PL172904B1 - 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172904B1 PL172904B1 PL93306303A PL30630393A PL172904B1 PL 172904 B1 PL172904 B1 PL 172904B1 PL 93306303 A PL93306303 A PL 93306303A PL 30630393 A PL30630393 A PL 30630393A PL 172904 B1 PL172904 B1 PL 172904B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- compound
- hydroxy
- benzothiazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- -1 -OR<1> Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-1,3-benzothiazol-7-yl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC2=C1S(=O)C=N2 JEYVGOXHPJRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 FYACJWFMLBLRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC.OC(=O)C(F)(F)F UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCC JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXPVFWPNLAEME-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-hydroxy-7-[2-[3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 XIXPVFWPNLAEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethanethiol Chemical compound SCCOCCC1=CC=CC=C1 HIRLXTIKJUQGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYLKMHKRJEGFR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-phenylethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCOCCC1=CC=CC=C1 NNYLKMHKRJEGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYBYGMJQSTQNP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCOCCC1=CC=CC=C1 UKYBYGMJQSTQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOKBVCETPAWBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 RMOKBVCETPAWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJXNOKPWQGTJA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]propylsulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSCCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 SPJXNOKPWQGTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSRLWKQCVGYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]propylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 YMSRLWKQCVGYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXWNUNPFXKSEM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dioxane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1OCCCO1 OYXWNUNPFXKSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZACLYPEFCREM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1OCCO1 SSZACLYPEFCREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IJMYJLDXCDSXFF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethoxy)propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC=C1 IJMYJLDXCDSXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCGUOXZUQJVJD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCOCCC1=CC=CC=C1 WZCGUOXZUQJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZXYZFJFFUPJX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 IMZXYZFJFFUPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAJDUWYADHGJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-nitrophenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ODAJDUWYADHGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHBCCOLIDHUMN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCOCCCOCCC1=CC=CC=C1 AKHBCCOLIDHUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNCJDJDOYBAJA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 QQNCJDJDOYBAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPNXQUYCRNQKD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1 YSPNXQUYCRNQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWJZQASMTTZKE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-(4-nitrophenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SYWJZQASMTTZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)OC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=C1 HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQURMDIGDLWKIZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[3-[2-[2-(2-aminophenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-4-hydroxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1CCOCCS(=O)(=O)CCCNCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 DQURMDIGDLWKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJLIDNUUVVPSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]-2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]acetamide Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNC(=O)COCCCOCCC1=CC=CC=C1 JPJLIDNUUVVPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJMRSYYELBHAL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]-3-[2-[2-(2-nitrophenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNC(=O)CCS(=O)(=O)CCOCCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BEJMRSYYELBHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony o wzorze I, w którym X i Y niezaleznie oznaczaja -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 , 1 lub 2, p, q oraz r niezaleznie oznaczaja 2 lub 3, Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR1, -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-czlonowa heterocykliczna grupe zawierajaca N, O lub S, a R1, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja wodór lub alkil C1-6- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2^^imi^oetyli^])-benzotiazolon^t^w.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/08708 (opublikowanym po dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia) ujawniono szereg biologicznie czynnych amin oraz ich aktywność jako agonistów receptorów β 2-adrenergicznych oraz agonistóW[DA2 dopaminy.
Obecnie wynaleziono grupę pochodnych 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonu, które posiadają istotne zalety w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I
CH2CH2-NH-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-z
OH s
)=
N
I
172 904 w którym
X i Y niezależnie oznaczają -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,
Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR1, -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a
Ri, R2 i R3 niezależnie oznaczają wodór lub alkil Cu,- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, który polega na tym, że selektywnie redukuje się związek o wzorze Va
CH2CH2-NH-<L (CH2)(p_iyX- (CH2) q-Y- (CH2) r~Z Va
w którym p, q, r, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona, i w razie potrzeby lub konieczności przekształca się otrzymany związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.
W procesach redukcji reakcję można prowadzić stosując standardowe sposoby redukcji. Środek redukujący może być elektrofilowy, np. dwuborowodór, lub nukleofilowy, np. kompleksowy wodorek metalu, taki jak wodorek litowoglinowy lub wodorek sodowo-bis (2-metoksyetoksy)glinowy.
Korzystny jest rozpuszczalnik obojętny w stosunku do warunków reakcji. Korzystne są rozpuszczalniki aprotonowe, np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około 0 do 100°C.
Związki o wzorze Va można otrzymywać przez sprzęganie aminy i kwasu lub chlorku kwasowego znanymi metodami. Sprzęganie można na przykład prowadzić w obecności dicykloheksylokarbodiimidu stosując sposób Sheehana i Hessa, J.Am.Chem.Soc., 1955,77, 1067; lub 1,1-dikarbonylodiimidazolu, co opisał Staab w Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351. Aminy stosowane w reakcji sprzęgania są albo znane, albo mogą być wytwarzane znanymi metodami, jak na przykład opisaną w J. Med. Chem., 1987, 30,1166.
Związki pośrednie o wzorze Va są nowe. Tak więc dalszy aspekt wynalazku stanowią związki o wzorze Va.
CH2CH2-NH-i:- (CH2 X- (CH2) q-Y- (CH2) r-z Va
CjE l H
OH w którym p, q, r, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie.
Dodatkowe szczegóły dotyczące preparatyki związków o wzorze I są podane w przykładach.
172 904
W powyższych procesach może być niezbędne, aby jakiekolwiek grupy funkcyjne, np. grupy hydroksylowe lub aminowe, obecne w produktach wyjściowych były zabezpieczone. Tak więc, proces usuwania grup zabezpieczających może obejmować usunięcie jednej lub więcej grup zabezpieczających. Do odpowiednich grup zabezpieczających oraz sposobów ich usuwania należą na przykład te, które zostały opisane w Protective Greups in Organie Synthesis przez T.W. Greena eraz P.G.M. Wutsa, Jehn Wiley and Sens Inc., 1991. Grupy hydroksylowe można, na przykład, zabezpieczyć grupami arylometylowymi, takimi jak fenylomeiyl, difenylometyl lub trifenylomeiyl, lub jako pochodne tetrahydropiranylowe.
