CN1036393C

CN1036393C - 7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮

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Publication number: CN1036393C
Application number: CN93108209A
Authority: CN
Inventors: R·C·布朗; F·因斯
Original assignee: BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 1997-11-12
Anticipated expiration: 2013-05-27
Also published as: EP0649418A1; LV12443A; HU211947A9; FI945538A0; JPH08503923A; MX9303145A; CZ291694A3; IL105801A0; EP0649418B1; JP3094452B2; GB9211172D0; NO944509D0; RU2114108C1; RU94046093A; FI945538A; KR100279132B1; MA22895A1; DK0649418T3; CN1085899A; SK281282B6

Abstract

公开了通式I的化合物及其可药用衍生物，

式中X和Y独立地表示-S(O)n-或-O-，

n表示0、1或2，

p、q和r独立地表示2或3，

Z表示可被卤素、-OR¹、-NO₂或NR²R³任意取代的苯基或含N、O、或S的5元或6-元杂环，

R¹、R²和R³独立地表示氢或C_1-6的烷基。

亦说明了这些化合物及其药物组合物的制法及涉及其用途的治疗方法。

Description

7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮

本发明涉及新的化合物，其制备方法，含该化合物的药物组合物及包括其用途的治疗方法。

国际专利申请WO92/08708(在本申请优先权日之后公开)公开了一些具有生物活性的胺及其作为β2-肾上腺素受体兴奋剂和多巴胺DA₂-兴奋剂的活性。

我们现已发现一组7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮衍生物明显地展示出优于那些现有技术公知化合物的优点。

本发明提供了具有通式I的化合物及其可药用的衍生物。

其中X和Y独立地表示-S(O)_n-或-O-，

n表示0、1或2，

p、q和r独立地表示2或3，

Z表示可任意被卤素、-OR¹、-NO₂或NR²R³取代的苯基；或含N、O、或S的5-或6-元杂环，和

R¹、R²和R³独立地表示氢或C_1-6烷基。

本发明亦提供了制备通式I化合物或其可药用衍生物的方法，该法包括：a)使通式II的化合物或其衍生物

与通式III的烷基化试剂进行烷基化反应，L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z III式中p、q、r、X、Y、Z的定义同上，且L表示离去基团，b)在还原剂存在下，使上述定义的通式II化合物与通式IV化合物进行烷基化反应O ＝CH-(CH₂)_p-1-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z IV式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。c)选择性还原通式V的化合物，

式中p、q、r、X、Y和Z定义同上，d)选择性还原通式Va的化合物，

式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。e)从通式I的相应的被保护化合物中脱掉保护基，该被保护化合物中有一个或一个以上的官能团是受保护基团。

需要或必要时，将制成的通式I化合物转化成其可药用的衍生物，反之亦然。

在方法a)中，L表示的离去基团包括卤化物，如氯化物、溴化物、和碘化物，以及烷基或芳基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。反应最好在碱存在下进行，如像碳酸钠或碳酸钾这样的无机碱，或像三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺或吡啶这样的有机碱。反应通常在溶剂中，在室温与该溶剂回流加热温度之间的温度下进行，4所述溶剂可是如醚，如四氢呋喃或二噁烷、酮、如丁酮或甲基异丁基酮，被取代的酰胺，如二甲基甲酰胺，或氯化烃，如氯仿。

通式III的烷基化试剂可用公知的方法从相应的醇(即其中L表示OH的化合物)制备。例如，使该醇与一种卤化剂反应，生成式III中L表示卤原子的化合物。适宜的卤化剂包括如三苯基膦-四卤甲烷加合物(通常在原位形成，例如通过三苯基膦与四溴化碳反应形成)。反应可在溶剂如乙腈或氯化烃如二氯甲烷存在下，在0-30℃温度下进行。

在方法b)中，适合的还原剂包括在正常或升高的温度和压力下，用醇如乙醇，或酯如乙酸乙酯，或醚如四氢呋喃，或水作反应溶剂或用混合溶剂，在负载于载体如碳上的铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍、或铑催化剂存在下的氢。或者，还原剂可是氢化物如乙硼烷、或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢钠或氢化铝锂。与这些还原剂反应的适宜的溶剂取决于所用的具体的氢化物，但包括醇如甲醇或乙醇，或醚如二乙醚或叔丁基甲基醚，或四氢呋喃。

采用通式IV化合物的烷基化反应将生成中间产物亚胺，该亚胺在所述条件下还原得到式I化合物。

通式II和IV的化合物及相应于式III的醇既可是公知化合物，也可用公知技术制备而成。

方法c)和d)中，可用常规还原技术进行反应。还原剂可是亲电子的，如乙硼烷，或亲核的，如配合的金属氢化物如氢化铝锂或氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。溶剂最好对反应条件呈惰性。优选非质子传递溶剂如四氢呋喃、二乙醚、或1，2-二甲氧基乙烷。反应可在0-100℃温度下进行。

式V和Va化合物的制备可利用常规方法，使胺和酸或酰基氯偶合。例如，采用Sheehan和Hess，J，Am，Chem.Soc.，1955，77，1067的方法，在二环己基碳二亚胺存在下进行偶合；或按Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.，1962，1，351所述，用1，1-二羰基二咪唑进行偶合。偶合反应需用的胺既可是公知化合物，也可用常规方法，如J.Med.Chem.，1987，30，1166中所述方法制备。

式Va的中间产物是新的，所以本发明的另一方面，是提供了通式Va的化合物。

式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。

其它制备通式I化合物的细节见下述实例。

上述方法中，原料中的任何官能团，如羟基或氨基可能需要受到保护，因此，方法e)可包括脱除一个或多个保护基。适宜的保护基团及其脱除方法可见如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons Inc.，1991所述。例如羟基可受到芳甲基如苯甲基，二苯甲基，或三苯甲基的保护，或作为四氢吡喃衍生物受到保护。

