[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA119314C2 - Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти) - Google Patents

Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA119314C2
UA119314C2 UAA201413020A UAA201413020A UA119314C2 UA 119314 C2 UA119314 C2 UA 119314C2 UA A201413020 A UAA201413020 A UA A201413020A UA A201413020 A UAA201413020 A UA A201413020A UA 119314 C2 UA119314 C2 UA 119314C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
substituted
heterocycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201413020A
Other languages
English (en)
Inventor
Пінґда Рен
І Лю
И Лю
Трой Едвард Вілсон
Трой Эдвард Вилсон
Катріна Чен
Катрина Чен
Крістіан Роммель
Кристиан Роммель
Ляншен Лі
Ляншен Ли
Original Assignee
Інтеллікіне Ллк
Интелликине Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтеллікіне Ллк, Интелликине Ллк filed Critical Інтеллікіне Ллк
Publication of UA119314C2 publication Critical patent/UA119314C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Описано спосіб отримання сполуки Формули 1409: 1409 або її фармацевтично прийнятної солі, в якій R' - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або фрагмент Формули II: , Формула II де Wc - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, або циклоалкіл, q - це ціле число 0, 1, 2, 3 або 4.

Description

(57) Реферат:
Описано спосіб отримання сполуки Формули 1409: во
Е"
М"
НЕ СНз
НМ | й
АМ
М
Х-Мн 1409 або її фармацевтично прийнятної солі, в якій
В' - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або фрагмент Формули ІІ: в! очи 22 ; Формула ЇЇ де Міс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, або циклоалкіл, ад - це ціле число 0, 1, 2, З або 4.
Активність клітин може бути регульована зовнішніми сигналами, які стимулюють або пригнічують внутрішньоклітинну діяльність. Процес, яким стимулюючі або пригнічуючі сигнали передаються у клітину і усередину неї, щоб викликати реакцію, називають трансдукцією сигналу. Протягом останньої декади була досліджена каскадна трансдукція сигналів і була виявлена їх центральна роль у багатьох біологічних реакціях. Було виявлено, що дефекти у різних компонентах шляхів трансдукції сигналу викликають велику кількість хвороб, включаючи численні форми раку, запальних розладів, метаболічних розладів, васкулярних і нервових хвороб (Саезієї еї аІ. Сцтепі Медісіпа! Спетівгу (2007) 14:2214-2234). Кінази репрезентують клас важливих сигнальних молекул. Кінази можуть бути взагалі класифіковані на протеїнові кінази і ліпідні кінази, і деякі кінази виявляють дуальну специфіку. Протеїнові кінази є ферментами, що фосфорилюють інші протеїни і/або самих себе (аутофосфорилування).
Протеїнові кінази можуть бути взагалі класифіковані на три головні групи, базуючись на використанні їх субстрату: кінази тирозину, які здебільшого фосфорилюють субстрати на тирозинових залишках (наприклад, егб2, рецептор РОСЕ, рецептор ЕСЕ, рецептор МЕСЕ, 5гс, арі), кінази серину/треоніну, які здебільшого фосфорилюють субстрати на серинових і/або треонінових залишках (наприклад, ттТогС1, ттТогб2, АТМ, АТК, ДНК-РК, АК) їі подвійно специфічні кінази, які фосфорилюють субстрати на тирозинових, серинових і/або треонінових залишках.
Ліпідні кінази є ферментами, що каталізують фосфорилування ліпідів. Ці ферменти і відповідні фосфориловані ліпіди і ліпідні біологічно активні органічні молекули грають роль у багатьох різних фізіологічних процесах, включаючи проліферацію клітин, міграцію, адгезію і диференціацію. Деякі ліпідні кінази пов'язані з мембранами і каталізують фосфорилування ліпідів, що містяться або пов'язані з мембранами клітин. Приклади таких ферментів включають фосфоїнозитидні кінази (наприклад, РіЗ-кінази, Рі4-кінази), діацилгліцерольні кінази і сфінгозинні кінази.
Сигнальний шлях фосфоїнозитидних 3-кіназ (РІЗК) є одною з найбільш мутованих систем у раках людини. Сигнальна система РІЗК є також ключовим фактором у багатьох інших хворобах людей. Сигнальна система РІЗК пов'язана з багатьма хворобливими станами, включаючи алергічний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні кишкові хвороби,
Зо хронічний обструктивний пульмонарний розлад, псоріаз, множинний склероз, астму, розлади, пов'язані з діабетичними ускладненнями і запальні ускладнення серцево-судинної системи, наприклад, гострий коронарний синдром. РІЗК є членами унікальної родини внутрішньоклітинних ліпідних кіназ, що фосфорилюють групу 3-ОН на фосфатидилінозитолах або фосфоїнозитидах. Родина РІЗК включає 15 кіназ з різними субстратними специфічностями, типами експресії і способами регуляції (Каїсо еї аї., 2001). РІЗК класу І (р110с, р171ор, р11б5 і р110у) звичайно активуються кіназами тирозину або приєднаними С-протеїном рецепторами для утворення РІРЗ, який діє на розташовані нижче на шляху ефектори, наприклад, у шляху
АКУРОКІ тТОК, родину Тес-кіназ і родину Кпо-сТРаз. Класи ІІ ї І РІЗ-К5 грають ключову роль у внутрішньоклітинному трафіку через синтез РІ(З)Р ї РІ(3,Р2. РІКК є протеїновими кіназами, які контролюють ріст клітини (ТТОКСІ) або слідкують за цілісністю геному (АТМ, АТЕ, ДНК-РК і
Б).
Ізоформа дельта (5) класу І РІЗК пов'язана, зокрема, з багатьма хворобами і біологічними процесами. РІЗК 8 експресовано, у першу чергу, у гемопоетичних клітинах, включаючи лейкоцити, наприклад Т-клітини, дендритні клітини, нейтрофіли, мастові клітини, В-клітини і макрофаги. РІЗК 8 інтегрально пов'язана з функціями імунної системи ссавців, наприклад, функцією Т-клітини, активацією В-клітини, активацією мастової клітини, функцією дендритної клітини і активністю нейтрофілу. Внаслідок цієї ролі в імунній системі РІЗК 8 також пов'язана з багатьма хворобами, викликаними небажаною імунною реакцією, наприклад, алергічними реакціями, запальними хворобами, опосередкованими запаленням ангіогенезом, ревматоїдним артритом, аутоїмунними хворобами, наприклад, вовчаком, астмою, емфіземою і іншими респіраторними хворобами. Інший клас ІРІЗК, пов'язаний з функціями імунної системи, включає
РІЗКу, яка грає роль у сигналізації лейкоцитів і пов'язана з запаленнями, ревматоїдним артритом і аутоїмунними хворобами, наприклад, вовчаком.
Медіатори трансдукції сигналу РІЗК нижче на шляху включають АКІ і об'єкт рапаміцину (птТОК) у ссавців. АКІ має гомологічний домен пікстрин (РН), який зв'язує РІРЗ, викликаючи активацію кінази АКІ. АК фосфорилює багато субстратів і є центральним ефектором РІЗК для різноманітних клітинних реакцій. Одною важливо. Функцією АКІ є підвищення активності ТТОК через фосфорилування Т552 і інші механізми. ттТокК є серин-треоніновою кіназою, пов'язаною з ліпідними кіназами родини РІЗК. тТОК бере участь у багатьох біологічних процесах, бо включаючи ріст клітини, проліферацію клітин, рухомість клітини і її виживання. Дерегуляція шляху пттТОК, згідно з повідомленнями, пов'язана з різними типами раку. ттоОкК є багатофункціональною кіназою, що комбінує фактор росту і сигнали живлення для регуляції трансляції протеїну, засвоювання живильних речовин, аутофігії і мітохондріальної функції.
Як такі кінази, зокрема РІЗК, є головними об'єктами розробників медикаментів. Залишається потреба в інгібіторах РІЗК, придатних для медикаментозного використання. Задачею винаходу є задовольнити цю потребу і створити нові класи інгібіторів кінази з більш високими властивостями.
У першому аспекті винахід стосується сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей: (І
ЇЇ ух зи, й Ше В
Ма в ше, ле ДО ча ие: - б,
Мі
Ф де:
Ма! - СВЗ або М;
Маг - СВ: або М;
ММаз - СВЄ або М;
Ма" - М або СВ"; Му/ь? - САНЯ, СНЕЗ або М, де не більше двох суміжних кільцевих атомів, вибраних з Ума", Маг, ММаї, Ма" і М/ь?, є гетеро атомами;
Ма - гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
В - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або компонент формули І: в ро про и ВАВ ух їх (о де
МУс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл і 4 дорівнює і 0, 1, 2, З або 4;
Х відсутня або є -(СН(ВУ));- і у кожному випадку 7 незалежно дорівнює 1, 2, З або 4;
У відсутня або є -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)., -МСВ8-, -0(-0)-(СНАУ, -С(О)-, -М(НУ)-С(20)- або -
М(8У)-С(-О)МН-, -Щ(АЗ)С(ВУ)2- або -С(-0)-(СНАУ),-, де, коли УМь? - М, не більше ніж одна з Х, або
У відсутня;
В' - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
В2 - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро;
ВУ, Не, В" і 28 - незалежно гідроген, Сі-Сзалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Сзалкініл, Сз-Социклоалкіл, гетероциклоалкіл, Сі-Слгетероалкіл, Сі--Слалкокси, Сі-Сламідо, аміно, ацил, Сі-Слацилокси, Сі1-
С.асульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро. Кожна КЕ? - незалежно гідроген, С1-С:оалкіл,
Сз-С7циклоалкіл або Сг-С:іогетероалкіл.
В іншому аспекті винахід стосується сполук формули ІХ або їх фармацевтично прийнятних солей:
Уа ра - де а м
КМ о 5 ле і
Як
Ма хі де
Ма! і М/а- є незалежно СЕ, 5, М або МЕ і М/4а" є незалежно СЕК", 5, М або МК", де не більше ніж два суміжні кільцеві атоми, є нітрогеном або сульфуром, і, коли УМа' - 5, одна з УМУ22 і ММа" є М або МАХ.
Муь5 - СВВ, М або МЕ;
В - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або компонент формули ІІ: в у ен
М. ие фун ТВ «й 5 щі де:
МУс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл і 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
Ма відсутня або є гетероциклоалкільний, арильний або гетероарильний компонент.
Х - відсутня або є -"СНСВ"- і у кожному випадку 7 незалежно дорівнює 1, 2, З або 4.
У - відсутня, -О-, -5-, -2(-0)-, -5(-0)2-, -М(В8)-, -0(-0)-(СНАУ), -Ф(-0)-, -М(Н8У)-С(-0)- або -
М(82)-С(-О)МН-, -М(АУ)С(ВУ)2- або -С(-0)-(СНАУ);-.
В' - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат.
В2 - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат.
ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро.
В - гідроген, ацил, С:-Слалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Сзалкініл, Сз-С5оциклоалкіл або сСі-
Слгетероалкіл;
Ве, В" ї 8 є незалежно гідроген, Сі-Сзапкіл, Со-Сзалкеніл, Со-Сзалкініл, Сз-С5циклоалкіл, С1-
Сагетероалкіл, ацил, Сі-Слалкокси, Сі-Сламідо, аміно, Сі-С-ацилокси, Сі-С.-сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро. У кожному випадку К? незалежно є гідроген, Сі-Стісалкіл, Сз-
С7циклоалкіл або Со-Сіогетероалкіл.
У деяких втіленнях сполука формули І має структуру формули ІМ:
й Че Ма - В мебтку Ї чої я і -й
Зі с Ше й во Й Ї ще Те
У
Я
У деяких втіленнях сполука формули ІМ має формулу М або МІ: а я
С Й ! в ш- ше хо до
Кк в! що ж
М)
В лк в «В сей ту с ей ях ОЇ ді ве о ше о Г В;
В ж
М
С
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули МІ-А:
Шен сх м'я
Ко | ще
АК нн с де Ж що цй У - тв
ОВ В,
В З ї ее в (УГА
У деяких втіленнях сполуки формули МІ-А В" - аміно.
У деяких втіленнях сполуки формули МІ-А В":2 - алкіл, алкеніл, алкініл, гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота або амідо.
У деяких втіленнях сполуки формули МІ-А В"2 - моноциклічний гетероарил або біциклічний гетероарил.
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули МІ-С:
зе ШИ ще: ва в: що ск 8
В в т яти
В і» ум М. ж во . у ин і й я
Чагеві. М (Міс)
У деяких втіленнях формула МІ має структуру формули МІ-Ю й Її
Шк я чй і (и ! ваша ! й У т
А Сх
Мк, шій зн
В іншому аспекті винаходу у сполуці або її фармацевтично прийнятній солі формули МІ:
В - алкіл, аміно, гетероалкіл або компонент формули ІІ; де МУс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл і д дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Х - відсутня або -"СН(НУ));- і 7 дорівнює 1, 2, З або 4; У - відсутня, -Щ(Е» або -М(8У)-СН(ВЗ)-;
У Е
У
У мт Мі. ше и І
ГУ бук з. чсеері М або нову
ЯМ. і Де -ї тА 7 їхУ ри,
Но
АВ" - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро або фосфат;
В2 - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро або фосфат;
ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, арил або гетероарил;
Кожна Б? є незалежно гідроген, Сі-Сіосалкіл, Сз-Су7циклоалкіл, гетероциклоалкіл або Сео-
С:огетероалкіл; і
В": - Н, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули 6-а:
Н. чу ох - В і | ! мн я Ше ях і | Н ЕІ
Я яоО УМ іш : щи ДИ
Я ї
Ех 15 Ук М
Не іб-ві
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули 6-С1 ої ноу ша ни ше каш ци А у Я бе те тр Б і і ї га Я г г В НК я Мох,
Сл ЧЕ
М ша кис
БАС
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули 6-С2: ве
Ве. нич че М -В її ! Н і щ7 Шо я й
КІ 1 ЩА
Н ОО мк, нний
І ЗК
М у х
Мері НЯ
С
У деяких втіленнях сполука формули МІ має структуру формули 6-0:
во
Но чий
Шен ек. ве хе ей їй
Н й х - Меч ; ще т (5-0
У деяких втіленнях сполука формули І має структуру формули МІ: во 51 а и щи, й Ух Я рик
М ие й !
У,
СУН
У деяких втіленнях сполука формули І має структуру формули МІЇ!: пе о ий А. «В де Не КЕ Х
К
ЧУ
НН де:
Х відсутня і м - -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -М(В8У)-, -С(-0)-(СНАЗ)-, -0(-0)-, -(А?(С-0)- або -
М(АРХС-О)МН-; або
Х - -СНСНЗ))- і М відсутня; або х - «СНеВЗ))- і М - -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МСІЗ)-, -0(-0)-(СНАУ), -Ф(-0)-, -М(8У)-С(-0)- або -М(82)-С(-О)МН-,-М(В2)С(ВЗ)2- або -С(-0)-(СНВАЗУ);. У кожному випадку 7 незалежно дорівнює 1,2, З або 4.
Ма - біциклічний арил або біциклічний гетероарил.
У деяких втіленнях сполуки формули ІХ ця сполука має структуру, яка є членом групи, яку складають:
(Ум я М, у СВУ СВ Б я СВ В УМ М, М СВ, Му С уми СН пі Ум. - МВ, Уу З СВ, УМ. У СВ р Уми - М (м) мму МАЛ, уми У сум св рум М руд МК, Ума М Муу я СВ р Ум ОН (У Ум. МА, УЮ М ММ СВ
М СМ; (мі Уух - МА, Ум МАУ СВ УМ Я М Ол) МУ. МАС, Умя я М УМА СВ маю МА джу я МЕ Я СВ МИ Мія СВ (хм М У Св м Мі
Ум СН (й мул о МКМ, УУд Я СВ, мух Мі УУ М; іхі) УУ. - МА, УМ СВ м МІ
УМ МА (хі МУ В мя я С, Му МАЙ В їхіу) Уух - 5, ММ ОВ му Мі «СН ху уд - Б А В, УМА МІ МУМУ М бо уми - ВА я СВ м МЕМ МА (жу) Мух - М, У СВ МУ, Ві УМ - СВ; хуй Муз - М, У СВ Ум я ВЕУ СНАХ, (хіх) Ма - ММА СВ УМ я Ві Мох Ума М, Ух СА ума ВБіМуЮю - МА; (хх) м СВ учи М м ВЕУ СА (хх УМ. - С, Ум я М Му я ВМ СНАХ (хх
У С ма я М, А ВЕ УМе я М, хх й СВ УМ М Ми ВЕ УМ я МАЙ; (хх м,
В М Му СВ Му СВ сххур Ума - Б УМ М УМА СВ УМ СН; (хи У -
В я М, ММ ШВИ АЮ Я М;іххмнІ мя 5, ММ М УМ СВ УМ. МАХ їххм) УМ я св ами - М, У МАЙ СВУ гххіхр УМу я СВ МУ М УЮ МВ ГУМУ Я СНАХ (ххх) учи СВ, у М. Му я М БУМ -М;ііхкхі Ми З СВ АДМ, УМ я М РМУЮ я МАЄ; (ххх)
СВ, ум я с, У я Ві СН (ххх МУ СВ УМ СВ А ВА я СА, (кухім) Му З СВО УМ В, ММ В А М; (ххху) уми - СВ, у ОВ Му ВЕУ.
МЕ.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули ІХ має формулу Х: їх о х Ж -
Яр ще
Му
Я й Х в! і їй йо Я
Ук
Во .
У деяких втіленнях винаходу сполука формули ІХ є сполукою, в якій КК" - С/--Слалкіл або Сз-
С5циклоалкіл. У деяких втіленнях винаходу сполука формули ЇХ є сполукою, в якій К" - метил або етил.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули ІХ є сполукою формули ХІ: о ке вай з х он 7 ті М
У Її сяк гей схе ей
Мох т
М.
Ум,
ЇХ
У деяких втіленнях винаходу, сполука формули ЇХ є сполукою формули ХІЇ:
во В я й т я В ! х М еч «о Ід "Х уча їх
У деяких втіленнях винаходу сполука формули МІ є сполукою формули ХІЇ або ХІПІ: а о
Що Хв ур К м -В де. с тА
М. Що
У Усе (ХИВ ІЧУ)
У деяких втіленнях винаходу сполуки формул І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-
О, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇ або ХІМ є сполукою, в якій В є членом групи, яку складають: компонент формули ІІ, де МУс - арил, включаючи (не лише) заміщений феніл, гетероарил, включаючи (не лише) моноциклічний гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, включаючи (не лише) компонент формули -(СНг)2-МА2НВае, де кожна Кз - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, або -МВеВа разом утворюють циклічний компонент.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули Ї, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-
О, МІ, МИ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇЇ або ХІМ є сполукою, в якій К" - год., -Е, -СІ, -СМ, -СНвз, ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули Ї, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-
О, МІ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ є сполукою, в якій КЗ - алкіл, галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат і д дорівнює 1 або 2.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, 6-А, 6-С1, 6-С2, 6-
ОР, МІ або МІ є сполукою, в якій КЗ - -Н, галоген, включаючи (не лише) -СІ або -Е, алкіл, включаючи (не лише) -СНз або -СН»СН», алкокси, циклоалкіл або -СЕз.
У деяких втіленнях винаходу у сполуках формул ІХ або Х, В" вибрано з -Н, метилу, етилу, п- пропілу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О,МІЇ, МП, ІХ, ХІ, ХІЇ,
ХІЇЇ або ХІМ є сполукою, в якій Ко - год, -СМ, -МН», Сі-Слалкіл, С--Слалкокси, -СЕз, МО», -СНв, -
СНесСнН», -ОСН», -«ОСНоСН»з або галоген, включаючи (не лише) -СІ або -Е.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, МІ або МИ є
Ко) сполукою, в якій Б - Н, -СМ, -МН», Сі-Сзалкіл, Сі--Слалкокси, -СЕз, МО», -СНз або галоген.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, МІЇ, М, ЇХ або Х є сполукою, в якій В" - Н, -СМ, -МН», Сі-Слалкіл, Сі--Слалкокси, -СЕз, МО», -СНз, -СНеСНз, -ОСН 5, -
ОСНоСН: або галоген.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, МІ, ІХ або ХІЇ є сполукою, в якій 8 - Н, -СМ, -МН», Сі-Слалкіл, Сі--Слалкокси, -СЕз, МО», -СНз, -СНеСНз, -ОСН 5, -
ОСНоСН: або галоген.
У деяких втіленнях сполуки формули І, ІМ, МІ або МІ! РЕ», Не, В" і ЕЗ є гідроген.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ-А, МІ-С, МІ-О, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ,
ХІЇ, ХІІ або ХІМ є сполукою, в якій Х - -СНо-, -СН(ІСН»СН»з)- або -СН(СН»з)-, включаючи -
СсСнН(СНоСН»)- і -СН(СН:)-, які мають (5) або (К) стереохімічну конфігурацію.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ є сполукою, в якій У відсутня або є -О-, -МН(АЗ)- або -5(-0)2-.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МИ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ є сполукою, в якій Е? - метил або гідроген.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ є сполукою, в якій Х -Ж є -«СНа.М(СНвз), -«СН»-А-М(СНеСнНз), -«СН(СНз)МН-, -«СН(ІСНаСНз)-МН-, -Н)СНе-, -МеНеСН»з) СНе- або -Щ(СНз)СН»-, включаючи (не лише) -СН(СНз)МН- або -«СН(СН»СНЗз)-МН, що мають (5) або (К) стереохімічну конфігурацію.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МИ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇЇ або ХІМ є сполукою, в якій ММа - піразолопіримідин, включаючи (не лише) 4-аміно-1Н-піразолоїЇ3,4-
Фпіримідин-1-іл або 7-аміно-2-метил-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-іл, пурин, включаючи (не лише) б-аміно-9Н-пурин-9-іл або б-метиленіл-9УН-пурин-б-іл.
У деяких втіленнях винаходу сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ є сполукою, в якій піразолопіримідин має формулу ПІ: сі
ЩИ ну ем зд Й ви
ПВ , де К!! - Н, алкіл, галоген, аміно, амідо, гідрокси або алкокси і Кг - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, включаючи (не лише) моноциклічний або біциклічний гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, ціано, аміно, карбонову кислоту, алкоксикарбоніл або амідо.
В іншому аспекті винахід включає спосіб пригнічення кінази фосфатидилінозитолу-3 (кіназа
РІЗ), який включає введення кінази РІЗ у контакт з ефективною кількістю одної або більше сполук, описаних тут, наприклад, операція введення у контакт включає використання одної або більше сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ ї /"або ХІМ. У деяких втіленнях операція введення у контакт включає контактування клітини, яка містить зазначену кіназу РІЗ.
У деяких втіленнях цього способу, пригнічення відбувається у суб'єкта, що страждає від розладом, пов'язаним з порушенням функціонування одного або більше типів кінази РІЗ. Деякі типові хвороби, пов'язані з порушенням функціонування кінази РІЗ належать до групи, яку складають аутоімунні хвороби, ревматоїдний артрит, респіраторна хвороба і різні типи раків.
Зо Бажано, щоб сполука, що використовується у цьому способі, мала структуру формули 6-А, де
В" - аміно і В"2 - заміщений феніл.
У деяких втіленнях цього способу, пригнічення відбувається у суб'єкта, що страждає від ревматоїдного артриту або респіраторної хвороби, причому сполука має структуру формули 6-
А, де АК" - аміно і Кг - біциклічний гетероарил.
У деяких втіленнях цей спосіб включає введення другого терапевтичного агенту суб'єкту.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування хвороби, що виявляє небажану імунну реакцію, який включає операцію введення суб'єкту, що потребує цього, одної або більше сполук, описаних тут, включаючи сполуку формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ і/або ХІМ у кількості, яка ефективно послаблює зазначену небажану імунну реакцію. У деяких втіленнях одна або більше сполук пригнічують незалежну від Т-клітин активацію В-клітин, що підтверджується зниженням продукування анти-ТМР ІдД03 щонайменше уп'ятеро при введенні у кількості менше приблизно 30 мг/кг дози ВІО у тесті на тваринах.
У деяких втіленнях хвороба пов'язана з набряканням або болем суглоба. Цей спосіб може ефективно послаблювати один або більше симптомів ревматоїдного артриту, що підтверджується зменшенням середнього діаметру суглобу на щонайменше приблизно 10 95 через 17 днів і/або зменшення діаметру щиколотки на щонайменше 5-10 95 або більше через декілька днів або тижнів лікування, включаючи, наприклад, зменшення діаметра щиколотки на щонайменше 5 9о після 7 днів лікування. В іншому втіленні, небажана імунна реакція, що виявляє себе збільшеним продукуванням антитіл колагену оантитипу ЇЇ усувається використанням одної або більше сполук згідно з винаходом, яка знижує рівень колагену антитипу ІІ у сироватці при ІДоо менше приблизно 10 мг/кг.
Іншим аспектом винаходу є композиція, яка містить фармацевтично прийнятний ексципієнт і одну або більше сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ, ЇХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП і/або ХІМ. У деяких втіленнях винаходу композиція є рідкою, твердою, напівтвердою, желеподібною або аерозольною формою.
Усі публікації, патенти і заявки на патент, згадані у цьому документі, включено у цей документ посиланням.
Нові ознаки винаходу визначено у Формулі винаходу. Для кращого розуміння ознак і переваг винаходу далі наведено його детальний опис з посиланнями на креслення, в яких: фіг. 1 - типовий протокол для вимірювання незалежного від Т-клітин продукування специфічних до ТМР антитіл іп мімо; фіг. 2 - кратність зниження реакції на антигени специфічного до ТМР з ІдОЗ, викликаного сполуками 7 і 53 формули ІМ у порівняння з контрольним носієм при пероральному введенні; фіг. З - залежна від дози дія сполуки 53 формули ІМ (введення двічі на день) на зниження збільшення діаметру щиколотки з часом у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати неартритних контрольних щурів, артритних контрольних щурів, яким був введений негативний контрольний носій, і артритних контрольних щурів, що отримували метотрексат двічі на день; фіг. 4 - залежна від дози дія сполук 7 і 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати у артритних контрольних щурів, яким вводили негативний контрольний носій або метотрексат; фіг. 5 - залежна від дози дія сполук 7 і 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології коліна у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати у артритних контрольних щурів, яким вводили негативний контрольний носій або метотрексат; фіг. 6 - залежна від дози дія сполук 7 і 53 формули ІМ на зниження рівня колагенових антитіл антитипу ЇЇ іп мімо у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати у артритних контрольних щурів, яким вводили негативний контрольний носій або метотрексат; фіг. 7 - залежна від дози дія сполуки 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати у артритних контрольних щурів, яким вводили негативний контрольний носій або метотрексат;
Зо фіг. 8 - залежна від дози дія сполуки 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки у викликаній колагеном артритній моделі у щурів; показано також результати у артритних контрольних щурі, що отримували носій і отримували лікування Епрбге!; фіг. 9 - залежна від дози дія сполуки 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки у викликаній колагеном сталій артритній моделі у щурів (введення двічі на день); показано також результати у артритних контрольних щурі, що отримували носій і отримували лікування
Епьгеї; фіг. 10 - залежна від дози дія сполуки 53 формули ІМ на збільшення середнього об'єму лапи у викликаній ад'ювантом артритній моделі у щурів; фіг. 11 - дія сполуки 53 формули ІМ на середню вагу щурів у викликаній ад'ювантом артритній моделі у щурів.
Описані тут бажані втілення винаходу є лише прикладами. Винахід припускає численні варіації, модифікації і заміни у межах концепцій і об'єму винаходу, визначених Формулою винаходу.
Якщо не зазначено інше, усі технічні і наукові терміни тут мають загальноприйнятні значення і є зрозумілими для фахівця. Усі описані тут патенти і публікації включено у цей опис посиланням.
Тут "агент" або "біологічно активний агент" означає біологічну, фармацевтичну або хімічну сполуку або інший компонент. Необмежуючі приклади включають просту або складну органічну або неорганічну молекулу, пептид, протеїн, олігонуклеотид, антитіло, похідну антитіла, фрагмент антитіла, вітамінну похідну, карбогідрат, токсин або хіміотерапевтичні сполуки. Такі сполуки можуть бути синтезовані, наприклад, невеликі молекули і олігомери (наприклад, олігопептиди і олігонуклеотиди), або можуть бути використані синтетичні органічні сполуки на основі різних серцевинних структур. Різні природні джерела можуть дати сполуки для операцій відбору, наприклад, рослинні або тваринні екстракти тощо. Фахівцю зрозуміла широка різноманітність у структурній природі агентів винаходу.
Термін "агоніст" означає сполуку, здатну ініціювати або поліпшувати біологічну функцію відповідного протеїну, пригнічуючи активність або експресію протеїну. Відповідно, термін "агоніст" визначено у зв'язку з біологічною роллю відповідного поліпептид. Хоча бажані агоністи тут конкретно взаємодіють (наприклад, приєднуються) з об'єктом, сполуки, що ініціюють або 60 поліпшують біологічну активність відповідного поліпептиду, взаємодіючи з іншими членами того шляху трансдукції сигналу, членом якого є цей відповідний поліпептид, також включено у це визначення.
Терміни "антагоніст" і "інгібітор" є взаємозамінними і означають сполуку, здатну пригнічувати біологічну функцію відповідного протеїну пригніченням його активності або експресії.
Відповідно, ці терміни визначено згідно з біологічною роллю цього протеїну. Хоча бажані антагоністи тут конкретно взаємодіють (наприклад, з'єднуються) з об'єктом, сполуки, що пригнічують біологічну активність відповідного поліпептиду, взаємодіючи з іншими членами того шляху трансдукції сигналу, членом якого є цей відповідний поліпептид, також включено у це визначення. Бажано, щоб біологічна активність, що пригнічується антагоністом, була пов'язана з розвитком, ростом або розповсюдженням пухлини або небажаної імунної реакції, яка виявляє себе в аутоіїмунній хворобі. "Антираковий агент", "антипухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" означають будь- який агент, корисний у лікуванні неопластичного стану. Один з класів антиракових агентів включає хіміотерапевтичні агенти, хіміотерапія означає введення одного або більше хіміотерапевтичних медикаментів і/або інших агентів раковому пацієнту різними способами, включаючи внутрішньовенне, пероральне, внутрішньом'язове, інтраперитонеальне, інтравезикальне, підшкірне, трансдермальне, букальне або інгаляцією, або супозиторієм.
Термін "проліферація клітин" стосується явища, в результаті якого кількість клітин змінюється внаслідок ділення. Цей термін також включає ріст клітин, внаслідок чого морфологія клітини змінюється (наприклад, збільшення у розмірі), що відповідає проліферативному сигналу.
Термін "сумісне введення", "введення у комбінації з" і їх граматичні еквіваленти включає введення двох або більше агентів тварині такти чином, щоб обидва агенти і/або їх метаболіти були присутні у цій тварині одночасно. Сумісне введення включає одночасне введення в окремих композиціях, введення у різні часи в окремих композиціях або введення у композиції, що містить обидва агенти.
Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатня для забезпечення ефективного її застосування, включаючи (не лише) лікування хвороби, як це визначено нижче. Терапевтично ефективна кількість може бути різною
Зо залежно від бажаного застосування (іп міго або іп мімо) або від суб'єкту і хворобливого стану, що підлягають лікуванню, наприклад, ваги і віку суб'єкту, важкості його стану, способу введення тощо, і може бути визначена фахівцем. Цей термін також стосується дози, яка забезпечує конкретну реакцію у відповідних клітин, наприклад, зменшення адгезії тромбоцитів і/або міграції клітин. Конкретна доза може залежати від конкретної сполуки, режиму дозування, від наявності інших комбінованих сполук, часів введення, тканини, у яку відбувається введення і фізичної системи доставки.
Терміни "лікування" або "послаблення" або "пом'якшення" є взаємозамінними. Ці терміни стосуються дій, спрямованих на отримання сприятливих або бажаних результатів, включаючи (не лише) терапевтичні і/або профілактичні переваги. Терапевтичною перевагою слід вважати усунення або полегшення розладу, що підлягає лікуванню. Крім того, терапевтичну перевагу отримують при усуненні полегшенні одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з даним розладом, наприклад, поліпшення. Спостережене у пацієнт, якщо навіть пацієнт ще страждає від цього розладу. Для отримання профілактичних переваг композиції можуть бути введені пацієнту, що ризикує захворіти на конкретну хворобу, або пацієнту, що скаржиться на один або більше фізіологічних симптомів хвороб, навіть за відсутності діагнозу цієї хвороби. "Терапевтичний ефект" включає терапевтичні і/або профілактичні переваги, як було визначено вище, а також включає затримання або усунення початку хвороб або стану або появи симптомів хвороби або стану, уповільнення, припинення або обернення розвитку хвороби або стану або будь-яку комбінацію цих результатів.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, що походять від різних добре відомих органічних і неорганічних контріонів. Фармацевтично прийнятні кислото-адитивні солі можуть бути отримані з неорганічними і органічними кислотами. Неорганічні кислот, з якими такі солі можуть бути отримані, включають, наприклад, гідрохлорну, гідробромну, сульфурову кислоту, нітрокислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з якими такі солі можуть бути отримані, включають, наприклад, оцтову, пропіонову, гліколеву кислот, піровиноградну, оксалінову, малеїнову, малонову, бурштинову, фумарову, винну, лимонну, бензойну, коричну, манделову, метансульфонову, етансульфонову, р-толуолсульфонову, саліцилову кислоту тощо.
Фармацевтично прийнятні осново-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними і бо органічними основами. Неорганічні основи з якими такі солі можуть бути отримані, включають,
наприклад, натрій, калій, літій, амоній, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній тощо. Органічні основи з якими такі солі можуть бути отримані, включають, наприклад, первинні, вторинні і третинні аміни, заміщені аміни включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли тощо, зокрема, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. У деяких втіленнях фармацевтично прийнятні осново-адитивні солі вибирають солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. "Фармацевтично прийнятний носій" або "фФармацевтично прийнятний ексципієнт" означає будь-які і усі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і антигрибкові агенти, ізотонічні і затримуючі абсорбцію агенти тощо. Використання таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин є добре відомим. Будь які звичайні середовища або агенти, які не є несумісними з активним інгредієнтом, можуть бути використанні у терапевтичних композиціях винаходу. Допоміжні активні інгредієнти також можуть бути додані у композиції. "Трансдукцією сигналу" є процес, під час якого стимулюючі або пригнічуючі сигнали передаються до у і усередині клітин для збудження внутрішньоклітинної реакції. Модулятором шляху трансдукції сигналу є сполука, яка модулює активність одного або більше клітинних протеїнів, що входять склад шляху трансдукції цього конкретного сигналу. Модулятор може збільшувати (агоніст) або пригнічувати (антагоніст) активність сигнальних молекул.
Термін "селективне пригнічення" або "селективно пригнічувати" стосується біологічно активного агенту, здатного селективно знижувати відповідну сигнальну активність порівняно з невідповідною сигнальною активністю через взаємодію з об'єктом.
Термін "В-АГІ" стосується В-клітинної гострої лімфобластомної лейкемії. "Суб'єктом" є тварина, наприклад, ссавець, зокрема, людина. Способи, описані тут, можуть бути корисними як у терапевтичних (людських), так і ветеринарних застосуваннях. У деяких втіленнях пацієнтом є ссавець і у деяких втіленнях людина. "Радіаційна терапія" означає піддання пацієнта з використанням звичайних способів і композицій дії випромінювачів радіації, наприклад, радіонуклідів, що випромінюють альфа- частки (наприклад, актинію і торію), низькоенергетичних випромінювачів (тобто бета- випромінювачів), конверсійно електронних випромінювачів (наприклад стронцію-89 і самарію- 153-ЕОТМР або високоенергетичної радіації включаючи (не лише) рентгенівські і гамма-
Зо промені і нейтрони. "Проліками" є сполуки, які можуть бути перетворені у фізіологічних умовах або сольволізом у біологічно активні сполуки, описані тут. Отже, термін "проліки" стосується попередника біологічно активних сполук, що є фармацевтично прийнятними. Проліки можуть бути неактивними при введенні суб'єкту, але перетворюються іп мімо в активну сполуку, наприклад, гідролізом. Проліки сполуки часто мають кращі розчинність і сумісність з тканинами або затримане вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад, Випадага, Н, Оезідп ої Ргодгидь (1985), рр. 7-9, 21-24 (ЕІбемівг, Атзіегаат). А аізсизвзіоп ої ргодгидв із ргомідеа іп Нідиспі, Т., еї а!., "Рго-дгид5 аз Моме! Оеєїїмегу Зузієтв5, А.С.5. Зутровзішт зегіе5, Мої. 14, і іп Віогемегвіріє
Сатіегз іп Огид Оезідп, єд. Едмага В. Росне, Атегісап Ріпаптасеціїйса! Авзосіайоп апа Регдатоп
Ргез5, 1987, включені посиланням.
Термін "проліки" також включає будь-яких ковалентно з'єднаних носіїв, які вивільняють активну сполуку іп мімо після введення ссавцю. Проліки активної сполуки можуть бути приготовлені модифікуванням функціональної групи в активній сполуці таким чином, що модифікація розщеплюється при звичайній маніпуляції або іп мімо, утворюючи вихідну активну сполуку. Проліки включають сполуки, де гідрокси, аміно або меркапто група приєднана до будь- якої групи таким чином, після введення ссавцю проліки активної сполуки розщеплюються, утворюючи вільні гідрокси, аміно або меркапто групи, відповідно. Приклад проліків включають (не лише) ацетатні, форматні і бензоатні похідні спирту або ацетамідні, формамідні і бензамідні похідні амінної групи в активній сполуці.
Термін "іп мімо" стосується подій, що відбуваються у тілі суб'єкту.
Термін "іп міго" стосується подій, що відбуваються поза тілом суб'єкту, наприклад, аналіз іп міо включає будь-який аналіз, який проводять поза суб'єктом. Аналізи іп міго включають клітинні аналізи у живих або мертвих, або непошкоджених клітинах.
Якщо не зазначено інше, структури, описані тут, також включають сполуки, які відрізняються лише присутністю одного або більше ізотопічно збагачених атомів, наприклад, сполуки певної структури, в яких гідроген заміщено дейтерієм або тритієм або карбон заміщено 7"3С- або 176- входять в об'єм винаходу.
Сполуки винаходу можуть також містити неприродну пропорцію атомних ізотопів при одному або більше атомах, що утворюють ці сполуки, наприклад, сполуки можуть бути радіомічені радіоактивними ізотопами, наприклад, тритієм (ЗН), йодом 125 (1251) або карбоном-14 (17С). Всі ізотопні варіанти сполук винаходу, радіоактивні або ні, включено в об'єм винаходу.
Коли наведено межі для фізичних характеристик, наприклад, молекулярної маси, або хімічних властивостей, наприклад, хімічні формули, усі комбінації і субкомбінації цих меж і їх конкретні втілення включено в об'єм винаходу.
Термін "приблизно" стосується кількісних або номерних меж і означає апроксимацію у межах варіабельності експерименту (або статистичної помилки), наприклад, кількість може варіюватись від 1 95 до 15 95 певного значення.
Термін "включати" (або "включають", або "включає", або "має", або "включаючи") включає ті втілення, наприклад, будь-якої композиції речовин, композицій, способів або процесів тощо, які "складаються з" або "складаються по суті з" описаних ознак.
Абревіатури:
РІЗ-К - фосфоїнозитидна З-кіназа; РІ - фосфатидилінозитол; РОК - фосфоїнозитидно залежна кіназа; 6-РК - залежна від дезоксирибозонуклеїнової кислоти протеїнових кіназ; РТЕМ ж фосфотазний і тензиновий гомолог, стертий на хромосомі 10; РІКК - кіназа, подібна до фосфоїнозитидної кінази; Ме! - метилиодид; РОСіІз - фосфорний оксихлорид; КСМ5 - ізотіоціанат калію; ТШХ - тонкошарова хроматографія; МеОнН : етанол; і СНСІз - хлороформ.
Ці абревіатури є загальноприйнятними у хімії і біології. "Алкілом" є лінійний або розгалужений гідрокарбоновий ланцюговий радикал, що складається з атомів карбону і гідрогену і не містить ненасичених 1-10 атомів карбону (наприклад, Сі-Стосалкіл). Числові межі, наприклад, "1-10" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "1-10 атомів карбону" означає, що алкільна група може складатись з 1,2, 3 т. д. атомів карбону, до і включаючи 10 атомів карбону, хоча це визначення також включає термін "алкіл" без кількісних меж. У деяких втіленнях це С1і-Са алкільна група. Типову алкільні групи включають (не лише) метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, септил, октил, ноніл, децил тощо.
Алкіл приєднано до решти молекули одиночним зв'язком, наприклад, через метил (Ме), етил (ЕЮ, п-пропіл, 1-метилетил (о-пропіл), п-бутил, м/-пентил, 1,1-диметилетил (1-бутил), 3- метилгексил, 2-метилгексил тощо. Якщо не зазначено інше, алкільна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНа, -58", -0О0(0)-
Ва, -М(На)», -С(0)На, -Б(0)0На, -ОС(О)М(На)», -С(О)М(Нг)», -М(НУ)С(О)ОНа, -М(НУ)С(О)Вае, -
М(Нг)С(О)М(Нг)2, М(Нг)С(МАг)М(Нег)», -М(Не)Б(ОНАО (де Її дорівнює 1 або 2), -З(0)00Н2 (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0ОХМ(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОЗ(В2)2, де кожна Кг - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкіларил" стосується -(алкілларильного радикалу, де арил і алкіл описано вище, як варіант, заміщеного одним більше замісниками, подібними описаним для арилу і алкілу. "Алкілгетарил" стосується -(алкіл)/гетарильного радикалу, де гетарил і алкіл описано вище, як варіант, заміщеного одним більше замісниками, подібними описаним для арилу і алкілу. "Алкілгетероциклоалкіл" стосується -(алкілугетероциклільного радикалу, де алкіл і гетероциклоалкіл описано вище, як варіант, заміщеного одним більше замісниками, подібними описаним для гетероциклоалкілу і алкілу. "Алкюеновим" компонентом є група, яку складають щонайменше 2 атоми карбону і щонайменше один карбон-карбоновий подвійний зв'язок і "алкіновим" компонентом є група, яку складають щонайменше 2 атоми карбону і щонайменше один карбон-карбоновий потрійний зв'язок. Алкільний компонент, насичений або ненасичений, може бути розгалужений, лінійний або циклічний. "Алкенілом" є лінійна або розгалужена гідрокарбонова ланцюгова радикальна група, яка складається лише з атомів карбону і гідрогену, містить щонайменше один подвійний зв'язок і 2- 10 атомів карбону (С2-Сісалкеніл). Числові межі, наприклад, "2-10" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "2-10 атомів карбону" означає, що алкенільна група може складатись з 2,
З і т. д. атомів карбону, до і включаючи 10 атомів карбону. У деяких втіленнях алкеніл включає 2-8 атомів карбону. В інших втіленнях алкеніл включає 2-5 атомів карбону (наприклад, С2-С5 алкеніл). Алкеніл приєднано до решти молекули одиночним зв'язком, наприклад, через етеніл (вініл), проп-1-еніл (аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-діеніл тощо. Якщо не зазначено інше, алкенільну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, бо гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро,
триметилсиланіл, -ОВ", -582, -0ОС(0)-На, -М(Вг)», -С(О)На, -С(О)ОНа, -ОС(О)М(НУг)», -С(О)М(В2) 2, - м(пС(О)Ова, -«Щ(ВУІС(О)На, -«Щ(ВНУС(О)М(Нг)», М(НУС(МАгМ(Вг)2, -М(Нг) (ОН (де ї дорівнює 1 або 2), -«О)ХОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОЗз(НВ2)», де кожна Ге: є незалежно гідроген, алкіл, рлуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкеніл-цдциклоалкілом" є -(алкеніл)уциклоалкільний радикал, де алкеніл і циклоалкіл описаного тут, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, подібними описаним для алкенілу і циклоалкілу відповідно. "Алкінілом" є лінійний або розгалужений гідрокарбоновий ланцюговий радикал, що складається з атомів карбону і гідрогену, містить щонайменше один потрійний зв'язок і має 2-10 атомів карбону (С2-Сіо алкініл). Числові межі, наприклад, "2-10" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "2-10 атомів карбону" означає, що алкінільна група може складатись з 2, З і т. д. атомів карбону, до і включаючи 10 атомів карбону. У деяких втіленнях алкеніл включає 2-8 атомів карбону. В інших втіленнях алкініл включає 2-5 атомів карбону (наприклад, С2-Сзх алкініл).
Алкініл приєднано до решти молекули через одиночний зв'язок, наприклад, етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл тощо. Якщо не зазначено інше, алкінільну групу, як варіант, заміщено одними або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -О8", -5582, -0С(0)-На, -М(В2)», - с(с)ве, -Б(0О0)ОНае, -ОС(ОМ(Вг)», -С(О)М(Нг)», -М(НС(О)юВе, -М(Н)С(О)Ве, -М(НС(ОМ(В2)»,
М(Ва)С(МА"М(Ва)», -М(Н2г) (ОВУ (де її дорівнює 1 або 2), -5(0)00Н2 (де ї дорівнює 1 або 2), -
З(ОХМ(Н2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОз(Нег)г», де кожна Ка - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкініл-циклоалкілом є -(алкініл/уциклоалкільний радикал, де алкініл і циклоалкіл описано тут, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, подібними описаним для алкінілу і циклоалкілу відповідно. "Карбоксальдегід" стосується -(С-О)Н радикалу. "Карбоксилом є -"С-О)ОН радикал.
Зо "Ціано" стосується радикалу -СМ. "Циклоалкілом" є моноциклічний або поліциклічний радикал, який містить лише карбон і гідроген і може бути насичений або частково ненасичений. Циклоалкільні групи включають групи з 3-10 кільцевих атомів (С2-Сіоциклоалкіл). Межі, наприклад, "3-10" стосуються кожного цілого у цих межах, наприклад, "3-10 атомів карбону" означає, що циклоалкільна група може мати 3, 4 і т. д. атомів карбону до і включаючи 10 атомів карбону. У деяких втіленнях це Сз-
Свциклоалкільний або Сз-Сециклоалкільний радикал. Ілюстративними прикладами циклоалкільних груп є (не лише): циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклосептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, норборніл тощо.
Якщо не зазначено інше, циклоалкільну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -О8", -5582, -0С(0)-На, -М(В2)», -
С(С)ва, -Ф(0)0в8а, -ОС(ОМ(ВУ)», -С(О)М(Вг)2, -(ВУС(О)юва, -М(На)С(О)На, - М(НУС(ОМ(В2)»,
Мм(Ва)С(МАг)М(Ваг)», -М(Не)Б(ОНВУ (де ї дорівнює 1 або 2), -:(0)0Н2 (де ї дорівнює 1 або 2), -
З(ОХМ(Н2)2 (де Ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Н2г)г2, де кожна Ве - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Циклоалкіл-алкеніл" є -(циклоалкіллуалкюенільним радикалом, де циклоалкіл «Кі гетероциклоалкіл описано тут, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероциклоалкілу і циклоалкілу відповідно. "Циклоалкіл-гетероциклоалкілом" є -(циклоалкіл/угетероциклічний радикал, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл описано тут, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероциклоалкілу і циклоалкілу відповідно. "Циклоалкіл-гетероарилом" є -(циклоалкіл)угетероарильний радикал, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл описано тут, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероциклоалкілу і циклоалкілу відповідно.
Термін "алкокси" стосується групи -О-алкіл, яка має 1-8 атомів карбону у лінійній, розгалуженій, циклічній конфігурації і їх комбінаціях, приєднаних до головної структури оксигеном. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, бо циклогексилокси тощо. "Нижча алкокси" стосується алкоксигрупи з 1-6 карбонами. У деяких втіленнях Сі-Сзалкіл є алкільною групою, яка включає лінійні і розгалужені ланцюгові алкіли з 1- 4 атомами карбону.
Термін "заміщена алкокси" стосується алкоксигрупи, де алкільний компонент є заміщеним (-
О-(заміщений алкіл)). Якщо не зазначено інше, алкільний компонент алкоксигрупи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОН2, 5Не, -0С(0)-
Ва, -М(Нг)», -С(0)Не, -С(0)0ОНг, -ОС(О)М(Вг)2, -С(О)М(Нг)2, -Ж(НС(ООНг, -М(Нг)С(О)НВе, -
М(Нг)С(О)М(Нг)2, М(Нг)С(МАг)М(Нег)», -М(Не)Б(ОННАа (де Її дорівнює 1 або 2), -;(0)00Н2 (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0ОХМ(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОЗ(В2)2, де кожна Кг - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл.
Термін "алкоксикарбоніл" стосується групи формули (алкокси)(С-О)-, приєднаної через карбоніл карбон, де в алкоксигрупі показано кількість атомів карбону. Отже, сС1-
Свалкоксикарбонільна група є алкоксигрупою з 1-6 атомами карбону, приєднаною через оксиген до карбонільного зв'язку. "Нижчим алкоксикарбонілом' є алкоксикарбонільна група, де алкоксигрупа є нижчою алкоксигрупою. У деяких втіленнях Сі-С4 алкокси є алкоксигрупою, яка включає лінійні і розгалужені ланцюгові алкоксигрупи з 1-4 атомами карбону.
Термін "заміщений алкоксикарбоніл" стосується групи (заміщений алкіл)-О-С(0)-, приєднаної до головної структур через карбонільну функціональність. Якщо не зазначено інше, алкільний компонент алкоксикарбонілої групи, як варіант, заміщено одним або більше замісникам, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНа, На, -0ОС(0)-На, -М(В8)», -
С(С)ва, -Ф(0)0в8а, -ОС(ОМ(ВУ)», -С(О)М(Вг)2, -(ВУС(О)юва, -М(На)С(О)На, - М(НУС(ОМ(В2)»,
Мм(Вг)С(МАг)М(Вег)2, М(Нг) (ОВ: (де Її дорівнює 1 або 2), -(0ОХОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -
З(ОХМ(Н2)2 (де Ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Н2г)г», де кожна Ке - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл.
Зо "Ацил" стосується груп (алкіл)-С(О)-, (арил)-С(0)-, (гетероарил)-С(О)-, (гетероалкіл)-С(О).- і (гетероциклоалкіл)-С(О)-, де ця група приєднана до головної структури через карбонільну функціональність. У деяких втіленнях це Сі-Сіосацильний радикал, який визначає повну кількість ланцюгових або кільцевих атомів алкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклоалкільної частини ацилоксигрупи плюс карбоніл карбонацилу, тобто три інші кільцеві або ланцюгові атоми плюс карбоніл. Якщо радикал К гетероарилом або гетероциклоалкілом, гетерокільцеві або ланцюгові атоми є внеском у повну кількість ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо не зазначено інше, "А" ацилоксигрупи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНе, 5Нг, -0ОС(0)-Не, -М(Вг)», -ФС(0)Нег, -С(О)0Н»е, -ОС(О)М(В2)2, -С(О)М(АЗ) », - м(ВС()Ова, -Щ(ВУС(О)Ваг, - МНС (Вг)2, М(НУС(МАгІМ(Вег)2, -М(ВНУ (ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -Б(ОХОНВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОНМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або РОЗ(В2)», де кожна Кз - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Ацилокси" стосується радикалу К(С-О)О-, де "К" - алкіл, арил, гетероарил, гетероалкіл або гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях це є Сі-Сл-ацилокси радикал, який стосується повної кількості ланцюгових або кільцевих атомів алкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклоалкільної частини ацилоксигрупи плюс карбоніл карбонацилу, тобто три інші кільцеві або ланцюгові атоми плюс карбоніл. Якщо радикал К є гетероарилом або гетероциклоалкілом, гетерокільцеві або ланцюгові атоми входять у повну кількість ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо не зазначено інше, "ЕК" ацилоксигрупи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНе, -552, -0С(О0)-Не, -М(В2)», -С(О0)Не, -Ф(О)О Не, -ОС(ОМ(В2)2, -(О)М(ВУ)», - м(пС(О)Ова, -«Щ(ВУІС(О)На, -«Щ(ВНУС(О)М(Нг)», М(НУС(МАгМ(Вг)2, -М(Нг) (ОН (де ї дорівнює 1 або 2), -«О)ХОНВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОЗз(На)», де кожна Кз - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Аміно" або "амін" стосується радикальної групи -М(Наг)», де кожна Ка - незалежно гідроген, бо алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл,
гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, якщо не зазначено інше. Коли -М(На)» має дві Ка, відмінні від гідрогену, вони можуть бути з'єднані з атомом нітрогену, утворюючи 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленне кільце, наприклад, -М(Н2г)» включає (не лише) 1-піролідиніл і 4-морфолініл.
Якщо не зазначено інше, аміногрупу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНе, -552, -0С(0)-Нае, -М(В2г)», -С(О)82е, -С(О)ОНУ, -
ОосСОж(Ве)», -«С(ОМ(В2)2, -М(НС(О)ювВе, -М(Нег)С(О)Ве, - М(НС(ОМ(Вг)», М(НУС(МАУМ(ВЗ)», -
М(Н2а)5(ОНАа (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0)0ОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0ОМ(Н2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Нг)», де кожна Ка - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих компонентів може бути, як варіант, заміщений.
Термін "заміщена аміно" також стосується М-оксидів груп -МНАУ і МЕ9УВУ, описаних вище. М- оксиди можуть бути приготовлені обробкою відповідної аміногрупи, наприклад, гідрогенпероксидом або т-хлорпероксибензойною кислотою. Умови цієї реакції є добре відомими. "Амід" або "амідо" стосується хімічного компоненту формули -С(О)М(А)2 або -МНС(ОК, де ЯК вибрано з групи, яку складають гідроген, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (приєднаний через кільцевий карбон) і гетероаліцикліл (приєднаний через кільцевий карбон), кожний з яких може, як варіант, бути заміщений. У деяких втіленнях це є Сі-С4 амідо або амідний радикал, який включає амідний карбоніл у повну кількість карбонів у радикалі. Ко у - М(В)2 аміду може, як варіант, розглядатись разом з нітрогеном, для якого вона приєднана, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7- члене кільце.
Якщо не зазначено інше, амідогрупу, як варіант, заміщено незалежно одним або більше замісниками, описаними для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарил або гетероциклоалкілу.
Амід може бути амінокислотою або пептидною молекулою, приєднаною до сполуки формули (І), утворюючи проліки. Будь-який амінний, гідрокси або карбоксильний бічний ланцюг на сполуках, описаних тут, може бути амідифікований за процедурою, відомою фахівцям, яку можна знайти, наприклад, у Сгеепе, УУці5, Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс зупіпевів5, З.5ир.га Ейа., допп Уміеу Є оп5, Мем ТОгК, М.У., 1999, включеному посиланням. "Ароматичний" або "арил" стосується ароматичного радикалу з 6-10 кільцевими атомами (наприклад, Се-Сіо ароматичний або Се-Сіо арил), який щонайменше одне кільце, кон'юговане з рі електронною системою, яка є карбоциклічною (наприклад, феніл, флуореніл і нафтил).
Бівалентні радикали, утворені з заміщених бензольних похідних, які вільні валентності на кільцевих атомах, називають заміщеними феніленовими радикалами. Бівалентні радикали, які отримують з унівалентних поліциклічних гідрокарбонових радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", видаленням одного атому гідрогену від атому карбону з вільною валентністю, називають, додаючи "-ідей" до назви відповідного унівалентного радикалу, наприклад, нафтильна група з двома точками приєднання, є нафтиліденом. Числові позначення, наприклад, "6-10" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "6-10 кільцевих атомів" означає, що арильна група може мати 6, 7, ... кільцевих атомів, до і включаючи 10 кільцевих атомів. Цей термін включає моноциклічні або злиті поліциклічні кільцеві (тобто, кільця з спільними суміжними парами кільцевих атомів) групи. Якщо не зазначено інше, арильний компонент, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНа, -5588, -0О0(0)-Н8, -
М(Нг)», -Фб(0)Не, -Б(0)0На, -ОС(О)М(Не)», -С(О)М(Нг)», -М(НУС(О)ОНа, -М(НУС(О)Ве, ОО -
М(Нг)С(О)М(Нг)2, М(Нг)С(МАг)М(Нег)», -М(Не)Б(ОННа (де Її дорівнює 1 або 2), -(0)ОН2 (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОМ(НВ2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або РОЗз(Вг)», де кожна Кг - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Аралкіл" або "арилалкіл" стосується (арил)алкільного радикалу, де арил і алкіл описано тут, як варіант, заміщеного одним або більше замісниками, подібними описаним для арилу і алкілу відповідно. "Естером" є хімічний радикал формули -СООКЕ, де ЕК вибрано з групи, яку складають алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (приєднаний через кільцевий карбон) і гетероаліцикліл (приєднаний через кільцевий карбон). Будь-який амінний, гідрокси або карбоксильний бічний ланцюг на сполуках, описаних тут, може бути естерифікований. Процедури і конкретні для отримання таких естерів є відомими фахівцям і можуть бути знайдені у, наприклад, сгеепе апа 60 МУців, Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс 5упіпевів, З.5Ир Ей., допп У/йеу 5 5оп5, Мем мок, М.У., 1999.
Якщо не зазначено інше, естерну групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро, триметилсиланіл, -ОНе, -552, -0С(0)-Нае, -М(В2г)», -С(О)82е, -С(О)ОНУ, - осо ж(Вг)», -С(О)М(Ве)», -«(ВУС(ООВаг, -М(Не)С(О)8е, - Щ(НУС(О)М(Вг)», М(НУС(МАМ (Р), -
М(Н2г)5(ОНВг (де Її дорівнює 1 або 2), -5:(0МОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -(0ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Нге)», де кожна Ке - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Флуоралкілом"' є алкільний радикал, заміщений одним або більше флуоровими радикалами, визначеними вище, наприклад, трифлуорметилом, дифлуорметилом, 2,2,2- трифлуоретилом, 1-флуорметил-2-флуоретилом тощо. Алкільна частина флуоралкільного радикалу може бути, як варіант, заміщена, як описано для алкільної групи. "Галоген", "галогенід" означає флуор, хлор, бром або йод. Терміни "галогеналкіл", "галогеналкеніл", "галогеналкініл" і "галогеналкокси" включають алкільні, алкенільні, алкінільні і алкокси структури, заміщені одною більше галогенними групами або їх комбінаціями, наприклад, терміни "флуоралкіл" і "рлуоралкокси" включають галогеналкільні і галогеналкокси групи, відповідно, в яких галогеном є флуор. "Гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетероалкініл" включають, як варіант, заміщені алкільні, алкенільні і алкінільні радикал з одним або більше скелетними ланцюговими атомами, вибраними з атомів, відмінних від карбону, наприклад, оксигену, нітрогену, сульфуру, фосфору, або їх комбінацій. Можуть бути надані межі, наприклад, С:і-Сагетероалкіл означає ланцюг довжиною до 4 атомів, наприклад, радикал -СНгОСНеСН»з є "С." гетероалкілом, який включає гетероатомний центр у атомному ланцюгу.
Приєднання до решти молекули може бути через гетероатом або карбон у гетероалкільному ланцюгу. Гетероалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланіл, -
Овег, -555, -0О0(0)-Н2, -М(Н2)», -Б(О)0Не, -«С(О)ОВ, -С(О)М(В2)», -(ВНУС(ОюВе, -М(НУС(О)НВУ, -
М(НеУ)Б(ОЗА: (де Її дорівнює 1 або 2), -5Х0)0082 (де Її дорівнює 1 або 2), -5Х(0М(82)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Нге)», де кожна Ке - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Гетероалкіларил" стосується -(гетероалкілл'арильного радикалу, де гетероалкіл і арил описано тут, як варіант, заміщеного одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероалкілу і арилу відповідно. "Гетероалкілгетероарил" стосується -(гетероалкіл)/гетероарильного радикалу, де гетероалкіл і гетероарил описано тут, як варіант, заміщеного одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероалкілу і гетероарилу відповідно. "Гетероалкілгетероциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)гетероциклоалкільного радикалу, де гетероалкіл і гетероарил описано тут, як варіант, заміщеного одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероалкілу і гетероциклоалкілу відповідно. "Гетероалкілциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)уциклоалкільного радикалу, де гетероалкіл і циклоалкіл описано тут, як варіант, заміщеного одним або більше замісниками, подібними описаним для гетероалкілу і циклоалкілу відповідно. "Гетероарил" або "гетероароматичний" стосується 5-18--ленного ароматичного радикалу (наприклад, С5-Сізгетероарилу), який включає один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і який може бути моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою. Числові межі, наприклад, "5-18" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "5-18 кільцевих атомів" означає, що гетероарильна група може мати 5, 6, ... кільцевих атомів, до і включаючи 18 кільцевих атомів.
Бівалентні радикали, отримані з унівалентних гетероарильних радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", видаленням одного атому гідрогену від атому з вільною валентністю, отримують додаток "-іден' до назви відповідного унівалентного радикалу, наприклад, піридильна група з двома точками приєднання є піридиліденом.
М-вмісний "гетероароматичний" або "гетероарильний" компонент стосується ароматичної групи, в якій щонайменше один з скелетних атомів кільця є атомом нітрогену. Поліциклічна гетероарильна група може бути злитою або не злитою. Гетероатоми у гетероарильному радикалі є, як варіант, окисленими. Один або більше атомів нітрогену, якщо вони є, як варіант, бо кватернізовані. Гетероарил приєднано до решти молекули через будь-який атом кільця.
Приклади гетероарилів включають (не лише) азепініл, акридиніл, бензімідазоліл, бензіндоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензо|д|гіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо(ЦП1,4діоксепініл, бензо|бІ/1,4оксазиніл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотієноїЇ3,2-4|Іпіримідиніл, бензотриазоліл, бензої|4 бі|імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, карбазоліл, цинолініл, циклопента|Ца|піримідиніл, 6,7-дигідро-5Н-циклопента-|4,5Ігієно (2,3-4|піримідиніл, 5,6- дигідробензо|й)хіназолініл, 5,6-дигідробензо|й|цинолініл, 6,7-дигідро-5ІН- бензої|6б, 7|ЇциклогептаЦ(І1,2-с|Іпіридазиніл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фуразаніл, фураноніл, фурої|З3,2-с|Іпіридиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта І|фіримідиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта|а|-піридазиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Ч|піридиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиноніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 5,6,б6а,7,8,9,10,10а- октагідробензо|п|хіназолініл, 1-феніл-1Н-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піроліл, піразоліл, піразолоїЇ3,4-4|піримідиніл, піридиніл, піридоїЇЗ,2-4|піримідиніл, піридоїЇЗ3,4-4|піримідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піроліл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолініл, 5,6,7,8-тетрагідробензо-|4,5Ігієно(2,3-4|Іпіримідиніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5ІН- циклоперіа|4,5|гієно(2,3-4|піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,5-с|Іпіридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тієно(2,3-4З|піримідиніл, тієної|3,2- д9|піримідиніл, тієно|2,3-с|піридиніл і тіофеніл (тієніл).
Якщо не зазначено інше, гетерарильний компонент, як варіант, заміщено одним або більше замісникам, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланіл, -ОНе, -582, -0ОС(0)-Н2, -М(В2)2, -С(О)Нг, -С(О0)0 Не, -Ф(О)М(В2)», - м(ВУС(О)Ове, -Щ(Нг)С(О)Не, -М(Н) (ОВУ (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0)0Н:2 (де ї дорівнює 1 або 2), -«ОХМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або РОзЗ(В2г)», де кожна Кз - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл,
Зо гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл.
Заміщений гетероарил також включає кільцеві системи, заміщені одним або більше оксидними (-О-) замісниками, наприклад піридиніл-М-оксидами. "Гетероарилалкіл" стосується компоненту, що має арильний компонент, приєднаний до алкіленового компоненту, де приєднання до решти молекули здійснюється через алкіленову групу. "Гетероциклоалкіл" стосується стабільного 3-18-членного неароматичного кільцевого радикалу, який включає 2-12 атомів карбону і 1-6 гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. Числові межі, наприклад, "3-8" стосуються кожного цілого у цих межах; наприклад, "3- 18 кільцевих атомів" означає, що гетероциклоалкільна група може мати 3, 4, .... кільцеві атоми до і включаючи 18 кільцевих атомів. У деяких втіленнях це С5-Сіогетероциклоалкіл або С4-
Сіогетероциклоалкіл, або Сз-Сіогетероциклоалкіл.
