SK281282B6 - 7-(2-aminoetyl)benzotiazolóny, spôsob ich výroby, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a medziprodukt spôsobu výroby - Google Patents

Abstract

Opisujú sa 7-(2-aminoetyl)benzotiazolóny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Y nezávisle od seba predstavujú skupinu -S(O)n- alebo -O-, n má hodnotu 0, 1 alebo 2, p, q a r nezávisle od seba majú hodnotu 2 alebo 3 a Z znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo znamená pyridyl alebo tienyl; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli. Ďalej sa opisuje spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje a medziprodukt spôsobu výroby.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 7-(2-aminoetyl)benzotiazolónov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a spôsobov ošetrenia, ktoré zahŕňajú ich použitie.

Doterajší stav techniky

Medzinárodná patentová prihláška č. WO 92/08708 (zverejnená po dátume priority tejto prihlášky vynálezu) opisuje rad biologicky aktívnych amínov a ich účinky ako agonistov p₂-adrenoreceptoru a agonistov dopamínu DA₂.

Podstata vynálezu

Teraz sa našla skupina derivátov 7-(aminoetyl)benzotiazolónu, ktoré vykazujú v porovnaní s derivátmi známymi z doterajšieho stavu techniky podstatné výhody.

V súlade s vynálezom sa opisujú 7-(2-aminoetyl)benzotiazolóny všeobecného vzorca (I)

CH₂CH₂-NH-(CH₂) p-X-(CH₂) q-Y4CH₂) r-Z

>° (I).

v ktorom

X a Y nezávisle od seba predstavujú skupinu -S(O)_n- alebo -0-, n má hodnotu 0,1 alebo 2, p, q a r nezávisle od seba majú hodnotu 2 alebo 3 a

Z znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo znamená pyridyl alebo tienyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Vynález tiež opisuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, a tento spôsob zahŕňa:

a) alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo jej derivátu

alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III) L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z (III), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z definovaný význam a L predstavuje odstupujúcu skupinu, alebo

b) alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ako je definovaná, zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

O=CH-(CH₂)_p.₁-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z (IV), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z definovaný význam v prítomnosti redukčného činidla, alebo

c) selektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

(V), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z definovaný význam, alebo

d) selektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Va)

(Va), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z definovaný význam, alebo

e) odstránenie ochrannej skupiny zo zodpovedajúcej chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej je chránená jedna alebo viac funkčných skupín, a ak je to žiaduce alebo nutné premenu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej farmaceutický prijateľný derivát, alebo naopak.

V spôsobe a) patrí medzi odstupujúce skupiny, ktoré môže predstavovať symbol L, halogenidové skupiny, ako je chloridová, bromidová alebo jodidová skupina, a alkylalebo arylsulfonyloxyskupiny, ako je metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan sodný alebo draselný, alebo organická zásada, ako je trietylamín, N,N-diizopropyletylamín alebo pyridín. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v rozpúšťadle ako je éter, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, ketón, napríklad butanón alebo metylizobutylketón, substituovaný amid, napríklad dimetylformamid, alebo chlórovaný uhľovodík, napríklad chloroform, pri teplote medzi teplotou prostredia a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Alkylačné činidlo všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť známymi spôsobmi zo zodpovedajúceho alkoholu (t. j. zlúčeniny, v ktorej L predstavuje hydroxylovú skupinu). Napríklad je možné na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom L znamená atóm halogénu, tento alkohol podrobiť reakcii s halogenačným činidlom. Medzi vhodné halogenačné činidlá patria, napríklad, adukty trifenylfosfínu a tetrahalogénmetánu (vhodne vytvárané in situ, napríklad reakciou trifenylfosfínu a tetrabrómmetánu). Reakcia môže prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla ako je acetonitril alebo chlórovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 30 °C.

V spôsobe b) patrí medzi vhodné redukčné činidlá vodík v prítomnosti katalyzátora ako je platina, oxid platiny, paládium, oxid paládia, Raney-nikel alebo ródium, na nosiči ako je aktívne uhlie, s použitím alkoholu, napríklad eta

SK 281282 Β6 nolu alebo esteru, napríklad etylacetátu, alebo éteru napríklad tetrahydrofuránu, alebo vody ako reakčného rozpúšťadla, alebo s použitím zmesi týchto rozpúšťadiel, pri normálnej alebo zvýšenej teplote a tlaku. Alternatívne môže byť redukčným činidlom hydrid, napríklad diborán, alebo hydrid kovu, ako je nátriumborohydrid, nátriumkyanoborohydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Výber vhodných rozpúšťadiel na reakcie s týmito redukčnými činidlami závisí od konkrétneho použitého hydridu, patria však medzi ne alkoholy, ako je metanol či etanol alebo étery, ako je dietyléter, ŕerc-butylmetyléter či tetrahydrofurán.

Alkyláciou použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) môže vzniknúť intermediámy imin, ktorého redukciou za opísaných podmienok sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) a (IV) a alkoholy zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (III) sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi.

V spôsoboch c) a d) sa môžu reakcie uskutočňovať použitím bežných redukčných postupov. Redukčné činidlo môže byť elektrofilné, napríklad diborán, alebo nukleofilné, napríklad komplexný hydrid kovov, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumbis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid. Rozpúšťadlo je výhodne inertné pri reakčných podmienkach. Výhodné sú aprotické rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote od približne 0 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (Va) sa môžu pripraviť kondenzáciou amínu a kyseliny alebo chloridu kyseliny bežnými spôsobmi. Napríklad sa môže kondenzácia uskutočňovať v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu použitím spôsobu, ktorý opísali Sheehan a Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067, alebo 1,1-dikarbonyldiimidazolu, ako opísal Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351. Amíny potrebné na kondenzačnú reakciu sú buď známe alebo sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, napríklad ako je opísané v J. Med. Chem., 1987, 30, 1166.

Medziprodukty všeobecného vzorca (Va) sú nové a v súlade s ďalším uskutočnením vynálezu sa teda opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (Va)

v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z definovaný význam.

Ďalšie podrobnosti prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

V uvedených spôsoboch môže byť nutné chrániť ľubovoľné funkčné skupiny, napríklad hydroxylové skupiny alebo aminoskupiny, prítomné vo východiskových materiáloch. Spôsob e) teda môže zahŕňať odstránenie jednej alebo viacerých ochranných skupín. Vhodnými ochrannými skupinami a spôsobmi na ich odstránenie sú napríklad skupiny a spôsoby opísané v práci, ktorú zverejnili T. W. Greene a P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons Inc. 1991. Hydroxylové skupiny sa môžu napríklad chrániť arylmetylovými skupinami, ako je fenylmetylová skupina, difenylmetylová skupina alebo trifenylmetylová skupina, alebo ako tetrahydropyranylové deriváty.

Medzi vhodné ochranné skupiny pre aminoskupinu patria arylmetylové skupiny, ako je benzylová skupina (R,S)-fenyletylová skupina, difenylmetylová skupina alebo trifenylmetylová skupina, a acylové skupiny, ako je acetylová skupina, trichlóracetylová skupina alebo trifluóracetylová skupina. Môžu sa použiť bežné spôsoby odstraňovania ochranných skupín. Arylmetylové skupiny sa môžu napríklad odstrániť hydrogenolýzou v prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí. Tetrahydropyranylové skupiny sa môžu odštiepiť hydrolýzou v kyslých podmienkach. Acylové skupiny sa môžu odstrániť hydrolýzou so zásadou, ako je hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, alebo je možné skupinu ako je trichlóracetylová skupina odstrániť redukciou napríklad zinkom a kyselinou octovou.