适宜的氨基保护基包括芳甲基如苄基、(R，S)-α-苯乙基、二苯甲基或三苯甲基和酰基如乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。可采用常规的脱除保护基的方法。例如，可在金属催化剂如钯/碳存在下，氢解脱除芳甲基基团。在酸性条件下水解可将四氢吡喃基团解离。用碱如氢氧化钠或碳酸钾水解可脱除酰基，而用如锌和乙酸还原可脱除像三氯乙酰基这样的基团。

式I化合物的可药用的衍生物包括它们的可药用的盐，酯及酰胺。

式I化合物的适宜的可药用的盐包括衍生自无机和有机酸的酸加成盐，如盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯代苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、萘磺酸盐甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水扬酸盐、乙酸盐、二苯基乙酸盐、三苯基乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基-萘羧酸盐如1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐，或油酸盐。这些化合物也可与适宜的碱生成盐，这类盐的实例包括碱金属如钠和钾及碱土金属如钙和镁的盐。式I化合物可以盐(通常可药用的盐)的形式得到。需要时，用常规方法可将这些盐转变成游离碱。使式I化合物在适宜溶剂存在下，与适宜酸或碱反应，可制成可药用的盐。

式I化合物的可药用的酯包括C_1-6烷基酯如乙酯。这类酯可用常规技术如酯化或酯基转移制备。

适宜的酰胺包括未取代的或单或双-取代的C_1-6烷基或苯基酰胺，可用常规技术，如使相应酸的酯与氨或适宜的胺反应得到。

式I化合物可具有互变异构性，这些化合物可含有一个或多个不对称磺原子，因而具有旋光的和/或非对映异构性。可用常规技术分离非对映异构体，如用色谱法或分级结晶法。利用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离该化合物的外消旋或其它混合物，可分离出各种旋光异构体。或者，使适宜的旋光活性的原料在不造成外消旋作用的条件下反应，制备出所需的旋光异构体。

所述烷基是指直链、支链或环状的饱和或不饱和的烷基基团。

当Z表示可被卤素、-OR¹、-NO₂或-NR²R³取代的苯基时，优选只被其中一个基团取代。取代可发生在苯基上与-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-基团相邻、相间、相对的位置上，但优选在苯基上与-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-基团相邻或相对的位置上取代。

Z可表示的具体的5-或6-元杂环基团包括呋喃基，吡啶基和噻吩基。但优选Y表示苯基的式I化合物。

Z可被取代的卤素包括溴、氯和氟。

优选式I化合物中Z表示苯基。

优选式I化合物中X和Y之一为-O-。

优选式I化合物中r表示2。

优选式I化合物中p+q等于5。

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-可代表的具体基团包括下列基团：

-(CH₂)₃-S-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₃-SO₂-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₂-SO₂-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-

-(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-

式I化合物因在动物身上显示出药理活性而十分有用。特别地，这些化合物可作β₂-肾上腺素受体兴奋剂。该活性可在分离的豚鼠气管上证实，如I.G.Dougall，D.Harper，D.M.Jackson，和P.Leff，在Br.J.Pharmaco].，1991，104，1057中所述。这些化合物亦是多巴胺DA₂-兴奋剂。实验化合物在牛垂体膜上DA₂结合位点的结合亲合力，可通过在或无不可水解的GTP类似物存在下，分别用[³H]^-N-正丙基正脱辅基吗啡(propylnor·apomorphine和[³H]-螺环哌丁苯替代进行测定，见D.R.Sibley，A.Delean和I.Creese，AnteriorPituitary Dopmine；Receptors；Demonstration of Interconvertible High andLow Affinity States of the D-2 DopamineReceptor，J.Biol.Chem.，1982，257(11)，6351-6361。DA₂活性亦可通过在分离的兔耳动脉上进行功能性筛分加以证实，如Brown和O’Connor，在Br.J.Pharmacol，1981，73，189P.所述。这些化合物亦显示出很好的DA₂∶β₂活性比。

式I化合物可用于治疗一些称作可逆的障碍性导气管疾病。所属领域技术人员可理解所用术语“可逆的障碍性导气管疾病”包括下列疾病，如哮喘病，包括支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，尘屑性哮喘，尤其是慢性或转化性哮喘(如迟发性哮喘和导气管超敏感度)；支气管炎等等(参见如GB2022078和Br。J.Pharmacol.，1987，24，4983)，其中特别关注的是哮喘病。

所用术语：“治疗”包括预防以及解除疾病的症状。

所以，本发明的另一个方面是提供一种治疗或预防可逆的障碍性导气管疾病的方法，该方法包括给患有或易患有这种疾病的患者使用治疗上有效量的式I化合物或其可药用的衍生物。

式I化合物亦可用于治疗其它各种疾病，如炎性和过敏性皮肤不适，充血性心脏病和青光眼。

对于上述用途而言，使用的剂量当然随所用化合物，给药方式和需要进行的治疗面变。但一般情况下，按每日约1μg-约20mg/Kg动物体重的剂量给用式I化合物，可得到满意的结果。给药最好分成每日1-4次或以持久释放药物的形式用药。对人而言，每日总剂量为70μg-1400mg，适宜给药的单位剂型包括20μg-1400mg混有固体或液体的药用稀释剂或载体的式I化合物。

式I化合物可单独地或以适宜药物组合物形式用于局部、肠内或非肠道给药。

适于向肺部局部给药的组合物剂型包括气溶胶，如加压或不加压的粉末状组合物；

适于通过食管给药的组合物剂型包括片剂、胶囊和糖衣丸；

适于向皮肤给药的组合物剂型包括乳剂如水包油或油包水乳剂；

适于静脉给药的组合物剂型包括注射液和输注液；和

适于向眼睛给药的组合物剂型包括滴剂和软膏。

本发明还提供了一种药物组合物，包括优选少于80％，更好少于50％(wt)的式I化合物或其可药用的衍生物，同时混合有可药用的稀释剂或载体。

这类稀释剂和载体的实例有：

用于片剂和糖衣丸：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；

用于胶囊：酒石酸或乳糖；

用于注射液：水，醇，甘油，植物油。

当向肺部给用式I化合物时，可以加压或不加压的粉末形式吸入。式I化合物的加压粉末组合物可含有液化的气体推进剂或压缩气体。在不加压粉末组合物中，可使细小的活性成份与颗粒较大的，包括直径直到如100μm颗粒的可药用载体混合。适宜的惰性载体包括如结晶的乳糖。