Якщо не зазначено інше, гетероциклоалкільний радикал є моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою, яка може включати злиті або з'єднані містком кільцеві системи. Гетероатоми у гетероциклоалкільному радикалі можуть бути, як варіант, окислені. Один або більше атомів нітрогену, якщо вони є, як варіант, кватернізовані.
Гетероциклоалкільний радикал є частково або повністю насичений.
Гетероциклоалкіл може бути приєднаний до решти молекули через будь-який атом кільця.
Приклади таких гетероциклоалкільних радикалів включають (не лише) діоксоланіл, тієніл|/1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіїндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2- оксопіперідиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл, 4-піперідоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксо-тіоморфолініл. і 1,1-діоксо- тіоморфолініл. Якщо не зазначено інше, гетероциклоалкільний компонент, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, якими незалежно є: алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гідрокси, галоген, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланіл, -ОВ8", -5582, -0С(0)-На, -М(В2)2, -ФС(0)На, -Ф(О)0На, -
С()м(Ваг)», -М(НаС(О)ОвВа, -М(На)С(О)Ва, -М(НУ) (ОВУ (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0)0Н82 (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОМ(Н2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Вг)», де кожна Ка - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Гетероциклоалкіл" також включає біциклічні кільцеві системи, де одне неароматичне кільце, звичайно з 3-7 кільцевими атомами, містить щонайменше 2 атоми карбону на додаток до 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних з оксигену, сульфуру і нітроген, а також комбінації, що включають щонайменше один з цих гетероатомів; і інше кільце, звичайно з 3-7 кільцевими атомами, яке, як варіант, містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену, сульфуру і нітрогену, і не є ароматичним. "Івомерами" є різні сполуки з однаковою молекулярною формулою. "Стереоіїзомерами" є ізомери, які розрізняються лише порядком розташування атомів у просторі. "Енантіомером" є пара стереоізомерів, які не мають дзеркальних відображень, що накладаються одне на одне. 11 суміш пари енантіомер є "рацемічною" сумішшю. Позначення "(.5.)" використовують для рацемічних сумішей. "Діастереоіїзомерами" є стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричні атоми, які не є дзеркальними відображеннями один одного. Абсолютна стереохімія визначається згідно з системою Сапп-Іпдоїд-Ргеїод 8-5. Коли сполука є чистим енантіомером, стереохімія на кожному хіральному карбоні може бути позначена К або 5. Розрізнені сполуки з невідомими абсолютними конфігураціями можуть бути позначені (Ж) або (-) залежно від напрямку (правий або лівий) повертання площини поляризації світла на довжин хвилі лінії ЮО натрію. Деякі з сполук, описаних тут, містять один або більше асиметричних центрів і можуть утворювати енантіомери, діастереомери і інші стереоїзомерні форми, які можуть бути визначені за абсолютною стереохімією як (К)- або (5)-. Ці хімічні об'єкти, фармацевтичні композиції і способи включають усі можливі ізомери, рацемічні суміші, оптично чисті форми і інтермедіати. Оптично активні (К)- ії (5)-ізомери можуть бути приготовлені з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розрізнені звичайними способами. Коли сполуки, описані тут, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, то, якщо не зазначено інше, ці сполуки включають як Е, так і 7 геометричні ізомери. "Компонент" означає певний сегмент або функціональну групу молекул. Хімічні компоненти часто є хімічними об'єктами заглибленими або доданими до молекули. "Нітро" стосується радикалу -МО». "Окса" стосується радикалу -О-. "Оксо" стосується радикалу 50. "Таутомерами" є структурно різні ізомери, які взаємоперетворюються таутомеризацією. "Таутомеризація" є формою ізомеризації і включає прототропічну або протонозсувну таутомеризацію, які вважають частиною кислотно-основної хімії. "Прототропічна таутомеризація" або "протонозсувна таутомеризація" пов'язана з міграцією протону, яка супроводжується змінами порядку зв'язків, часто взаємозаміною одиночних зв'язків з суміжним подвійним зв'язком.
Якщо таутомеризація є можливою (наприклад, у розчині), може існувати хімічна рівновага таутомеріє. Прикладом таутомеризації є кето-енольна таутомеризація. Прикладом кето- енольної таутомеризації є взаємоперетворення таутомеріє пентан-2,4-діону і 4-гідроксипент-3- ен-2-ону. Іншим прикладом таутомеризації є фенол-кетонна таутомеризація. Прикладом фенол- кетонної таутомеризації є взаємоперетворення таутомеріє піридин-4-олу і піридин-4(1Н)-ону.
Сполуки винаходу можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів при одному або більше атомах, що утворюють ці сполуки, наприклад, сполуки можуть бути радіомічені радіоактивними ізотопами, наприклад, тритієм (ЗН), йодом 125 (1251) або карбоном-14 (17С). Всі ізотопічні варіанти сполук винаходу, радіоактивні або ні, включено в об'єм винаходу. "Відщепною групою або атомом" є будь-які група або атом, які в умовах реакції відщеплюються від вихідного матеріал, сприяючи реакції у певному сайті. Прикладами таких груп, якщо не зазначено інше, є атоми галогену, мезилокси, р-нітробензолсульфонілокси- і тозилоксигрупи. "Захисна група" пов'язана з органічним синтезом, тобто селективно блокує один або більше реактивних сайтів у багатофункціональній сполуці, щоб хімічна реакція могла проходити селективно на іншому незахищеному реактивному сайті. Таку групу можна легко видалити після завершення селективної реакції. Захисні групи описано у сОгеепе, МУцї5, Ргоїесіїме сгоишмрз іп
Огдапіс Зупіпевіб5, З.5ир.га Еа., допп УМпеу 5 Боп5, Мем/ МогК, М.У., 1999, наприклад, гідрокси захищеною є форма, де щонайменше одна з гідрокси груп сполуки захищена гідрокси захисною групою. Аміни і інші реактивні групи також можуть бути захищені. "Сольватом" є сполука (наприклад, сполука формули І або її фармацевтично прийнятна бо сіль) у фізичному зв'язку з одною або більше молекулами фармацевтично прийнятного розчинника. Зрозуміло, що "сполука формули І" означає сполуку формули І і її сольвати, а також їх суміші. "Заміщена" означає, що певна група може бути заміщена одної або більше додатковими групами, індивідуально і незалежно вибраними з ацилу, алкілу, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, карбогідрату, карбонату, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галогену, карбонілу, естеру, тіокарбонілу, ізоціанату, тіоціанату, ізотіоціанату, нітро, оксо, пергалогеналкілу, перфлуоралкілу, фосфату, силілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовина і аміно, включаючи моно- і дизаміщені аміно групи і їх захищені похідні. Дизаміщені аміногрупи включають ті, що утворюють кільце разом з нітрогеном аміногрупи, наприклад, морфоліно.
Замісники також можуть бути заміщений, наприклад, циклоалкільний замісник може мати заміщення галогеном на одному або більше кільцевих карбонів тощо. Захисні групи можуть утворювати захисні похідні зазначених замісників (див., наприклад, сгеепе апа УУцшїв5). "Сульфаніл" стосується таких груп: -5- (як варіант, заміщений алкіл), -5- (як варіант, заміщений арил), -5- (як варіант, заміщений гетероарил) і -5- (як варіант, заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфініл" стосується груп: -5(0)-Н, -5(0)- (як варіант, заміщений алкіл), -5(0)- (як варіант, заміщений аміно), -5(0)- (як варіант, заміщений арил), -5(0)- (як варіант, заміщений гетероарил) і -5(0)- (як варіант, заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфоніл" стосується груп: -5(02)-Н, -5(02)- (як варіант, заміщений алкіл), -5(О2)- (як варіант, заміщений аміно), -5(О5)- (як варіант, заміщений арил), -5(О2)- (як варіант, заміщений гетероарил) і -5(О»)- (як варіант, заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфонамідил" або "сульфонамідо" стосується радикалу -5(-0)2-МЕК, де кожна К вибрана незалежно з групи, яку складають гідроген, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (приєднаний через кільцевий карбон) і гетероаліцикліл (приєднаний через кільцевий карбон).
Групи К у -МКК радикалу -5(-0)2-МКК можуть бути разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце.
У деяких втіленнях це С1-Сіо сульфонамідо, де кожна К містить 1, 2, З або 4 карбони.
Сульфонамідогрупу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, описаними для
Зо алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу відповідно.
Хімічні об'єкти включають (не лише) сполуки формули І, ЇМ, М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ ї
ХІМ і всі їх фармацевтично прийнятні форми. Фармацевтично прийнятні форми цих сполук включають фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їх суміші.
У деяких втіленнях сполуки, описані тут, мають форму фармацевтично прийнятних солей.
Отже, терміни "хімічний об'єкт" і "хімічні об'єкти" також включають фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їх суміші.
Якщо сполука формули І, ІМ, М, МІ, МІ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇЇ або ХІМ є кислото-адитивною сіллю, вільна основа може бути отримана підлужуванням розчину кислотної солі. Якщо продукт є вільною основою, адитивна сіль, зокрема, фармацевтично прийнятна адитивна сіль може бути отримана розчиненням вільної основи у придатному органічному розчиннику і обробкою розчину кислотою за звичайною процедурою приготування кислото-адитивної солі з основної сполуки. Фахівцям відомі різні способи синтезу приготування нетоксичних фармацевтично прийнятні адитивні солі.
В одному з аспектів винаходу включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль:
Ї ці 3! ран я жа
Ой ц я с) де
Ма"! - СВЗ або М; Умаг - СА5 або М; Ума? - САЄ або М; Ума?" - М або СЕ"; Муь5 - СА8, СНІАЗ або М; де не більш, ніж два суміжні кільцеві атоми, вибрані з Ума", Маг, Маї, Ма" і МУ», є гетероатомами;
Ма - гетероциклоалкіл, арил або гетероарил;
В - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або компонент формули ІІ:
Ву тух й Уч сур ЧА ше
В. де ММс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл і д дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
Х відсутня або є -"СН(НВУ)); і у кожному випадку 7 незалежно дорівнює 1, 2, З або 4;
У відсутня або є 5(20)-, -5(-0)2-, -М(ВУ)-, -С(-0)-СННАУ)-, -Ф(-0)-, -М(Н8Я)-С(-0)- або -М(ВУ)-
С(-О)МН-, -(АУС(ЕМ або -С(-0-)-(СНАЗ),-;
АВ" - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
В2 - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамід галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, арил або гетероарил;
ВУ, Не, В" і ЕВ - незалежно гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро; і у кожному випадку КЕ? - незалежно гідроген, Сі-Сіоалкіл, Сз-С7циклоалкіл, гетероциклоалкіл або Сг-Сіогетероалкіл.
У деяких втіленнях Ума! - СВЗ. У деяких втіленнях МУ-! - М. У деяких втіленнях Маг і - ВУ.
У деяких втіленнях Маг - М. У деяких втіленнях МУаЗ - СВУ. У деяких втіленнях Ма? - М. У деяких втіленнях Ма? - СВ". У деяких втіленнях Ума" - М. У деяких втіленнях М/ь? - САВ. У деяких втіленнях УмМь5 - СНАУ. У деяких втіленнях Умь5 - М. У деяких втіленнях УМаг - СА», Маз - САНЯ і М/ай -
СВ". У деяких втіленнях Маг - М, М/аз - СА ії Ма" - СВУ. У деяких втіленнях Ума? - СА», М/аз - М і ММа"
Зо - СВУ. У деяких втіленнях Ума? - СВ5, ММаз - СВ і Ма? - М. У деяких втіленнях Ума? і ММаЗ - М і Ма? -
СВ". У деяких втіленнях Маг - СА» і ММаз ії Ма?! - М. У деяких втіленнях М/ь?» - СН8В. У деяких втіленнях УМь5 - СНАУ. У деяких втіленнях Умь5 - М. У деяких втіленнях Умаг - СВ5, ММаз - СНЄ, Ма" -
СВ ї УМ» - СВ8. У деяких втіленнях УМаг - СІВ5, УМаз - СІВЄ, Ма" - СВ і Муь» - СНАУ. У деяких втіленнях Ума - СВ, Ума? - СІВ, Ма! - СВ" і ММ - М. У деяких втіленнях УМа2 - М, Маз - СВ, Ма" -
СА Ум - СН. У деяких втіленнях Ума? - М, Ма - СЯ, М/а" - СВ" і УМь5 - СННАЗ. у деяких втіленнях
Маг - М, Маз - СВ, Ма" - СВ" і ММ - М. У деяких втіленнях УМаг - СВ?, М/аз - М, Ма" - СВ" і Ум -
СВ. У деяких втіленнях Ума? - СІВ», ММаз - М, Ма" - СВ" ії ММ» - СННАЗ. У деяких втіленнях Ма? - СІВ»,
Ма - М, Ма? - СА" ї Ми» - М. У деяких втіленнях Ума? - СВ», М/аз - СНЄ, М/а" - М і ММ? - САВ. У деяких втіленнях Умаг - СА5, М/аз - САНЯ, Ма" - М ії Муь5 - СНАЗ. У деяких втіленнях Ума2 - СН», М/аз - СНЄ, Ма" - М ї ММьг - М. У деяких втіленнях Маг і ММаз - М, Ма" - СА" ї Ми» - СВВ. У деяких втіленнях Ума? і ММаЗ - М, Ма" - СВ" ії ММь5 - СНАЗ. У деяких втіленнях ММаг і ММаЗ - М, ММа? - СІВ і УМьо - М. У деяких втіленнях Маг -СІВ5, М/аЗ і ММа" - М і Муь5 - СНУ. У деяких втіленнях Умаг - СА», М/аз і ММа?! - М і УМь5 -
СНВВ. У деяких втіленнях Ума - СА», М/аз ії ММа? - М ї ММьо - М.
У деяких втіленнях В - незаміщений або заміщений алкіл, включаючи (не лише) -(СНвг)»г-
МвегВае, кожна Кг - незалежно гідроген, алкіл, флуоралкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл або МКева разом утворюють циклічний компонент, який включає (не лише) піперідиніл, піперазиніл і морфолініл. У деяких втіленнях В - незаміщена або заміщена аміно. У деяких втіленнях В - незаміщений або заміщений гетероалкіл.
У деяких втіленнях В - компонент формули ЇЇ с
В к фан
Г на
НЕ ї " У Б, щі щі мури чн (ВШ ше
І де Ус - член, вибраний з групи, яку складають незаміщений або заміщений арил, заміщений феніл, незаміщений або заміщений гетероарил. Включаючи (не лише) піридин-2-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, піримідин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-5-іл або піразин-2-іл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил, незаміщений або заміщений біциклічний гетероарил, гетероарил з двома кільцевими гетероатомами, незаміщений або заміщений гетероарил, що має нітроген як кільцевий атом, гетероарил, якій має два нітрогенні кільцеві атом, гетероарил, який має нітроген і сульфур як кільцеві атоми, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, включаючи (не лише) морфолініл, тетрагідропіраніл, піперазиніл і піперідиніл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) циклопентил і циклогексил.
У деяких втіленнях В - один з таких компонентів:
Її ков дну й я Я м 5 а ох зі рух з зе кд й з Ко 5 5 й: х о «ВНУ ЯНЬСНІЗ «НСНУ ор не й ет я Ки г її кт щи У. зі г ця ї у Е де вк а
Й ж ди 24, - В « Н ї У ; ой я ку, й ша буку ХХ не до К
Я я я у т ню г. ДЖ чої
У Ш-с 7 п т, НЯ ден СН реа че отр с. 5 Ко Зх ей я и м З Ше: 0 чі вссвея Конье М шк « жк я сш ій (й отри ро да й вн 7 о г я виш шемна ноша в и СО 5 о ОД не ІК. я ли щи
Ш ХХ у ні СИ М у Ше - ди до я ї й х. з Н ї
Ся ІЗ Мн
Мая ось сте ен шин ши ще а НИ дж ра ди,
Ж их Ух ч її я Ас їх БУ во ка й Ж ще
Ж, Ві ; -к. А ї І хх ней ща :. Ж
Б "В т я - зді дет зу Ж ік та їк І ну й р яко а «Мо вся кос
І шле ші вт, КО її Що | Ї ге т ке ке ї Ко і | Кі | В: І | 4 щі а Я З ку ай й ей цей в кава а са щи Бон "щЯ і я п Оу, ; і шк ; ан с М оснн, Є МО ом
ІН СЯ реч Кз С й ж нн ж ебеу ку з ож нео -к- ДК :
ТЯ Є у є Ши зе к та я -к й ки ши и шк щи НН ЩЕ ще й У юн ше ши пише ши ше они в ши ше
КЕ ж с я дині чн ший маш Ес ї «ле я з»
Я
В заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, причому адлкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси або сульфонамідо можуть бути заміщені.
У деяких втіленнях ЕК! - член групи, яку складають гідроген, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений гетероалкіл, незаміщений або заміщений алкеніл, незаміщений або заміщений алкініл, незаміщений або заміщений циклоалкіл або незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях КК! - незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений арилалкіл, незаміщений або заміщений гетероарил або незаміщений або заміщений гетероарилалкіл. У деяких втіленнях К' - незаміщений або заміщений алкокси, незаміщений або заміщений амідо, незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях К' - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл або незаміщений або заміщений сульфонамідо. У деяких втіленнях К' - галоген, включаючи -СІ, -Е, -І і -Вг. У деяких втіленнях ЕК" вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси, нітро, незаміщений або заміщений фосфат, незаміщена або заміщена сечовина і карбонат.
У деяких втіленнях, коли К' - алкіл, КЕ! - метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил або гептил.
У деяких овтіленнях, коли К' - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо або сгідрокси, К' заміщено фосфатом або незаміщеною сечовиною, або заміщеною сечовиною, або карбоновою кислотою, або карбонатом.
У деяких овтіленнях, коли К' - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо, К' заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, кожний з яких може бути заміщений.
У деяких втіленнях КК? - член групи, яку складають незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений гетероалкіл, незаміщений або заміщений алкеніл, незаміщений або заміщений алкініл, незаміщений або заміщений циклоалкіл і незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях К2 - незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений арилалкіл, незаміщений або заміщений гетероарил або незаміщений або заміщений гетероарилалкіл. У деяких втіленнях К: - незаміщений або заміщений алкокси, незаміщений або заміщений амідо, незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях К2 - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл або незаміщений або заміщений сульфонамідо. У деяких втіленнях КЗ? - галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях В? вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси, нітро, карбонова кислота і карбонат. У деяких втіленнях Б? - незаміщений або заміщений фосфат. У деяких втіленнях КК? - незаміщена або заміщена сечовина. У деяких втіленнях, коли КЗ: - алкіл, К2 - метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил або гептил.
У деяких овтіленнях, коли МК? - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил,
ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо або гідрокси, Кг заміщено фосфатом, заміщеним сечовиною або заміщеним карбонатом.
У деяких овтіленнях, коли КК? - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо, Б? заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний 3 алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, амідо, аміно, ацилу, ацилокси, алкоксикарбонілу або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях 4 - 0. У деяких втіленнях д -1. У деяких втіленнях д - 2. У деяких втіленнях 4 - 3. У деяких втіленнях 4 - 4.
У деяких втіленнях КЗ - член групи, яку складають гідроген, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений алкеніл і незаміщений або заміщений алкініл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений циклоалкіл, або незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях ЕЗ - незаміщений або заміщений алкокси, незаміщений або заміщений амідо, незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях ЕЗ - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл або незаміщений або заміщений сульфонамідо. У деяких втіленнях К - галоген, тобто -1І, -Е, -СІ або -
Вг.
У деяких втіленнях КЗ вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси і нітро. У деяких втіленнях, коли КЗ - алкіл, КЗ - метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил або гептил. У деяких втіленнях КЗ - -СЕз.
У деяких втіленнях, коли КЗ - алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо, КЗ заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро і кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях КЕ? - гідроген, незаміщений або заміщений алкіл (включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С:і-Сзалкіл). У деяких втіленнях Ко - незаміщений або заміщений алкеніл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2о-Сзалкеніл. У деяких втіленнях Ко - незаміщений або заміщений алкініл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сг2-
Сзалкініл. У деяких втіленнях Е? - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сз-Социклоалкіл. У деяких втіленнях КК? - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях Е? - незаміщений або заміщений гетеросалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-С«гетероалкіл. У деяких втіленнях Ко - незаміщений або заміщений алкокси, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С1-
С.алкокси. У деяких втіленнях КЗ? - незаміщений або заміщений амідо, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-Сзамідо. У деяких втіленнях БЕЗ - незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях КЕ? - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений Сі-Сл-ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений сульфонамідо, або незаміщений або заміщений
Сі-С.сульфонамідо. У деяких втіленнях КЕ? - галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях
В? вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси і нітро. У деяких інших втіленнях Ко - СН», -
СНесн;», п-пропіл, ізопропіл, -ОСНз, -«ОСНоСНз або -СЕз.
У деяких втіленнях, коли Р - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетерсоалкіл, ацил, алкокси,
БО амідо, аміно, ацилокси, алюоксикарбоніл або сульфонамідо, Е?", як варіант, заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гетерсоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях Ке - гідроген, незаміщений або заміщений алкіл (включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С:і-Сзалкіл). У деяких втіленнях КУ - незаміщений або заміщений алкеніл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2-Сзалкеніл. У деяких втіленнях Ко - незаміщений або заміщений алкініл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сг2- бо Сзалкініл. У деяких втіленнях Ке - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише)
незаміщений або заміщений Сз-Социклоалкіл. У деяких втіленнях Кб - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях Ко - незаміщений або заміщений гетероалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-Сл«гетероалкіл. У деяких втіленнях Ке - незаміщений або заміщений алкокси, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С1-
С.алкокси. У деяких втіленнях Ре - незаміщений або заміщений амідо, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С:і-Сзамідо. У деяких втіленнях Ре - незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях КЕ - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений Сі-Сл-ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений сульфонамідо або незаміщений або заміщений
Сі-С.сульфонамідо. У деяких втіленнях Ке - галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях
ВУ вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси і нітро. У деяких інших втіленнях Ке - -СН»в, -
СНеСН», п-пропіл, ізопропіл, -ОСНз, -ОСНеСнНз або -СЕз.
У деяких втіленнях, коли Ке - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, ацил, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо, К-, як варіант, заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гетерсоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях ЕК" - гідроген, незаміщений або заміщений алкіл (включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С:і-Сзалкіл). У деяких втіленнях К" - незаміщений або заміщений алкеніл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2о-Сзалкеніл. У деяких втіленнях К" - незаміщений або заміщений алкініл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сг2-
Сзалкініл. У деяких втіленнях К" - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сз-Социклоалкіл. У деяких втіленнях К/ - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях КЕ" - незаміщений або заміщений гетеросалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-С«гетероалкіл. У деяких втіленнях К" - незаміщений або заміщений алкокси, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С1-
С.алкокси. У деяких втіленнях В" - незаміщений або заміщений амідо, включаючи (не лише)
Зо незаміщений або заміщений Сі-Сзамідо. У деяких втіленнях КК" - незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях ЕК" - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений Сі-Сл-ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений сульфонамідо або незаміщений або заміщений
Сі-С.сульфонамідо. У деяких втіленнях К" - галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях
В" вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси і нітро. У деяких інших втіленнях К" - -СН»в, -
СНесн;», п-пропіл, ізопропіл, -ОСНз, -«ОСНоСНз або -СЕз.
У деяких втіленнях, коли К" - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, ацил, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алюоксикарбоніл або сульфонамідо, КЕ", як варіант, заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гетерсоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях КЗ - гідроген, незаміщений або заміщений алкіл (включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С:і-Сзалкіл). У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений алкеніл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2-Сзалкеніл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений алкініл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сг2-
Сзалкініл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сз-Социклоалкіл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях КЗ? - незаміщений або заміщений гетероалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-Сл«гетероалкіл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений алкокси, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С1-
С.алкокси. У деяких втіленнях 8 - незаміщений або заміщений амідо, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-Сзамідо. У деяких втіленнях 8 - незаміщений або заміщений аміно. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений ацил, незаміщений або заміщений ацилокси, незаміщений або заміщений Сі-Сл-ацилокси, незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений сульфонамідо, або незаміщений або заміщений
Сі-С.сульфонамідо. У деяких втіленнях КЗ - галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях
ВУ вибрано з групи, яку складають ціано, гідрокси і нітро. У деяких інших втіленнях КЗ - -СН»в, - 60 СНесСН», п-пропіл, ізопропіл, -ОСНз, -ОСНеСнНз або -СЕз.
У деяких втіленнях, коли КЗ - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, ацил, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо, КУ, як варіант, заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гетерсоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях Е?, Ве, В і 28 є Н
У деяких втіленнях Х відсутня. У деяких втіленнях Х - -"СН(РЗУ)); і 7 дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких втіленнях К? - незаміщений або заміщений алкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С1-С:іоалкіл. У деяких втіленнях КЗ - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сз-Суциклоалкіл. У деяких втіленнях КК? - метил або гідроген. У деяких втіленнях К? - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2-С:іогетероалкіл. У деяких втіленнях КК? - незаміщений або заміщений гетероалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений С2-С:огетероалкіл.
Коли КЕ? є будь-якою з наведених вище сполук, у деяких втіленнях Х - -СНе-, -СН.СН»е-, - снснсне-, -СН(СНЗ)- або -СН(СНеСНЗ)-. У деяких втіленнях, коли Х - -«СН(СНЗз)-, -СН(СНз)- має (5)- або (К)-стереохімічну конфігурацію.
У деяких втіленнях сполуки формули І, У відсутня. У деяких втіленнях У - -О-, -5-, -5(-0)-, -
З(-0)2-, -(-0)-, -«Щ(АУ(С-0)-, -«Щ/АРХС-О)МН-, -М(ВУ)С(ВУ)»2 (наприклад, -М(ВУ)СНе-, зокрема, -
М(СНз)СНг-, М(СН(СНз)28)СНа- або М(СнеСНз)СНе-), -М(А)-, -М(СНз)-, -М(СНаСНз)- або -
М(СН(СНЗ)»2)-. У деяких втіленнях У - -С(-0)-(СНВНУ),- і 7 дорівнює 1, 2, З або 4.
У деяких втіленнях Х-У є -СНе-, -СН».-М(СНз), -СН(СНз)-МН-, (5)-СН(СНз)-МН- або (К)-
СН(СНз)-МН-. У деяких втіленнях Х-їУ є -М(СНз)СНг-, М(СНегСНз)СНье-, -Щ(СН(СНз)г)СНе- або -
МНеН»-.
У деяких втіленнях МУМа - член групи, яку складають незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений арил і незаміщений або заміщений гетероарил.
У деяких втіленнях МУ - незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил або
Зо незаміщений або заміщений біциклічний гетероарил. У деяких втіленнях УМа - біциклічний гетероарил з щонайменше одним гетероатомом, наприклад, біциклічний гетероарил з щонайменша одним нітрогеном як кільцевим атомом. У деяких втіленнях Ма - біциклічний гетероарил з щонайменше двома гетероатомами, наприклад, біциклічний гетероарил з щонайменше двома нітрогенами у кільці. У деяких втіленнях Ума - біциклічний гетероарил з двома гетероатомами у кільці, приєднаними до ХУ. У деяких втіленнях МУа - біциклічний гетероарил з двома нітрогенами у кільці приєднаними до ХУ. У деяких втіленнях ММа - біциклічний гетероарил з 4 гетероатомами, наприклад, біциклічний гетероарил з 4 нітрогенами як кільцевими атомами. У деяких втіленнях МУ - незаміщений або заміщений 4-аміно-1Н- піразоло|3,4-4|Іпіримідин-1-іл, незаміщений або заміщений 7-аміно-2-метил-2Н-піразоло-|4,3-
Фпіримідин-3-іл, незаміщений або заміщений б-метиленіл-9УН-пурин-б-іл або незаміщений або заміщений б-аміно-9УН-пурин-9-іл.
У деяких втіленнях УМа - один з таких компонентів:
В а мл В 5: дих ххх» к. й М-ва че М. ше 2 да ою
Ех ї ши м а С со еЦИНИЩИ ж Мой Що вл Од КК - В
Що і Оле Ме мн й
ВА ; ї. Р се
Кг її г ТЕ й де Кг - гідроген, галоген, фосфат, сечовина, карбонат, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл або гетероциклоалкіл;
В" - Н, алкіл, галоген, аміно, амідо, гідрокси або алкокси і
В? - Н, алкіл, ціано, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл,
БО циклоалкіл, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
У деяких втіленнях УМа є:
сх
Мосула
М, ; ус В в
У деяких втіленнях УМа є: чних
М й зу І є шо й : щі? век в й
У деяких втіленнях УМа є: . ше
У я и р
Мем віз
У деяких втіленнях УМа є: сук «М -М ще
М М Ж В то і рам й дл
У деяких втіленнях УМа Не - група, яку складають гідроген, галоген, фосфат, сечовина, карбонат, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений алкеніл, незаміщений або заміщений алкініл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероалкіл і незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл.
У деяких втіленнях УМ4, коли Ка - алкіл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл або гетероцик- лоалкіл, Ка заміщено фосфатом, сечовиною або карбонатом.
У деяких втіленнях В" - член групи, яку складають гідроген, незаміщений або заміщений алкіл і галоген, тобто -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких втіленнях В" - незаміщений або заміщений аміно, незаміщений або заміщений амідо, гідрокси або незаміщений або заміщений алкокси. У деяких втіленнях К!! - фосфат, незаміщена або заміщена сечовина або карбонат.
У деяких втіленнях, коли Б'' - алкіл, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, КЕ" заміщено фосфатом, сечовиною або карбонатом.
У деяких втіленнях -Х-У-МУд є одним з таких компонентів: "о ї СН - у шо чия т їх ее нн к м-н м" М мВ ен ун у ун
ОУН Моооосрів Мод о сем ном нам Но
Кз НМ Не
З сну щи: 4 ї м 1
Ку и 3 3 у ві се М рі? і ві ре
НМ нм нм іо Я иснь Р ев Я вд чи "М. нм "Мем ун кручусь юртею Кутя ня ке М щі М р сем ? НМ км ПЕ їо
Я осн. щк я бут ц: на ку --й щ ру А ку» ня вмоукк аб ен в оужм у на аку і
ЕІ З ас со КН. те - й М т й: й! щ рих сш з Г) шк - ГІ їй щ дак шкд пи рує трун ру ух вії се ді? " ем ве ун нон ном ня нм
Та Я сна ргучонь Я я ко | М --х в А Кл ши НО Ина ШИЯ
НЯ Ин А еВ ві туй ня у в оуєм йо нан ж ная : К бен бо ня йно ке бром
Мн вно ьо нм. МН еко ши о Ше ву в Чем Мом є 12 " вий , в: ве в'я де му ж ЕЕ з г ня. .М. АВ г з ІЙ а ї зн сно НМ. годин же я в) во
Бонн Мін ін жуть жи Ж щ-
НН емиН нм пи НВ Мой
К, я М, я М Ї
Мн х-АМми З.вн жу сн, зуп - М. ' ; ї моя» як ЖК х «Б я 12 Я щі 1 чину ша стор ай зм Ж сю кн М. М, т і МН зн
МОЯ Мо м. м
У й ; Ше й я, ро о шшво: ку - Н ж Ж
Кк, й М, Кк Кий
Ам КАМИ ХВ і Сн, -к СН «У « СНУ 2 К т г ії, и жу ж кни В ї м ев Мо ок І оон ки и А с Аа - р Х р й нь немой ше м- й ун ій ун й зу зї усні усна р Суєм дек ем В ке і ! і нав на ная нм нм ном ї Й 2 осн ца МУ . Ясна. в СМ ц
Ж на 1 Ж но й у й -К я с зе, с кВ ви «А і сна я фл я я а у ве тим М че:
Ин у уя ; й ще де ун щи ще ни н Н.М на я нм фо осн яорчна в їх - я "че й я ре 5 ут кеВ у 0 « ж ї чи
С у м ж - и у щ ше нії в вн
У деяких втіленнях К": - член групи, яку складають гідроген, ціано, галоген, незаміщений або заміщений алкіл і незаміщений або заміщений алкініл, незаміщений або заміщений алкеніл. У деяких втіленнях Кг - незаміщений або заміщений арил. У деяких втіленнях Кг - незаміщений або заміщений гетероарил, який включає (не лише) гетероарил з 5-членним кільцем, гетероарил з б-ч-ленним кільцем, гетероарил з щонайменше одним нітрогеном як кільцевим атомом, гетероарил з двома нітрогенами як кільцевими атомами, моно циклічний гетероарил і біциклічний гетероарил. У деяких втіленнях В? - незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, включаючи (не лише) гетероциклоалкіл з одним нітрогеном як кільцевим атомом, гетероциклоалкіл з одним ооксигеном як кільцевим атомом, гетероциклоалкіл з одним сульфуром як кільцевим атомом, 5-ч-ленний гетероциклоалкіл, б-ч-ленний гетероциклоалкіл, насичений гетероциклоалкіл, ненасичений гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл з ненасиченим компонентом, приєднаним до гетероциклоалкільного кільця, гетероциклоалкіл, заміщений оксо і гетероциклоалкіл, заміщений двома оксо. У деяких втіленнях К/2 - незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) циклопропіл, циклобутил, циклопе-нтил, циклогексил, циклоалкіл, заміщений одним оксо, циклоалкіл з ненасиченим компонентом, приєднаним до циклоалкільного кільця. У деяких втіленнях КК": - незаміщений або заміщений амідо, карбонова кислота, незаміщений або заміщений ацилокси або незаміщений або заміщений алкоксикарбоніл.
У деяких втіленнях, коли КЕ: - алкіл, алкініл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, К!? заміщено фосфатом. У деяких втіленнях, коли К"2 - алкіл, алкініл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, К'? заміщено сечовиною. У деяких втіленнях, коли К"2 - алкіл, алкініл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл,
В": заміщено карбонатом.
У деяких втіленнях, коли Кг - алкіл, алкініл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, алкоксикарбоніл, амідо або ацилокси, К'"г заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл,
Зо арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях К!? у Ума є одним з таких компонентів: ? й З й Я с Я ШЕ жу о ИН ще Е мн В а ЗИ . й й туе я б -Е ще т 3 ня жк: КУ З й се
У Оу, пр
М шяй щи Нв Ї чері ї шк тк ше секр н понне ЧЕ: їх і і їж ме, с г св 2 Я ке і: й Бе Км кое -й як х а кі шк й ша ше бр й т й. їТ щь Кн нн. ме
А я - я еЕ Ям : жиле
В ЕК: А і хі В Е
Ко, саше о У й я » «І вия Ха
У | ій плн ши ж чл З оо. ЕЙ о Со я! Що у в йо чу Ше знай ву е 7Е й х до см ; . : м о ке а х ке У. ме сн о нон ве Ще К; ско и фея Яее- ді ІФ т св, ; са Е М.
М р Т, Ів мс | с
Е я тУрн ж тан осв, і пр жучки буря зм оноошоці с ще тез ой Ки вра ше ошФе і 3
Осн, нев сон Мн шов ще . «оди Ще нас
КИ
Ми щи СА, ; М і ; май нм лиш Фурв мно де що ї ної ев
МВ, Н, Ме в, НЕО й ном х є й слиз Ши ой чо чк, й Кк Я
Нам. -іе і; що і з т; б М
КИ Ж ІВ; пе чер яв он НО НИ НО КН а: р - -й ;
МК ку у їх У й ; іоном вне У, ща У є нен Шен ШИ си Ше НОМ, ню-ю нн Н М ме ень її М ря - ч ; з 4
М ; ших ех не Й ШИ / о са они АК Я нн гне
МнМе Н ніс мя о но Е,
У деяких втіленнях Ума - піразолопіримідин формули ПІ: сн
ГГ
М ша дії ; / постер
А
НН де
В" - Н, алкіл, галоген, аміно, амідо, гідрокси або алкокси і К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл. У деяких втіленнях К" - аміно і К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл. У деяких втіленнях К'' - аміно і Кг - алкіл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл. У деяких втіленнях КК! - аміно і "2 - моноциклічний гетероарил. У деяких втіленнях
А" - аміно і К"2 - біциклічний гетероарил. У деяких втіленнях КЕ! - аміно і КВ"? -ціано, аміно, карбонова кислота, ацилокси, алкоксикарбоніл або амідо.
У деяких втіленнях сполукою формули | є сполука, яка має структуру, вибран з групи, яку складають формули 1-А, 1-В, 2-А, 2-В. ІМ, М, М-А, МІ, МІ-А, МІ-В, МІ-С, 6-С1, 6-С2, М-1-0 і 6-0:
т ій й арх ; Ще в а т М; щі -к ми рах с мч де Ж й СН М те во А денні хз ее ва у ше М я той сус нем в с Її ва рт
З і т І ще "й я. їх " я: Не ї ян х с я іа (зано в) (2-2) (2-8) з й на чий о па | Її в де | | в о І М ще чо а ней ве зт М ї " ге! ! С | -н они
З їй ца | : о дове х Щ у ув т вк (м) м (М-А) 3 23 о ра Ї Но шй ра і ! р в: ; ка я | ; ЗВ і в ра. ФІ я о р ке ен но тн ! з М дв " ще | е Гі ве Н н Ж уд до г Ж. ви Я ня ун
Уа -й М
ГК! (МІ-АЇ (ба)
і З 5 . 93 о й ча м? в ше в 23 (І «Ве | гОЖ НН ше хори от и М як ит (І в ви М х до " ем й Н Ф що ут
І ЩІ У Кк ; у о н Не М
ВО Є мк дл я М ту,
НМ Мері ; с: (Мі-в) (Міс) (6-С1) до о ві ї ро бр тА и - ; Я Н У но а ай м?
Ше и Те не ще ЇЇ Її в нон воді ту вн х ; то» : : то, нн м.
М Му "що ще к - (8-2) (МАВ) (6-0)
В іншому втіленні, сполукою формули І є сполука з структурою, вибраною з групи, яку складають формули МІЇ, 7-А, МП, МП-А і 8-А: ! д? о
Її о 4 о ри
В. І В. в ме» мВ
КОТ кА - ! СД а ня
С А р С - н мій М во й я н х де Мі У Мі (М (7-8 (У
КІ з в бас - і У ми? С Щ в: я М (МІН-а) (в-ва)
Будь-які з описаних елементів і їх замісників для сполук формули І можуть бути використані у будь-якій комбінаціях.
В одному з аспектів для сполук формул І, ІМ, М, МІ, МІ або МІ! Кз - Н, СН», СЕ», СІ, Е, арил або гетероарил; В - алкіл або компонент формули ЇЇ:
вк! а и ле (Ю. де
Мус - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; В" - Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНв, ізопропіл, -
СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; Е:2 - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Р», НЄ, В ї К8 - Н; Х відсутня або (СНг»); і 72 - 1; М відсутня або є -МОСНУ)-, або -
М(А?)СНСВУ)-; я - гідроген, Сі-Стоалкіл, Сз-С7циклоалкіл або С2-Сіогетероалкіл; і ММа - піразолопіримідин або пурин.
В іншому аспекті для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ або МІ Ез - Н, СН», СЕ», СІ або Е; В - алкіл або компонент формули ЇЇ, яким є арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; К' -
Н, -Р, -СІ, -СМ, -СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; КЗ - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0, 1 або 2; КЕ», НЄ, В і 8 є Н; Х відсутня або є (СН»г); і 7 - 1; М відсутня, або є -МСВУ)-, або -МСВУ)СНІНРЗУ)-; ВА» - гідроген, метил або етил;
Ма є тре ех і те ни у У зі в або
Ж ль. й ук, чи н ши !
В" - аміно; К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
В іншому аспекті для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ або МІ Ез - Н, СН», СЕ», СІ або Е; В - алкіл або компонент формули ІІ, яким є арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; К -
Н, -Е, -СІ, -СМ, -СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; В: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; д дорівнює 0,1 або 2; Р», Ве, В", ВУ є Н; Х - (СН2); і 7 - 1; М відсутня і УМа є: ту м й вх );
В, вся Ку
Ви
В" - аміно; і К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
В іншому аспекті для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ або МІ Ез - Н, СН», СЕ», СІ або Е; В - алкіл або компонент формули ЇЇ, яким є арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; К' -
Н, -Р, -СІ, -СМ, -СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; КЗ - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; д дорівнює 0,1 або 2; Б», НЄ, В", ВВ є Н; Х - (СНг)» і 72 2 1; М - -М(ВУ)-; ВУ - гідроген, метил або етил; і Ма є х «зу т М.
М ше
Хор що
В іншому аспекті для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ або МІ Ез - Н, СН», СЕ», СІ або Е; В - алкіл або компонент формули ЇЇ, яким є арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; К' -
Н, -Р, -СІ, -СМ, -СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; КЗ - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; д дорівнює 0,1 або 2; РЕ», НЄ, В", В8 є Н; Х відсутня; У - -Щ(ВУ)СНСНЯ)-; В - гідроген, метил або етил і Ма є 5
М м хакер н
Винахід також включає сполуку формули ІХ або її фармацевтично прийнятну сіль о
М чн
Кй в
Ума ах) де УМа! і Маг - незалежно СЕЗ, 5, М або МЕ" і Ума? - незалежно СЕ", 5, М або МЕ", де не більше ніж два суміжні кільцеві атоми є нітрогеном або сульфуром і, коли Ума! - 5, одна з Уа: і
Ма" є М або МЕ;
ММь5 - СВ8, М або МЕ;
В - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або компонент формули ІІ: в! . ри НВ
З
(1) де Міс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, і а дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
Ма відсутня або є гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним компонентом;
Х відсутня або є -(СН(ВУ));- і у кожному випадку 7 незалежно дорівнює 1, 2, З або 4;
У відсутня або є -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МЩ(ВЗ)-, -(-0)-(СНВАМ, -С(-0)-, -М(8У)-С(-0)- або -МОНВЗ)-, С(-О)МН-, -Щ(АУ)С(АЗ)2- або -С(-0)-(СНАУ);-;
АВ" - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикар- боніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
В2 - алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат;
В? - гідроген, ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або сСі-
Слгетероалкіл;
В», В" ї К8 - незалежно гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси або нітро; у кожному випадку КЕ? - незалежно гідроген, С1-Сісалкіл, Сз-С7циклоалкіл, гетероцикло-алкіл або Сг-Сіогетероалкіл.
Замісники для формули І є подібними замісникам для сполук формули ІХ, за винятком УУа!,
Маг, Ма" і Ма? (див. нижче).
У деяких втіленнях Ума! - СВУ, 5, М або МЕ.
У деяких втіленнях Ума? - СВУ, 5, М або МЕ.
У деяких втіленнях Ума" - СА", 5, М або МАУ.
У деяких втіленнях УмМь? - САНЯ, М або МК.
У деяких втіленнях сполука формули ІХ має структуру, яка є членом групи, яку складають (і)
Ма! - МАЄ, Маг - СВ», Ма? - СВ ії ММ» - СІВ: (ії) Ма! - МАЄ, Маг - СВ», Ма" - СВ" ії ММ» - СНАВ: (іїї) Ма! - МАУ, Муаг2 - СВ», Ма? - СВ" ї Муь» - М; (їм) Ма! - МАЄ, Маг - СВ», Ма? - СВ" ї Муь» - МАВ; (м) Ма! - МАХ,
Маг - М, Ма" - СВ ї Мь» - СІВВ; (мі) Ма! - МАЯ, Маг - М, Ма? - СВ" ії Муь» - СНАВ; (МІЇ) Ма! - МАУ, Маг -
М, Ма" - СВ" ї Муьо - М; (міїї) ММа! - МАЄ, Маг - М, Ма" - СА" ії ММьо - МА; (їх) Ма! - МА", Маг - СВ», Ма" -
М і Ммь? - СВ; (х) Ма! - МАЄ, Маг - СВ», Ма" - М ії ММьо - СНАВ; (хі) Ма!" - МАУ, Маг - СВ», Ма" - М ї ММ? - М; (хії) Ма" - МАЄ, Маг - СВ», Ма" - М і ММ? - МАВ; (хіїї) Ма! - 5, Маг - СВУ, Ма" - М і ММь? - СВВ; (хім)
Ма! - 5, Маг - СВ», Ма" - М ї ММ - СНАВ; (ху) Ма! - 5, Маг - СВУ, Ма" - М і ММьо - М; (хмі) Ма! - 5, Ма? -
СА», Ма" - М ї ММь? - МАВ; (хмії) Ма! - М, Маг - СВ», Ма" - 5 і ММь? - СВАВ; (хміїї) Ма! - М, Маг - СВ», Ма" -
Зі УМь - СНАВ; (хіх) Ма! - М, Маг - СВ», Ма" - 5 і ММьо - М; (хх) Ма! - М, Маг - СА», Ма" - 5 і ММо? - МАВ; (ххі) Ма! -СВ5, М/а2 - М, Ма" - З і ММь» - СВ8В: (ххії) Ма! - СВ», Маг - М, Ма" - 5 і УМ - СНАВ; (ххіїї) Ма! - СВ», М/а2 - М, Ма" - 5 і ММь» - М; (ххіїї) Ма! - СВ», Маг - М, Ма"! - 5 і ММь» - МАВ; (ххім) Ма! - 5, Маг - М,
Ма" - СВ" ії Муь» - СВВ; (хх) Ма! - 5, Маг - М, Ма? - СВ" ї ММ» - СНАВ; (ххмі) Ма! - 5, Ма? - М, Ма" -
СВ" ї ММьо - М; (ххмії) Ма! - 5, Маг - М, ММа"СВ ії Муьо - МАВ; (ххміїї) Ма!" - СА», Маг - М, Ма" - МА" ї ММьо - СВ8В; (ххіх) Ма! - СА», Маг - М, Ма" - МА" ї Муь» - СНАВ; (ххх) Ма! - СА», Маг - М, Ма" - МА? ї Муьо - М; (хххі) Ма! - СВ», Маг - М, Ма" - МА" і Муь? - МАВ; (хххії) Ма! - СВ, Маг - СВ», Ма" - 5 і Му? - СНІВ; (хххіїї) Ма! - СА», Маг - СВ», Ма" - 5 і Муь? - СВВ; (хххім) Ма! - СІВ», Маг - СВ», Ма" - З і Му? - М; і (хххУ) Ма! - СА», Маг - СВ», Ма" - БІМУЬ-М АВ.
У деяких втіленнях КЕ" - член групи, яку складають гідроген, незаміщений або заміщений
Зо ацил, незаміщений або заміщений алкіл, який включає (не лише) незаміщений або заміщений
Сі-Слалкіл, незаміщений або заміщений алкеніл, який включає (не лише) С2-Сзалкеніл, незаміщений або заміщений алкініл, включаючи (не лише) С2-Свалкініл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи (не лише) Сз-Своциклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл і незаміщений або заміщений гетероалкіл, включаючи (не лише) незаміщений або заміщений Сі-Слгетероалкіл.
У деяких втіленнях, коли К" - ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероалкіл, КК" заміщено одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро, і кожний алкіл, гете-роалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси або сульфонамідо може бути заміщений.
У деяких втіленнях сполукою формули ІЇХ є сполука з структурою, вибраний з групи, яку складають формули Х, ХІ, ХІЇ, ХП ї ХІМ: ві о ї о
М ре -В 5 Й во ! ; М сл М що | -В 1 Х | ве у- й М -- М | в
М х м Х "в | дах і Ї | 6 і
М- К Ж.
Уа ММ УМ й (г) (ХІ) (Сх)
Ге! о
В ци х Зак м х М х
І х М
Мут Ме (ХІН) (ХМ)
Будь-які з описаних елементів і їх замісників для сполук формули ЇХ можуть бути використані у будь-якій комбінації. 5 В одному з аспектів для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІІ або ХІМ В - алкіл або компонент формули ІІ:
І
Є ше я (0) де
МУс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; К - Н, -Е, -СІ, -СМ, -СН», ізопропіл, -
СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; КЗ: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; д дорівнює 0,1, 2,
З або 4; КУ, 5, В", Ве є Н або метил; Х відсутня або є (СН); і 72 - 1; М відсутня або є -М(ВУ)- або -
МСА) СН(ВУ)-; В - гідроген, Сі-Стіоалкіл, Сз-С7циклоалкіл або С2-Сіогетероалкіл; і ММа - піразолопіримідин або пурин.
В іншому аспекті для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇ або ХІМ В - алкіл або компонент формули ІІ, де УМ: - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; Б! - Н, -Е, -СІ, -СМ, -
СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; ВЗ: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0,1, 2, З або 4; К", Во і В" є Н або метил; КЗ - Н; Х відсутня або є (СНг)гі7 -1; У відсутня або є -М(ВУ)-; В? - гідроген, метил або етил; УМа є те ме ї ЕК дя | у; п) або у соннеМ. й
В" - аміно і КК": - алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, арил, гетероарил, гетероцикло-алкіл, циклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
Зо В іншому аспекті для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ В - компонент формули ЇЇ, в якому УМс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; БК" - Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНЗз,
ізопропіл, -СЕз, -ОСНз або нітро; КЗ - галоген, гідрокси, ціано або нітро; д дорівнює 0,1 або 2; КУ,
В» є Н або метил; К8 - Н; Х - (СН); і 72 - 1; М відсутня і ММа є і!
Її вет ці у ди
В" - аміно; і К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл.
В іншому аспекті для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇ або ХІМ В - алкіл або компонент формули ІІ, де УМ: - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, Б! - Н, -Е, -СІ, -СМ, -
СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; ВЗ: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0,1 або 2; КУ, Во і ВК" є Н або метил; К8 - Н; Х - (СН?г); і 72 - 1; М відсутня і Ма є на і пу ще в: у; и
В" - аміно; і К"2 - Н, алкіл, алкініл, алкеніл, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, ціано, аміно, карбонова кислота, алкоксикарбоніл або амідо.
В іншому аспекті для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇЇ або ХІМ В - алкіл або компонент формули Ії, де УМс - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл; КК" - Н, -Е, -СІ, -СМ, -
СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; НК: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0, 1 або 2; КУ, Во і В" є Н або метил; В8 - Н; Х - (СНг)гі72 51; Х - (СНг)г;75-1; Ж --
М(ВУ)-; ВЗ - гідроген, метил або етил; і ММа є х ще - 1 срі н
В іншому аспекті для сполук формули ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇ або ХІМ В - алкіл або компонент формули ІІ, де УМ - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, БК! - Н, -Е, -СІ, -СМ, -
СН», ізопропіл, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфат; ВЗ: - галоген, гідрокси, ціано, нітро або фосфат; 4 дорівнює 0,1 або 2; КЕ", В і В" є Н або метил; КЗ - Н; Х відсутня; У - - (ВУ) СН(РУ)-; В? - гідроген, метил або етил; Ма є
І х че
КО
У втіленнях формули 1-А і формули 1-8 в в о мій м-7В пл: в и
Му ре а м. дич з 9 шо нен, я 5 св, ще м , ди 4 у; дало 4 у;
Ше Ше ном ном (1-А) (ВІ
Е вибрано з Н, СІ, Е або метилу, будь-яку з Ма? вибрано з СН, М, С-СМ або С-ОСН»; будь-яку з Ма? вибрано з СН, М, С-СЕз або С-СНз; будь-яку з Ума" вибрано з СН, М або С-Ез; будь-яку з 8 вибрано з Н, Ме або Сі; компоненти В описано у таблиці 1 і будь-які К'? описано у таблиці 2.
Сполуки формули 1-А і формули 1-В можуть містити будь-які замісники, визначені у КЗ, У/а?,
МУЗ, Ма, ВВ, В ії Е2. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстраціями. Деякі додаткові типові сполуки формул 1-А і 1-В наведено у таблиці 5.
Таблиця 1 містить приклади В сполуки формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ.
Таблиця 1
Субклас Субклас Субклас й й й в-ї | в- се в-3 -СН(СНЗ)» - М щі се ві : в -к їм ше В
М. пе | "Ф Що
В-7 | ! в-8 | | ва - й Ф що -й; ее «С у м Сн в-10 ва я В-11 чу в-12 | 0 що зе, пе О в-13 В-14 в-15 піч а й Е нач я у дах му М в-16 -й в-17 у | в-18 ін ТАТО тем - й й Му я Осн в-19 | ЩІ в-2о ч | в-21 у
Таблиця 1
Ба НН ТИН Ба НН ТОНН Б НН ННЯ я я т ад і йо зе | | |!
ГІ в ! Ії с в-43 рі в-44 ра в-45 | ї
ХО том а со ям КМ Кі Мн, но, М. КІН, р і І
Ма Мои М. Мам
ГОЮ шо г ме М. Мам им. в-58 Мои в-59 Мои М. в-6о Ми й лайн
А
Таблиця 1
Бо НИ ЗНН аа ННЯ Ба ННЯ й І й -х й ся -- Ба | нем в-61 су в-62 | чу в-63 гу
СИ «фе Є щі що ср в-64 Мария в-65 Ї Май в-66 Май 50) Є С в ех оз М. , «Я вв 0
Щ Б що. Щі х Мб тем
М. м. М, х -258- | й
М
4, ча ХГ, го о в М. М
Бе) в-88 -СНеСНз в-89 -К в-90 ТА б, й п в-91 що в-92 ї - З
Ї Мк, в-93 ле
А Сотен, Е ня Е див, в-94 во в-95 Гі в-96 м ст 2к СТЕ І
Таблиця 1
Субклас Субклас Субклас
Ей Ей Ей а ч си » М - Н | ра нан
В-97 в-98 Ї в-99 ! є хо й : «кі в ом тини пи г в-100 | В-101 в-102 М ший а що Аня р:
Таблиця 2
Втілення К":2 сполуки формули І, ЇМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ -СНеСНз -СН(СНЗ)» й и 5 я у ГУ на 12-7 шо ни 12-8 ше 12-9 Ї зу Б К У
М ен «Ж ев З длотте й 12-10 ефек 12-11 ї шин х 12-12 кож
З зн 5 ких он ЩЕ ру що 12-13 Ж 12-14 ле 12-15 -ї Ї сек ч | в СН г МКМ;
Кз Ел а ж сш ЩІ З о й ; м
Й од Й 3 Я Й і й 12-16 ї й в 12-17 в--ї 12-18 шо, рен г іч й !
Я ен, Мн; Мне іх й ех її з ще «р шк ще
ЩІ М Се й пр Ши Е ' | ше 12-19 А щей 12-20 Ме 12-21 Ще а й й
Мне Мн; Мне 7 с ни Ж КУ лк - шо ї ій і зм бр Ш й ср . 4 | й. 12-22 ча 12-23 ше 12-24 Її ек їоСвн й і й ові Мне Мне и я г З чу Ко Шк х і 12-25 а. 12-26 ща 12-27 Ї ек лоееМн Мене Мн
Таблиця 2
Втілення В"? сполуки формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ ще юн М ов Й У сш 12-28 ах й 12-29 з Х в 12-30 й Ї ! 3 і М о щи СНУ па: РИ о З я З З Б 12-31 Щ Ї 12-32 | Ї 12-33 ШИ! х мм, х кв, о тк є ше щ: «Н ту 12-34 | І 12-35 12-36 Ї Ї я Яся Ко оон ес ї що "7 Я м ее КЕ А Ко ї 7 й 12-37 Ї 12-38 | і 12-39 Ї і ве ех Ех ве го й й 5 ! ї | В 12-40 ц сей 12-41 ве ея 12-42 а оса в
КЗ Кк -е й сир ра В. їТ у 12-43 Ї в 12-44 щи: 12-45 яв о ня в ї й
ОО ою ї і вв НЬЗ чуда пи пи гу т й хе ще
Е и В й. і 12-46 о 12-47 ве 12-48 Ж ! 1 чо оснУ Мн вобн в: ЧИ сейму па, т ї й й С у я їх с ас дклкя х в 12-49 ще 12-50 к ь 12-51 ї 5 У г
Ї | у що Ж М ший нем и ; ший ку до р й: вч - ;чК; 0. 12-52 ул 12 я р - « - -53 У 12-54 ї 1 . і" Й р Ей ем ех ще зу і ря МУ дя ве 12-55 нї 12-56 й 12-57 кі е ум М Й лій І ще ж М
ВМ У Не шко о Як» Но: же 12-58 ще 12-59 "ве 12-60 ще й ( М і р НМ
ОМ о
Таблиця 2
Втілення В"? сполуки формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ сао ОН рес «в й. Я 12-61 «І 12-62 | Ї 12-63 Г А ще Й и ЧИН ть р с й 5 -шщшщш80 Й 12-64 и та65 | рев 12-66 Є я св 5 хе. ї йо КЕ СН ій з - ш- чаї де, ку -й де 52 ту ще 12-67 нак 12-68 . М 12-69 Кк У
М че те М ке Мі на М І ї де Я чу вх | ни Х а 12-70 Хм 12-71 лом 12-72 м ше В К мк у. хом уза Й ки се у й о Щ Щі ій - й у ге пе» мі пк д
Н Ши: я м тк оз ср 12-16 ще В 12-77 ді 12-78 Но
Ше ННМе ей шо нд
Й ва ЕЕ а 12-79 НМУ, 12-80 сеї зв р ! ніким )
ІК; -е Я пок, 12-82 СУ У 12-83 от 12-84 НМУ,
Нас но но
Н М. я чи Кота й 12-85 | дм м і з 12-86 н- | ї 12-87 І
НІМ шо т вх ха ів КЕ о сн» ее
Ом ЯМ, С
М ЩЕ "м ден 12-88 зді 12-89 з М 12-90 сечі й ми мно 12-91 М в 12-92 Не 12-93 щі ін іщк о, У
НМ до -о че
Таблиця 2
Втілення В"? сполуки формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ або ХІМ б Зк -Ї ой 4 М м Її х 12-94 Сея 12-95 | 12-96 М
М. «Ж и. Я м
К Пе
У втіленнях формули 2-А і формули 2-В о в о з А АК ше В з А. ра зані у « Хр "7 У ія ей ІЙ Хе її | !
М а А | ж р а ту і 4 ря й Ж мий т я х у м
Ум о їв) СВ
Е вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку з Ма? вибрано з СН, М, С-СМ або С-ОСН»; будь-яку з Ума? вибрано з СН, М, С-СЕз або С-СНз; будь-яку з Ма" вибрано з СН, М або С-СЕз; будь-яку 8 вибрано з Н, Ме або СІ; будь-яку з В - див. Таблицю 1; будь-яку з К": - див. Табл. і будь-яку з Х-
У-Ма - див. Табл. 3. Сполуки формули 2-А і формули 2-В можуть містити будь-які замісники, визначені для З, Маг, Ма, Ма", В8, В, В!2 і Х-У-М/а. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формул 2-А і 2-В наведено у табл. 5.
Таблиця З
Типові втілення Х-У-М/а для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ
У І В. сті 4. гу Ко Нв ГУ і іч і М. й вах ще ш й «В ще с х ло 1 Ще Що; й В 2 В, у М нн З х ій Мун зі вх ї денні і ре й Ї ср в? був вів ух М нем НК. ма ем, ШІ
Я З т бо їх Ка ВВ . М м М. , зов Же ша І Я ее І 4 НН; лу-сн, 5 Я уст, М Й ту-сн, р і ук Її
НОВ Но А т То Ж. рес сш ще в ,
В і Я ше х щі шк
На НМ ном
Таблиця З
Типові втілення Х-У-М/а для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ -й еВ вс Ж
Бр І о
М ; я А я 1 ше я КО нн х зедодах де :
ОМ нн 11 ун 12 МОУ, ден
Жені 7 Жені 7 У -й ху» х ше буєн ді: буре МТ ві тн на го і: не
КУ дк 7 у У ї. КН доз У
В зу, «А М у ще дов М чі МЕ 13 й ри 14 М и 5 15 її у хх ді 2 ук М я ри М дії су м м НМ нь
Н 2 боро» ф-т ; З шенк й век М ше че Мун Її Се ем ЙО шк ше 16 Н ем В 17 ВО че 1 18 ще Є Мн ше і дня син ЧИ я дя ож М шк ії чих ? у М В у; М ню
Б в Й х й І а Бе Бім Же М и ШІ 4 ММ Її 4 вн 19 Дн чо, го кий 21 ту я уєк Мем мем
Н.В рі? во
Ки Ку Щ і. ом ех Тк Мах бори й
І ; і 3. : ; ши: ЯМА «в 22 тр ау 23 не з Зо 24 « сив чи т за. р На ви доз ном ее: -й ,
Ех М ! и: щ ст, м у й Зе- В 26 й. ї зни 27 5 ри М сн. "ркн уен же КД ї з ж І м
Нам й на
КЕ А » і Как 2 СН;
Щі бооліх
М. З ее; ШИ са ШИ М 28 5 0 - сн 29 о з-св зо борна
НК ен МК шк ж ФМ Д ть Нам ня
Р. нс К. й сн
ЩІ 7 й р З чик а: ще я - с -ї ен за | у-«У| за «ОТ ее я ше ще ї7 і но " буен бум ща НМ нь
Таблиця З
Типові втілення Х-У-М/а для сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП або ХІМ поуть -Е щ Ю сне 2 І Ул, й зу: Й ек «7 ун В сей й зм і Ка 34 х Щ; ун 35 х Оу з6 І ри ех М ре м бук М
ЩО ї НОВ
ЬМ М жу ки | га
УМ па м ши м ее і 13 ки ою В і ач я длює 37 Ге Дно чи, зв Ж з-за КК ун ун бен й дя бен
НМ нь ном
З т Я І х ї бут б є Мих
М о ун ді Мо жун 42 мин нач од : яв ру г І ця Ще М В - і, ев ди сн» нки ГІ ие
У км КУ
НМ. ем. В НМ. Ям В з 43 Ї зе 44 | з 45 Не. ай зей с в я 7 в дИйх
В і М 7 му ян кВ зн сх Не Ко їЕ ше
НМ. ОМ. ОМ НМ. Ом ОВ о ; й що і Ух шк ЩО е
М 7 М, ту м «ей
Ам ж-Мн З. кн тк ай й «-х жа Е Й кита: Хв Її жде и КИ ША що ду М зе Мор Ь Її мон 49 ше 5О Ї БІ чер й В тм «5 | К і я У З о
М. У. кн м й 5 ШИ ж-В йо йегіЗ з УК ; в Тіз му щ щи ши я и щи й ще й та жу са З М «В. с. й: во шни ниви шо: я «и «у г Я М. З М, 7 ви АК ЗАВН м мн
М я і й зб же ІЗ
М ем
У втіленнях формули 6-А ЕЗ вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку В описано у табл. 1; і будь-яку з 2 описано у Таблиці 2. Сполуки формули 6-А можуть містити будь-які замісники для
ВУ, В і К"2. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формули 6-А наведено у Таблиці 5. 1
Ше со
НЯ ща Ж, й йо ни рен
М ие, -з
М їх ре
КЙ
НОМ ів)
У втіленнях формули 6-С1 ЕЗ вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку з В описано у Таблиці 1; будь-яку з ЕР вибрано з -Н, -СНз або -СНоСнНз і будь-яку з К"2 описано у Таблиці 2. Сполуки формули 6-С1 можуть містити будь-які замісники, описані для КЗ, В, КЗ і "2. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формули 6-С1 наведено у Таблиці 5. т ї
Не р В г м Ї
Ме їв ск га и Ко: М шої зй
Га йо ее Щі. х м й НЕ к
Я У І:
Хахерй !
ЦИ
У втіленнях формули 6-С2 ЕЗ вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку з В описано у Таблиці 1; будь-яку з Е? вибрано з -Н, -СНз або -СНоСнНз і будь-яку з К"? описано у Таблиці 2. Сполуки формули 6-С2 можуть містити будь-які замісники, описані для КЗ, В, і РУ. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формули 6-С2 наведено у Таблиці 5. що ?