Odpowiednie grupy zabezpieczające funkcje aminowe obejmują grupy arylometylowe, takie jak benzyl, (R,S)-a-fenyloeiyl, difenylometyl lub trifenylomeiyl, oraz grupy acylowe, takie jak acetyl, trichloroacetyl lub trifluoroaceiyl. Można stosować standardowe metody odbezpieczania. Grupy arylometylowe można, na przykład, usuwać przez hydrogenolizę w obecności katalizatora metalicznego, np. palladu na węglu aktywnym. Grupy tetrahydropiranylowe można rozszczepiać na drodze hydrolizy w warunkach kwasowych. Grupy acylowe można usuwać przez hydrolizę za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, albo grupę taką jak trichloroacetyl można usunąć drogą redukcji stosując, na przykład, cynk i kwas octowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związku o wzorze I obejmują jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i amidy.
Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I należą sole addycyjne z kwasami, pochodzące od kwasów nieorganicznych oraz organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorkl, siarczany, fosforany, malelnlany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub 4-hydreksybenzoesany, 4-chlorobenzoesany, benzenesulfomany, p-toluenosulfoniany, naftalenesulfeniany, metanosulfoniany, sulfaminiany, askorblniany, salicylany, octany, difenyleectany, trifenylooctany, adyplniany, fumarany, bursztynlany, mleczany, glutarany, glukoniany, hydroksynaftalenekarboksylany, np. 1-hydroksy lub 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylany, albo oleinla^y. Związki mogą także tworzyć sole z odpowiednimi zasadami. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych, np. sodu 1 potasu, oraz metali ziem alkalicznych, np. wapnia 1 magnezu. Związek o wzorze I można otrzymywać w postaci soli, dogodnie soli farmaceutycznie dopuszczalnej. W razie potrzeby, takie sole można przekształcić w wolne zasady standardowymi metodami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać w reakcji związku o wzorze I z odpowiednim kwasem lub zasadą w obecności stosownego rozpuszczalnika.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze I obejmują estry alkilowe C1-6, np. ester etylowy. Estry można wytwarzać znanymi sposobami, np. przez estryflkację lub transestryflkację.
Odpowiednimi amidami są niepodstawione lub mono-, albo dl-podstawione alkilo C1-6 lub fenyloamldy, które można wytworzyć znanymi metodami, np. w reakcji estru lub odpowiedniego kwasu z amoniakiem, względnie ze stosowną aminą.
Związki o wzorze I mogą wykazywać tautomerlę. Mogą one również zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, a zatem mogą wykazywać izomerię optyczną i/lub diastereeizemerię.
Diastereolzomery można rozdzielić standardowymi metodami, np. chromatograficznie lub przez krystalizację frakcjonowaną. Różne Izomery optyczne można wyodrębniać przez rozdzielenie racemicznej lub Innej mieszaniny związków, stosując znane sposoby, np. krystalizację frakcjonowaną lub ciśnieniową chromatografię cieczową (HPLC). Alternatywnie, żądane izomery optyczne można otrzymać w reakcji odpowiednich optycznie czynnych produktów wyjściowych w warunkach, które nie powodują racemlzacjl.
Określenie alkil oznacza proste, rozgałęzione lub cykliczne nasycone albo nienasycone grupy alkilowe.
Gdy Z oznacza fenyl podstawiony halogenem, -OR'1, -NO2 lub -NR2r3 korzystnie jest on podstawiony tylko jedną taką grupą. Fenyl może być podstawiony orto, meta lub para w
172 904 stosunku do grupy -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r· Korzystne są jednakże związki, w których fenyl jest podstawiony orto lub para w stosunku do grupy -(CK^A/CHi^-Y/Cty);-.
Do szczególnych 5- lub 6-członowych grup heterocyklicznych, które może Oznaczać Z, należy furanyl, pirydynyl i tienyl. Korzystne są jednakże związki o wzorze I, w którym Y oznacza fenyl.
Halogeny, którymi Z może być podstawiony obejmują brom, chlor i fluor.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Z oznacza fenyl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden X i Y oznacza -O-.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym r oznacza 2.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym p + q oznacza 5.
Specyficznymi grupami -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r- są następujące:
-(CH^CCHz^-CCHy
-(CH2)3-SO2-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2-(CH2)2-S-(CH2)3-O-(CH2)2ZwiązkC o wzorze I są użyteczne, ponieważ wykazują farmakologiczną aktywność u zwierząt.
W szczególności związki te są agonistami receptorów B2-adrenergicznych.
Aktywność można wykazać stosując wyizolowaną tchawicę świnki morskiej, jak opisał J.G. Dougall, D.Harper, D.M. JacksoniP.LeffwBr. J. Pharmacol., 19(91,104,1057. Związki są również agonistami-DA2 dopaminy. Powinowactwo badanych związków do miejsc wiążących DA2 w bydlęcych błonach przysadkowych można określić przez wyparcie odpowiednio pH]-N-n-propylonorapomoifCny oraz [3H]-spCperonu bez lub w Obecności nie ulegającego hydrolizie analogu GTP - D.R.SCbley, A.DeLean i J.Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affcnity States of the D-2 Dopamine Receptor, J.Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351 6361. Aktywność DA2 można także wykazać w próbie czynnościowej z wyizolowaną tętnicą ucha królika, jak to opisał Brown i O’Connor, Br. J. Pharmacol., 1981,73,189P. Związki wykazują także korzystne stosunki aktywności DA2 : β2·
Związki o wzorze I są wskazane do stosowania w leczeniu szeregu stanów znanych jako odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe. Określenie odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe będzie dobrze zrozumiałe dla specjalistów jako obejmujące takie stany jak astma, w tym astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna oraz astma wywołana pyłem, zwłaszcza astma chroniczna lub odwracalna (na przykład późna astma i nadmierna reaktywność dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli C podobne (patrz, na przykład, brytyjski opis patentowy nr 2022078 oraz Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983). Szczególnie interesująca jest astma.
Użyte tutaj określenie leczenie obejmuje zarówno zapobieganie jak i usuwanie objawów choroby.
Związki o wzorze I są także zalecane do stosowania w leczeniu różnych innych stanów, np. zapalnych C alergicznych chorób skóry, zastoinowej i niewydolności serca oraz jaskry.
Dawki dla wyżej wspomnianych zastosować będą się oczywiście zmieniać w zależności od użytego związku, sposobu podawania i leczonej choroby. Na ogół jednakże, zadawalające wyniki uzyskuje się podając związek o wzorze I w dawce dziennej od około 1 μg do około 20 mg na kg ciężaru ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych 1 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Całkowita dzienna dawka dla człowieka jest w zakresie od 70 μ g do 14θ0 mg, a postacie dawki jednostkowej odpowiednie do podawania zawierają od 2θ μg do 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
Związki o wzorze I można stosować samodzielnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do stosowania miejscowego, dojelitowego lub pozajelitowego.