与结构相似的化合物相比，式I化合物的优点是：毒性小，效果好，作用时间长，活性范围宽，作用力强，副作用小，易吸收，以及有其它有用的药理特性。

本发明由下列实例进一步说明，但非受限于此。实例中温度用摄氏度表示。反应在氮气或氢气的惰气气氛中进行。一般用DYNAMAX^TM60A C-18反相柱完成制备高压液相色谱(HPLC)分离。

实例1

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物a)3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙酸

将含2-[2-苯乙氧基]乙硫醇(2.13g)的无水DMF(10ml)溶液滴加到冷却的(0℃)、搅动着的氢化钠(0.60g，油中80％)与DMF(50ml)的悬浮液中。混合物在0℃搅拌90min。然后滴加3-溴丙酸(3.15g)与无水DMF(10ml)构成的溶液，反应在室温下，搅拌中进行16hr.。加水(250ml)并用浓盐酸酸化整个反应液至PH2/3。用乙醚分几次萃取水溶液，将醚相集中后用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压蒸发。得到的粗制酸在硅胶柱上，用6∶1二氯甲烷∶乙醚(1滴乙酸/100ml洗脱液)进行快速色谱提纯，得到副标题化合物(2.15g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.6-2.8(m，4H)，2.81(t，2H)，2.89(t，2H)，3.6-3.76(m，4H)，7.2-7.4(m，5H).b)3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙酸

向由a)步化合物(2.15g)与甲醇(50ml)构成的冷(0℃)溶液中滴加由过一硫酸钾(15.6g，OXONE^TM)与水(50ml)构成的溶液。滴加毕，除去冰浴，在室温下搅拌反应4hr.。将物料倒入水中，用氯仿萃取3次。有机萃取液集中后用水洗涤，脱水(MgSO₄)并减压蒸发，得到副标题化合物的白色固体(1.91g，79％)。

质谱：EI TMS衍生物343[(M-15)⁺]；

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.76(t，2H)，2.91(t，2H)，3.19(m，4H)，3.72(t，2H)，3.86(t，2H)，7.15-7.3(m，5H).c)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙酰胺

向搅拌过的由7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物(1.62g)与b)步化合物(1.75g，在DMF(25ml中)构成的溶液中，加入三乙胺(0.70ml)，1-羟基苯并三唑水合物(0.98g)和最后地二环己基碳化二亚胺(1.49g)。物料室温下搅拌16hr.。加冰醋酸(0.1ml)并继续搅拌15min。减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯(50ml)打浆。滤出悬浮的二环己基脲。滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并脱水(MgSO₄)。减压蒸出溶剂，剩余物用95∶5二氯甲烷∶乙醇，在硅胶柱上用柱色谱法提纯，得到副标题化合物(1.89g，71％)。

mp142-144°；

质谱：FAB+ve479[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.50(m，2H)，2.61(t，2H)，2.81(t，2H)，3.2-3.4(brm，6H+D₂O)，3.64(t，2H)，3.75(t，2H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，7.15-7.30(m，5H)，8.14(t，1H)，10.0(brs，1H)，11.5(s，1H)；

分析试验值；C，55.03；H，5.55；N，5.90；S，13.07％，

C₂₂H₂₆N₂O₆S₂理论值C55.21；H，5.48；N，5.85；S，13.39％.d)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物

将甲硼烷-四氢呋确溶液(1.0M THF中，15ml)滴加到由c)步化合物(2.06g)和无水四氢呋喃(100ml)构成的搅拌过的溶液中。反应在惰气氛中回流直到薄层色谱表明无原料存在时止。使反应液冷却，加入甲醇(3.5ml)(小心！)。反应再回流30min.。减压蒸出溶剂，剩余物溶于甲醇(100ml)，加入浓盐酸(Sg.1.18，0.75ml)。回流30min。冷却后减压蒸出甲醇得到油状残余物，用乙醚研制该物得到粗制标题化合物的浅黄色固体。利用制备反相HPLC提纯分成几份的标题化合物，洗脱液用甲醇和0.1％三氟乙酸。最后制备盐酸盐；将其溶于少量乙醇，用无水的乙醚氢氯酸处理，然后除掉溶剂；得到标题化合物的白色粉末。

mp201-203°；

质谱：FAB+ve465[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.01(m，2H)，2.80(m，4H)，2.98(brs，2H)，3.10(t，4H)，3.36(t，2H)，3.66(t，2H)，3.77(t，2H)，6.77(d，1H)，6.88(d，1H)，7.2-7.35(m，5H)，8.98(brs，2H)，10.13(brs，1H)，11.77(s，1H)；

分析试验值；C，52.31；H，5.85；N，5.54；S，12.54；Cl，7.48％，

C₂₂H₂₈N₂O₅S₂-HCl理论值：C，52.73；H，5.83；N，5.90；S，12.79；Cl，7.08％.

实例2

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物a)2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙酸

按例1a所述的一般方法，用3-[2-苯乙氧基]丙醇(按Can.J.Chem.，1974，52，888所述方法，用2-苯甲基-1，3二噁烷制备)制备副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.89(m，2H)，2.90(q，2H)，3.49-3.60(m，6H)，4.05(s，2H)，7.21-7.30(m，5H).b)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙酰胺

按例1c所述一般方法制备该副标题化合物。

mp150-151°；

质谱：FAB+ve431[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.73(m，2H)，2.63(t，2H)，2.79(t，2H)，3.2-3.4(brm，6H+D₂O)，3.54(t，2H)，3.76(brs，2H)，6.69(d，1H)，6.79(d，1H)，7.16-7.29(m，5H)，8.12(t，1H)，9.92(s，1H)，11.61(s，1H)；

分析试验值；C，60.90；H，6.02；N，6.40；S，6.91％，

C₂₂H₂₆N₂O₅S理论值：C，61.37；H，6.09；N，6.51；S，7.45％.c)4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

按例1d)所述一般方法制备该标题化合物。

mp159-160°；

质谱：FAB+ve417[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.75(t，2H)，2.79(t，2H)，2.87(t，2H)，3.12(m，4H)，3.45(m，4H+D₂O)，3.58(m，4H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.18-7.27(m，5H)，8.99(brs，2H)，10.16(s，1H)，11.8(brs，1H)；

分析试验值；C，58.33；H，6.54；N，6.37；S，6.79；Cl，7.96％，

C₂₂H₂₈N₂O₄S.HCl理论值：C，58.33； H，6.23；N，6.18；S，7.08；Cl，7.83％.