Шу н щі
І і Н і нм, ек ЦЕ; н ій я х ї нон не ок чи а: с ня й і но Ам,
Хо Мі ї нн (СЯ
У втіленнях формули 6-О ВЗ вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку з В описано у Таблиці 1; ї будь-яку з Е? вибрано з -Н, -СНз або -«СНаСНз. Сполуки формули 6-О можуть містити будь-які замісники, описані для КЗ, В ії К?. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формули 6-О наведено у Таблиці 5.
що о
Но би нив
В І
ГЕЙ й її МН ні К Ме
Чері Н (6-20)
У втіленнях формули МІ! ЕЗ вибрано з Н, СІ, Е або метилу; будь-яку з Уа? вибрано з СН, М,
С-СМ або С-ОСН:.; будь-як у з УАЗ вибрано з СН, М, С-СЕз або С-СНз; будь-яку з Ума" вибрано з
СН, Мабо С-СЕз; будь-яку з В описано у Таблиці 1; будь-яку з КК? описано у Таблиці 2 і будь-яку 3 Х-У-Ма описано у Таблиці 3. Сполуки формули МІ! можуть містити будь-які замісники, описані для ВЗ, УМаг, М/аз, Ма", В, 2 ії Х-У-М/а. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формули МІ наведено у Таблиці 5. що о че : се Ж р - ми Бе Б дебокен с
У ЗА й х х
Уч
ГУ
У сполуках формул 9А-9В0, які характеризуються субструктурою структури формул ІХ, КК" вибрано з -Н, метил, етил, п-пропілу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу; будь-яку з ЕК: вибрано з Н, СІ, Е, метилу або трифлуорметилу; будь-яку з К" вибрано з Н, СІ, Е, метилу, трифлуорметилу; ціано, гідроксилу, етилу, ізопропілу і циклопропілу; будь-яку з КУ вибрано з Н, метилу або ізопропілу; будь-яку з В описано у Таблиці 1; будь-яку з Х-У-М/а описано у Таблиці З і будь-яку з КЕ"? описано у Таблиці 2. Сполуки формул 9А-980 можуть містити будь-які замісники, описані для К", В», В", В, В, Х-У-М/да і 277. Описані втілення не обмежують винаходу і є лише ілюстративними. Деякі додаткові типові сполуки формул 9-А -9-
ВО наведено у Таблиці 5.
З що о 5 а «І С шини чо й У й ча и ке еВ Б е В , ше й о ти й еще м р. ер Ж чи шини о шршши нн щ ше як ваш я. Код й
М йти М, М ша М В М, в ща | Кк з в ні - М, хх ще
Уха М МА (6-8) (Є (А)
: ГО х Е6) й З
З Не Я Е щ М її й ! Ех і ! | В І! к У с я Б О.. - у Я в В. й о - В ї- й 7 ШИ - я 1 | М й я ї ж щ
З ену, і у, Кн
М й у М Б « ГУ и М х ще Кк ще к де Й Кк хм У У (6-0) (в-КЕ) (8-Б)
У ч шк В ре йо т я ч в У. й ж Сай В чинив а; зн дет Ж бе щи Ме х Ме ї » М ту / ; Т "х й Кк "х до її з Її в сно де в ГИ че ве ще м я Я
М За Ум (6-0) Івні (64) г. о ?
А в щ. ХК В Кв
Др нвя І. ; Дон | і Дню М іже а хе и ши а: й У Ка : х се Уе ї ве у ве в де
М М. | ік
ЩА (БК 1843 . З Й де ; " со х Я с І ;
Ме ше -е о м о В Я й Ше цк В і" ща ра в х НЕ Ж І С У
Дня бу Донні ; Ян, : й ви Д У ни і й вч г А се З 7 Кле я Хр Шк че їх їх МК ді. ві ані
Ж Ж ше
ТАМ 18-М) 6)
В ек | з К | Й. що ко ес вчи щи і М я я
Ти ії є ої в їх і м; ж вен
М Уч Уа (т 16-К (АК в І в Її ві 7 уч А В Мо. що во еВ х. ри -В чина
У «и я М х Й Й Х Г м ех її І ат ї М Ж й "шк ш вв ве з о т
Мін УМ в (В-8) (ТІ (вч й Ї я | ве Ї р ай о м? що я ж В М ск, а - Ди В чу ! Ж | і й м. ще ше у. з ч й У А )щ о й й І і М Мох й ву ті А вн, й ся К, .
Ме Ум Мі (ВУХ (БМ (8) о о З
КЗ я з Ж ке ше Же В В Мене А -В
Дб | ов Її ве- | Ї 7 Ми у щ" ма я нина на й де М де 5 ре н /
М. жа Мк (5-3 (2) ІВ-АДІ о о а
В Ц В І В
Ж й бу - М ри кущ М В, що шк
Ян й іх вв | ї МН М вн | ц - вн | ц ке ДА не ше, я в во мк
М "Х 7 || Х 7 Кк х х му Шк й У уча (8-АВ) ів-АдІ (5-АЮВ ; о к о о та Її ще що з | з і я ря ек р Я ра - В бу - В я З М Я ЕВ М й | М
Я Н ХЕ рй т й
КО М м) хо ше А Кк ши ще ж че от, в і вх вел ї і ще і: ! МВ Уч Ме
БАК, 1Б-АКІ (БАС й о З З но ї до що ! о нн най и Дн б ун й зони я З ї я Ну я 1 й ще ШІ! КО ч
ШУ і и ще КИ. : т бзК че ка о и о | ще в . А іх ГГ х ох ве і ох вен
Ме Ме М ів-а ні (А) ІА)
З са о сш: МИ ра: ШИ й ра й
КЗ я ; ще р | і Я : те ме т я р М ТК. у ж Ну о з в:
Уч Уч уд
АК ІА іБАМ о о о
Ї В хі | В Ї В ху я кове ків - КУ зе кт зем і Я я жо ей о в х ре Ше ща ом ше ШЕ
М | | | М 4 м х ї Х Ч М х
Т є ; гай зЕй й й во і й ве і й де М и зд тд Е
Уча У Ма (АВ п-АС) (8-АФ) г о
Ї : Бо; і н й Уа. ї
М, Ж шк Хек, Ж Я в й и І. х В
Ще й ії У 5 х : М вже зе ще бот ге ще ще й | вне | ! К чи Я . ес їх к рен Я Шия Кз х шк я
І шк -е ще й Б
УУв Ука Уа 1-0 і8-АК (-АВІ а о й а Ї ві | в й ша й 1 х В ще Кай і с хх 5 . Де т й М й фею воша т ве З Б й й | М с ! х Кк х А Х нн, як бр М ак В за ; й Мох мох х
Ї | І
Я я У я чу му
ТАТІ (А ІАМІ я о з В 5 Ї у І. В | хо не х ГУ
ЩІ ре шк йо с 7 і: : В рани й з в: ї 5 ме нс - ж їх яка М
Вон | | ! «кА Т М Я
Ж й -й вн ' ! ч є
Ве ча я Ж шк ах щ ж ще дО Й .
МО Ат у і х
Я Й у Я, й м Моя
Му УУз Мі
ЇБ-АМИ (5-АХі АХ в в Ї Ї В
Я мм о " « шк й й нку В ем я Ше у, Шо зр ік Ка ж І ; ве- в сОнеснй в т ЕХ, і ВУ я щ че до і т і: й бе і;
У Уче (В-АХІ (НА) й що Ге ЕВ; «| я ще Ї в
Ки зви л зов р й й ї їх
К ше ше, ен и шн що чу й щих чі зи / й ЕК х Я М ; х ві Її ві ов
Ко К Ух,
Ук УМ Уа -В (БВ АВ)
Інші ілюстративні сполуки включають (не лише):
З в а реа І їз я ек ше ше Не ШЕ і ій врооовЕя З Ол
А ЯК. «в ї а ко якою й че Же і Ї т Е; і і «ку КІ вашшширошни шо, м иа
Мов, ши ше в ше Н 4. еру в,
МАН і ! ше ША «В В У І: Я ско В Го М : 5 З МУ Ку, ко
Не ям шо уки ше -й 3 ін сх ВИ м ем ж я чан а ШО ' нку зе НИ і Її п т ЕК ЕК ЕК я везе Я тм, ши ше ше же з а У я па а й Ї й й - ке | й ! НІ : З м і | ЕЙ ІН хе вч ни
АХА Є р КІ АЖ ШИ Й я ей ви щш В У | зу мая В М З ГУ : ї ? і й 5 У г : и НК х Мей щОолутв, вух М мух, 5 ж М З ік Ка й іч Де; Мо лей рак ші ож ней ук -кй ен бу ю « | | і х на А на о нж нм ме бо вну шля
Є Лу ди ло «М се вот Кн ія ї Й М Мо В зи, й Н У, У ЕН Н Її Кк Зещи ЗА ше ве «Кк І ча КА Ми у Зх Ці т в дани ШИ Є ке
М й Ще, і їх ре ек. 7 й З (ЩЕ м-н ; о
ЛК ї ков охо, Де: - Ме М ен а Кк М. го КІ і й
Же : кутики Ки Сх чик ї Б а х. тон | ку Мед г - щі кре як ї ях У зв й ки і зання МІВ ї Її ех
КО і ки:
М ЖК і В е5З З а М її ня му і ту В М... о к о нео М и а не Ди в хо вий в'я в м о Я
Я м КК не. см р Ой КО «ху Я р Я сей ре 7 й і ! Шк Її с но, й Й щь, і
ЙО ан еВ В Тс з о ие ї зу В; Й зу р на й н и М дм й дної лев ше Ме ке КЕ чу Й в но ОН ни Мед но вв и рос ох о му ШК
Ї ; а ту ку | що, у о ке З з ше шк НК | я Медея
Е ! В се ми Жк й КОЩЕчИЕ Бан ай я о ко ще й і М песня ЕЕ ве Я Ї Й Н
ИН Мо аЕьх, А ї Її 4 зн х не а ТМ, «й не н, й м і М. ед
Ех й аж якіх З її Ух
НА ЖК І В й з ЩО я ку Щ й Н
Кен Її Мод Е-у ї | р й Ї Кай 7 Хо М 5 й НУК що У у: ек С увя жк, Я і | я ВВ ян но-у а : дО ре чн ічної
Е Ме п ВЕ. х ; й Е ї 5. що х схУхМ х я Х У ще У ще - х ж й мя й а
Ї й оби вай а сою Моця ще я, РОД і зе В і Ж. со сх сх р зт шо і шу ди тя 1 З сб щ" сих с І23 | ся м ку З й АК не «вн су, ще
СО Її. м пе А сх за вай й І-й т з Що Я В т й З а ШИЯ ї Воля, х оч й туя н - лі Б. п
З й з ген В. У - - щу Кз леми Мр рі Її
МК ай но- дя пре тм ше ШИ а и ен і -к м 3 ер й Я я ня на Е но вад В її як є зн ро у щ ся ре ШЕ о ту че
КК кі ї Г | р А жи Ж роя нт в. | ї ЖК З
Ме, є я Ж й І Її ! Її Я с Ї же М Щи сс Я дитя дб й . нн «іх «Х я в. м є з гЯ В ел м а 5 В. «В,
В Кк ш к.з Кк, А В; тр М їз
Ї т хна нн Кв - не Го кВ
Аня й -й су шій ун вач тк - і ва
Я НЯМ ге то нон мом о п І и Я й і з ре , ї й Ж вени у хе КЕ ій ї я я ой я ай М. м Зо й, учй
Как! М а денну ру яМ о ях КК щей й не З
ЩО Мен 00 бе вн З ей слини ни чи м ше роаоу твве мк Ж. ве а од зу кн
Й,
І
Се
ГГ й б
З т шк оо ! Ї Р вро
А Ж я Ди А Мч А Ї тут со ЯК Со дк й ме виш й -щ вк т ня
М щ- М. | СК К; -
Ме. «ник | м. М. У. й а М. ї з Що ке. 4 з М. ї У В. А ни гм і я суки о Ж в ки у ня чи, на ма Мне ш ще
СС кл і а дек -- о вк ЖК з а А ще шк в ит у ; і І А і | її І Ко В,
Ес ХА АКА А ку
Кн В . ре й Ї я як, Ї ж жк й й уки : я я ї и | З і Гах ня в і ож рен пен м чеВ, Ра хе» М т М; М К . шо ше ій в шк х в Н м" к я ну - КЗ ке
Га 1 і о я вот, і, А ш ї г
І Ади о (ме и Ї й ж ран І М І її ре А ; МО Я сн ЩО кр кор, рен й; 5 с,
Йон рр зн ре тер Мн ра ї ал 4 а т ЕКЗ і «о нм о, ня фі со; на А
З ї Ся їм ее ке Мн» МН; ча Що встАХО АД
Ї я я КА " я ким шк ТЯ
К, Ї й м і! Г ; рун у же рн вл ши ше;
НМ. Нм М нн
Хімічні об'єкти, описані тут, можуть бути синтезовані згідно з одною або більше наведеними тут схемами і/або відомими способами.
Якщо не зазначено інше, реакції, описані тут, проходять при атмосферному тиску, взагалі і при температурі від -10 до 200 "С. Якщо не зазначено інше, часи реакції і умови є приблизними, наприклад, при приблизно атмосферному тиску при температурі від приблизно -10 до приблизно 110 "С протягом приблизно 1-24 год. Реакція, залишена на ніч, триває приблизно 16 год.
Терміни "розчинник", "органічний розчинник" або "інертний розчинник" означають розчинник, інертний в умовах реакції і включають, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТГФ"), ДМФ ("ДМФ"), хлороформ, метилен хлорид (або ДХМ - ДХМ), діетил етер, метанол, М-метилпіролідон ("ММР"), піридин тощо. Якщо не зазначено інше, розчинники, що використовуються у реакціях, описаних тут, є інертними органічними розчинниками. Якщо не зазначено інше, для кожного г реагенту, один мл розчинника є об'ємним еквівалентом.
Ізоляцію і очищення хімічних об'єктів і інтермедіатів, описаних тут, можна проводити, якщо бажано, за будь-якою придатною процедурою, наприклад, фільтрацією, екстракцією, кристалізацією, колонною хроматографією, тонкошаровою хроматографією (ТШХ) або товстошаровою хроматографі або їх комбінаціями процедур. Придатні процедури сепарації і ізоляції ілюструються наведеними далі прикладами. Однак, можуть також бути використані і інші еквівалентні процедури сепарації і ізоляції.
За бажання (К)- і (5)-ізомери сполук винаходу, якщо вони є, можуть бути розрізнені відомими способами, наприклад, утворенням діастереоізомерних солей або комплексів які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією; утворенням діастереоізомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; селективною реакцією енантіомером з специфічним до цього енантіомеру реагентом, наприклад, ензимним окисленням або відновленням, з подальшим розділенням модифікованих і немодифікованих енантіомерів або газорідинною або рідинною хроматографією у хіральному середовищі, наприклад, на хіральній основі, наприклад, кремнеземі з приєднаним хіральним лігандом або у присутності хірального розчинника. В іншому варіанті, специфічний енантіомер може бути синтезований асиметричним синтезом, з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або перетворенням одного енантіомер в іншим асиметричним перетворенням.
Сполуки, описані тут, можуть бути, як варіант, введені у контакт з фармацевтично прийнятною кислотою для утворення відповідної кислото-адитивної солі.
Багато, як варіант, заміщених вихідних сполук і інших реагентів є комерційно доступними, наприклад, від АїЇдгісй СПпетіса! Сотрапу (Міїм"аиКеє, М/) або можуть бути приготовлені відомими способами.
Сполуки винаходу можуть взагалі бути синтезовані належною комбінацією добре відомих способів синтезу, які можуть бути виконані фахівцем, базуючись на описі.
Сполуки винаходу можуть бути синтезовані належною комбінацією відомих способів синтезу і далі розглядаються деякі з різних способів, придатних для приготування сполук винаходу, які не обмежують можливої сукупності реакцій, які можуть бути використані у приготування сполук винаходу.
Реакційна Схема 1 ї рі | сон ! МО. - й са У (Точна ії Г й Операцін? Ї 7 Операція З Ц й мес" ТоМе мес" ТоМе ТАМИ М'сМмн, 01 102 103. 104 а дн : роя ри
І. ї Х Ї ви А - й Операція Б
Операція4 7 ои7 тм З оОперація 5. Є Ї Н (В дя (й Ж Но М мн
М МН: дж с 1305 106 о т | о г Її й 7 пк А, ДУ 2 и що 2 рр ИЙ Її МО Її (В) ї Мо (Кв Операція 70 так Опера ВИ 7
М жк н чи М м М г . чн: г да 107 ММ дв рий УА у
Доп -- ві -
А- ? | сум Аг "М
Козу ном ж
НМ 109 о тов
На Схемі 1, Операцією 1 кетон 101 перетворюється у відповідний алкен з використанням, наприклад, малононітрил і піперидин в оцтовій кислоті. Продукт, сполуку формули 102, ізолюють. Операцією 2 сполука формули 102 циклізується до піридину з використанням, наприклад, амонію у метанолі. Сполуку формули 103, ізолюють. Операцією З сполуку формули 103 гідролізують до відповідної карбонової кислоти. Продукт, сполуку формули 104, ізолюють.
Операцією 4 сполука формули 104 перетворюється у амід з використанням, наприклад, стандартного амідного сполучаючого реагенту, наприклад, ЕОСІ. Продукт, сполуку формули 105, ізолюють. Операцією 5 сполука формули 105 перетворюється у відповідний амід з використанням, наприклад, хлорацетил хлориду. Продукт, сполуку формули 106, ізолюють.
Операцією 6 сполука формули 106 перетворюється у сполуку формули 107 з використанням, наприклад, оцтової кислоти. Продукт, сполуку формули 107, ізолюють. Операцією 7 сполука формули 107 зазнає зміщення на хлорі при реакції з нуклеофілом і основою, наприклад, піразолопіримідином 108 і карбонатом калію. Продукт, сполуку формули 109 ізолюють.
Операцією 8 сполуку формули 109 сполучають з арилом або гетероарил-борною кислотою або похідною борної кислоти, наприклад, бороланом, з використанням, наприклад, з каталізом паладієм. Продукт, сполук формули 110, ізолюють.
Реакційна Схема 2
Ж
ОО Її й З ох Я
В во Ше но -Ш шк лю я у. доверація ! йо берштія З : Оперзців З ут Ше не ДІД нн пк: она о ПД М) й рен щ тЗ ру зуий ру ра і м ша ме гук сх не но: ДИНИ МИ ше нище і ве дж цо ма пу ї Т я й с Мен
НН г У ча 0, Жв2 05 Кн, ве в ав
На Схемі 2 Операцією 1 сполука формули 108 перетворюється у сполуку формули 202, наприклад, алкілуванням сполуки формули 201. Продукт, сполуку формули 202, ізолюють.
Операцією 2, сполука формули 202 перетворюється у сполуку формули 203, наприклад, сапоніфікацією. Продукт, сполуку формули 203, ізолюють. Операцією З сполуку формули 203 циклізується до хіназоліну формули 205, наприклад, у герметичній трубці реакцією з сполукою формули 204 і дегідратуючим агентом, наприклад, РСіх. Продукт, сполуку формули 205, ізолюють.
Реакційна Схема З
Гл - ше о те о ас сй ка ее ! Мета г евуву, К Н : ех М Хе в ор: чо ї я ши ще пон НИ «М. в Си Ко М
М. Ї зу-ве М Й зутне на Не 109 Я зва
На Схемі З сполука формули 109 перетворюється у сполуку формули 302, наприклад, сполученням Сонагашира (Зопадазвіга) з сполукою формули 301. Продукт, сполуку формули 302, ізолюють.
Реакційна Схема 4 г 4 ді о вд а Во ЕН !
В я У СОЮМе опер ! тео В Ж чес Опері я і | Опов,» р ! стек КУ ту
Її Ї як ру а УНН у прес ЖЕ ї ре іш ее ше ОМе ОА яку я, ще й вед лини: Я мк ве в о НН В ях ри я Сов аз «04 а чи ві п оо
Фо в о за і
Що з с ге ок Я «АХ дея ср А іду Опевб у ОКХ у АК хв, її М Кі ще ЖК яка, вкстж вай З ха Ян і «М М
Сі «В -м ву В зов Ач; щ-е д ва о суєн нн яву «05
На Схемі 4 Операцією 1 сполука формули 401 перетворюється у сполуку формули 403, наприклад, двома операціями процесу Гека (Неск), сполученням з сполукою формули 402, і потім каталізованою кислотою циклізацією у метанолі. Продукт, сполуку формули 403, ізолюють. Операцією 2 сполука формули 403 перетворюється у сполуку формули 404, наприклад, реакцією з заміщеним аніліном. Продукт, сполуку формули 404, ізолюють.
Операцією З сполука формули 404 перетворюється у сполуку формули 405, наприклад, бо відновленням алюмогідридом літію. Продукт, сполуку формули 405, ізолюють. Операцією 4 сполука формули 405 перетворюється у сполуку формули 406, наприклад, реакцією з тіоніл хлоридом. Продукт, сполуку формули 406, ізолюють. Операцією 5 сполука формули 406 перетворюється у сполуку формули 407, наприклад, алкілуванням піразолопіримідином з використанням основи, наприклад, карбонату калію. Продукт, сполуку формули 407, ізолюють.
Операцією б сполука формули 407 перетворюється у сполуку формули 408, наприклад, реакцією Сузуки. Продукт, сполуку формули 408, ізолюють.
Реакційна Схема 5: ги ю дз в, вореуреен Осо вер рово мімн, вору
ГО | ШИ ючи ск нини й 5 покжпеч о чттстогч чесності й «М. нн
Ха сять з вив; стер» з ВТ св и ваз 503
Боувасне сн, що чан що сом ие хх й Но НЕ У Ж зн
РЕОДе еп ве щ ду 0 ЖСНУЖюЮТЄІ вк де Но, зххххухнжюкут утіх кляті о ї щі у 4 чек зву чт ятати чн ють ть чвчьльлттьтьь р. з і Н А а витю дети К
Опар. З ї Опер. я Ще | ТК одер,» ще ща; щі о І
І ЦІ Сваосоз иа гід» та 24 раці ЧА Аж - , У у й ЖЕ іа у и вн а НН ни -х ди и скккнююк жк кАКК КК єтАЧАМАЧАМ фі Н Н і й
Сх ї м щи Х ву люду 00 Її А -й
СОС с и я зе а 2 ще он ов зер. «в пер. 7 док св, їх о
РРз од сн» Ж ол пня в ой ве
ВГ
507
Опер. 8
На Схемі 5, Операцією 1 сполука формули 501 перетворюється у сполуку формули 502, наприклад, реагентом, придатним для введення кислотного хлориду, наприклад, оксалілхлориду. Продукт, сполуку формули 502, як варіант, ізолюють. Операцією 2 сполука формули 502 перетворюється у сполуку формули 503, наприклад, реакцією з арил аміном.
Продукт, сполуку формули 503, ізолюють. Операцією З сполука формули 503 перетворюється у сполуку формули 504, наприклад, сполученням Штилле (5ІШе) з використанням вінілстанану. Продукт, сполуку формули 504, ізолюють. Операцією 4 сполука формули 504 перетворюється у третинний амід, сполуку формули 505, реакцією з хлоретилацетатом і гідрид натрію. Сполуку формули 505 ізолюють. Операцією 5 сполука формули 505 окислюється до альдегіду з використанням, наприклад, тетраоксиду осмію і перйодинату натрію. Продукт, сполуку формули 506, ізолюють. Операцією 6 сполука формули 506 перетворюється у сполуку формули 404, наприклад, альдольною реакцією у етанолі з основою, наприклад, карбонатом цезію. Продукт, сполуку формули 404, ізолюють. Операцією 7 сполука формули 404 відновлюється до первинного спирту, наприклад, алюмогідрид літію, з отриманням сполуки формули 405, яку ізолюють. Операцією 8 сполука формули 405 перетворюється у сполуку формули 507 реакцією з карбон тетрабромідом і трифенілфосфін.
Сполуку формули 507, як варіант, ізолюють. Ця сполука може бути центральним інтермедіатом у синтезі сполук винаходу.
Коо)
Реакційна Схема 6: в ї звосК жо дпа кнсвота о їі хи ий ; ОА веооАШО шк ги ду дпмаФ я бер дя меш Ше ки зм
В ож ве н й Е3і де У пождя З кож жуАжАЖА вуж ут АН в я т и КА ФМ
У жк ГУ КЯ ще . ра: 2 у Я Н зер Аг Ї зе. 3 і н, й м пе т. Ж м. й
На Схемі 6 Операцією 1 сполука формули 507 синтезується, як у Реакційній Схемі 5, перетворюючись у сполуку формули 407 сполученням з сполукою формули 108 у присутності основи, наприклад, бутоксиду калію. Сполуку формули 407 ізолюють. Операцією 2 сполука формули 407 перетворюється у сполуку формули 408 сполученням з, наприклад, арилборною кислотою у присутності каталізаторів і основи, наприклад, ацетату паладію, трифенілфосфіну і карбонату натрію. Сполуку формули 408 ізолюють.
Реакційна Схема 7:
Ж иа У» ж Й ше
НИ ти о мі г вт І ї - В «ле» З нзж
ЩЕ ги ск У в Опарої шин М Шо; її з сер. Се в, Ноше х ї мелсестетєтесюю 1, ї пеегесеееттетоске ОО Її ев Я с СК, -кк В п м й М дові В. свв ж и тиви х | дю шо хх п вх х й ро М Мн ци 702 793 К зо їВЕ т Ї
Ж С, ХК Х ді мом
Мей
І їх Кк
В та
На Схемі 7 Операцією 1 сполуку формули 701 вводять у реакцію з сполукою формули 702.
Продукт, сполуку формули 703, ізолюють. Операцією 2 сполуку формули вводять у реакцію з, як варіант, заміщеним пурином, наприклад, сполукою формули 704. Продукт, сполуку формули 705, ізолюють.
Реакційна Схема 8: з т, т тв т Я С З ве Х АХ У качка в Її" х КІ тор М г Овер. З
Ха Аякс
І У са Кт сх х й латки ро й й сі х
Н М.
Хо вбо5 нон Д во 0; У зн ВВР
М ч с ї ка
К- З в дн ва ик а ще в о й т я ваз
Щі ід 4 і Їй ії. В и
ВХ и ше 7 й В п тю у
А яко ек Ві Оперу, ї т «МК в ди то нин з Є ій о у ом сек З
МО ве М В м / Но шк ок М
ММ її
Ва5 нм вої ох
На Схемі 8 Операцією 1 сполуку формули 801 обробляють, наприклад, тіонілхлоридом для отримання сполуки формули 802, яку ізолюють. Операцією 2 сполуку формули 802 і сполуку формули 803 комбінують у присутності основи. Продукт, сполуку формули 804, ізолюють.
Операцією З сполука формули 804 перетворюється у сполуку формули 805, яку ізолюють.
Реакційна Схема 9: г (в актом, ц ! Й ші
А, Ше Зпер. ра моно Опер, й А Сас заз ; Ї Б тю, тт т Опер. З 18 щи пох
Я Й ре; и оз Во 5 с" вени в а; пря Ї м пр Ну г кН
Ї лу н й ; Ї я, нн « Її ой а ве пер. Я ту Олер, з вв з04 905 н «и -М
М т» о (ль ще ши Нам г КЕ Я и і 1О8А пвх єтєєфю г ре Го ДА за Ж я жлжжжкря Се Кі А іонні он віпованнн
Опер. й ГАК он Опері? Ма А ве Опер. й 5о7 ОВ і (ОН; ее
ІК Аг і Ті й оо А би и с ей
СК Ш- ще
М. «М. ут о отева ге і" рем Аго ем ня нм 905 щи
На Схемі 9 Операцією 1 сполуку формули 104 вводять у реакцію, наприклад, з нітритом натрію і йодидом калію у кислотних умовах для отримання сполуки формули 901, яка може бути ізольована. Операцією 2 сполука формули 901 перетворюється у її кислотний хлорид реакцією з, наприклад, оксалілхлоридом для отримання сполуки формули 902, яка може бути ізольована.
Операцією З кислотний хлорид формули 902 вводять у реакцію з, як варіант, заміщеним аміноарилом або аміногетарилом, сполукою 903, отримуючи сполуку формули 904, яку ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 904 сполучають, наприклад, з алілстананом, отримуючи сполуку формули 905, яку ізолюють. Операцією 5 сполука формули 905 перетворюється у її етоксид обробкою, наприклад, мета-хлорпербензойною кислотою і дає сполуку формули 906, яка може бути ізольована. Операцією б сполука формули 906 циклізується обробкою, наприклад, гідридом натрію у ДМФ з отриманням сполуки формули 907, яку ізолюють.
Операцією 7 первинний гідроксил сполуки Формули 907 перетворюється у бромід обробкою, наприклад, карбон тетрабромідом і трифенілфосфіном і дає сполуку формули 908, яку ізолюють. Операцією 8 сполуку формули 908 з'єднують з піразолопіримідином формули 108А обробкою, наприклад, карбонатом калію у ДМФ і отримують сполуку формули 909, яку ізолюють. Операцією 9 дигідроізохінолон формули 909 з'єднують з, як варіант, заміщеним арил- або гетарил-борною кислотою формули 910 і отримують сполуку формули 911, яку ізолюють.
Реакційна Схема 10: оон КР ож ж ; і та е дин пор Мо сом опе | Опері М в нн Ха
Созе 2 А рожі в) Шу де чої КО мог 003 1ооа ді й ре Ї 0 нт
Опер. 4 І Й Опер.5 я ОВ, о ми Кі еттнех М - нин: Ко х й М З.
М ов ДИ он і я нм М вно 000» 1005 тоб 3007 4 . дк к о шк ка Її /ф
Опер.7? ух у Опер. 8 М. і м" Боді Опер. 5 М
Ж В м чн т фа
В тн (З. шо | пак й 1008 Я зрюз с ж в -м ке в б к у Опер, М рі У,
ДА свтеет, Ин й ней. (в Кк що МЯ мВ »
Ж. р мМ з ра я : тм
Ден МИ ням Бог де
Но І чо 1017
На Схемі 10 Операцією сполуку формули 1001 обробляють ацетатом натрію і ацетоном.
Продукт, сполуку формули 1002, ізолюють. Операцією 2 сполука формули 1002 циклізується до відповідного піразолу, наприклад, гідразином в оцтовій кислоті і воді. Продукт, сполуку формули 1003, ізолюють. Операцією З сполуку формули 1003, наприклад, алкілують з використанням диметил сульфату. Продукт, сполуку формули 1004, ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1004 нітрують з використанням, наприклад, розчину нітрокислоти і сульфурової кислоти.
Продукт, сполуку формули 1005, ізолюють. Операцією 5 сполуку формули 1005 сапоніфікують з використанням основи, наприклад, гідроксиду натрію. Продукт, сполуку формули 1006, ізолюють. Операцією 6 сполука формули 1006 спочатку перетворюється у кислотний хлорид з використанням тіоніл хлориду, потім реагує з заміщеним аніліном з утворенням відповідного аміду. Продукт, сполуку формули 1007, ізолюють. Операцією 7 сполука формули 1007 відновлюється до відповідного амінопіразолу з в умовах гідрогенування з Ра/лсС як каталізатором. Продукт, сполуку формули 1008, ізолюють. Операцією 8 сполуку формули 1008 циклізують до відповідний хіназолінон з використанням, наприклад, хлорацетилхлориду і оцтової кислоти. Продукт, сполуку формули 1009, ізолюють. Операцією 9 сполуку формули 1009 сполучають з піразолопіримідином формули 108, наприклад, з використанням І-бутоксиду калію у ДМФ при кімнатній температурі. Продукт, сполуку формули 1010, ізолюють. Операцією 9, сполуку формули 1010 сполучають з арил-борною кислотою формули 910, наприклад, з використанням каталізатора ацетату паладію у присутності трифенілфосфіну і карбонату натрію у ДМФ, отримуючи сполуку формули 1011. Продукт, сполуку формули 1011, ізолюють.
Реакційна Схема 11: : о бо
ОС я (сн 1 оЄзав 5. МНСООРа х в. ей чо ЕТ СОСОК о де р Ух, ву! КСО ся М
Мн мн Ме, "МнеСОоОРА 7 Опер. З
Опер й 1103 1104 нов
Оперв, й ро СО Стер. 5 ва СОС Огер. В до БОС пн пи ПП нн НИ
Мер мн» Мана Ме Мн» 1106 1107 41108 й 2 2 (Кк дае МН» ХО д Іа
Хай о « у; лев. В о м; Опер. З ч ; Ул дк иснея пот Сн пн, (в пт нання щк Ко
Опер.7 Ма МН» Ме МНСОСсН»сІ 110 ни
МН» А (КЗ му Ме п «і, М о є й. ага ій ГКІ БО и ва и нок, им ві Ж як Мем
У 5 Мк
М А пи м'я сі -- Фк
Овер. 10 Ак ОМ нам 1» 1114 5
На Схемі 11 Операцією 1 сполуку формули 1101 вводять у реакцію з тіоціанідом калію в ацетонітрилі для отримання сполуки формули 1102, яка може бути ізольована. Операцією 2 сполуку формули 1102 вводять у реакцію з кон'югованим естером формули 1103 і отримують сполуку формули 1104, яку ізолюють. Операцією З сполуку формули 1104 циклізують, наприклад, обробкою бромом в етанолі, і отримують тіазол формули 1105, який ізолюють.
Операцією 4 сполуку формули 1105 позбавляють захисту, наприклад, карбонатом калію у водному ДМФ, отримуючи сполуку формули 1106, яку ізолюють. Операцією 5 естер сполуки формули 1106 сапоніфікують, наприклад, гідроксидом натрію у воді і отримують сполуку формули 1107, яку ізолюють. Операцією б вільна кислота сполуки формули 1107 перетворюється у кислотний хлорид обробкою її, наприклад, тіоніл хлоридом, з отриманням сполуки формули 1108, яка може бути ізольована. Операцією 7 кислотний хлорид сполуки формули 1108 вводять у реакцію з, як варіант, заміщеним аміноарилом або аміногетероарилом формули 1109, для отримання сполуки формули 1110, яку ізолюють. Операцією 8, первинний амін сполуки формули 1110 вводять у реакцію з галогенацилхлоридом, наприклад, хлорацетилхлоридом, у піридині і метилен хлориді і отримують сполуку формули 1111, яку ізолюють. Операцією 9 сполуку формули 1111 циклізують, наприклад, нагріванням у герметичній трубці у присутності фосфорилхлориду, і отримують сполуку формули 1112, яку ізолюють. Операцією 10, тіазолопіримідон формули 1112 вводять у реакцію з тіазолопіримідином формули 1113 у присутності основи, наприклад Д-бутоксидом калію у ДМФ, і отримують сполуку формули 1114, яку ізолюють.
Реакційна Схема 12: 4
В 4 З ш М м о Гая
М. Ж ул за Шшоперії щу А ШЕ, гу
НИ Де: ни Ком, ій не Мі с З | в 4 М М є М й т -МН; М.М 709 й ов
ЗМ шия де НМ 1210 1213
На Схемі 12 Операцією 1 сполуку формули 709 алкілують, як варіант, заміщеним пурином формули 1210. Продукт, сполуку формули 1211, ізолюють.
Реакційна Схема 13: бо го ва ; як ва М. я с се Я зей обперії Я дю бери і М (З 5-0 он 5-7 М ке ще не: они і не 5 й я
Но МН ) оз в ХО но я ; 5-7 мА 5-Ї мА
Опев3 М Опер-4 Мк рені адане ММ ет мМ
М КМ
І «і Аг ра ном ТМ" 1304 1305
На Схемі 13 Операцією 1 сполука формули 1301 перетворюється у кислотний хлорид з використанням тіоніл хлориду, потім реакцією з заміщеним аніліном. Продукт, сполуку формули 1302, ізолюють Операцією 2 сполука формули 1302 циклізується до відповідного тієно- піримідинону, наприклад, хлорацетилхлоридом в оцтовій кислоті. Продукт, сполуку формули 1303, ізолюють. Операцією З сполуку формули 1303, наприклад, алкілують з використанням заміщеного піразолопіримідину. Продукт, сполуку формули 1304, ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1304, наприклад, арилують з використанням заміщеної борної кислот.
Продукт, сполуку формули 1305, ізолюють.
Реакційна Схема 14: т в то
А Ме ОО, Ра ВРУ й з, ша
Ше - де й ї- ІЗ Е. Е
Со тюеме жо, ОШЛЕМ, я о йод 7 з » са й і я Н.
ННвос и і361 9 Овев. | 14 у нвоє парох
З 3 де г
Ї Ї РАС 1 Її чищо Ах Ї я ще дян ТА 00 жна зх да І-й
Со Бр ОСС щи. а сн ие ов ше: в сн с ї ї ток То й 4 мох ннвоє сне Я об пе
Ка мнвоє вер, ; г. то ТМ ! І , ЗК Я Ї ї Кк а: ШИ СС їжи сн, к чи ши а чи Б;
Ї Й щ знах Е ї407 є ШИ! раль ; юн
На Схемі 14, Операцією 1 йодний естер 1401 вводять у реакцію з алкіном 1402 у присутності паладієвого каталізатора, йодиду міді і триетиламіну (ТЕА) для з'єднання алкіну арильної серцевини 1401 і отримання сполуки формули 1403. Сполуку формули 1403 ізолюють.
Операцією 2 сполуку формули 1403 обробляють гідроксидом калію і отримують карбонову кислоту, сполуку формули 1404, якщо продукт реакції підкислено, або її сіль. Сполуку формули 1404 ізолюють. Операцією З сполуку формули 1404 обробляють біс(ацетонітрил)дихлорпаладієм (ІІ) і ТЕА для замкнення внутрішньо молекулярного кільця і отримують сполуку формули 1405. Сполуку формули 1405 ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1405 вводять у реакцію з первинним аміном для отримання сполуки формули 1406.
Сполуку формули 1406 ізолюють. Операцією 5 сполуку формули 1406 обробляють гідрохлорною кислотою, видаляючи захисну групу на нітрогені, і отримують сполуку формули 1407, яка може бути ізольована. Операцією б сполуку формули 1407 вводять у реакцію з сполукою формули 1408 і отримують сполуку формули 1409. Сполуку формули 1409 ізолюють.
Реакційна Схема 15: ч | 3 ві а о щі рРИМЕСМЬСТ ї хи ши ЧА се «Адю коша (Тов я о се ТВА Сх оме жен. (он ТКА ж " ! ши мае т Б Стер.3 ! У є Опері Ше Оверо я я 7 ще ! і у не с М «в дер Тон М МОУ
НУК: й С Х БУ і з 1401 яп" що 7 дб ! ра Уві у Й
НМ зх НМ зав 5 з Е 15 35
На Схемі 15 Операцією 1 йодний естер 1401 вводять у реакцію з алкіном 1501 у присутності паладію як сполучаючого каталізатора, йодиду міді і ТЕА для отримання сполуки формули 1502. Сполуку формули 1502 ізолюють. Операцією 2 сполуку формули 1502 обробляють гідроксид калію для отримання карбоксилату або вільної кислоти сполуки формули 1503.
Операцією З сполуку формули 1503 обробляють біс(ацетонітрил)дихлорпаладієм (ІІ) і ТЕА для замкнення внутрішньомолекулярного кільця і отримують сполуку формули 1504. Сполуку формули 1504 ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1504 обробляють первинним аміном і отримують сполуку формули 1505. Сполуку формули 1505 ізолюють.
Реакційна Схема 16:
Ге а Фо В
РШВРВНОСВ об ен р -й пе со о з Сх Я. дме КО (он ТЕА ?
Сде тр АХ оси в мно Оті Ше Опер.я Ше Опер.з
І; ден мн ооо МН
Ех ; Ме а їжи У Й ї ї х. « чі - Ок же
Зди КЗ С | іч-е М
Ї - М-ї зіву ТНЕ нео ЩО, їни ТНе то в о ва ї ! о МН, зе Ж в де, (т А " ання КА мам опер. 5 я мно /бпері м. ИН опер мо ИН «и Щі х -ї В; ше. х Ї не 1604 / ям зо б тн ТНР
На Схемі 16 Операцією 1 йодний естер 1401 вводять у реакцію з алкіном 1601 у присутності паладію, як каталізатора, йодиду міді і ТЕА і отримують сполуку формули 1602. Сполуку формули 1602 ізолюють. Операцією 2 сполуку формули 1602 обробляють гідроксидом калію для отримання карбоксилату або вільної кислоти сполуки формули 1603. Операцією З сполуку формули 1603 обробляють біс(ацетонітрилудихлорпаладієм (І) і ТЕА для замкнення внутрішньомолекулярного кільця і отримують сполуку формули 1604. Сполуку формули 1604 ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1604 обробляють первинним аміном і отримують сполуку формули 1605, яку ізолюють. Операцією 5 сполуку формули 1605 обробляють кислотою для видалення захисної групи ТНР і отримують сполуку формули 1606, яку ізолюють.
Реакційна Схема 17:
І, 4 -. А «м, - ке їі осьМма
Опера
В в : і Її. зе сі жа а я а жк І ефе, що ре лклкюй
ОО вом
Зперомі іт: хобпер 2 ж тк ща ве сим Ж со ко Її Ї є се й "ди У, ни вся др а як че в ся | 4 У, НО, сне тод о дій іт Нео пок КУ хх і бо у м М
Я ям Хот ; ХУ ун Мей ни і
Слерні | | Опері т Ба : ій й в З
СХ Ср о | ; - зак І рою маяк айй К по: хх Бош п /ш чи м й я М д ші У . 7 с
Хожн па
Кк
Опера, | | пером т ії Її
А, їй пе Г
Г ОЗ С З ода МНК КЕ р АЖ под КЕ
Б ще | || А йея с хе ь 5 вче кА
Її
НОМ НЕ ке
Іще У.
З «К ЇЇ АВ а й де х х Г віз Я |;
З омн Ше нем
На Схемі 17 Операцією 1 сполуку формули 1701 синтезують різними шляхами, включаючи варіанти Схем 1 або 2, де, наприклад, бензиламін використовується в операції перетворення сполуки формули 403 у сполуку формули 404. Бензильна захисна група аміну може бути видалена стандартним способом для отримання сполуки 1701. Сполука формули 1701 перетворюється у сполуку формули 1702 алкілуванням амідного нітрогену 2-карбоновими синтонами, які можуть бути позбавлені захисту, окислені і знову захищені на відповідному кеталі 1702. Сполука формули 1702 може бути ізольована. Операцією 2-1 сполука формули 1702 перетворюється, наприклад, відновлювальним амінуванням естерного компоненту для введення пуринільного компоненту сполуки формули 1703 або, в іншому варіанті, алкілуванням для введення пуринільного компоненту і отримання сполуки формули 1703. Операцією 3-1 сполуку формули 1703 обробляють кислотою для видалення кетальної захисної групи і отримання сполуки формули 1704, яку ізолюють. Операцією 4-1 сполуку формули 1704 відновлюють амінуванням аміном для отримання сполуки формули 1705. Сполуку формули 1705 ізолюють. Операцією 2-2 сполука формули 1702 перетворюється операціями 7 і 8 Схеми 5 і операцією 1 Схеми б для введення піразолопіримідинового компоненту сполуки формули 1706. Сполуку формули 1706 ізолюють. Операцією 3-2 сполуку формули 1706 обробляють кислотою для видалення кетальної захисної групи і отримання сполуки формули 1707. Сполука формули 1707 може бути ізольована. Операцією 4-2 сполуку формули 1707 відновлюють амінуванням аміном для отримання сполуки формули 1708. Сполуку формули 1708 ізолюють.
Реакційна Схема 18: я? З
Фо і й лк АЖ в як дет МКК па ат | Я. й
А М. ван
Оце ще ше 7 ож» м мен. уни Ка й й зах вне Ї ї ц нер. й й й я ї Кк. і ій а си с ра ная до ТВ т а
Ї шк що ще: ск, хо стер. 3 ти вою соме М неї -ч ваше У
Но
Їм ие ша: дені
ЕК
На Схемі 18 Операцією 1 сполуку формули 1701 синтезують, як на Схемі 17 або будь-яким іншим відомим способом. Сполуку формули 1701 перетворюють алкілуванням амідного нітрогену 2-карбоновими синтонами, які можуть бути позбавлені захисту і перетворені у захищені алкокси компоненти, які показані у сполуці формули 1801, яка може бути ізольована.
Операцією 2 сполука формули 1801 перетворюється Операцією 2-1 Схеми 17 для введення
Зо пуринільного компоненту і отриману сполуку перетворюють, позбавляючи захисту, активуючи і анімуючи аміном, у сполуку формули 1802, яку ізолюють.
Операцією З сполука формули 1801 перетворюється Операцією 2-2 Схеми 17 з введенням піразолопіримідинового компоненту і отриману сполуку позбавляють захисту, активують і анімують аміном, отримуючи сполуку формули 1803, яку ізолюють.
Реакційна Схема 19: гг гі ВЗ о во кс у КМ ше ах ся Р Я «й АК й з Он вя СХ мА ЛЕ. (в ва ко! ти В сем
Олер о Овпероя ОО 19 1902 1903 о во я в лів А.
Ман ї й не ГОМ. в о о кдюкююновх ше о. з МАК, я "МК Кех «МНЕ ри ТТН о ддор. КОМ ї БО що й м Мем ще її . З ке ДК зм
ТНЕ
1504 905 156
Онер, З
На Схемі 19 Операцією 1 сполуку формули 1901 обробляють аміном і отримують сполуку формули 1902. Сполуку формули 1902 ізолюють. Операцією 2 сполуку формули 1902 обробляють фосфорним оксихлоридом і отримують сполуку формули 1903, яку ізолюють.
Операцією З сполуку формули 1903 вводять у реакцію з амінопурином формули 1904 і отримують сполуку формули 1905, яку ізолюють. Операцією 4 сполуку формули 1905 обробляють гідрохлорною кислотою для видалення захисної групи на нітрогені пуринового компоненту і отримують сполуку формули 1906. Сполуку 1906 ізолюють.
Реакційна Схема 20: ож - , ш-ї оке , Ї "нос і
Кк чия Гх Го. Не ЕВ вес щ Ї з Оме її на ши 1 її ЇЇ "Мво - чи айс й х «7 дн ше /
Ши ми пишні я ве Стор. і во Зведр. З шия СО 1481 20ах. 2003
На Схемі 20 Операцією 1, сполуку формули 1401 обробляють вініловим естером 2001 з використанням, наприклад, реакції Гека з подальшою циклізацією для отримання сполуки формули 2002. Сполуку формули 2002 ізолюють. Операцією 2 сполуку формули 2002 вводять у реакцію з 4-аміно М-Вос піперидином і отримують сполуку формули 2002. Сполуку формули 2003 ізолюють і вона може бути використана як інтермедіат у синтезі сполуки винаходу.
Реакційна Схема 21: дит
МмВає та ОН в г в о т а в-аци се й Ж Ї "мвос й М ши че нм - р: м, / і ре ОМе а (. г. ї пкудннетнннкокотнне фе (. ХК Шк бу Опері «се оно 0 Опер.? ен "ощ,ОМ ви ОХ з
На Схемі 21 Операцією 1 сполуку формули 1401 обробляють алкініловим спиртом, наприклад, формули 2101, у присутності йодиду міді і паладію на карбоні як каталізатора, для отримання сполуки формули 2102. Сполуку формули 2102, як варіант, ізолюють і, як варіант, очищають. Операцією 2 сполуку формули 2102 вводять у реакцію з 4-аміно М-Вос піперидином і отримують сполуку формули 2103. Сполуку формули 2103 ізолюють. Сполука формули 2103 може бути використана як інтермедіат у синтезі сполук винаходу.
Будь-які з сполук формули І, ІМ, М, МІ, МІІ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХШ або ХІМ можуть бути синтезовані з використанням реакційних схем, описаних вище, або варіантів добре відомих способів.
Хімічні об'єкти можуть бути синтезовані належною комбінацією відомих способів синтезу.
У деяких втіленнях один або більше сполук згідно з винаходом з'єднуються специфічно з кіназою РІЗ або протеїновою кіназою, вибраною з групи, яку складають ттТог, залежна від ДНК протеїнова кіназа (Рибітей Мо (РРАМ) ААА79184), АБІ кіназа тирозину (САА52387), Вег-АБІ, гомопоетична клітинна кіназа (РРАМ САМ 9695), 5гс (РРАМ САА24495), рецептор васкулярного ендотеліального фактора росту 2 (РРАМ АВВ82619), рецептор епідермального фактора росту (РРАМ АСі43241), рецептор В4 ЕРН (РРАМ ЕАЇ 23820), рецептор фактора стовбурових клітин (РРАМ ААЕ22141), рецептор тирозин-протеїнової кінази ТІЕ-2 (РРАМ 002858), пов'язана з їт5 кіназою тирозину З (РРАМ МР 004110), рецептор альфа фактора росту тромбоцитів (РРАМ
МР 990080), КЕТ (РРАМ САА?7З131) і будь-які інші протеїнові кінази, наведені у Таблицях і кресленнях, а також будь-які функціональні їх мутанти. У деяких втіленнях ІКоо сполуки винаходу для ріїба, р1100, ріїбу або р1і108 становить менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 100 нМ, менше приблизно 50 нМ, менше приблизно 10 нМ, менше 1 нМ або навіть менше приблизно 0,5 нМ. У деяких втіленнях ІКоо сполуки винаходу для ттТог становить менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 100 нМ, менше приблизно 50 нМ, менше приблизно 10 нМ, менше 1 нМ або навіть менше приблизно 0,5 НМ.
У деяких інших втіленнях одна або більше сполук винаходу виявляють подвійну специфічність зв'язування і можуть пригнічувати кіназу РІЗ (наприклад, клас І! кінази РІЗ) і протеїнову кіназу (наприклад, ттТог) при ІКоо менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 100 нМ, менше приблизно 50 нМ, менше приблизно 10 нМ, менше 1 нМ або навіть менше приблизно 0,5
НМ. Одна або більше сполук винаходу можуть пригнічувати кінази тирозину, включаючи, наприклад, залежну від ДНК протеїнову кіназу (Рибтей Ме (РРАМ) ААА?79184), АБІ кіназу
Зо турозину (САА52387), Вог-АБІ, гомопоетичну клітинну кіназу (РРАМ САМ 9695), 516. (РРАМ
САдА24495), рецептор васкулярного ендотеліального фактора росту 2 (РРАМ АВВ82619), рецептор епідермального фактора росту (РРАМ Ас43241), рецептор В4 ЕРН (РРАМ ЕАГ 23820), рецептор фактора стовбурових клітин (РРАМ ААЕ22141), рецептор тирозин-протеїнової кінази
ТІЕ-2 (РРАМ 002858), пов'язану з йп5 кіназу тирозину З (РРАМ МР 004110), рецептор альфа фактора росту тромбоцитів (РРАМ МР. 990080), КЕТ (РРАМ САА?7З3131) і будь-які інші протеїнові кінази, наведені у Таблицях і кресленнях, а також будь-які функціональні їх мутанти.
У деяких втіленнях сполуки винаходу виявляють одну або більше функціональних характеристик, описаних тут., наприклад, одна або більше сполук винаходу зв'язуються специфічно з кіназою РІЗ. У деяких втіленнях, ІКоо сполуки винаходу для р1і1ба, р11О0р, р11бу або р1108 становить менше приблизно 1 мкМ, менше приблизно 100 нМ, менше приблизно 50
НМ, менше приблизно 10 нМ, менше приблизно 1 нМ, менше приблизно 0,5 нМ, менше приблизно 100 пкМ або менше приблизно 50 пкМ.
У деяких втіленнях одна або більше сполук винаходу можуть селективно пригнічувати один або більше членів типу І або класу | фосфатидилінозитольних 3-кіназ (РіІЗ-кіназ) при ІК5о приблизно 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 100 пкМ, 10 пкМ або 1 пкМ, або менше ніж показник аналізу кіназ іп міїго.
У деяких втіленнях одна або більше сполук винаходу можуть селективно пригнічувати один або два члени типу І або класу | фосфатидилінозитольних 3-кіназ (РІЗ-кіназ), який складається з
РІЗ-кінази с, РІЗ-кінази р Р, РІЗ-кінази у і РІЗ-кінази 6. У деяких аспектах деякі з сполук винаходу селективно пригнічують РіЗ-кіназу 5 порівняно з усіма іншими типами !| РіЗ-кіназ. В інших аспектах деякі з сполук винаходу селективно пригнічують РіЗ-кіназу 5 і РІЗ-кіназу у порівняно з рештою типу І РІЗ-кіназ. В інших аспектах деякі з сполук винаходу селективно пригнічують РіІЗ- кіназу с; ії РІЗ-кіназу Д порівняно з рештою РіЗ-кіназ типу І. В деяких інших аспектах деякі з сполук винаходу селективно пригнічують РіЗ-кіназу 5 і РІЗ-кіназу с порівняно з рештою РіЗ-кіназ типу І. В інших аспектах деякі з сполук винаходу селективно пригнічують РіЗ-кіназу б і РІЗ-кіназу
В порівняно з рештою РіЗ-кіназ типу | або селективно пригнічують РіІЗ-кіназу 5 і РІЗ-кіназу о порівняно з рештою РіЗ-кіназ типу І. або селективно пригнічують РіІЗ-кіназу о і РІЗ-кіназу у порівняно з рештою РіЗ-типу І, або селективно пригнічують РіІЗ-кіназу у і РІЗ-кіназу Др порівняно з рештою РіІЗ-кіназ типу І.
В іншому аспекті пригнічення або селективне пригнічення одного або більше членів типу І
РІЗ-кіназ, або пригнічення або селективне пригнічення одного або більше опосередкованих РІЗ- кіназами типу І сигнальних шляхів, в іншому варіанті можуть стосуватись сполуки, що виявляє 50 уо-ну пригнічуючу концентрацію (ІКво) для даної кінази РІЗ типу І. яка є щонайменше у 10 разів, щонайменше 20 разів, щонайменше 50 раз, щонайменше 100 разів, щонайменше 1000 разів, щонайменше 10000 разів або менше за пригнічуючу ІКоо решти РІЗ-кіназ типу І.
Фармацевтичні Композиції
Винахід включає фармацевтичні композиції, які включають одну або більше сполук винаходу.
У деяких втіленнях винахід включає фармацевтичні композиції для лікування хвороб або станів, пов'язаних з небажаною, занадто активною, шкідливою або небезпечною імунною реакцією у ссавця. Такі небажані імунні реакції можуть бути пов'язані або викликають, наприклад, астму, емфізему, бронхіт, псоріаз, алергію, анафілаксію, аутоїмунні хвороби, ревматоїдний артрит, хворобу несприйняття трансплантату і червоний вовчак. Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути використані для лікування інших респіраторних хвороб, включаючи (не лише) хвороби, що вражають легеневі долі, плевральну порожнину, бронхіальні трубки, трахеї, верхні респіраторні шляхи або нерви і м'язи, що забезпечують дихання.
У деяких втіленнях винахід включає фармацевтичні композиції для лікування, наприклад, гіперпроліферативного розладу, включаючи (не лише) рак, наприклад, гостру мієлоїдну лейкемію, рак тимусу, мозку, легені, сквамозних клітин, шкіри, ока, ретинобластому, інтраокулярну меланому, рак оральної порожнини і глоточної перепонки, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, сечового міхура, грудей, шийки матки, голови, шиї, нирки, печінки, яєчника, простати, товстої або прямої кишки, стравоходу, яєчка, гінекологічних раків, щитовидної залози, ЦНС, ПНО, пов'язаних з СНІД (наприклад, лімфоми і саркоми Капоші) або рак вірусного походження. У деяких втіленнях зазначену фармацевтичну композиціє застосовують для лікування неракових гіперпроліферативних розладів, наприклад, доброякісні гіперплазії шкір (наприклад, псоріазу), рестенозу або простатиту (наприклад, доброякісного розростання простати (ВРН)).
Винахід також включає композиції для лікування хвороб печінки (включаючи діабет),
Зо панкреатиту або хвороб нирки (включаючи проліферативний гломерулонефрит і викликаний діабетом нефрит) або болі у ссавця.
Винах, крім того, включає композицію для відвернення бластоцитної імплантації у ссавця.
Винахід також включає композицію для лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, які можуть проявлятись як пухлинний ангіогенез, хронічної запальної хвороби, наприклад, ревматоїдного артриту, запальної кишкової хвороби, атеросклерозу, шкірних хвороб, наприклад, псоріазу, екземи і склеродерми, діабету, діабетичної ретинопатії, передчасної ретинопатії, вікової макулярної дегенерації, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми
Капоші і раку яєчнику, грудей, легені, підшлункової залози, простати, прямої кишки і епідермоїду.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом звичайно приготовляють таким чином, щоб забезпечити у ній терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу як активного інгредієнту або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. За бажання фармацевтичні композиції можуть містити фармацевтично прийнятну сіль і/або її координаційний комплекс і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, включаючи інертні тверді розріджувачі і наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильні водні розчини і різні органічні розчинники, поліпшувачі проникності, солюбілізатори і ад'юванти.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити індивідуально або у комбінації з одним або більше іншими агентами, які також звичайно вводять у формі фармацевтичної композиції. За бажання сполуки винаходу і інші агенти можуть бути змішані і утворювати препарат або обидва компоненти можуть бути окремими препаратами для використання у комбінації окремо або одночасно.
У деяких втіленнях концентрація одної або більше сполук у фармацевтичних композиціях винаходу становить менше 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,5,0,4,0,3,0,2,0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 або 0,0001 95 (маса/маса, маса/об'єм або об'єм/об'єм).
У деяких втіленнях концентрація одної або більше сполук винаходу перевищує 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19,75, 19,50, 19,25 19, 18,75, 18,50, 18,25, 18, 17,75, 17,50, 17,25, 17, 16,75, 16,50, 16,25, 16, 15,75, 15,50, 15,25, 15, 14,75, 14,50, 14,25, 14, 13,75, 13,50, 13,25, 13, 12,75, 60 12,50, 12,25, 12, 11,75, 11,50, 11,25, 11, 10,75, 10,50, 10,25, 10, 9,75, 9,50, 9,25 9, 8,75, 8,50, 8,25,
8, 7,75, 7,50, 7,25, 7, 6,75, 6,50, 6,25, 6, 5,75, 5,50, 5,25, 5, 4,75, 4,50, 4,25, 4, 3,75, 3,50, 3,25, З, 2,715, 2,50, 2,25,2,1,75,1,50,125,1,0,5,0,4,0,3,0,2,0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 або 0,0001 95 (маса/маса, маса/об'єм або об'єм/об'єм).
У деяких втіленнях концентрація одної або більше сполук винаходу становить від приблизно 0,0001 95 до приблизно 50 95, приблизно 0,001 95 до приблизно 40 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 30 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 29 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 28 95, від приблизно 0,04 95 до приблизно 27 95, від приблизно 0,05 95 до приблизно 26 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 25 95, від приблизно 0,07 95 до приблизно 24 95, від приблизно 0,08 95 до приблизно 23 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 22 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 21 95, від приблизно 0,2 95 до приблизно 20 95, від приблизно 0,3 95 до приблизно 19 95, від приблизно 0,4 95 до приблизно 18 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 17 95, від приблизно 0,6 95 до приблизно 16 95, від приблизно 0,7 95 до приблизно 15 95, від приблизно 0,896 до приблизно 14 95, від приблизно 0,995 до приблизно 12 95, від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 м//лм, м//м або об'єм/об'єм. Об'єм/об'єм. 5
У деяких втіленнях концентрація одної або більше сполук винаходу становить від приблизно 0,001 95 до приблизно 10 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 5 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 4,5 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 4 95, від приблизно 0,04 95 до приблизно 3,5 95, від приблизно 0,05 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 2,5 95, від приблизно 0,07 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,08 95 до приблизно 1,5 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,9 95 (маса/маса, маса/об'єм або об'єм/об'єм).
У деяких втіленнях кількість одної або більше сполук винаходу не перевищує 10 г, 9,5 г, 9,0 г,8,5г,8,0г,7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5г,4,0г,3,5г,3,0г,2,5г,2,0г,1,5г,1,0 г, 0,95 г, 0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7г,065г,06г,0,55г,0,5г,045г,04г,0,35г,0,3г,0,25г,0,2г,0,15 01 г,0,09г,008г,0,07г,0,0б6г,0,05г,0,04г, 003 г,0,02г,0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г або 0,0001 г.
У деяких втіленнях кількість одної або більше сполук винаходу перевищує 0,0001 г, 0,0002 г, 00003 г, 0,0004 г, 00005 г, 00006 г, 0,0007 г, 000008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г,0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095г,0,01 г, 0015г,0,02 г, 0,025г, 0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05 г, 0,055г,0,06г,0,065г,0,07г,0,075г,0,08г,0,085г,0,09г,0,095г,0,1г,0,15г,0,2г,0,25г,0,3 г, 0,35г,0,4г,045г,0,5г,0,55г,06г,065г,0,7г,0,75г,0вг,0,85г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2 г, 2,5, 3г,3,5,4г,4,5г,5г,5,5г,бг,б,5г,7 г, 7,5 г,8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г або 10 г.
У деяких втіленнях кількість одної або більше сполук винаходу лежить у межах 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г або 1-3 г.
Сполуки згідно з винаходом є ефективними у широких межах доз, наприклад, у лікуванні дорослої людини, дози становлять від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг на день і від 5 до 40 мг на день. Типовою дозою є 10-30 мг на день. Точна доза залежить від способу введення, форми сполуки, пацієнта, маси його тіла і міркувань і досвіду лікаря.
Далі розглядаються типові фармацевтичні композиції і способи їх приготування.
Фармацевтичні композиції для перорального введення
У деяких втіленнях винахід включає фармацевтичну композицію для перорального введення, яка містить сполук винаходу і фармацевтичний ексципієнт, придатний для перорального введення.
У деяких втіленнях винахід включає тверду фармацевтичну композицію для перорального введення яка містить: () ефективну кількість сполуки винаходу; як варіант, (і) ефективну кількість другого агента; і (ії) фармацевтичний ексципієнт, придатний для перорального введення. У деяких втіленнях композиція також містить (ім) ефективну кількість третього агента.
У деяких втіленнях фармацевтична композиція може бути рідиною, придатною для перорального вживання. Фармацевтичні композиції винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути виготовлені як дискретні дозовані форми, наприклад, капсули, облатки або таблетки або рідинні або аерозольні спреї, які містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту у вигляді порошку або у гранулах, розчині або суспензії у воді або неводній рідині, у масляно-водній або водно-масляній емульсії. Такі дозовані форм можуть бути приготовлені будь-яким з способів фармацевтики, але усі ці способи включають операцію введення активного інгредієнту у контакт з носієм, який складається з одного або більше необхідних інгредієнтів. Взагалі композиції приготовляють однорідним ретельним змішуванням 60 активного інгредієнту з рідкими носіями або з тонко подрібненими твердими носіями або обома і потім, якщо необхідно, надають продукту бажаний вигляд. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені пресуванням або формуванням, як варіант, з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Таблетки можуть бути приготовлені пресуванням у відповідній машині активного інгредієнту у текучу форму, наприклад, порошку або гранул, як варіант, змішаних з ексципієнтом, наприклад, (не лише), зв'язуючим агентом, змащувачем, інертним розріджувачем і/або ПАР або диспергатором. Таблетки формують на належній машині з цієї порошкової суміші, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Винахід також включає безводні фармацевтичні композиції і дозовані форми, що включають активний інгредієнт, оскільки вода може викликати розкладення деяких сполук, наприклад, вода може бути додана (наприклад, 5 95) як засіб моделювання довготермінового зберігання для визначення характеристик (наприклад, тривалості зберігання або стабільності рецептури).
Безводні фармацевтичні композиції і дозовані форми винаходу можуть бути приготовлені з використанням безводних або низьковологих інгредієнтів в умовах низької вологості.
Фармацевтичні композиції і дозовані форми винаходу, які містять лактозу, можуть бути зроблені безводними, якщо під час виготовлення, пакування і/або зберігання очікується суттєвий контакт з вологістю. Безводні фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені і зберігатись з підтриманням їх безводності. Відповідно, безводні композиції можуть бути упаковані з використанням матеріалів, що відвертають проникнення води, і можуть бути включені у придатний рецептурний комплект. Приклади придатних упаковок включають (не лише) герметично пакувальну фольгу, пластик тощо, контейнери одиничних доз, блістерні пакети і контурні упаковки.