Medzi farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria ich farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria adičné soli s kyselinami odvodené od anorganických alebo organických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, maleáty, vínany, citráty, benzoáty, 4-metoxybenzoáty, 2- alebo 4-hydroxybenzoáty, 4-chlórbenzoáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, naftalénsulfonáty, metánsulfonáty, sulfamáty, askorbáty, salicyláty, acetáty, difenylacetáty, trifenylacetáty, adipáty, fumaráty, sukcináty, laktáty, glutaráty, glukonáty hydroxynaftalénkarboxyláty, napríklad 1-hydroxy- alebo 3-hydroxy-2-naftalénkarboxyláty, alebo oleáty. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež vytvárať soli s vhodnými zásadami. Medzi príklady takých solí patria soli s alkalickými kovmi, napríklad sodíkom a draslíkom, a soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápnikom alebo horčíkom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať vo forme soli, výhodne farmaceutický prijateľnej soli. Ak je to žiaduce, môžu sa takéto soli použitím bežných postupov premeniť na voľné zásady. Farmaceutický prijateľné soli sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s príslušnou kyselinou alebo zásadou v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria alkylestery, obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlika, napríklad etylester. Tieto estery sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, napríklad esterifikáciou alebo transesterifikáciou.

Medzi vhodné amidy patria nesubstituované alebo mono- či disubstituované alkylamidy obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylamidy, a môžu sa pripraviť bežnými spôsobmi, napríklad reakciou esteru zodpovedajúcej kyseliny s amoniakom alebo príslušným amínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vykazovať tautomériu a môžu tiež obsahovať jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka, a teda vykazovať aj optickú izomériu a/alebo -diastereoizomériu. Diastereoizoméry sa môžu oddeliť použitím bežných spôsobov, napríklad chromatografie alebo frakčnej kryštalizácie. Rôzne optické izoméry sa môžu izolovať rozdelením racemickej alebo inej zmesi zlúčenín použitím bežných spôsobov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Alternatívne sa môžu požadované optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových materiálov za podmienok, ktoré nespôsobujú vznik racemickej zmesi.

SK 281282 Β6

Termín alkylová skupina označuje priame, rozvetvené alebo cyklické, nasýtené alebo nenasýtené alkylové skupiny.

Ak Z predstavuje fenylovú skupinu substituovanú halogénom, skupinou -OR¹, nitroskupinou alebo skupinou NR²R³, je výhodné, aby bola substituovaná iba jednou takou skupinou. Fenylová skupina môže byť substituovaná v polohe orto, metá alebo para vzhľadom na skupinu -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-, výhodné sú však zlúčeniny, v ktorých je fenylová skupina substituovaná v polohe orto alebo para vzhľadom na skupinu -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-.

Medzi konkrétne päť- alebo šesťčlenné heterocyklická skupiny, ktoré môže predstavovať symbol Z, patrí furanylová skupina, pyridinylová skupina a tienylová skupina. Výhodné sú však zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje fenylovú skupinu.

Medzi halogény, ktorými môže byť substituovaná skupina Z patrí bróm, chlór a fluór.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje fenylovú skupinu.

Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktoiých aspoň jeden zo symbolov X a Y znamená atóm kyslíka.

Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých r má hodnotu 2.

Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých má súčet p + q hodnotu 5.

Medzi špecifické skupiny, ktoré môže predstavovať skupina -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-, patria nasledujúce skupiny:

<CH₂)₃-S-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-SO₂-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-SO₂-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-,

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné tým, že vykazujú u zvierat farmakologickú účinnosť. Tieto zlúčeniny sú najmä agonistami p₂-adrenoreceptora. Túto aktivitu je možné demonštrovať na izolovanej priedušnici morčaťa, ako opísali I. G. Dougall, D. Harper D. M. Jackson a P. Leff, Br. J. Pharmacol, 1991, 104, 1057. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež agonistami dopamínu DA₂. Väzobné afinity testovaných zlúčenín na väzobné miesta DA₂ v membránach hovädzej hypofýzy sa môžu stanoviť z nahradenia [³H]-N-n-propyhiorapomorfInu a [³H]-spiperónu v neprítomnosti respektíve prítomnosti nehydrolyzovateľného analógu GTP, ako opísali D. R. Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affmity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351 -6361.

DA₂-aktivitu je možné tiež demonštrovať na funkčnom modeli, na izolovanej artérii z ucha králika, ako opísali Brown a O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež vykazujú výhodné pomery aktivity DA₂: β₂.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa odporúčajú použiť pri ošetrení radu ochorení a ťažkostí známych ako reverzibilné obštruktívne choroby dýchacích ciest. Termín „reverzibilné obštruktívne choroby dýchacích ciest“ je odborníkovi dobre známy, a zahŕňa ochorenia ako je astma, vrátane prieduškovej astmy, alergickej astmy, vnútornej astmy, vonkajšej astmy a prachovej astmy, najmä chronickej a invertovanej astmy (napríklad neskorej astmy a hyperresponzivity dýchacích ciest), bronchitídy a podobne (pozri naprí klad britský patent č. 2022078, a Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983). Predmetom záujmu je najmä astma.

Termín „ošetrenie“, ako sa tu používa, zahŕňa prevenciu, ako aj zmierňovanie symptómov choroby.

Opisuje sa tiež spôsob ošetrenia alebo prevencie reverzibilnej obštruktívnej choroby dýchacích ciest, a tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi trpiacemu takouto chorobou alebo citlivému na takúto chorobu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež odporúčajú použiť pri ošetrení rôznych ďalších chorôb a ťažkostí, napríklad zápalových a alergických ochoreniach kože, zlyhania srdca zapríčineného hromadením krvi a glaukómu.

Na uvedené použitie sa podávané dávky samozrejme líšia v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podania a požadovaného ošetrenia. Všeobecne sa však dosahujú uspokojivé výsledky, ak sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) v dennej dávke od približne 1 pg do približne 20 mg na kg telesnej hmotnosti zvieraťa, výhodne pomocou podávania v delených dávkach jeden až štyrikrát denne alebo vo forme s postupným uvoľňovaním účinnej látky. Pre človeka leží celková denná dávka v rozpätí od 70 pg do 1400 mg a jednotková dávkovacia forma vhodná na podanie obsahuje od 20 pg do 1400 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v zmesi s pevným alebo kvapalným farmaceutickým riedidlom alebo nosičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu použiť samotné alebo vo forme vhodných farmaceutických prostriedkov na miestne, črevné alebo parenterálne podanie.

Medzi prostriedky vo forme vhodnej na miestne podanie do pľúc patria aerosóly, napríklad tlakované alebo netlakované práškové prostriedky, medzi prostriedky vo forme vhodnej na podanie pažerákom patria tablety, kapsuly a dražé, medzi prostriedky vo forme vhodnej na podanie na kožu patria krémy, napríklad emulzie typu olej vo vode alebo emulzie typu voda v oleji, medzi prostriedky vo forme vhodnej na intravenózne podanie patria injekcie a infúzie a medzi prostriedky vo forme vhodnej na podanie do očí patria kvapky a masti.

Podľa vynálezu sa tiež opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje výhodne menej ako 80 %, a výhodnejšie menej ako 50 % hmotnostných, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Príklady takých riedidiel a nosičov zahŕňajú:

na tablety a dražé: laktózu, škrob, mastenec, kyselinu stearovú, na kapsuly: kyselinu vínnu alebo laktózu a na injektovateľné roztoky: vodu, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje.

Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva do pľúc, môže sa inhalovať ako prášok, ktorý môže byť tlakovaný alebo netlakovaný. Tlakované práškové prostriedky zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať ako hnaciu látku skvapalnený plyn alebo stlačený vzduch. V nepakovaných práškových prostriedkoch môže byť účinná zložka v jemne rozdrvenej forme použitá v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom s väčšou veľkosťou, ktorý obsahuje častice až do veľkosti napríklad 100 pm v priemere. Medzi vhodné inertné nosiče patrí napríklad kryštalická laktóza.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú v porovnaní so zlúčeninami podobnej štruktúry tú výhodu, že sú menej to4 xické, účinnejšie, dlhšie pôsobia, majú širšie spektrum účinnosti, vyvolávajú menej vedľajších účinkov, ľahšie sa absorbujú alebo majú iné vhodné farmakologické vlastnosti.