实例3

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物a)3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙腈

将3-(2-苯乙氧基)乙醇(8.0g，据Can.J.Chem.，1974，52，888中一般方法，由2-苯甲基-1，3-二氧戊环制备)，3-溴代丙腈(5.6ml)，含于二氯甲烷(100ml)中的氢氧化钠(50g)和氯化四丁铵(0.5g)和水(100ml)的混合物在室温下搅拌72hr。用水稀释混合物后分离有机相。用另一部分二氯甲烷萃取水相。有机萃取液集中后，用稀盐酸水溶液和水洗涤，脱水(MgSO₄)并减压蒸发，得到粗制产品。该产品在硅胶柱上，用1∶1乙醚；石油醚(bp60-80°)作洗脱液，进行快速色谱提纯，得到油状副标题化合物(9.84g，90％)。

质谱：EI219(M)⁺；

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.55(t，2H)，2.90(t，2H)，3.61-3.74(m，8H)，7.18-7.36(m，5H).b)3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙醛

将氢化二异丁基铝(3.3ml，甲苯中1.5M)滴加到由a)步得到的3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙腈(1.0g)与四氢呋喃构成的搅拌过的冷却的(0℃)溶液中。30min后，使混合物升至室温，再搅拌2hr。小心加入水和10％盐酸水溶液，再搅拌反应5min。用乙醚萃取反应液几次，醚萃取液集中后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压蒸发得到黄色油状副标题化合物。该化合物未提纯用于下步反应。c)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

将氰基硼氢化钠(0.333g)加入由b)步的3-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙醛(2.2g)，6％乙酸水溶液(2ml)，7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物(2.05g)与甲醇(180ml)组成的搅拌过的溶液。室温下搅拌反应2hr.，其间HPLC分析表明所有原料均已用尽。用浓氢氧化氨水溶液使反应液呈碱性，减压蒸出甲醇，得到粗产品。用含于氯仿中的甲醇作洗脱液，在硅胶柱上经过色谱提纯，用反相制备HPLC，在甲醇的0.1％三氟乙酸水溶液作洗脱液时提纯，最后生成盐酸盐，得到标题化合物的白色固体。

mp186-190°；

质谱：FAB+ve417[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.80-1.88(m，2H)，2.78-2.86(m，4H)，2.97(t，2H)，3.09(t，2H)，3.46(t，2H)，3.47.3.58(m，4H)，3.60(t，2H)，6.76(d，1H)，6.88(d，1H)，7.16-7.29(m，5H)，8.70(brs，2H)，10.13(s，1H)，11.76(brs，1H)；

分析试验值； C，55.24；H，5.98；N，5.92；S，6.36；Cl，7.35％，

C₂₂H₂₈N₂O₄S.HCl.1.42H₂O理论值：C，55.20；H，6.41；N，5.88；S，6.70；Cl，7.41％.

实例4

4-羟基-7-[2-[2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物a)2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙酸

使氢化钠(油中的60％分散体，0.86g)经石油醚洗涤数次后悬浮于四氢呋喃(5ml)中。将2-[2-苯乙氧基]乙醇(1.5g，据Can.J.Chem.，1974，52，888的一般方法，由2-苯甲基-1，3-二氧戊环制备)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到该悬浮液中，混合物加热至55℃ 15min.，再于室温下搅拌2hr.。加入含氯乙酸(0.85g)的四氢呋喃(5ml)，室温下继续搅拌17hr.。减压蒸出四氢呋喃，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与二乙醚之间分配(醚相倒掉)。用稀盐酸水溶液酸化分出的水相，并用二乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机萃取液，脱水(MgSO₄)，减压蒸发，得到浅棕色油(1.48g)。用1∶1乙醚石油醚(bp60-80℃)作洗脱液，在硅胶柱上用色谱提纯，得到副标题化合物(1.07g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.94(t，2H)，3.49-3.82(m，6H)，4.16(s，2H)，7.18-7.34

(m，5H).b)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[2-[2-苯乙氧基]乙基]乙酰胺

按例1c)的一般方法制备副标题化合物。

质谱：FAB+ve417[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.61(t，2H)，2.79(t，2H)，3.31(m，6H)，3.60(1，2H)，3.82(s，2H)，6.69(d，1H)，6.79(d，1H)，7.15-7.29(m，5H)，7.72(t，1H)，9.91(brs，1H)，11.61(brs，1H).c)4-羟基-7-[2-[2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物

按例1d)的一般方法制备该标题化合物。

mp123°；

质谱：FAB+ve403[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.78(t，2H)，2.85(t，2H)，3.09(m，4H)，3.56(m，6H)，3.65(t，2H)，6.77(d，1H)，6.83(d，1H)，7.08-7.29(m，5H)，9.00(s，2H)，10.15(s，1H)，11.69(s，1H)；

分析试验值；C，56.62；H，6.15；N，6.43；Cl，9.40％，

C₂₁H₂₆N₂O₄S.HCl过量0.18moles HCl理论值：C，56.62；H，6.14；N，6.29；

实例5

4-羟-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物a)3-巯基丙醇

使硫脲(36g)的水(100ml)溶液与3-溴丙醇(33ml)混合，并回流4hr.。混合物稍冷却后加入10％氢氧化钠水溶液(190ml)。再加热回流该混合物3hr.，冷却并置室温下17hr.，用浓硫酸使反应混合物酸化至PH为4，再用二乙醚萃取。有机萃取液集中后脱水(MgSO₄)并减压浓缩，得到粗制品的黄色液体。蒸馏得到副标题化合物(14.67g)。