Активний інгредієнт може бути об'єднаний у тісній суміш з фармацевтичним носієм згідно з звичайною фармацевтичною практикою. Носій може приймати різні форми залежно від форми препарату, придатної для введення. При приготуванні композицій для пероральних дозованих форм як носій може бути використане будь-яке фармацевтичне середовище, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, забарвлювачі тощо.
У випадку пероральних рідинних препаратів (наприклад, суспензій, розчинів і еліксирів) або аерозолів можуть бути використані носії, наприклад, крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащувачі, зв'язуючі агенти і дезінтегратори. У деяких
Зо втіленнях, де не використовується лактоза, наприклад, придатні носії включають порошки, капсули і таблетки. За бажання таблетки можуть бути покриті з застосуванням стандартних водних або безводних процедур.
Зв'язуючі агенти, придатні для використання у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, включають (не лише) кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні гуми, наприклад, гуміарабік, альгінат натрію, альгінінову кислоту і інші альгінати, порошковий траган, гуарову гуму, целюлозу і її похідні (наприклад, етил целюлозу, целюлозний ацетат, карбоксиметил целюлозний кальцій, натрієву карбоксиметил целюлозу), полівініл піролідон, метил целюлозу, желатинований крохмаль, гідроксипропіл метил целюлозу, мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.
Приклади придатних наповнювачів для фармацевтичних композицій і дозованих форм включають (не лише) тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошки), мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, манітол, саліцилову кислоту, сорбітол, крохмаль, желатинований крохмаль і їх суміші.
Дезінтегратори можуть бути використані у композиціях винаходу для виготовлення таблеток, що швидко руйнуються у водному середовищі. Надлишок дезінтегратору дозволяє отримати таблетки, які розпадаються у пляшці. Брак може бути недостатнім для руйнування і може вплинути на швидкість і рівень вивільнення активних інгредієнтів з дозованої форми.
Отже, достатня кількість (не занадто велика і не занадто мала, щоб вплинути на вивільнення активних інгредієнтів) може бути використані для формування дозованих форм сполук згідно з винаходом. Кількість дезінтегратора може бути різною залежно від типу рецептури і способу введення і може бути визначена фахівцем. У фармацевтичній композиції можуть бути від приблизно 0,5 до приблизно 15595 або приблизно від 1 до приблизно 595 (за масою) дезінтегратора.
Дезінтегратори, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і дозованих формах винаходу включають (не лише) агар-агар, альгінінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскамелозний натрій, кросповідон, полакриліновий калій, натрію крохмаль гліколат, картопляний або тапіоковий крохмаль і інші крохмалі, желатинований крохмаль, глини і інші альгіни і інші целюлози, гуми або їх суміші.
Змащувачі, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і дозованих формах бо винаходу, включають (не лише) стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбітол, манітол, поліетилен гліколь і інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогеноване рослинне масло (наприклад, арахісове масло, бавовникове масло, соняшникове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло і соєве масло), стеарат цинку, етилолеат, етилсечовина, агар або їх суміші. Змащувачі також включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль синтетичного силікату або їх суміші. Змащувач можна, як варіант, додавати у кількості менше приблизно 1 95 (за масою) фармацевтичної композиції.
Коли водні суспензії і/або еліксири є бажаними для перорального введення, активний інгредієнт у них може бути комбінований з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, кольоровими речовинами, забарвлювачами і якщо бажано, емульгаторами і/або суспендуючими агентами, разом такими розріджувачами, як вода, етанол, пропілен гліколь, гліцерин і їх різні комбінації.
Таблетки можуть бути непокритими або покритими для затримання дезінтеграції і абсорбції у шлунково-кишковому тракті і цим забезпечують дію протягом довшого часу. Наприклад, затримуючим матеріалом може бути гліцерил моностеарат або гліцерил дістеарат. Рецептури для перорального використання можуть також мати форму жорстких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішано з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішано з водою або маслом, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом.
ПАР, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і дозованих формах винаходу включають (не лише) гідрофільні ПАР, ліпофільні ПАР і їх суміші. Можуть бути використані суміш гідрофільних ПАР, суміш ліпофільних ПАР або суміш щонайменше одної гідрофільної ПАР і щонайменше одної ліпофільної ПАР.
Придатна гідрофільна ПАР може взагалі мати значення НІВ щонайменше 10, а придатна ліпофільна ПАР може взагалі мати НІВ не менше приблизно 10. НІВ є емпіричним параметром, що характеризує відносну гідрофільність і гідрофобність неіонних амфіфільних сполук як гідрофільно-ліпофільний баланс. ПАР з нижчим значенням НІ В є більш ліпофільними або гідрофобними і мають більшу розчинність у маслах, а ПАР вищими значеннями НІ В є більш
Зо гідрофільними і мають кращу розчинність у водних розчинах. Гідрофільні ПАР взагалі вважаються сполуками з НІВ більше приблизно 10, а також аніонними, катіонними або цвітеріонними сполуками, для яких НІ В взагалі не застосовують. Ліпофільні (тобто, гідрофобні)
ПАР є сполуками з НІВ не більше приблизно 10. Однак, значення ПАР є приблизним показником, який взагалі використовують у рецептурах промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій.
Гідрофільні ПАР можуть бути іонними або неіонними. Придатні іонні ПАР включають (не лише) алкіламонієві солі; солі фусидної кислоти; жирно-кислотні похідні амінокислот, олігопептиди і поліпептиди; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептиди і поліпептид; ледцитини і гідрогенізовані лецитини; лізолецитини і гідрогеновані лізолецитини; фосфоліпіди і їх похідні; лізофосфоліпіди і їх похідні; карнітинові солі естерів жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ацилактилати; моно- і діацетиловані виннокам'янокислотні естери моно- і дигліцеридів; сукциніловані моно- і дигліцериди; лимонно-кислотні естери моно- і дигліцеридів і їх суміші.
У зазначеній групі іонні ПАР включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди і їх похідні; естерні солі карнітинової жирної кислоти; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ацилактилати; моно- і діацетиловані естери виннокам'яної кислоти, моно- і дигліцериди; сукциніловані моно- і дигліцерид; лимонна кислота, виннокам'янокислотні естери моно- і дигліцеридів; і їх суміші.
Іонні ПАР можуть бути іонізованими формами лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцеролу, фосфатидної кислот, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцеролу, лізофосфатидної кислоти, лізофосфатидилсерину, РЕС-фосфатидилетаноламіну, РМР- фосфатидилетаноламіну, лактилінових естерів жирних кислот, стеароїл-2-лактилату, стеароїллактилату, сукцинілованих моногліцеридів, моно/діадцетилованих винно-кам'яно- кислотних естерів моно- і дигліцеридів, лимонно-кислотних естерів моно/дигліцеридів, холі- лсаркозину, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристану, пальмітату, олеату, рицино- леату, лінолеату, ліноленату, стеарату, лаурил сульфату, терацецил сульфату, докузату, лауроїл карнітинів, пальмітоїл карнітинів, міристоїл карнітині і їх солей і сумішей.
Гідрофільні неіонні ПАР можуть включати (не лише) алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; 60 алкілтіоглюкозиди; лаурил макроголгліцериди; поліоксиалкілен алкіл-етери, наприклад,
поліетилен гліколеві алкіл-етери; поліоксиалкілен алкілфеноли, наприклад, поліетилен гліколь алкіл феноли; поліоксиалкілен алкіл фенол-естери жирної кислоти, наприклад, поліетилен гліколеві моноестери жирних кислот і поліетилен гліколеві діестери жирних кислот; поліетилен гліколь гліцерол-естери жирної кислоти; полігліцерольні естери жирної кислоти; поліоксиалкілен сорбітанові естери жирної кислоти, наприклад, поліетилен гліколь сорбітан-естери жирної кислоти; гідрофільні трансестерифікаційні продукти поліолю з щонайменше одним членом групи, яку складають гліцериди, рослинні масла, гідрогеновані рослинні масла, жирні кислоти і стероли; поліоксиетилен стероли, їх похідні і аналоги; поліоксиетиловані вітаміни і їх похідні; поліоксиетилен-поліоксипропілен блочні співполімери; і їх суміші; поліетилен гліколь сорбітан- естери жирної кислоти і гідрофільні трансестерифікаційні продукти поліою з щонайменше одним членом групи, яку складають тригліцериди, рослинні масла і гідрогеновані рослинні масла.
Поліолями можуть бути гліцерол, етилен гліколь, поліетилен гліколь, сорбітол, пропілен гліколь, пентаеритритол або сахаориди.
Інші гідрофільні-неїонні ПАР включають (не лише) РЕС-10 лаурат, РЕС-12 лаурат, РЕОС-20 лаурат, РЕС-32 лаурат, РЕС-32 дилаурат, РЕС-12 олеат, РЕС-15 олеат, РЕО-20 олеат, РЕО-20 діолеат, РЕС-32 олеат, РЕС-200 олеат, РЕС-400 олеат, РЕС-15 стеарат, РЕО-32 дистеарат,
РЕС-40 стеарат, РЕС-100 стеарат, РЕС-20 дилаурат, РЕС-25 гліцерил тріолеат, РЕО-32 діолеат, РЕС-20 гліцерил лаурат, РЕС-30 гліцерил лаурат, РЕО-20 гліцерил стеарат, РЕОС-20 гліцерил олеат, РЕС-30 гліцерил олеат, РЕО-30 гліцерил лаурат, РЕС-40 гліцерил лаурат, РЕО- 40 пальмове масло, РЕС-50 гідрогеноване касторове масло, РЕС-40 касторове масло, РЕС-35 касторове масло, РЕО-60 касторове масло, РЕС-40 гідрогеноване касторове масло, РЕС-60 гідрогеноване касторове масло, РЕС-60 кукурудзяне масло, РЕС-6 капрат/каприлатні гліцериди,
РЕС-8 капрат/каприлатні гліцериди, полігліцерил-10 лаурат, РЕС-30 холестерол, РЕС-40 фітостерол, РЕС-30 соєвий стерол, РЕС-20 тріолеат, РЕС-40 сорбітан олеат, РЕС-80 сорбітан лаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, РОЕ-9 лаурил етер, РОЕ-23 лаурил етер, РОЕ-10 олеїл- етер, РОБЕ-20 олеїл-етер, РОЕ-20 стеарил-етер, токоферил РЕС-100 сукцинат, РЕС-24 холестерол, полігліцерил-10 олеат, Тмееп 40, Тмееп 60, моностеарат сахарози, монолаурат сахарози, монопальмітат сахарози, РЕС 100-100 ноніл фенольну серію, РЕС 15-100 октил фенольну серію і полоксамери.
Зо Придатні ліпофільні ПАР включають, наприклад: жирні спирти; гліцерол-естери жирної кислоти; ацетиловані гліцерольні естери жирної кислоти; нижні спиртові естери жирних кислот; пропілен гліколеві естери жирної кислоти; сорбітанові естери жирної кислоти естер; поліетилен гліколь сорбітанові естери жирної кислоти; стероли і стерольні похідні поліокси-етиловані стероли і стерольні похідні; поліетилен гліколь алкільні етери; цукрові естери; цукрові етери; молочно-кислотні похідні моно- і дигліцеридів; гідрофобні трансестерифікаційні продукти поліолу з щонайменше одним членом групи, яку складають гліцериди, рослинні масла, гідрогеновані рослинні масла, жирні кислоти і стероли; маслорозчинні вітаміни/вітамінні похідні; і їх суміші. У цих групах бажані ліпофільні ПАР включають гліцерольні естери жирної кислоти, пропілен гліколеві естери жирної кислоти і їх суміші або є гідрофобними трансестерифікаційними продуктами поліолу з щонайменше одним членом групи, яку складають рослинні масла, гідрогеновані рослинні масла і тригліцериди.
В одному з втілень композиція може включати солюбілізатор для забезпечення високої солюбілізації і/або розчинності сполуку винаходу мінімізації осадження сполуки винаходу. Це може бути особливо важливим для композицій для неперорального введення, наприклад, композицій для ін'єкцій.
Солюбілізатор можна також додавати для підвищення розчинності гідрофільного медикаменту і/або інших компонентів, наприклад, ПАР або підтримувати композицію як стабільний або гомогенний розчин або дисперсію.
Приклади придатних солюбілізаторів включають (не лише): спирти і полібіс-, наприклад, етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли і їх ізомери, гліцерол, пентаеритритол, сорбітол, манітол, транскутол, диметил ізо-сорбід, поліетилен гліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропіл метилцелюлозу і інші целюлозні похідні, циклодекстрини і циклодекстринові похідні; етери поліетилен гліколів з середньою молекулярною масою від приблизно 200 до приблизно 6000, наприклад, тетрагідрофурфуриловий спиртовий РЕС етер (глікофурол) або метокси РЕС; аміди і інші нітрогеновмісні сполуки, наприклад, 2-піролідон, 2-піперидон, епсилон-капролактам, М- алкілпіролідон, М-гідроксиалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід і полівінілпіролідон; естери, наприклад, етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, бо етилбутират, триацетин, пропіленгліколь моноацетат, пропіленгліколь діацетат, епсилон-
капролактон і їх ізомери, 8-валеролактон і його ізомери, р-бутиролактон і його ізомери і інші відомі солюбілізатори, наприклад, диметилацетамід, диметилізосорбід, М-метилпіролідони, монооктаноїн, діетиленглікольмоноетилетер і воду.
Можна використовувати суміші солюбілізаторів. Приклади включають (не лише) триацетин, триетилцитрат, етил олеат, етил каприлат, диметилацетамід, М-метилпіролідон, /М- гідроксиетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропіл метилцелюлозу, гідроксипропіл циклодекстрини, етанол, поліетилен гліколь 200-100, глікофурол, транскутол, пропілен гліколь і диметил ізосорбід. Зокрема, бажаними солюбілізаторами є сорбітол, гліцерол, триацетин, етиловий спирт, РЕС-400, глікофурол і пропіленгліколь.
Кількість солюбілізатору, що може бути включена, взагалі не обмежена. Кількість даного солюбілізатору може бути обмежена до біоприйнятної кількості, яка може бути легко визначена фахівцем. Іноді може бути бажано включати солюбілізатори з надлишком відносно біоприйнятної кількості, наприклад, максимізувати концентрацію медикаменту, з видаленням надлишку солюбілізатору перед введенням композиції пацієнту з використанням звичайних процедур, наприклад, дистиляції або випарювання. Отже, якщо солюбілізатор може бути присутній у масовій пропорції 10 95, 25 У, 50 У, 100 95 або до приблизно 200 95 від повної маси медикаменту і інших ексципієнтів. За бажання, дуже малі кількості солюбілізатору можуть також бути використані, наприклад, 5 95, 1 У5 або менше. Звичайно солюбілізатор може бути присутній у кількості від приблизно 1 95 до приблизно 100 95, бажано, від приблизно 5 956 до приблизно 95 за масою.
Композиція може також включати один або більше фармацевтично прийнятних добавок і ексципієнтів. Такі добавки і ексципієнти включають (не лише) антиадгезиви, антиспінювачі, буфери, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатні добавки, модулятори в'язкості, тонізатори, ароматизатори, забарвлювачі, одоранти, висвітлювачі, суспенгатори, зв'язуючі 25 агенти, наповнювачі, пластифікатори, змащувачі і їх суміші.
Крім того, кислоти або основи можуть бути включені у композицію для сприяння обробці, підвищення стабільності і з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, амінокислотні естери, амоній гідроксид, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, алюмосилікат магнію, синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідрокальцит, алюмогідроксид магнію, діїзопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін, триїзопропаноламін, триметиламін, тріс(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5) тощо. Придатними є основи, які є солями або фармацевтично прийнятними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, акриловою кислотою, адипіновою кислотою, альгіновою кислотою, алкансульфоновою кислотою, амінокислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною кислотою, борною кислотою, бутировою кислотою, карбоновою кислотою, лимонною кислотою, жирними кислотами, мурашиною кислотою, фумаровою кислотою, глюконовою кислотою, гідрохіносульфоновою кислотою, ізоаскорбіновою кислотою, молочною кислотою, малеїновою кислотою, оксаліловою кислотою, пара-бромфенілоульфоновою кислотою, пропіоновою кислотою, р-толуолсульфоновою кислотою, саліциловою кислотою, стеариновою кислотою, бурштиновою кислотою, дубильною кислотою, винно-кам'яною кислотою, тіогліколевою кислотою, толпуолсульфоновою кислотою, сечовою кислотою тощо. Солі поліпротонних кислот, наприклад, фосфат натрію, гідрофосфат динатрію і дигідрофосфат натрію також можуть бути використані. Коли основою є сіль, катіоном може бути будь-який зручний фармацевтично прийнятний катіон, наприклад, амоній, лужні метали, лужно-земельні метали тощо. Приклади можуть включати (не лише) натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
Придатними є фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні кислоти. Приклади придатних неорганічних кислот включають гідрохлорну кислоту, гідробромну кислоту, гідройодну кислоту, сульфурову кислоту, нітрокислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту тощо.
Приклади придатних органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, бутирову кислоту, карбонову кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, гліконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, оксалілову кислоту, пара-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, р- толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту, винно-кам'яну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсу-льфонову кислоту, сечову кислоту тощо.
Фармацевтичні композиції для ін'єкцій
У деяких втіленнях винахід включає фармацевтичну композицію для ін'єкцій, яка містить сполуку винаходу і фармацевтичний ексципієнт, придатний для ін'єкції. Далі описано компоненти і кількості агентів у композиціях.
Форми, які можуть бути надані композиціям винаходу для ін'єкцій, включають водні або масляні суспензії або емульсії з кунжутним, кукурудзяним, бавовниковим або арахісовим маслом, а також еліксири, манітол, декстрозу або стерильній водний розчин і подібні фармацевтичні носії.
Водні розчини у розсолі також звичайно використовують для ін'єкцій. Можуть бути використані також етанол, гліцерол, пропілен гліколь, рідкий поліетилен гліколь тощо (і їх суміші), циклодекстринні похідні і рослинні масла. Належну текучість можна забезпечити, наприклад, використанням покриття, наприклад, лецитину, для підтримання бажаного розміру часток у дисперсіях, і використанням ПАР. Відвернути дію мікроорганізмів можна застосуванням різних антибактеріальних і антигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбітової кислоти, тимерозалу тощо.
Стерильні ін'єкційні розчини приготовляють введенням сполуки винаходу у потрібній кількості у належний розчинник з різними іншими інгредієнтами, згаданими вище, з подальшими фільтрацією і стерилізацією. Взагалі дисперсії приготовляють доданням різних стерилізованих активних інгредієнті до стерильного носія, який містить базове дісперсійне середовище і інші потрібні інгредієнти з зазначених вище. Стерильні порошки для приготування стерильних ін'єкційних розчинів піддають сушінню у вакуумі і сушінню виморожуванням, отримуючи порошок активного інгредієнту разом з будь-якими додатковими бажаними інгредієнтами з раніше стерилізованого фільтрованого розчину.
Фармацевтичні композиції топічного (наприклад, трансдермального введення) У деяких втіленнях винахід включає фармацевтичну композицію для трансдермального введення, яка містить сполуку винаходу і фармацевтичний ексципієнт, придатний для трансдермального введення. Композиції винаходу можуть мати тверду, напівтверду або рідку форму, придатну для локального або топічного введення, наприклад, желе, водорозчинного желатину, кремів, лосьйонів, суспензій, пін, порошків, шламів, мазей, розчинів, масел, паст, супозиторіїв, спреїв,
Зо емульсій, сольових розчинів, диметилсульфоксидних (ДМСО) розчинів. Взагалі носії з вищими щільностями можуть забезпечити зону для подовженої дії активних інгредієнтів. На відміну від цього розчинна рецептура може забезпечити більше негайну дію активного інгредієнту у вибраній зоні.
Фармацевтичні композиції також можуть включати придатні твердо- або желе-фазні носії або ексципієнти, які є сполуками, що підвищують проникнення або сприяють проходженню терапевтичних молекул через бар'єр вігайшт согпешт шкіри. Відомими є багато таких поліпшуючих проникнення молекул для топічних рецептур. Приклади таких носіїв і ексципієнтів включають (не лише) зволожувачі (наприклад, сечовину), гліколі (наприклад, пропілен гліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту), ПАР (наприклад, ізопропіл міристан і лаурил сульфат натрію), піролідони, гліцерол монолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, целюлозні похідні, желатин і полімери, наприклад, поліетилен гліколі.
Інші типові рецептури для використання у способах винаходу передбачають використання трансдермальних засобів ("накладок"). Такі трансдермальні накладки можуть бути використані для створення безперервної або переміжної інфузії сполуки винаходу у контрольованій кількості, з іншим агентом або без нього.
Конструкція і використання трансдермальних накладок для доставки фармацевтичних агентів є відомими, (див., наприклад, патенти США 5023252, 4992445 і 5001139). Такі накладки можуть бути виготовлені для безперервного, імпульсного або за вимогою введення фармацевтичних агентів.
Фармацевтичні композиції для інгаляції
Композиції інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, описані вище.
Композиції бажано вводити перорально або назальним респіраторним шляхом для локального або системного результату. Композиції у фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути розпилення з використанням інертних газів. Розпилені розчини можуть бути інгальовані безпосередньо з розпилювача або цей пристрій може бути приєднаний до лицьової маски або 60 до дихальної машини позитивного тиску переміжної дії.
Розчини, суспензії або порошкові композиції можуть бути введені, бажано, перорально або назально, з пристрою, що подає рецептуру належним чином.
Інші фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції можуть також бути приготовлені з композицій, описаних тут, і одного або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, придатних для під'язичного, букального, ректального, ендостального, інтраокулярного, інтраназального, епідурального або інтраспинального введення. Препарати для таких фармацевтичних композицій є добре відомими. Див., наприклад, Апдегхоп, Ріпйр О.; Кпобреп, Чатев5 Е.; Тгоцітап, М/Шіат с, еав.,
Напароок ої Сіїпіса! Огид Оаїа, Тепій Едйіоп, МсаСтгам/-НІЇЇ, 2002; Ргаїї апа Тауїог, едв., Ргіпсіріе5 ої Огид Асійоп, Тпіга Едйіоп, Спигспії! Гіміпудвіоп, Мем Могїк, 1990; Каї2ипо, єд., Вавіс апа Сіїіпіса!
РПпаптасоїоду, Міпій Еайіоп, МесСтам Ні, 20037у0б9; Соодтап ап Сіїтап, ейв., Те
РіПаптасоїодіса! Вабзіз ої ТНегарешіісвх, Тепій Еаййоп, МесСтам НіїЇ, 2001; Ветіпдюп:
Ріпаптасешіса! бсіепсе5, 201 Ей. Гірріпсой УМУШіате й ММУйКіп5., 2000; Мапіпадає, Те Ехіга
Рпаптасоровєїа, Тпіпу-зесопа Еайіоп (Те Ріагтасеціїса! Ргез5, І опаоп, 1999); всі ці джерела включено посиланням.
Введення сполуки або фармацевтичної композиції винаходу може бути проведене будь- яким способом, який забезпечує доставку сполук у місце їх дії. Ці способи включають пероральне введення, інтрадуоденальне введення, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, інтраартеріальні, підшкірні, внутрішньом'язові, інтраваскулірні, інтраперитонеальні ін'єкції або інфузії), топічне (наприклад, трансдермальною накладкою), ректальне, введення катетером або стентом або інгаляцією. Сполуки можуть також бути введені інтраадипозно або інтратекально.
Кількість сполуки для введення залежить від ссавця, що отримує лікування, важкості розладу або стану, швидкості введення, типу сполуки і міркувань лікаря. Ефективна доза становить від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, бажано, від приблизно 1 до приблизно 35 мг/кг/ день, одиночними або розділеними дозами. Для людини масою 70 кг це становитиме приблизно 0,05-7 г/день, бажано, від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день.
У деяких випадках, можуть бути достатніми дози нижче нижньої межі, а в інших випадках
Ко) потрібні значно більші дози, без будь-яких шкідливих побічних явищ. Такі великі дози можна ділити на меші і вводити через день.
У деяких втіленнях сполуку винаходу вводять одиночними дозами. Звичайно такі введення проводять ін'єкцією, наприклад, внутрішньовенно, для швидкого введення агента. Придатними є і інші способи введення. Одиночні дози сполуки винаходу можуть також бути використані для лікування гострих станів.
У деяких втіленнях сполуку винаходу вводять багатьма дозами, а саме, один, два, три, чотири, п'ять, шість або більше разів на день. Таке дозування можна проводить приблизно один раз на місяць, один раз на два тижні, один раз на тиждень або через день. В іншому втіленні сполуку винаходу і інший агент вводять разом від приблизно одного разу на день до приблизно 6 разів на день. В іншому втіленні введення сполуки винаходу і агенту триває менше приблизно 7 днів. У ще одному втіленні введення триває більше приблизно 6, 10, 14, 28 днів, двох місяців, шести місяців або одного року. У деяких випадках безперервне дозування проводять стільки часу, скільки потрібно.
Введення агентів винаходу може тривати стільки, скільки необхідно. У деяких втіленнях агент винаходу вводять протягом більше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 або 28 днів. У деяких втіленнях агент винаходу вводять протягом менше 28, 14, 7,6, 5, 4, 3, 2 або 1 днів. У деяких втіленнях агент винаходу вводять хронічно і безперервно, наприклад, для лікування хронічних станів.
Ефективну кількість сполуки винаходу можна вводити одиночними або множинними дозами будь-якими рівноцінними шляхами введення агентів, включаючи ректальне, букальне, інтраназальне і трансдермальне введення, інтраартеріальною ін'єкцією, внутрішньовенно, інтраперитонеально, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, топічно або інгаляцією.
Композиції винаходу можна також вводити через імпрегнований або покритий пристрій, наприклад, стент або введений в артерію циліндричний полімер. Такі способи введення можуть, наприклад, допомогти у відверненні або полегшенні рестенозу з використанням таких процедур, як, наприклад, балонна ангіопластика. Не звертаючись до теорії, можна вважати, що сполуки винаходу можуть уповільнювати або пригнічувати міграцію і проліферацію клітин м'язів в артеріальну стінку, які сприяють рестенозу.
Сполуку винаходу можна вводити, наприклад, локально через розпорку стенту, з стентового 60 трансплантату, з трансплантатів або з оболонки або кожуху стенту. У деяких втіленнях сполуку винаходу змішують з матрицею, якою може бути полімерна матриця, і яка може зв'язувати сполуку з стентом. Полімерні матриці, придатні для цього, включають, наприклад, лактонові поліестери або співполіестери, наприклад, полілактид, полікапролактонгліколід, поліортоестери, поліангідриди, поліамінокислоти, полісахариди, поліфосфазени, полі(етер-естерні) співполімери (наприклад, РЕОРІ ГА); полідиметилсилоксан, полі(етилен-вінілацетат), акрилатні полімери або співполімери (наприклад полігідроксиетил метилметакрилат, полівініл піролідинон), флуоровані полімери, наприклад, політетрафлуоретилен і целюлозні естери.
Придатні матриці можуть бути не здатними або здатними розкладатись з часом, вивільняючи сполуку або сполуки. Сполуки винаходу можуть бути нанесені на поверхню стенту різними способами, наприклад, покриттям зануренням/обертанням, наприскуванням, зануренням і/або щіткою. Сполуки можуть бути нанесені у розчиннику і розчинник може бути потім випарений, з утворенням шару сполуки на стенті. В іншому варіанті сполука може бути закріплена у тілі стенту або трансплантату, наприклад, у мікроканалах або мікропорах. У випадку трансплантату, сполук дифундує з тіла стенту контактуючої артеріальної стінки. Такі стенти можуть бути приготовлені зануренням стенту з такими мікропорами або мікроканалами у розчин сполуки винаходу у придатному розчиннику з подальшим випарюванням розчинника.
Надлишок медикаменту на поверхні стенту може бути видалений додатковим змиванням. В іншому втіленні сполуки винаходу можуть бути ковалентно з'єднані з стентом або трансплантатом. Може бути використаний ковалентний зв'язуючий елемент, який розкладається іп мімо і забезпечує вивільнення сполуки винаходу. Для цього може бути використаний будь-який біолабільний зв'язок, наприклад, естером, амідом або ангідридом.
Сполуки винаходу можуть також бути введені інтраваскулярно з балону під час ангіопластики.
Можливим є екстраваскулярне введення сполук через перикард або адвенціальним введенням для зниження рестенозу.
Різні стентові пристрої описано, наприклад, у патентах США 5451233, 5040548, 5061273; 5496346; 5292331; 5674278; 3657744; 4739762; 5195984; 5292331; 5674278; 5879382; 6344053, включених посиланням.
Сполуки винаходу можна вводити у дозах. Відомо, що завдяки різноманітності суб'єктів для оптимальної терапії необхідно варіювати фармакокінетику сполук, індивідуалізувати режими дозування. Дозування сполуки винаходу може бути виявлене у процесі експериментування.
Коли сполуку винаходу вводять у композиції, що включає один або більше агентів і агент має коротше напівжиття, ніж сполука винаходу, одиниці дозованих форм цього агенту і сполуки винаходу можуть бути відповідним чином кориговані.
Фармацевтична композиція згідно з винаходом може, наприклад, мати форму, придатну для перорального введення, тобто форму таблетки, капсули, пігулки, порошку, рецептури з затриманим вивільненням, суспензії для парентеральних ін'єкцій як стерильного розчину, суспензії або емульсії для топічного введення як мазі або крему або для ректального введення супозиторієм. Фармацевтична композиція може мати форму одиничної дози, придатної для одиночного введення точною дозою.
Фармацевтична композиція включає звичайні фармацевтичні носії або ексципієнти і сполуку винаходу як активний інгредієнт. Крім того, вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тощо.
Типові форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активної сполуки у стерильних водних розчинах, наприклад, водному пропілен гліколі або розчинах декстрози. Такі дозовані форми можуть буферовані.
Активність сполуки винаходу може бути визначена описаними далі процедурами і процедурами, описаними у прикладах. Активність кінази оцінюють вимірюванням вмісту у-р- фосфату з у-ЗрР-АТФ у М-терміналі позначеного Ніх субстрату, експресованого у Е. сої і очищеного звичайними способами у присутності кінази. Аналіз проводять 96-комірковому поліпропіленовому планшеті. Інкубаційна суміш (100 мкл) включає 25 мМ Нерев, рН 7,4,10 мМ
МОСІ», 5 мМ Р-гліцеролфосфат, 100 мкМ Ма-ортоваданит, 5 мМ ОТТ, 5 нМ кіназу і 1 мкм субстрат. Інгібітори суспендують у ДМСО і всі реакції, включаючи контрольні, проводять у кінцевій концентрації 1 96 ДМСО.
Реакції ініціюють доданням 10 мкм АТФ (з 0,5 імп. у-ЗР-АТф/комірка) і інкубують при зовнішній температурі 45 хвил. Додають однаковий об'єм 25 95 ТСА для припинення реакції і осадження протеїнів. Осаджені протеїни захоплюються скловолоконними фільтрувальними платами В і надлишок міченого АТФ змивають Тотіес МАСН І збирають. Планшети залишають сохнути у повітрі, потім додають 30 мкл/комірка РасКага Місгозсіпі 20 і планшети зчитують з використанням РаскКага ТорсСоипі.
Винахід також включає комплекти. Комплект включає сполуку або сполуки винаходу, описані тут, у відповідній упаковці з текстом, який може включати інструкції з застосування, дані клінічних випробувань, перелік побічних ефектів тощо. Такі комплекти можуть також включати інформацію, наприклад, про посилання на літературу, пакувальні матеріали, дані випробувань іМабо підсумки, які вказують на дію і/або переваги композиції і/або вказують дозування, введення, побічні ефекти, взаємодію з медикаментами або іншу корисну інформацію. Така інформація може базуватись на результатах різних досліджень, наприклад, на експериментальних тваринах з використанням іп мімо моделей, і досліджень, базованих на клінічних випробуваннях. Комплект може також містити інші агенти. У деяких втіленнях сполука винаходу і агент є окремими композиціями в окремих контейнерах у комплекті.
У деяких втіленнях сполука винаходу і агент утворюють єдину композицію. У комплект можуть бути додані належні упаковки і предмети для використання (наприклад, мірну чашку для рідинних препаратів, фольгову обгортку для мінімізації контакту з повітрям тощо). Комплекти, описані тут, можуть бути надіслані, продані і/або рекламовані для постачальників, а також лікарів медсестер, фармакологів, офіційних персон тощо. Комплекти можуть також, у деяких втіленнях, надходити у продаж безпосередньо для споживача.
СПОСОБИ
Винахід також включає способи використання сполук або фармацевтичних композицій винаходу у лікуванні хворобливих станів, включаючи (не лише) хвороби, пов'язані з дисфункцією одного або більше типів кінази РІЗ. Опис станів і розладів, опосередкованих активністю кінази РІЗ можна знайти у УМО 01/81346, включеному посиланням.
Способи лікування включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. В одному з втілень винахід включає спосіб лікування запального розладу, включаючи аутоїмунні хвороби у ссавців. Цей спосіб включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. Приклади аутоїмунних хвороб включають (не лише) гострий дисемінований енцефаломієліт (АСЕМ), хворобу Адцисона, синдром антифосфоліпідного антитіла (АР5), апластичну анемію, аутоїмунний гепатит, черевну хворобу, хворобу Крона, цукровий діабет (тип 1), синдром Гудпастора, хворобу Грейвза, ідеопатичний поліневрит (585),
Зо хворобу Хашимото, еритематоз, множинний склероз, тіабзіпепіа дгамі5, синдром опсоклонії міоклонії (ОМ5), оптичний неврит, тироїдит Орда, емфігус, поліартрит, первинний біліарний цироз, псоріаз, ревматоїдний артрит, синдром Рейтера, артерит Такаясу, скроневий артерит
Сартерит гігантських клітин"), теплу аутоїмунну гемолітичнуанемію, грануломатоз Вегенера, облисіння, хворобу Шагаса, хронічний синдром втоми, дисаутотомію, ендометріоз, гідраденіт, інтерстиціальний цистит, нейроміотонію, саркоїдоз, склеродермію, виразковий коліт, вітіліго і вульводинію. Інші розлади включають кісткові ресорбційні розлади і тромбоз.
У деяких втіленнях спосіб лікування запальних або аутоїмунних хвороб включає введення суб'єкту (наприклад, ссавцю) терапевтично ефективної кількості одної або більше сполук винаходу, які селективно пригнічують РІЗК-5 і/або РІЗК-у порівняно з усіма іншими типами кіназ
РІЗ. Таке селективне пригнічення РІЗК-8 і/або РІЗК-у може бути корисним для лікування будь- якої з хвороб або станів, описаних тут. Наприклад, селективне пригнічення РІЗК-5 може пригнічувати запальні реакції, пов'язані з запальними хворобами, аутоїмунною хворобою або хворобами, пов'язаними з небажаної імунною реакцією, включаючи (не лише) астму, емфізему, алергію, дерматит, ревматоїдний артрит, псоріаз, червоний вовчак або несприяття трансплантату реципієнтом.
Селективне пригнічення РІЗК-5 може сприяти відновленню у запальних або небажаних імунних реакціях без супроводжуючого зниження здатності знижувати бактеріальну, вірусну іМабо грибкову інфекцію. Селективне пригнічення РІЗК-8 і РІЗК-у може бути корисним у пригніченні запальної реакції у суб'єкта до більшої міри, ніж це забезпечується інгібіторами, що селективно пригнічують РІЗК-5 або РІЗК-у окремо. В одному з аспектів один або більше способів згідно з винаходом є ефективними у зниженні продукування специфічних до антигену антитіл іп мімо у приблизно 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або приблизно 1000 разів або більше. В іншому аспекті один або більше способів згідно з винаходом ефективно знижує продукування специфічних до антигену ІДдОЗ і/або ІДОМ іп мімо у приблизно 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або приблизно 1000 разів або більше.
В одному з аспектів один або більше способів згідно з винаходом ефективно послаблюють симптоми, пов'язані з ревматоїдним артритом, включаючи (не лише) зменшення опухання бо суглобів, зниження у сироватці рівня антиколагену і/або зниження патології у суглобі,
наприклад, ресорбції кістки, пошкодження зв'язок, панусу і/або запалення. В іншому аспекті способи згідно з винаходом ефективно знижують запалення щиколотки на щонайменше приблизно 2 95, 5 90, 10 90, 15 95, 20 95, 25 9Ув, ЗО бо, 50 95, 60 95 або приблизно 75 925 - 90 95. В іншому аспекті способи ефективно знижують запалення коліна на щонайменше приблизно 2 95,
Боб, 1095,15 905, 20 95, 25 Уо, ЗО Ус, 50 95, 60 95 або приблизно 75 95 - 90 95 або більше. В іншому аспекті способи згідно з винаходом ефективно знижують у сироватці рівень колагену антитипу ІЇ на щонайменше приблизно 10 95, 12 95, 15 95, 20 95, 24 95, 2595, 30 95, 35 Зо, 20 о, 60 95, 75 о, 80 9», 86 9», 87 95 або приблизно 90 95 або більше. В іншому аспекті способи згідно з винаходом ефективно знижують гістопатологію щиколотки на приблизно 5 95, 10 95, 15 95, 20 У, 25 Ус, 30 95, 40 96, 50 90, 60 Зо, 75 У, 80 У, 90 95 або більше. В іншому аспекті способи згідно з винаходом ефективно знижують показники гістопатології коліна на приблизно 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 25 9б, 30 то, 40 то, 50 то, 6о0 Зо, 75 У, 80 то, 90 95 або більше.
В інших втіленнях винахід включає способи використання сполук або фармацевтичних композицій у лікуванні респіраторних хвороб, включаючи (не лише) хвороби долей легенів, плевральної порожнини, бронхіальних труб, трахей, верхнього респіраторного тракту або нервів і м'язів для дихання. Наприклад, ці способи дозволяють лікувати обструктивну пульмонарну хворобу. Хронічна обструктивна пульмонарна хвороба (СОР) є загальним терміном для групи респіраторних хвороб, які характеризуються перешкоджанням або обмеженням дихання.
Станами, що відповідають цьому терміну, хронічний бронхіт, емфізема і бронхоектаз.
В іншому втіленні сполуки, описані тут, використовують для лікування астми. Крім того, сполуки або фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути використані для лікування ендотоксемії і сепсису. В одному з втілень сполуки або фармацевтичні композиції, описані тут, використовують для лікування ревматоїдного артриту (КА). У ще одному втіленні, сполуки або фармацевтичні композиції, описані тут, використовують для лікування контактного або атопічного дерматиту. Контактний дерматит включає подразнювальний дерматит, фототоксичний дерматит, алергічний дерматит, фотоалергічний дерматит, контактну уртикарію, системний контактний дерматит тощо. Подразнювальний дерматит можу виникати внаслідок надмірної дії речовин на шкіру, чутливу до деяких речовин. Атопічний дерматит, який іноді називають екземою, типом атопічної шкірної хвороби.
Зо Винахід також стосується способів лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, які включають введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. У деяких втіленнях зазначений спосіб стосується лікування раку, наприклад, гострої мієлоїдної лейкемії, раку тимусу, мозку, легенів, сквамозних клітин, шкіри, ока, ретинобластоми, інтраокулярної меланоми, раку ротової порожнини і глоточної перепонки, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, грудей, шийки матки, голови, шиї, нирки, печінки, яєчника, простати, колоректального, стравоходу, яєчок, гінекологічного, раку щитовидної залози, ЦНС, ПНС, викликаного СНІД (наприклад, лімфоми і саркоми Капосі) або викликаного вірусом раку. У деяких втіленнях зазначений спосіб стосується лікування неракових гіперпроліферативних розладів, наприклад, доброякісні гіперплазії шкіри (наприклад, псоріазу), рестенозу або простатиту (наприклад, доброякісного розростання простати (ВРН)).
Винахід також стосується способу лікування хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. У деяких втіленнях зазначений спосіб призначено для лікування хвороб, вибраних з групи, яку складають пухлинний ангіогенез, хронічна запальна хвороба, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кишкова хвороба, шкірні хвороби, наприклад, псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, ретинопатія підлітків, вікова макулярна дегенерація, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенів, підшлункової залози, простати, товстої кишки і епідермоїду.
Пацієнти, які можуть отримувати лікування сполуками винаходу або фармацевтично прийнятної сіллю, естером, проліками, сольватом, гідратом або похідною зазначеної сполуки згідно з способами винаходу, є, наприклад, пацієнтами з діагнозованим псоріазом; рестенозом; атеросклерозом; ВРН; раком грудей, наприклад, проточної карциноми у тканині протоку молочної залози, медулярною карциномою, колоїдними карциномами, тубулярними карциномами і запальним раком грудей, яєчника, включаючи епітеліальні пухлини яєчника, наприклад, аденокарциному у яєчнику і аденокарциному, що мігрувала з яєчника у черевну порожнину; раком матки; раком шийки матки, наприклад, аденкарциномою у сервікальному епітелії, включаючи карциному сквамозних клітин і аденокарциному; раком простати, 60 наприклад, вибраним з групи, яку складають аденокарцинома або аденокарцинома, що мігрувала у кістку; раком підшлункової залози, наприклад, епітеліальної карциномою у підшлунковому тракті і аденокарциномою тканини у підшлунковому тракті; раком сечового міхура, наприклад, перехідною карциномою клітин у протоці сечового міхура, уротеліальної карциноми (перехідними клітинними карциномами, пухлинами уротеліальних клітин, що вистилають сечовий міхур, карциномами сквамозних клітин, аденокарциномами і раками малих клітин; лейкемією, наприклад, гострою мієлоїдною лейкемією (АМІ), гострою лімфоцитною лейкемією, хронічною лімфоцитною лейкемією, хронічною мієлоїдною лейкемією, волосяно- клітинною лейкемією, мієлодисплазією, мієлопроліферативними розладами, гострою мієлогенною лейкемією (АМІ), хронічною мієлогенною лейкемією (СМ), мастоцитозом, хронічною лімфоцитозною лейкемією (СІ 3, множинною мієломою (ММ) і мієлодиспластичним синдромом (МО5); раком кістки; раком легенів, наприклад, легеневий рак немалих клітин (М5СІ С), який розділяють на карциному сквамозних клітин, аденокарциноми («і недиференційовані карциноми великих клітин і легеневий рак малих клітин; раком шкіри, наприклад, карциномою базальних клітин, акитинним кератозом, тобто станом, який іноді розвивається у карциному сквамозних клітин; ретинобластомою ока; шкірною або інтраокулярною меланомою; первинним раком печінки (раком, що починається у печінці); раком нирки; раком щитовидної залози, папілірним, фолікулярним, медулярним і анапластичним; пов'язаною з СНІД лімфомою, наприклад, дифізною лімфомою великих В-клітин, імунобластичною лімфомою В-клітин і лімфомою малих нерозщеплених клітин; саркомою
Капосі; викликаними вірусом раками включаючи вірусний гепатит В (НВУ), гепатит С (НСМ) і гепатоклітинну карциному; лімфотропічною лейкемією/лімфомою вірусу типу 1 (НТІМ-1) і дорослих Т-клітин; і папіломним вірусом (НРУ) і раком шийки матки; раками ЦНС, наприклад, первинною пухлиною мозку, включаючи гліоми (астроцитому, анапластичну астроцитому або мультиформну гліобластому), олігодендрогліомою, епендимомою, менінгіомою, лімфомою, шванномою і медулобластомою; раками ПНС, наприклад, акустичною нейромою і злоякісною пухлиною оболонки периферійного нерву (МРМ5Т), включаючи нейрофіброми і шванноми, злоякісні фіброцитоми, злоякісні фіброгістіоцитоми, злоякісну менінгіому, злоякісну мезотеліому і злоякісну змішану пухлину Мулеріану; рак ротової і глоточної порожнини, наприклад, підглоточний рак, рак гортані, назофарингіальний і орофарингеальний рак; раком шлунку,
Зо наприклад, лімфомами, гастростромальними пухлинами і карциноїдними пухлинами; раком яєчок, наприклад, пухлинами ембріонних клітинв (зСТ5), включаючи семіноми і несеміноми і гонадні стромальні пухлини, включаючи пухлини клітин Лейдига і клітин Сертолі; раком тимусу, наприклад, тимомами, тимічними карциномами, хворобою, ходжкіна, лімфомними карциноїдами не Ходжкіна або карциноїдними пухлинами; ректальним раком; і раком прямої кишки.
Винахід також стосується способу лікування діабету у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної. Крім того, сполуки, описані тут, можуть бути використані у лікуванні акне.
Сполуки, описані тут, можуть також бути використані для лікування артеріосклерозу, включаючи атеросклероз. Артеріосклероз є загальним терміном, що описує будь-яке затвердіння середовища або великих артерій. Атеросклерозом є твердіння артерії, викликане атеромними бляшками.
Сполуки, описані тут, можуть бути використані також для лікування гломерулонефриту, який є первинною або вторинною аутоїмунною нирковою хворобою, що характеризується запаленням гломерул. Він може бути безсимптомним або супроводжуватись гематурією і/або протеїнурією. Існують гострий, субгострий або хронічний гломерулонефрити. Причини є інфекційними (бактеріального, вірусного або паразитарного патогенезу), аутоїмунними або паранеопластичними.
Крім того, сполуки, описані тут, можуть бути використані для лікування бурситу, вовчаку, гострого дисемінованого енцефаломієліту (АБЕМ), хвороби Аддисона, синдрому антифосфоліпідного антитіла (АРБ5), апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, черевної хвороби, хвороби Крона, цукрового діабету (типу 1), синдрому Гудпастора, хвороби Грейвза, синдрому Гієна-Барре (585), хвороби Хашимото, запальної кишкової хвороби, червоного вовчаку туазійетіа дгамі5, опсоклоно-міоклонного синдрому (ОМ5), оптичного невриту, тироїдиту Орда, остеоартриту, увеоретиніту, пемфігусу, поліартриту, первиннного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артериту Такаясу, скроневого артериту, теплої аутоімунної гемолітичної анемії, грануломатозу Вегенера, загального облисіння, хвороби Чагаса, синдрому хронічної втоми, дизаутономії, ендометріозу, гідрогеніту, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, саркоїдозу, склеродермії, виразкового коліту, віртіго, вульводирії, апендициту, бо артериту, артриту, блефариту, бронхіоліту, бронхіту, сервициту, холангіту, холециститу,
хоріоаміоніту, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріоаденіту, дерматоміозиту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гінгівіту, гепатиту, гідраденіту, ілеїту, іриту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, омфаліту, оофориту, орхіту, остеїту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендоніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту або вульвіту.
Винахід також стосується способу лікування серцево-судинної хвороби у ссавців, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної.
Приклади серцево-судинних станів включають (не лише) атеросклероз, рестеноз, васкулярну оклюзію і каротидну обструктивну хворобу.
В іншому аспекті винахід включає способи переривання функції лейкоцитів або переривання функції остеокласту. Цей спосіб включає введення у контакт лейкоциту або остеокласту з кількістю сполуки винаходу, достатньою для порушення їх функцій.
В іншому аспекті винахід включає способи лікування офтальмологічної хвороби введенням одної або більше сполук винаходу або фармацевтичних композицій в око суб'єкту.
Запропоновано способи введення сполуки винаходу очної піпеткою, інтраокулярною ін'єкцією, ін'єкцією у склоподібне тіло, топічно або через використання пристрою елюювання медикаменту, мікрокапсулою, імплантом або мікрофлюїдальним пристроєм. У деяких випадках сполуки винаходу вводять 3 носієм або ексципієнтом, які підвищують інтраокулярне проникнення сполук, наприклад, з маслом і водною емульсією з колоїдними частками, що мають масляну серцевину, оточену проміжною плівкою.
У деяких випадках колоїдні частки включають щонайменше один катіонний агент і щонайменше одну неіїонну ПАР, наприклад, полоксамер, тілоксапол, полісорбат, поліоксіетиленову похідну касторового масла, сорбітановий естер або поліоксил стеарат. У деяк випадках катіонним агентом є алкіламін, третинний алкіл амін, сполука четвертинного амонію, катіонний ліпід, аміноспирт, бігуанідинову сіль, катіонну сполуку або їх суміші. У деяких випадках катіонним агентом є бігуанідинова сіль, наприклад, хлоргекседрин, поліамінопропіл
Зо бігуанідин, фенформін, алкілбігуанідин або їх суміші У деяких випадках сполукою четвертинного амонію є галогенід бензалконію, галогенід ауралконію, центримід, галогенід гекса-децилтриметиламонію, галогенід тетрадецилтриметиламонію, галогенід додецилтриметиламонію, галогенід цетрамонію, галогенід бензетонію, галогенід бегеналконію, галогенід цеталконію, галогенід цететилдиамонію, галогенід цетилпіридинію, галогенід бензодедоцинію, галогенід хінперораліл метенаміну, галогенід міристилалконію, галогенід стеаралконію або їх суміші.
У деяких випадках катіонним агентом є хлорид бензалконію, хлорид лауралконію, бромід бензододецинію, хлорид бензетенію, бромід гексадецилтриметиламонію, бромід тетрадецилтриметиламонію, бромід додецилтриметиламонію або їх суміші.
У деяких випадках масляною фазою є мінеральне масло і світле мінеральне масло, ланцюгові тригліцериди (МСТ), кокосове масло; гідрогеновані масла, включаючи гідрогеноване бавовникове масло, гідрогеноване пальмове масло, гідрогеноване касторове масло або гідрогеноване соєве масло; поліоксиетиленові похідні гідрогенованого касторового масла, включаючи поліоксил-40 гідрогенованого касторового масла, поліоксил-60 гідрогенованого касторового масла або поліоксил-100 гідрогенованого касторового масла.
Винахід також включає способи модуляції активності кінази контактуванням кінази з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб модулювати активність кінази. Модуляція може пригнічувати або активувати активність кінази. У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази контактуванням кінази з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази.
У 40 деяких втіленнях, винахід включає способи пригнічення активності кінази у розчині контактуванням зазначеного розчину з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази іп зазначеному розчині. У деяких втіленнях винахід включає способи пригнічення активності кінази у клітині контактуванням зазначеної клітини з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеній клітині.
У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази у тканині контактуванням зазначеної тканини з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеній тканині. У деяких втіленнях винахід включає способи бо пригнічення активності кінази в організмі контактуванням зазначеного організму з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеному організмі. У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази у тварини контактуванням зазначеної тварини з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеної тварини. У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази у ссавця контактуванням зазначеного ссавця з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеного ссавця.
У деяких втіленнях винахід включає способи пригнічення активності кінази у людини контактуванням зазначеної людини з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою, щоб пригнічувати активність кінази у зазначеної людини.
У деяких втіленнях 95 активності кінази після контакту кінази з сполукою винаходу становить 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 90, 95 або 99 95 активності кінази за відсутності зазначеного контакту.
У деяких втіленнях кіназа є ліпідною кіназою або протеїновою кіназою. У деяких втіленнях кіназу вибрано з групи, яку складають кіназа РІЗ, включаючи різні ізоформи, наприклад, кіназу
РІЗ Ф, кіназу РІЗ Д, кіназу РІЗ у, кіназу РІЗ 55 ОМА-РК; ттТог; АБІ, МЕСЕК, рецептор Ерпгіп В4 (ЕрпВ4); рецептор ТЕК кінази тирозину (ТІЕ2); ЕМ5-кіназа тирозину З (РІ Т-3); рецептор тромбоцитного фактора росту (РОСЕК); КЕТ; АТМ; АТК; 5 мІ-1; НеК; 5гс; рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК); комплект; інсуліновий рецептор (ІК) і ІСЕК.
Винахід також включає способи модуляції активності кінази РІЗ контактуванням кінази РІЗ з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою для модуляції активності кінази РІЗ.
Модуляція може пригнічувати або підвищувати активність кінази РІЗ. У деяких втіленнях винахід включає способи пригнічення активності кінази РІЗ контактуванням кінази РІЗ з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою для пригнічення активності кінази РІЗ.
У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази РІЗ. Таке пригнічення може мати місце у розчині, у клітині, що експресує одну або більше кіназ РІЗ, або в організмі, що експресує одну або більше кіназ РІЗ. У деяких втіленнях винахід надає способи пригнічення активності кінази РІЗ у тварини (включаючи ссавців, наприклад, людину) контактуванням кінази РіЗ з такою кількістю сполуки винаходу, яка є достатньою для пригнічення активності кінази РІЗ у зазначеній тварині.
Зо КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ
Винахід також включає способи комбінованих терапій, в яких агент, здатний модулювати іншими шляхами або інші компоненти такого ж шляху або навіть декілька бажаних ферментів, що перекриваються за їх дією, використовується у комбінації з сполукою винаходу або її фармацевтично прийнятною сіллю, естером, проліками, сольватом, гідратом або похідною. В одному з аспектів така терапія включає (не лише) комбінацію сполуки згідно з винаходом з хіміотерапевтичними агентами, терапевтичними антитілами і радіаційним лікуванням для отримання синергічного або додаткового ефекту.
В одному з аспектів сполуки або фармацевтичні композиції винаходу можуть створювати синергічну або додаткову ефективність при введенні у комбінації з агентами, пригнічують продукування або активність ІДЕ. Така комбінація може знизити небажані наслідки високого рівня ІДЕ, пов'язаного з використанням одного або більше інгібіторів РІЗКб, якщо це має місце.
Це може бути, зокрема, корисним у лікуванні аутоїмунних і запальних розладів (АЮ), наприклад, ревматоїдного артриту. Крім того, введення інгібіторів РІЗК8 або РІЗК8В/у згідно з винаходом у комбінації з інгібіторами ттТОЕ може також створити синергію шляхом поліпшення пригнічення РІЗК.
В іншому аспекті винахід включає комбіноване лікування хвороби, пов'язаної з РІЗК8, яке включає введення інгібітору РІЗК8 і агента, що пригнічує продукування або активність ІДЕ. Інші типові інгібітор РІЗК8 також є придатними для цієї комбінації, як описано, наприклад, у патенті
США 6 800 620. Таке комбіноване лікування є, зокрема, корисним для лікування аутоімунних і запальних хвороб (АЮ), включаючи (не лише) ревматоїдний артрит.
Агенти, що пригнічують продукування ІДЕ, є відомими і включають (не лише) одне або більше ТЕ!І-9874.2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенілацетамід)бензойну кислоту, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто рапалоги), інгібітори ТОКСІ і ТОКСІ2 і будь-які інші сполуки, що пригнічують тТОКс1 і тТОкКсС2. Агенти, що пригнічують активність ІДЕ, включають, наприклад, анти-ІДЕ антитіла, наприклад, Отаїїцумаб і ТМХ-901.
Для лікування аутоімунних хвороб сполуки винаходу або фармацевтичні композиції можуть бути використані у комбінації з традиційними медикаментами, включаючи (не лише) Епрге!їФ),
КетісадеФф, Нитігафт, АмопехФб і Керік». Для лікування респіраторних хвороб сполуки винаходу або фармацевтичні композиції можуть бути введені у комбінації з традиційними 60 медикаментами, включаючи (не лише) ХоїаїгФ), АдмаїгФ), зіпушіаїмке і Зрігімаф).
Сполуки винаходу можуть бути приготовлені разом або введені у комбінацію з іншими агентам, здатними полегшувати симптоми запальних станів, наприклад, енцефаломієліту, астми і інших хвороб, описаних тут. Ці агенти включають нестероїдні анти-запальні медикаменти (М5ЗАЇІЮ), наприклад, ацетилсаліцилову кислоту; ібупрофен; напроксен; індометацин; набуметон; толметин тощо. Кортикостероїди використовують для зниження запалення і пригнічення активності імунної системи. Найбільш поширеним медикаментом цього типу є преднізолон. Хлорхін (АгаІеп) або гідроксихлорхін (Ріадцепії) можуть також бути дуже корисними у лікування вовчаку. їх найчастіше використовують для лікування шкірних і суглобних симптомів вовчаку. Азатіоприн (Ітигап) і циклофосфамід (СуїоКсап) пригнічують запалення і сприяють пригніченню імунної системи. Інші агенти, наприклад, метотрексат і циклоспорин, використовують для контролю симптомів вовчаку. Антикоагулянти використовують для відвернення швидкого згортання крові. Вони відрізняються від аспірину дуже малими дозами, що запобігає злипанню тромбоцитів.
В іншому аспекті винах також стосується фармацевтичної композиції для пригнічення абнормального росту клітин у ссавців, яка включає сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, естер, проліки, сольват, гідрат або похідну у комбінації з антираковим агентом (наприклад, хіміотерапевтичним агентом). Хіміотерапевтичні агенти є добре відомими і можуть бути використані у комбінації з сполуками винаходу.
У деяких втіленнях хіміотерапевтичні агенти вибирають з групи, яку складають мітотичні інгібітори, алкілувальніа агенти, анти-метаболіти, стандартні антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоїзомерази, модифікатори біологічних реакцій, анти-гормони, інгібітори ангіогенезу і анти-андрогени. Необмежуючими прикладами хіміотерапевтичні агенти, цитотоксичні агенти і непептидні малі молекули, наприклад, СіІеемес (іматиніб мезилат), МеЇІсаде (бортезоміб), Сазодех (бікалутамід), Іге55а (геїтиніб) і Аагіаміцин, а також як хіміотерапевтичні агенти реципієнта. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілувальні агенти, наприклад, тіотера і циклофосфамід (СУТОКСАМ М); алкіл сульфонати, наприклад, бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, наприклад, бензодопа, карбокон, метуредопа і уредопа; етиленіміни і метила-меламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфогамід, триетилентіофосфамід і триметилоломеламін;
Зо нітрогенний іприт, наприклад, хлорамбуцил, хлор-нафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новебікін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітросечовина, наприклад, кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, наприклад, аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактинооміцин, калікеаміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, Сазодех "м, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-1-норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенольна кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; анти-метаболіти, наприклад, метотрексат і 5-флуорурацид (5-
ЕМ); аналоги фолісвої кислоти, наприклад, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, наприклад, флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, наприклад, анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дідеоксиуридин, доксифуридин, еноцитабін, флоксуридин, андрогени, наприклад, калустерон, дромостанолон пропіонат, епітостанол, мепітостан, тестолактон; анти-адренали, наприклад, аміноглютетимід, мітотан, трилостан; підкриплювач фолієвої кислот, наприклад, Ффролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінова кислота; амзакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазикон; ельфомітрин; еліптиній ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітокуазон; мітоксантрон; молідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РЗК.К "М; разоксан; сизофран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазикон; 2,2',2"-трихлортриєтиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад, пацитаксел (ТАХОЇ "м, ВгізіоІ-Муеге Зацірб Опсоіоду, Ргіпсейфоп, М.9.) і доцетаксел (ТАХОТЕКЕ"М, Кпопе-Рошепс Когег, Апіопу, Егапсе); ретинова кислота; еспераміцини; капецитабін; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні сполук, перелічених вище.
Можна додати як придатні хіміотерапевтичні модулятори анти-гормональні агенти, які регулюють або пригнічують дію гормонів на пухлини, наприклад, анти-естрогени, включаючи, наприклад, такі препарати: тамоксифен (МоїЇмадех м), ралоксифен, пригнічуючі ароматазу 4(5)- імідазоли, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, ЇМ 117018, онапристон і тореміфен 60 (Рагевіоп); і анти-андрогени, наприклад, алутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін;
хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, наприклад, цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінолрельбін; навельбін; новатрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; камптотецин-117 (СРТ-11); інгібітор топоїзомерази КЕЗ5 2000; дифлуорметиломітин (ДМФО). За бажання сполуки або фармацевтичні композиції винаходу можуть бути використані у комбінаці з традиційними антираковими медикаментами, наприклад, Негсеріїп?б, АмавіїпФ, Егрйихт, КішхапФб), Тахокю,
АгітідехФ), Тахоїеге і МеІсадеФф).
Винахід також стосується способу використання сполук або фармацевтичних композицій у комбінації з радіаційною терапією для пригнічення абнормального росту клітин або лікування гіперпроліферативного розладу ссавців. Способи радіаційної терапії є відомими і ці способи можуть бути використані у комбінаційній терапії, описаній тут. Введення сполуки винаходу у цій комбінованій терапії є подібними описаним вище.
Радіаційну терапію можна проводити одним з декількох способів або комбінованими способами, включаючи (без обмеження) зовнішньо-променеву терапію, внутрішню радіаційну терапію, імплантовану радіацію, стереотактичну радіохірургію, системну радіаційну терапію, радіотерапію і перманентну або тимчасову інтерстиціальну брахітерапію.
Термін "брахітерапія" тут стосується радіаційною терапію, що здійснюється просторово обмеженим радіоактивним матеріалом, введеним у тіло або поблизу пухлин або іншого місця у тканині при проліферативній хворобі. Цей термін включає піддання дії радіоактивних ізотопів (наприклад А211, І-131, І-125, У-90, Ве-86, Не-188, 5т-153, Ві-212, Р-32 і радіоактивних ізотопів 0). Придатні радіаційні джерела для використання згідно з винаходом включають тверді речовини і рідини. Наприклад, радіаційним джерелом може бути радіонуклід, наприклад,
І-125, І-131, Мр-169, Ії-192 (тверді джерела), або інші радіонукліди, які випромінюють протони, бета-частки, гамма-випромінювання або інше терапевтичне випромінювання. Радіоактивний матеріал може також бути рідким, приготовленим як будь-який розчин радіонуклідів, наприклад, розчин І-125 або 1І-131, або радіоактивна рідина може бути отримана як суспензія у рідині малих часток твердих радіонуклідів, наприклад, А!и-198, У-90. Радіонукліди можуть бути приготовлені як желе або радіоактивні мікросфери.
Зо Не звертаючись до теорії можна припустити, що сполуки винаходу можуть робити абнормальні клітини більш чутливими до обробки радіацією для знищення і/або пригнічення росту таких клітин. Отже, винахід також стосується способу сенсибілізації абнормальних клітин у ссавців до обробки радіацією, який включає введення ссавцю сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної у кількості, яка ефективно сенсибілізує абнормальні клітини до обробки радіацією. Ця кількість сполуки, солі або сольвату у цьому способі може бути визначена засобами, описаними вище.
Сполуки або фармацевтичні композиції винаходу можуть бути використані у комбінації з одною або більше речовинами, вибраними з анти-ангіогенезних агентів, інгібіторів трансдукції сигналу і антипроліферативних агентів.
Анти-ангіогенезні агенти, наприклад, інгібітори ММР-2 (матрична металопротеїназа 2), інгібітори ММР-9 (матрична металопротеїназа 9) і інгібітори СОХ-11 (циклооксигеназа 11) можуть бути використані разом з сполукою винаходу і фармацевтичними композиціями, описаними тут. Прикладами інгібіторів СОХ-І включають СЕЇЕВРЕХ'"М (алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів матричної металопротеїнази описано у МО 96/33172, МО 96/27583, заявці Мо. 97304971.1 (від 8/07/1997), заявці Мо. 99308617.2 (від 29/10/1999), МО 98/07697, МО 98/03516, МО 98/34918, УМО 98/34915, МО 98/33768, МО 98/30566, 1998), європейській публікації 606046, заявці 931 788 (від 28/07/1999), УМО 90/05719,
УМО 99/52910, МО 99/52889, МО 99/29667, РСТ/ВО8/01113, заявці Мо. 99302232.1 (від 25/03/1999), британській заявці Мо. 9912961.1 (від 3/06/1999), тимчасовій заявці США Мо. 60/148,464, патенті США 5 863 949, патенті США 5 861 510 і європейській публікації 780386, включених посиланням.
Бажаними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є ті, що незначно або не пригнічують ММР-1. Більш бажаними є ті, що селективно пригнічують ММР-2 і/або АМР-9 порівняно з іншими матричними металопротеїназами (тобто МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-б6, ММР- 7, ММР-8, ММР-10,
ММР-11, ММР-12 і ММР-13). Деякі окремі інгібітори ММР є корисними для винаходу, а саме, АС- 3340, ВО 32-3555 і 5 13-0830.