172 904
Kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego do płuc obejmują aerozole, np. ciśnieniowe lub bezciśnieniowe sproszkowane kompozycje;
kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do przełyku obejmują tabletki, kapsułki i drażetki;
kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania na skórę obejmują kremy, np. emulsje oleju w wodzie lub wody w oleju;
kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania dożylnego obejmują iniekcje i wlewy; oraz kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do oka obejmują krople i maści.
Farmaceutyczna kompozycja zawiera korzystnie mniej niż 80%, a korzystniej mniej niż 50% wagowo związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przykładami takich rozcieńczalników i nośników są: dla tabletek i drażetek - laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy; dla kapsułek - kwas winowy lub laktoza; oraz dla roztworów do iniekcji - woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne.
Gdy związek o wzorze I ma być podany do płuc może on być inhalowany w postaci proszku pod ciśnieniem lub bez. Ciśnieniowe proszkowe kompozycje związków o wzorze I mogą zawierać propelent gazowy lub sprężony gaz. W proszkowych kompozycjach bezciśnieniowych składnik aktywny w postaci dokładnie rozdrobnionej można stosować w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem o większym uziarnieniu zawierającym cząstki o średnicy do, na przykład, 100 μιη. Do odpowiednich obojętnych nośników należy np. krystaliczna laktoza.
Zaletą związków o wzorze I jest to, że w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze są mniej toksyczne, bardziej skuteczne, dłużej działają, mają większy zakres aktywności, są silniejsze, dają mniej skutków ubocznych, są łatwiej absorbowane lub mają inne użyteczne własności farmakologiczne.
Wynalazek ilustrują, ale w żaden sposób nie ograniczają następujące przykłady, w których temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Reakcje prowadzono w obojętnej atmosferze albo azotu, albo argonu. Rozdzielanie metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono na ogół stosując kolumnę DYNAMAX™ 60A C-18 z odwróconymi fazami.
Przykład 1. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylosulfonylo]propyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) Kwas 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylotio]propionowy
Roztwór 2-[2-fenyloetoksy]etanotiolu (2,13 g) w suchym DMF (10 ml) wkroplono do oziębionej (0°) mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (0,60 g, 80% w oleju) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano w 0° przez 90 minut. Następnie wkroplono roztwór kwasu 3-bromopropanowego (3,15 g ) w suchym DMF (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wodę (250 ml) i całość zakwaszono do pH 2/3 stężonym kwasem chlorowodorowym. Roztwór wodny ekstrahowano kilka razy eterem, a połączone warstwy eterowe przemywano wodą i solanką, suszono (MgSCO) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy kwas, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując dichlorometan: eter 6:1 (1 kropla kwasu octowego/100 ml eluenta), uzyskując związek podtytułowy (2,15 g).
'li NMR (CDC13)<5 : 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6 - 3,76 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).
b) Kwas 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propionowy
Roztwór nadtlenojednosiarczanu potasowego (15,6 g, OXONE™) w wodzie (50 ml) wkroplono do oziębionego (0°) roztworu produktu z etapu a) (2,15 g) w metanolu (50 ml). Po zakończeniu dodawania łaźnię lodową usunięto i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Całość wylano do wody i ekstrahowano trzy razy chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSOą) i
172 904 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek podtytułowy w postaci białego ciała stałego (1,91 g, 79%).
Widmo masowe: El tMs pochodna 343[(M-15)+];
Ή NMR (CDC13)ó : 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H).
c) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-fenyloetoksyjetylosulfonylo jpropanoamid
Trietyloaminę (0,70 Ml), hydrat 1-^h^<^r^(^ok^2^t^^^:zotriazolu (0,98 g) i w końcu dicykloheksylokarbodiimid (1,49 g) dodano do mieszanego roztworu bromowodorku 7-[2-aminoetylo]-4-hydi'oksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (1,62 g) oraz produktu z etapu b) (1,75 g) w DMF (25 ml). Całość mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano lodowaty kwas octowy (0,1 ml) i kontynuowano mieszanie przez 15 minut. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a z pozostałości utworzono zawiesinę z octanem etylu (50 ml). Zawieszony dicykloheksylomocznik usunięto przez odsączenie. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując dichlorometan: etanol 95:5. Uzyskano związek tytułowy (1,89 g, 71%).
t.t. 142 -144°;
Widmo masowe: bombardowanie szybkimi atomami-FAB+ve 479 [M+H)+];
Ή NMR (D6-DMSO)<5: 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (brm, 6H + DzO), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (brs, 1H), 11,5 (s, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 55,03; H 5,55; N 5,90; S 13,07%;
C22H26N2O6S2 wymaga: C 55,21; H5,48; N5,85; S 13,39%.
d) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylosulfonylojpropyloamino ] etylo]-1,3-benzotiazol-2- (3H)-onu
Do mieszanego roztworu produktu z etapu c) (2,06 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono roztwór borowodór - tetrahydrofuran (1,0 M w THF, 15 ml). Mieszaninę reakcyjną refluksowano w obojętnej atmosferze aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że nie pozostał już materiał wyjściowy. Mieszaninę ochłodzono i dodano metanol (3,5 ml) (ostrożnie!). Mieszaninę refluksowano przez dalsze 30 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml), do którego dodano stężony kwas chlorowodorowy (c.wł. 1,18, 0,75 ml). Refluksowano przez 30 minut. Po ochłodzeniu i usunięciu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano oleistą pozostałość, którą rozcierano z eterem otrzymując surowy związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej. Porcje związku tytułowego oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, stosując metanol i 0,1% kwas trifluorooctowy jako eluent. W końcu wytworzono chlorowodorek przez rozpuszczenie w niewielkiej ilości etanolu i traktowanie suchym eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie usunięcie rozpuszczalników. Otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku.
t.t. 201 - 203°;
Widmo masowe: FAB + ve 465 [(M+H)+];
XH NMR (D 6-DMSO)ó: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (brs, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t; 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 8,98 (brs,
2H), 10,13 (brs, 1H), 11,77 (s, 1H);
* znaleziono: C 52,31; H 5,85; N 5,54; S 12,54; Cl 7,48%,
C22H28N2O5S2-HCl wymaga: C 52,73; H5,83;N5,90; S 12,79; Cl 7,08%.
