

    2 je 1, 2, 3 nebo 4,

    X znamená -0-, -SfO)^- nebo -CH₂~ , kde k znamená 0, 1 nebo 2,

    R-£q znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující

    I

    - 272

    9 · · • · · 9 • 9 999

    9 9 9

    99 9

    99 99

    9 9 9

    9 9 99

    9 9 9

    99 99

    99 99

    9 9 9

    9 9 9

    1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnuj ícího :

    ve kterých :

    fl je 2 nebo 3,

    Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu

    Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(0Η₂)2θ^Η nebo skupinu -(CH2)2^N(CHg)2,

    R’g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    R’g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů • A AA

    - 273

    AA · • · · • · · A • A A A A • A A ♦ A * uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že G^ znamená skupinu -C(0)-, potom G₂ je skupina -CH₂-, a dále s tou podmínkou, že jestliže G₂ znamená skupinu -C(0)- potom G-^ znamená skupinu -CH-,-, a stereoisomerů a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce :

    ve kterém :

    m, n, G-£, G₂, , R₂ a Rj mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a znamená odštěpitelné skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího chlor, brom, jod, mesylátovou skupinu a tosylátovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce :

    A' • · ·

    4 4 4

    4 44

    4 4 4

    4 4 4

    274

    4 4 4 4

    44444 4 4

    44 44

    444 444

    4 4 ve kterém :

    Ar-^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a A’ znamená potřebný substituent A ve finálním produktu obecného vzorce (1), přičemž poskytne po odstranění chránící skupiny potřebný substituent A, nebo poskytne po amidaci potřebný substituent A ve finálním produktu obecného vzorce (1) , případně odstranění chránící skupiny nebo amidaci a případně přípravu farmaceuticky přijatelné soli.