Винахід також стосується способу і фармацевтичної композиції для лікування серцево- судинних хвороб у ссавців, який включає певну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідної або ізотопічно міченої похідної і певну кількість одного або більше терапевтичних агентів, що використовуються для лікування серцево-судинних хвороб.
Прикладами препаратів, що використовуються у лікуванні серцево-судинних хвороб є анти- тромбозні агенти, наприклад, простациклін і саліцилати, тромболітичні агенти, наприклад, стрептокіназа, урокіназа, тканинний активатор плазміногену (ТРА) і анізольований активуючий комплекс для плазміногену-стрептокінази (АРБАС), анти-тромбоцитні агенти, наприклад, ацетил-саліцилова кислота (АБ5А) і клопідогрель, вазодилататори, наприклад, нітрати, блокери каналу кальцію, анти-проліферативні агенти, наприклад, колхіцин і алкілувальні агенти, інтеркалаційні агенти, модулятори фактора росту, наприклад, інтерлейкіни, перетворюючий бета-фактор росту і споріднений тромбоцитний фактор росту, моноклональні антитіла, спрямовані проти факторів росту, анти-запальні агенти, як стероїдні, так і не-стероїдні, і інші агенти, що можуть модулювати тонус судин, артеріосклерозну функцію і загоювальні реакції судин, або постопераційні травматичні реакції. Антибіотики можуть також бути включені у комбінації або покриття, включені у винахід. Крім того покриття можуть бути використані для терапевтичної доставки фокально у стінці судини. При веденні активного агента у здатний до розбухання полімер цей активний агент вивільняється після розбухання цього полімеру.
Сполуки, описані тут, можуть бути приготовлені або введені разом з рідинним або твердим тканинним бар'єром, також відомим як змащувач. Приклади тканинних бар'єрів включають (не лише) полісахариди, поліглікани, сепрафільм, інтерсид і гіалуронову кислоту.
Медикаменти, які можуть бути введені разом з сполуками, описаними тут, включають будь- які медикамент, які можна вводити інгаляцією, наприклад, анальгетики, наприклад, кодеїн, дигідроморфін, ерготамін, фентаніл або морфін; ангінальні препарати, наприклад, дільтіазем; антиалергіки, наприклад, кромоглікат, кетотифен або недокроміл; антиінфекційні, наприклад, сергалоспорини, пеніциліни, стрептоміцин, сульфонаміди, тетрацикліни або пентамідин; антигістаміни, наприклад, метапірилен; антизапальні, наприклад, беклометазон, флунізолід, будесонід, типредан, тріамцинолон ацетонід або флутиказон; протикашльові, наприклад, носкапін; бронходилататори, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, фенілефрин, фенілпропаноламін, пірбутерол, репротерол, гімитерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталін, ізоетарин, тулобутерол, орсіпреналін або (-)-
Зо 4-аміно-3,5-дихлор-а-((6-(2-(2-піридиніл)етокси|гексил|-аміно|метил|-бензолметанол; діуретики, наприклад, амілорид; антихолінергетики, наприклад, іпраторій, атропін або окситропій; гормони, наприклад, кортизон, гідрокортизон або преднізолон; ксантини, наприклад, амінофілін, холін теофілінат, лізин теофілінат або теофілін, теофілін і терапевтичні протеїни і пептиди, наприклад, інсулін або глюкагон. Ці медикаменти можуть бути використані у формі солей (наприклад, лужних металів або аміну або як кислото-адитивні солі) або як естери (наприклад, нижчі алкіл естери) або як сольвати (наприклад гідрати) для оптимізації активності і/або стабільності медикаменту.
Інші типові терапевтичні агенти, які можуть бути використані у комбінаційній терапії, включають (не лише) агенти, описані вище для радіаційної терапії, антагоністи гормонів, гормони і фактори їх вивільнення, тироїдні і антитироїдні медикаменти, естрогени і прогестини, андрогени, адренокортикальні гормони; адренокортикальні стероїди і їх синтетичні аналоги; інгібітори синтезу і дії адренокортикальних гормонів, інсулін, пероральні гіпоглікемічні агенти і агенти, що впливають на кальцифікацію і обмін у кістках: кальцій, фосфат, паратироїдний гормон, вітамін 0, кальцитонін, вітаміни, наприклад, водорозчинні вітамін, комплекс вітаміну В, аскорбінову кислоту, розчинні у жирах вітаміни, вітаміни А, К ії Е, фактори росту, цитокіни, хемокіни, агоністи і антагоністи мускаринового рецептора; антихолінестеразні агенти; агенти, що діють на нейром'язові синапси і/або аутономіні ганглії; катехоламіни, симпатоміметичні медикаменти і агоністи або антагоністи адренергічного рецептора; і агоністи і антагоністи рецептора 5-гідрокситриптаміну (5-НТ, серотоніну).
Терапевтичні агенти можуть також включати агенти для болі і запалення, наприклад, гістамін і антагоністи гістаміну, брадикінін і антагоністи брадикініну, 5-гідрокситриптамін (серотонін), ліпідні речовини, що утворюються біоперетворенням продуктів селективного гідролізу мембранних фосфоліпідів, ейкозаноїди, простагландини, тромбоксани, лейкотрієни, аспірин, нестероїдні антизапальні агенти, анальгетики-антипіретики, агенти, що пригнічують синтез простагландинів і тромбоксанів, селективні інгібітори адаптивної циклооксигенази, селективні інгібітори адаптивної циклооксигенази-2, аутакоїди, паракринні гормони, со- матостатики, гастрин, цитокіни, що опосередковують взаємодії, пов'язані з гуморальними і клітинними імунними реакціями, ліпідні аутакоїди, ейкозаноїди, адренергічні агоністи, іпраторій, глюкокортикоїди, метилксантини, блокери каналу натрію, агоністи опіоїдного рецептора, 60 блокери каналу натрію кальцію, стабілізатори мембрани і інгібітори лейкотрієну.
Додаткові терапевтичні агенти включають діуретики, вазопресин, агенти, що діють на ниркову консервацію води, ренін, ангіотензин, агенти лікування ішемії міокарду, антигіпертонічні агенти, інгібітори ферменту перетворення ангіотензину, антагоністи З-адренергічного рецептора, агенти лікування гіперхолестеролемії і агенти лікування дисліпідемії.
Інші придатні терапевтичні агенти включають медикаменти для контролю шлункової кислотності, агенти лікування пептичних виразок, агенти лікування гастроезофагіального рефлюксу, прокінетичні агенти, антиеметики, агенти лікування синдрому подразнення кишечнику, агенти лікування діареї, агенти лікування констипації, агенти лікування запальної кишкової хвороби, агенти лікування біліарної хвороби, агенти лікування панкреатичної хвороби, терапевтичні агенти лікування протозоальних інфекцій, медикаменти лікування малярії, амебіазу, гіардіазу, трихомоназу і/або лейшманіозу, і/або медикаменти для лікування хіміотерапією гельмінтозу.
Інші терапевтичні агенти включають антимікробні засоби, сульфонаміди, триметоприм- сульфаметоксазол ксинолони і агенти лікування інфекцій сечового тракту, пеніциліни, сергалоспорини тощо, Р-лактамові антибіотики, включаючи аміноглікозид, інгібітори синтезу протеїну, медикаменти для хіміотерапії туберкульозу, мікобактеріального комплексу хвороб і лепри, антигрибкові агенти, антивірусні агенти, включаючи неретровірусні агент і антиретровірусні агенти.
Приклади терапевтичних антитіл, які можуть бути комбіновані з сполукою винаходу, включають (не лише) антирецепторні антитіла кінази тирозину (цетуксимаб, панітумумаб, трастуцимаб), анти СО20 антитіла (ритуксимаб, тозитумомаб) і інші антитіла, наприклад, алемтицумаб, беваціцумаб і гемтицумаб.
У способі згідно з винаходом можуть бути використані терапевтичні агенти для імуно- модуляції, наприклад, імуномодулятори, імуноінгібітори, толерогени і імуностимулятори, а також терапевтичні агенти, що діють на кров і кровотворні органи, гематопоетичні агенти, фактори росту, мінерали і вітаміни, антикоагулянти, тромболітики і антитромбозні медикаменти.
Інші терапевтичні агенти, які можна комбінувати з сполукою винаходу, описано у сСоодтап апа Сітапе "Те РНаптасоіодіса! Вазіз ої Тнегарешісв" 10-41 ей. Бу Нагатап, ІГітбріга апа
Сіїтап або РПузісіап'є Ое5К Кеїегепсе, включених посиланням.
Зо Сполуки, описані тут, можуть бути використані у комбінації з описаними вище агентами або іншими придатними агентами, залежно від стану, що підлягає лікуванню. У деяких втіленнях сполуки винаходу вводять разом з іншими агентами, як це описано вище. При використані у комбінованій терапії, сполуки, описані тут, можуть бути введені з другим агентом одночасно або окремо. Таке введення у комбінації може включати одночасне введення двох агентів в одній дозованій формі, 35 одночасне введення в окремих дозованих формах і індивідуальне введення. Отже, сполука, описана тут, і будь-які агенти, описані вище, можуть бути об'єднані в одній дозованій формі і введені одночасно. В іншому варіанті сполука винаходу і будь-який з агентів, описаних вище, можуть бути одночасно введені як окремі рецептури. Сполука винаходу може бути також введена безпосередньо перед будь-яким агентів, описаних вище, або навпаки.
При індивідуальному введенні сполука винаходу і будь-який з агентів, описаних вище можуть бути введені з кількахвилинним або кількагодинним або кількаденним інтервалом.
Приклади і препарати, наведені нижче, ілюструють сполуки винаходу і способи їх приготування. Об'єм винаходу не обмежується цими прикладами і препаратами. У прикладах молекули з одиночним хіральним центром, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш. Молекули з двома або більше хіральними центрами, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиночні енантіомери/діастереомери можуть бути отримані відомими способами.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Синтез 2-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-5- метил-3-о-толілпіридо|2,3-4|піримідин-4(ЗН)-ону (Сполука 1406).
Схема 14. Синтез 2-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|Іпіримідин-1-іл)уметил)-5- метил-3-о-толілпіридо|2,3-4|піримідин-4(ЗН)-ону (Сполука 1406) . снами і: о "Піперидині се мНумеон кон » ЯК. КНЯН. ТеМЛ, ОН
Мо лсоН т» мое 0 веонно ях кімн. Теми. я ериуууюічне змі й: й ї пенкнехннлннннаячи мні, протягом ночі Ї ! уоноттоптовютожтотсотосегосві
А протнгом ночі ій ние флегма
Мей ОМе Мей ОоМе 2 0 год. я 102 13 . їх ся ц н а аочет щ 7 ! Н ШІ чи 2 ! й Й гусоон пиФ А У ТВО ту -ї8 В А 7 А «і птн юю клю нвюютюжатю Ї й с й оно й Й чай
М'МН» 0 ЕОСУНОВІ А зеснжрс Ян свя чи З ї щи кімн. тем. «ТО, 4.5 год, і ; протягом нечі . т а в 104 403 ; ч402
РЩОАСЬ
! мое ве ог
Ши у Мр емо зд, ДОКОМОЇ одме вюнню, М Б
СА н М і ВО С, провном ночі М УМ
ІВ ві янаці Сі Ж і Ї хх З
ТС протягом нові Є Му М, в ' І, | ме КК: ча ше ро он «ВО а і ном (ни п 03 зов ма и 1408 що
ОН тав
До перемішаного розчину 4,4-диметокси-2-бутанону (101) (61 г, 85 95, 0,393 моль), оцтової кислоти (2,2 мл, 0,038 ммоль) і піперидину (3,8 мл, 0,038 моль) у толуолі (150 мл), додають порціями малононітрил (25 г, 0,394 ммоль) протягом 20 хвил. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Отриманий темночервоний розчин промивають НгОо (50 мл), сушать над М9504 і концентрують іп масо, отримуючи бажаний продукт 2-(4,4- диметоксибутан-2-іліден)умалононітрил (102) (70 г, 9995), який використовують у наступній операції.
Амонієвий газ пропускають бульбашками через розчин 102 (32 г, 0,178 ммоль) у МеОнН (500 мл) протягом З год., отриманий червоний розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрують і залишок розподіляють між розчином НСЇІ (2 М, 600 мл) і
ЕТАс (600 мл). Водний шар відділяють і підлужують льодяним концентрованим розчином
Мансо: (600 мл). Тверду речовину осаджують з розчину і збирають фільтрацією, отримуючи бажаний продукт 2-аміно-4-метилнікотинонітрил (103) (3,0 г, 33 9).
Сполуку 103 (5,32 г, 40 ммоль) суспендують у розчині гідроксиду калію (26,88 г, 480 ммоль) у воді (26,85 мл) і ізопропанолі (9,6 мл). Реакційну суміш нагрівають до температури флегми протягом 50 год., потім охолоджують до кімнатної температури і розріджують льодяною водою (100 мл) і нейтралізують концентрованим розчином НСІ до РН - 6-7. Суміш концентрують іп масцо і отриманий залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи етанолом і отримуючи бажаний продукт 2-аміно-4-метилнікотинову кислоту (104) (3,284 г, 54,7 95).
До перемішаного розчину 104 (3,2 г, 21,2 ммоль) у ДМФ (40 мл) і ДХМ (80 мл) додають ЕОСІ (8,12 г, 42,4 ммоль), НОВІ (2,86 г, 21,4 ммоль) і о-толуїдин (4,53 мл, 42,4 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім вливають у воду (120 мл).
Зо Водну фазу екстрагують ДХМ (60 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать над МБО», фільтрують і концентрують. Тверду речовину осаджують з розчину, збирають фільтрацією і сушать, отримуючи бажаний продукт 2-аміно-4-метил-М-о- толілнікотинамід (1401) (3,6 г, 70,4 б).
До суспензії 1401 (1,2 г, 4,96 ммоль) у сухому ТГФ (60 мл) краплями додають бутиллітій (2,5М, 2,38 мл, 5,96 ммоль) під аргоном при -40 "С і перемішують при цій температурі 1 год.
Потім реакційну суміш охолоджують до -78 "С і додають хлорацетил хлорид (0,432 мл, 5,4 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при -78 "С, реакційну суміш вливають у лід-воду (100 мл). ТГФ видаляють іп масисо, тверду речовину осаджують з розчину, збирають фільтрацією і промивають етером, отримуючи бажаний продукт 2-(2-хлорацетамідо)-4-метил-М-о- толілнікотинамід (1402) (890 мг, 56,4 95).
Суміш 1402 (320 мг, 1 ммоль) і фосфорного оксихлориду (20 мл, 214 ммоль) нагрівають при 115С протягом ночі у герметичній трубці. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують іп масио. Залишок вливають у лід-воду і нейтралізують насиченим розчином МанНсСоОз до рН 8-9, отриманий твердий осад збирають фільтрацією і промивають етером, отримуючи бажаний продукт 2-(хлорметил)-5-метил-3-о-толілпіридо|2,3-4|Іпіримідин- 4(З3Н)-он (1403) (200 мг, 66,8 95).
До розчину 3-йод-4-амін-1Н-піразолої|3,4-4|Іпіримідину (108А) (261 мг, 1,2 ммоль) у сухому
ДМФ (9 мл) під нітрогеном додають трет-бутоксид калію (123 мг, 1,1 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішують при цій температурі 45 хвил. Додають розчин 1403 (300 мг, 1 ммоль) у сухому ДМФ (5 мл). Реакційну суміш перемішують 1 год. при 0 "С і потім 1 год. при кімнатній температурі. Суміш концентрують іп масо і отриманий залишок очищають Ффлеш- хроматографією, отримуючи бажаний продукт 2-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин- 1- іл)уметил)-5-метил-3-о-толілпіридо|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он (1404) (450 мг, 83,3 Об).
До розчину 1404 (36 мг, 0,069 ммоль) і 3-гідроксифенілборної кислоти (1405) (12 мг, 0,083 ммоль) у ДМФ (2 мл), ЕЮН (1 мл) і води (1 мл) додають Ра(РРІз)4 (7 мг, 0,006 ммоль) і МагСОз (1М, 0,5 мл, 0,5 ммоль) під аргоном. Отриману суміш дегазують і тричі пропускають аргон і потім нагрівають протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури і концентрують. Залишок розріджують водою (20 мл), нейтралізують НСІ (1М) до рН 6-7 і екстрагують ДХМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Ма»5О»: і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, отримуючи бажаний продукт 2-(4-амінсо-3-(З3-гідроксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-5-метил-3-0- толілпіридо|2,3-4|-піримідин-4(ЗН)-он (1406) (8 мг, 23,7 Убв).
Приклад 2: Синтез 5-((4-аміно-3-(3-флуор-4-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-1,3-диметил-6-о-толіл-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (Сполука 1511)
Зо Схема 15. Синтез 5-((4-аміно-3-(З-флуор-4-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-1,3-диметил-6б-о-толіл-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он (Сполука 1512) о ше ря ! В еко акт хе д (Меб»3ЗО» , це З Ома но о
СО пкт ник еовивкох днк М ннй, ня чаш с
БОЖІ мае! СОЖЕ цоде МА ові ВС, бом. й Ов зо: ВКА я У
МИ протеом ною ЗО, й тод, І ти 150 13505 1504 5 і К в ї і. ОСЬ Ко Га КЕ
Меон цу нмоунох ша цофивгья тод й
Вот 00 БОЮ, Згоди "ве ри - "во ! що ков С ще ТУ 5 108 вень 0 хін. темно Ж.
ШнУ ве К її
Ж
РАЯУВ» Ге и маш 13 є М ж. шення М р ВД КоснкЯ БОШ зов
СНхОНИ Фф р щі й. упо чиї М з ПИ
КВН; ЖЕН. РцУО ТЕН ВИ МОчІ " | Гк Кб; дМиФ флаегма «Витяг векчі ВС, Ви й. ящаВ 159 ож КО й ЕФ. ЗУ. В чи но пох меш му ну с АРМ ян в
КОВО ння й я М сн і ан РИСОДЛЕ» рух З ; Мк ра її я нм М ном Мао» м!
Зк ДМЧчУКЮВНеЄ вия
МО вводюод, ше
Натрій (5,2 г, 0,226 моль) розчиняють у безводному етанолі (120 мл). Додають суміш діетил оксалату (1501) (31,8 мл, 0,235 моль) і ацетону (16,0 мл, 0,218 моль) при температурі нижче "С. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають петроетером і сушать, отримуючи бажаний продукт 1502 як жовту тверду речовину. (30,4 г, 77,5 Уо).
Гідразингідрат (9,7 мл, 85 95, 0,200 моль) краплями додають до оцтової кислоти (34 мл).
Додають порціями сполуку 1502 (30,4 г, 0,169 моль) при 25 "С. Отриману суміш перемішують 2 10 год. при кімнатній температурі, потім підлужують насиченим розчином МансСоз до рн 8 і екстрагують ДХМ (200 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать і концентрують, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1503, як жовту тверду речовину (22 г, 84,6 95).
Диметилсульфат (3,2 мл, 33,8 ммоль) краплями додають до розчину сполуки 1503 (4,2 г, 29,9 ммоль) у толуолі (20 мл). Реакційну суміш перемішують 4 год. при 80 "С, потім залишають охолонути до кімнатної температури і концентрують. Додають 40 95-й розчин Маон (15 мл) і отриману суміш перемішують 1 год. при 80 "С, потім охолоджують до кімнатної температури і розріджують Н2гО (30 мл), підкислюють концентрованою НСІ до рн 3-4. Осаджену тверду речовину збирають фільтрацією, промивають холодною водою і сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1505, як білувату тверду речовину. (3,54 г, 84,4 9).
До перемішаної суміші концентрованої Н25О5 (3,6 мл) і димлячої НМОз (3,1 мл, 73,9 ммоль) додають кислоту 1505 (2,813 г, 20 ммоль) при 70-80 "С. Реакційну суміш перемішують 6 год. при 7070 ї охолоджують до кімнатної температури і потім вливають у лід-воду. Осаджену тверду речовину збирають фільтрацією, промивають водою і сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1506, як жовту тверду речовину (0,795 г, 21,5 Урв).
Суміш сполуки 1506 (1,508 г, 8,15 ммоль) і 5ОСІ» (б мл) витримують під зворотним холодильником протягом З год., потім концентрують для видалення ОСІ». Залишок розчиняють у СНосі» (8 мл). Додають ЕВМ (1,13 мл) і о-толуїдин (1,12 г, 12,23 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішують 2 год. при 10 "С, концентрують і розріджують водою. Тверду речовину
Зо збирають фільтрацією, промивають вод і петроетером, сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1507, як жовту тверду речовину (1,74 г, 77,6 Урв).
До перемішаної суміші сполуки 1507 (1,73 г, 6,31 ммоль) у МеОнН (100 мл) і ТГФ (10 мл) додають 5 965 Ра/С (0,2 г). Суміш дегазують і продувають гідрогеном тричі. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо і тверду речовину сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1508, як бліду тверду речовину (1,47 г, 95,4 Об).
Хлорацетил хлорид (1,44 мл, 1,99 ммоль) додають до розчину сполуки 1508 (1,46 г, 5,98 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) і реакційну суміш нагрівають до температури флегми протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують іп масо. Залишок розріджують у ДХМ (100 мл), промивають насиченим розчином МанНсоз і розсолом, сушать і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи петроетером в етил ацетаті (10/1), і отримують бажаний продукт, сполуку 1509, як білувату тверду речовину (0,48 г, 26,7 95).
Розчин 3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну (1084А) (311 мг, 1,19 ммоль) і К2СОз (330 мг, 2,39 ммоль) у ДМФ (10 мл) перемішують при кімнатній температурі 15 хвил., краплями додають розчин сполуки (1509) (180 мг, 1,15 ммоль, 1 екв.) у ДМФ (5 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують 2 год. при 80 "С. Реакційну суміш концентрують іп масцо для видалення органічного розчинника. Отриманий залишок очищають силікагелевої колонною хроматографією, отримуючи бажаний продукт, сполуку 1509, (142 мг, 44,9 95), як блідо-жовту тверду речовину.
Сполуку 1510 (40 мг, 0,076 ммоль), МагбОз (40 мг, 0,38 ммоль), РЯ(РРз)4 (17,6 мг, 0,015 ммоль) і З-флуор-4-гідроксифенілборну кислоту (15,8 мг, 0,101 ммоль) розчиняють у розчині
ДМФ, етанолу і води (4 мл/2 мл /2 мл). Отриману суміш дегазують і продувають аргон тричі і потім нагрівають до 80 "С 4 год. з перемішуванням. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, нейтралізують 1М НСІ до рН 7, концентрують іп масо і екстрагують етил ацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над Маг50», фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією, елююючи ДХМ/МеОнН : 50/1, і отримуючи бажаний продукт 1511 (32 мг, 82 Об).
Приклад 3: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (Сполук 1610) (спосіб А).
Схема 16: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|Іпіримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (Сполук 1610) (спосіб А).
Маю» расу вн ро СТВ і я вдівнеані но А А «Жю ії Шо т руку | І. Й Й І ; ще потягом НОЧІ щ З СОБІ протягомночі теорі чем зво5 я ВК ся І ЕК ая : в РН» аз я кімнотаанмо- ке ї на
А Ж М стем | а і поз во ОВ
ЄМ окраитеми КТ том; Му Фе
Мо кн АКТ днем око оса ежемюк; Г-З Ві і протитам ночі н : С 1605 їво? му мя ев і НУ ее нн ! Що зеп8 1О8А ваКОАсЬ
Мас А АК дме: вюнню
ВО 9 0.5 год. й н
Мо і Й ЖК туго «б, бум ши ю-с ун чо 1609
Розчин 2-аміно-6-метилбензойної кислоти (104) (106,5 г, 705 ммоль) у Н2О (200 мл) охолоджують 0-5 "С, повільно додають конц. НС. (250 мл). Розчин перемішують 15 хвил. при 0- 5"С. Краплями додають розчин нітриту натрію (58,4 г, 6,85 моль) у НгО (120 мл) при 0-57С і отриману суміш перемішують 30 хвил. Потім цей розчин додають до розчину КІ (351 г, 2,11
Зо моль) у НО (200 мл) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 16 год. Розчин вливають у льодяну воду (2000 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар промивають водним Масон (15 95, З х 200 мл). Водний шар підкислюють до РН - 1 ї екстрагують етил ацетат (3 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5Ох і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо, отримуючи бажаний продукт, 2-йод-6- метилбензойну кислоту (901) (145 г, 79 95), як жовту тверду речовину.
До перемішаної суміші 2-йод-б-метилбензойної кислоти (901) (105 г, 400 ммоль), РІ((ОАС)»2 (27 г, 120 ммоль) і РРІз (63 г 240 моль) у ТГФ (1000 мл) при кімнатній температурі додають трибутилі(вініл)утин (152 г, 480 ммоль). Отриману суміш нагрівають до температури флегми протягом ночі. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) і потім концентрують іп масо. Залишок вливають у льодяну воду (1000 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар промивають водним
Маон (15 95, 5 х 200 мл). Об'єднаний водний шар підкислюють до РН - 1 і екстрагують етил ацетатом (З х 1000 мл), потім сушать над Ма»5Ох і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 2-метил-б-вінілбензойну кислот (902) (61 г, 95 95) як жовту тверду речовину.
Суміш 2-метил-б-вінілбензойної кислоти (902) (56 г, 350 ммоль) і тіоніл хлорид (208 г, 1750 ммоль) у толуолі (400 мл) перемішують під зворотним холодильником 2 год. Суміш концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 2-метил-б-вінілбензоїл хлорид (1601) (63 г, 9595), як жовте масло. Продукт використовують безпосередньо у наступній операції без очищення.
Суміш о-толуїдину (45 г, 420 ммоль) і тріетиламіну (71 г, 70 ммоль) у СНоСІ» (300 мл) перемішують 10 хвил. при кімнатній температурі. Додають 2-метил-б-вінілбензоїлхлорид (1601) (63 г, 35 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Розчин вливають у воду (300 мл) і екстрагують СНеСі» (3 х 200 мл), сушать над Ма»5оОх і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масио, отримуючи сирий продукт, який суспендують у ІРЕ (ізопропіл етер) (300 мл), перемішують під зворотним холодильником 30 хвил. і потім охолоджують до 0- 5 "С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 2-метил-М-о- толіл-б-вінілбензамід (1602) (81 г, 80 95), як жовту тверду речовину.
До розчину 2-метил-М-о-толіл-б6-вінілбензаміду (1602) (80 г, 320 ммоль) у ДМФ (250 мл) при
Зо кімнатній температурі повільно додають Ман (60 9о у мінеральному маслі, 25,6 г, 640 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил.
До цієї суміші додають етил хлорацетат (78 г, 640 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. Цей розчин вливають у воду (500 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл), сушать над Маг50О» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо. Сирий продукт суспендують у Меон (160 мл), перемішують під зворотним холодильником 10 хвил. і потім охолоджують до 0-57С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, етил 2-(2-метил-М-о-толіл-б6-вінілбензамідо)ацетат (1603) (67 г, 62 95), як білу тверду речовину.
До перемішаної суміші етил 2-(2-метил-М-о-толіл-б6-вінілбензамідо)ацетату (1603) (67 г, 200 ммоль) у 1, 4-діоксані (300 мл) і Нг2О (100 мл) при кімнатній температурі додають тетроксид осмію (20 мг) і перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають перйодат натрію (86 г, 400 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 16 год. Реакційну суміш фільтрують через силікагель (10 г), фільтрат екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (100 мл), сушать над Маг5О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, етил 2-(2- форміл-б-метил-М-о-толілбензамідо)ацетат (1604) (38 г, 57 95) як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину етил 2-(2-форміл-6-метил-М-о-толілбензамідо)ацетату (1604) (38 г, 112 ммоль) в ЕЮН (200 мл) і етил ацетату (100 мл) при кімнатній температурі додають карбонат цезію (22 г, 112 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 50"С 5 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) і фільтрат концентрують іп масо. Залишок вливають у НгО (200 мл), екстрагують етил ацетат (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Ма»5О»4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо. Сирий продукт суспендують у ІРЕ (120 мл), нагрівають до температури флегми 10 хвил. і потім охолоджують до 0-57С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, етил-8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроіїзохінолін-3-карбоксилат (1605) (28 г, 77 Ор), як білу тверду речовину.
До перемішаного розчину алюмогідриду літію (8,28 г, 218 моль) у безводному ТГФ (500 мл) при -78 "С під нітрогеном повільно додають етил 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін- бо З-карбоксилат (1605) (28 г, 87 ммоль) протягом 10 хвил. Отриману суміш залишають нагрітись до -30 "С, перемішують 30 хвил. і ТШХ показує завершення реакції. Потім суміш охолоджують до -787 Сб і повільно додають воду (50 мл). Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) ії фільтрат концентрують іп масио. Сирий продукт вливають у Н2гО (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио. Сирий продукт суспендують в етил ацетаті (30 мл) і перемішують 10 хвил. Тверду речовину збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 3- (гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1606) (22 г, 9295), як білу тверду речовину.
РВгз (25,6 г, 95 ммоль) повільно додають до перемішаного розчину ДМФ (11,5 г, 158 моль) і ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С і отриману суміш перемішують при 0 "С 30 хвил. Повільно додають 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1-(-2Н)-он (1606) (22 г, 78,8 ммоль) і реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують 30 хвил.
Повільно додають насичений водний розчин МанНсо»з (50 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О» і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт суспендують у ІРЕ (50 мл) і потім перемішують 10 хвил. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 3- (бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1607) (21 г, 80 95) як білу тверду речовину.
З-йод-1Н-піразоло|3,4-4Я|піримідин-4-амін (1084А) (10,8 г, 41,4 ммоль) і трет-бутоксид калію (4,4 г, 40 ммоль) розчиняють у безводному ДМФ (150 мл) і перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1607) (13,7 г, 40 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил., вливають у льодяну воду (300 мл) і потім екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Маг50» і фільтрують. Фільтрат концентрують до приблизно 100 мл іп масио, осад збирають фільтрацією, отримуючи першу частину бажаного продукту, 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он (1608) (12 г, 60 95) як білу тверду речовину. Фільтрат концентрують іп масцо і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 96 МеОн/ДХМ), отримуючи другу частину бажаного продукту, 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-1-іл)метил)-8-метил-
Зо 2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1608) (6 г, 30 95) як білу тверду речовину. 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)- он (1608) (13 г, 24,9 ммоль) і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенол (1609) (6,6 г, ммоль) розчиняють у ДМФ-ЕЮН-Н2О (120 мл, 40 мл, 40 мл). Додають послідовно РаЯ(ОАСсС)» (1,684 г, 7,5 ммоль), РРІз (3,935 г 15 ммоль) і МагСбОз (13,25 г 125 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 100 "С протягом 1 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г), і концентрують іп масио. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2- 20 у6 МеОН/ДХМ), отримуючи продукт (1610) (9 г, 76 до) як жовтувату тверду речовину, яку потім суспендують у ЕЮН (100 мл) і нагрівають до температури флегми 30 хвил. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури і тверду речовину збирають фільтрацією, потім суспендують у ЕА (100 мл) і перемішують протягом ночі. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масцо, отримуючи бажаний продукт, 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-ілуметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1610)(8,4 г, 69 95), як білу тверду речовину.
Приклад 4: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (Сполука 1610) (Спосіб В).
Схема 17. Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|Іпіримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 1610), спосіб В. «вок о ва р хе з ДЯ Е Її З ; ях не я
Як о шя сив; люд ла м От з ов вт. 05 в, М» Ї. ня м а
Св ща ЩЕ тт | те й в дк КК КМ КК к КК КККИ ВМ: як,
Но, м ою
Ки ме Є й В зр М. щ Ю -й су | Кк що Ї
Б за ТУ Н.Я я ще
ОКХ ра ж ли се :5 ДНК я ЗАРуМ я рун УНН мч
ЕН ящК НЕ Ом 383а 3-(З-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-4-амін (1701)0964 мг, 4 ммоль) і трет- бутоксид калію (0,44 г, 4 ммоль) розчиняють у безводному ДМФ (150 мл) і перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1607) (1,37 г, 4,0 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил., вливають у льодяну воду (30 мл) і потім екстрагують етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2- 20 96 Меон/ДдхХМ), отримуючи бажаний продукт, 3-(4-аміно-3-(З-метоксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-
Фпіримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1702) (1,4 г, 70 95), як білу тверду речовину.
До розчину 3-((4-аміно-3-(З-метоксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)у-метил)-8-метил- 2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (17023100 мг, 0,2 ммоль) у СНоСі» (20 мл) при -787С під нітрогеном додають ВВгз (1 мл) і отриману суміш перемішують при -787С З год. Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, вливають у лід-воду (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (20 мл), сушать над
Ма?5О» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок очищають колонною флеш- хроматографією на силікагелі (10-50 96 МЕОН/СНоСІі»), отримуючи бажаний продукт, 3-((4-аміно- 3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1610)(87 мг, 91 95), як білу тверду речовину.
Приклад 5: Синтез (К)-3-(4-аміно-3-(3-гідроксибут-1-уніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 1802)
Схема 18. Синтез (К)-3-(4-аміно-3-(З-гідроксибут-1-уніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1- іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 1802)
РаіевнЬьсСЬь
С І а жа ши РТЬМН що ве ие Ж кВ Я і щу І с ще
С. шнек НИ
Бе рн ач Ї їй
М но тех ше ; ТИНИ тем 1801 Ж Нм
Нім -,. ? он - ве зо 1508 1802 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)- он (1608) (522 мг, 1 ммоль) і (К)-бут-3-ін-2-ол (84 мг, 1,2 ммоль) розчиняють у безводному ТГф
(40 мл). Суміш дегазують і продувають нітрогеном тричі. Додають Ра(РРІз)2Сі» (12 мг, 0,1 ммоль), Си! (47 мг 0,25 ммоль) і (І-РЛ2МН (505 мг, 5 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують під зворотним холодильником 4 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г), і концентрують іп масио. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2- 20 96 Меон/ДхХМ), отримуючи продукт, З (К)-3-((4-аміно-3-(3З-гідроксибут-1-ініл)-1Н-піразоло|3,4- а|піримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1802) (324 мг, 70 95), як жовтувату тверду речовину.
Приклад 6: Синтез 3-((б-аміно-УН-пурин-9-іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 1902)
Схема 19. Синтез 3-((6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 1902) ! с ще ; х. с су Тк пря злет й І х ї і Ї С ї 180 ше: и Май / І й ЖК Ж вуду пи п ж кю Ж АьК п Жж нЖь й Ж З ше шк Ман, ДМФ М,
ВЕ ВГОА тод. Ж й і; мою 1807 1902 ВМ 9Н-пурин-6-амін (1901) (540 мг, 4,0 ммоль) розчиняють у безводному ДМФ (20 мл). Додають ман (60 95 у мінеральному маслі, 160 мг, 4,0 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1607) (1,37 г, 4,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил., вливають у лід-воду (30 мл) і потім екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2- 20 95 Меон/дхМм), отримуючи бажаний продукт, 3-((б-аміно-9УН-пурин-9-ілуметил)-8-метил-2-о- толілізохінолін-1(2Н)-он (1902) (1,1 г, 70 95), як білу тверду речовину.
Приклад 7: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)метил)-2- ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 2009).
Схема 20. Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|Іпіримідин-1-іл)метил)-2- ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 2009).
Воз5АСВОМ» | 3 пекегя І вщОовеь ки СОС я СЕК
А вовною. КУМ о дхм гро
Її ї Мова НН я Е нкекАХАЧЬК КК КК ловлю М Зх аку УЩІя : : ІН ! тех о Жімн.теми. їх год. р
БОЮ юимнотоюнпротагоманиі ЯЧЕ КК
ССсНасСОоЕ, і й КЯ ЕК ї вх,
НУ г б ке не що флегма ЯЙ шу «КН а ; І ТЕВ а ОВО
Дососі, ню о 0ДМ в ня ще "чес по зад ем Медове іа-візковн/ НО їх зеухх звані тк х ПО ОЖЕЯМ. Тем, зо 1891 не пратвгстм ночі
ЖЖ сесю 0191 ця 151 іл в Нв лю СОСОК рон. зем. шина нен ди кт го; протямим й вч Ки чоло зада 2005 пов
І ІОВА» с і ї ОМ. РЕНОАЄЬ дви цем
С. М ї ПИШНЕ ЗК: Р кн, х г ве як се і С : Е ши ПА «б «А Маснах ми І: се. ге, сш нннняк, 00 ДМБТЕЮНВ" г хнян. Же. вл квцОК Му ро ую дей. й претвгою нечі 2007 мс рум ноу а киян. теми бЗеодомУ УМ
Ода ойа
До перемішаної суміші 2-йод-б-метилбензойної кислоти (901) (105 г, 400 ммоль), РІ((ОАС)»2 (27 г, 120 ммоль) і РРІзз (63 г 240 моль) у ТГФ (1000 мл) при кімнатній температурі додають трибутил(вініл)утин (152 г, 480 ммоль). Отриману суміш нагрівають до температури флегми протягом ночі. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) і потім концентрують іп масио. Залишок вливають у льодяну воду (1000 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар промивають водним
Маон (15 95, 5 х 200 мл), потім підкислюють до РН - 1 і екстрагують етил ацетатом (3 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над Маг250О»х і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо, отримуючи бажаний продукт, 2-метил-б-вінілбензойну кислоту (902) (61 г, 95 95) як жовту тверду речовину.
Суміш 2-метил-б-вінілбензойної кислоти (902) (56 г, 350 ммоль) і тіоніл хлориду (208 г, і 750 ммоль) у толуолі (400 мл) перемішують під зворотним холодильником 2 год. Суміш концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 2-метил-б-вінілбензоїлхлорид (1601) (63 г, 95 95), як жовте масло. Продукт використовують без очищення.
Пропан-2-амін (2001) (59 г, 1,0 моль) і етил хлорацетат (122 г, 1,0 моль) розчиняють у толуолі (200 мл) і суміш перемішують під зворотним холодильником 2 год. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури, вливають у лід-воду (500 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 250 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Маг50О5» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо і залишок очищають колонною флеш- хроматографією на ссилікагелі (10-5095 БЕА/РЕ), отримуючи продукт, етил «2- (ізопропіламіно)ацетат (2002) (70 г, 51 90) як масло.
Етил-2-(ізопропіламіно)ацетат (2002) (14,5 г, 100 ммоль) і триетиламін (200 г, 200 ммоль) розчиняють у СНесСі» (300 мл) і суміш перемішують 10 хвил. при кімнатній температурі. Додають 2-метил-6б-вінілбензоїл хлорид (1601) (18 г, 100 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Реакційну суміш вливають у воду (300 мл) і екстрагують СНеоСі» (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Ма250х і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио, отримуючи сирий продукт, який суспендують у ІРЕ
Зо (ізопропіл етері) (300 мл), перемішують під зворотним холодильником 30 хвил. і потім охолоджують до 0-57С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, етил 2-(М-ізопропіл-2-метил-б-вінілбензамідо)дацетат (2003) (14,5 г, 50 95), як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину етил 2-(М-ізопропіл-2-метил-б-вінілбензамідо)ацетату (2003) (14,0 г, 48,0 ммоль) у 1,4-діоксані (100 мл) і НгО (30 мл) додають тетроксид осмію (20 мг) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають перйодат натрію (22 г, 100 ммоль) і потім перемішують при кімнатній температурі 16 год. Реакційну суміш фільтрують через силікагель (10 г), фільтрат екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, етил 2-(2- форміл-М-ізопропіл-бЄ-метилбензамідо)ацетат (2004) (8,33 г, 57 95), як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину етил 2-(2-форміл-М-ізопропіл-б-метилбензамідо)ацетату (2004) (8,3 г, 28,0 ммоль) у ЕЮН (100 мл) і етил ацетаті (50 мл) при кімнатній температурі, додають карбонат цезію (5,9 г, 30 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 50"С 5 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) і фільтрат концентрують іп масо. Залишок вливають у НгО (200 мл), екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Ма»5О»х4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт суспендують у ІРЕ (120 мл), перемішують під зворотним холодильником 10 хвил. і потім охолоджують до 0-57С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, етил 2-ізопропіл-8-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-З-карбоксилат (2005) (5,35 г, 70 95), як білу тверду речовину.
До перемішаного розчину алюмогідриду літію (2,88 г, 76 моль) у безводному ТГФ (200 мл) при -78"С під нітрогеном додають етил 2-ізопропіл-8-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-3- карбоксилат (2005) (5,2 г, 19 ммоль) протягом 10 хвил. Отриману суміш залишають нагрітись до -30 "С, перемішують 30 хвил. і ТШХ показує завершення реакції. Потім суміш охолоджують до - 78760 ї повільно додають воду 50 мл). Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) ії фільтрат концентрують іп масцо. Сирий продукт вливають у
НгО (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Ма»5О»х4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо. Сирий продукт суспендують в етил ацетаті (30 мл) і перемішують 19 хвил. Тверду речовину збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, 3-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8- метилізохінолін-1(2Н)-он (2006) (3,51 г, 80 95), як білу тверду речовину.
До розчину 3-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (2006) (1,61 г, 7,0 ммоль) у СНоСі», додають РРІз (3,67 г, 14,0 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Суміш охолоджують до 0 "С і додають порціями СВга (4,64 г, 14,0 ммоль).
Отриману суміш перемішують від 0 "С до кімнатної температури протягом 30 хвил. і потім концентрують іп масио. Сирий продукт очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (30-50 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, 3-(бромметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін- 1 (2Н)-он (2007) (1,65 г, 80 95), як білу тверду речовину.
Суміш 3-йод-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (108А) (1,3 г, 5 ммоль) і трет-бутоксиду калію (0,55 г, 5 ммоль) у безводному ДМФ (20 мл) перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. і потім додають 3-(бромметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2007) (1,47 г, 5 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил., вливають у лід-воду (30 мл) і потім екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг50» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо і залишок
Зо очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 90о Меон/ДхХМ), отримуючи бажаний продукт, 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-2-ізопропіл-8- метилізохінолін-1(2Н)-он (2008) (1,66 г, 70 95), як білу тверду речовину.
До перемішаної суміші 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-2-ізопропіл- 8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (2008) (95 мг, 0,2 ммоль) і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2-
З5 діоксаборолан-2-іл)фенолу (66 мг, 0,3 ммоль) у ДМФ-ЕІЮН-Н2О (3:1:1, 20 мл), додають РЯ(ОАС)»2 (16 мг, 0,075 ммоль), РРІИз (39,3 мг 0,15 ммоль) і Маг2бОз (132 мг, 1,25 ммоль) послідовно.
Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 100 "С протягом 1 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) ї концентрують іп масо. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2-2095 Меон/дхМ), отримуючи продукт, 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)метил)-2-ізо-пропіл-в-метилізохінолін-1(2Н)-он (2009) (53 мг, 6190), як жовтувату тверду речовину.
Приклад 8: Синтез 7-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4- метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону (Сполука 2115)
Схема 21. Синтез 7-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-дЗ|Іпіримідин-1-іл)метил)-4- метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону (Сполука 2115) таснісксав огсос сь мож спос но г увоон ков во ререое пк АЙ щщ
ОМВ Мас Коуев їх Я тод; ЩСВ В ту н вій х я діа шо МОВ
ЗБОЮ, Вт Ім Те я 2106 ов тот
Ві:ВИСНОНе | кан чк. кр 90 сснобовь о "я ОБО» кол ще ї хе дме С Ус Мао, пимо: ввн о Є с Алі чук чАХААЯ з й ї Ж ож ій пеня жнив ж жуть яю филема празятом вач ! тазоунтєв ВЕК У. ями: тей. Ж
За ов ЗНЕ чати гок вочі гр ЦАІН;: бесо» ой зу Жодайе ЕН п аа о я прот 9 ден 9) осясслос | Я С йо м в ВІН Те. ру її р ру ть
Я Мао с. пря ву хі ее ЧК Кут. КУ У КАЖУ УЮ ВК х с, ЩА ни ! о позика не я ДАК ЩЕ К уже М и и чн нн я НВ о : тя
М соов МоовоОов о зо оз ти шок Борма кнепота довж масою І) 0 екожь 1 свв а й к по і ях меру ЕВ я я ще де оку й і си ВТ пад. М х ще Мао» ї ; Я дек
СМ, В ВІ ї й пакт чАчАКАЧАННАКАА М І! нн У й Е: кімнотем СВЙ р М. 7 дмелеюнньоа ня прото печі и, й "Кей ВВ тодо ЖК ек д г Ї ; хі мав, реле й ї
АК ем пан ній
ЗІЗ зака 5-8 я
До суміші етил 2-ціаноацетату (2101)(45,2 г, 400 ммоль) і ацетону (46,4 г, 800 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (50 мл) додають піперидин (2 мл, 20 ммоль) і отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 24 год. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури і потім концентрують іп масо. Залишок розріджують водою (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над Маг250»х і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (0-2 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, етил 2-ціано-3-метилбут-2-еноат (2102) (49,6 г, 81 95), як білу тверду речовину.
До розчину етил 2-ціано-3-метилбут-2-еноату (2102) (43,6 г, 285 моль) в абсолютному ЕЮН (300 мл) краплями додають М,М-ДМФ-диметил ацеталь (37,3 г, 313 ммоль) і отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 6 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, концентрують іп масо, отримуючи сирий бажаний продукт, етил 2-ціано-5- (диметиламіно)-3-метилпента-2,4-діеноат (2103) (39,8 г, 67 Фо), як жовту тверду речовину.
Етил 2-ціано-5-(диметиламіно)-З-метилпента-2,4-діеноат (2103) (30,8 г, 148 ммоль) розчиняють у АСОН (120 мл) і суміш перемішують при 40 "С. Краплями додають розчин 45 95
НВг-АсОнН (120 мл) і потім суміш перемішують при 55 "С 2 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, вливають у лід, нейтралізують твердим Маг2бОз і екстрагують етил ацетатом (3 х 150 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (50 мл), сушать над
Ма?5О» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок очищають колонною флеш- хроматографією на силікагелі (5-20 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, етил 2-бром-4- метилнікотинат (2104) (17,6 г, 49 95), як жовте масло.
До розчину етил 2-бром-4-метилнікотинату (2104) (12,8 г, 52 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) додають розчин Маон (8,0 г, 200 ммоль) у НгО (15 мл) і отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 12 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, розріджують НгО, промивають етил ацетатом (3 х 30 мл), водний шар підкислюють концентрованою гідрохлорною кислотою до рН-1 і екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл).
Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг5Ох5 і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масо, отримуючи бажаний продукт, 2-бром-4-метилнікотинову кислоту (2105) (9,7 г, 85 95), як білу тверду речовину.
До розчину 2-бром-4-метилнікотинової кислоти (2105) (13 г, 60 ммоль) і ДМФ (3 краплі) у
СНоСІ» (150 5 мл) краплями додають оксалілхлорид (11,4 г, 90 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. Реакційну суміш концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 2-бром-4-метилнікотиноїл хлорид (2106) (13,4 г, 95 95), як жовте масло. Продукт використовують без очищення.
О-толуїдин (7,7 г, 72 ммоль) і тріетиламін (9,1 г, 90 ммоль) розчиняють у СНеСіг (100 мл) перемішують 10 хвил. при кімнатній температурі. Додають 2-бром-4-метилнікотиноїл хлорид (2106) (13,4 г, 57 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 1 год. Суміш вливають у воду (200 мл) і екстрагують СНеСі» (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (20 мл), сушать над Ма»5О: і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо, отримуючи сирий продукт, який суспендують у ІРЕ (ізопропілетері) (50 мл). Суміш перемішують під зворотним холодильником 30 хвил. і потім охолоджують 0-5 "С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 2-бром-4-метил-М-о- толілнікотинамід (2107), (13 г, 75 до) як жовту тверду речовину.
До розчину /2-бром-4-метил-М-о-толілнікотинаміду (2107) (13 г, 43 ммоль) і трибутилі(вініл)тину (16,4 г, 52 ммоль) у ТГФф (200 мл) під нітрогеном додають Ра(ОАсС)» (2,9 г, 13 ммоль) і РРиз (6,8 г, 26 моль). Отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 16 год., потім залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (10 г) і концентрують іп масио. Залишок вливають у воду (200 мл), екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл), об'єднаний органічний шар промивають розсолом (30 мл), сушать над Ма250Ох» і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на
Зо силікагелі (20-50 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, 4-метил-М-о-толіл-2-вінілнікотинамід (2108) (8,7 г, 80 95), як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину 4-метил-М-о-толіл-2-вінілнікотинаміду (2108 (8,1 г, 32 ммоль) у
ДМФ (50 мл) при кімнатній температурі повільно додають Ман (60 95 у мінеральному маслі, 2,6 г, 65 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Краплями додають етил хлорацетат (78 г, 640 ммоль) при кімнатній температурі і перемішують 2 год.
Розчин вливають у воду (300 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 80 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт суспендують у МеоОН (60 мл) і перемішують під зворотним холодильником 10 хвил., потім охолоджують до 0-5 "С. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, етил //2-(4-метил-М-о-толіл-2- вінілнікотинамідо)ацетат (2109) (6,3 г, 58 95), як білу тверду речовину.
До розчину етил 2-(4-метил-М-о-толіл-2-вінілнікотинамідо)ацетату (2109) (6,1 г, 18 ммоль) у 1,4-діоксані (90 мл) і НгО (30 мл) при кімнатній температурі додають тетроксид осмію (5 мг") і отриману суміш перемішують 30 хвил. Додають перйодат натрію (7,7 г, 36 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 16 год. Суміш фільтрують через силікагель (5 г) і фільтрат екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Маг50» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок сушать під зниженим тиском, отримуючи бажаний продукт, етил 2-(2-форміл-4-метил-М-о- толілнікотинамідо)ацетат (2110) (4,4 г, 72 95), як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину етил-2-(2-форміл-4-метил-М-о-толілнікотинамідо)ацетату (2110) (4,4 г, 13 ммоль) у ЕЮН (30 мл) і етил ацетату (10 мл) при кімнатній температурі додають карбонат цезію (4,3 г, 13 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 50"С 5 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (5 г) і фільтрат концентрують іп масио. Залишок вливають у НгО (200 мл), екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над
Ма?5О» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт суспендують у ІРЕ (30 мл), перемішують під зворотним холодильником 10 хвил. і потім охолоджують до 0-50. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, етил 4-метил-5-оксо-6-о- толіл-5,б-дигідро-1,6-нафтиридин-7-карбоксилат (2111) (3,0 г, 72 95), як білу тверду речовину.
До перемішаного розчину алюмогідриду літію (0,86 г, 23 моль) у безводному ТГФ (100 мл) при -78 "С під нітрогеном краплями додають розчин етил 4-метил-5-оксо-6-о-толіл-5,6-дигідро- 1,6-нафтиридин-7-карбоксилату (2111) (2,9 г, 9,0 ммоль) у безводному ТГФ (20 мл). Отриману суміш залишають нагрітись до -10 "С, перемішують 30 хвил. і ТШХ показує завершення реакції.
Потім суміш охолоджують до -78"С і повільно додають воду (50 мл). Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (5 г) ії фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт вливають у Н2гО (100 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл).
Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (25 мл), сушать над Ма»5Ох і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масо. Сирий продукт суспендують в етил ацетаті (10 мл) і перемішують 10 хвил. Тверду речовину збирають фільтрацією і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 7-(гідроксиметил)-4-метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (2112) (211 г, 83 95), як білу тверду речовину.
До розчину 7-(гідроксиметил)-4-метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (2112) (1,96 г, 7,0 ммоль) У СН»Сі» додають РРІ: (3,67 г, 14,0 ммоль) і перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Додають СВгл (4,64 г, 14,0 ммоль) порціями при 0 "С. Отриману суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, перемішують 30 хвил. і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (30-50 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, 7-(бромметил)-4-метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (2113) (1,92 г, 80 95), як білу тверду речовину.
Суміш 3-йод-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-аміну (1084А) (1,08 г, 4,14 ммоль) і трет-бутоксиду калію (0,44 г, 4,0 ммоль) у безводному ДМФ (50 мл) перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. і потім додають 7-(бромметил)-4-метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (2113) (1,37 г, 4,0 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил., вливають у льодяну вод (300 мл) і потім екстрагують етил ацетатом 3 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (30 мл), сушать над Ма»5О: і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцо і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (0-2 уо Меон/дхМм), отримуючи бажаний продукт, 7-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4Я|піримідин-1-іл)уметил)-4-метил- б-о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (2114) (1,07 г, 50 95), як білу тверду речовину.
До перемішаної суміші 7-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-метил-6-
Зо о-толіл-1,6-нафтиридин-5(6Н)-ону (2114) (1,05 г, 2,0 ммоль) і З-гідроксифенілборної кислоти (0,33 г, 2,4 ммоль) у ДМФ-ЕЮН-Н2О (3:1:1, 50 мл) додають РІА(ОАС)» (0,14 г, 0,60 ммоль), РРАз (0,31 г, 1,2 ммоль) і Маг2СбОз (1,06 г, 10,0 ммоль). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім перемішують при 80 "С 1 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, фільтрують через силікагель (5 г) і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2-5 96 МеОнН/ДХМ), отримуючи бажаний продукт, 7-(4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-метил-6-о-толіл-1,6- нафтиридин-5(6Н)-он (2115) (0,68 г, 6995) як жовтувату тверду речовину. Потім продукт розчиняють у ЕТОН (5 мл) і перемішують під зворотним холодильником 30 хвил. Розчин залишають охолонути до кімнатної температури і тверду речовину збирають фільтрацією.
Тверду речовину суспендують в етил ацетаті (5 мл) і перемішують при кімнатній температурі 16 год. Осад збирають фільтрацією і сушать іп масио, отримуючи бажаний продукт, 7-((4-аміно-3- (З-гідроксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-метил-6-о-толіл-1,6-нафтиридин- 5(6Н)-он (2115) (0,59 г, 60 95), як білу тверду речовину.
Приклад 9: 3-((4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|-піримідин-1-іл)уметил)- 8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроіїзохінолін-1(2Н)-он (Сполука 2208).
Схема 22. 3-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|З3,4-4|-піримідин-1-іл)уметил)- 8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (Сполука 2208) ї с ; їй й ДЕИт» ж тех, ке г.
Ср НЯ й гг ше Хе ВИР А Сех Сн
Со и и ке вв рат» ня у па ході зі
ВА
Я заз ОЗ м з ;
МО х, р чем щ Ор осветть | р) в овА
Деко КК ох ! як. ік КІЗ пу ! Кк Я ВЕ АК и у
Но доб ех ок де дж дхМм | ай ше косо уде 5 Є пд Є ам за щОНь ; І Хо, ото г шк вч ек що Катря в ре
Мей З я ек со ЯК Со у е ев МЕ о наче у М ном ОНИ он 2206 ков 2-йод-6-метил-М-о-толілбензамід (2201) (1,8 г, 4,27 ммоль), приготовлений з реакції сполук 902 і 2-метил аніліну і алілтрибутилтину (2,10 г, 1,5 ммоль) розчиняють у безводному ДМФ (12 мл). Розчин дегазують і продувають аргоном (тричі). Додають Ра(РРІз)« (148 мг, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш дегазують і продувають аргоном (тричі) і потім перемішують при 0 "С 16 год.
Суміш залишають охолонути до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і НгО.
Органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи
ЕОДАс і гексанами, і отримують бажаний продукт, 2-аліл-6-метил-М-о-толілбензамід (2202) (1,1 г, 95 б). 2-Апліл-6-метил-М-о-толілбензамід (2202) (800 мг, 3,01 ммоль) розчиняють у безводному
ДХМ (20 мл). Додають тсРВА (70 95, 1,11 г, 4,52 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 24 год. Додають Маг5Оз (1,0 г) і перемішують 1 год. Суміш розподіляють між ЕАс і водою. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О54 і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи ЕЮАс і гексанами, і отримують бажаний продукт, 2-метил-6-(оксиран-2-ілметил)-М-0- толілбензамід (2203) (660 мг, 83 Об). 2-Метил-6-(оксиран-2-ілметил)-М-о-толілбензамід (2203) (860 мг, 3,06 ммоль) розчиняють у безводному ДМФ (15 мл) і охолоджують до 0 "С під аргоном. Додають порціями Ман (60 95 у мінеральному маслі, 245 мг, 6,12 ммоль) і отриману суміш перемішують при 0 "С З год.
Повільно додають НО (30 мл) і суміш екстрагують ЕІЮАсС (3 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи ЕАс і гексанами, і отримують бажаний продукт, 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (2204) (435 мг, 51 б).
З-(Гідроксиметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроіїзохінолін-1(2Н)-он (2204) (430 мг, 1,53 ммоль) розчиняють у безводному ДХМ (25 мл) і охолоджують до 0 "С під аргоном. Додають
РРИ:з (600 мг, 2,295 ммоль) і СВга (761 мг, 2,29 ммоль) і отриману суміш перемішують при від
Зо 0 С до кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАсС і водою. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг25О4 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи
ЕТОАс і гексанами, і отримують бажаний продукт, 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4- дигідроізохінолін-1(2Н)-он (2205) (480 мг, 91 р).
З3-(Бромметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (2205) (387 мг, 1,12 ммоль) і
З-йод-1Н-піразоло|3,4-4Я|піримідин-4-амін (108А)(440 мг, 1,69 ммоль) розчиняють у безводному
ДМФ (20 мл). Додають КгСОз (309 мг, 2,24 ммоль) і отриману суміш перемішують при 50 С З год. Реакційну суміш розподіляють між ЕОАс і водою. Органічний шар промивають розсолом,
сушать над Маг50 і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масцио і залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи метанолом і ДХМ і отримують бажаний продукт, 3-((4- аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроізохінолін- 1(2Н)-он (2206) (100 мг, 17 Об). 3-(4-Аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4- дигідроізохінолін-1(2Н)-он (2206) (100 мг, 0,11 ммоль) і З-флуор-5-гідроксифенілборну кислоту (2207) (36 мг, 0,23 ммоль) розчиняють у ОМЕ (4 мл). Розчин дегазують і продувають аргоном (тричі). Додають Ра(РРІз)4« (6,4 мг, 5,5 мкмоль) і водний розчин МагСОз (1,0 М, 0,44 мл, 0,44 ммоль). Реакційну суміш дегазують і продувають аргоном (тричі) і потім перемішують при 80 С 24 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, розподіляють між етил ацетатом і розсолом, органічний шар сушать над Маг250О54, фільтрують і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи метанолом і ДХМ і отримуючи бажаний продукт, 3-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-8-метил-2-о-толіл-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (2208) (12 мг, 22 95).
Приклад 10: Синтез 6-((4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-З3-метил-5-о-толілізотіазоло|5,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-ону (Сполука 2313)
Схема 23. Синтез 6-((4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-З3-метил-5-о-толілізотіазоло|5,4-4|Іпіримідин-4(5Н)-ону (Сполука 2313) бод кто ше нн не й ДН
КЕ 45 ЯК ом юю лнсявх Мн. СЕ ї сю ма ннсоОвРА
КІМ ва З ТОД: | кран, тем, то : . зл зз3 ЗО рок суку Кеш ши ВЕК 5 с - ЩЕ пен нкюттнняя ге урок я МИ вч
Нбдме Ме МН» 100, тод. Ме МН; флогма Я год. Ме нн»
ВО, їв
ОО. 306 : ЗУ іМмн Є 3 З Ос!
Су би СіСНуСОСІ 9 ди Об,
Як хе й "ВН наван ин Кк хм Х Герметична ення Ще РИСНоСТЯ рен твуйка
ЛУКИ Ні. йо х : в 5 І й В З зу МН» ее еики ТИ дюн СНО сн «фВлогма код. 5 УНСОСНЬСЇ проватеюі печі 2306 зу ча б ОМе !
Мнгує сб лк ; г -У у "Що, в 9 з-за хм Він у ре х щем а нак пен Ме Що
К А н Єва В м-м о сНсь М, т М. г Сім. теми, є од; що У «ен --й М ие Й що НО Зно нео НЕ КС я Я НЬМ
Мео б аж «ТВ кімн. там. м и
І: премтеам начі й
УЮ 218 я
Розчин сполук 2302 (24,9 г, 0,19 моль) у СНІСМ (50 мл) додають до розчину сполуки 2301 (30 г, 0,19 моль) при 0 "С. Суміш перемішують 1 год. при кімнатній температурі і вливають у 500 мл води. Реакційну суміш залишають відстоюватись на 1 год. Тверду речовину осаджують з розчину, збирають фільтрацією, промивають водою і сушать, отримуючи бажану сполуку 2303 як червоно-оранжеву тверду речовину (50 г, 85,5 У).
До розчину сполуки 2303 (54 г, 0,175 моль) в етил ацетаті (200 мл) краплями додають розчин Вг» (56 г, 0,35 моль) в етил ацетаті (50 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують З год. при кімнатній температурі. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають етил ацетатом, отримуючи бажаний продукт, сполуку 2304 (40 г, 74,6 Об).
Суміш сполуки 2304 (40 г, 0,13 моль) і насиченого розчину МагСОз (10 мл) у ДМФ (100 мл) нагрівають 5 год. при 80 "С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 1 л води. Тверду речовину збирають фільтрацією і сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 2305 (16 г, 66 Об).
Суміш сполуки 2305 (16 г, 0,086 моль), Маон (6,88 г, 0,172 моль) у вод (50 мл) нагрівають 4 год. під зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і підкислюють 1М НОСІЇ до рН - 3-4. Тверду речовину збирають фільтрацією і сушать, отримуючи бажаний продукт, сполуку 2306 (12 г, 88 95).
Суміш сполуки 2306 (1 г, 0,0063 моль) з 5ОСІ» (15 мл) перемішують 5 год. під зворотним холодильником, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують для видалення надлишку 5ОСІ». Додають безводний толуол (30 мл) і залишок концентрують. Цей процес повторюють двічі для видалення залишків ОСІ».
Сиру сполуку 2307 розчиняють у сухому толуолі (5 мл). Додають 2-метиланілін (2 г, 0,0187 моль). Отриману суміш нагрівають 1 год. під зворотним холодильником, охолоджують до кімнатної температури їі фільтрують. Фільтрат концентрують до сухості і розподіляють між етил ацетатом і розсолом. Водну фазу екстрагують етил ацетатом. Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать з Мо95О: і фільтрують. Залишок очищають флеш- хроматографією, елююючи петроетером - етилацетатом від 50:11 до 5:1, і отримують бажаний продукт, сполуку 2308 (600 мг, 38,55 б).
Розчин сполуки 2308 (600 мг, 2,43 ммоль) і піридину (0,78 мл) у ДХМ (30 мл) перемішують 10
Зо хвил. при 0 "С. Додають хлорацетил хлорид (423 мг, 3,74 ммоль). Реакційну суміш перемішують 2 год. і гасять водою. Органічну фаз відділяють і промивають водою і розсолом, сушать, фільтрують і концентрують, отримуючи бажаний продукт, сполуку 2309 (700 мг, 89 95).
Суміш сполуки 2309 (600 мг, 1,85 ммоль) і РОСІіз (10 мл) нагрівають протягом ночі при 120- 130 "С (масляна ванна) у герметичній посудині. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок розподіляють між етил ацетатом і водою і потім підлужують насиченим МагСОз до РН 7-8. Органічний шар відділяють, промивають розсолом, сушать над М9505 і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи петроетером в етил ацетат (РЕ/ЕА-20/1) і отримуючи бажаний продукт, сполуку 2310 як жовтий порошок (300 мг, 53,0 Фо).
Трет-ВиОКк (28,7 мг, 0,256 ммоль) додають до розчину сполуки 2311 (76 мг, 0,295 ммоль) у сухому ДМФ (З мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують 30 хвил. і краплями додають розчин сполуки 2310 (60 мг, 0,196 ммоль) у ДМФ (2 мл). Отриману суміш перемішують 2 год. і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи (ДХМ/МеонН-50/1) і отримуючи бажаний продукт 2312 як білувату тверду речовину (65 мг, 62,7 9).