Przykład 2.Chlorowodorek4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propoksy]etyloamino]etylo]-l,3-benzotiazol-2(3H)-onu
172 904
a) Kwas 2-[3-[2-fenyloetoksy]propoksy]octowy
Związek podtytułowy wytworzono postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu la), stosując 3-[2-fenyloetoksy]propanol (otrzymany z 2-fenylometylo-l,3-dioksanu metodą opisaną w Can. J. Chem., 1974, 52,888).
Ή NMR (CDC13)<5: 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 5H).
b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo)etylo]-2-[3-[2-fenyloetoksy]propoksy] acetamid
Związek podtytułowy otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu lc). t.t. 150-151°;
Widmo masowe: FAB + ve 431 [(M+H)+];
1H NMR (D 6-DMSO)ó: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (brm, 6H + D2O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (brs, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 60,90; H 6,02; N 6,40; S 6,91%;
C22H26N2O5S wymaga: C 61,37; Hó,09; N 6,51; S7,45%.
c) Chlorowodorek 4-h,ydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propoksy]etyloamino]etylo]1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z ogólną metodą z przykładu ld) t.t. 159 -160°;
Widmo masowe: FAB + ve 417 [[M+H)+];
!H NMR (D6-DMSO)<5: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H, + D2O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 5H), 8,99 (brs, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (brs, 1H);
znaleziono: C 58,33; H6,54; N6,37; S 6,79; C; 7,96%.
C22H28N2O4S-HC1 wymaga: C 58,33; H6,23; N6,18; S7,08; Cl 7,83%.
Przykład 3.Chlorowodorek4-hydroksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]-etoksy]etyloamino]ety1o]-1,3-benzotiazo1-2(3H)-onu
a) Kwas 2-[2-[2-fenyloetoksy]etoksy]octowy
Wodorek sodowy (60% dyspersja w oleju, 0,86 g) przemywano kilka razy eterem naftowym i zawieszono w tetrahydrofuranie (5 Ml). Roztwór 2-[2-fenyloetoksyjetanolu (1,5 g, wytworzony z 2-fenylometylo-l,3-dioksolan zgodnie z ogólną metodą z Can. J. Chem., l974, 52, 888) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do zawiesiny i mieszaninę ogrzewano do 55° przez 15 minut oraz mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano kwas chlorooctowy (0,85 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) i kontynuowano mieszanie przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i eter dietylowy (warstwę eterową odrzucono). Oddzieloną warstwę wodną zakwaszono stosując wodny rozcieńczony roztwór kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką, suszono (MgSOą) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladobrązowy olej (1,48 g). W wyniku chromatografii na krzemionce z użyciem jako eluenta 1:1 eteru: naftowego eteru (t.wrz. 60 - 80°) uzyskano związek podtytułowy (1,07 g).
Ή NMR (CDC13)<5: 2,94 (t, 2H), 3,49 - 3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18 - 7,34 (m, 5H).
b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-2-[2-[2-fenyloetokśy]etylo] acetamid
Związek podtytułowy otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu lc).
Widmo masowe: FAB + ve 417 [(M+H)+];
Ή NMR (D6-DMSO)ó : 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (brs, 1H), 11,61 (brs, 1H).
172 904
c) Chlorowodorek 4-hy droksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]-etoksyjetyloamino]etyloj-l,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu ld). t.t. 123°;
Widmo masowe: FAB + ve 403 [(M+H) ];
Ή NMR (D 6-DMSO)ó: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08 - 7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
Analiza:
znaleziono: C 56,62; H 6,15; N 6,43; Cl 9,40%.
C21H20N2O4S · HCl nadmiar 0,1 Smoli HCl wymaga: C 56,62; H6,14; N6,29; C19,37%.
Przykład 4. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2--2--3-[2-fenyloetoksy]-propylotio]etyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
o) 3-medeop]7pd7ponol
Roztwór tiomocznika (36 g) w wodzie (100 ml) mieszano z 3-bromopropanolem (33 ml) i refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono do nieznacznego ochłodzenia i dodano 10% wodny roztwór wodorotlenkU sodowego (190 ml). Mieszaninę ogrzewano znowu w stanie refluksu przez dalsze 3 godziny, odstawiono do ochłodzenia i zostawiono do odstania się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 4 stosując stężony kwas siarkowy i ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszono (MgSO.4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci żółtej cieczy. Po destylacji uzyskano związek podtytułowy (14,67 g).
Widmo masowe: Eli 92 (M)+;
’H NMR (CDC13)ó : 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H).
b) [-Oenolometylo-l^-oksotion
Do roztworu tiolu (14,67 g) z etapu a) w toluenie (200 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (1 g) i fenyloacetaldehyd (18,3 ml). Mieszaninę reakcyjną refluksowano stosując aparat Deana i Starka. Po zebraniu odpowiedniej ilości wody, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodowym, nasyconą solanką i suszono (K2CO3). Surowy produkt destylowano (t. wrz. 100 - 110°/0,3 · 102Pa otrzymując żółtą ciecz (19,65 g).
Widmo masowe: El 194 (M)+;
*H NMR (CDC13)<5: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69 - 7,32 (m, 5H).
c) 3-n2-Oenoloe]ok[2kpd7pono]iol
Wióry wapniowe (3,5 g) dodano porcjami do ciekłego amoniaku (500 ml) i całość mieszano energicznie przez 10 minut. Do ciemnoniebieskiego roztworu wkraplano przez 7 minut tioacetal z etapu b) (10 g) w eterze (7 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie szybko chłodzono chlorkiem amonowym aż do zaprzestania musowania. Nadmiar amoniaku zostawiono do odparowania przez oczyszczenie w atmosferze azotu w ciągu nocy. Pozostałą substancję stałą zakwaszono stosując rozcieńczony 10% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego do pH 1 - 2 i ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek, podtytułowy (8,29 g).
Widmo masowe: El 196 (M)+;
1H NMR (CDC13)ó : 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97 - 7,31 (m, 5H).
d) Kros [-^-[[-Oenoloetoesojp-opolohojoctowo
Wodorek sodowy (60%, 3,38 g) przemyto eterem naftowym i zawieszono w dimetyloformamidzie (5 ml) w 0°. Dodano kroplami roztwór tiolu z etapu c) w dimetyloformamidzie (8,29 g w 10 ml). Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 0 - 8° i wkroplono roztwór kwasu bromooctowego (5,88 g) w dimetyloformamidzie (15 ml). Dodano dalszą ilość dimetyloformamidu (20 ml), aby ułatwić mieszanie. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto dimetyloformamid pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roz172 904 dzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i eter dietylowy (warstwę eterową odrzucono). Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2 i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii surowego materiału na krzemionce, stosując jako eluent eter naftowy (t.wrz. 60 - 80°):eter 1:1, otrzymano związek podtytułowy (7,10 g).