Vynález ilustrujú, ale v žiadnom smere neobmedzujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu. Reakcie sa uskutočňujú v inertnej atmosfére bud’to dusíka alebo argónu. Preparatívne rozdelenie pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) sa všeobecne uskutočňuje s použitím kolóny s reverznými fázami DYNAMAX 60AC-18.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

a) 3-[2-[2-fenyletoxy]etyltio]propánová kyselina

Do miešanej suspenzie hydridu sodného (0,60 g, 80 % v oleji) v 50 ml dimetylformamidu chladenej na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá roztok 2,13 g 2-[2-fenyletoxyjetán-tiolu v 10 ml suchého dimetylformamidu. Potom sa po kvapkách pridá roztok 3,15 g 3-brómpropánovej kyseliny v 10 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia 16 hodín. Pridá sa 250 ml vody a zmes sa okyslí na pH 2 - 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa niekoľkokrát extrahuje éterom, zmiešané éterické vrstvy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa tak surová kyselina, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, keď sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a éteru v pomere 6 : 1 (s 1 kvapkou kyseliny octovej na 100 ml elučného činidla), a získa sa 2,15 g zlúčeniny uvedenej v podtitule.

‘H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6 - 3,76 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H)

b) 3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propánová kyselina

Do roztoku 2,15 g materiálu získaného v kroku a) v 50 ml metanolu chladenému na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá roztok 15,6 g peroxysíranu draselného (OXONE) v 50 ml vody. Po dokončení pridávania sa odstráni ľadová kúpeľ a reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia 4 hodiny. Zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa trikrát chloroformom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,91 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bielo sfarbenej pevnej látky. Výťažok tvorí 79 %. Hmotnostné spektrum: El, TMS derivát 343 [(M-15)⁺] 'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15 -

- 7,3 (m, 5H)

c) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-3-

- [2-[2-fenyletoxy] etylsulfonyl] propánamid

Do miešanému roztoku 1,62 g 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3//)-on hydrobromidu a 1,75 g materiálu z kroku b) v 25 ml dimetylformamidu sa pridá 0,70 ml trietylamínu, 0,98 g hydrátu 1-hydroxybenzotriazo lu a nakoniec 1,49 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote prostredia. Pridá sa 0,1 ml ľadovej kyseliny octovej a v miešaní sa pokračuje 15 minút. Dimetylformamid sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje 50 ml etylacetátu. Suspendovaná dicyklohexylmočovina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, čim sa získa 1,89 g zlúčeniny uvedenej v podtitule. Výťažok tvorí 71 %. Teplota topenia produktu je 142 -144 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 479 [(M+H)¹] ‘H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (široký m, 6H + + D₂O), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, ÍH), 6,80 (d, ÍH), 7,15 - 7,30 (m, 5H) 8,14 (t, ÍH), 10,0 (široký s, ÍH), ll,5 (s, ÍH)

Analýza pre C₂₂H₂₆N₂O₆S₂: vypočítané: 55,21 % C, 5,48 % H, 5,85 % N, 13,39 % S; zistené: 55,03 % C, 5,55 % H, 5,90 % N, 13,07 % S.

d) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

Do miešanému roztoku 2,06 g produktu z kroku c) v 100 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách

I, 0M roztoku boránu v tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom v inertnej atmosfére, až sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistí, že už neostáva žiadny východiskový materiál. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa 3,5 ml metanolu (opatrne). Potom sa reakčná zmes zohrieva do varu pod spätným chladičom ďalších 30 minút. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu, ku ktorému sa pridá 0,75 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (hustota 1,18). Táto zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 30 minút. Ochladením a odstránením metanolu pri zníženom tlaku sa získa olejovitý zvyšok, ktorého triturácia s éterom poskytne surovú zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bledožltej pevnej látky. Časti zlúčeniny uvedené v názve sa vyčistia preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami použitím metanolu a 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Nakoniec sa pripraví hydrochlorid, a to tak, že sa produkt rozpustí v malom množstve etanolu pridá sa suchá éterická kyselina chlorovodíková a následne sa odstránia rozpúšťadlá, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielo sfarbenej práškovitej látky. Teplota topenia je 201 - 203 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 465 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (široký s, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H) 8,98 (široký s, 2H), 10,13 (široký s, IH),

II, 77 (s, 1H)

Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₅S₂.HCl: vypočítané:

52,73 % C, 5,83 % H, 5,90 %N, 12,79 % S, 7,08 % Cl; zistené:

52,31 % C, 5,85 % H, 5,54 % N, 12,54 % S, 7,48 % Cl.

SK 281282 Β6

Príklad 2

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propoxy]etylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

a) 2-[3-[2-fenyletoxy]propoxy]octová kyselina

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade la) použitím 3-[2-fenyletoxyjpropanolu, pripraveného z 2-fenylmetyl-l,3-dioxánu spôsobom opísaným v Can. J. Chem., 1974, 52, 888).

'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 5H)

c) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3//-l,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-2-[3-[2-fenyletoxy]propoxy]acetamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade lc). Teplota topenia produktu je 150-151 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 431 [(M+H)⁴] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (široký m, 6H + + D₂O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (široký s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, H)

Analýza pre C₂₂H₂₆N₂O5S: vypočítané: 61,37 % C, 6,09 % H, 6,51 %N, 7,45 % S; zistené: 60,90 % C, 6,02 % H, 6,40 % N, 6,91 % S.

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propoxy]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3 //)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade ld). Teplota topenia produktu je 159- 160 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁴] *H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H + + D₂O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 5H), 8,99 (široký s, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (široký s, 1H)

Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O4S.HC1: vypočítané:

58,33 % C, 6,23 % H, 6,18 % N, 7,08 % S, 7,83 % Cl; zistené:

58,33 % C, 6,54 % H, 6,37 % N, 6,79 % S, 7,96 % Cl.

Príklad 3

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3/7)ón hydrochlorid

a) 3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propánnitril

Zmes 8,0 g 3-(2-fenyletoxy)etanolu (pripraveného z 2-fenylmetyl-l,3-dioxánu podľa všeobecného spôsobu opísaného v Can. J. Chem., 1974, 55, 888), 5,6 g ml 3-brómpropánnitrilu, 50 g hydroxidu sodného a 0,5 g tetrabutylamóniumchloridu v 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody sa mieša pri teplote prostredia 72 hodín. Zmes sa nariedi vodou a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušia síranom horečnatým, a odparia pri zníže nom tlaku, čim sa získa surový produkt. Tento materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru (teplota varu 60 - 80 °C) v pomere 1 : 1 ako elučného činidla a získa sa tak 9,84 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme olejovitej látky. Výťažok tvorí 90 %.

Hmotnostné spektrum: EI 219 (M)⁴ *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61 - 3,74 (m, 8H), 7,18 - 7,36 (m, 5H)

b) 3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propanal

Do miešanému roztoku 1,0 g 3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propánnitrilu z kroku a) v tetrahydrofuráne chladenom na teplotu 0 “C sa po kvapkách pridá diizobutylalumíniumhydrid (3,3 ml, 1,5M v toluéne). Po 30 minútach sa zmes zohreje na teplotu prostredia a mieša sa počas ďalších dvoch hodín. Opatrne sa pridá voda a 10 % vodná kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 minút. Reakčná zmes sa niekoľkokrát extrahuje éterom, zmiešané éterické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čim sa získa zlúčenina uvedená v podtitule vo forme žlto sfarbenej olejovitej látky. Tento materiál sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.

c) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propylamino]etyl]-1,3-bcnzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

Do miešanému roztoku 2,2 g 3-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]propanalu z kroku b), 2 ml 6 % vodnej kyseliny octovej a 2,05 g 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l ,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrobromidu v 180 ml metanolu sa pridá 0,333 g kyanoborohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia počas 2 hodín, keď sa analýzou pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie zistí, že sa spotreboval všetok východiskový materiál. Reakčná zmes sa zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu amónneho a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa vyčistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím metanolu v chloroforme ako elučného činidla a preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami použitím metanolu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla a nakoniec sa vytvorí hydrochlorid, a získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky. Teplota topenia produktu je 186- 190 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁴] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47 - 3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,70 (široký s, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (široký s, 1H) Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₄S.HC1.1,42H₂O: vypočítané:

55,20 % C, 6,41 % H, 5,88 % N,6,70 % S, 7,41 % Cl; zistené:

55,24 % C, 5,98 % H, 5,92 % N, 6,36 % S, 7,35 % Cl.