До розчину сполуки 2312 (40 мг, 0,076 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) краплями додають ВВгз (190,4 мг, 0,76 ммоль) при -78 "С, потім реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш вливають у лід-воду, підлужують насиченим розчином МансСоОз до РН 8-9 і екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать над Мо5оО5», фільтрують і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи
ДхХМ/Меон - 30/1 і отримуючи бажаний продукт, сполуку 2313 (15 мг, 38,5 У).
Приклад 11: Синтез 2-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-
Б-метил-3-с-толілтієно(2,3-4|піримідин-4(ЗН)-ону (Сполука 2407)
Схема 24. Синтез 2-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|Іпіримідин-1-іл)уметил)-5- метил-3-с-толілтієно(2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (Сполука 2407) і о о Ї З Як в к ча
МН, ще М і У, сте « бух х я де тро я С, ув; 5 ва чн ОС, жов,
ТІВ: МЕУЧ аз о оз
МН рей ших їх т й Її І Шо, "З ї 5 З оф ри Ж ЕН я оуннй ; т Щщк го: м у С ща ши зов і: й н о тт й З ше З й дччнянянчнчччаннят М
Я а ФА ріс мон увиСк дме ща ї на ТК, ецуу ее нечі го кімн, ев, З год; : З ре;
Н.М
ОН 5405 ек
Буувонь жои Кі в бо
ОХ он ій Же й
КИ? ; Ве Що в
МС» ее м: ШЕ
ДВЗ КУНОЄ Її 8 нії я, па од, ОО «НЯ
ВО.
До перемішаного розчину 2-аміно-4-метилтіофен-З-карбонової кислоти (2401) (2,4 г, 15,2 ммоль) у ТГФ (50 мл) краплями повільно додають розчин трифосгену (9,0 г, 30 ммоль, 2 екв.) у
ТГФ (10 мл) при 0 "С протягом 20 хвил. Отриману суміш перемішують при 0 "С 2 год. Реакційну суміш гасять водою (20 мл) при 0 "С і потім концентрують іп масо для видалення органічного розчинника. Коричневу тверду речовину осаджують з розчину. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають водою (5 мл х 2) і сушать іп масо, отримуючи бажаний продукт, 5- метил-1Н-тієно|2,3-4|И1,3|оксазин-2,4-діон (2402) (2,5 г, 89,3 95), як коричневу тверду речовину.
До перемішаного розчину о-толуїдину (1,4 г, 12,8 ммоль, 1,2 екв.) у сухому ТГФ (20 мл), краплями додають п-Виїї (2,5 М, 7,7 мл, 19,3 ммоль, 1,8 екв.) при -40 "С під аргоном протягом 30 хвил. Отриману суміш перемішують при -40 "С 30 хвил. Краплями додають розчин 5-метил-1Н- тієноо|2,3-4|11,3)оксазин-2,4-діону (2402) (1,95 г, 10,7 ммоль, 1 екв.) у сухому ТГФ (50 мл) при - 40 "С протягом 20 хвил. Реакційну суміш перемішують при -40 "С 1 год. і потім залишають нагрітись до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасять водою (20 мл) при 0 С ї потім нейтралізують концентрованою НСІ до рН 8-9. Суміш концентрують іп масо для видалення органічного розчинника. Залишок екстрагують етил ацетатом (25 мл х 3). Об'єднані органічні фаз промивають розсолом (10 мл), сушать над Мо95О».4 і концентрують іп масио.
Отриманий залишок очищають силікагелевою колонною хроматографією з використанням 5 95 - 20 95 етил ацетату у петроетері як елюента, отримуючи бажаний продукт, 2-аміно-4-метил-М-о- толілтіофен-3-карбоксамід (2403), (0,74 г, 28,1 95) як жовту тверду речовину.
До перемішаного розчину 2-аміно-4-метил-М-о-толілтіофен-3-карбоксаміду (2403) (740 мг, З ммоль) і піридину (406,8 мг, 3,6 ммоль, 1,2 екв.) у сухому ДХМ (20 мл), краплями додають 2- хлорацетил хлорид (284,8 мг, 3,6 ммоль, 1,2 екв.) при 0 "С протягом 30 хвил. Отриману суміш перемішують при 0 "С 2 год. Реакційну суміш гасять водою (20 мл) при 0 "С і екстрагують ДХМ.
Зо Об'єднані органічні фази промивають 1М розчином НСЇІ (10 мл), розсолом (10 мл), сушать над
Маз5о»х і концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт 2-(2-хлорацетамідо)-4-метил-М-о- толілтіофен-3-карбоксамід (2404) (950 мг, 98,1 95), як жовту тверду речовину.
Суміш 2-(2-хлорацетамідо)-4-метил-М-о-толілтіофен-З-карбоксаміду (2404) (1,07 г, 3,32 ммоль) і РОСІіз (25 мл) перемішують протягом ночі у герметичній трубці при 120 "С. Реакційну суміш концентрують іп масио для видалення надлишку РОСіз. Залишок розподіляють між ДХМ (30 мл) і насиченим розчином Мансоз (10 мл). Органічний шар відділяють і промивають насич.
Мансо:з (10 мл), розсолом (10 мл), сушать над Мод5О»5 і концентрують іп масцо. Отриманий залишок очищають силікагелевою колонною хроматографією, отримуючи бажаний продукт 2- (хлорметил)-5-метил-3-о-толілтієно(2,3-4|Іпіримідин-4(З3Н)-он (2405) (760 мг, 75,2 95) як жовту тверду речовину.
Розчин 3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну (108А) (314,3 мг, 1,2 ммоль, 1,5 екв.) і ї-
Вик (155 мг, 1,38 ммоль, 1,2 екв.) у ДМФ (10 мл) перемішують при кімнатній температурі 15 хвил., краплями додають розчин 2-(хлорметил)-5-метил-3-о-толілтієно|2,3-4| піримідин-4(ЗН)- ону (2405) (350 мг, 1,15 ммоль, 1 екв.) у ДМФ (35 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. Реакційну суміш концентрують іп масцио для видалення органічного розчинника. Отриманий залишок очищають силікагелевою колонною хроматографією, отримуючи бажаний продукт 2-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин- 1- іл)уметил)-5-метил-3-о-толілтієно|(2,3-4|Іпіримідин-4(3Н)-он (2406) (250 мг, 41,1 90) як жовту тверду речовину. 2-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-5-метил-3-о-толілтієно|2,3- а|піримідин-4(ЗН)-он (2406) (50 мг, 0,092 ммоль), РРиз (14,5 мг, 0,056 ммоль, 0,6 екв.) і 3-флуор-
Б-гідроксифенілборну кислоту (2207) (17,2 мг, 0,11 ммоль, 1,2 екв.) розчиняють у розчині ДМФ, етанолу і води (5 мл/2 мл/2мл). Додають РІА(ОАС)» (4,14 мг, 0,018 ммоль, 0,2 екв.) і карбонат натрію (48,7 мг, 0,46 ммоль, 5 екв.). Отриману суміш дегазують і продувають аргоном тричі і потім нагрівають до 80 "С протягом 0,5 год. з перемішуванням. Реакційну суміш концентрують іп масцо для видалення органічного розчинника. Отриманий залишок очищають силікагелевою колонною хроматографією, отримуючи бажаний продукт, 2-((4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил-5-метил-3-о-толілтієно(2,3-4|піримідин- 4(ЗН)-он (2407) (22,8 мг, 48,2 95), як жовту тверду речовину.
Зо Приклад 12: Синтез 8-метил-3-(метил(9Н-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о-толіл-ізохінолін- 1(2Н)-ону
Схема 25: Синтез 8-метил-3-(метил(9Н-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о-толіл-ізохінолін-1(2Н)- ону (Сполука 4004) ек й 2 її риму по К чн К. ! І во Е СКС не й юн деСОгОс : щ-й В "ВШ еф і Я у вдх ромен я дн тро фін ннн в РУЙСНЬСя а І, й нд т З аа На ПС, год.
ЩА ее вреупаам не : з з5 РА : Ка ї т Ї І з ча що 7 Бе й М Я д Ж с КЗ Ган І: ХК, ферсвивось бу Йов Шк: мак еп ання мим, 5 не Гермотизна трубка Га ув КлИМе в
НО 0, нротяком нозі з хів тами. З гд ШЕ; сх У ККУ ж КЕ, ша не а 2405 зов рр вон»
Х роз | З р
Воду ОН в-й пен 7 а Ще
ВОАС» ще ва нн
Мао, шви і:
ДМЕ А Її в мМ
Ва В ТО ! і сн
З3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (342 мг, 1,0 ммоль) (1607) розчиняють у метиламіні (100 мл) і перемішують 2 год. Суміш вливають у лід-воду (200 мл) і екстрагують етил 5 ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (20 мл), сушать над
Маг5Ох» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо, отримуючи бажаний продукт, 8-метил-3- ((метиламіно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4001) (250 мг, 8690), як жовту тверду речовину. Продукт використовують без очищення. 8-метил-3-((метиламіно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (233 мг, 0,8 ммоль) (4001) ії 6- хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин (4002) (238 мг, 1,0 ммоль) розчиняють у ЕН (50 мл) і отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 2 год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 906 Меон/дхмМ), отримуючи продукт, 8-метил-3- ((метил(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4003) (200 мг, 51 95) як жовтувату тверду речовину. 8-метил-3-((метил(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о-толіл- ізохінолін-1(2Н)-он (4003) (180 мг 0,36 ммоль) розчиняють у Меон (НСІ) (50 мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год. Додають водний розчин Мансоз і рН доводять до 9. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 8-метил-3- ((метил(9Н-пурин-6б-іл)аміно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4004) (80 мг, 54 95), як жовту тверду речовину.
Приклад 13: Синтез 3-(1-(9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону
Схема 26: Синтез 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (Сполука 4106)
Мо» ) моб» А Ку Мемов: КА А «М з жи : се да - з а с - Б т
Ї « о як АХ дя ся
ОВ о он 1608 сен 4102
ВЕ, з дим, ГІ с во Й з К-е в і я М ; Ка: Ше зі і ! й сов свв | Я НІС но і119 СІ
ПАМ Ї Б не хх ші ї зо но Ж. Ки а в З
Ве Ма, чн МН мМ в ем ча ; на м шк 0
Б; .
С 4105 алО6
До перемішаного розчину 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону 1606 (2,79 г, 10 ммоль) у СНеСіг (200 мл) додають ММО» (5 г) і отриману суміш перемішують під зворотним холодильником З год. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 95 ЕА/РЕ), отримуючи продукт, 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1, 2-дигідроіїзохінолін-3-карбальдегід 4101 (2,5 г, 90 95), як білу тверду речовину. 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроіїзохінолін-3-карбальдегід 4101 (2,4 г, 8,6 ммоль) розчиняють у безводному ТГФ (280 мл) і охолоджують до -78 "С під нітрогеном. Повільно додають метил МОВг (2 М, 5 мл, 10 ммоль) і отриману суміш перемішують при -78 С 2 год.
Додають НО (5 мл) і потім розчин вливають у лід-воду (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (З х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг50Ох» і фільтрують.
Фільтрат концентрують іп масио і залишок очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 96 ЕА/РЕ), отримуючи продукт, 3-(1-гідроксіетил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он 4102 (1,8 г, 71 95) як білу тверду речовину.
До розчину 3-(1-гідроксиетил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону 4102 (1,6 г, 5,5 ммоль) у
СНоСіг додають РРІИз (2,889, 11,0 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвил. Потім додають СВга (3,64 г, 11,0 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, перемішують 30 хвил. і концентрують іп масио.
Сирий продукт очищають колонною флеш-хроматографією на силікагелі (30-50 95 ЕА/РЕ), отримуючи бажаний продукт, 3-(1-брометил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4103 (1,8 г, 91 95) як білу тверду речовину.
До перемішаного розчину 9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-6-аміну 4103 (436 мг 2 ммоль) у безводному ДМФ (10 мл) додають Ман (60 95 у мінеральному маслі, 77 мг, 2 ммоль) і суміш перемішують 30 хвил. Додають 3-(1-брометил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4104
Зо (700 мг, 2 ммоль). Суміш перемішують 2 год., вливають у лід-воду (200 мл) і екстрагують етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом (20 мл), сушать над
Ма?5О» і фільтрують. Фільтрат концентрують іп масо і залишок очищають колонною флеш- хроматографією на силікагелі (10-50 96 Меон/дхМ), отримуючи продукт, 8-метил-3-(1-(9- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин-6-іламіно)етил)-2-о-толілізо-хінолін-1(2Н)-он 4105 (500 мг, 51 95), як білу тверду речовину. 8-метил-3-(1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-б-іламіно)етил)-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он 4105 (180 мг, 0,36 ммоль) розчиняють у Меон (НС) (50 мл) і перемішують 2 год.
Додають водний розчин МанНсоз і рН доводять до 9. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують ій масо, отримуючи бажаний продукт, 3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-о- толілізохінолін-1(2Н)-он 4106 (80 мг, 54 95), як жовту тверду речовину.
Приклад 14: Синтез 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3-ілуметил)- 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3-іл)-5-флуорфеніл дигідроген фосфату
Схема 27. Синтез 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3-іл)метил)- 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3-іл)-5--флуорфеніл дигідроген фосфату (Сполук 4903) : о вес зятя - І З зх С ; їх ра сш я КА -к у С а я СІ
ГТ свейевоховю | ЇЇ Що Ши вана ТУ Б М вся й ТМ - я з, «Мер стсь мем сном «М.
М. З У, В кімн: зви. 4 У пе ше ман, тен. КЕ, У,
Ге бо с рен ЗА сід. щи до рек сб ук. ДЮ є ек то М в ШИ м:
Шк ЕН ВЗ Ше НО о Шк
Е КЕ Е
3 аа ч 3-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2- о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4301 (250 мг, 0,5 ммоль) розчиняють у безводному ТГФ (15 мл) у круглодонній колбі у темряві (закритій алюмінієвою фольгою) і охолоджують до 0 С під аргоном. Додають СВг4 (498 мг, 1,5 ммоль) і потім діетилфосфіт (129 мкл, 1,0 ммоль) і тріетиламін (417 мкл, 1,5 ммоль). Отриману суміш перемішують у темряві при температурі від
ОС до кімнатної протягом 16 год. Суміш розподіляють між етил ацетатом і розсолом.
Органічний шар сушать над Маг250», фільтрують і концентрують іп масо. Залишок очищають колонною хроматографією на силікагелі, елююючи метанолом і ДХМ і отримуючи бажаний продукт, 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1 2-дигідроізохінолін-3-іл)метил)-1Н- піразоло|3,4-4|Іпіримідин-3-іл)-о-флуорфеніл діеєтил фосфат 4302 (200 мг, 62 95), як білувату тверду речовину. 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1, 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н-піразолої|3,4- а|піримідин-3-іл)-5-флуорфеніл дієтил фосфат 4302 (170 мг, 0,26 ммоль) розчиняють у безводному СНІзСМ (5 мл) і охолоджують до 0 "С під аргоном. Повільно шприцом додають
ТМ5Вг (0,34 мл, 2,64 ммоль) і отриману суміш перемішують при температурі від 0 "С до кімнатної 16 год. Якщо РХ-МС показує невелику кількість вихідного матеріал, додають ще
ТМ5Вг (0,1 мл) і перемішують при кімнатній температурі 5 год. Рх-МС покаже повне перетворення.
Суміш концентрують іп масо і залишок розчиняють у Е2О (10 мл) і Н2гО (0,5 мл) і перемішують 30 хвил., потім концентрують іп масио, отримуючи бажаний продукт, 3-(4-аміно-1-
Зо ((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-3-іл)-5- флуорфеніл дигідроген фосфат 4903 (140 мг, 91 Об).
Приклад 15: ІКео для вибраних сполук
Таблиця 4
ІКсо для вибраних сполук Іп міто 1.5, 3, | БІ ЛІЯ, | 33 В В, зах. 7, | З Я У, 3, 31,12, 35,16, 5,
ІЗЖ, 20. 359, 332, | З, 36, 2, 43, Я, 20, 33,28, 35, ЗВ, із, 15, УЖ. ВЯ, | 43,47, 9, Я, 58, 30, 33,37, 8. 55,
І9О, У, ЗК, Ва, | 73, 5, БУ, Я, НЕ, 31,55, 53, 54, 55, зов, І, ля, | о, 3, ЗАЗ, 75, 56, ЗК, 35, БО, 8, 217, 18,30, 222, | 175, 383,184,193, | 63, 63, Я, 65, 65, 237,263,285, 253, | 193.95, 95, ОО, | 67,8, ЇМ 7, З, ка НВ, ЗО, 206, З, Та, ТВ, ТБ, ТУ, ТВ,
ЗІ, 233, 215, 315, 79, 80, 1, 82. 83,
ВУ, З, М, 5, 3,5, Б Я, йаі, 5, а, и, 58, 55, НЮ, ЗН, 254, 255, 20, 222, 153, ОЗ, 104, 105, 270,23, 259 108,05, Б,
ІЗ, ІЗ, НЯ, Кі5,
ЕН Коти ас
Іза, ЗВ, 134, 35, 136, 137, З, 13О, 141,95, 144, 155,
ЕН, ЗУ, 145, 195, 150, 151. 155, 133, 158, 155, ВЕ. З, 158, Б ВО А, 163, 165, 37, ЕВ, ія У, У, 73, та, 76,97, 175, 1500189, 52, 15, 195, 303, 20, ЗП9, 227, 33, ВХ, зая, ай Я, ЗЯВ, 249,50, 233, 53, 267,8, о, 27, 272,73, Я, І,
ТІ, ЖУ?, ХВ, ТО, 280.28, 282, КЗ,
Таблиця 4
ІКсо для вибраних сполук Іп міто
Ж», я, Я, ВК
ЗН, 305, 303, 308
РІЗК у Сполука Мо Сполука Мо Сполука Мо Сполука Ме 1, 8,5, 18, 38, 43, 17, 15, У, 38, З. В, 30, 18, 3,5,7, 13,3, ів, ща, Б, МК КТ, 40. 45, 5,5, В, 15, 202,7, В, 23 33, 8, 5, 195,97, 198, 3, | 9,2, 0,10, 30,81, 48, 47, 35, Т8, 29,30, 31, 33, 201,07, В, ОБ, | ОН І ЯМ 1975 | 5.55, 55, 66, 70, З, 44,45, 48, 35, 207, ОБ, 505, ЯН ТО, 184, 18, 190, РУК ТВ, ТВ ВО, З, 55, 54, 3, 55, 213, 315, 213, 318, | ІМ, 393, 199,3, 3, ОК, БО НМ; ОЗ, | 53, 63, 64, 7, В, 2150217, 218, 215, МІВ, и ІІ, а, НМ, ОБ, ТОК, БК, 72875 о,
ТБ, СВ, 30, 3, ТМ Я я, В, ІББ, 180, 153, ОХ, Х7, 88, 89, 50, 55,
З85,.253,.204,395, | 272,276, 303, КТ 230,24, 25, 350, 142, 145, 146, 147, аа, У, ОК М, я, 3, 3, В, 1451, і 50,15,
ЗОВ, ММ, 05, ЗОЗ, 253, 25,73, 24, 153,60, НИ, 16 з 275, 78, ЗКО, Кб, БУ Я, БВ,
З85, 2 ІТТ, ТВ. 1Б3, 185, 195,95, 534, В,
ЗАВ, 247, В, Я5В,
ЗБ, 87, 355, 277, и А, 83, 284, 2 0,
ЗХ
РІЗК с Сполука Мо Сполука Мо Сполука Ме Сполука Ме 2, Я, НК 5 | 5,7, В Я, З. Б, ОН, ОХ, ІБ ІЯ8, ІМ ІБ, 13,15, 36, 17, ІВ, ко БО Б 11 | З ат, Б, І, ів 3, 15,30, 1, 22,23, МЕ хз, НН ЛО | 177 І5Н, ЕК ЕК
ТЯ, 25, 0,7, В, 175, 185, 155, 296 43.0, 5 35, 3
ЗО, Я Я, Я
З, 46, Я, Я, 850,1, 52, 58, 55, 56,57. 58, 59, 60, 51.63, 58, Б 7, 73,74, 79, ВО, ЩІ,
Таблиця 4
ІКсо для вибраних сполук Іп міто 53, 3,5, 57, КК, 100, 105, 104, 105,
М, З, НО ІВ,
ТЕБЕ. Я, о, 136, ВЖК, 16у, 163,159,465, 1, 167, 185, ЕН, 173, 7, КО, 183, 184, 188, 150, о Я, 3, 16, 7, 1985, 155,
З, ХО, 20, 293, 20, 25, 206, МОУ, 208, 209, 210, З, 16, БУ, ІК, ЗІ ке ДИ МИНИ 232,35, 6, 35, 38,37, В, В, 240, 341, 23, 333,
ОБ, хо 0, Я
Б, КО, М, ЯЗ,
З, З З СХ, 297, Я, З, 0, 301. 302, 505, М
Таблиця 4
ІКсо для вибраних сполук Іп міто
НОЯ | 33533335 | 7,2, БЕ, 5, В, НН. 143, 155, Б, на й 39,33 3 3, Я Я, 150, 153,59, 15,
ЗВ, 39, 80, В, 77, В, 83, 8, 84, 185, ЗО, 0, Ов 434,6, 5 М, КЗ, Кб, 56, 55, ОБ, о, 57,50 60, 0, НВ, НВО, 5.58, 70, 7 7, НЯ, 115, 195, 157, 78, 7, 8, 87, ВВ, 149,51, 154, 135, 31,53,98, ОЗ, М. | 160 3, 167, 168, 105, 107, 105, 5 ТМ, УЗ 74, У, 140,15, 159, 165, ТУВ, ЕОЯ ОЗ, З,
БОБ Я ГТ 5, 278.379, 281, 253,
ТТ ЗЕ ІК, ВІ, ОК4, КБ, СК,
ЗВя О, Н, ОХ, 293, 591,23, 737
ІЗ, 196, БЕ, 1, 1595, 0О, М, 202203, 305, 203, зов, 07, 200, 30
ЗІ, Я, ЗІЗ,
З. З15, 516, У,
Зав, ва, в КВ, 02, 303,
Таблиця 4
ІКсо для вибраних сполук Іп міто
Проліферація В- Сполука Мо Сполука Мо Сполука Мо Сполука Мо клітин ІКво (НМ) | 38, 162, 205, 28, Т.З, ВХ Мт, З... 18, | 56 В, 229 39,30, 445 5, 15,18, 19, 20,21, 17, 3,33, УЗ, 8,
ТОР, ГЕ, ою, 24, 35,28,395,30, 45, 53, 54,33,
З, Я. ТОВ, ОЮ, 31, 35, 34, 35, 36, 53,55, 57, БВ, 7, 210,23, 215, 215, 41,45, 35, Б, 7, ТБОЗ. 5, В Ж, 214,35, 317, 818, | 50, 33,81, 580, 183, В 88, КО, 00, 219,220, 353,33 | 76,77, 8,3, 135,96, 3, 55, 2323,233,539, ХУ, | 85 щБ, 8 Я, НН 305, 08, ОБ, НО, 23, ща 103, 04, 105, 105, | 3, 15, 133, 335
НУ, НО, Я, | 26128551, 3, 115,39, 33,35, | 37, ЕВ, 8, 145155, 53, | Б Я НН У, 153, 158, 303, 304, | ЯН, 9, 1 3,
ОБ, У, Вів и, 53, 5, 155, 158, 234, 225, 235,33. | 157, 55, 159, 160,
ЯЗ, лях, НО 165, 15, 18, БО,
Вт, ло, Бі, 77, ТВ, 180, 1
КЕ 257,31, 3, 36, 8, Я, 3, 87, ЗК, 45, 530,
ТВ. 279, ЩО, ЗВ,
ЖНІ, 283, 284, ЗВ,
ЗИ, Я, В о, 595, 856,97 в
Таблиця 5
Структури Сполук, відповідних результатам ІКоо, наведених у Табл. 4.
Струстураї | (17 щу я «о я К- ком пи В а се соя к. с . в Н к ЩІ Я Н ї й роз Сет шк НЕ: вп тя ср Ж | г Гі
КО Чо. сб ви Ж я К Кв с рр
ОС | Н ї вис дан Ї | і
НІ 1 1 Я ка А, і ї а ой КК. вве я : М й Ше в М в й й і
Б. ке Я з Ф оту, ке: є зе, хе ме ЧИ р Щ іх
Ух їі З ца ие ук яе уз у ней меч с сх МІН НУ с Н Її ен Н ук у ВН Ж ная й ! ; ке НИ Ку Є мом тм НК ій «її З
Сполука | стола Й й Члопука З «ПОЛука є щі ві
І Сиколука З Сполука Я
КК Кия ех. ос Вл . впвбічат Бум до жодх ЕН ШЕ зобу Бо Її Ї со ши: А К ой ши Керч вої
ЗА ий Ос жо пи й с Ви зи «ую ГЕ і З шоу ї ; о Ви
БО хв ВЕ І: і ХХ код, ШИН:
ХК ть ей, й ї вежа в ви: сн
Ї -М ; у У ! ї ро ой 7 ; , 5 ке мне ВО, жу, я й» Я КИНЕ ре ЦИ МЕ
М вп же шк паб ув К влнея х ях х дн М як зим п Е Ме А
БЖ" пу ня є МНК мас нк на дл дк щ--Е Мом мя У ж ни ля х ман х що Хей
Плонука в й їй м
І еще а Сполука с у сполукз КВ
Паолука и Сполуюу З
Струстураї (СТГ пе Счоисои ск. ; 1 з вчи : З а
Га йо дя | Е Ї І: ро те йо Н Ж Ї ї що х Е аа а ї К й к ке ре вки : ! Й
Я я кад о нини р и а: М: дк. ой й Й шо ва я де ї Кі А Я т М І. Й -ї г Зди "в чи - | В я сов х я «ЕМ, во І ЦІ і Й ше Н ши В і т кун н ке ШЕ: кож, р ж з
Кк р з ре Ще
ЯК Н ді га Тих сни Хв Я 7 ям я ШІ 2 ту Ще а в нан ТА Ж ща їі ке 7 У у ня нн ФЕНИ кож У
Є Козак ; Дж: ної ї
Й Ка із ам щу кн і .
Ен Е е ц " луки 15
Сполука Свсопукв |З У Сполука я ож НЕ це я ЕМ, ше ща
ЯК ро ша ОВ оте ї ї яв сбзнчня ще г чує - г М дея ши я й: КУ Н Е Я і Н ах Как Ко» -й ц ї дей, ї ДА
АД й за, ее з соді до,
Я -М й ; Є й 5 м її жа ЩІ ие ву яю Он, же я й» ДЕН ДНЯ З 7 ев Верх М ше М Ж ай о ей
РУК, і г ах щої у - с ; дк мою ХМ де і ге: ЩИ У ї її ї ноу 2 5 їй ва вк ЯЗ на
Мк я . й Ко. Сужуизухв 17 Стопуха В Стпопухв КВ Сижнука ЗО столу 1 й , гу у хор. ; тр ет, му иа А хом ша ща ша І? ту ще ще з кое Яд І а си КОМИ КУ нич. : Ї М
ГГ ши дих Е ех г и и в" ду ше кеди с ди
У Я " Щ НЕ ДИ Мк ять в ве Ше ше Є дет сс
МВ В.М Ве ї ше не бо, ше ач В М -В
З З ДИ Шк; в У рені ах А ка с А Її Мен, й бек й суки Н рен ле ше р тв са АНЯ РКК ре Н око, ; Рос ; й кн ях ву цей В А дв А на а" ва нпо- к на дя е-уч ех ех дей ке М
Я КУ - ; и а В в 5 ві У на
Ї; г
Сполука ЗЕ сенитжа ЯЗ спонмука 23 Сполука Я Спеопука 25
Бу ву Я їй со : г у 7 о КЕ т ї Ек їі ще вояк оз роту в п зу ВО | Я, ї Її і ЖК Її
ВЕ Же Й ї я Ї ДМШ: п ти су у ВХ
Її Ку -Ї. М о, од кача ї з З і: ДО М з хання во я БО м й х Мі ак ЖК ші
Н Н Кк шк. -ї в йо ит
ЕН МВ. тку Н з вт У т їз Е ше: Я Я еВ і КЕ Ї: Ку Н «В и, ж в й З
ЖИМ ди и мое ЕЗ3 У ХЕ Її А ї ой її вий Ї Ку І я Х в р З - А В ЕТ щу х Раш Б ї о 7 и лк р -я-і у ня ше У Ввя я ж не нд В ДИ пе Ли
У Е КАШ й ся ВК Сполука ЗВ ве но
Млопука хо Шппогука 2? пн - ; сопе ТЕ сполук ля Сполука «о х що чи з шоу, вон і з Ж ших Б дм і : | КО сли юр Оу тв ува нення В Кк Же ок до ЩІ й 7 М й 1. ї ! Т | ї г І ЩІ В І ЩІ Ко дей зчя ах гай З й У" ри ее жк дит одн, ее і Ж ек ш ка : ; З Я оо дв ди у Но нев фу І: Ше
ОВ мок шк вм ік
Е: ЗМЕН АК м ЕД Ян
ЕД х де че ей р; а В "ї з
Я ж Ме : но У Ні 2 шу ЩІ 5 і ї що вв І Ж ий ж ще: Кк Нв Вк. т я Стонука 33 й и
Сполука З ши т Сеспука г
Пинтука 33 й Стпопука 35
СтруюураїГ (77711111
А М, т тк а їй її ОчА Кк п 4 І ИН ИЕ р але ВО че ї і : : ду и и ву й І ШУ
Хе ще ЕЕ пет, ї В я ще ї з е ще «т бе тд ; -З - ТМ одн и. Кв ди, М од і ни, не В Е ль, й Є М" В «и х че Це з я юю МВВ - Й я хи ЖК і жу м і атлчев Ян Же
У й сом що Ж ня А Кк в Ка о В й кий а й сей де шен треб З Ме з ней у Я й й нев ві х є в У
Сука ; тапок Сизнуюм ЗВО: Срогока онука еВ Сполука 37 Сиолукюа ЗЕ Спогука 39 Спопука 40 ; а тату гЗ з шк Ек 5 то і ? ій з ; Й те
КА пи НЕ ЦІ м ИН кед де Я Бі в й К- З 3. ЕУ і ї 1. а о вк ше і ї з вх ї Б: МВ ни я ва ШИ
ШО ЩА А У і її ода КУЩ в з кс ла М явеоявь М М й в З вся я М г. В їй ВН, ко. Ой
КТ Коен ; З кох тд й Ще в З яти ШК в ЧИ Ше де де вч ц з Й Йод ка НУ р те ї сей х ре ше х я й ев ве ях в ша ВИК п Ши КУ в сполука Я смюлука З "бпоцука 43 ее су я -ї шк зсполука ЗА «Сворука 45
Ії у І о т З | ій Я | ; о те | що я ще ГТ ДИ В щи Її зебр деко Ше ссання дв Я пк,
Н З : Її Й ї
Кей МеВ, КИ : ; ; ие ви, «и а БА з; Ме Се ДИ Є Ше ДІ й Хрй й ой бе я Що В буре ра -е «М ЯК ж й ле дк х я У шк КК ц мк шк Я і яя я-й ДМ ше р Уа пана шу
Ге Ме г є ;еД 7 ї БИ й ех на - я 5 : се диц ій Ек Й хо МЕ епопукая Я балка ЯЗ плпеомнука 4 а
СНУ кА І; збквискх а зопамнука яз м Й сотКтеке І: й зима 30 др ей ПИШЕ ес од ий НЕ і З ї Я подих х вт а пи 2 ши ни Ку суди Ї ШІ ц й ї ще -й ех и че нм ек дя й
Ц. і 7 б де ди, ви М ї Я Ж Е в г с еанесь 1 ГУ ва З ок й й як ож Кк. г х і
ВМ З У КВ КК ЯЩУ нога СУК вен КУ її» мое а щу 7 Й о Б. Бек ра Б р що Кй х у В й МК ей ці « їв От Ж ай в ! нок й Ся А цу Икя ї дон З НА уч БД ше Щи ШИ нон дл
Ме м КЗ Же Ак
М : У Ей КУ чопенуюа сиди є дея й зополука Ях А щ бополукво 38 збполука її зт уха ЗУ Й
Е а й о ще. ан І Вон ОВ
БО і В У і ї КЕ ; ча
ГА ШЕ и я а Жов
ХК, же, її й 7 о Я а Ку -ю ди ї ї ї й : в Я : і яем М і де коки в Ка ї І
Я боді ся Ті З лм их В ва: В А я Ве Ми в й , вах Ж А
М ; я ит реч | в аьея й отЕХ з З о, ж вк тю Кт З ва на- да Ж і і я еще жу
Я ВХ яТУ не З она ж -Я М и ЧНУ ув я, Її Жов щ Е «Ополука ху Хай ян д Бу х я й «Слопукж ЗБ ше шклшоов 8 й ву
Спок Зо опапука жа чи що А ще шк с» - -К К «5 5 - - '- - т - - ї ІУ р і Я їх п
КОДИ: щи і че ними: МИНА МИ ї Зо МК, ї й Кї ь | о я Я Як о ще
А і Ко, -Ь Коней ВМ, І Ї ; й і з Го
Сай в че їх -Е з с оби Я : М М і ДИ ИН я, ку кри, щ- см, ід І х-й ке х й В й КІ ан р. ве й у Ж еВ ї ха а я й я . ії В; ув ж в з т Кк ос х Ух уче У В. рХ МКУ у
Мн хе ши ди чу а Май сплолую БІ А ях МАЕ я ЗІ спвлука ВІ Е є і» ча і Фі бе сполу М сеолуєв В Спопука 8 кош ЕД 4 км ї З М. щ ох се о АК і ї я й
Ко і КО і МО ЧчН Я со де сов М дяк, ши и росу Е ) му М КД. Її Оу м г З ви ще й пе "в Б Ук і ій НИЙ В аа З. еВ ; х І ЩеЗ й Ак Х
М, ій З Б. 7 З о В лай, ї Ч ся Зх ек жк В і саден Де ш-і НА пе ни деовн Кн, І оснас ул ну Ку на р, ! . г 5 Вей, о я ца-к З я п Не жа
Ф ре ка ве ре з х Е й- НЕ що ; дк щ столука 565 ска ; й я | нА у с симмухв 47 ау - сиопука БО ще пчунизука БВ сля .
Н |і ГУ | що ка у сижлука ТО вч КО Ї
К ові, ШЕ м в ще а бен чі
КЕ ДЯ З хм Н поь и Є КЕ М
Коен і Хвоя і ВК ай ек Ж ї
Де: ий. і т Її й позує ств і: у ія ! а НЕ ї той вес 1 ше ау ; й екв іх ДИНІ у ЩК : є хі хм УМ каш Я ян У НАУ дае і ; НІ Б 7 Кк я, х - В я НВ р: МК ей 5 щі рай п ак як М Ж ем сота ва ЕН Ой на-й У А КО бомплолую л ! тляк ; я ня
Сполука З СПпопука Зі й г
Сполука 78 Сюочука 7 «ФВ ше ї ї ; «г ук щ ц з до Ай ї В Н р Й й ще ї Кн Щ дв ше шо шк я В і Й Ї І; і Фо дм Ме
ІЯ й Що ех КЗ Я макети КЗ з їх С Н й пе
ДИ Є Зв тд ТА с м Я г і ї г дк і ЩА Как ов ти чо нн
З К вки, Квт, ї й ї 7 ї Ч В Хе й що 1 Ц пк сл ще
Кк. ве Я ККУ КІ се З а й
Кей "з ; Вон я. ж ех я ев ос Ач
Ей р Кр ЧИ Що: ря
ЩЕ ! Е що Додав Кі «биолеука ня но й я
Мем ів й я й Ку Ще бслолука 77 Сполуюв 3 з с на
І | Шткнтуюа 79 не ; в мі М Сеопука 30
Кк ї Зоя ще ; є у -к и 1 ї ї З ; в ке став ; о Зо ден щи ще МЕН з А де хх В роту, ав, ТУ ї Ех х Ох в» й см Зх оо я 4 ї КЕ
З раєм ї І і Е) | У й ее ай : й Ок са У ев й Ї х в: і и, ауд «мк
Ж, щи ) з як,
ЖЖ в м т» ох КН й
Я ше ГУ ї й я т я с у ма янв,
М, у й Се ЩК МЖК ОО нон я ВВ ге ї Й й М рен 3-5 ке же ва а В м й й в ОО Е е : У тні 0 МУВ най о Ж М шк
Столука Я що ну ві межи
КУ КУ МУ сихлука ЗІ чад са х
З аОлука кеш плюлька 5 мінтука ЯЗ Й
Структура | 77117111 ; : м ча Ц х Ме х М а
ГТ А ШУ щ ов: роя З ій Її
Оошщння і Я Н В | З дом кий иа є р г ще кр еще шт - ї зр зу Її Ї в
ЕЕ ДИНИ і дорос Еж М У дивй. евк я ве я чи ве я ее з
В, СУЯ і Носня сов я ж з, ва ДК еВ Ж ве М, ї Б
Ах й. я їх ЩЕ я й Ї СК ї рн и ТАКУ ? й. ж М де ялеан ру р Ач тя Я м і к і М Е у зи я І; я ній що й їв як яні З ва не с І: щу вану р;
Сполука ЖЕ й КК -Я ту шпавуюа Я т х х
Плопука 88 гучно рве столика Во Пропука ЗВ я ! З хі ; МЕ жи юс ї ій І: що чу й в, о ш Ваш ї ек ек, Ве ак ши
Ж ох ; с в ДИ ДИН з Б З я щи І Зм с сан : «Ме М Н М
БО Жов Я Во -в ов і хз 2 - ж «І
Мт ню ем ук, Її Ж й р; аа ще в. І м в Меню З ВА Ко т а ря я в рейку : КУН НЕ та Ман ДМЕ як ней о ие г
Б Е ЯЖлийтка 5 Кк х
Сполука Я «Волуха БИ ланка 8 Ж 7 снопа 33 миопука є .
А ж
З Ух , ох й дочйх х ї ї й Е весь | ро А
Е Ї Е но м В я й А г их І. й Ж че шк шк ще КЛ ше зи ї ; Є де шоу кер щи чи: З
Ж М шко в и ик ЕЕ Я ж МИ и і вжи, ь а в Ха ве | А Я ша З
Н М, НИ дм о-я мов Е З ВВ о хі М ; в жа»
В. ЇН у ля вх Кл чу ? й м в. ин С
Же Кв 5 ї УЖ в ЗМ З ян ї; ка оц . Дж й р «В ; чи НН
ЗО нан щЖ ВУ ї с в жо Де ній ноу а Й У е же вя Мей не їх
Я; т м й ЩЕ не ?
Сполуєв Я | Синпулуюв ЗВ еоиука ЗМ Шеопука НЮ
ШИ Шлопую М ни Сполука до я й В х фе з ре не ра Ж Ще У ек ї а у "а і Кі З
Ї Ї і ї Б ШИ : ям ми чат лан в Ж кв, сь ж жи Ця ; ми, "ка ШУ ЕК і Ка і : А кв В Мов, ож де
Ж Я я В й Н й я З ; че ЦИ че ШД ЕЕ нок ме,
Щ уч ща й Каша й ї ук Ж ще Ка чи тн не М І Ей Кн
Ше Ма бонкнзука ОЗ 5 як ке о збпоплука МІ Плолука |В Сумутука 15
Сполука 8 т полуюь Не Сполука НЕ ов, З і КУ Кк З а їз ЩЕ ЩН. дою пи пев ме и сб й І КІН : хе «о с фор її пт б ве м НІ. - Бі
ДЯ Її ЯН й кос; и у ня Ек ка Є як, сне з сво, ек ее у Ї ок, ли мл:
М: кор» не МЕНЕ ШЕ ку Є ЧК; хї Ч отче а Я рі Є ев ре еВ роз І: кр пе й: -й КГ сих и 7 і БК а и мае м х КА по В Ї й у ї нання У ну
В-к а М НУ Ко. щі М Я кох й -- Жак ши Й Ц мк Ай Стопука НЕЮ я білентуюа 195 з Слолука НЕЇ Сполука МЕ Її КЕ сСполухєа й
Структураї (ССС т ТМ
М -ч | Бу Її: її Й щ Н (я ма ши ша а ог ик ШЕ: ши і їЕ і КИ Я Е с З ме чн ев манні оте сани з: и Ма М щИй фор в ЕІ с: и і | Ко яв во Ж Х дв в,
Я Н ДИ ЧИЯ Ве Мо я со
К демо са 7 і сс я і з ї Мох : МВ : х МУ, І; джу, я В, Вон, Кк й Б рем, З я Ж о» МЛН х Н АК
У їз ек Я ЩЕ м кції У ШУ ще Н- а В й и і: щу 5 ня нан З Най но вв Но, цен З В 52
Ж КУ -ї чу
Снопука З слолуюа ЕХ й ке
Сеолука Сполука М й не сСполекв 34 шдки х і лелука 113 й своп З і ге Ша .
Й з ру Е у і шк А ск і і с шк з ва ї Кок сих рр о ий КІ айс а ВО о Я оОро пи ВИ Во їз ї я я, Ї яке ї я я й Ша ве н Ме и я Я й я у ї еВ З ; ; Мк: хе вив т К зе Б я я ЗЕ" Я ж, З в п, «и й в,
Я З ЕМ й хм жо Й Б В а У КК, «и мк ? ї Хей Я ОСЖе х зе т т я хх н й ка, і ва ВИК ий їі ах хх дис У ВАМ до вв НУМ ж у Я
Сполука 116 ки я Му -- : сСеопуюа х тину 11З кизнука 13 кеди. шк мно лука 1І5 опопука 1
Сполука ПЕ пА-- ди : З в ве і КУ з 4 Кз й З і 4 Жов КЕ | ше и: Ше ке пи ше ей сх «7 Її і щі в тру | Ї : м КЕ 5 в шишку У жен са мая і МЕ МИ
Н - а 5 В Н. Й ІЗ В: й вже Вон н. й З ев м. У -ї В м. й З й еВ ке ї з КА, я
Дт Че В Я он ЧИЯ і сн є ше 7 Як Бр : З сао й яні й не-й дв лені яні у но
Ко МДЕ най іч нан г; ная ша х и й ху х.. шк шШволука Б стлалука 127 з й пе Е ! с г шлолуюв іх - сзхх савлука ЇХ МИ Стюлука 183 м, го рок Тте г 5 кн ще 4 вч че. Ї | ше са Я пай ЗИ ай Її КК он рр «Кок І ще: ще КЕ НК: ев ї Е Щі ї І М її З з Ь Мо Н ДЕ в о,
Во -В Щ оон В, (й І ї мов вою моз ом Я шо ЕВ КОСЕх я тв Мов дя й 7 в ца У мМум нО- ро мя ;. й язані З к Ку
І Я ан уд ж М й
Сполуха 13 й х тннтуюа ЗЛО щ -чд
Сполука тА сеолуюв ЗУ Щ Пполука ЗХ сСулолука 136 сензлуюа 12Х і : то. ши | АК,
Н і Ц у т ; х К КД я ою В ШОК
КЗ шк я ПИШЕ ЩО ї Как дл КО г» курди сив: Я кни я Я Ан ї й
Й акояк, ї Її ру Й шко в Х шву ось К. ЕМ ок «ЕД | зд мА
Н на: Бк еВ м шия Мои В вою ДВ тить
НЯ З їз УК У Ж з
ЖК ек С ІДД 7 Кен От Кто й Е у я в ІЙ й В і мий ВІ
КО ї ! А м м-н й КТ й ТУ ву нн вам нан я й тн НС я : їй У ек В снтува І -х й -- КУ 7 : бимиука 11 зх ще зх г піннтука 132 гохмеука |З . Сполука ЇХ
ЩІ Синулука 1
Структураї (ССС ї хх ї Н щч а ; мк | А що і : ї Н дк м ; дрон кс Мк-я хх" о, ї й | щи А, ІЗ а х з 2 їй З ї ї сна ШЕ Ме її А сн в їн ВО я й Н ї ра ни кое и как ЦО Ся, я. ТЯ г В і, Ї Є вд веваея ом нх ІЯ ДЕ й я :
Я У т, е В ше В ЕЙ зр щ ; «Вся 8. й я, НЕ не уз ех ; о Ко ту ой
Я : и ї Де М Кт нах У НА ві р лк й ї Дж лей ); вчу т-еб У НВ нан дя НК р- а і: ще МКК ВЕ; У Ме ну 2 Ж. й о ШЕ ще су й Плолука 13 Ж мпОопука 13 плОолпука 3 х чую я ! сСпепуха БЕ Плопука 190
Фо ; : соя хх ія ї АХ, КА х ї. З ШИ, оз "З А вче ков, шк ни щ. ну, в Ї ТТ си, об ск и ї й з . Й! щі ою, К й я і КЕ і ї дві, сь, й ов кожи а В: й у М . дн оВрнН, я» ; В ин, У
ЗЕ Ще фол о си
Мей дб реа ей і. тя п я ща дві, 7 ден й У мій щей рем й Бкеся в Ей К ра че т с ее дей Й же 7 г же Ще не ДИ Бей Хей спалив 1 І й ще ій яж
Пиопука 145 Славука Та гоюнька 144 щ се : спопука Ще Шлепука 145
: т» ов оз
Кох Я й кеша шия її Е І: росу е х - зе В Ї Ка Х 3 В зв ав тн СУ МК А й їх ІЗ їх Ж жк, Кий в у кб г ці рик зд
ШО: й ; зи, М Кв
Ж щ Й, хіх Н Е
М В Б Х ГУ з х ї з як вв ше й же У де ожй ку Н М з п й Бр ІЙ тд м чия як З вк ва ца-й У НА зе Й ЩЕ Кая Я ван а е іл ЧИ І КОКО дек 5 НА 5 а не о ж-ю З ож й і ме ДИНИ
Я Х я й -К їзклички - г В в с де У
Сполука 135 х | ем КУ
Кк . Сполуєд З4Х З КАШ;
Сумалука 147 лука ТЕ БЕ мук волає мк Ка ще й ша Сас сполука НЯ Сполука БМ сою р У М: | я й І Х ої й «би и ШЕУ и і т Зх бод З Е т худ ДУ " Н І ем, ОЧКЯ В, дить Ме ї т Те НИ ЩЕ в, : ше о: м а зе ан ке са ок ! й ще Її Я і пи Кз я Зае Я ї я анеа КН Я
М й Ох ач в й: Кум як зе Ко ї В. Її З ко ся міння у. ї мі дх кл чи М Я
У Ф ни Ган У я З к Ки бра у аку в В ій 5 : 33 я - ; Ко їх чу ех ня й У дн поту й ку вовну ї х Ж ее св Я-Ї «ба, ве Е Ух вух -х3 М Я в Ко яю поч м Спопукюа 153 сюнука 139 Сполука 1 птиопука 18 Шпобука 133 вини меопука ї7у шо, 2 св Ті пи :
Ша шити М й ПЕ КО четх їм, КИ пу НН: І ШЕ вався Кк. т ша каш ЧЕ ; кос че ек ї Ї і; 5 ку ре у й Н ень М жін й, Я хх з
Ж дей, Ж Ь ня з Й й м що Ве ку сл ви г дей ЕВ дя кр М я ж 2 за дви вові веб ей М З Кк а Й у з зу : яке утк ень я на ОКО а У АК и хо тс о ву НК пу Е Аж плалука 15 х моз ме еВ ухка 1 спол У х ні а мк спеалеУкВ У; Силонека 13К сл и Ху -- ТИ русура | | (Б : (| ОМ ооо касет роя ша «лий ще шу оком
А Її КК яви себе Не; З жи ким а ек й ї Ці К г Мк и и ре
КЕ ї З ЕЕ ук Мо КУ суди М ВМ У А г В
НУ ч ї хе Я а есе ї ку В ТК вч ансья і т Ки Ї КОТ ще
Й тя А Кк з ! пре й м се са кн, в | ей - чен В: де. м За Гу У їх Я ГЯ : ж лев Мей ко В -В щей ЩІ я уки що ркй М. І; я, ЕТ я 4 БУ ї Ел 7 іо Х ; ре Не М се. НІМ КО і. ц.В Ж ай Же с Я пух: 7 і ГУ ж її і я ух Ме р сум Мей
В - М і НИ ї З ці ре у;
КИ хан БИ іі НА -о й НИ
Слепука ВИ во ! | я свопух вЗ ся щк Кун в 15 не не стопу НЕ МПлопука НИ Меолука 158 Спслуюа 35
Н я Ся ЖК ше
Н ій і ї | Її вк че
Б й У к поь че " оз оз ож дВМ, ші Ей От ен чу А Я й КЕ - і удій ня, ше вк Її т - ух г Зк зд - р в; ї Н Н Ї : 1 і» т
В Я до В ЕД а вк янв ту вч, З в уч нти, ша ши о ем,
Рв ще Фонканя і ка
МНЕ. «и В Хор Ха Ар МК ей я З М м катати мо У Й ке пнннови КК В. х Ж ні мії
Сикінука ОБ к а на нні ЗКУ Сролука ЗХ ве я інтукиа 38 СопоіУкВ їх сусп 18
Е ; чому 1 г сх - о Ппволука ТЯ 7 МЕ? : гЗ КЗ їх о т гу й ї Н о ГУ Бо Са ; Б МЕ ї ко «фо ой ви щи. 5 КЕ її рої її Ї і Ї м й і Б "м у кон в туя чех С жу В де, Е ра й Н НІ ДИН І | ! х ї
І. Ех й з мезо ас нє диня як і
Мн в Я З У
ДЕ: ДН оЯ же М М ; ; ; і. зе ев ан: ЦЕ: донор нот еВ
Ж й вс ; й щ. Ей Н р Ку ї Я я Й БІ ГУ її Н з
Ам етно І Шо ще Ши цех Мешь ц з ЩО фня ще: ЩІ с с шій ЕМ Кей ї | й на Пи: Пошани дей Ї
Сполука ТЯ Ш бої на ре ШИ ух К ці . її. ;
Сполука 3172 Мн ян смюолука 173 Кикокц й
А СПОЛУК ЕКЗ Сполука 175 я - Ме й І 9 й |. і й г г: з Хм, дек
Я ї5 Кя Я КО : ї6 ВО 5 ах ій В. макси а шлю те й і Ї її І: ям ри Н : г 1 є в ше Ин Ко Я Ки вх Ко ї : І х і яю ру Му и ву Ми
УНДО Ще Х еКкк Бор п: НЕ ВИ:
М ве са ан Мод Її | і ї ми ї Н шк од АДМ, (й ох кож КЕ я же-в З 1
Оу й м р М М ОВ чу ї у Е З й : ананас же на
КК як я ет я В : В.О З ух май и т мк ри а я кое
З ях Ток : гу а ЧИ Ко ок
ТВ в ви ї ка «На и ше хай Й збі во рн к я КЕДИ Я Я п г торт « Кр , во и вок Ми
Й . В Я щі гдз ЗйЙ сполука РТВ І щк Сполука ї5о СТОЛУ Не
Сполука 77 Симтуха ТУК а т з в | а в оз Я, дит, рот
ЩЕ ЩІ НН: Ко НИ ЕК У кеш че вч ай де дим ди пе А дет се ре ск г Бо у щ й я т, вч а Мод и іс К ки о се з . й і З й т х Я
ЧІ с-г ж щЩеє
ОА У ; В КЗ вен В і Мол ЯК
М «Мі З детанв, з ту ня ов Я ви іш в що вк Б їз 4 нії о, в. кх Й Ач і
Н.Л яд с ная Мк нов ний я
Синютуха 33 Сука 1б5 ппопука ЖК ді Щ Сполука НВ
І; МНЛИУКВЗ 153 І сполука 1
Структураї (ССС
Б є» е в до ЧИ ше я ва Й г. в Б І! й з ! з ня | ї ї т й 5 КО ОД ке чн ЧУ ро Ї бойки че ей шщ Зх ї За т ря я ях зх й з зу ме
Се ? а ї І Н 5 ж : У ГУ Ї
ШІ ї ей КЕ ей Ше с ние ее ях. я ей М оду з Її я чай шах з
В» Й Я зи ; пев о Я, ще вн кт и» восутя, Не з Ко 7 КЕ З за Дн р ЗЕ Ку же вий ЖЕ В ен: ЩІ ОО шиє 00 М А, На к а ЧИ в ен їв Ху віх ян вка На вну Ж ДАК кв не ян ЕМ в Ну вх пСлилекх 38 ннптжа МО пнолока НН сполука 155
Сполуюх 5 спопука оТУєЄ опОогпука ж Свопука С тод а в а ве о; пт Ба оз і ВІ Ва я не ее БУ
БО у Її і ї Ї се АК, яд і В й ІЗ Ор Бо Ї
Кей я ть БОМ ге шк Ей ї як, я т З Хв, ! ї ї «і | З
Во ван пи й ше Я. мова їз Мо м у і ан СЕ Ше голу ЕЕ 7 о ЧИ дити М. і Н З Мех і яра де КК ей М с.
Я Е; Я «ок оно ЧЕ: А йти : Кк ї зей НА цех м Ясжиі ро Сун нач а ня ій де» З, ня як г ех ях чені З о ех і ке х ще : цк В ме нед сСтолука ЗОВ сСлолука, 15 о Я рях Й Сполука Ж
Сполука о БО сполук 137 злуха ; У с - є я н: же і | і Ї в в ж НІШУ й З і ї й ! ж г кр сук и А и вм їі з Ай ня де ий й а з Її Хе є у ху» ге у Ї Зх чу т й й ми т ден оц АН КО ШК ї ві ка Я якій мя і В Н тт, "тв? ї зм я з не н ша ї; 8. х
КУ в 8. ВН - Щи 7 Ще ву ех п в Ж як со у ий у а е «і що п Но ен й Ух
У ; стик с Стопука 205 Песпука ЛЗ «оКуимтуука 20 Стполув ЗО
Спопуюа й - : г та К- г. ШЕ ше Форт А ве ша і і | А Я «б оштуутиту я в б шк
АЖ А пис і Ї (ВІ дет сет ї і. 7 Я ї -к ек ій ЗМ Ме НК ї М ек, Е КЕ ек, ек, Е
СЕ і Мк р к
Н З . шк М ; : що
Еч М зон Кк М вв М. ї З Ж вл М. М ря ;
Що я в. г бу ДЕР Я го г буен 7 га
ЕЕ В дм нем во? ! і мах яки ВВ на КІ ви як сполука ЖОВ чинних ЗВУ - сполука ДОЗ з сСтоалуха ХВ е; Мпопунв ші слуха зак «УОПУКВ «Ат у хе
: ї г Я Ї г й тон
КИ В і Й : ! ГУ Їй ГУ чия ре ни я КУ р Н к г ; по ї Бе е Ки В Хе в п реа не Її ; Гу ї: ї ; вах К Я якК, ! "Шк г и ва Я Ме сш кто М чень, рем оч нах ге Ї ко Коко 5 й ве ЕЕ мен Е: ! мя р: Ді
Ох Мох щ «В. 1 У м Е;
КИ Ух З олий, М ве,
Пед Ще У» ик З
ЕЕ М" З ек о У моє ж БИ р СНИ о З Сн
К й філ М ОА цо ви -3е МИ
Сволуюв 1 наб нани НВ ще ши й ші х хе уз Е А 33 жі
Спалуке 3 КА ва
ДЕ «й Й Кук її у у во медич ля я ж ши ОВТ - ее я КУ Ко у -щ | ес о хз щ. Бу н Мам І х і я
З 7 а 5, рід В си Во в ї щ р; М А, х Ей Ї Бі кави ше я ця ще зе ув, о в
ВК не с-м Вон СВ: лек ем,
ЕД З г ун В В не а зав схо Є 7 М КУ сш КИ Й н в пд р кн дер ХЕ м м з еВ
К на 8 зе АК ий з
Сполука ЗВ на НИ ї ше: чи І ва я ЩО
Сполука 517 фчніиїоки ЗІ м на я я Е Сполука ХВ тях зе і;
З г ши - Стопука ДК - п а: З й ГКУ г аж імчхуха щу с ак ай х «Анни і Ї їй з Сполука ФО
МА ; З М ї М В КУ що А ИВЯ от м лю М, Н Н у у ке І МО І Ба и пса Се од ЦИ мі ОС | З Я Н е т Я і гне А ЩІ. но Ану Ї Я Е
Н ; ше А, в а ше р к. й З я ду В до -й - Б ех ой її он дом пе ше отв ра ще Я, Її У І 1
АНЯ пий ій ко Є Ко : У ДЕ т ДИ й на ші вОоту, во, й КН Кн зе з й З п Ж г 5 У в Же 7 р З що м о; Є ря гу
К ве х он Ж і СИ птапуюа ХХ й в м Кк я планка ЗІЗ щ м Б ці те уч Сполука 23 Сполука Ж і
Я і ж ШЕ сСподека 225
Ї Н А І хх ще 3 ою Ж радкеея М й Ї Її | й Кок З сна в'ос 5, «й ст Х. А ї | В В Е ій ї пан у. яд В В КЕ. ї . ух Ром й я і рр ак ше , ШИ «В. ДЕК р й Кеш дес чи: о р ше зх, ще її з з я С І ше ува но о пін ШИ В ! пах ке х На Я й ск КУ МО, В. г в З я в нан уд ; НН: ях я
КЕ у дня АХ жу ек дй, му т росу ие ШО СУД й Ей К Б "КЕ М Щі ве зо У У
Сполука ле є в яв, Най г їмюлукв ях? снНалука КУ ше
НИ ше, Ба с яуе Сполука ЗІ с
Ж ї с абчтх ; нин сполука З ке Кк: ЧЕ: ну ШК є Щ как м М он ша я й ШЕ и х В : оте.
Тех я "М: ви си роа сет ес лк Х ЩІ Є і х У ї З |й І; . 2 пе. ! Ес ї К 4 ко ди Ви 1 ї че |; «В Н щЩ соя к Н ре не в ще де ї і; Є х й о а и і я 7 М, КЗ м во м З ди А нац тре Я М ж В БО с МК 8 ли ЗД; ем й ня наши Кк хе й У ян и гх ву я я А ви ном ї Мей ов х Ми ву В А М ; Ж Ко це я Ж. й 5
І: ГУ Ха ва А ща т як М Ж ВК пеннй я
СПлолука і й її їй щ, ще т і рст Сиопуки 3 мч З й Й і;
З ЗЕ шиопука ж бещичзиц, Ж є ї й ЕЇ оком Мука є нету Я СмолеУукщ 3 " Я її ши ші ;
Хе ек, я зу сб ке Її й й АК по их КО ше ч-ек | НИ ВЕ: ; щі їз че ОЗ в Как Кит З кшшщие Мк «м А в і Ше Фон ДИ ШИ як і - ме ве. душем
У КІ КВ М Ми ой ати ят ШУ вок вою Он ? ;
Б ї ЕЕ БІ хе З й ки чай ВА р ЗК: кА шо зн ЩЕ н-- в боуев мае бум ра а он : х М пут х й ще но М ак ня Вт чат і й є Ш | м їз во-й ув
СпомУука ЗА Пегкиюх ЕК ГУ я Се
МТИМуКА. 35 сСзюгува З Е нд зу Б
Я. ї- й ій стопука ЗАЙ еррнхи КЗ
Синлука Ж Саспука. З
Структура | ЇЇ
У Кун ше як Ва ка: ВИ М ВА ше ; . я. І 4 че Ве в. я ії р -й в : .
Ше вх 12 ще У ви ще зо У Ко хх ее
МВ І: т шу й в Я й ЕТ дну
У вж-к А чо а ЩЕ
В слі З ; же рат вий у. Я х явощо ВХ в ф
ЯК ї з Ком Ач шо ме -Щї яв у но В; ї нак а. Кк ка вищ
І щ- т ев її ї в ще 33
Палука КА хі вк ж т всю 6 джури У х сполука за Сполука Я беслука 285 7 лез А спойпука 33 вв попуха ХУ 4 7 !
КМх Її. і 7
Е Я х шо д . що ї р. я п в - о / і не Я і Я ча Б ІЩЕ м Мк Е ох де У А а ес Ее Ме ВЗ М Ме ще З Я т Зх Ї ща х х Шо ле ШИЯ й М Ка Ян вих х.
У що жх М Я мих й Ах у х у Є че тк
У а У т т ря дей Ми у х ех р, Й ях ге я-к і Щі в че
Ко Дух й ЗуеК де с ще НИ щ-в ї І ща В шк і хм ге з, Я х -К Е і х Е- У і т ВІ ке а зе мя ще
В у іш Я хі и пи се нави но ЩК ча З М ди ь й їх ях гі в Ах 5 М на Най Я м тв - ЩА ве М М ЧК р епОлЛуКа ЗО сла ука КУ й нм У на Бей р - сполука ЯК мизпука ЗК й зе в і ях мекяука ЗУ Сполука ЗО ще - вв ЯЗ
З х ух 8 ну м сх й ія Я х жо в-ї а а ее Що ї ь 2 ок не : я Я у х , рек І М МУ
А ке у -и дом Усе вх ;
І. х че щ 4 у зв у Є т ги хе щ-я МО Щ-я з хх щі ї чия - як як не я а Я НД ати М. ши шен; Н
КИ р. Є М Н - в еВ в Ї й -5 М, В з я" че й ще 1 У А дей «5 ж І ше жи уеоеМ дея СУ:
НВ я я х Її | ВЕ В В ве ей сх : ну х і
Спемуха 38) спопока ХК НМ . пів т З Сполука 22 Щ , Спопуюв 254
Шполуєа ЖХУ Слайчка З
Е і ві сполука ки
З их. ех ще й І р Х сі Й де ше хх і їх Ї ща Її в ес
ШИ А «Я я жертв чи ох КЗ мВ, сл с -ї «Є Е г з Х В а З шле хз ще Ах и Є
ОВ й Ка зн М. Р Н
Бе ше ем є: ЦИМ ШИЯ м з во
АК ї М Ей З НК й ЧИ ню й «АХ БК, і У «ще Е чу ев я Ей і щ й ї Ж еВ лк, кі вий ту р, де й ная Н НІ дян е В ї т в ре
Сподука З ч НИ Ь й ЗНш стопу ВО ІЗ КІ чо Ме Х У 2 х
Т х, г уст
К Он вон у
Спомука 257 й в око Сена 5 силука 255 Стжіоки ЗБ ц КЕ. я х х Най В з ді дя т Уа МО
Ї гі т Е: ме ви х ї ХЕ Її х Се се им.