3H NMR (CDCl3)<5: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H).
e) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-2-[3-[2-fenyloetoksy]propylotio ] acetamid
Związek podtytułowy wytworzono ogólnym sposobem z przykładu lc) stosując bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-'1,3-benzotiazol-2(3H)-onu. Po -oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce z użyciem jako eluenta dichlorometanu:etanolu 9:1 otrzymano związek podtytułowy (1,08 g).
Widmo masowe: FAB + ve 447 [(M+H)+j;
Ή NMR (D6-'DMSO)<5: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 - 7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
f) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[3-fenyloetoksy]-propylotio]etyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu ld). Surowy produkt oczyszczono metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 0,1 % wodny roztwór kwasu trifluorooctowego - metanol.
t.t. 209 - 211°;
Widmo masowe: FAB + ve 433 [(M+H)+j;
NMR (Dó-DMSO)ó : 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 55,36; H6,35; N 6,12; S 13,30%;
C22H2sN2O3-S2-HC1 nadmiar0,45moliH2Owymaga:C55,36; H 6,32 ;N 5,87; S 13,41%.
Przykład 5. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propylosulfonylo]etyloamino]etylo]1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) Kwas 2-[3-[2-fenyloetoksy]propylosulfonylo]octowy
Związek podtytułowy otrzymano z kwasu 2-[3-[2-fenyloetoksylpropylotio]octowego [(przykład 4d) ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 1b].
Widmo masowe: fAB + ve 287 [M+H]+;
Ή NMR (CDCb)ó: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00 - 7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H).
b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ił()]-etylo]-2-[3-[2-fenyloeto)ksy/propylosulfonylo]acetamid
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1c). Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując jako eluent dichlorometan:metanol 9:1.
Widmo masowe: FAB + ve 479 [(M+H)+];
Ή NMR (Dó-DMSO)d: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H),7,17 - 7,29 (m, 5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H).
c) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propylosulfonylo]etyloamino] etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1d). Surowy materiał oczyszczono metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 0,1 % wodny roztwór kwasu trifluorooctowego - metanol.
t.t. 217 - 220°;
172 904
Widmo masowe: FAB + ve 465 [(M+H)+-;
Ή NMR (D6-DMSO)ó: 1,91 (kwintet, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 - 7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 52,57; H 6,05; N 5,73; S 12,61%.
C22H28N2O5S2·HCl wymaga: C 52,73; H5,83; N 5,59; S 12,79%.
Przykład 6. Chlorowodorek4-hydΓoksy-7-[2-[3-f2-f2-fenylαetoksy]-etylotiσ]propyloamlno-etylo- -1,3 -benzot1azel-2(3H)-enu
a) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]-etylo]-3-[2-[2-fenyloetoksyjetylotio]propanoamid
Związek podtytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1c). Zastosowano związek z przykładu 1a).
Widmo masowe: FAB + ve 447 [(M+H)+-;
1H NMR (D6-DMSO)ó : 2,26 - 2,33 (t, 2H), 2,54 - 2,72 (m, 6H), 2,75 - 2,83 (t, 2H), 3,19 - 3,28 (q, 2H), 3,50 - 3,63 (2 x t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (brs, 1H).
b) ‘ Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylotio]propyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek podtytułowy otrzymano stosując ogólny sposób z przykładu 1d). t.t. 211 - 213°;
Widmo masowe: FAB + ve 433 [(M+H)+-;
Ή NMR (D6-DMSO)ó :1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 7,30 (m, 5H), 8,9 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,76 (s, 1H);
'znalezione: C 56,49; H 6,40; N 6,12; S 13,78; Cl 7,98%, ^28^03^0 wymaga: C 56,33; H6,23 ;N5,97; S 13,67; Cl 7,56%.
Przykład 7.4fmety.lebenzenosulfonian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2fl'enyloetok.sy-etylesulfonylα]pΓepyloam.ino-etylo--1,3-benzot1azolf2(3H)fOnu
a) 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]-projpyoamino]etylo-1,3-benzotiazol-2 (3H)-on
Roztwór wodny (500 ml) związku tytułowego z przykładu 1 (4,9 g) mieszano z nadmiarem wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Wolną zasadę ekstrahowano chloroformem, a połączone ekstrakty przemyto wodą, suszono (MgSO 4), sączono i usunięto chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek, podtytułowy w postaci białawej substancji stałej (4,22 g, 91%).
b) 4-metylobenzenosulfonian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu
Część wolnej zasady rozpuszczono w metanolu 1 dodano jeden równoważnik molowy kasu 4-met^i^^benzenosulfonowego. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a zebraną substancję stałą rekrystalizowane (metanol/woda). Otrzymano związek tytułowy w postaci białych Igieł.
t.t. 170 -171°
Przykład 8. Hemiburszymian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2ffenyleetelκy-etylosulfonyf lo-propyloamme-etylo--1,3-benzotiazel-2(3H)fOnu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 7a) i b) stosując kwas bursztynowy.
t.t. 182 - 183°, błyszczące białe płytki (rekrystallzowane z metan olu/wody).
Przykład 9. Heksanian 4-hydroksy-7-[2-{3--2-f2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]prepyleam1ne-etylo-f1,3-benzetiazel-2(3H)fenu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a) i b), stosując kwas heksanowy.
t.t. 131 -132°, białe Igły (rekrystalizacja z metanolu/wody).
Przykład 10. Winian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etyio]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a i b), stosując kwas winowy.
t.t. 158 -162°, (rekrystalizacja z metanolu/wody).
Przykład 11. l-hydroksy-2-naltoesan 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (Xinafoate)
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a) i b), stosując kwas l-hydroksy-2-naftoesowy.
t.t. 176 - 177°, białe igły (rekrystalizacja z metanolu/wody).
Przykład 12. Dichlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aimnofenylo]etoksy] etylosulfonylo] propyloamino] etylo] -1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) 3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propionian metylu
Stężony kWas azotowy (3,25 ml) wkraplano przez pół godziny do mieszanego ochłodzonego (lód/sól) roztworu 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propionianu metylu (15,12 g) [otrzymanego z kwasu, który sam był otrzymany sposobem przedstawionym w przykładzie lb)] w kwasie trifluorooctowym. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez noc, rozcieńczono wodą i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową mieszaninę izomeryczną 3-[2-[2-nitrofenylo]-etoksy]etylosulfonylopropionianów metylu. Związek podtytułowy oddzielono od innych izomerów metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z normalną fazą, stosując jako eluent heksan:octan etylu 1:1.