Príklad 4

4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

SK 281282 Β6

a) 2-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]octová kyselina

Hydrid sodný (60 % disperzie v oleji, 0,86 g) sa niekoľkokrát premyje petroléterom a suspenduje sa v 5 ml tetrahydrofuránu. Do tejto suspenzie sa po kvapkách pridá roztok 1,5 g 2-[2-fenyletoxy]etanolu (pripraveného z 2-fenylmetyl-l,3-dioxolánu podľa všeobecného spôsobu opísaného v Can. J. Chem., 1974, 52,888) v 10 ml tetrahydrofuránu, zmes sa zohrieva na teplotu 55 °C 15 minút a potom sa mieša pri teplote prostredia počas 2 hodín. Pridá sa 0,85 g chlóroctovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu a v miešaní pri teplote prostredia sa pokračuje 17 hodín. Tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozextrahuje medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléter a éterická vrstva sa odstráni. Oddelená vodná vrstva sa okyslí použitím vodnej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dietyléterom. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,48 g bledohnedej olejovitej látky. Chromatografia na silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru (teplota varu 60 - 80 °C) v pomere 1 : 1 ako elučného činidla poskytne 1,07 g zlúčeniny uvedenej v podtitule.

'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,94 (t, 2H), 3,49 - 3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18 - 7,34 (m, 5H),

b) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3/f-1,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-2-[2-[2-fenyletoxy]etyl]acetamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade lc).

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 417 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (ζ 2H), 3,82 (s, 2H),

6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (široký s, 1H), 11,61 (široký s, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(377)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví použitím všeobecného spôsobu opísaného v príklade ld). Teplota topenia produktu je 123 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 403 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H),

6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08 - 7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H)

Analýza pre C2iH₂₆N₂O₄S.HCl (nadbytok 0,18 mol HC1): vypočítané: 56,62 % C, 6,14 % H, 6,29 % N, 9,37 % Cl;

zistené: 56,62 % C, 6,15 % H, 6,43 % N, 9,40 % Cl.

Príklad 5

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propyltio]etylaminoJety 1]-1,3-bcnzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

a) 3-merkaptopropanol

Roztok 36 g tiomočoviny v 100 ml vody sa mieša s 33 ml 3-brômpropanolu a zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa nechá mierne ochladiť a pridá sa 190 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa opäť zohrieva do varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín, nechá sa ochladiť a potom sa nechá stáť 17 hodín pri teplote prostredia. Reakčná zmes sa okyslí na pH 4 použitím koncentrovanej kyseliny sírovej a extrahuje sa dietyléterom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt vo forme žlto sfarbenej kvapaliny. Destilácia poskytne 14,67 g zlúčeniny uvedenej v podtitule. Hmotnostné spektrum: EI 92 (M)⁺ *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H),

b) 2-fenylmetyl-l,3-oxatian

Do roztoku 14,67 g tiolu z kroku a) v 200 ml toluénu sa pridá 1 g p-toluénsulfónovej kyseliny a 18,3 ml fenylacetaldehydu. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom použitím Dean-Starkovej aparatúry. Po oddelení príslušného množstva vody sa reakčná zmes ochladí, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší uhličitanom draselným. Destiláciou surového produktu (teplota varu je 100 - 110 °C pri tlaku 30 Pa) sa získa 19,65 g žlto sfarbenej kvapaliny.

Hmotnostné spektrum: EI 194 (M)⁺ 'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69 - 7,32 (m, 5H)

c) 3-[2-fenyletoxy]propántiol

Do 500 ml kvapalného amoniaku sa pridá po častiach 3,5 g vápnikových stružlín a zmes sa intenzívne mieša 10 minút. Do tmavomodrého roztoku sa v priebehu 7 minút po kvapkách pridá 10 g tioacetálu z kroku b) v 7 ml éteru. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa reakcia ukončí pridávaním chloridu amónneho, až sa prestane vyvíjať ·.<

plyn. Prebytok amoniaku sa nechá odpariť tak, že sa do zmesi cez noc uvádza dusík. Zvyšná pevná látka sa okyslí i použitím zriedenej 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 - 2 a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa zmiešajú, premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa 8,29 g zlúčeniny uvedenej v podtitule.

Hmotnostné spektrum: EI 196 (M)⁺ ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97-7,31 (m, 5H)

d) 2-[3-[2-fenyletoxy]propyltio]octová kyselina

Hydrid sodný (60 %, 3,38 g) sa premyje petroléterom a suspenduje pri teplote 0 °C v 5 ml dimetylformamidu. Po kvapkách sa pridá roztoku 8,29 g tiolu z kroku c) v 10 ml dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje počas 2 hodín pri teplote 0 - 8 °C, nato sa pridá po kvapkách roztok 5,88 g kyseliny brómoctovej v 15 ml dimetylformamidu. Na uľahčenie miešania sa pridá ďalších 20 ml dimetylformamidu. Po 17 hodinách pri teplote prostredia sa dimetylformamid odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozextrahuje medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléteru, a éterická vrstva sa odstráni. Vodná vrstva sa oddelí, okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahuje dietyléterom. Éterické extrakty sa zmiešajú, premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku. Chromatografiou surového materiálu na silikagéli použitím zmesi petroléteru (teplota varu 60 - 80 °C) a éteru v pomere 1 :1 ako elučného činidla sa získa 7,10 g zlúčeniny uvedenej v podtitule.

SK 281282 Β6 *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,86 (m, 2H),

2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H)

e) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3/f-l,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-2- [3- [2-feny letoxy ] propy ltio] acetamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade lc) s použitím 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3f/)ón hydrobromidu. Po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,08 g zlúčeniny uvedenej v podtitule.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 447 [(M+H)⁺] *H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 211), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 - 7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H)

f) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propyltio]etylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade ld). Surový produkt sa vyčistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami použitím metanolu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 209-211 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 433 f(M+H)⁺] *H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H)

Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₃S₂.HC1 (nadbytok 0,46 mol H₂O): vypočítané: 55,36 % C, 6,32 % H, 5,87 %N, 13,41 % S; zistené: 55,36 % C, 6,35 % H, 6,12 % N, 13,30 % S.

Príklad 6

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3ŕľ)ón hydrochlorid

a) 2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]octová kyselina

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví z 2-[3-[2-fenyletoxyjpropántio]octovej kyseliny (príklad 5d použitím všeobecného spôsobu opísaného v príklade lb). Hmotnostné spektrum: FAB +ve 287 [M+H⁺] ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00 - 7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H)

b) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3//-1,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]acetamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade lc). Surový materiál sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 :1 ako elučného činidla.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 479 [(M+H)⁺j ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H),

3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,17 -

- 7,29 (m, 5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ŕ>n hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného v príklade ld). Surový materiál sa vyčistí pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami použitím metanolu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 217 - 220 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 465 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (kvintet, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 - 7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H)

Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₅S₂.HC1: vypočítané: 52,73 % C, 5,83 % H, 5,59 % N, 12,79 % S; zistené: 52,57 % C, 6,05 % H, 5,73 % N, 12,61 % S.

Príklad 7

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etyltio]propylamino]etyl] -1,3 -benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

a) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3Z/-l,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-3-[2-[2-fenyletoxy]etyltio]propánamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade lc), použitím zlúčeniny z príkladu la).

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 447 [(M+H)⁺j ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,26 -

- 2,33 (ζ 2H), 2,54 - 2,72 (m, 6H), 2,75 - 2,83 (t, 2H), 3,19 - 3,28 (q, 2H), 3,50 - 3,63 (dvojitý t, 4H), 6,68 (d, 1H),

6,78 (d, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (široký s, 1H)

b) 4-hydroxy-7 - [2- [3-[2- [2-fenyletoxy] ety ltio] propylamino] etyl] -1,3 -benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví použitím všeobecného spôsobu opísaného v príklade ld). Teplota topenia produktu je 211 - 213 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 433 f(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 8,9 (široký s, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,76 (s, 1H) Analýza pre C₂₂H₂₈N₂O₃S₂.HC1:

vypočítané:

56,33 % C, 6,23 % H, 5,97 % N, 13,67 % S, 7,56 % Cl; zistené:

56,49 % C, 6,40 % H, 6,12 % N, 13,78 % S, 7,98 % Cl.