Коди с ВЕНИ реа Ус Її | З Зо,
КЗ Во Мей кв : я Ду пд х Е Н
СЕ Я. ее а Гу М ра и Зх ень гей я І Ба г я де, «й К І: Я
Н МеВ ій щі 53 З рн м,
АВ м З ЯН, вм МА в» МК чв ДЕ Вк: яв Ще ре цИх БОТЕ а НУ ДЕН пек й М Бая ї Й бух ее НЯ й Її дк 7 х У Км ДМ 7 г: - я ра Ї з з СИ У нж ре ! й щем
М Мі фа Сни лені
Стапопука сві НІ їЗ | к-т в с а ни на АХ ех гукух -к чн й нн бвмме МО
Ї : пдв нн ши ше хі -
Я ХК М ЩІ « й ша й а м дет Й а че де и СЕ ; З з х З г Ї ї ще ця, а» ЖК ХЕ вк С а Мох щем ж Н я ї у я у Я ; ї й я з ЩІ Б -к у» УК ен
В. ; воли гхи з КІ : г
Ж. в У з РУ в іде Ж,
Мей ре ще бря я ву я З с о Я нує МК р их он й не У є ей З ше лок, й я т З м т Ж я я в Я Ж З ке не хі ук і. МВ ні З ще т й
Шлсопуюа ЗБЕ ще Кк яв
Сполука СКУ Слоглука Є не й їй
УМ жу що що Сполука зу
Стонпука 265
7 2 В 4 що з - і сх і їх і Кен Х Н кн і сх п і у Ба Ин я тю уні 5
ШЕ вт кн у Сн МА
З к« с ія рої і: ще х Ка й де У я це й х і - ще щ ке у я х че я
Й ай ; жі щі ще жд я на, я о ДЕ; ен в-й в: ЧК яке т й АХ вати бе Хо б шок вяя Не: НО я я ву «у. С гТимохнех ЗУ - іш М М
Плполуюа КТ фропука ра: на ну М Паолука ХХ сип ука Ка: Слонпука КЕ
Ї ї : 7
Ж ем Н я шк хх у порт «-к В 2
Й З вай І: я Ж ї- А та ко ту Не у ї 5 З
Хо ж: М ВАТА ой за: У он не Че оо оф У ЗК мене вт ве ШИ ка не ч ни М ле І ме да й М ІЗ й я но й --« --й в-м
Я ви: ЧК й и ; ва З шк з М ме ме К
ВД б Ку вето в вен й ж ДУ Я лу з скхня їз че и ' в вав ши в я на В ва на х МІКІЛукА жи Слаачка УЗ ї кх зучкх ОВУ й Ум У паопука Ж сполука ТВ МТА СКМТуКА За ; 7 х у і: й ще: - й ї Н як СУ Кай ве, КУ и Вк КБ Ї не х ТЕ. І ня о сх 5. пе х | кепі Ж маш пав ше и меч ВУ ие о щеХ і. се Ха УК ВЬЯ Же ле пл їх ен т -ї ге рак я- ння Ех шо М р щ Яе цк х ях
ДИКА: ї ки Ж Ну шк ща З я а кА - я нку чу их ШЕ у х З ї М У й сів я й щ-й / м» й но Ка н-я як с:
М рем вч зЕЕ ве КК яю Кк се де я "в її т і їш А як с М ЩЕ хе 0 пі сор що: Її в бе и ; п В КУ - й КЕ я! М М в 7
Сполука 351 ци пипука ХВ ще Що КлпзпУука Я
Сткмїука КЗ Сполука ЗК шо 7 : щи : ой . й ож і і й Шк рроух : й до Хе ЗАКО сх Ж зо В пжх я аа ах мете мель а шо с КО ве ж ве а Я ж
М ва ман я У й і
Й к-ї в-х хо х- вЯЩЙ 5 й в-й Б х М ІЩ ше Ен ка я У козак ки В ЙО Ов доня туя ЗЕ У А ке М ав ї В ч с хе «вм ж г вк Я и на З я МУ ще М й их як зак лог сСколека З млилуУєВ ЗЕ їжте ЗК? Сволуюв ХВ Спомука ЗО ше пОпуюд
ФПБАУ КІМХ Й Й у ; І - од хх що З Її і - ек й т бе «вав
Е ки Ї М «7 Є ве 5. я й |й ву А КК най а с А сор ан пане ев ве й ле ее 7 кк ж на їУ Б на я й
КК ри ть рук буекч шчИ й х Мо їй Ди в ве БУ ій ї ї їй Її щих оно ха т. мя
Жов ОО й М МЕ ех «ух гкзехтчмх СКХ Кук их Іа сполука З Спопука 393 Сполука 203 Солука Ж Сполука 305
СтруюураїГ 111 ї 7 І. ї А В Іа за о, За в: вх ВВ ї- й і Ай Ей ке ь і Її вза
А вже - ще ме це ж шк а Жов ши - -й - я ех у й у ь: а їх «Е у
Я х Х ТЯ ї х до 5 я-к всі вох хх к-ї яв. ЖЖ щ- же М я М і екв У вро г с ул оку Км й ГУ се ув дна:
БУ те 3 бр й З ше баки ів 3 ре м Ко і; ваз Не: М вк я ж ВК Ж
Сполукв ОБ х «м Пролид ОК ; лу 7 с ке
Мпсплухи ох Сповука 297 М МиукА же Сполука УЗ Пполука З
Її КК й що ро і в | дек: тв, дежйх Н дн ї: е
В в А в | сі
БИ ве: ШИ: се вже ший ху в. шк ж х їх не ее й їй ее х З Х Х (Я й з. М й ом; ч щ-Я ЖЕ нак. А В ваш Я п 3 Я Хе ов З ун ке ва м яю се не ЕЕ ВЕ: ЕВ
ВУ я Веб Ту ехо М, хек ОЗ в. НД А. в ная
Я БЕ "
Б й М. В - мя ЗА
К . Слолука м Суелуки ЗЕ
Сполука НН м зв зполпука 5 й Сполуки
Приклад 16: Аналіз експресії і пригнічення р11бо/рв5е, р110рВ/рв5е, р1106/рв5о і р110у:
Клас І РІЗ-К може бути придбаний (р11бо/рв5о, р11ор/рв5о, р1105/рв5о; від Орзіаїе і р11бу від 5ідта) або експресовані, як описано у (Кпідні еї аї!., 2004). ІКео виміряють з використанням стандартного ТШХ аналізу для активності ліпідної кінази (описано нижче або аналізом з захопленням через мембрану с. Кіназні реакції проводять приготуванням реакційну суміші, що містить кіназу, інгібітор (2 96 ДМСО у кінцевій концентрації), буфер (25 мМ НЕРЕФ5, рн 7,4, 10
ММ МасСіг) і щойно оброблений ультразвуком фосфатидилінозитол (100 мкг/мл). Реакції ініціюють доданням АТФ, що містить 10 мкімп у-32Р-АТФ до кінцевої концентрації 10 або 100
МКМ і залишають на 5 хвил. при кімнатній температурі. Для аналізу ТШХ реакції потім припиняють доданням 105 мкл 1М НСІ і потім 160 мкл СНСІз:Меон (1:1). Біфазну суміш перемішують, центрифугують і органічну фазу переносять у нову трубку піпеткою, покритою
СНеЇІ». Цей наносять на плати ТШХ і обробляють 3-4 год. 65:35 розчином п-пропанол:1М оцтова кислота. Плати ТШХ сушать і експонують на фосфорному екрані (5іогт, Амерзпат) і квантують.
Для кожної сполуки активність кінази виміряють при 10-12 і концентраціях інгібітору, які репрезентують двократні розрідження найвищої концентрації (звичайно 200 мкМ). Для сполук з значною активністю, визначення ІКоо повторюють 2-4 рази і беруть їх середнє.
Інші комерційні комплекти або системи для аналізу активностей РІЗ-К є також доступними.
Такі комплекти системи можуть бути використані для скринінгу інгібіторів і/або агоністів РІЗ-К, включаючи (не лише) РіЗ-кінази ос, ВД, б і у. Типовою є система НТКЕ "мМ аналізу РіІЗ-кінази (людини) від Орз(агє. Аналіз можна на проводити за процедурами, запропонованими виробником. Цей аналіз є аналізом у часі ЕКЕТ, який непрямо виміряє продукт РІРЗ, утворений активністю РІЗ-К. Кіназну реакцію проводять у мікротитрувальному планшеті (наприклад, 384- комірковому). Повний реакційний об'єм становить приблизно 20 мкл на комірку. У першій операції кожна комірка отримує 2 мкл випробуваної сполуки 20 95 ДМСО, отриманого у 2 9о-й кінцевій концентрації. Потім приблизно 14,5 мкл суміші кіназа/РІР2 (розрідженій у 1Х реакційному буфер) додають у кожну комірку для кінцевої концентрації кінази 0,25-0,3 мкг/мл кінази і 10 мкМ РІР2. Планшет герметизують і інкубують 15 хвил. при кімнатній температурі.
Щоб почати реакцію 3,5 мкл АТФ (розрідженому у 1Х реакційному буфері) додають у кожну комірку для кінцевої концентрації 10 мкм АТФ. Планшет герметизують і інкубують 1 год. при
Зо кімнатній температурі. Реакцію припиняють доданням 5 мкл стоп-розчину у кожну комірку і потім 5 мкл Оеїесіїоп Міх. Планшет герметизують, інкубують 1 год. при кімнатній температурі і потім проводять зчитування належним планшетним зчитувачем. Дані аналізують і визначають ІКво з використанням СгарпРаай Ргібт 5.
Приклад 17: Аналіз експресії і пригнічення АбІ
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти кінази АБІ може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рекомбінантної повнодовжинної АБІ або АБІ (Т315І) (Орвеіаїє) в аналізі, що включає 25 мМ
НЕРЕ5З, рН 7,4, 10 мМ МосСі», 200 мкм АТФ (2,5 мкімп у-32Р-АТФ) і 0,5 мг/мл В5А.
Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовують як фосфоакцептор (200
МКМ). Реакції припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 95-ю фосфорною кислот (приблизно б разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 18: Аналіз експресі і пригнічення НсекК
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти кінази НеК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рекомбінантної повнодовжинної НеК в аналізі, що включає 25 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 мм Масі», 200 мкМ АТФ (2,5 мкімп у-32Р-АТФ) і 0,5 мг/мл ВЗА. Оптимізований пептидний субстрат ЕЇ
УСЕРЕККК використовують як фосфоакцептор (200 мкМ). Реакції припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 У5-ю фосфорною кислот (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 19: Аналізи експресії і пригнічення інсулінового рецептора (ІК)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти рецептора кінази ІК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рекомбінантного інсулінового рецептора в аналізі, що включає 25 мМ НЕРЕФ5, рн 7,4, 10
ММ Мас», 200 мкм АТФ (2,5 мкімп у-32Р-АТФ) і 0,5 мг/мл ВБА. Полі Е-М (Бідта; 2 мг/мл) 60 використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 95-ю фосфорною кислот (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 20: Аналізи експресі і пригнічення го
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти рецептора кінази ІК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рекомбінантного інсулінового рецептора в аналізі, що включає 25 мМ НЕРЕФ5, рн 7,4, 10
ММ Масі», 200 мкм АТФ (2,5 мкімп у-32Р-АТФ) і 0,5 мг/мл В5А. Оптимізований пептидний субстрат кінази родини Згс використовують як фосфоакцептор (200 мкМ). Реакції припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 95-ю фосфорною кислот (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 21: Аналізи експресії і пригнічення ДНК-РК (ДНКК)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти рецептора кінази ІК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами ДНК-РК можна придбати від Рготеда і аналізувати з використанням ДНК-РК згідно з інструкціями виробника.
Приклад 22: Аналізи експресії і пригнічення ттТОокК
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти ттОокК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти ттог в аналізі, що включає 50 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА, 10 мм МасІі», 2,5 мМ, 0,01 95 Тжееп, 10
МКМ АТФ (2,5 мкімп д-32Р-АТФ) і З мег/мл ВЗА. Сполуки, описані тут, можуть бути тестовані на рекомбінантний ттТо (Іпмйгодеп) в аналізі, що містить щурячу рекомбінантну РНАЗ-1/4ЕВР 1 (СаІріоспет; 2 мг/мл) як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 96-фосфорною кислотою (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожна). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Комерційно доступними є інші комплекти або системи для аналізу активності ттокК, наприклад, можна використати І апіпазсгееп "м Іпмігодеп. Тут описано аналіз кінази для тесту інгібіторів ттТОК. Цей аналіз є розрізненою у часі платформою ЕКЕТ, яка виміряє
Зо фосфорилізацію міченої СЕР 4ЕВРІ через кіназу ттоК. Кіназну реакцію проводять у білій 384- комірковому мікротитрувальному планшеті. Повний реакційний об'єм становить 20 мкл на кожну комірку і реакційний буфер містить 50 мМ НЕРЕЗ рн 7,5, 0,01 95 Полісорбат 20, 1 мМ ЕСТА, 10
ММ Масі» і 2мМ ОТТ. У першій операції кожна комірка отримує 2 мкл випробуваної сполуки у 20 96 ДМСО, отриманому у кінцевій концентрації 2 96 ДМСО. Потім 8 мкл ттТоК, розрідженої у реакційному буфері, додають до кожної комірки до кінцевої концентрації 60 нг/мл. Для початку реакції додають 10 мкл суміш АТФ/ЗЕР-4ЕВРІ (розріджену у реакційному буфер) у кожну комірку для кінцевої концентрації 10 мкМ АТФ і 0,5 мкМ СЕР-4ЕВРІ1.
Планшет герметизують і інкубують 1 год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють доданням у кожну комірку 10 мкл суміші антитіло Тр-анти-рТ46 4ЕВР1/ЕОТА (розрідженої у буфері ТК-ЕКЕТ) для кінцевої концентрації 1,3 нМ антитіла і 6,7 мМ ЕОТА. Планшет герметизують, інкубують 1 год. при кімнатній температурі і потім проводять зчитування на планшеті зчитувачем ТК-ЕКЕТ ІапійпазЗсгееп'"Мм. Дані аналізують і отримують ІК5о з використанням СсгарпРаай Ргізт 5.
Приклад 23: Аналізи експресії і пригнічення рецептора росту васкулярного ендотелію
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти рецептора
МЕСЕ може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти кіназного домену рецептора рекомбінантної КОР. (Іпмігодеп) в аналізі, що включає 50 мМ
НЕРЕЗБ, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА, 10 мм Масіг», 2,5 мМ, 0,01 95 Тмееп, 10 мкМ АТФ (2,5 мкімп (д-З2Р-
АТФ) і З мкг/мл В5А. Полі Е-м (5ідта; 2 мг/мл) використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 9-ю фосфорною кислотою (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. на кожну). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 24: Аналізи експресії і пригнічення ефринового рецептора В4 (ЕрпВ4)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти ЕрпВ4 може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рекомбінантної ефринового рецептора (Іпмігодеп) в аналізі, що включає 50 мМ НЕРЕФБ, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА, 10 мМ Масі»г, 2,5 мМ, 0,01 95 Тмееп, 10 мкМ АТФ (2,5 мкімп н-32Р-АТФ) і З мкг/мл бо ВЗА. Полі Е-м (бідта; 2 мг/мл) використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 95-ю фосфорною кислотою (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожну). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 25: Аналізи експресії і пригнічення рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕВ)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти кінази
ЕСЕК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептора кіназного домену рекомбінантної ЕСЕ (Іпмігодеп) в аналізі, що включає 25 мМ
НЕРЕЗБ, рН 7,4, 10 мм Мас», 0,1 у5 ВМЕ, 10 мкм АТФ (2,5 мкімп н-32Р-АТФ) і З мгк/мл ВЗА. Полі
Е- 40 (бідта; 2 мг/мл) використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 95-ю фосфорною кислотою (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожну). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 26: Аналізи експресії і пригнічення комплектного аналізу
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти комплектної кінази може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептор рекомбінантного кіназного домену (Іпмігодеп) в аналізі, що включає 25 ММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 мм Масі», 1 мм ОТТ, 10 мМ Мписіг,10 мкм АТФ (2,5 мкімп р-
З2Р-АТФ) і 3 мкг/мл ВБА. Полі Е-М (Зідта; 2 мг/мл) використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають ТМ Масі/1 95-ю фосфорною кислотою (приблизно б разів, 5-10 хвил. кожну). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 27: Аналізи експресії і пригнічення КЕТ
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти КЕТ може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче.
Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептора кіназного домену рекомбінантної КЕТ (Іпмігодеп) в аналізі, що включає 25 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 ММ Моасі», 2,5 мМ ОТТ, 10 мкм АТФ (2,5 мкімп д-З2Р-АТФ) і З мкг/мл ВЗА. Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовують як фосфоакцептор (200 мкМ). Реакції
Зо припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 9У0о-ю фосфорною кислотою (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 28: Аналізи експресії і пригнічення рецептора тромбоцитного фактора росту (РОСЕВ)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти РОСЕК може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептора кіназного домену рекомбінантної РОС (Іпмйгодеп) в аналізі, що містить 25 мМ
НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 мм Мосі», 2,5 мМ ОТТ, 10 нм АТФ (2,5 мкімп д-32Р-АТФ) і З мкл/мл ВЗА.
Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовують як фосфоакцептор (200
МКМ). Реакції припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 95-ю фосфорною кислотою (приблизно б разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 29: Аналізи експресії і пригнічення пов'язаної з ЕМ5 кіназою тирозину З (ЕС Т-3)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти РІ/Т-3 може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче. Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептора кіназного домену рекомбінантної ЕР Т-3 (Іпмйгодеп) в аналізі, що містить 25 мМ
НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 мм Мосі», 2,5 мМ ОТТ, 10 нм АТФ (2,5 мкімп д-32Р-АТФ) і З мкг/мл ВЗА.
Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовують як фосфоакцептор (200
МКМ). Реакції припиняють нанесенням на фосфоцелюлозні листи, які промивають 0,5 95-ю фосфорною кислотою (приблизно б разів, 5-10 хвил. кожний). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 30: Аналізи експресії і пригнічення рецептора кінази тирозину ТЕК (ТІЕ2)
Перехресна активність одної або більше сполук винаходу або її відсутність проти ТІЕ2 може бути виміряна згідно з будь-якими відомими процедурами або способами, описаними нижче.
Сполуки, описані тут, можуть бути аналізовані у трьох екземплярах на дію проти рецептора кіназного домену рекомбінантної ТІЕ2 (Іпмігодеп) в аналізі, що містить 25 ММ НЕРЕФЄ, рН 7,4, 10
ММ Масі», 2 мМ ОТТ, 10 мМ Мпсі»г, 10 мкМ АТФ (2,5 мкімп (с-32Р-АТФ) і З нг/мл ВЗА. Полі Е-У бо 40 (Зідта; 2 мг/мл) використовують як субстрат. Реакції припиняють нанесенням на нітроцелюлозу, яку промивають 1М Масі/1 95-ю фосфорною кислот (приблизно 6 разів, 5-10 хвил. кожну). Листи сушать і перенесену радіоактивність квантують фосфорним відображенням.
Приклад 31: Аналіз активації і проліферації В-клітин
Здатність одної або більше сполук винаходу пригнічувати активацію і проліферацію В-клітин визначають за стандартними процедурами, наприклад, аналізом іп міго клітинної проліферації, яким виміряють метаболічну активність живих клітин. Аналіз проводять у 96-комірковому мікротитрувальному планшеті з використанням АїЇатаг Віце. Спленові В-клітини Ваїр/с очищають над градієнтом Рісої-Радоетм РГО5 з подальшою магнітною сепарацією клітин, використовуючи комплект для ізоляції В-клітин МАС5 (МііІеїеніл). Клітини вносять у планшет по 90 мкл 50000 клітин/комірка В-клітинному середовищі (ОБ./ХВИЛ.! ї- 10 925ЕВ5 я Репп/сзігер я 50
МКМ БМЕ ж 5 мМ НЕРЕ5). Сполуку винаходу розріджують В-клітинному середовищі і додають 10 мкл об'єм. Планшети інкубують 30 хвил. при 37 "С і 595 СО» (кінцева концентрація ДМСО 0,2 95). Додають 50 мкл стимуляційної суміші для В-клітин з 10 мкг/мл І РЗ або 5 мкг/мл К(ар)2
БопкКеу апіі-тоизе ІДМ плюс 2 нг/мл рекомбінантного мишачого ІІ 4 у В-клітинному середовищі.
Планшети інкубують 72 год. при 37 "С і 5 95 СО». Додають 15 мкл реагенту Аіатаг Вісе у кожну комірку і планшети інкубують 5 год. при 37 "С і 595 СО». Проводять зчитування флуоресценції
АІатаг Вісе при 560Ех/590Ет і обчислюють ІКоо або ЕСвзо з використанням СтарнРаєй Р'гізт 5.
Приклад 32: Аналіз проліферації пухлинних клітин
Здатність одної або більше сполук винаходу пригнічувати проліферацію лінію пухлинних клітин визначають за стандартними процедурами, наприклад, аналізом іп мійго клітинної проліферації може бути виміряна метаболічна активність живих клітин. Аналіз проводять у 96- комірковому мікротитрувальному планшеті з використанням АїЇатаг Віне. Лінії людських пухлинних клітин, отриманих від АТСС (наприклад, МСЕ7, 0-87 Ма, МОА-МВ-468, РОС-3), вирощених у конфлюенції у колбах Т75, трипсинизують 0,25 95-м трипсином, промивають
Середовищем Пухлинних Клітин (МЕМ ж- 10 90285) і планшетують у 90 мкл при 5000 клітин/комірка у Середовищі Пухлинних Клітин. Сполуку винаходу розріджують у Середовищі
Пухлинних Клітин і додають у 10 мкл об'ємі. Планшети інкубують 72 год. при 37 "С і 5 95 СО».
Додають 10 мкл реагенту АІатаг Віце у кожну комірку і планшет інкубують З год. при 37 "Сі 5 95
СО». Проводять зчитування флуоресценції АІатаг Вісе при 560Ех/590Ет і обчислюють ІКво або
Зо ЕСво з використанням ОгарпРаа Ргізт 5.
Приклад 33: Антипухлинна активність іп мімо
Сполуки, описані тут, можуть бути оцінені у панелі людських і мишачих пухлинних моделей.
Паклітаксельні рефракторні пухлині моделі 1. Клінічна модель карциноми яєчника
Цю пухлину модель створюють з біопсії пухлини пацієнта з раком яєчника. Від пацієнта беруть біопсію пухлини.
Сполуки, описані тут, вводять голій миші, що має пухлини, з розкладом 2 дні х 5. 2. Ксенотрансплантат людської карциноми яєчника А2780Тах (Мшиїасей Тибиїїп).
А2780Тах є резистентною до паклітакселю моделлю людської карциноми яєчника. Її отримують від чутливої батьківської лінії А2780 співінкубацією клітин з паклітакселем і верапамілем, МОК-реверсним агентом. Було показано, що механізм резистентності не пов'язаний з МОК і зумовлений мутацією у гені, що кодує протеїн бета-тубулін.
Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам з розвиненою пухлиною кожні 2 дні х 5. 3. Ксенотрансплантат карциноми товстої кишки людини НСТ116//М46 (мультимедакаментна резистентність).
НСТ116//М46 є мультимедакаментно резистентною карциномою товстої кишки, отриманою від батьківської лінії НСТ116. Іп мімо у мишах НСТ116А/М46 мала постійно високу резистентність до паклітакселю.
Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам з розвиненою пухлиною з розкладом кожні 2 дні х 5. 5. Модель саркоми мишей М5076
М5076 є мишачою фібросаркомою з природною рефракторністю до паклітакселю іп мімо.
Сполуки, описані тут, можуть бути введені мишам з розвиненою пухлиною з розкладом кожні 2 дні х 5.
Одна або більше сполук винаходу можуть бути використані у комбінації з іншими терапевтичними агентами іп мімо у мультимедикаментно резистентному ксенотрансплантаті карциноми товстої кишки людини НСТЛ/М46 або у будь-якій іншій відомій моделі, включаючи описану тут.
Приклад 34: Аналіз мікросомної стабільності
Стабільність одної або більше сполук винаходу визначають згідно з стандартними процедурами, наприклад, стабільність одної або більше сполук винаходу визначають іп міго аналізом. Зокрема, аналізом іп міго мікросомної стабільності виміряють стабільність одної або більше сполук винаходу у мікросомах печінки миші, щура або людини. Реакцію мікросом з сполуками проводять у 1,5-мілілітровій трубці Епендорфа. Кожна трубка містить 0,1 нл 10,0 мг/мл МАОРН; 75 мкл 20,0 мг/мл мікросом печінки миші, щура або людини; 0,4 мкл 0,2М фосфатного буферу і 425 мкл дистильованої Нго.
Трубка негативного контролю (без МАОРН) містить 75 мкл 20,0 мг/мл мікросом печінки миші, щура або людини; 0,4 мкл 0,2М фосфатного буферу і 525 мкл НО. Реакцію починають доданням 1,0 мкл 10,0 мМ випробуваної сполуки. Реакційні трубки інкубують 37 "С. 100 мкл зразка збирають у нову трубку Епендорфа з 300 мкл холодного метанолу на 0, 5, 10, 15, 30 і 60 хвил. реакції. Зразки центрифугують при 15000 об./хвил. для видалення протеїну. Надосадову рідину центрифугованого зразка переносять у нову трубку. Концентрацію стабільної сполуки після реакції з мікродсомною надосадовою рідиною виміряють рідинною хроматографією/мас- спектрометрією (І С-М5).
Приклад 35: Аналіз стабільності плазми
Стабільність одної або більше сполук винаходу у плазмі визначають згідно з стандартними процедурами. Див., наприклад, Нарій Соттип. Мабз5 бресігот., 10: 1019-1026. Можуть використовуватись процедури з аналізом ВЕРХ-МС/МС плазми людини, а також інших ссавців, включаючи мавпу, собаку, щура і мишу. Заморожену гепаринізовану людську плазму розморожують у холодній водяній ванні і центрифугують 10 хвил. при 2000 об./хвил. і 4 "С перед використанням. Сполуку винаходу додають з 400 мкМ об'єму розчину до аліквоти нагрітої плазми до кінцевого об'єму 400 мкл (або 800 мкл для визначення напівжиття), що містить 5 мкм випробуваної сполуки і 0,5 95 ДМСО. Реакції інкубують з струшуванням на 0 хвил. і 60 хвил. при 37 "С або на 0, 15, 30, 45 і 60 хвил. при 37 "С визначення напівжиття. Реакції припиняють перенесенням 50 мкл інкубаційної суміші у 200 мкл льодяного ацетонітрилу і змішуванням струшуванням протягом 5 хвил.
Зразки центрифугують при 6000 х д 15 хвил. при 4 "С і 120 мкл надосадової рідини видаляють у чисті трубки. Зразки потім випарюють до сухості і аналізують ВЕРХ-МС/МС.
Зо За бажання тестують одночасно одну або більше контрольних або еталонних сполук (5
МКМ), наприклад, пропоксилуїн з низькою стабільністю плазми і пропантелін з середньою стабільністю плазми.
Зразки відтворюють в ацетонітрилі/метанолі/воді (1/1/2, об'єм/об'єм/об'єм) і аналізують (КР)
ВЕРХ-МС/МС з моніторингом вибраної реакції (КМ). ВЕРХ складається з бінарного насосу для
РХ 40 з автоматичним відбором зразків, з змішаним режимом, і колонкою С12, 2 х 20 мм з використанням градієнту. Пікові зони, що відповідають аналітам реєструються ВЕРХ-МС/МС.
Відношення батьківської сполуки, що залишилась через 60 хвил., до кількості у момент 0 (95) є стабільністю плазми. Для визначення півжиття використовують нахил початкової лінійної ділянки логарифмічної кривої сполуки, що залишається (со), у функції часу.
Приклад 36: Хімічна стабільність
Хімічну стабільність одної або більше сполук винаходу визначають згідно з стандартними процедурами. Далі розглядаються деталі типові процедури оцінювання хімічної стабільності сполуки винаходу. Буфером для аналізу хімічної стабільності є буферований фосфатом розсіл (РВ5) з рН 7,4; інші придатні буфери також можуть бути використані. Сполуку винаходу додають до аліквоти РВ5 (у двох екземплярах) для отримання кінцевого об'єму 400 мкл з 5 мкм випробуваною сполукою і 1 95 ДМСО (для визначення півжиття приготовляють зразок повним об'ємом 700 мкл).
Реакції інкубують, з струшуванням на 0 хвил. і 24 год. при 37 "С; для визначення півжиття зразки інкубують 0, 2, 4, 6 і 24 год. Реакції припиняють доданням 100 мкл інкубаційної суміші до 100 мкл ацетонітрилу і перемішуванням протягом 5 хвил. Зразки зберігають при -20 С до аналізу ВЕРХ-МС/МС. За бажання одночасно тестують контрольну або еталонну сполуку, наприклад, хлорамбуцил (5 мкМ), оскільки ця сполука майже повністю гідролізується за 24 год.
Зразки аналізують (КРУВЕРХ-МС/МС з моніторингом вибраної реакції (ЗЕМ). ВЕРХ складається з бінарного насосу для РХ 40 з автоматичним відбором зразків, з змішаним режимом, і колонкою С12, 2 х 20 мм з використанням градієнту. Пікові зони, що відповідають аналітам реєструються ВЕРХ-МС/МС. Відношення батьківської сполуки, що залишилась через 60 хвил., до кількості у момент 0 (95) є хімічною стабільністю сполуки.
Приклад 37: Аналіз кінази АКІ
Клітини включають компоненти шляху АКИТТОК шлях, включаючи (не лише) міобласти 1 6, 60 клітини В-АГ, В-клітини, Т-клітини, лейкемічні клітини, клітини кісткового мозку, трансдуковані клітини р190, філадельфійські хромосомопозитивні клітини (Рі) і ембріонні фібробласти миші, звичайно вирощують у клітинному вирощувальному середовищі, наприклад, ОМЕМ, з сироваткою бичачого зародка і/або антибіотиками, і вирощують до конфлюентності.
Для порівняння дії одної або більше сполук винаходу на активацію АКі зазначені клітини позбавляють сироватки протягом ночі і інкубують з одною або більше сполуками винаходу або приблизно 0,1 95 ДМСО протягом від приблизно 1 хвил. до приблизно 1 год. і потім стимулюють інсуліном (наприклад 100 нМ) протягом від приблизно 1 хвил. до приблизно 1 год. Клітини лізують скоблінням у льодяний лізисний буфер з ПАР, наприклад, додецилсульфатом натрію інгібіторами протеази (наприклад, РМ5БЕ).
Після контактування клітин з лізисним буфер, розчин короткочасно обробляють ультразвуком, очищають на центрифузі, розрізняють 505-РАСЕ, переносять на нітроцелюлозу або РМОЕ і імуноблотують з використанням антитіл до фосфо-АКІ 5473, фосфо-АКІ Т308, АКІ і р- актину (Сеї! Зідпаїїпуд Тесппоїодієв5).
Результати показують, що одна або більше сполук згідно з винаходом пригнічують стимульовану інсуліном фосфориляцію АК при 5473. В іншому варіанті, деякі сполуки винаходу, крім того, пригнічували стимульовану інсуліном фосфориляцію АКІ при Т308. Такий клас сполук може пригнічувати АКІ більш ефективно, ніж рапаміцин, і можуть бути індикатором інгібіторів ТТОРС2 або інгібіторів вище розташованої кінази, наприклад, РІЗК або АКІ.
Приклад 38: Кіназна сигналізація у крові
Сигналізацію РІЗК/АКИтТоОг виміряють у кров'яних клітинах з використанням способу рпозпйом (Меїйод5 Еплутої. 2007; 434:131-54). Перевагою цього способу є те, що він за природою є аналізом одиночної клітини і тому може бути виявлена клітинна гетерогенність, а не середні для популяцій. Це дозволяє одночасно розрізняти умови сигналізації у різних популяціях, визначених іншими маркерами. Спосіб Рпо5Пому є також кількісним. Для визначення дії одної або більше сполук, описаних тут, нефракціоновані спленоцити або мононуклеарні клітини периферійної крові стимулюють анти-СОЗ для ініціювання сигнальних клітин Т-клітиного рецептора, які потім фіксують і мітять поверхневими маркерами і внутрішньоклітинними фосфопротеїнам. Можна сподіватись, що інгібітори, описані тут, пригнічують опосередковану анти-СОЗ фосфорилізацію АК 5473 і 56, а рапаміцин пригнічує фосфорилізацію 56і і поліпшує
Зо фосфорилізацію АКІ в умовах тесту.
Подібним чином, аліквоти цільної крові інкубують 15 хвил. з носієм (наприклад 0,1 976ДМСО) або інгібіторами кінази при різних концентраціях, і потім додають стимулятори для поперечного зв'язування Т-клітинного рецептора (ТСК) (анти-СОЗ з вторинним антитілом) або В-клітинного рецептора (ВСЕ) з використанням анти-каппа легколанцюгового антитіла (фрагменти Раб'2).
Через приблизно 5 і 15 хвил. зразки фіксують (наприклад, холодним 4 95-м параформальдегідом) і використовують для рпозПом/. Поверхневі мітки використовують для розрізнення Т- і В-клітин з використанням антитіл, спрямованих до клітинних поверхневих маркерів, відомих фахівцям. Рівень фосфорилізації кіназного субстрату, наприклад, АК і 56 потім виміряють інкубацією фіксованих клітин з міченими антитілами, специфічними до фосфорильованих ізоформ цих протеїнів. Популяцію клітин потім аналізують потоковою цитометрією.
Приклад 39: Аналіз формування колонії
Клітини мишачого кісткового мозку, щойно трансформованого ретровірусом 90 ВСК-АБІ (трансдуковані р190 клітини) планшетують у присутності різних медикаментозних комбінацій у метилцелюлозному середовищі М3630 протягом приблизно 7 днів з рекомбінантною людського
І/-7 у приблизно 3095 сироватки, і кількість утворених колоній визначають візуально під мікроскопом.
В іншому варіанті, людські мононуклеарні клітини периферійної крові отримують від хромосомопозитивних (РИ) і негативних (РІ-) пацієнтів після початкового діагнозу або рецидиву. Живі клітини ізолюють і збагачують предками СО19- СО34- В-клітини. Через ніч клітини планшетують у метокультурі ОБ Н4435, ет Сеї! Тепспоіодієв) з цитокінами (1І--3, 1-6,
І/-7, а-С5Е, М-С5Е, СЕ, лігандом РІЗ і еритропоетином) і різними концентраціями відомих хіміотерапевтичних агентів або у комбінації з сполуками винаходу. Колонії підраховують під мікроскопом через 12-14 днів. Цей спосіб може бути використаний для виявлення додаткової або синергічної активності.
Приклад 40: Дія інгібіторів кінази на лейкемійні клітини іп мімо
Реципієнтів - самиць миші опромінювали летальною двома летальними дозами від у- джерела з інтервалом приблизно 4 год., приблизно 5су кожну. Приблизно через 1 год. після другої радіаційної дози, мишам вводили внутрішньовенно приблизно 1х105 лейкемійних клітин бо (наприклад, Риж- людських або мишачих клітин або трансдукованих р190 клітин кісткового мозку). Ці клітини вводили разом радіозахисною дозою приблизно 5х105 нормальних клітин кісткового мозку від донорної миші віком 3-5 тижнів. Реципієнтам вводили антибіотики у воді і спостерігали щоденно. Мишей, що захворіли, приблизно через 14 днів вбивали і лімфоїдні органи вилучали для аналізу. Лікування інгібітором кінази починається приблизно через 10 днів після ін'єкції лейкемійних клітин і продовжують щоденно до захворювання мишей або до приблизно 35-го дня після трансплантації. Інгібітори вводять перорально.
Клітини периферійної крові збирають приблизно на 10 день (до лікування) і після еутанізації (після лікування), вводять у контакт з міченими анти-пСО4 антитілами і підраховують потоковою цитометрією. Цей спосіб може бути використані для демонстрації, що синергічна дія одної або більше сполук, описаних, тут у комбінації відомими хіміотерапевтичними агентами значно знижує кількість лейкемічних кров'яних клітин порівняно з лікуванням одними лише відомими хіміотерапевтичними агентами (наприклад Сіеемес) в умовах тесту.
Приклад 41: Лікування вовчаку на мишачій моделі хвороби
Миші з ЕсукКІІр, які не мали інгібіторного рецептора, що протидіє сигналізації РІЗК у В- клітинах, захворювали вовчаком з високою пенетрантністю. Миші з Есукіїр (К2КО, Чдаскзоп арх) вважаються повноцінною моделлю людської хвороб, оскільки деякі хворі на вовчак показують знижену експресію або функцію ЕсукіБ (5. Воїапа, У.М. Ваміеєсн 2000. Іттипйу 12:277-285).
У мишей К2КО розвилась вовчакоподібна хвороба з антинуклеарними антитілами, гломерулонефритом і протеїновою сечовиною у віці приблизно 4-6 місяців. Для цих експериментів був використаний аналог рапаміцину КАОООЇ (від / С 5 І арогайогіє5) як еталонна сполука і з введенням перорально. Було показано, що ця сполука полегшу, симптоми вовчаку у моделі Вб.5Іеї2.5Іе37 (Т. Ми еї аї. У. Сіїп Іпмевзі. 117:2186-2196).
Вовчак у моделі хвороби мишей, наприклад, К2КО, ВХ5В або МІ К/Лрг, лікують приблизно 2 місяці, мишам дають дози: носія, КАЮОО1 - приблизно 10 мг/кг, або сполуки, описані тут - від приблизно 1 мг/кг до приблизно 500 мг/кг. Зразки крові і сечі беруть приблизно протягом періоду тестів і аналізують на антинуклеарні антитіла (розріджені сироваткою) або на концентрацію протеїну (у сечі). Сироватку також тестують на анти-55ДНК і анти-О5ДНК антитіла ЕГІЗА. Тварин вбивають на 60-й день і тканини відбирають для вимірювання маси селезінки і хвороби нирки.
Зо Гломерулонефрит оцінюють у секції нирки міченням НеЕ. Інші тварини досліджують протягом приблизно двох місяців після припинення лікування, з використанням тих же органів.
Ця модель може бути використана для демонстрації того, що інгібітори кінази, описані тут, можуть пригнічувати або затримувати розвиток симптомів вовчаку у мишачій моделі вовчаку.
Приклад 42: Аналіз трансплантації кісткового мозку у мишей
Реципієнтів - самиць миші опромінювали летальною двома летальними дозами від у- джерела. Приблизно через 1 год. після отримання радіаційної дози, мишам вводили ін'єкцією 1х106 лейкемічних клітин від раннього розвитку трансдукованих р190 культур (наприклад, як описано іп Сапсег Сепеї Суїдепеї. 2005 Амкг;161():51-6). Ці клітини вводили разом з радіозахисною дозою приблизно 5х1095 нормальних клітин кісткового мозку від миші-донора віком 3-5 тижнів. Реципієнтам вводили антибіотики у воді і спостерігали щоденно. Мишей, що захворіли, приблизно через 14 днів вбивали і лімфоїдні органи вилучали для аналізу. Лікування інгібітором кінази починається приблизно через 10 днів після ін'єкції лейкемійних клітин і продовжують щоденно до захворювання мишей або до приблизно 35-го дня після трансплантації. Інгібітори вводять перорально.
У пілотному експерименті хіміотерапевтичні дози, що не були лікувальними, затримували розвиток лейкемії приблизно на 1 тиждень або менше; контролями були ті що отримували носій або лікування хіміотерапевтичним агентом, який, як було встановлено, не лікує лейкемогенезу у цій моделі (наприклад, іматиніб, приблизно 70 мг/кг двічі на день) Для першої фази використано р190 клітини, що експресують еСЕР і аутопсійний аналіз обмежено обчисленням 95 лейкемічний клітин у кістковому мозку, селезінці і лімфовузлах (ІМ) потокової цитометрією. У другій фазі використано р190 клітини, що експресують безхвостову форму людської СОА4 і аутопсійний аналіз включає магнітне сортування клітин пСО4- селезінки з подальшим імуноблотним аналізом ключових сигнальних кінцевих вузлів: рАКІ -Т308 і 5473; рбб і р4ЕВР-Ї.
Як контролі для імуноблотного виявлення сортовані клітини інкубують у присутності або відсутності інгібіторів кінази згідно з винаходом перед лізисом, як варіант, використовують "рпо5йом/" для виявлення рАКІ-5473 і роБб-5235/236 у керованих пПСО4 клітинах без попереднього сортування. Ці дослідження сигналізації є, зокрема, корисними, якщо, наприклад, миші, що отримували медикамент, не показали розвитку клінічної лейкемії на 35 день. Були побудовані графіки Каплана-Мейера (Каріап-Меїег) виживання і виконаний статистичний аналіз 60 відомими способами. Результати від р190 клітин відділено як кумулятивні.
Зразки периферійної крові (100-200 мкл) отримували щотижня від усіх мишей, починаючи з 10-го дня перед початком лікування. Плазму, використану для вимірювання концентрацій медикамент у клітині, аналізували на маркери лейкемії (есСЕР або пСО4) і сигнальні біомаркери.
Цей загальний аналіз може бути використаний для демонстрації того, що ефективні терапевтичні дози сполук, описаних тут, можуть бути використані для пригнічення проліферації лейкемічних клітин.
Приклад 43: Клітинна культура епітеліальних клітин очного походження
Окулярні епітеліальні клітини отримують через 5 днів з роговиць, збережених у холоді в
Оріїзої (Ваизсй і Готь, Ігміпе, СА) або рогівкової біопсії від живих донорів. Тканини промивають буферованим фосфатом розсолом і інкубують у Оібврабхе І! (Коспе Оіадпобвіїс5, Вавеї,
Зм/йлепапа) при 37 "С протягом 30 хвил. і епітеліальну поверхню обережно скоблять, щоб відділити епітелій від строми. Відділений епітелій інкубують і вносять піпеткою у трипсин- етилендіамінтетраоцтову кислоту для отримання суспензії одиночних клітин. Трипсин потім нейтралізують епітеліальним (рогівковим) культурним середовищем. Рогівкове епітеліальне культурне середовище складається з Юшибессо модифікованого Еадіє середовища: базальне середовище Е12 у відношенні 2:11 містить 10 95--ну опромінену сироватку бичачого зародка, гідрокортизон - 0,4 мкг/мл, холерний токсин - 0,1 нмоль, рекомбінантний людський інсулін - 5 мкг/мл і епідермальний фактор росту - 10 нг/мл, антимікробний пеніцилін (100 один./мл), стрептоміцин (100 мкг/мл) і амфотерицин В (0,25 мкг/мл). Клітини утримують у субкультурі у відношення 1:4 після досягнення 80 95-ї конфлюентності. Окулярні епітеліальні клітин перевіряють на пригнічення проліферації або токсичність контактуванням випробуваної сполуки з клітин і аналізують на життєздатність, використовуючи комерційний аналіз МТТ (Рготеда).
Приклад 44: Клітинна культура ендотеліальних клітин очного походження
Усі тканини витримують при 4 "С у середовищі зберігання (Оріїзої; Спігоп Мівіоп, Ікміпе, СА) протягом менше 10 днів перед дослідженням. Тканини промивають тричі ОМЕМ з 50 мг/мл гентаміцину і 1,25 мкд/мл амфотерицину В. Центральну роговицю видаляють трефіном діаметром 8 мм. Потім мембрану Десемета (Юебзсетеїю і рогівкові ендотеліальні клітини очищають від задньої поверхні периферальної рогівкової тканин під анатомічним мікроскопом і визрівають при 37 "С протягом 1,5-16 год. з 2 мг/мл колагенази А у додатковому гормональному
Зо епітеліальному середовищі (ЗНЕМ), приготовленому з однакових об'ємів буферованого НЕРЕЗ
ОМЕМ і Р12 Гема (Нат), доповненого 5 95 ЕВ5, 0,5 95 ДМСО, 2 нг/мл мишачого ЕСЕ, 5 мкг/мл інсуліну, 5 мкг/мл трансферину, 5 нг/мл селену, 0,5 (мкг/мл гідрокортизону, 1 нМ холерного токсину, 50 мкг/мл гентаміцину і 1,25 мкг/мл амфотерицину В. Після визрівання НСЕС агрегуються, їх збирають центрифугою при 2000 об./хвил. протягом З хвил. для видалення розчину визрівання. Як контроль стрічки мембран Десемета також дозрівали у 10 мг/мл Різразе
ІЇ ЗНЕМ і трипсин/ЕОТА протягом не більше 3 год.
Консервація ізольованих агрегатів НСЕС.
Отримані агрегати НСЕС консервують у КБЕМ з повним доповненням (середовище зберігання 1), ОМЕМ/Р12 з додатковими К5ЕМ (середовище зберігання 2) або ОМЕМ/Е12 з додатковим ЗНЕМ без ЕВЗ (середовище зберігання 3). Усі ці середовища не містять сироватки, головною різницею між ними є концентрація кальцію, яка становить 0,09 мМ у середовищі зберігання 1, але 1,05 мМ у середовищах зберігання 2 і 3. Агрегати НСЕС зберігаються в інкубаторі тканинної культури при 37 "С до З тижнів. Визначають життєздатність клітин (І іме апа реай аззау; Іпмігодеп) і також оцінюють субкультуруванням їх у ЗНЕМ.
Експансія ізольованих агрегатів НСЕС
Отримані агрегати НСЕС негайно після визрівання або після періоду консервації у середовищі зберігання культивують у ЗНЕМ з доданням (або без) факторів росту, наприклад, 40 нг/мл БЕСЕ, 0,1 мг/мл ВРЕ їі 20 нг/мл поЕ на пластиковому лотку при 37"С і 5595 СО».
Середовище заміняють кожні 2-3 дні. Деякі агрегат НСЕС попередньо обробляють трипсином/ЕОТА при 37 "С протягом 10 хвил. для розщеплення ендотеліальних клітин перед цією культивацією.
Імунозабарвлення
Агрегати НСЕС заглиблюють у ОСТ і піддають дисекції у замороженому стані. Кріосекції по 4 мкм сушать повітрям при кімнатній температурі (КТ) 30 хвил. і фіксують у холодному ацетоні 10 хвил. при -20 "С. Секції, призначені для імунозабарвлення, регідрують РВЗ і інкубують у 0,2 до Тіп Х-100 10 хвил. Після трьох промивань РВЗ протягом 5 хвил. кожне і інкубації з 2 95
В5БА для блокування неспецифічного забарвлення, секції інкубують з антиламініном 5, колагеном типу ІМ, неплеканом, 2090-1 і антитілами конексину 43 (всі при 1:100) протягом год.
Після трьох промивань РВЗ протягом 15 хвил. секції інкубують з ЕІТС-кон'югованим бо вторинним антитілом (козячим анти-кролячим або анти-мишачим ІдсС при 1:100) протягом 45 хвил. Після трьох додаткових промивань РВ5, кожне протягом 10 хвил., їх піддають контрастуючому забарвленню пропідіййодидом (1:1000) або Ноесп5ї 33342 (10 мкг/мл), потім змішують з розчином проти блякнення і аналізують флуорсцентним мікроскопом. Культуру
НСЕС у 24-комірковому планшеті або камерних слайдах фіксують у 4 95-му параформальдегіді 15 хвил. при кімнатній температурі і забарвлюють анти-2О-і і антитілами конексину 43, як описано. Для імуногістохімічного забарвлення КіІб7, активність ендогенної пероксидази блокують 0,6 95-м гідроген пероксидом протягом 10 хвил. Неспецифічне забарвлення блокують 1 95-ю нормальною козячою сироваткою протягом 30 хвил. Клітини потім інкубують з анти-Кіб7 антитілом (1:100) протягом 1 год. Після трьох промивань РВ5 протягом 15 хвил. клітини інкубують біотинілованим кролячим анти-мишачим дос (1:100) 30 хвил., потім інкубують з АВС протягом 30 хвил. Реакційний продукт проявляють з ЮАВ протягом 5 хвил. і перевіряють світловим мікроскопом.
Життєздатність клітин і аналізи ТОМЕГЇ
Аналіз (ТОМЕЇ) життєздатності клітин і термінальної дезоксирибонуклеотидильної опосередкованої трансферазою з'єднаною РІТС аОТР ДНК використовують для визначення апоптозних клітин, відповідно. Агрегати НСЕС інкубують з реагентами аналізу життєздатності клітин протягом 15 хвил. при кімнатній температурі. Живі клітини мітять зеленим флюоресцентним забарвленням цитоплазми клітини і мертві клітини забарвлюють червоною флюоресценцією у ядрі. Аналіз ТОМЕГ проводять згідно з інструкціями виробника. Поперечні перетини агрегатів НСЕС фіксують у 4 95-му параформальдегіді протягом 20 хвил. при кімнатній температурі і підвищують проникність 1 У5-м Тгйоп Х-100. Зразки потім інкубують протягом 60 хвил. при 37 "С з екзогенним тат і флуоресцеїновим ТР для відновлення пошкоджених 3'- гідроксильних кінців ДНК.
Клітини обробляють ЮОМазе І як позитивний контроль, а негативні контрольні клітини інкубують з буфером без ферменту гТат. Апоптозні ядра мітять зеленою флуоресценцією.
Приклад 45: Клітинна культура ретинальних клітин
Очі розрізають навпіл по екватору і нейронну сітчатку відтинають від передньої частини ока у буферованому сольовому розчині стандартними способами. Сітчатку, циліарне тіло і склоподібне тіло відділяють від передньої половини ока як одне ціле і сітчатку обережно
Зо відділяють. Кожну сітчатку дисоціюють папаїном (Умогіпіпаїоп Віоспетіса! Согрогайоп, ІГакежмоса,
М.У.), потім деактивують сироваткою бичачого зародка (ЕВ5) і додають 134 Кипії» один./мл
ЮрМазеіІ. Ферментативно дисоційовані клітини перетирають і збирають центрифугуванням, суспендують модифікованому ЮОшиЇбессо середовищі Еадіє (середовище ОМЕМ)/Е12 (Сбібсо ВК,
Іпмігодеп І їе Тесппоіодіез5, Сагізрай, Саїїйї.)) з 25 мкг/мл інсуліну, 100 мкг/мл трансферину, 60
МКМ путресцину, 30 НМ селену, 20 нМ прогестерону, 100 один./мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину, 0,05 М Нере5 і 1095 ЕВ5. Дисоційовані клітини первинної сітчатки 1 планшетують на покриті Роїу-О-Іузіпе- і Маїгіде!- (ВО, Егапкіїп І акевз, М.О.) скляні покривні стекла, які вносять у 24-комірковий планшет для тканинних культур (РаЇсоп Тіззие Сийиге Ріаїгез, Ріпег зсіепійіс, Рінбригуй, Ра.). Клітини витримують у культурі від 5 днів до 1 місяця 0,5 мл середовища (як описано вище, але з лише 1 95 ЕВ5) при 37 "С і 5 95 СО».
Імуноцитохімічний аналіз
Нейронні клітини сітчатки 1 культивують протягом 1, 3, 6 і 8 тижнів у присутності і відсутності випробуваних сполук винаходу і клітини аналізують |імуногістохімією кожного разу.
Імуноцитохімічний аналіз проводять за стандартними процедурами. Стрижневі фоторецептори ідентифікують, помічаючи специфічним до родопсину антитілом (мишаче моноклональне, розрідження 1:500; Спетісоп, Тетесшіа, Саїїй). Антитіло до середнього нейроволокна (МЕМ кроляче поліклональне, розрідження 1:10000, Спетісоп) використовують для ідентифікації гангліонних клітин; антитіл до (53-тубулін (57121 мишаче моноклональне, розрідження 1:1000,
Рготеда, Мадізоп, М/і5.) використовують для загальної ідентифікації інтернейронів і гангліонних клітин і антитіло до кальбіндину (АВ1778 кроляче поліклональне, розрідження 1:250, Спетісоп) і кальретиніну (АВ5054 кроляче поліклональн, розрідження 1:5000, Спетісоп) використовують для ідентифікації субпопуляцій інтернейронів, що експресують кальбіндин і кальретинін у внутрішньому нуклеарному шарі.
Клітинні культури сітчатки 1 фіксують 4 У--мпараформальдегідом (Роїузсієпсев, Іпс,
УмМагтіпудоп, Ра.) або етанолом, промивають у буферованому фосфатом розсолі (ОРВ5)
Риїбессо і інкубують первинним антитілом протягом 1 год. при 37 "С. Потім клітини промивають
ОРВЗ, інкубують з вторинним антитілом (Аїеха 488- або АІеха 568-кон'юговані вторинні антитіла (МоІесшаг Ргобе5, Еидепе, Огед.) і промивають ОРВ5. Ядра забарвлюють 4',б-діамідино-2- феніліндолом (САРІ, МоїІесшціаг Ргобевз) і культури промивають ОРВЗ і потім видаляють покривні стекла і розміщують на Біпоготоипі-з (ЗошцПет Віоїесі, Віппіпопат, Аа.) на скляних слайдах для огляду і аналізу.
Приклад 46: Матригельний аналіз ангіогенезу
Матригеловмісні випробувані сполуки вводять ін'єкцією підшкірно або інтраокулярно, де вони твердіють, утворюючи пробку, яку видаляють через 7-21 і гістологічним дослідженням визначають, наскільки кров'яні судини проникли у неї. Ангіогенез виміряють квантуванням судин у гістологічних зрізах.
В іншому варіанті проводять флюоресцентне вимірювання об'єму плазми з використанням міченого флуоресцеїном ізотіоціанатом (РІТС) декстрану 150. Результати можуть показати, що одна або більше сполук, описаних тут, пригнічують ангіогенез і, як вважають, можуть бути корисними у лікуванні очних розладів, пов'язаних з аберантним ангіогенезом і/або васкулярною проникністю.
Приклад 47: Аналіз ангіогенезу роговиці
У роговиці роблять кишеню і внесена у кишеню пробка, що містить рецептуру, що викликає ангіогенез (наприклад МЕСЕ, ЕСЕ або пухлинні клітини), викликають вростання нових судин з периферійної судинної мережі. Для внесення речовини, що сприяє ангіогенезу, у рогівкову кишеню використовують матеріали повільного вивільнення, наприклад, ЕЇ МАХ (етилен- вініловий співполімер) або гідрон. В іншому варіанті використовують губчастий матеріал.
Дію очікуваних інгібіторів на локально індуковану (наприклад, губчастим імплантатом) ангіогенну реакцію у роговиці (наприклад, ЕСЕ, МЕС або пухлині клітини) викликають випробуваною сполукою, яку вводять перорально, системно або безпосередньо в око.
Системне введення здійснюють болюсною ін'єкцією або, більш ефективно, використовуючи затримане вивільнення, наприклад, імплантацією осмотичного насосу, зарядженого інгібітором.
Введення в око проводять будь-яким з описаних тут способів, включаючи (не лише) очні краплі, топічне введення крему, емульсії або желе, ін'єкцією у склоподібне тіло.
Моніторинг васкулярної реакції проводять прямим спостереженням протягом експерименту з використанням стереомікроскопу у мишах. Вирішальну візуалізацію рогівкових судин проводять введенням міченого флуорохромом високомолекулярного декстрану. Квантування проводять вимірюванням зони проникнення судин, прогресу судин у відповідь на ангіогенну
Зо стимуляцію з часом або, у випадку флуоресценції, гістограмним аналізом або підрахунком пікселів вище заздалегідь визначеного (фонового) порогу.
Результати вказують, що одна або більше сполук, описаних тут, пригнічують ангіогенез і можуть бути корисними у лікуванні очних розладів, пов'язаних з аберантним ангіогенезом і/або васкулярною проникністю.
Приклад 48: Мікротитрувальний планшет для аналізу ангіогенезу
Аналітичний планшет приготовляють внесенням на дно кожної комірки колагенної пробки з 5-10 клітинними сфероїдами у кожній. Кожний сфероїд містить 400-500 клітин. Кожну колагенну пробку покривають 1100 мл середовища зберігання у кожній комірці і зберігають для подальшого використання (1-3 дні при 37 "С, 595 СО2). Планшет герметизують. Випробувані сполуки розчиняють у 200 мкл аналітичного середовища, причому щонайменше одна комірка містить МЕСЕ-позитивний контроль і щонайменше одна комірка не містить МЕСЕ або випробуваної сполуки і є негативним контролем. Аналітичний планшет виймають з інкубатор і середовище зберігання обережно видаляють піпеткою. Аналітичне середовище, що містить випробувані сполуки піпеткою вносять на колагенну пробку. Пробку вносять у зволожений інкубатор (37 "С, 5 95 СО») на 24-48 год. Ангіогенез квантують підрахунком кількості паростків, вимірюванням середньої довжини паростка або визначенням кумулятивної довжини паростка.
Аналіз може бути законсервований на майбутнє видаленням аналітичного середовища, доданням 1 мл 10 55-го параформальдегіду Напк5 В55 у кожну комірку і зберіганням при 4 "с.
Результати дозволяють ідентифікувати сполуки, що пригнічують ангіогенез у тестованих клітинах різних типів, включаючи клітини окулярного походження.
Приклад 49: Аналіз активації В-клітин, незалежно від Т-клітин ТМР-РісоїїЇ
Для випробування дії сполук винаходу у пригніченні продукування антитіла, незалежного від
Т-клітин використовують описаний тут аналіз активації В-клітин ТМР-РісоїЇ. Сполуки винаходу розчиняють у належному носії (наприклад 5 9о-му 1-метил-2-піролідиноні, 85 Уо-му поліетилен гліколі 400,10 95-му ЗоЇІшог). Сполуки вводять перорально приблизно за годину до 1 год. перед введенням ТМР-Рісої! 4-10-тижневим мишам. Для вивчення дії сполук на активацію В-клітин, одну сукупність мишей згрупували згідно з Таблицею:
групи групі преп. Група день до дня о антиген 218 | 1 атисн | о антиген 200 мкл 38 | 8 | Сполука/ | еталон | др | інтра перо- /|ВІО протягом 41 8 | л перит. рально| 7 днів 178 тивні в 71778000 | Сполув53 препарат 81 8 | | 60
Чотири тварини у групі 1 і 8 тварин у групах 2-7 були вбиті у СО» через 2 год. після останнього введення сполуки у ден 7. Кров негайно зібрали кардіопунктурою і витримували при 5 37 "С 1 год. для її згортання, потім протягом ночі інкубували при 4 "С для скорочення згустків.
Наступного дня сироватку збирали зливанням і центрифугували при 3000 об./хвил. протягом 10 хвил. Зібрану сироватку заморозили при -80 "С для майбутнього аналізу.
Зразки сироватки аналізували на титри анти-ТМР антитіла ЕГІБА. ТМР-В5А накладали на мікротитрувальний планшет Мипс Махізогб (100 мкл/комірка) при концентрації 10 мкг/мл буферованого фосфатом розсолу (РВ5). Планшет Махізогь інкубували 1,5 год. при кімнатній температурі і розчин видаляли. Додали 200 мкл/комірка блокувального буферу (наприклад 1 95
В5А у РВЗ5) і інкубували 1 год. при кімнатній температурі. Планшет промивали 200 мкл/комірка
РВ5 0,0595 Тмееп-20 (промивний буфер). Розріджену (1:2) сироватку від кожної миші у блокувальному буфері додавали у кожну комірку першої колонки (1) мікро-титрувального планшету. Сироватку у кожній комірці колонки 1 розріджували З рази у блокувальному буфері і додавали у колонку 2. Сироватку кожній комірці колонки 2 розріджували З рази у блокувальному буфер і додавали у колонку 3.
Процедуру повторили для 12 колонок мікротитрувального планшету. Мікротитрувальний планшет інкубували 1 год. при кімнатній температурі. Сироватку видаляли з планшету і планшет промивали тричі промивним буфером. Додавали 100 мкл/комірка козячого анти- мишачого ІдДе3-НЕР з розрідженням 1:250 у блокувальному буфері у кожну комірку і інкубували 1 год. при кімнатній температурі. Анти-мишачий ІД53-НРР видаляли і планшет промивали 6 разів промивним буфером. НЕР субстрат (200 мкл розчину АВТ5-30 95 НгОг2-10 мл цитратного буферу) додавали у кожну коміру (100 мкл/комірка), інкубували 2-20 хвил. у темряві і кількість анти-ТМР Ідо3 визначали спектрофотометрією при 405 нм. Анти-ТМР ІМ ї повний анти-ТМР АБ визначали з використанням анти-мишачого ІЯМ-НЕР ії анти-мишачого ІД-НЕР відповідно.
Результати показано на фіг. 2, де в умовах тесту сполуки 7 і З показують 3-, 4- і 6,5-разове зниження рівня ДСЗ відносно носійних контрольних мишей при дозі ЗО мг/кг. Фіг. 2 також показує, що сполука З показує 5 29,9-разове зниження рівнів ІдсЗ відносно носійних
Зо контрольних мишей при дозі 60 мг/кг.
Приклад 50: Аналіз розвитку артриту, індукованого колагеном Типу Ії у щура
Для вивчення дії сполук винаходу на аутоїмунну хворобу артрит, використовують модель індукованого колагеном артриту. Самицям щура Гемі5 ін'єкцією вводили колаген у день 0.
Колаген бичачого типу ІЇ приготовляли як 4 мг/мл розчин у 1М оцтовій кислоті. Однакові об'єми колагену і неповного ад'юванту Фройнда емульсифікували ручним змішуванням до формування емульсифікованого матеріалу у воді. Кожна тварина отримала 300 мкл ін'єкцією суміші у трьох місцях на спині.
Пероральне введення сполук починали у день 0 і продовжували до дня 16 з носієм (5 95
ММР, 85 95 РЕС 400,10 95 5оЇщої) або сполуками винаходу у носії, або контролем (наприклад, метотрексат) з 12 год. інтервалами щоденно. Щурів зважували у дні 0, 3, 6, 9-17 і вимірювали щиколотки у дні 9-17. Виміряли кінцеву вагу тіла і тварин вбивали у день 17. Після цього відбирали кров і видаляли лапи і коліна. Кров обробляли для фармакокінетичних експериментів а також для аналізу ЕГІЗА антитіла анти-20 колагену типу ІІ. Задні лапи зважували і коліна консервували у 10 95-му формаліні. Лапи і коліна обробляли для мікроскопії. Печінку, селезінку і тимус також зважували. Сідничні нерви приготовляли для гістопатології.
Колінні і щиколоткові суглоби фіксували протягом 1-2 днів і декальцифікували протягом 4-5 днів. Щиколоткові суглоби розрізали навпіл поздовжньо, коліна розрізали навпіл уздовж фронтальної площини. Суглоби обробляли, закріпляли, розсікали і забарвлювали толуїдиновою синькою. Оцінювання суглобів виконували згідно з такими критеріями:
Запалення коліна і щиколотки 0 - нормальний стан 1 - Мінімальна інфільтрація запальних клітин у синовіальну/навколосуглобну тканину 2 Е Незначна інфільтрація
З - Помірна інфільтрація з помірним набряком 4 - Помітна інфільтрація з помітним набряком 5 - Значна інфільтрація з значним набряком
Панус щиколотки 0 - Норма 1 5 Мінімальна інфільтрація панусу у хрящ і субхондральну кістку 2 є Незначна інфільтрація («1/4 великої голінкової кістки або передплюсна у маргінальних зонах)
З - Помірна інфільтрація (від 1/4 до 1/3 великої голінкової кістки або малої передплюсна у маргінальних зонах) 4 - Помітна інфільтрація (1/2-3/4 великої голінкової кістки або передплюсна у маргінальних зонах) 5 - Значна інфільтрація (х3/4 великої голінкової кістки або передплюсна у маргінальних зонах, значна деформація усієї архітектури)
Панус коліна 0 - Норма 1 5 Мінімальна інфільтрація запальних клітин у хрящ і субхондральну тканину 2 ж Незначна інфільтрація (покриває 1/4 поверхні або субхондральної зони великої голінкової кістки або стегна)
З - Помірна інфільтрація (покриває »1/4, але « 1/2 поверхні або субхондральної зони великої голінкової кістки або стегна) 4 - Помітна інфільтрація (покриває 1/2-3/4 великої голінкової кістки або поверхні стегна) 5 - Значна інфільтрація (покриває »3/4 поверхні)
Зо Пошкодження хряща (щиколотка, особливо малі передплюсна) 0 - Норма 1 є Мінімальне (мінімальна або незначна втрата толуїдинової синьки без очевидної втрати хондроциту або руйнування колагену) 2 ж Незначне (незначна втрата толуїдинової синьки з мультифокальними незначними (середня зона) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену, і враженням менших передплюсен до 1/2-3/4 глибини)
З - Помірне (помітна втрати толуїдинової синьки з мультифокальними помірними (глибина - середня зона) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену, або більше малих передплюсен мають часткову втрату товщини хряща) 4 - Помітне (помітна втрати толуїдинової синьки з мультифокальними помітними (глибинна зона) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену, або більше малих передплюсен мають повну втрату товщини хряща) 5 - Значне (значна дифузна втрата толуїдинової синьки з значними (з глибини до точки зміни) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену)
Пошкодження хряща (Коліно, особливо стегнові кондили) 0 - Норма 1 є Мінімальне (мінімальна або незначна втрата толуїдинової синьки без очевидної втрати хондроциту або руйнування колагену) 2 ж Незначне (незначна втрата толуїдинової синьки з фокальними незначними (поверхневими) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену)
З - Помірне (помірна втрата толуїдинової синьки з фокальними незначними (глибинна зона) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену) 4 - Помітне (помітна втрата толуїдинової синьки з фокальними незначними (глибина- глибинна зона) втратою хондроциту і/або руйнуванням колагену, або повна або майже повна втрата на одній стегновій поверхні 5 - Значне (значна дифузна втрата толуїдинової синьки з мультифокальними значними (з глибини до точки зміни) втратами хондроциту і/або руйнуванням колагену на обох стегнах і/або великій голінковій кістці.