3H NMR (CDC13)ó: 2,80 - 2,84 (t, 2H), 3,17 - 3,24 (m, 4H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,71 3,78 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (t, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d, 1H).
b) Kwas 3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]-propionowy
Metaliczny lit (0,59 g) zostawiono do rozpuszczenia w metanolu (200 ml). Dodano wodę (100 ml), a następnie do ochłodzonego (lód/sól) roztworu wkroplono związek z etapu a) (6,05 g) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały materiał rozcieńczono wodą. Zasadowy roztwór wodny przemyto octanem etylu (który odrzucono), zakwaszono do pH 2 (stężonym kwasem chlorowodorowym) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO4, i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy produkt, który dalej oczyszczono metodą chromatogratii rzutowej na krzemionce, stosując jako eluent dichlorometan:metanol 9:1. Uzyskano związek podtytułowy.
Widmo masowe: TS 349 [(M+NH4,+]
c) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propanoamid
Związek' podtytułowy wytworzono ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie lc), stosując bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4~hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)[Om.i oraz produkt z etapu b), otrzymując go po oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce z użyciem jako eluenta 6% etanolu, w ' chloroformie.
Widmo masowe: FAB + ve 524 [(M+H)+];
H NMR (D6-DMSO)ó: 2,5 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
d) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-[2-aminofenylo]etoksy ]etylosulfonylo ]propanoamid
Do mieszanej zawiesiny świeżo przemytego niklu. Raney’a, związku z etapu c) (2,21 g) i etanolu (5θ ml) wkroplono hydrat hydrazyny (10 ml). Po zakończeniu reakcji odsączono nikiel Raney’a (ostrożnie, niebezpieczeństwo zapalenia) i odparowano etanol
172 904 pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, a warstwę wodną dalej ekstrahowano porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO 4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Materiał ten stosowano bez dalszego oczyszczania.
Widmo masowe: FAB + ve 494 [(M-+H)+J;
1H NMR (D 6-DMSO)ó : 2,4 - 2,8 (t, 8H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 9,93 (brs, 1H), 11,63 (s, 1H).
e) Dichlorowodorek 4-hydroksy-o-[y-[3-[2-32-22-aminafenylo]etokeyjktyl]sulfonylo ]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H) -onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie ld), stosując produkt z etapu d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami z użyciem jako eluenta acenonitrylu - 0,1 % wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego.
t.t. 65°C (mięknienie)
Widmo masowe: FAB + ve 480 [(M+H)+;
1H NMR (D 6-DMSO)<5: 2,00 - 2,08 (m, 2H), 2,8 - 3,3 (m, 10H), 3,39 - 3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,5 (brs, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 9,04 (brs, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
Przykład 13. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
a) N-[2-[4-hyyroksy-2-ok[o-3H-1,3-benzotiazol-[-ilo]etylo]-3-[2-[2-[4-nitrofenylo jetoksy]etylosulfonylo ]propanoamiy
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1c), stosując bromowodorek 7-[2-amlnoetylo]-4-hydroksy-l.,3-benzotiazol[2(3H)-onu oraz kwas 3[[2-[2-[4-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propionowy otrzymano związek podtytułowy po oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce, przy czym jako eluent stosowano 8% etanolu w dichlorometanie.
Widmo masowe: FAB + ve 524 [(M+H)+];
Ή NMR (Dó-DMSO)ó: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,69 - 3,77 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 3H), 9,91 (brs, 1H),
11,6 (brs, 1H).
b) Chlorowodorek 4-hyyrok[y-[-[2-[3-[2-/2-]4-nitrofenylo]etoksy]elylosulfonylo]propyloamino] etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu
Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 1d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, stosując jako eluent acetonitryl w 0,1% wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego.
t.t. 75 - 78°;
Widmo masowe: FAB + ve 510 [(M+H)+];
Ή NMR (D6-DMSO)ó : 01 (kwintet, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,83 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
Przykład 14. Chlorowodorek 7-[2-[2-[3-[2-[4-fluorofeny]o]eΐoksy]-propylosulfonylo]etyloamino]etylo]-4-hydroksy-1,3[benzotiazol-2(3H)[Onu
a) Eter [-[4-fluorofenylo]etylowe-allilowy
2[[4-fluorofenylo]etanol (7,0 g) dodano powoli do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (1,25 g, 60% dyspersja w oleju wstępnie przemyta eterem naftowym (t.wrz. 60 - 80°) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano powoli bromek allilu (6,0 g) i całość zostawiono mieszając przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę 1 eter. Warstwę wodną dalej ekstrahowano eterem, a połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i suszono (MgSO4). Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, podtytułowy w postaci bezbarwnego oleju (8,7 g, 96%).
172 904
Widmo masowe: El 180 (M+);
Ή NMR (CDC13)ó: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
Tę reakcję z powodzeniem powtórzono w pięciokrotnej skali.
b) Kwas 2-[3-[2-[4-fluorofenylo]etoksy]propylotio]octowy
Związek,-z etapu a) (l5 g) oraz kwas tioglCkolowy (6,8 ml) mieszano razem w temperaturze pokojowej w kolbie stożkowej wystawionej na działanie czynników atmosferycznych przez 2 godziny, w którym to momencie dodano więcej kwasu tioglikolowego (3,4 ml). Po dalszej 1/2 godziny mieszanie zakończono. Surowy produkt poddano chromatografii na krzemionce stosując jako eluent dCchlorometan:kwas octowy 99:1. Otrzymano związek podtytułowy w postaci bezbarwnego oleju (19,69 g, 87%).
Widmo masowe: FAB + ve 273 [(M+H)+];
H NMR (CDCfejd: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).
c) Kwas 2-[3-[2-[4-fluorofenylo]etoksy]propylosulfonyloj-octowy.