质谱：EI92(M)⁺

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.40(m，1H)，1.91(m，3H)，2.63(q，2H)，3.75(t，2H).b)2-苯甲基-1，3-氧硫杂环己烷

向由a)步得到的硫醇(14.67g)与甲苯(200ml)构成的溶液加入对-甲苯磺酸(1g)和苯乙醛(18.3ml)。利用Dean和Stark装置使反应回流。收集到适量水后，冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，并脱水(K₂CO₃)。粗制品给蒸馏(bp100-110°/0.3毫巴)得到黄色液体(19.65g)。

质谱：EI194(M)⁺；

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.66(d，1H)，1.95(m，1H)，2.7(m，1H)，2.94(m，2H)，3.10

(m，1H)，3.53(t，1H)，4.14(d，1H)，4.90(t，1H)，6.69-7.32(m，5H).c)3-[2-苯乙氧基]丙硫醇

将钙旋屑(3.5g)分批加入液氨(500ml)，并剧烈搅拌10min。将b)步得到的硫缩醛(10g)的乙醚(7ml)溶液在7min，内，滴加入该暗兰色溶液中。搅拌混合物2hr.后用氯化铵骤冷至不再沸腾止。氨吹扫过夜使蒸发过量氨。用10％稀盐酸水溶液酸化余下的固体至PH1-2，并用乙酸乙酯萃取产物。有机相集中后用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压浓缩得到副标题化合物(8.29g)。

质谱：EI196(M)⁺；

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.29(d，1H)，1.86(m，2H)，2.56(q，2H)，2.87(t，2H)，3.49(t，2H)，3.64(t，2H)，6.97-7.31(m，5H).d)2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙酸

氢化钠(60％，3.38g)经石油醚洗涤后，0℃下悬浮在二甲基甲酰胺(5ml)中。滴加c)步得到的硫醇与二甲基甲酰胺的溶液(8，29g，10ml中)。0-8°下继续搅拌2hr.，滴加溴乙酸(5.88g)与二甲基甲酰胺(15ml)的溶液。再加一定量(20ml)二甲基甲酰胺以助搅拌。室温下17hr.，后减压蒸出二甲基甲酰胺。使剩余物在饱和碳酸氢钠水溶液与二乙醚之间分配(醚相弃掉)。分离水相，用盐酸酸化至PH1-2，并用二乙醚萃取。醚萃取液集中后用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压浓缩。粗制品在硅胶柱上用色谱提纯，洗脱液为1∶1石油醚(bp60-80°)∶乙醚，得到副标题化合物(7.10g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.86(m，2H)，2.70(t，2H)，2.87(t，2H)，3.21(s，2H)，3.51

(t，2H)，3.63(t，2H)，7.17-7.30(m，5H)，9.74(s，1H).e)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]-丙硫基]乙酰胺

按例1c)的-般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物制备副标题化合物，在硅胶柱上经色谱提纯，用9∶1二氯甲烷∶乙醇作洗脱剂；得到副标题化合物(1.08g)。

质谱：FAB+ve447[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.70(m，2H)，2.65(t，2H)，2.67(t，2H)，2.78(t，2H)，3.05(s，2H)，3.28(q，2H)，3.41(t，2H)，3.53(t，2H)，6.71(d，1H)，6.83(d，1H)，7.15-7.43(m，5H)，8.05(s，1H)，9.9(s，1H)，11.62(s，1H).f)4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氢基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物

按例1d)一般方法制备该标题化合物。用反相HPLC提纯粗制品，洗脱剂为0.1％三氟乙酸甲醇水溶液。

mp209-211°；

质谱：FAB+ve433[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.82(m，2H)，2.62(m，4H)，2.87(m，4H)，2.93(m，2H)，3.16(m，2H)，3.53(t，2H)，3.65(t，2H)， 6.83(d，1H)，6.94(d，1H)，7.26-7.37(m，5H)，9.02(s，2H)，10.21(s，1H)，11.83(s，1H)；

分析试验值；C，55.36；H，6.35；N，6.12；S，13.30％，

C₂₂H₂₈N₂O₃S₂-HCl过量0.46moles H₂O理论值：C，55.36；H，6.32；N，5.87；

实例6

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物a)2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙酸

用例1b)的一般方法，从2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙酸[例5d)]制备该副标题化合物。

质谱：FAB+ve287[M+H]⁺；

¹H NMR CDCl₃δ：2.12(m，2H)，2.87(t，2H)，3.41(t，2H)，3.58(t，2H)，3.67(t，2H)，3.97(s，2H)，7.00-7.43(m，5H)，8.79(s，1H).b)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙酰胺

按例1c)的一般方法制备标题化合物。粗制品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，洗脱液为9∶1二氯甲烷∶甲醇。

质谱：FAB+ve479[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.92(q，2H)，2.62(t，2H)，2.81(t，2H)，3.27(m，4H)，3.49(t，2H)，3.58(t，2H)，4.04(s，2H)，6.70(d，1H)，6.83(d，1H)，7.17-7.29(m，5H)，8.47(t，1H)，9.96(s，1H)， 11.66(d，1H).c)4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物

按例1d)的一般方法制备标题化合物。用反相HPLC提纯粗制品，洗脱液为0.1％三氟乙酸甲醇水溶液。

mp217-220°；

质谱：FAB+ve465[(M+H)⁺]；

¹H(D₆-DMSO)δ：1.91(quin，2H)，2.81(t，2H)，2.87(t，2H)， 3.20(m，4H)，3.34(t，2H)，3.51(t，2H).3.57(q，4H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，7.1 7-7.31(m，5H)，9.27(s，2H)，10.15(s，1H)，11.77(s，1H)；

分析试验值；C，52.57；H，6.05；N，5.73；S，12.61％，

C₂₂H₂₈N₂O₅S₂.HCl理论值：C，52.73；H，5.83；N，5.59；S，12.79％.