Ресорбція кістки (Щиколотка) бо 0 5 Норма
1 - Мінімальна (невеликі зони ресорбції, не дуже помітні при малому збільшенні, рідкі остеокласти) 2 ж Незначна (більше зон ресобції, не дуже помітних при малому збільшенні, більше остеокластів, ресобція у «1/4 великої голінкової кістки або передплюсен у маргінальних зонах)
З - Помірна (очевидна ресобція медулярної трабекулярної і кортикальної кістки без повних дефектів у корі, втрата деяких медулярних трабекул, пошкодження, помітні при низькому збільшенні, більше остеокластів, 1/4-1/3 великої голінкової кістки або передплюсен пошкоджені у маргінальних зонах) 4 - Помітна (дефекти на повній товщині у кортикальній кістці, часто з деформацією профілю залишку кортикальної поверхні, помітна втрата медулярної кістки, численні остеокласти, 1/2-3/4 великої голінкової кістки або передплюсен пошкоджено у маргінальних зонах) 5 - Значна (дефекти на усій товщині у кортикальній кістці, часто з деформацією профілю залишку кортикальної поверхні, помітна втрата медулярної кістки, численні остеокласти, »3/4 великої голінкової кістки або передплюсен пошкоджено у маргінальних зонах, значна деформація усієї архітектури)
Ресорбція кістки (Коліно) 0 - Норма 1 5 Мінімальна (невеликі не дуже помітні при малому збільшенні, рідкі остеокласти) 2 Е Незначна (численні зони ресорбції, явна втрата субхондральної кістки, включаючи 1/4 великої голінкової кістки або стегнової поверхні (серединна або бічна)
З - Помірна (очевидна ресорбція субхондральної кістки, включаючи »1/4 - «І12 великої голінкової кістки або стегнової поверхні (серединна або бічна) 4 - Помітна (очевидна ресорбція субхондральної кістки, включаючи »1/4 - «3/4 великої голінкової кістки або стегнової поверхні (серединна або бічна) 5 - Значна (деформація усього суглоба внаслідок руйнування, яке включає х3/4 великої голінкової кістки або стегнової поверхні (серединна або бічна)
Статистичний аналіз ваги тіла/лапи, площі під кривою параметрів і гістопатологічних параметрів проводили з використанням критерію Стьюдента або іншого придатного критерію (АМОМА з пост-тестом) значущістю з довірчим інтервалом 5 95 рівня значущості. Пригнічення
Зо (95) маси лапи і площі під кривими обчислювали з використанням формул: до пригнічення - А - В/А х 100
А - Середнє контролів - Середня норма
В - Середнє оброблених - Середня норма
Фіг. З - дія сполуки З при дозах 10, 30 і 60 мг/кг з 12-годинним інтервалом на середньому діаметрі щиколотки у функції часу у моделі індукованого колагеном типу ІЇ артриту у щура.
Відносно контролю з лише носієм і метотрексатного контролю сполуки винаходу показують значне зниження викликаного артритом збільшення діаметру щиколотки.
Фіг. 4 - дія сполук 7 і 53 на гістопатологію щиколотки у категоріях запалення, панусу, пошкодження хряща і ресорбції кістки. Результати показують значне зниження в одній або більше категоріях одною з сполук винаходу (сполукою при 53); показано також, що при 60 мг/кг є статистично значуще зниження в усіх категоріях гістопатології щиколотки для одної з сполук винаходу (сполуки 53), тобто одна або більше сполук винаходу можуть бути корисними для лікування і полегшення симптомів артриту.
Фіг. 5 - дія сполук 7 і 53 на гістопатологію коліна, де показано залежне від дози зниження у гістопатології коліна, тобто одна або більше сполук винаходу можуть бути корисними для лікування і полегшення симптомів артриту.
Фіг. 6 - дія сполук 7 і 53 на рівні колагену антитипу ІЇ у сироватці і також значне зниження при дозах 10, 20 і 60 мг/кг цих рівнів для сполуки 53, тобто одна або більше сполук винаходу можуть бути корисними для лікування і полегшення симптомів артриту для пригнічення самої аутоїмунної реакції.
Фіг. 7 - дія сполуки 7 при дозах 10, 30 і 60 мг/к Відносно контролю з лише носієм і метотрексатного контролю сполуки винаходу показують значне зниження викликаного артритом збільшення діаметру щиколотки.
Приклад 51: Аналіз артриту у щура, викликаного колагеном типу ЇЇ
Для виявлення доз сполук винаходу, що ефективно пригнічують запалення, у день 7 виміряють руйнування хряща і ресорбцію кістки при викликаному колагеном типу Ії артриті у щурів. Сполуки вводять перорально один або два рази на день протягом 6 днів.
Самиць щура ГГ ем/і5 анестезували і ін'єкцією вводили колаген, як описано вище, у день 0. У день 6 тварин анестезували і вводили колаген другою ін'єкцією. Виміряли у день 9 нормальні бо (до хвороби) суглоби лівої і правої щиколотки. У дні 10-11 розвивався артрит, щурів рандомізовано розподіляли на експериментальні групи після явного набрякання щиколоткового суглоба і спостерігали явну двосторонню хворобу.
Після вибору тварини для дослідження ініціювали лікування пероральним введенням.
Тваринам вводили носій, контроль (енбрел) або дози сполуки, один або два рази на день (ВІО або ОО відповідно). Дози вводили у дні 1-6 у розмірі 2,5 мл/кг (ВІЮ) або 5 мл/кг (90) як пероральні розчини. Щурів зважували у дні 1-7 після появи артрит і вимірювали щиколотки щоденно. Остаточну вагу тіла виміряли у день 7 і тварин вбивали. Результати наведено на Фіг. 8, де показано значне зменшення збільшення діаметра щиколотки з часом для сполуки 53 при дозуванні один раз на день.
Фіг. 9 показує значне зниження збільшення діаметру щиколотки для сполуки 53 при введенні дози двічі на день. Це означає, що сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування аутоїмунних хвороб, наприклад, артриту.
Приклад 52: Аналіз індукованого ад'ювантом артриту
Інтратекальна катетеризація щурів
Анестезованим ізофлуранам щурам Гем/із (200-250 г) імплантували інтратекальний (ІТ) катетер. Після 6 днів відновлення усі тварини за винятком тих, що мали сенсорні або моторні абнормальності (менше 5 95 від повної кількості), були використані для експериментів. Через катетер ін'єкцією вводили 10 мкл медикаменту або розсолу і потім 10 мкл ізотонічного розсолу.
Ад'ювантний артрит і медикаментозне лікування
Щурів Гем/із імунізували в основі хвоста 0,1 мл повного ад'юванта Фройнда (СЕА) у день 0 через декілька днів після імплантації катетера (п-б/груп). Медикаментозне (наприклад, одною або більше сполуками винаходу або носієм) лікування взагалі починали у день 8 і продовжували щоденно до дня 20. Клінічні ознаки артриту з'явились у день 10 і набряк лапи визначали через день водозміщуючою плетизмометрією.
Результати наведено на Фіг. 10 як середню зміну об'єму лапи в умовах режиму дозування.
Сполука 53 показує залежне від дози зниження збільшення середнього об'єму лапи, виміряне систем моделювання артриту, індукованого ад'ювантом. Ці результати показують, що одна або більше сполук винаходу можуть бути використані для лікування одної або більше хвороб або станів, описаних тут.
Зо Результати, наведені на Фіг. 11 показують, що сполука 53 не виявляє токсичності або інших шкідливих реакцій, що підтверджується виміряною відсутністю втрати ваги.
Приклад 53: Аналіз фармакокінетики у гризунів
Для вивчення фармакокінетики сполук винаходу 4-10-тижневі миші були згруповані згідно з
Таблицею: й перорально ВІО 7 днів во
Сполуки винаходу розчиняли у належному носії (наприклад, 5 Уо-му 1-метил-2-піролідиноні, 85 9У5-му поліетилен гліколі 400, 10 у56-му ЗоЇшШог) і вводили перорально з 12-годинним інтервалом щоденно. Усіх тварин вбивають у СОг через 2 год. після останнього введення сполуки. Кров збирали негайно і утримували на льоду для ізоляції плазми. Плазму ізолюють центрифугуванням при 5000 об./хвил. протягом 10 хвил. Зібрану плазму заморожували для фармакокінетичного дослідження.
Результати дають фармакокінетичні параметри, наприклад, абсорбцію, розподілення, метаболізм, екскрецію і токсичність для сполук винаходу.
Приклад 54: Базотестовий аналіз
Базотестовий аналіз проводять з використанням комплекту реагентів Огредеп РПагта
Вазоїеві реагент комплект. Гепаринізовану цільну кров інкубують з випробуваною сполукою або розчинником при 37 "С протягом 20 хвил. Кров потім інкубують з аналітичним стимуляційним буфером (для підготування клітин до реакції) і потім обробляють алергеном (екстракт пилового кліща трав'яний екстракт) протягом 20 хвил. Процес дегрануляції припиняють інкубацією зразків крові на льоду. Клітини потім мітять анти-І(ДЕ-РЕ для виявлення базофільних гранулоцитів і анти-Яр53-РІТС для виявлення др53 (глікопротеїн, експресований на активованих базофілах).
Після забарвлення червоні кров'яні клітини лізують доданням іУузіпд БоїЇшіоп. Клітини промивають і аналізують потоковою цитометрією. У цьому аналізі сполуки 7 і 53 аналізі пригнічували індуковану алергеном активацію базофільних гранулоцитів при субмікромолярних концентраціях.
Приклад 55: Комбіноване використання інгібіторів РіІЗКб і агентів, що пригнічують продукування або активність ІДЕ
Сполуки винаходу можуть проявляти синергію або додаткову ефективність при введенні у комбінації з агентами, що пригнічують продукування або активність ІДЕ. Агенти, що пригнічують продукування ІДЕ, включають, наприклад, одну або більше таких сполук: ТЕІ-9874,2-(4-(6- циклогексилокси-2-нафтилокси)фенілацетамід)бензойна кислота, рапаміцин, аналоги рапаміцину (тобто рапалоги), інгібітори ТОКСТ, інгібітори ТОКС2 і будь-які інші сполуки, що пригнічують ттоО Кс і тТОкКсС2. Агенти, що пригнічують активність ІДЕ, включають, наприклад, анти-ІДЕ антитіла, наприклад, омальцумаб і ТМХ-901.
Одна або більше сполук винаходу, які мають здатність пригнічувати РІЗКЄ, є ефективними у лікуванні аутоїмунних і запальних розладів (АЮ), наприклад, ревматоїдний артрит. Якщо будь- яка з сполук викликає небажаний рівень продукування ІДЕ, її можна вводити у комбінації з агентом, що пригнічує продукування або активність ІДЕ. Введення інгібіторів РІЗК8 або РІЗК5Б/у згідно з винаходом у комбінації з інгібіторами ттТОК можуть також забезпечити синергічність через поліпшене пригнічення шляху РІЗК.
Різні іп мімо і іп міго моделі можуть бути використані для виявлення ефективності такого комбінованого лікування на АМО, включаючи (не лише) (а) аналіз іп мйго продукування В- клітинного антитіла, (Б) аналіз іп мімо ТМР ії (с) модель артриту, індукованого колагеном, у гризунів. (а) Аналіз В-клітин
Мишей вбивають і селезінку видаляють диспергують через нейлонну сітку для отримання суспензії одиночних клітин. Спленцити промивають (після видалення еритроцитів осмотичним шоком) і інкубують з кон'югованими з антитілом мікрокульками анти-СО43 і анти-Мас-1 (Міпеніл
Віоїес). З'єднані з кульками клітини відділяють від незв'язаних клітин, використовуючи магнітний сортувальник клітин. Намагнічена колонка утримує небажані клітин, а решту В клітин збирають у потоці. Очищені В-клітини стимулюють ліпополісахаридом або анти-СО40 антитілом і
Зо інтерлейкіном 4. Стимульовані В-клітини обробляють носієм або носієм з інгібіторами РІЗК5 винаходу, наприклад, сполукою 53 з інгібіторами ттокК (або без них), наприклад, рапаміцином, рапалогом або інгібіторами ттТОКкС1/С2. Результати показують, що у присутності лише інгібіторів ттТоОК (наприклад, рапаміцину), не спостерігається помітної дії Ідс і реакцію ЧЕ.
Однак, у присутності інгібіторів РІЗКВ ії тТОК можна очікувати, що В-клітини знижуватимуть реакцію Ідс порівняно з реакціями В-клітин, оброблених лише носієм, і В-клітини виявлятимуть знижену реакцію ІДЕ порівняно з реакцією від В-клітин, оброблених лише інгібіторами РІЗК8. (5) Аналіз ТОР
Мишей імунізують ТМР-РБісої або ТМР-КНІ і обробляють: носієм, інгібітором РІЗК8, наприклад, сполукою 53 винаходу, інгібітором ттоК, наприклад, рапаміцином або інгібітором
РІЗКВ у комбінації з інгібітором ттТОЕ, наприклад, рапаміцином. Специфічність сироватки до антигену ДЕ виміряють ЕГІЗА з використанням покритого ТМР-ВБА планшету і ізотипно специфічних мічених антитіл. Можна очікувати, що миші, оброблені лише інгібітором тТОокК покажуть незначну або відсутню дію на специфічну до антигену реакцію ІдсеЗ і не покажуть статистично значущого підвищення реакції ІДЕ порівняно з контрольним носієм. Також очікується, що миші, оброблені інгібітором РІЗКВ8 і інгібітором ттТОК покажуть зниження специфічної до антигену реакції (93 порівняно з мишами, обробленими лише носієм. Крім того, миші оброблені інгібітором РІЗК8 і інгібітором тТОК виявляють зниження реакції ІДЕ порівняно з мишами, обробленими лише інгібітором РІЗК8. (с) Модель артриту, індукованого колагеном, у щура
Самиць щура Гем/із анестезували і вводили колаген ін'єкціє, як описано вище, у день 0. У день 6 тварин анестезували і робили другу ін'єкцію колагену. У день 9 виміряли нормальні (до хвороби) праву і ліву щиколотки. У дні 10-11 звичайно виявляється артрит і щурів рандомізовано розподіляють на експериментальні групи (після явної появи набряку щиколоткового суглоба і виявлення двосторонності хвороби.
Після цього для тварин, вибраних для експериментів, починали обробку. Тваринам давали носій, інгібітор РІЗК8 або інгібітор РІЗК8 у комбінації з рапаміцином. Препарати вводили у дні 1- 6. Щурів зважували і у дні 1-7 після виявлення артриту вимірювали щиколотки щоденно.
Остаточну вагу тіла виміряли у день 7 і тварин вбивали.
Вважається, що комбіноване лікування з використанням |інгібітору РІЗК8 ї рапаміцину бо забезпечить вищу ефективність, ніж лікування лише інгібітором РІЗК8.
Отже, були описані бажані втілення винаходу, але зрозуміло, що ці втілення є лише прикладам.
Припустимими є різні варіації, зміни і заміни без виходу за межі об'єму винаходу.
На практиці можуть бути використані альтернативні втілення винаходу.
Супроводжуюча Формула винаходу визначає об'єм винаходу і способи і структури у межах цього об'єму.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб отримання сполуки Формули 1409: о Я М ж СНз ню | й ЯМ
    М
    Х.-мн 1409 або її фармацевтично прийнятної солі, в якій В' - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або фрагмент Формули ІІ: в! Воще "- ; Формула ЇЇ де Му/с - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, д - це ціле число 0, 1, 2, З або 4; В" - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат; в кожному випадку К2 незалежно є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро; та ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, арил або гетероарил; який включає взаємодію сполуки Формули 1407: во -Е М т СНз мно 1407 зі сполукою формули: ХОМ з ру М М зо Ум, в якій Х - галоген.
    2. Спосіб за п. 1, де Х - бром.
    3. Спосіб за п. 1 або 2, де сполуку Формули 1407 отримують за способом, який включає: операцію взаємодії сполуки Формули 1405:
    о в) - СНз МНВос 1405 з МНК, отримуючи сполуку Формули 1406: ві о Е" М" - СНз МНВоОс ; 1406 та операцію зняття захисту зі сполуки Формули 1406, отримуючи сполуку Формули 1407.
    4. Спосіб за п. 3, де операцію зняття захисту здійснюють в присутності НСІ.
    5. Спосіб за п. З або 4, де сполуку Формули 1405 отримують за способом, який включає внутрішньомолекулярне замикання кільця сполуки Формули 1404 або її солі: іо он Ж сна МНВос .1404 б. Спосіб за п. 5, де внутрішньомолекулярне замикання кільця здійснюють в присутності РаА(МесМ)2Сі» та ТЕА.
    7. Спосіб за п. 5 або б, де сполуку Формули 1404 або її сіль отримують за способом, який включає взаємодію сполуки Формули 1403 з КОН: во ОМе Ж сна МНВос .1403
    8. Спосіб за п. 7, де сполуку Формули 1403 отримують за способом, який включає сполучення сполуки Формули 1401: о о» І 1401 зі сполукою Формули 1402: Н усна МНВос .1402
    9. Спосіб за п. 8, де сполучення здійснюють в присутності паладієвого каталізатора, йодиду купруму та триетиламіну.
    10. Спосіб за п. 9, де паладієвий каталізатор є РА(РРз)2Сі».
    11. Спосіб отримання сполуки Формули 1606:
    во в М р СНз НИ | й М
    М
    Х.-мн 1606 або її фармацевтично прийнятної солі, де В' - алкіл, аміно, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або фрагмент Формули ІІ: в! Воще "- ; Формула ЇЇ в якій Мус - арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, д - це ціле число 0, 1, 2, З або 4; В!" - гідроген, алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, фосфат, сечовина або карбонат; в кожному випадку К2 незалежно є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, галогеном, ціано, гідрокси або нітро; та ВЗ - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл, сульфонамідо, галоген, ціано, гідрокси, нітро, арил або гетероарил; який включає зняття захисту зі сполуки Формули 1605: во в М р СНз НИ | й М М М ТНР 1605 де зняття захисту здійснюють в присутності кислоти.
    12. Спосіб за п. 11, де сполуку Формули 1605 отримують за способом, який включає взаємодію сполуки Формули 1604 з МНеВ": ко (в) - СНз НИ | а М М Хм ТНР
    25 .1604
    13. Спосіб за п. 12, де сполуку Формули 1604 отримують за способом, який включає внутрішньомолекулярне замикання кільця сполуки Формули 1603 або її солі:
    во он Ж сна
    М. МН її с
    М. 2 М -ї ТНР .1603
    14. Спосіб за п. 13, де внутрішньомолекулярне замикання кільця здійснюють в присутності РаА(МесМ)2Сі» та ТЕА.
    15. Спосіб за п. 13 або 14, де сполуку Формули 1603 або її сіль отримують за способом, який включає взаємодію сполуки Формули 1602 з КОН: во ОМе Ж сна
    М. АМН її вх
    М. 2 М -ї ТНР .1602
    16. Спосіб за п. 15, де сполуку Формули 1602 отримують за способом, який включає сполучення сполуки Формули 1401: о о» І 1401 зі сполукою Формули 1601: Н в
    М. МН ТЙ хх
    М. 2 М м-ї ТНР
    15 . 1601
    17. Спосіб за п. 16, де сполучення здійснюють в присутності паладієвого каталізатора, йодиду купруму та триетиламіну.
    18. Спосіб за п. 17, де паладієвий каталізатор - РА(РРНз)2Сі».
    19. Спосіб за п. 11, де сполуку Формули 1605 отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: о Е" М" р СНз Вг зі сполукою Формули 4104:
    НьМ | й АМ М що . 4104
    20. Спосіб за п. 19, де отримання сполуки Формули 1605 здійснюють в присутності Ман.
    21. Спосіб за п. 19, де сполуку формули: во Е:! М" -й СНз Вг отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: во к М й СНз он з РРІз та СВгх.
    22. Спосіб за п. 21, де сполуку формули: ві о
    ЕЕ. М" НЕ СНз он отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: во МУ М - (в) з МемовВГ.
    23. Спосіб за п. 22, де сполуку формули: во Е" М" Ж о отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули во к М -д он з Мпо».
    24. Спосіб за п. 23, де сполуку формули:
    во Е! М" ра (ен! отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: во Е: сої й Зоооєі з ПАН».
    25. Спосіб за п. 24, де сполуку формули: во Е: сої 2-Х Зоооєі отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: во Е ї і СсООє: в) в присутності С52СО3з.
    26. Спосіб за п. 25, де сполуку формули: о «Е ій СООЕ:Ї (в) отримують за способом, який включає взаємодію сполуки формули: во Е: М" М соов з 0505 та МаїЇОх.
    27. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-26, де В" - гідроген, алкіл або галоген.
    28. Спосіб за п. 27, де К! - гідроген, метил, ізопропіл або флуор.
    29. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-28, де КЗ - гідроген, галоген, алкіл, алкокси або циклоалкіл.
    30. Спосіб за п. 29, де КЗ - гідроген, метил, етил, -СЕз, хлор або флуор.
    31. Спосіб за п. 30, де КЗ - метил або хлор.
    32. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-31, де М/с - арил або гетероциклоалкіл.
    33. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-32, де ЕК" - незаміщений феніл.
    оно веалюм че Кк КО МЕ ОВ, хх ОХ ОХОО Я З БЕООВЕНЯЄ я ех ї Ох ЯВАУЖ. самиця я кдд І КВУ КК Км У ернав дек й . я «Кит ання доза пе ото оо воно ее Я і: КК КН: Б пу ДУНАЮ КК КК КЕ КК ХК ниє Б й Ї діду ва пк вою їх ке няк кода кожи них ї дих КоА дИК Ї Меч УВНа прромаиа : ї Вимірювання рівня :
    : Е. ї ЗНІКИВ Е УЖ пд днк КАЛ КА лвмсктиннкн
    Фіг. Ебеацція Ма ние ВуСМХ оаріянино З контро наш є вої ЗО та8 й Є о з гЗ ПО о, м вв вв я йо Зх МИНА ЖИ дети плн ою СКК ЕОУ : Ж...
    Е В. ЖЕ хі ха ке Б ще З - Ме що М 2 та ку в г - КІ - Ем М М ях Ж хо х х їх - й з м Ж Е ЕЕ 5 Ба с ГУ ТЗ я ще К У шк. З Її як У їх ї р « У йх Е їх Б Е ш Бе гу Ме Хе як де ХУ к - і ве й -ва : ГКУ їй Ф в де пе їх «ж Ех во ОХ їх. до дк де КУ КУ т Гана Же Хь КК шо Ме їріг. 2
    Вон пов тин дя КМЕКЖКЕх ДОВ знизу чеки БКихих ох довідках . ; Е ска ХХУМЕММХ. яд Ще ях МИ МЕ Нту ех КУКА: х - ХІМ ВЕ НК. СВ: Сх Ух і; Ж КОКОН В АВ ОК М ОКО ве ОК ЗО ОО З СО Ж чКХ о ОО иа ня слух дж ся ЯК ВЧ бтеудийчв ГТК вк ВНОЇ рев У - гене що ВХ Фе х с БВ і : Е дк БІ МА ГЕ мілю. БК ВЕ Ї сне «а х ке Тит КГ І ї в г я й паній Її Ше як ЗЕ ТВ Прокви ПО ВЕУ і ШЕ г х божу ВЕУ М я ї : хх Щі 5 г. дент кн -чщ : х «й ЛЕМ ри вомьк. ЕХО ВН щ й у м ще зе Еш ефе УКР УВ ; В : Є: ЕК му ВУ ЕЕ ї і Ні не ї ще бо ВЕК ЖК м : ; К- ! є Ж ох ! і : ! х Е : : З Ша Е я 8 ж ще І я феннняя і похжннй КАК Бо : : КЗ БУ КУ Хек Н : Е З хв Ї З зк Е | Ї ї щі маки -е ї х я
    БУ . рес у т до 1 Ж ЕЯ й вия . : : ; КК 4 : : п кн е х КН ої . ке Е ви Кая ї т : й ! ща а Ки ян Ї т - ЖЕ «ККх ко В Я йрнннннх ях і: : й ще і ож : Ж Кий - в Як І . ши Я сехектнет овчини фенкнннню ; Х зх ЗНО зх х ; н ЕН рез ек со : те є за Щ їв їз а й до драму
    Фіг. З ЦЕ Ж риття ще таз бе їн В орнкхиВ ; хоя : тк глас фикхия: ів С и і: | ї й що ї І ІН ПЕХКОЕЖОВ С ЯКУ ТИЖ ОО ТКвУЄ Я : ке ; ния : неокоих кенц й та Е : з З ї Тена менмх ЗрЕщ ЗУ ї : Зх Ох уки код ШЕ ! : ! | М м ВКУКНХВИ КУ 5 х Н й Я Е ВІЗ К ХХ ї : Ж Н . ща і ! І Н | З ; : що З З зх З - в І . . БУХ : ж жи ЗБ сек КО КЯ М СХ З Я Е 1К Ме 5 вок . у : ні и ши щ шо с Н КЕ х ЗНУ : вх ше І. С . КА . їй ща ВУ у : ши в я. й ше шо ШИ ШЕ КЕ Н . ІК о ЕЕ . пхйкн ВОК БА ! : фія о З дев ЗХ В ВА З ШЕ ЖК: ї х КІВ З ОХ ВО КЗ Віче ВВ ня ни чі ' о В ШЕ Ви ККУ КІСОК Же ОЗ НЕ ШЕ ! 0 ЕЕ. КОНЯ що ПУЕ ЖЕ СО ЩА тя і. КН о ЗКУ 5 ОЕМ Х ЗАВ ООН ЗО: ККУ о. се ОО о ок Важ . п хх ОО ЗВО В КО КАХ КОНЯ За ще АХ МКВ - . ОВ м ПК З КО ЗВУ еВ В В ЩЕ с її. о. ДАш ЕХО КВ З ЗК ОКО С ВХ ЗВУ Б ЕХ ЗХ о ЗБОКУ: ХК ЗК НН КЗ ОХ А ПО: » : . ЗА ЕН У МАХОВІ КО ОВ ЗОВ ЗХ - ОО В: ше о. М З 0. М КО ДОК КО хо ЕК . УС МОХ ХІІ З ТЕ ОІВ ОК ЗОЗ СО ЗКУ СО В ІЗ ІБК ОВ ОККО Ох АТМ ОХ В ще МОЗ р ї . КОХ о. о що МО ВН ресея в : ши пи й о кра КОКО ВИ Е КН НТ То ВЯЕ вх фиие 4 екиоек пАВОрВЕКІЖМк ме а ТК КМ МЕ а Б ЩИТ УВИ лом ТБ ЕТЖ Ї: щі ФАК ЕН І ВК Фіг а о АЖН ЇВ 00 база ' піну й що лічі Бмхті й ша молю: : ори зр ввртфннюх пе биркх ЕВ м Х. Тодноккцужакея зфкща - : і Е) Ее її: р МОТиМх рих Ж : ЩЕ Ії : Е з фак ковки я з хх : я : БО 7 КУ т В я В . Зх : жа о - . і МІ 15 ях х ї ХХ Н я дО НКУ КК КК ХХ Кз З ЕЕ у : в І О ВЕ КЗ КЕ . В ХХ ОХ мам ї І щі ще. ОО Шк я. ШЕ шо ак ; . ВЕ |. З Ге т, в 15 КВІТІВ Ся Й ше Ж Ме о БЕБІ: Ме ТКУ ТОК . зи НК о ЗИ | КО дивна Е г5 З ДЕ за о. по | З . Мовне . З ж що оз КОАК З ДО у КО КН Х МОВУ ОК ще ВО З о. ЕВ ОО . ХЕ 3 ще о с ЗК ВХ КОКОС КВ ЗХ - ЕЕ ОК: дор ДОК с . КОВО о. в Ше се МБО А;
    я о. . с с с Ба щі Бо- 1: КН ММК Хе ЗЕ КУ УК З КО ШК їх ЗХ А їй КУ ГК ОКУ о. ЕС 0 я В . и ОН іРус о Ку их . п о. п п й зв овохене т Зо. ВК КОЖ що ВК М КІВ ХЕ ФЕВ ІВ ЕЖМ І ДИВ ВІВ БІК за і. В У ш ій СК мулу ПО Я КІ МЕЖІ КООБООЕ Ух: Ж ке джкнюї ктовео ДК оку) Бе ги ІТШДКК рун) селищ тя сКДВОММЮ МЕ хи
    Фіг. 5 ша си порі КАТЕ. іде. : : ВІННІ сумсмх : ЖК зе: ВН : Що стеля ков сіно ода ж ХХ ї пд ЇЇ троп ітаст для С дур висперимснтальна руля о. ; г ї Ех з НА уурчн ее о. : Б пуччих Х о. Я Ж ЗИгосй : о. : рей : ОХ ї х : і ккккквкх: СКК : В зб шин КОКО Зх 5 В й ШЕ о. : пк ми З доня о Я п ЕМ Св ГИ СК о. С: пк ї НВ ов ОК о. : ї : ПЕВ ЗОН КЯ х ї бан БВ. її ЕГО Я ПВ Оу . о У: щ Н я ОО чЕ СК о Ж ї з Ве ОК - жк ОХ З: хх З ШЕ ОК КУ ЗЕ ух ОКО Ще Ба МИ ВИ Б КУ вх хх 0. : Во омажння М ОО Я З . : : щі о пок шк с ші (Ж «ж ї КВ о. КМ. як хх | що МАК нен ОВ Е хінцЬ Я ПО ОО я ІЙ й сту ЩОщЕк і ШОВ .:- й я Що кріш й с вид й ; 5555 Б кллннн КО КК ківі ПАНИ І ПЛ мож не Созжхнмоле й ой пня ви по тка а ов МЕТА уж вк Я зн: ТИ скіих КЕ МУК, угонеНої Ех ЕК зба експер нти ЕЕ
    Фіг. 5
UAA201413020A 2008-01-04 2009-01-05 Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти) UA119314C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US997108P 2008-01-04 2008-01-04
US19429408P 2008-09-26 2008-09-26
US20114608P 2008-12-05 2008-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119314C2 true UA119314C2 (uk) 2019-06-10

Family

ID=40853399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201413020A UA119314C2 (uk) 2008-01-04 2009-01-05 Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти)

Country Status (20)

Country Link
US (6) US8703777B2 (uk)
EP (3) EP3613743B1 (uk)
JP (3) JP5868596B2 (uk)
KR (3) KR101660050B1 (uk)
CN (3) CN101965335B (uk)
AU (2) AU2009204487C1 (uk)
BR (2) BRPI0906473A8 (uk)
CA (2) CA2711558C (uk)
DK (1) DK2240451T3 (uk)
ES (1) ES2647163T3 (uk)
IL (4) IL206789A (uk)
MX (3) MX358640B (uk)
MY (3) MY159955A (uk)
NZ (5) NZ717410A (uk)
PH (1) PH12015502362B1 (uk)
RU (1) RU2716703C2 (uk)
SG (4) SG10201605472WA (uk)
UA (1) UA119314C2 (uk)
WO (2) WO2009088986A1 (uk)
ZA (2) ZA201005390B (uk)

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
MX2008012928A (es) * 2006-04-04 2009-03-06 Univ California Antagonistas de pi3-cinasa.
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) * 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
EP2346508B1 (en) * 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476431B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8440677B2 (en) 2009-03-24 2013-05-14 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015201582B2 (en) * 2009-07-15 2016-12-15 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
BR112012001325A2 (pt) 2009-07-21 2017-05-02 Gilead Calistoga Llc tratamento de distúrbios do fígado com inibidaores de pi3k
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
GB0918249D0 (en) * 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
EA036876B1 (ru) * 2009-11-05 2020-12-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы pi3k киназы
ES2729677T3 (es) * 2009-11-09 2019-11-05 Wyeth Llc Esferoides de fármacos recubiertos y sus usos para eliminar o reducir condiciones, como la emesis y la diarrea
CN103002738A (zh) * 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
US20130324561A1 (en) * 2010-09-24 2013-12-05 Gilead Calistroga Llc. Atropisomers of p13k-inhibiting compounds
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
JP2013545749A (ja) * 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
MX347708B (es) 2011-01-10 2017-05-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
BR112013027774B1 (pt) 2011-05-04 2020-11-17 Rhizen Pharmaceuticals S.A. composto e composição farmacêutica
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP2734530A1 (en) * 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
JP6082401B2 (ja) * 2011-11-04 2017-02-15 アイメックＩｍｅｃ センサアレイ上にインターリーブ配置された画像コピーのオーバーラップしたセグメントを備えたスペクトルカメラ
WO2013071272A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Intellikine, Llc Kinase inhibitor polymorphs
BR112014014327A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Novartis Ag uso de inibidores da atividade ou função de pi3k
US9642799B2 (en) 2012-03-13 2017-05-09 Respivert, Ltd. Crystalline 6-(2-((4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-chlorobenzyl)-4-0X0-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US8865772B2 (en) 2012-07-26 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
SG11201501173SA (en) * 2012-08-08 2015-05-28 Kbp Biosciences Co Ltd PI3Kδ INHIBITOR
AU2013323426A1 (en) 2012-09-26 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
US20140120060A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
RU2019131148A (ru) * 2012-11-01 2019-11-08 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
CA2889905A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
KR102213986B1 (ko) 2012-12-07 2021-02-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
US9029384B2 (en) * 2012-12-21 2015-05-12 Gilead Calistoga, LLC. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112015014585A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Gilead Calistoga Llc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um ser humano
EP2951174B1 (en) 2013-01-30 2017-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
US8969360B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CA2914284A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
KR101709436B1 (ko) 2013-06-14 2017-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
KR102311368B1 (ko) * 2013-07-02 2021-10-12 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Pi3k 단백질 키나아제 저해제, 특히 델타 및/또는 감마 저해제
WO2015001491A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pi3k protein kinase inhibitors, particularly delta and/or gamma inhibitors
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR102365651B1 (ko) 2013-10-04 2022-02-21 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
CN105934435B (zh) 2013-12-06 2019-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物，其制备，及其放射性标记的衍生物
TWI672297B (zh) * 2013-12-18 2019-09-21 義大利商吉斯藥品公司 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之異唏衍生物
CN106414435A (zh) * 2014-01-29 2017-02-15 拜耳制药股份公司 氨基‑取代的异噻唑
EP2980088A1 (en) * 2014-07-28 2016-02-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
CN104817559B (zh) * 2014-01-30 2021-05-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
PT3119397T (pt) 2014-03-19 2022-04-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN110590787A (zh) 2014-06-05 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式
EP3154969B1 (en) 2014-06-13 2019-10-09 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170012557A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
CN106459005A (zh) 2014-06-13 2017-02-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
US10308639B2 (en) 2014-06-13 2019-06-04 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3157566B1 (en) 2014-06-17 2019-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
IL274159B2 (en) 2014-06-19 2024-03-01 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
SG11201610341PA (en) * 2014-06-24 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692557A1 (ru) 2014-07-04 2017-05-31 Люпин Лимитед Хинолизиноновые производные в качестве ингибиторов pi3k
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
MX2017002878A (es) 2014-09-03 2017-05-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Metodo de tratamiento y composiciones que comprenden un inhibidor de cinasa pi3k delta-gamma doble y un corticosteroide.
CA2960992C (en) 2014-09-11 2024-04-09 The Regents Of The University Of California Mtorc1 inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016055982A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
AR103474A1 (es) * 2015-01-23 2017-05-10 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de propano-1-sulfonamida, composición farmacéutica y combinación que lo comprenden, uso del compuesto para la producción de un medicamento, enantiómero opuesto del mismo y mezcla que lo comprende
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
MX2018004304A (es) 2015-10-09 2018-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv DERIVADOS DE QUINOXALINA Y PIRIDOPRAZINA COMO INHIBIDORES DE PI3Kß.
WO2017077507A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2017087207A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignant, inflammatory and autoimmune diseases
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN105777744A (zh) * 2016-03-07 2016-07-20 程盼盼 一种降血糖的药物组合物
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
AU2017250448C1 (en) 2016-04-15 2021-01-07 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
TW201806953A (zh) 2016-04-26 2018-03-01 印度商托仁特生技有限公司 取代稠合嘧啶酮化合物
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017286379B2 (en) 2016-06-16 2021-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as PI3K beta inhibitors
MX2018015709A (es) 2016-06-16 2019-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de azabencimidazol como inhibidores de pi3k beta.
KR20190033526A (ko) 2016-06-24 2019-03-29 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 병용 요법
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
ES2948194T3 (es) 2017-01-18 2023-09-01 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET
WO2018178280A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pi3k-beta inhibitors
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN107434782B (zh) * 2017-05-25 2019-11-05 重庆文理学院 一种4-羟基喹啉酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤研究中的应用
CN107119189B (zh) * 2017-07-11 2018-11-20 攀钢集团研究院有限公司 一种高钒高铬高钠溶液的沉钒方法
US11537713B2 (en) 2017-08-02 2022-12-27 Crashplan Group Llc Ransomware attack onset detection
TW201934123A (zh) * 2018-01-12 2019-09-01 韓商保寧製藥股份公司 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與細胞毒性抗癌物的醫藥組成物
JP7060694B2 (ja) * 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2019143991A1 (en) * 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
WO2019212991A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
WO2019239374A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
CN109081810A (zh) * 2018-09-20 2018-12-25 沈阳药科大学 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN111269231B (zh) * 2018-12-04 2023-06-09 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种选择性PI3Kδ抑制剂及其用途
CN109516961B (zh) * 2018-12-25 2021-01-01 浙江大学 氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮衍生物及其应用
CN110082265A (zh) * 2019-05-21 2019-08-02 广东药科大学 基于线粒体膜电位变化检测网织红细胞的方法
EP3964512A4 (en) * 2019-06-27 2022-08-10 Hangzhou Healzen Therapeutics Co., Ltd. CASEINKINASE-1-EPSILON INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
WO2021233227A1 (en) * 2020-05-16 2021-11-25 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as protein kinase inhibitors
CN111635404B (zh) * 2020-07-17 2023-11-07 苏州明锐医药科技有限公司 一种度维尼西的制备方法
TW202402277A (zh) 2022-05-25 2024-01-16 美商銳新醫藥公司 以mtor抑制劑治療癌症之方法
WO2024075696A1 (ja) * 2022-10-03 2024-04-11 公立大学法人横浜市立大学 二環性構造を有するイミダゾピリジン誘導体

Family Cites Families (562)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3939161A (en) * 1973-10-29 1976-02-17 Abbott Laboratories 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3244594A1 (de) 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4795627A (en) 1984-10-18 1989-01-03 University Of Pittsburgh Tritium labelled N-mustard type compounds and a process for their production
US4656159A (en) 1984-10-31 1987-04-07 Georgetown University Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
WO1993019767A1 (en) 1992-04-07 1993-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Cd28 pathway immunoregulation
US5428125A (en) * 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5442039A (en) * 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674998A (en) * 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) * 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
JPH05503517A (ja) 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
JPH04211063A (ja) 1990-03-05 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合三環性複素環化合物、その製造法、用途及び中間体
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5563257A (en) * 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4026265A1 (de) * 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
JP2505085B2 (ja) * 1990-09-25 1996-06-05 ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル （ホウルディングス） インコーポレイテッド 抗昇圧および抗虚血特性を有する化合物
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5652366A (en) * 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
DE69333955D1 (de) 1992-04-24 2006-02-02 Stanford Res Inst Int Targeting homologer sequenzen in eukaryotenzellen
JP3261617B2 (ja) 1992-06-19 2002-03-04 ハネウエル・インコーポレーテッド 赤外線カメラ
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0684953A4 (en) * 1993-02-03 1999-12-22 Gensia Inc ADENOSINE KINASE INHIBITORS COMPRISING LYXOFURANOSYL DERIVATIVES.
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
GB9308957D0 (en) 1993-04-30 1993-06-16 Cancer Res Campaign Tech Novel produgs
EP0700430B1 (en) 1993-06-04 2005-04-20 The United States of America as Represented by the Secretary of the Navy Methods for selectively stimulating proliferation of t cells
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5525503A (en) 1993-09-28 1996-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signal transduction via CD28
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US6632789B1 (en) * 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
US5981533A (en) 1995-04-03 1999-11-09 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
BR9609066A (pt) * 1995-06-07 1999-01-26 Searle & Co Antagonista aldoesterone epoxi-esteroidal e terapia de combinação de antagonista angiotensina ii para tratamento de deficiência do coração
AU5982296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
CZ291268B6 (cs) * 1995-06-07 2003-01-15 G. D. Searle & Co. Farmaceutická kombinace
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
US5747235A (en) * 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
ATE227293T1 (de) * 1996-05-15 2002-11-15 Pfizer 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
AU727708B2 (en) * 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CA2260898C (en) 1996-07-18 2002-05-14 Pfizer Limited Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) * 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) * 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) * 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
EP0942925B1 (en) * 1996-12-06 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DK0950059T3 (da) 1997-01-06 2004-11-01 Pfizer Cycliske sulfonderivater
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU755062B2 (en) 1997-02-07 2002-12-05 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1247531A (zh) 1997-02-11 2000-03-15 辉瑞大药厂 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
DK0970084T3 (da) 1997-03-19 2003-09-29 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse som inhibitorer for tyrosinkinase
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
EP0983768A1 (en) 1997-05-23 2000-03-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
WO1999018077A1 (fr) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
US6649631B1 (en) * 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
ES2222614T3 (es) * 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE430149T1 (de) 1998-03-04 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
HUP0200355A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
CA2369895C (en) 1999-01-11 2010-12-21 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
BR0008922A (pt) 1999-03-12 2002-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compostos úteis como agentes antiinflamatórios
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CZ20014244A3 (cs) 1999-06-03 2002-07-17 Knoll Gmbh Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny
US6387894B1 (en) * 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB9919588D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
AU7080500A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating cxcr3 function
ATE286033T1 (de) 1999-09-16 2005-01-15 Curis Inc Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen
AU780052B2 (en) 1999-09-17 2005-02-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
ES2225231T3 (es) 1999-10-06 2005-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores de tirosina quinasas.
US6506769B2 (en) * 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7087597B1 (en) 1999-10-12 2006-08-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
JP2001122870A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Mercian Corp イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法
EP1095933A1 (en) 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
FR2804958B1 (fr) 2000-02-15 2005-07-08 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20020127625A1 (en) 2000-03-31 2002-09-12 Forskarpatent Is Syd Ab Methods of diagnosing immune related diseases
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
HU230554B1 (hu) * 2000-04-25 2016-12-28 Icos Corporation Humán foszfatidilinozit-3-kináz-delta inhibitorok és alkalmazásuk
US6777439B2 (en) * 2000-05-30 2004-08-17 Advanced Research & Technology Institute, Inc. Compositions and methods for identifying agents which modulate PTEN function and PI-3 kinase pathways
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
JP2004501915A (ja) * 2000-06-27 2004-01-22 ジェネラブス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 抗菌、抗真菌または抗腫瘍活性を有する新規な化合物
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
WO2002028853A1 (fr) 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US20020173524A1 (en) * 2000-10-11 2002-11-21 Tularik Inc. Modulation of CCR4 function
ATE431355T1 (de) 2000-10-11 2009-05-15 Applera Corp Fluoreszierende nukleobasekonjugate mit anionische linker
FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
WO2002083143A1 (en) 2000-12-11 2002-10-24 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
WO2002053534A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de vla-4
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0102239D0 (en) 2001-01-29 2001-03-14 Cancer Res Ventures Ltd Methods of chemical synthisis
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US7250569B2 (en) 2001-04-26 2007-07-31 New York University School Of Medicine Method for dissolving nanostructural materials
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
AU2002312370A1 (en) 2001-06-13 2002-12-23 Roland W. Burli Antipathogenic benzamide compounds
JP2005505508A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
CA2450625A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
DE10134721A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
DE60216115T2 (de) * 2001-08-01 2007-05-31 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-föISOCHINOLINON-DERIVATE
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
BR0211750A (pt) 2001-08-10 2004-10-13 Shionogi & Co Agente antiviral
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
US20030199516A1 (en) * 2001-09-13 2003-10-23 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US7269663B2 (en) 2001-09-28 2007-09-11 Intel Corporation Tagging packets with a lookup key to facilitate usage of a unified packet forwarding cache
TWI330183B (uk) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EA007298B1 (ru) 2001-11-01 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
KR20040063144A (ko) 2001-11-09 2004-07-12 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸
DE10159269A1 (de) 2001-12-03 2003-06-18 Bayer Ag Arylierung von Olefinen
DE10159270A1 (de) 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Arylierung von Olefinen
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
JP4085237B2 (ja) * 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
AU2002364209A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
US20030180924A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Desimone Robert W. Formulation of certain pyrazolo [3,4,-d] pyrimidines as kinase modulators
EP1503988B1 (de) * 2002-03-26 2009-07-22 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin-derivate
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
EP1507535A1 (en) * 2002-04-26 2005-02-23 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metallo-proteinase inhibitors
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
EP1517904A4 (en) 2002-05-23 2007-02-21 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
US7265111B2 (en) * 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
EP1394159A1 (fr) 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2494048A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1537102A4 (en) 2002-08-16 2010-12-08 Astrazeneca Ab INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA
AU2003262747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
GB0220319D0 (en) 2002-09-02 2002-10-09 Cancer Res Campaign Tech Enzyme activated self-immolative nitrogen mustard drugs
AU2003266668A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobenzimidazole derivative
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
JP4560483B2 (ja) 2002-10-03 2010-10-13 ターゲジェン インコーポレーティッド 血管静態化物質およびそれらの使用法
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
AU2003286251A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New bicyclic angiotensin ii agonists
EP1572660B1 (en) 2002-12-20 2011-01-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7365094B2 (en) * 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7071355B2 (en) * 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004075917A1 (ja) 2003-02-28 2004-09-10 Toudai Tlo, Ltd. 器官または組織の線維化抑制剤
KR20050106081A (ko) 2003-03-06 2005-11-08 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. α-아미노 카보닐 화합물의 제조방법
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
EP1644338A1 (en) 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2004103270A2 (en) 2003-04-02 2004-12-02 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
WO2004089881A1 (en) 2003-04-14 2004-10-21 Astrazeneca Ab New sulfonyl derivatives of aminonaphtols
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
AU2004264419B2 (en) 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005046698A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
JP2007511596A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
WO2005063258A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
RU2006126791A (ru) 2003-12-23 2008-01-27 Новартис АГ (CH) Бициклические гетероциклические ингибиторы р-38 киназы
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US20050214310A1 (en) 2004-01-23 2005-09-29 Seattle Genetics, Inc. Melphalan prodrugs
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
CN1918128B (zh) 2004-02-13 2011-01-26 万有制药株式会社 稠环4-氧代-嘧啶衍生物
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
JP2007523202A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド ４置換ピペリジン誘導体
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
KR100843526B1 (ko) * 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
EP1571154A1 (en) 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
EP1740551B9 (en) * 2004-04-30 2013-01-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
PL3153514T3 (pl) * 2004-05-13 2022-01-10 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej delta
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
WO2006015279A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
EP1807440B1 (en) 2004-11-03 2020-02-19 The University of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
WO2006065479A2 (en) 2004-11-23 2006-06-22 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted phenols as active agents inhibiting vegf production
CN101098698A (zh) 2004-12-01 2008-01-02 德福根有限公司 与离子通道尤其是Kv家族离子通道相互作用的5-羧酰胺基取代的噻唑衍生物
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
BRPI0608934A2 (pt) 2005-04-06 2010-02-17 Irm Llc compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
AU2006239677A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
PL1906965T3 (pl) 2005-06-22 2015-10-30 Chemocentryx Inc Związki azaindazolowe i sposoby zastosowania
DE602006015658D1 (de) 2005-06-27 2010-09-02 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
BRPI0615522A2 (pt) 2005-07-11 2012-04-10 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
US20100168102A9 (en) 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2007029121A2 (en) 2005-07-21 2007-03-15 Galderma Research & Development Novel cyclopent-2-en-1-one derivatives which are ppar receptor modulators, and use thereof in pharmaceutical or cosmetic compositions
US20070017915A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Weder Donald E Collapsible and/or erectable substantially egg-shaped container
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
JP2009506006A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2007028022A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Renovis, Inc. Novel compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2007025534A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Bioagency Ag Fredericamycin-derivate
AU2006297414A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1H- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (VMS)
FR2892859B1 (fr) 2005-10-27 2008-06-06 Commissariat Energie Atomique Procede de greffage de molecules d'interet sur des surfaces inorganiques, surfaces obtenues et applications
SI1951724T1 (sl) 2005-11-17 2011-09-30 Osi Pharmaceuticals Llc Kondenzirani biciklični mTOR inhibitorji
CA2630920A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
JP2009516742A (ja) 2005-11-22 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インドールオレキシン受容体アンタゴニスト
EP1979002A2 (en) 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5512975B2 (ja) 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
KR101381768B1 (ko) 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
WO2007094912A2 (en) 2006-01-13 2007-08-23 University Of Kentucky Bis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US20080058521A1 (en) 2006-01-26 2008-03-06 Wyeth Processes for the preparation of compounds
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
US7566565B2 (en) 2006-03-24 2009-07-28 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. PC5 as a factor IX propeptide processing enzyme
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
MX2008012928A (es) 2006-04-04 2009-03-06 Univ California Antagonistas de pi3-cinasa.
AU2007238698A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
DK2013211T3 (da) 2006-04-21 2012-07-02 Novartis Ag Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2009536161A (ja) 2006-04-25 2009-10-08 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2037931A2 (en) 2006-04-25 2009-03-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of pk inhibitors and other active agents
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
WO2007135398A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
EP1859772B1 (en) 2006-05-24 2010-12-15 Guardant S.r.l. Alkalized local anesthetic in bag
WO2008011109A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
RU2009106722A (ru) 2006-07-28 2010-09-10 Новартис АГ (CH) 2,4-замещенные хиназолины в качестве ингибиторов липидной киназы
US20100216791A1 (en) 2006-08-17 2010-08-26 Astrazeneca Pyridinylquinazolinamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
CA2661307C (en) 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
CA2661436A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008028168A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Serine-threonine protein kinase and parp modulators
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
AU2007357448B2 (en) 2006-09-18 2012-09-06 Compugen Ltd Bioactive peptides and method of using same
JP5306818B2 (ja) 2006-10-18 2013-10-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100216820A1 (en) * 2006-11-13 2010-08-26 White Stephen L Thienopyrimidiones for treatment of inflammatory disorders and cancers
CN106045993A (zh) 2006-11-20 2016-10-26 诺华股份有限公司 化合物的盐和晶型
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
MX2009006864A (es) 2006-12-20 2009-08-28 Schering Corp Inhibidores novedosos de c jun-n-terminal cinasas.
DK2114925T3 (da) 2006-12-22 2012-05-29 Ind Res Ltd Azetidin-analoger af nucleosidase- og phosphorylase-inhibitorer
EP2124954A2 (en) 2007-01-26 2009-12-02 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases
WO2008103354A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
PL2137186T3 (pl) 2007-03-23 2016-09-30 Związki heterocykliczne i ich zastosowania
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
US7867983B2 (en) 2007-03-29 2011-01-11 The University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
CN101636397B (zh) 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
MX2009010536A (es) 2007-04-13 2009-10-22 Sanofi Aventis Una sintesis de n-aminoindoles catalizada por un metal de transicion.
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
WO2009002445A1 (en) 2007-06-21 2008-12-31 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
CA2693142A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Sanofi-Aventis A regioselective metal catalyzed synthesis of annelated benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
BRPI0815557A2 (pt) 2007-08-13 2015-02-18 Metabasis Therapeuticas Inc Atividaores de glicocinase
WO2009029617A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009044707A1 (ja) 2007-10-03 2009-04-09 Riken ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
CN101896180A (zh) 2007-10-15 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合059
AU2008321099A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US20090163481A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
EP2231641B1 (en) 2007-12-21 2016-06-01 UCB Biopharma SPRL Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) * 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
BRPI0907248A2 (pt) 2008-01-09 2019-02-26 Pgxhealth, Llc tratamento intratecal de dor neuropática com agonistas a2ar
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2011511802A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物およびかかる化合物の使用方法
WO2009103022A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of substituted fused ring cycloindoles and methods of their use
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
EP2285216A4 (en) 2008-02-21 2012-09-19 Sequoia Pharmaceuticals Inc HIV PROTEASE INHIBITOR AND COMBINED CYTOCHROME P450 INHIBITOR
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2009118765A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Novel monoamine re-uptake inhibitor
US8158624B2 (en) 2008-05-30 2012-04-17 Genetech, Inc. Purine PI3K inhibitor compounds and methods of use
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
WO2010008729A2 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
US20110190157A1 (en) 2008-08-15 2011-08-04 The Regents Of The University Of California Biomarkers for Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia
AU2009291783A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Alcon Research, Ltd Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2344481B9 (en) 2008-09-23 2014-12-31 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
KR20170060179A (ko) 2008-11-13 2017-05-31 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2365810A2 (en) 2008-12-04 2011-09-21 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
HUE025547T2 (en) 2008-12-19 2016-02-29 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidine-4-carboxamides as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
EP2376079B1 (en) 2009-01-13 2016-08-10 Van Andel Research Institute Methods of using substituted isoxazolo pyridinones as dissociated glucocorticoids
US20110135655A1 (en) 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20120034666A (ko) 2009-05-22 2012-04-12 엑셀리시스, 인코포레이티드 증식성 질환에 대한 벤족사제핀 기반 ｐ１３ｋ／ｍｔ０ｒ의 억제제
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
ES2425091T3 (es) 2009-05-26 2013-10-11 Exelixis, Inc. Benzoxazepinas como inhibidores de PI3K/mTOR y sus métodos de uso y fabricación
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
US8106146B2 (en) 2009-10-06 2012-01-31 Medtronic, Inc. Therapeutic polymers and methods of generation
WO2011058108A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
EP2499144B1 (en) 2009-11-12 2013-10-23 UCB Pharma, S.A. Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
AU2010319298B2 (en) 2009-11-13 2015-11-05 Plastipak Packaging, Inc. Oxygen scavengers, compositions comprising the scavengers, and articles made from the compositions
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2521724B1 (en) 2009-12-11 2016-11-23 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
MX2012006953A (es) 2009-12-18 2012-10-09 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
NZ600954A (en) 2009-12-22 2013-11-29 Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US9260382B2 (en) 2010-02-16 2016-02-16 Uwm Research Foundation Methods of reducing virulence in bacteria
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
EP2560656A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
EP2560636A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
NZ603268A (en) 2010-05-04 2015-02-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Process for synthesizing oxidized lactam compounds
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
NZ603789A (en) 2010-05-26 2015-03-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US20120149715A1 (en) 2010-05-28 2012-06-14 Yi Tsun Richard Kao Compounds and methods for the treatment of viral infections
MX2020004438A (es) 2010-06-03 2021-03-25 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
EP2579878A1 (en) 2010-06-11 2013-04-17 Gilead Calistoga LLC Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients
US9102617B2 (en) 2010-06-25 2015-08-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2012003912A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Merck Patent Gmbh Bipyridyl derivatives useful for the treatment of kinase - induced diseases
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
CA2812089C (en) 2010-09-14 2020-02-18 Exelixis Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JP2013540145A (ja) 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤
WO2012061696A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
US20140066431A1 (en) 2010-11-15 2014-03-06 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
WO2012068096A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
CA2818889A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2643316A2 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
CN103298460B (zh) 2010-12-14 2016-06-01 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
US8765978B2 (en) 2010-12-16 2014-07-01 Transitions Optical, Inc. Method of making indeno-fused naphthol materials
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
MX347708B (es) 2011-01-10 2017-05-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.
EP2678342B1 (en) 2011-02-25 2015-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2012121953A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
PE20140405A1 (es) 2011-03-11 2014-03-22 Gilead Calistoga Llc Terapias combinadas para malignidades hematologicas
EP2685821A4 (en) 2011-03-15 2014-08-20 Abbvie Inc MODULATORS OF NUCLEAR HORMONAL RECEPTORS
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2660263T3 (es) 2011-04-01 2018-03-21 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y abiraterona para su uso en tratamientos terapéuticos
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
KR101644051B1 (ko) 2011-05-20 2016-08-01 삼성전자 주식회사 광전자 소자 및 적층 구조
US9271988B2 (en) 2011-07-01 2016-03-01 Novartis Ag Combination therapy comprising a CDK4/6 inhibitor and a P13K inhibitor for use in the treatment of cancer
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE036696T2 (hu) 2011-07-26 2018-07-30 Kbp Biosciences Usa Inc 9-aminometil-szubsztituált tetraciklin-vegyületek
CN103635456B (zh) 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
AU2012295280A1 (en) 2011-08-12 2014-03-27 Salk Institute For Biological Studies Neuroprotective polyphenol analogs
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
KR20140072028A (ko) 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
WO2013044169A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Nestec S.A. Methods for determining combination therapy with il-2 for the treatment of cancer
SG11201401625TA (en) 2011-10-19 2014-05-29 Pharmacyclics Inc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20150338425A1 (en) 2011-11-14 2015-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prognosis of lymphangioleiomyomatosis
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
WO2013090725A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Philadelphia Health & Education Corporation NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013274101B2 (en) 2012-06-15 2017-09-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
BR112015001690A2 (pt) 2012-07-24 2017-11-07 Pharmacyclics Inc mutações associadas com a resistência a inibidores da tirosina quinase de bruton (btk)
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014046617A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Agency For Science, Technology And Research Compositions and methods for treating cancer
RU2019131148A (ru) 2012-11-01 2019-11-08 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US20150283142A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
SG10201704511RA (en) 2012-11-02 2017-07-28 Tg Therapeutics Inc Combination of anti-cd20 antibody and pi3 kinase selective inhibitor
CA2889905A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
KR20150084992A (ko) 2012-11-16 2015-07-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제
EP2953950B1 (en) 2013-02-11 2021-01-13 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CA2904198A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Universite De Geneve Use of insulin signaling antagonists, optionally in combination of transfection of non-beta cells, for inducing insulin production
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CA2908375A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Pharmacyclics Llc Ibrutinib combination therapy
JP6227889B2 (ja) 2013-04-23 2017-11-08 関東化學株式会社 新規な有機金属錯体およびアミン化合物の製造方法
CA2914284A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
KR101709436B1 (ko) 2013-06-14 2017-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
RU2666921C2 (ru) 2013-06-20 2018-09-13 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА PI3K/AKT/mTOR НА ОСНОВАНИИ ЭКСПРЕССИИ PHLDA1 ИЛИ PIK3C2B
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US20150065431A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Northwestern University Reducing cutaneous scar formation and treating skin conditions
CA2922805A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd. Anti-vstm5 antibodies and the use thereof in therapy and diagnosis
US10111897B2 (en) 2013-10-03 2018-10-30 Duke University Compositions and methods for treating cancer with JAK2 activity
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102365651B1 (ko) 2013-10-04 2022-02-21 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
US9403779B2 (en) 2013-10-08 2016-08-02 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors
EP3054953B1 (en) 2013-10-10 2020-07-01 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2931615A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
WO2015095807A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors
WO2015095834A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using erk1/2 and bcl-2 family inhibitors
WO2015095842A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
EP3984537B1 (en) 2013-12-20 2024-03-20 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of type 2 mek and erk inhibitors
JP2017502016A (ja) 2013-12-20 2017-01-19 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド １型ｍｅｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがんの処置
EP3082423B1 (en) 2013-12-20 2024-12-11 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
WO2015095829A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of pi3k/akt pathway and erk inhibitors
MX2016008201A (es) 2013-12-20 2017-04-27 Biomed Valley Discoveries Inc Tratamiento del cancer usando combinaciones de inhibidores de erk y raf.
WO2015095831A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mtor and erk inhibitors
AU2015206194A1 (en) 2014-01-20 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
PT3119397T (pt) 2014-03-19 2022-04-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama
SG11201607746QA (en) 2014-03-21 2016-10-28 Abbvie Inc Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015175966A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Platelet-derived growth factor receptor mutations and compositions and methods relating thereto
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
WO2015181053A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Almirall, S.A. Medical use
SMT202100049T1 (it) 2014-06-06 2021-03-15 Bluebird Bio Inc Composizioni di cellule t migliorate
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20180258103A1 (en) 2018-09-13
US20110046165A1 (en) 2011-02-24
NZ587004A (en) 2013-11-29
JP2011509259A (ja) 2011-03-24
EP2240452A1 (en) 2010-10-20
SG187426A1 (en) 2013-02-28
PH12015502362A1 (en) 2017-05-03
IL242192A (en) 2017-05-29
KR101660050B1 (ko) 2016-09-26
NZ717410A (en) 2017-07-28
ES2647163T3 (es) 2017-12-19
KR101897881B1 (ko) 2018-09-12
MX358640B (es) 2018-08-29
MY191407A (en) 2022-06-27
AU2009204487A1 (en) 2009-07-16
JP6133452B2 (ja) 2017-05-24
CN101965335A (zh) 2011-02-02
RU2716703C2 (ru) 2020-03-16
KR20100125240A (ko) 2010-11-30
IL206788A0 (en) 2010-12-30
MY159955A (en) 2017-02-15
MY172151A (en) 2019-11-14
EP2240452B1 (en) 2019-05-29
EP2240451A4 (en) 2011-11-23
JP5869222B2 (ja) 2016-02-24
NZ613219A (en) 2014-11-28
RU2014142795A3 (uk) 2018-07-05
BRPI0906473A8 (pt) 2016-02-10
CN104926815B (zh) 2017-11-03
EP2240452A4 (en) 2011-11-30
WO2009088990A1 (en) 2009-07-16
SG10201605472WA (en) 2016-09-29
CA2711446C (en) 2016-12-06
EP3613743A1 (en) 2020-02-26
EP3613743B1 (en) 2022-03-16
MX2010007419A (es) 2010-11-12
US8703777B2 (en) 2014-04-22
PH12015502362B1 (en) 2017-05-03
IL206789A (en) 2015-11-30
NZ587051A (en) 2012-12-21
CN101965336B (zh) 2015-06-17
IL206789A0 (en) 2010-12-30
CA2711558A1 (en) 2009-07-16
US20240209000A1 (en) 2024-06-27
US20220372048A1 (en) 2022-11-24
DK2240451T3 (da) 2017-11-20
JP5868596B2 (ja) 2016-02-24
EP2240451A1 (en) 2010-10-20
ZA201005390B (en) 2011-10-26
US9822131B2 (en) 2017-11-21
JP2011508782A (ja) 2011-03-17
US20140206684A1 (en) 2014-07-24
CN101965335B (zh) 2015-01-14
IL230076A0 (en) 2014-01-30
CA2711558C (en) 2016-12-13
BRPI0906473A2 (pt) 2015-07-14
AU2009204487C1 (en) 2014-10-16
MX2010007418A (es) 2010-11-12
CN104926815A (zh) 2015-09-23
CN101965336A (zh) 2011-02-02
EP2240451B1 (en) 2017-08-09
ZA201005391B (en) 2013-01-30
KR20160040741A (ko) 2016-04-14
KR20100126287A (ko) 2010-12-01
AU2009204483A1 (en) 2009-07-16
JP2016135768A (ja) 2016-07-28
US20160185800A1 (en) 2016-06-30
CA2711446A1 (en) 2009-07-16
NZ702041A (en) 2016-03-31
RU2014142795A (ru) 2016-05-20
AU2009204483B2 (en) 2014-03-13
WO2009088986A1 (en) 2009-07-16
BRPI0906474A2 (pt) 2015-07-14
IL242192A0 (en) 2015-11-30
KR101653842B1 (ko) 2016-09-02
AU2009204487B2 (en) 2014-04-17
SG10202013258PA (en) 2021-02-25
SG187425A1 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119314C2 (uk) Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти)
US8993580B2 (en) Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8785454B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US8637542B2 (en) Kinase inhibitors and methods of use
UA121192C2 (uk) Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази
JP6126615B2 (ja) キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP5731978B2 (ja) 複素環キナーゼ阻害剤
UA121104C2 (uk) Гетероциклічні сполуки і їх застосування
EP3052096B1 (en) Inhibitors of erk and methods of use
EA026693B1 (ru) Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы
AU2009310364A1 (en) Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN103002738A (zh) 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
RU2537549C2 (ru) Некоторые химические структуры, композиции и способы