Roztwór wodorowęglanu potasowego (150 g) w wodzie (500 ml) dodawano przez 20 minut do mieszanej mieszaniny kwasu z etapu b) (39,5 g) w wodzie (50 ml). Dodano porcjami wodny roztwór OXOŃE™ (278 g w 400 ml) C zostawiono z mieszaniem przez noc. Następnie dodano wodę (1 l) i całość ekstrahowano eterem (aby usunąć niekwasowy materiał). Warstwę wodną zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu siarkowego C ekstrahowano trzy razy eterem. Warstwy eterowe połączono, przemyto wodą C solanką, wysuszono (MgSOą) C zatężono pod zmniejszonym ciśnCenCem otrzymując bladożółtY olej (41,7 g). Po odstaniu z oleju wytrącił się biały osad ciała stałego. Ciało stałe usunięto przez odsączenie C przemyto niewielkimi ilościami eteru:pentanu 1:1, otrzymując związek podtytułowy.
t.t. 47 - 48°;
Widmo masowe: FAB + ve 305 [(M+H)+];
H NMR (CDC13)ó : 2,12 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H).
d) N-[2-[4-hydroks^!-2^()ikSO-3HH-1!3-benzotiazol^-7-ilo]-etylo]-2-[3-[2-[4-fluorofenyloJetoksyjpropylosulfonylo]-acetamid.
Do mieszanego roztworu kwasu z etapu c) (3,64 g) w DMF (15 ml) dodano karbonylodCimCdazol (1,94 g). Mieszanie kontynuowano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu dodano bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-1,3benzotCazol-2(3H)-onu (3,48 g), a następnie trietyloamCnę (1,7 ml). Całość pozostawiono przez noc. Mieszaninę reakcyną dodano następnie powoli do szybko mieszanej mieszaniny 10% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego C eteru (lOO ml każdy). Stopniowo osadzała się bladożółta substancja stała, którą odsączono, przemyto pentanem C wysuszono pod próżnią. Otrzymano związek podtytułowy w postaci płowożółtego materiału, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Widmo masowe: FAB + ve 497 [(M+H)+];
NMR (D6-DMSO)ó : 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,66 (s, 1H).
e) Chlorowodorek 7-[[^^[2-l3-[2-[4-fluorofenylojetok^sy]-propyłosulfon^yłoJetyloammo]etylo]]-4-hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy wytworzono ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie ld) stosując związek z etapu d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografie cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 35% THF w 0,1% wodnym roztworze kwasu trCfluorooctowego.
t.t. 240 - 245°;
Widmo masowe: FAB + ve 483 [(M+H+];
172 904 ‘H NMR (D6-DMSO)ó: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D2O), 3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,78 (s, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 50,58; H 5,62; N 5,61; S 12,26%.
C22H27N2FO5S2· HCl wymaga: C 50,91; H5,44; N5,40; S 12,36%.
Przykład 15. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-[2-ttenylo]etoksy]propylotio]etyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem przedstawionym w przykładzie 14, stosując 2-tienyloetanol, z tym wyjątkiem, że w etapie utleniania przykładu 14c) zastosowano ogólną procedurę opisaną w przykładzie lb).
t.t. 220 - 221°
Widmo masowe: FAB + ve 471 [(M+H)+];
Ή NMR (D6-DMSO)<5: 1,90 - 1,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,09 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 1,78 (brs, 1H);
Analiza:
znaleziono : C 46,67; H 5,51; N 5,68; S 18,42%,
C20H26N2O5S3 · HCl wymaga: C 47,37; H5,37; N 5,52; S 18,97%.
Analogicznie wytworzono
Dichlorowodorek 4-hydroksy-7-[2[[3-[2-[2-[2-pirydylo]etoksy]etylotio]propy1oami[ no]ety1o]-1,3[benzotiazo1-2(3H)tonu
t.t. 50 - 60°(mięknienie);
Widmo masowe: FAB + ve 434 [(M+H)+];
li NMR (D 6-DMSO)ó : 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,17 (brs, 2H), 10,17 (brs, 1H), 11,78 (brs, 1H);
Analiza:
znaleziono: C 47,69; H 6,08; N 7,79; S 10,88; Cl 12,84%,
C21H27N3O3S2· 2HQ1,5 H2O wymaga: C 47,27; H6,05; N7,88; S 12,02; Cl 13,29%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony o wzorze I,CH2CH2-NH-(CH2)p-X“(CH2)q-Y-(CH2)r~ZS.NOH w którymX i Y niezależnie oznaczają -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR1, -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, aRi, R2 i R3 niezależnie oznaczają wodór lub alkil Ci-6- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
- 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Z oznacza fenyl.
- 3. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym r oznacza 2.
- 4. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym p+q oznacza 5.
- 5. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza O.
- 6. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza -S- lub -SO2-.
- 7. Związek o wzorze I, w którym jest4-Hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo']-propyloaminojetylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-on,4-Hydroksy-7-[2-[2-[3-2-fenyloeto0k>ylpropo]k5yletyloamino]etylo]-l,3-benzotiazol2(3H)-on,4fHydroksyf7-[2-[3-[2-[2-ίenyloetoksyletoksylpropyk)amino-etylo--'1,3-benzotiazolf2(3H)-on,4-Hydroksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]eteksy]etyloamino-etylo-f1,3-benzotiazolf2(3H)-on,4-Hydroksy-7-[2-[2^[:^^[;^-fe^t^5^lo^]^t(^]^!^s^l-^]^^:^i^lc^1^i^^]^^lt^]^(^:^]^^^0]etyle--1,3-benzotiazel-2(3H)-on,4fHydreksy-7f[2f[2-[3-[2-fenyloetoksylpropylosulfonylo]etyloamino]etylo--1,3fbenzotiazol-2(3H)-en,4-Hydroksy-7-[2-[3-[i^^[[^-fe^t^n^l(^(^t(^]^i^s^l^ty^loeii^]-^]^^;^^^]^^^]mrno-etylo--1,3-benzotiazol2(3H)-on,4-Hydroksy-7-[2-[3-[^^[[^--;^--H^ii^ief^^^lie|i^^oksy]^^yl(e sulfo nylo]propyloamino-eiylo-f1,3-benzotiazel-2(3H)fOn,4-Hydreksy-7 - [2- [3-[2- [2- [4-nitrofenylo-etoksy-etylosulfonylo-propyloamine- eiylo- 0,3-benzotiazol-2 (3H)-on,7-{2-[2-[3-[2-[4--Fuorofenylo]etoksy]propylosulfonylo-etyloammo-etylo-f4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2 (3H)-on,4fHydroksyf7-[2-[2-[3-[2--2-fienylo]-Ptoksylpropylotio]ety]oammo]etylo-f1,3-benzotiazol-2 (3H)-on lub172 904 zotiazol-2 (3H)-on, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól któregokolwiek z nich.