Príklad 8

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón-metylbenzénsulfonát

a) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón

500 ml vodného roztoku 4,9 g zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu 1 sa zmieša s nadbytkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Voľná zásada sa extrahuje chloroformom a zmiešané extrakty sa premyjú vodou a vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a chloroformom sa odstránia pri zníženom tlaku, čím sa získa 4,22 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme špinavobielej pevnej látky. Výťažok tvorí 91 %. Teplota topenia produktu je 69 -70°C.

b) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(377)ón-metylbenzénsulfonát

Časť voľnej zásady sa rozpustí v metanole a pridá sa jeden molámy ekvivalent 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny. Roztok sa odparí pri zníženom tlaku a izolovaná pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a vody, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielo sfarbených ihličkovitých kryštálov. Teplota topenia produktu je 170 -171 °C.

Príklad 9

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylaminojetyl]-1,3-benzotiazol-2(3H)ón hemisukcinát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade 8a) a b) použitím kyseliny jantárovej. Teplota topenia produktu je 182 -

- 183 °C. Produkt sa po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a vody získa vo forme lesklo bielych doštičkovitých kryštálov.

Príklad 10

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón-hexanoát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade 8a) a b) použitím kyseliny hexánovej. Teplota topenia produktu je 131 -

- 132 °C. Produkt sa po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a vody získa vo forme bielo sfarbených ihličkovitých kryštálov.

Príklad 11

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-bcnzotiazol-2(37/)ón tartrát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade 8a) a b) použitím kyseliny vínnej. Teplota topenia produktu je 158 - 162 °C. Produkt sa získa prekryštalizovaním zo zmesi metanolu a vody.

Príklad 12

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3/f)ón-l-hydroxy-2-naftoát (Xinafoát)

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade 8a) a b) použitím kyseliny l-hydroxy-2-naftoovej. Teplota topenia produktu je 176 - 177 °C. Produkt sa po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a vody získa vo forme bielo sfarbených ihličkovitých kryštálov.

Príklad 13

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3Zf)ón dihydrochlorid

a) metyl-3-[2-[2-[2-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propanoát

Do miešanému roztoku 15,12 g metyl-[3-[2-[2-fenyletoxyjetylsulfonyljpropanoátu (pripraveného z kyseliny, ktorá sa pripraví postupom opísaným v príklade lb)) v kyseline trifluóroctovej, ochladeného v zmesi ľadu a soli sa pridá po kvapkách v priebehu pol hodiny 3,25 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu prostredia, mieša sa cez noc, nariedi sa vodou a niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa surová zmes izomérov metyl-3-[2-[2-[nitrofenylj-etoxyjetylsulfonylpropaonátu. Zlúčenina uvedená v podtitule sa oddelí od ostatných izomérov pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografíe s normálnymi fázami použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla.

'H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,80 - 2,84 (t, 2H), 3,17 - 3,24 (m, 4H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,71 - 3,78 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (t, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d, 1H)

b) 3-[2-[2-[2-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propánová kyselina

0,59 g lítia sa nechá rozpustiť v 200 ml metanolu. Pridá sa 100 ml vody a potom sa do roztoku chladeného v zmesi ľadu a soli po kvapkách pridá 6,05 g zlúčeniny z kroku a) v 50 ml metanolu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu prostredia a v miešaní sa pokračuje cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšný materiál sa nariedi vodou. Zásaditý vodný roztok sa premyje etylacetátom (tento etylacetátový roztok sa odstráni), okyslí sa na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Tieto extrakty sa zmiešajú, premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa ďalej vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, a získa sa tak zlúčenina uvedená v podtitule.

Hmotnostné spektrum: TS 349 [(M+NH⁴)⁺j

c) N-[2-[4-hy droxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7 -y 1] etyl] -3 -[2-[2-[2-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propánamid

Zlúčenina uvedená v podtitule sa pripraví pomocou všeobecného spôsobu opísaného v príklade lc) použitím 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3f/)ón hydrobromidu a produktu z kroku b). Po chromatografickom vyčistení na silikagéli s použitím 6 % etanolu v chloroforme ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v podtitule.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 524 [(M+H)'] 'H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,5 (m,

4H), 2,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H),

3,74 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55

SK 281282 Β6 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,62 (s, lH)d)

N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-3-[2-[2-[2-aminofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propánamid

Do miešanej suspenzie čerstvo premytého Raney-niklu, 2,21 g zlúčeniny z kroku c) a 50 ml etanolu sa pridá po kvapkách 10 ml hydrátu hydrazínu. Po dokončení reakcie sa Raney-nikel odfiltruje (opatrne, nebezpečie požiaru) a etanol sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozextrahuje medzi vodu a dichlórmetán a vodná vrstva sa ďalej niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt. Materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 494 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeutcrodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,4 - 2,8 (t, 8H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 9,93 (široký s, 1H), 11,63 (s, 1H)

c) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminofenyl]etoxy]etylsulfonyljpropylaminojetyl]-1,3-bcnzotiazol-2(3//)ón dihydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade ld) použitím produktu z kroku d). Surový reakčný produkt sa vyčistí preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami použitím acetonitrilu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 65 °C (mäkne).

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 480 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,00 - 2,08 (m, 2H), 2,8 - 3,3 (m, 10H), 3,39 - 3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,5 (široký s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 9,04 (široký s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,6 (s, 1H)

Príklad 14

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(377)ón hydrochlorid

a) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3//-l,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-3-[2-[2-[4-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propánamid

Podľa všeobecného postupu opísaného v príklade lc) použitím 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrobromidu a 3-[2-[2-[4-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyljpropánovej kyseliny (príklad 13a) sa po chromatografickom vyčistení na silikagéli použitím 8 % etanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla získa zlúčenina uvedená v podtitule.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 524 [(M+H)⁺j ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,69 - 3,77 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 3H), 9,91 (široký s, III), 11,6 (široký s, 1H)

b) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade ld). Surový reakčný produkt sa vyčisti preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami použitím acetonitrilu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 75 - 78 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 510 [(M+H)⁺] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty 6: 2,01 (kvintet, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,83 (široký s, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (s, 1H)

Príklad 15

7-[2-[2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-4-hydroxy-1,3-benzotiazol-2(3H)ón hydrochlorid

a) 2-[4-fluórfenyl]etylalyléter

Do miešanej suspenzie nátriumhydridu (1,25 g, 60 % disperzia v oleji vopred premytá petroléterom s teplotou varu 60 - 80 °C) v 50 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 7,0 g 2-[4-fluórfenyl]etanolu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote prostredia. Potom sa pomaly pridá 6,0 g alylbromidu a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa rozextrahuje medzi vodu a éter, vodná vrstva sa ďalej extrahuje éterom a zmiešané éterické extrakty sa premyjú vodou a vysušia síranom horečnatým. Éter sa odstráni pri zníženom tlaku, čim sa získa 8,7 g surovej zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok tvorí 96 %. Hmotnostné spektrum: EI180 (M)⁺ ’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H) 7,2 (m, 2H)

Táto reakcia sa úspešne opakuje v päťnásobnom rozsahu.

b) 2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propyltio]octová kyselina

Pri teplote prostredia sa v kónickej banke s prístupom vzduchu počas 2 hodín spoločne mieša 15 g zlúčeniny z kroku a) a 6,8 ml tioglykolovej kyseliny. Potom sa pridá ďalších 3,4 ml tioglykolovej kyseliny a po ďalšej polhodine miešania je reakcia dokončená. Surový materiál sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 99 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 19,69 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok tvorí 87 %. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 273 [(M+H)⁴!