实例7

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢氯化物a)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙酰胺

按例1c)的一般方法制备副标题化合物，采用例1a)的化合物。

质谱：FAB+ve 447[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：226-2.33(t，2H)，2.54-2.72(m，6H)，2.75-2.83(t，2H)，3.19-3.28(q，2H)，3.50-3.63(2xt，4H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，7.15-7.3(m，5H)，7.95(t，1H)，9.89(s，1H)，11.60(brs，1H).b)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

用例1d)的一般方法制备副标题化合物。

mp；211-213°

质谱：FAB+ve433[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.85(m，2H)，2.59(t，2H)，2.65(t，2H)，2.81(t，2H)，2.85(t，2H)，2.97(t，2H)，3.08(m，2H)，3.56(t，2H)，3.61(t，2H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)，7.17-7.30(m，5H)，8.9(brs，2H)，10.14(s，1H)，11.76(s，1H)；

分析试验值；C，56.49；H，6.40；N，6.12；S，13.78；Cl，7.98％，

C₂₂H₂₂N₂O₃S₂.HCl理论值：C，56.33；H，6.23；N，5.97；S，13.67；Cl，7.56％.

实例8

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮4-甲基苯磺酸酯。a)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮

使例1标题化合物(4.9g)的水溶液(500ml)与过量碳酸氢钠混合。用氯仿萃取游离碱，萃取液集中后经水洗涤，脱水(MgSO₄)，过滤，并减压蒸除氯仿，得到副标题化合物的灰白色固体(4.22g，91％)。

mp：69-70°.b)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮4-甲基苯磺酸酯。

将一部分游离碱溶于甲醇，加入一摩尔当量的4-甲基苯磺酸。溶液经减压蒸发，收集的固体重结晶(甲醇/水)得到标题化合物的白色针状物。

mp：170-171°

实例9

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮半琥珀酸酯

按例8a)和b)的一般方法，用琥珀酸制备标题化合物。

mp：182-183°，闪光白片(从甲醇/水重结晶)。

实例10

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮己酸酯

按例8a)和b)的一般方法，用己酸制备标题化合物。

mp：131-132°，白色针状物(从甲醇/水重结晶)。

实例11

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮酒石酸酯

按例8a)和b)的一般方法，用酒石酸制备标题化合物。

mp：158-162°(从甲醇/水重结晶)。

实例12

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮1-羟基-2-萘甲酸酯(Xinafoate)

按例8a)和b)的一般方法，用1-羟基-2-萘甲酸制备标题化合物。

mp：176-177°，白色针状物(从甲醇/水重结晶)。

实例13

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氢氯化物a)3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙酸甲酯

半小时内，向由3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙酸甲酯(15.12g)(从酸制备，酸是按例1b)方法制备)与三氟乙酸构成的冷(冰/盐)搅拌溶液中滴加浓硝酸(3.25ml)。反应升至室温，搅拌过夜，水稀释后用乙酸乙酯萃取数次。有机萃取液集中后用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压浓缩得到3-[2-[2-硝基苯基]-乙氧基]乙磺酰基丙酸甲酯的粗制异构混合物。用正相制备HPLC将副标题化合物与其它异构体分离，洗脱液为1∶1己烷∶乙酸乙酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.80-2.84(t，2H)，3.17-3.24(m，4H)，3.32-3.36(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.84-3.87(t，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.54(t，1H)，7.91(d，1H).b)3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙酸

使金属锂(0.59g)溶于甲醇(200ml)。加水(100ml)后，滴加a)步化合物(6.05g)的甲醇(50ml)溶液于该冷(冰/盐)溶液中。反应升至室温，连续搅拌过夜。减压蒸出溶剂，用水稀释残余物。用乙酸乙酯(洗后弃之)洗涤该碱性水溶液，酸化(浓盐酸)至PH2，并用乙酸乙酯萃取。萃取液集中后用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压蒸出溶剂，得到的粗制品在硅胶柱上经色谱快速提纯，洗脱剂为9∶1的二氯甲烷∶甲醇，得到副标题化合物。

质谱：TS349[(M+NH₄)⁺]。c)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[2-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙酰胺

按例1c)一般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物和b)步产物制备副标题化合物，在硅胶柱上，用含6％乙醇的氯仿作为洗脱液经色谱提纯得到副标题化合物。

质谱：FAB+ve524[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.5(m，4H)，2.60(t，2H)，3.09(t，2H)，3.24(m，4H)，3.68(t，2H)，3.74(t，2H)，6.70(d，1H)， 6.80(d，1H)，7.47(t，1H)，7.55(d，1H)，7.62(t，1H)，7.91(d，1H)，8.14(t，1H)，9.91(s，1H)，11.62(s，1H).d)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[2-氨基苯基]-乙氧基]乙磺酰基]丙酰胺

向新洗涤过的阮内镍、步c)的化合物(2.21g)和乙醇(50ml)的搅拌过的悬浮液中滴加水合肼(10ml)。反应完成后，滤掉阮内镍(小心火灾！)，减压蒸出乙醇。残余物在水与二氯甲烷之间分配后，进一步用二氯甲烷分几次萃取水相。集中的萃取液经水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，并减压蒸发得到粗制品。该产品不经进一步提纯即投入使用。

质谱：FAB+ve494[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.4-2.8(t，8H)，3.2-3.4(m，6H)，3.58(t，2H)，3.76(t，2H)，6.46(t，1H)，6.59(d，1H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，6.86-6.93(m，2H)，8.16(t，1H)，9.93(brs，1H)，11.63(s，1H).e)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氢氯化物

按例1d)的一般方法，用d)步产品制备标题化合物。粗制品经反相制备HPLC提纯，洗脱液为乙腈0.1％三氟乙酸水溶液。

mp65°(软化)；

质谱：FAB+ve480[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.00-2.08(m，2H)，2.8-3.3(m，10H)3.39.3.45(m，2H)，3.71(t，2H)，3.81(t，2H)，4.5(brs，3H)，6.77(d，1H)，6.89(d，1H)，7.28-7.36(m，4H)，9.04(brs，2H)，10.15(s，1H)，11.6(s，1H).