- 8. Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów o wzorze ICH2CH2-NH-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-ZX i Y niezależnie oznaczają -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -ORl -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, aRi, R2 i R3 niezależnie oznaczają wodór lub alkil Cis - oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że selektywnie redukuje się związek o wzorze Va, 0CH2CH2-NH-C-(CH2)(p-i)-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-ZN 1 HOH w którym p, q, r, X, Y i Z mają znaczenie podane wyżej usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211172A GB9211172D0 (en) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | Compounds |
| PCT/GB1993/001095 WO1993024473A1 (en) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172904B1 true PL172904B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=10716059
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317714A PL172807B1 (pl) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL93306303A PL172904B1 (pl) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317714A PL172807B1 (pl) | 1992-05-27 | 1993-05-27 | Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0649418B1 (pl) |
| JP (1) | JP3094452B2 (pl) |
| KR (1) | KR100279132B1 (pl) |
| CN (1) | CN1036393C (pl) |
| AT (1) | ATE172726T1 (pl) |
| AU (1) | AU675649B2 (pl) |
| CA (1) | CA2136553C (pl) |
| CZ (1) | CZ286905B6 (pl) |
| DE (1) | DE69321835T2 (pl) |
| DK (1) | DK0649418T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1694A1 (pl) |
| ES (1) | ES2123652T3 (pl) |
| FI (1) | FI945538A (pl) |
| GB (1) | GB9211172D0 (pl) |
| HU (2) | HUT71124A (pl) |
| IL (1) | IL105801A (pl) |
| LV (1) | LV12443B (pl) |
| MA (1) | MA22895A1 (pl) |
| MX (1) | MX9303145A (pl) |
| MY (1) | MY131193A (pl) |
| NO (1) | NO304739B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ253190A (pl) |
| PH (1) | PH31453A (pl) |
| PL (2) | PL172807B1 (pl) |
| RU (1) | RU2114108C1 (pl) |
| SG (1) | SG48068A1 (pl) |
| SK (1) | SK281282B6 (pl) |
| TW (1) | TW368501B (pl) |
| UA (1) | UA27901C2 (pl) |
| WO (1) | WO1993024473A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA933648B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| SE9900693D0 (sv) * | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| SE9902938D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902937D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902935D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| SE9902936D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| DE10063957A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten |
| PE20050130A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-03-29 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| GB0218629D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2329586T3 (es) | 2003-11-21 | 2009-11-27 | Theravance, Inc. | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino. |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200738659A (en) * | 2005-08-29 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| RU2455295C2 (ru) * | 2006-12-20 | 2012-07-10 | АстраЗенека AБ | 4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ |
| TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
| GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
| GB0704000D0 (en) * | 2007-03-01 | 2007-04-11 | Astrazeneca Ab | Salts 670 |
| JP2011524896A (ja) | 2008-06-18 | 2011-09-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 呼吸器障害の処置用のベータ２−アドレナリン受容体アゴニストとして作用するベンズオキサジノン誘導体 |
| CN102977050B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-04-22 | 浙江工业大学 | 一种2-苯并噻唑二甲缩醛和2-苯并噻唑甲醛的合成方法 |
| CN106748930B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-03-15 | 三门峡奥科化工有限公司 | 3-巯基-1-丙醇的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
-
1992
- 1992-05-27 GB GB929211172A patent/GB9211172D0/en active Pending
-
1993
- 1993-05-05 PH PH46233A patent/PH31453A/en unknown
- 1993-05-25 ZA ZA933648A patent/ZA933648B/xx unknown
- 1993-05-25 IL IL10580193A patent/IL105801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 DZ DZ930063A patent/DZ1694A1/fr active
- 1993-05-26 MA MA23194A patent/MA22895A1/fr unknown
- 1993-05-26 TW TW082104181A patent/TW368501B/zh active
- 1993-05-27 EP EP93913203A patent/EP0649418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 PL PL93317714A patent/PL172807B1/pl unknown
- 1993-05-27 CA CA002136553A patent/CA2136553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 HU HU9403387A patent/HUT71124A/hu unknown
- 1993-05-27 CN CN93108209A patent/CN1036393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 DK DK93913203T patent/DK0649418T3/da active
- 1993-05-27 SG SG1996006829A patent/SG48068A1/en unknown
- 1993-05-27 DE DE69321835T patent/DE69321835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 NZ NZ253190A patent/NZ253190A/en unknown
- 1993-05-27 MY MYPI93000997A patent/MY131193A/en unknown
- 1993-05-27 SK SK1433-94A patent/SK281282B6/sk unknown
- 1993-05-27 MX MX9303145A patent/MX9303145A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 KR KR1019940704294A patent/KR100279132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 AU AU43343/93A patent/AU675649B2/en not_active Ceased
- 1993-05-27 PL PL93306303A patent/PL172904B1/pl unknown
- 1993-05-27 JP JP06500327A patent/JP3094452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 ES ES93913203T patent/ES2123652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 UA UA94119105A patent/UA27901C2/uk unknown
- 1993-05-27 RU RU94046093A patent/RU2114108C1/ru active
- 1993-05-27 AT AT93913203T patent/ATE172726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 WO PCT/GB1993/001095 patent/WO1993024473A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-27 CZ CZ19942916A patent/CZ286905B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-24 NO NO944509A patent/NO304739B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 FI FI945538A patent/FI945538A/fi unknown
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00462P patent/HU211947A9/hu unknown
-
1999
- 1999-10-28 LV LVP-99-152A patent/LV12443B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172904B1 (pl) | 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5648370A (en) | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones | |
| IL91126A (en) | Aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
| NZ239929A (en) | Heterocycle substituted alkylamines, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0359903B2 (pl) | ||
| EP0558677B1 (en) | Biologically active amines | |
| WO1993023385A1 (en) | Biologically active amines | |
| US5929100A (en) | Biologically active benzothiazolone ethanamines | |
| KR19990076616A (ko) | 2,7-치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진 유도체 | |
| JPH07258233A (ja) | 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| US20090149495A1 (en) | Compounds | |
| JP2005519117A (ja) | キノリン誘導体 | |
| WO1994006791A1 (en) | Novel condensed thiazole derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0114223B2 (pl) | ||
| US6919328B1 (en) | Tricyclic compounds with NOS activity | |
| EP0105692B1 (en) | 6-h-dibenz(b,e)(1,4)oxathiepin derivatives and their preparation | |
| US4472586A (en) | 6H-Dibenz[b,e][1,4]oxathiepin derivatives | |
| CZ352996A3 (en) | Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| JPH0120155B2 (pl) | ||
| PL162009B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy | |
| WO2006080284A1 (ja) | ２－置換イミノ－１，３－オキサジン誘導体 |