’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty Ó: 1,87 (m, 2H),

2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H)

c) 2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propylsulfonyl]octová kyselina

Do miešanej zmesi 39,5 g kyseliny z kroku b) v 50 ml vody sa v priebehu 20 minút pridá roztok 150 g hydrogenuhličitanu draselného v 500 ml vody. Po častiach sa pridá vodný roztok OXONE (278 g v 400 ml vody) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá 1 1 vody a zmes sa na odstránenie materiálu, ktorý nie je kyslý, extrahuje éterom. Vodná vrstva sa potom okyslí 20 % vodnou kyselinou sírovou a extrahuje trikrát éterom. Éterické vrstvy sa zmiešajú, premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku, čim sa získa 41,7 g bledožltej olejovitej látky, z ktorej státím vzni

SK 281282 Β6 ká bielo sfarbená pevná zrazenina. Pevná látka sa odstráni filtráciou a premyje malým množstvom zmesi éteru a pentánu v pomere 1:1, čím sa získa zlúčenina uvedená v podtitule. Teplota topenia produktu je 47 - 48 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 305 [(M+H)⁴] *H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,12 (m, 2Η), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H) 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (široký s, 1H)

d) N-[2-[4-hydroxy-2-oxo-3W-1,3-benzotiazol-7-yl]etyl]-2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propylsulfonyl]acetamid

Do miešaného roztoku 3,64 g kyseliny z kroku c) v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 1,94 g karbonyldiimidazolu a v miešaní sa pokračuje 40 minút pri teplote prostredia. Do tohto roztoku sa pridá 3,48 g 7-[2-aminoetyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrobromidu a následne 1,7 ml trietylamínu a zmes sa nechá stáť cez noc. Reakčná zmes sa potom pomaly pridá do rýchlo miešanej zmesi 100 ml 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml éteru. Postupne sa usadí bledožltá pevná látka, ktorá sa odfiltruje, premyje pentánom a vysuší vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v podtitule vo forme žltohnedo sfarbeného materiálu, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 497 [(M+H)⁴] *H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H) 11,66 (s, 1H)

e) 7-[2-[2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-4-hydroxy-1,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pomocou všeobecného postupu opísaného v príklade ld) použitím zlúčeniny z kroku d). Surový reakčný produkt sa vyčistí pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami použitím 35 % tetrahydrofuránu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Teplota topenia produktu je 240 - 245 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 483 [(M+H)⁴] ‘H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D₂O), 3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H) 11,78 (s, 1H) Analýza pre C22H27N2FO5S2.HCI: vypočítané: 50,91 % C, 5,44 % H, 5,40 % N, 12,36 % S; zistené: 50,58 % C, 5,62 % H, 5,61 % N, 12,26 % S.

Príklad 16

4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2-tienyl]etoxy]propyltio]etylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3//)ón hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 15 použitím 2-tienyletanolu, s tým rozdielom, že miesto oxidácie z príkladu 15c) sa použije všeobecný postup opísaný v príklade lb). Teplota topenia produktu je 220-221 °C. Hmotnostné spektrum: FAB +ve 471 [(M+H)⁴] ’H NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,90 -1,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t,

2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94, (m, 1H), 7,33 (dvojitý d, 1H), 9,09 (široký s, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,78 (široký s, 1H)

Analýza pre C20H26N2O5S3.HCI: vypočítané: 47,37 % C, 5,37 % H, 5,52 % N, 18,97 % S; zistené: 46,67 % C, 5,51 % H, 5,68 % N, 18,42 % S.

Príklad 17

4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]etoxy]etyltio]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3W)ón dihydrochlorid

a) 2-[2-[2-brómetyltio]etyl]-1,3-dioxán

Do miešaného roztoku 13,6 g 2-[2-[l,3-dioxolan-2-yl]etyltio] etanolu (pripraveného kondenzačnou reakciou merkaptoetanolu a 2-[2-brómetyl]-l,3-dioxolánu použitím nátriumhydridu) v 150 ml suchého acetonitrilu, chladeného na teplotu nižšiu ako 0 °C sa pridá 20 g trifenylfosfínu a 38 g tetrabrómmetánu. Roztok sa mieša počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa adsorbuje na silikagél. Materiál sa potom podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli použitím 10 % etylacetátu v petroléteri ako elučného činidla, čím sa získa 4,45 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme čírej olejovitej látky. Tento materiál sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

b) 2-[2-[2-[2-[2-pyridyl]etoxy]etyltio]etyl]-l,3-dioxolán

6,12 g materiálu z kroku a), lg teíra-n-butylamóniumhydrogensulfátu a 2,85 ml 2-pyridyletanolu sa mieša spoločne s 20 ml dichlórmetánu a 20 ml 20 % vodného hydroxidu sodného, až sa pomocou analýzy plynovou chromatografiou zistí, že reakcia skončila. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytne olejovitú látku, ktorá sa ďalej vyčistí pomocou veľmi rýchlej chramatografie na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 - 80 °C) v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 0,770 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žlto sfarbenej olejovitej látky.

’H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 1,92 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (trojitý d, 1H), 8,53 (d, 1H)

c) 3 -[2- [2-[2-pyridy 1] etoxy] etyltio]propanal

0,850 g materiálu z kroku b) sa rozpustí v 10 ml 80 % kyseliny mravčej a nechá sa stáť pri teplote prostredia 22 hodín. Zmes sa rozextrahuje medzi éter a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Éterické extrakty sa zmiešajú, premyjú roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,70 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme olejovitej látky.

*H NMR (deuterochloroform) · hodnoty δ: 2,69 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 7,13 (trojitý d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,60 (trojitý d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,74 (s, 1H)

d) 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]etoxy]etyltio]propylamino]etyl]-l ,3-benzotiazol-2(3/f)ón dihydrochlorid

0,700 g materiálu z kroku c) sa rozpustí v 20 ml metanolu. Do tohto roztoku sa pridá 0,655 g 7-[2-aminoetyl]-411

SK 281282 Β6

-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3W)ón hydrobromidu, 0,100 g nátriumkyanoborohydridu a 6 % vodná kyselina octová (na upravenie pH na hodnotu 6). Roztok sa mieša pri teplote prostredia cez noc a potom sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšný materiál sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Výsledné zmiešané frakcie sa ďalej vyčistia vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami použitím acetonitrilu v 0,1 % vodnej kyseline trifluóroctovej ako elučného činidla. Po vytvorení hydrochloridu sa získa čistá vzorka zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia produktu je 50 - 60 °C (mäkne).

Hmotnostné spektrum: FAB +ve 434 [(M+H)⁺] *HNMR (perdeuterodimetylsulfoxid) - hodnoty δ: 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d 1H), 7,85 (ζ 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H),

8,78 (d 1H), 9,17 (široký s, 2H), 10,17 (široký s, 1H), 11,78 (široký s, 1H)

Analýza pre C₂₁H₂₇N₃O₃S₂.2HC1.1,5H₂O: vypočítané:

47,27 % C, 6,05 % H, 7,88 %N, 12,02 % S, 13,29 % Cl; zistené:

47,69 % C, 6,08 % H, 7,79 %N, 10,88 % S, 12,84 % Cl.

Príklad 18

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3//)-ón hydrochlorid

a) 4-(2-propenyloxy)etyl-1 -(fenylmetoxy)benzén

Suspenzia hydridu sodného bez obsahu oleja (1,6 g) sa mieša v suchom dimetylformamide pod atmosférou dusíka počas postupného pridávania 2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]etanolu. Po pridaní sa zmes mieša 4 hodiny a potom sa po kvapkách pridá propenylbromid (7,98 g). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa za miešania vyleje do vody (1,5 1). Zmes sa extrahuje éterom, extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO₄, sfiltrujú a filtrát sa odparí do sucha a získa sa 15,3 g oleja (86 %). Hmotnostné spektrum: EI268 (M) 'HNMR (360 MHz, CDC1₃) δ: 2,85 (2H,t), 3,62 (2H, t), 4,0 (2H, d), 5,2 (2H, m),5,9 (1H, m), 7,0 (4H, q), 7,4 (5H, m).

b) kyselina 2-[3-[2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]etoxy]propyltio]octová

Vytvorí sa zmes produktu z kroku a) (15,3 g), merkaptooctovej kyseliny (5,82 g) a 2,2'-azabis(2-metylpropánnitril)-u (AIBN, 0,2 g) a zohrieva sa v otvorenej banke pri 60 °C 90 minút. Zmes sa ochladí a čistí flash chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním najprv izohexánom obsahujúcim 20 % éteru a potom izohexánom obsahujúcim 50 % éteru a získa sa 15,6 g produktu vo forme bezfarebného pomaly kryštalizujúceho oleja (76 %).