实例14

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氢氯化物a)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-3-[2-[2-[4-硝基苯基]-乙氧基]乙磺酰基]丙酰胺

按例1c)一般方法，用7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物和3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙酸[例13a)]制备，硅胶柱上经色诺提纯得到副标题化合物，洗脱液为含8％乙醇的二氯甲烷。

质谱：FAB+ve524[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.45(t，2H)，2.60(t，2H)，2.97(t，2H)，3.2-3.4(m，6H)，3.69-3.77(m，4H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，7.53(d，2H)，8.12(d，3H)，9.91(brs，1H)，b)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

按例1d)一般方法制备标题化合物。粗制品经制备反相HPLC提纯，用含乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液为洗脱液。

mp；75-78；

质谱：FAB+ve510[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：2.01(quin，2H)，2.83(t，2H)，2.98(t，4H)，3.12(t，4H)，3.39(t，2H)，3.70-3.79(m，4H)，6.76(d，1H)，6.88(d，1H)，7.55(d，2H)，8.16(d，2H)，8.83(brs，2H)，10.13(s，1H)，11.76(s，1H).

实例15

7-[2-[2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物a)2-[4-氟代苯基]乙基烯丙基醚

将2-[4-氟代苯基]乙醇(7.0g)缓慢加入搅拌过的由氢化钠(1.25g，60％悬浮于油中，经石油醚bp60-80°预洗涤)与DMF(50ml)构成的悬浮液中。混合物室温下搅拌30min。然后缓慢加烯丙基溴(6.0g)，并将物料搅拌过夜。使反应物料在水和乙醚之间分配。用乙醚进一步萃取水相，收集的醚萃取液经水洗涤后脱水(MgSO₄)。减压蒸出乙醚，得到无色油状粗制副标题化合物(8.7g，96％)。

质谱：EI180(M⁺)；

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.9(t，2H)，3.6(t，2H)，4.0(t，2H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)，6.95(m，2H)，7.2(m，2H).

该反应规模扩大5倍后成功地重复了反应。b)2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙硫基]乙酸

室温下，将a)步化合物(15g)和巯基乙酸(6.8ml)于锥形瓶内，暴露于空气下搅拌2hr，之后再加巯基乙酸(3.4ml)。再搅拌1/2hr后，反应完成。在硅胶柱上色谱提纯粗制品，洗脱液为99∶1二氯甲烷∶乙酸，得到无色油状副标题化合物(19.69g，87％)。

质谱：FAB+ve273[(M+H)⁺]；

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.87(m，2H)，2.71(t，2H)，2.85(t，2H)，3.31(d，2H)，3.51t，2H)，3.65(t，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，2H).c)2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙酸

20min内，将碳酸氢钾(150g)的水(500ml)溶液加到搅拌的b)步酸(39.5g)与水(50ml)的混合物中。分几次加入OXONETM水溶液(278g，400ml中)，反应搅拌过夜。然后加水(1L)，并用乙醚提取整个物料(除掉非酸性物)。用20％硫酸水溶液酸化水相，并用乙醚萃取三次。收集醚相，用水和盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，减压浓缩，得到浅黄色油(41.7g)。白色固体从静置油中析出沉淀。滤出固体，用少量1∶1乙醚∶戊烷洗涤得到副标题化合物。

mp47-48°

质谱：FAB+ve305[(M+H)⁺]；

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.12(m，2H)，2.84(t，2H)，3.32(m，2H)，3.58(t，2H)，3.65(t，2H)，4.00(s，2H)，6.98(m，2H)，7.16(m，2H)，8.80(brs，1H).d)N-[2-[4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]-2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙酰胺

向c)步酸(3.64g)的DMF(15ml)搅拌溶液中加入羰基二咪唑(1.94g)。室温下搅拌40min。再加7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物(3.48g)，然后加三乙胺(1.7ml)。反应物料放置过夜。将反应混合物缓慢加到快速搅拌的10％盐酸水溶液与乙醚(各100ml)的混合物中。逐渐析出浅黄色固体，滤出，用戊烷洗涤，真空干燥。得到米色副标题化合物，该化合物不经进一步提纯用于下面步骤。

质谱：FAB+ve497[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.91(m，2H)，2.61(t，2H)，2.80(t，2H)，3.30(m，4H)，3.48(t，2H)，3.56(t，2H)，4.03(s，2H)，6.70(d，1H)，6.82(d，1H)，7.10(t，2H)，7.28(m，2H)，8.46(t，1H)，9.95(s，1H)，11.66(s，1H).e)7-[2-[2-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

按例1d)的一般方法，用d)步化合物制备标题化合物。用制备反相HPLC提纯粗制品，洗脱液为含35％THF的0.1％三氟乙酸水溶液。

mp240-245°；

质谱：FAB+ve483[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.91(m，2H)，2.80(t，2H)，2.85(t，2H)，3.14-3.21(m，4H)，3.24(2H+D₂O)，3.49(t，2H)，3.54(q，4H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)，7.10(t，2H)，7.27(t，2H)，9.14(s，2H)，10.15(s，1H)，11.78(s，1H)；

分析试验值；C，50.58；H，5.62；N，5.61；S，12.26％，

C₂₂H₂₇N₂FO₅S₂.HCl理论值：C，50.91；H，5.44；N，5.40；S，12.36％.

实例16

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-[2-噻吩基]乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮氢氯化物

按例15的方法用2-噻吩基乙醇制备标题化合物只是例15c)的氧化过程用例1b)的一般方法代替。

mp220-221°；

质谱：FAB+ve471[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.90-1.98(m，2H)，2.53(m，2H)，2.85(t，2H)，3.03(t，2H)，3.16(m，2H)，3.25(m，2H)，3.37(m，2H).3.53(m，2H)，3.60(t，2H)，6.76(d，1H)，6.88(m，2H)，6.94(m，1H)，7.33(dd，1H)，9.09(brs，2H)，10.14(s，1H)，11.78(brs，1H)；

分析试验值；C，46，67；H，5.51；N，5.68；S，18.42％，

C₂₀H₂₆N₂O₅S₃.HCl理论值：C，47.37；H，5.37；N，5.52；S，18.97％.