Hmotnostné spektrum: EI 360 (M) 'HNMR (360 MHz, CDCI₃) δ: 1,85 (2H, m), 2,70 (2H,t), 2,80 (2H,t), 3,20 (2H,t) 3,51 (2H,t), 3,62 (2H,t), 5,03 (2H, s), 7,00 (4H, q), 7,40 (5H, m).

c) kyselina 3-[2-[4-(fenylmetoxy)fenyl]etoxy]propylsulfonyloctová

Roztok sulfidu z kroku b) (15,2 g) v metanole (120 ml) sa mieša pri 0 °C počas pridávania roztoku OXONE® (79 g) vo vode (300 ml) po malých častiach. Tvorí sa hustá zrazenina, ktorá sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Pridá sa ešte viacej vody a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO₄ prefiltrujú a filtrát sa odparí do sucha a získa sa biela pevná látka. Táto po kryštalizácii z toluénu poskytne 14,0 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bielych ihličiek (84 %), teplota topenia 105 až 107 °C.

Hmotnostné spektrum: EI 348 (M-CO₂) ‘HNMR (360 MHz, CDC1₃ + DMSO) δ: 2,10 (2H, m), 2,8 (2H,t), 3,30 (2H, t), 3,60 (2x2H, t), (3,95, 2H, s), 5,04 (2H,

s) , 7,00 (4H, q), 7,40 (5H, m)

d) kyselina 2-[3-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]octová

Zmes kyseliny zo stupňa c) (5,0 g), 10 % Pd/C (5,0 g) a mravčan amónny (10,0 g) v etanole (250 ml) sa mieša 48 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha, pričom sa získa tuhá látka, ktorá po kryštalizácii z etanolu poskytla 1,3 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bielej tuhej látky (34 %) s teplotou topenia 170 -172 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB 301 (M-H) 'HNMR (360 MHz, d₆DMSO) δ: 1,88 (2H, m), 2,67 (2H,

t) , 3,33 (2H, m), 3,45 (4H, m), 3,64 (2H, s), 6,84 (4H, q), 7,5 (1H, šir. s)

e) N-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3benzotiazol-7-yl)etyl]-2-[3-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]acetamid

Pod dusíkom sa uvedie do reakcie roztok kyseliny zo stupňa d) (5,4 g) v suchom dimetylformamide (100 ml) s l,ľ-karbonyldiimidazolom (5,3 g) a zmes sa mieša 90 minút. Pridá sa 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3//)-ón hydrobromid (5,28 g) a potom trietylamín (1,8 g) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa pomaly pridá do rýchlo sa miešajúceho roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a éteru (100 ml). Éter sa odstráni. Vodná fáza sa prefiltruje a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa odparia do sucha a zvyšok sa spojí v etanole s odfiltrovanou tuhou látkou a do roztoku sa pridá aktívne uhlie. Aktívne uhlie a rozpúšťadlo sa odstránia a zvyšok sa čistí flash chromatografiou na oxide kremičitom použitím etylacetátu a izohexánu v pomere 3:1. Odparením frakcií sa získa 2,5 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bielej pevnej látky (28 %), s teplotou topenia 183 až 184 °C.

Hmotnostné spektrum: FAB 495 (M+H) ‘HNMR (360 MHz, d₆DMSO) δ: 1,91 (2H, m), 2,65 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,47 (4H, m), 4,04 (2H, s), 6,77 (2H q), 6,83 (4H, q), 8,45 (1H, t), 9,15 (1H, s), 9,96 (1H, s), 11,61 (lH,s)

Analýza pre C₂₂H₂₆N₂O₇S₂: vypočítané: 53,43 % C, 5,30 % H, 5,66 % N, 12,97 % S zistené: 53,44 % C, 5,59 % H, 5,74 % N, 12,92 % S

f) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-1,3 -benzotiazol-2(3ŕ/)-ón hydrochlorid

Amid zo stupňa e) (0,49 g) v tetrahydrofúráne (20 ml) sa mieša pod dusíkom počas pridávania 1 molámeho roztoku boránu v tetrahydrofúráne (3,5 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu spätného toku 120 minút. Potom sa ochladí a reak12 cia sa ukončí pridaním metanolu a niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa čistí flash chromatografiou na oxide kremičitom elúciou s chloroformom a etanolom v pomere 9:1, pričom výsledná frakcia sa ďalej čistí HPLC s reverznou fázou. Získaný produkt sa kryštalizuje z roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získa sa 0,053 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej tuhej látky (10 %), s teplotou topenia 167 až 168 °C.

Hmotnostné spektrum: ESI loop 481 (M+H) 'HNMR (360 MHz, d₆DMSO) δ: 1,91 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,45 (6H, m), 6,82 (2H, q), 6,85 (4H, q), 9,50 (1H, s), 10,19 (1H, s), 11,80 (1H, s)

Príklad 19

4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl-l,3-benzotiazol-2(3//)-ón hydrochlorid

a) 2-[3-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etanol

Pri príprave tejto zlúčeniny sa môže vychádzať z 2-(4-metoxyfenyl)etanolu a použije sa 2-merkaptoetanol, nasledujú už uvedené kroky a) a b) a nasleduje oxidácia intermediámeho sulfidu s peroxidom vodíka v zmesi acetonitrilu a vody.

Hmotnostné spektrum: ESI loop 303 (M+H) 'HNMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,08 (2H, m), 2,59 (1H, t), 2,82 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,14 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,61 (2H, t), 3,79 (3H, t), 4,09 (2H, q). 6,97 (4H, q).

b) 2-[3-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etyl benzoát

Do roztoku produktu z kroku a) (7,5 g) v dichlórmetáne (70 ml) sa pridá trietylamín (4,2 ml) a prikvapká benzoylchlorid (3,5 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny, premyje sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší nad MgSO₄, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha a získa sa 11,0 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme oleja. Hmotnostné spektrum: FAB 407 (M+H)

c) 1 -[3-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]ctén

Ester z kroku b) (11,0 g) v etylacetáte (100 ml) sa uvedie do reakcie s diazabicykloundecénom (DBU, 7,0 ml). Po 2 hodinách sa pridá ďalší 1 ml DBU a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa premyje s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou a suší sa nad MgSO₄, prefiltruje a odparením filtrátu do sucha sa získa olej, ktorý sa čistí flash chromatografiou na oxide kremičitom elúciou s dichlórmetánom a etylacetátom v pomere 10:1. Získa sa 5,24 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forma oleja.

Hmotnostné spektrum: 284 (M) 'HNMR (360 MHz, CDClj) δ: 2,01 (2H, m), 2,79 (2H, t), 3,02 (2H, m), 3,51 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,79 (3H, t), 5,95 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,37 (1H, m), 6,7 (4H, q)

d) 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl-1,3 -bcnzotiazol-2(3 H)-ón hydrochlorid

Produkt l kroku c) (5,24 g) v metanole (10 ml), 7-(2-aminoetyl)-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(377)-ón hydrochlorid (5,0 g) a trietylamín (2,85 ml) sa zohrieva na tep lotu spätného toku 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa kyselina chlorovodíková (0,4 ml). Zmes sa odparí a zvyšok sa čistí flash chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého elúciou dichlórmetánom a metanolom v pomere 20 : 1. Produkt sa následne kryštalizoval z metanolu/HCl, metanolu a vody a získalo sa 0,474 g zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia 226 °C.

Hmotnostné spektrum: ESI octan amónny 481 (M+H), 479 (M-H) 'HNMR (360 MHz, d₆DMSO) δ: 1,90 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,84 (2H, t), 3,16 (2H, t). 3,22 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,39 (2H, t), 3,55 (4H, t), 3,70 (3H, s), 6,76 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,14 (2H, d), 9,02 (2H, šir. s), 10,14 (1H, s), 11,77 (1H, s)

Analýza pre C₂3H3₀N₂O₆S₂.HCI s 2,4 mólami vody: vypočítané:

49,26 % C, 6,42 % H, 4,99 % N, 11,42 % S, 6,54 % Cl zistené:

49,22 % C, 5,75 % H, 5,44 % N, 11,44 % S, 6,64 % Cl

Farmakologické testy

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú agonistami P₂-adrenoreceptorov a agonistami receptorov dopamínu (D₂), a sú užitočné pri liečení ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad astma. Stimulácia p₂-adrenoreceptorov nachádzajúcich sa v hladkých svaloch pľúc spôsobuje symptomatickú úľavu pri liečení ochorení dýchacích ciest. Stimulácia D₂ receptorov súčasne so stimuláciou p₂-adrenoreceptorov má ďalší užitočný efekt pri liečení ochorení dýchacích ciest. Navyše, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú signifikantnú výhodu, pretože vykazujú malú alebo zanedbateľnú aktivitu agonistu αι-adrenoreceptora. V tejto súvislosti je dôležité uviesť že cq-adrenoreceptory sprostredkovávajú kontrakciu hladkých svalov dýchacích ciest, a preto agonizmus a_radrenoreceptorov je neželaným účinkom anti-astmatických liečiv.

Výsledky testovania zlúčenín z príkladov 1, 2, 3, 5, 6 a 7 predmetnej prihlášky vynálezu na agonizmus k p₂-adrenoreceptorom, agonizmus k dopamínovým receptorom a agonizmus k ai-adrcnorcccptorom sú uvedené v tabuľke I.

Aktivita k P₂-adrenoreceptorom je preukázaná v teste opísanom Dougall-om a kol. v Br. J. Pharmacol, 1991, 104. 1057 (pozri str. 7, riadky 9 až 11 zverejnenej PCT prihlášky č. WO 93/24473). V tomto teste sa na získanie kvantitatívnej informácie o aktivite k p₂-adrenoreceptorom použila izolovaná priedušnica morčaťa, ktorá obsahuje p₂-adrenoreceptory, ktoré pri stimulácii spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva. Zlúčenina, isoprenaline, o ktorej sa predpokladá, že predstavuje úplného agonistu v tomto systéme, sa použila ako kontrola.

Krivky závislosti účinku a koncentrácie agonistu sa vytvorili kumulatívnymi pridaniami testovanej zlúčeniny na izolovanú priedušnicu morčaťa a odozva sa zaznamenávala ako percento z odozvy isoprenalinu.

Hodnoty pA₅₀, ktoré sú mierou agonistickej účinnosti, sa vypočítali ako negatívny logaritmus koncentrácie agonistu, ktorý vyvoláva odozvu, ktorá je polovicou maximálnej odozvy.

Ak testovaná zlúčenina vykazuje relaxáciu hladkého svalstva, je možné vypočítať jej intrinzickú účinnosť. Intrinzická účinnosť je odpoveď vyvolaná testovanou zlúčeninou vydelená maximálnou odpoveďou vyvolanou isoprenalinom.

Hodnota pA₅₀ a intrinzická účinnosť každej testovanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke I.

SK 281282 Β6

Účinnosť k receptoru dopamínu (D₂) je preukázaná testom opísaným Brown-om a kol. v Br. J. Pharmacol, 1981, 73. 189P (pozri str. 7, riadky 18 až 20 zverejnenej PCT prihlášky č. WO 93/24473), pričom sa použila zlúčenina označená ako „58075AB“ ako kontrolná zlúčenina.

Podobný systém sa použil na stanovenie účinnosti k a_r -adrenoreceptorom, použitím zlúčeniny phenylephrine ako kontrolnej zlúčeniny. Tak ako pred týmto, určili sa hodnoty pA₅o a intrinzická účinnosť každej testovanej zlúčeniny v každom z týchto dvoch testov a sú uvedené v tabuľke I spoločne s výsledkami testu účinnosti k p₂-adrenoreceptorom.

Tabuľka I

Príklad č.	agoniznus k (ij-adrenoreceptozon	Agoniznus k receptora·, dopaninu 0»	agonimus k ai-adranoreceptoron
	účinnosť pAgt	int. účinnosť	účinnosť pAsc	int. účinnosť	účinnosť pAjo	int. účinnosť
1	7,93	0,27	9,18	1,06	6,59	0,24
2	7,16	0,31	7,35	0,81	6,68	0,12
3	8,72	0,53	7,90	0,91		0,46
5	8,36	0,54	7,60	0,82	έ, 14	0,4$
	8,09	0,51	8,66	0,72	5,68	0,06
	8,02	0,39	7,78	o,íé	é, 7Ó	0,33

int. znamená intrinzická

V oboch testoch, ako v teste účinnosti k p₂-adrenoreceptorom, tak i testoch účinnosti k dopamín receptorom, sú vysoké hodnoty pA₅₀ a vysoké hodnoty intrinzickej účinnosti výhodné, kým v teste účinnosti k c^-adrenoreceptorov, sú výhodné nízke hodnoty pA₅₀ a nízke hodnoty intrinzickej účinnosti.

Ako jasne ukazujú údaje uvedené v tabuľke I, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vysoko účinné ako agonisty p₂-adrenoreceptorov a D₂ receptorov v kombinácii s nízkou agonistickou účinnosťou voči a|-adrenoreceptorom, a preto sú tieto zlúčeniny veľmi vhodné ako farmaceutiká na použitie na liečenie ochorení dýchacích ciest.

Claims (12)

1. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolóny všeobecného vzor- v ktorom

X a Y nezávisle od seba predstavujú skupinu -S(O)„- alebo -0-, n má hodnotu 0,1 alebo 2, p, q a r nezávisle od seba majú hodnotu 2 alebo 3, a

Z znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo znamená pyridyl alebo tienyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

2. 7-(2-AminoetyI)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Z predstavuje fenylovú skupinu.

3. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom r má hodnotu 2.

4. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom p + q má hodnotu 5.

5. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom Y znamená atóm kyslíka.

6.

7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom X predstavuje skupinu -S- alebo -SO₂-.

Ί. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etylsulfonyl]propylamino] etyl]-1,3 -benzotiazol-2(3ff)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propoxy]etylamino]ety 1] -1,3-benzotiazol-2(3/7)-ón, 4-hydroxy-7- [2-[3 - [2-[2-fenyletoxy] etoxy] propy lamino] etyl]-1,3-benzotiazol-2(3//)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[2-[2-[2-fenyletoxy]etoxy]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3//)-ón, 4-hydroxy-7-[2- [2- [3 -[2-fenyletoxy] propyltio] etylamino] etyl]-1,3-benzotiazol-2(3//)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]etylamino] etyl]-1,3 -benzotiazol-2(3 W)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-fenyletoxy]etyltio]propylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3/7)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aminofenyl]etoxy]etylsulfonyl] propylamino] etyl]-1,3-benzoti azol-2(3ŕ/)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenyl]etoxy]etylsulfonyl]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3W)-ón, 7-[2-[2-[3-[2-[4-fluórfenyl]etoxy]propylsulfonyl]etylamino]etyl]-4-hydroxy-l,3-benzotiazol-2(3ff)-ón, 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-[2-tienyl]etoxy]propyltio]etylamino]etyl]-1,3-benzotiazol-2(3/7)-ón, a 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-[2-pyridyl]etoxy]etyltio]propylamino]etyl]-l,3-benzotiazol-2(3//)-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.

8. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vo forme hydrochloridovej soli.

9. 7-(2-Aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-fenyletoxy]propylsulfonyl]etylaminojetyl]-1,3-benzotiazol-2(3/7)-ón hydrochlorid.

10. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje 7-(2-aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I), ako je definovaný v nárokoch 1 až 7, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

11. Spôsob výroby 7-(2-aminoetyl)benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokoch 1 až 7, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že sa

a) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II) alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III)

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z (III),

SK 281282 Β6 v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1 a L predstavuje odstupujúcu skupinu, alebo že sa

b) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II), ako je už definovaná, zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

OCH-fCHjXp.o-X-ÍCHjVY-ÍCH^-Z (II), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, v prítomnosti redukčného činidla, alebo že sa

c) selektívne redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, alebo že sa

d) selektívne redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (Va) (Va), v ktorej majú symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1, alebo že sa

e) odstráni ochranná skupina zo zodpovedajúceho chráneného 7-(2-aminoetyl)benzotiazolónu všeobecného vzorca (I), v ktorom je jedna alebo viac funkčných skupín chránená, a že sa, ak je to žiaduce alebo nutné, prevedie výsledný 7-(2-aminoetyl)benzotiazolón všeobecného vzorca (I) na jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo naopak.

12. Zlúčenina všeobecného vzorca (Va) ako medziprodukt na spôsob výroby 7-(2-aminoetyl)benzotiazolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 (Va), v ktorom majú symboly p, q, r, X, Y a Z význam definovaný v nároku 1.