实例17

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氢氯化物a)2-[2-[2-溴代乙硫基]乙基]-1，3-二氧戊环

向2-[2-[1，3-二氧戊环-2-基]乙硫基]乙醇(13.6g，用氢化钠，使巯基乙醇与2-[2-溴代乙基]-1，3-二氧戊环缩合制成)与无水乙腈(150ml)的搅拌的冷(＜0°)溶液中，加入三苯基膦(20g)和四溴化碳(38g)。溶液搅拌4hr 。减压蒸出溶剂，残余物预吸附到硅胶上。用10％乙酸乙酯/石油醚作洗脱液，使该物料在硅胶上经快速色谱提纯，得到清彻油状副标题化合物(4.45g)。该物不再提纯，用于下面步骤。b)2-[2-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]乙基]-1，3-二氧戊环

将a)步物质(6.12g)、硫酸氢四正丁铵(1g)和2-吡啶基乙醇(2.85ml)与二氯甲烷和20％氢氧化钠水溶液(各20ml)一起搅拌，至气相色谱分析表示反应已终止为止。分离有机相，水洗涤，脱水(MgSO₄)。减压蒸出溶剂得到油状物。该物在硅胶柱上经快速色谱提纯，洗脱液为4∶1乙酸乙酯∶石油醚(bp60-80°)，得到黄色油状副标题化合物(0.770g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.92(m，2H)，2.65(m，4H)，3.07(t，2H)，3.62(t，2H)，3.85(m，4H)，3.95(m，2H)，4.94(t，1H)，7.13(m，1H)，7.22(d，1H)，7.60(td，1H)，8.53(d，1H).c)3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙醛

b)步物质(0.850g)溶于80％甲酸(10ml)，室温下置放22hr。混合物在乙醚和水之间分配。分离两相，用乙醚萃取水相。收集醚萃取液，经盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，减压蒸发，得到油状副标题化合物(0.70g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.69(m，4H)，2.87(t，2H)，3.06(t，2H)，3.64(t，2H)，3.85(t，2H)，7.13(td，1H)，7.21(d，1H)，7.60(td，1H)，8.53(d，1H)，9.74(s，1H).d)4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮二氢氯化物

c)步物质(0.700g)溶于甲醇(20ml)。向其中加入7-[2-氨乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴化物(0.655g)、氰基硼氢化钠(0.100g)和6％乙酸水溶液(调PH到6)。溶液室温下搅拌过夜，用浓氢氧化铵溶液碱性化。减压蒸出溶剂，残余物在硅胶柱上经柱色谱提纯，用含甲醇的二氯甲烷作洗脱液。将提纯的各部分收集后，再经反相HPLC提纯，，用含乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液作洗脱液。制成氢氯化物盐后得到标题化合物的纯样品。

mp50-60°(软化)；

质谱：FAB+ve434[(M+H)⁺]；

¹H NMR(D₆-DMSO)δ：1.86(m，2H)，2.55(t，2H)，2.62(t，2H)，2.88(m，2H)，2.91(m，2H)，2.95(m，2H)，3.28(t，2H)，3.58(t，2H)，3.85(t，2H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，7.85(t，1H)，7.96(d，1H)，8.45(t，1H)，8.78(d，1H)，9.17(brs，2H)，10.17(brs，1H)，11.78(brs，1H)；

分析试验值；C，47.69；H，6.08；N，7.79；S，10.88；Cl，12.84％，

C₂₁H₂₇N₃O₃S₂.2HCl 1.5H₂O理论值：C，47.27；H，6.05；N，7.88；S，12.02；Cl，13.29％.

Claims

1.通式I的化合物及其可药用的衍生物：

式中X和Y独立地表示-S(O)_n-或-O-，

n表示0、1或2，

p、q和r独立地表示2或3，

Z表示可被卤素、-OR¹、-NO₂或NR²R³任意取代的苯基；或含N、O或S的5-或6-元杂环，

R¹、R²和R³独立地表示氢或C_1-6的烷基。

2.一种权利要求1定义的式I化合物，其中Z表示苯基。

3.一种权利要求1或2定义的式I化合物，其中r表示2。

4.一种权利要求1定义的式I化合物，其中p+q等于5。

5.一种权利要求1定义的式I化合物，其中Y表示O。

6.一种权利要求1定义的式I化合物，其中X表示-S-或-SO₂-。

7.一种权利要求1定义的式I化合物，其中所述的化合物是：

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[2-[2-[2-苯乙氧基]乙氧基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-苯乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-氨基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[4-硝基苯基]乙氧基]乙磺酰基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

7-[2-12-[3-[2-[4-氟代苯基]乙氧基]丙磺酰基]乙氨基]乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-[2-噻吩基]乙氧基]丙硫基]乙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，或

4-羟基-7-[2-[3-[2-[2-[2-吡啶基]乙氧基]乙硫基]丙氨基]乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，

或上述任一化合物的可药用的盐。

8.一种药物组合物，含有与可药用的载体、稀释剂或辅助剂结合的上述任一项权利要求定义的式I化合物或其可药用衍生物。

9.一种制备权利要求1-7中任一项定义的式I化合物或其可药用衍生物的方法，包括：a)使通式II的化合物或其衍生物

与通式III的烷基化试剂进行烷基化反应，

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z III式中p、q、r、X、Y和Z的定义同权利要求1，L表示离去基团，b)在还原剂存在下，使权利要求1定义的式II化合物与通式IV化合物进行烷基化反应，

O＝CH-(CH₂)_(p-1)-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z IV式中p、q、r、X、Y和Z的定义同权利要求1，c)选择性还原通式V的化合物，

式中p、q、r、X、Y和Z的定义同权利要求1，d)选择性还原通式Va的化合物，式中p、q、r、X、Y和Z的定义同权利要求1，e)从通式I的相应被保护化合物中脱掉保护基，该被保护化合物中有一个或一个以上的官能团是被保护基团，

需要或必要时，将通式I的化合物转化成其可药用的衍生物，或反之亦然。

10.通式Va的化合物

式中p、q、r、X、Y和Z的定义同权利要求1，