KR100279132B1

KR100279132B1 - 7-(2-아미노에틸)벤조티아졸론

Info

Publication number: KR100279132B1
Application number: KR1019940704294A
Authority: KR
Inventors: 로저 빅터 보너트; 로저 챨스 브라운; 데이비드 라눌프 체셔; 프란시스 인스
Original assignee: 니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트); 아스트라 파마슈티칼스 리미티드; 콜린 레드롭
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 2001-01-15
Also published as: EP0649418A1; LV12443A; HU211947A9; FI945538A0; JPH08503923A; MX9303145A; CZ291694A3; IL105801A0; EP0649418B1; JP3094452B2; CN1036393C; GB9211172D0; NO944509D0; RU2114108C1; RU94046093A; FI945538A; MA22895A1; DK0649418T3; CN1085899A; SK281282B6

Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체가 제공된다.

상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 -S(O)_n- 또는 -O-를 나타내고, n은 0,1 또는 2를 나타내며, p,q 및 r은 독립적으로 2 또는 3을 나타내고, Z는 할로겐, -OR¹, -NO₂또는 -NR²R³로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 N,O, 또는 S를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환을 나타내고, R¹,R²및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타낸다. 상기 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물과, 이의 사용을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

7-(2-아미노에틸)벤조티아졸론

발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

국제 특허 출원 공개 제WO 92/08708호(본 출원의 우선일 이후에 공개됨)에는 다수의 생리학적 활성 아민과 이들의 β₂-아드레날린 수용체 작동제 및 도파민 DA₂-작동제로서의 활성이 개시되어 있다.

본 발명자들은 선행 기술에 공지된 것들 보다 중요한 잇점을 갖는 일군의 7-(2-아미노에틸)벤조티아졸론을 발견하기에 이르렀다.

본 발명에 따르면, 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체가 제공된다.

상기 식에서,

X 및 Y는 독립적으로 -S(O)_n- 또는 -O-를 나타내고,

n은 0,1 또는 2를 나타내고,

p,q 및 r은 독립적으로 2 또는 3을 나타내고,

Z는 할로겐, -OR¹, -NO₂또는 -NR²R³로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 N, O, 또는 S를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타내고,

R¹,R²및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타낸다.

또한, 본 발명에 따르면,

a) 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 유도체를 하기 일반식(III)의 알킬화제로 알킬화하거나,

b) 하기 일반식(II)의 화합물을 환원제 존재 하에서 하기 일반식(IV)의 화합물로 알킬화하거나,

c) 하기 일반식(V)의 화합물을 선택적으로 환원시키거나,

d) 하기 일반식(Va)의 화합물을 선택적으로 환원시키거나,

e) 하나 이상의 관능기가 보호된 일반식(I)의 대응하는 보호된 화합물로부터 보호기를 제거하고,

바람직하다거나 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 유도체로 전환시키거나 또는 그 역으로 수행하는 것을 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법이 제공된다.

상기 각 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.

상기 공정 a)에서 L이 나타낼 수 있는 이탈기로는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 할라이드 및 알킬-또는 아릴술포닐옥시기, 예를 들면 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시를 들 수 있다. 반응은 염기, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 또한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 디메틸포름아미드와 같은 치환 아미드 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 편리하다.

일반식(III)의 알킬화제는 공지된 방법에 의해 대응하는 알코올(즉, L이 OH인 화합물)로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 알코올을 할로겐화제와 반응시켜 L이 할로겐 원자인 일반식(III)의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 할로겐화제로는, 예를 들면 트리페닐포스핀-테트라할로게노메탄 부가물(예컨대, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소의 반응에 의해 현장에서 형성된 것이 편리하다)을 들 수 있다. 반응은 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소 존재하에 0~30℃의 온도에서 일어날 수 있다.

상기 공정 b)에서 적합한 환원제로는, 예를 들면 목탄과 같은 지지체 상 백금, 산화백금, 팔라듐, 산화팔라듐, 라니 니켈 또는 로듐과 같은 촉매 존재 하의 수소를 들 수 있으며, 이때 반응 용매로는 상온 상압 또는 승온 승압 하에 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 또는 물, 또는 이들의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 다른 환원제로는 디보란과 같은 수소화물 또는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 수소화물을 들 수 있다. 이러한 환원제를 사용하는 반응에 적합한 용매로는 사용되는 특정 수소화물에 따라 달라지겠지만, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 디에틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르, 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 들 수 있다.

상기 일반식(IV)의 화합물을 사용하는 알킬화는 중간체 이민을 생성할 수 있으며, 이를 상기의 조건 하에서 환원시키면 일반식(I)의 화합물이 얻어진다.

일반식(II) 및 (IV)의 화합물과 일반식(III)에 대응하는 알코올은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

상기 공정 c) 및 d)에서, 반응은 통상의 환원법을 사용하여 수행할 수 있다. 환원제는 디보란과 같이 친전자성이거나, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 수소화물 착물과 같이 친핵성일 수 있다. 용매는 반응 조건하에서 불활성인 것이 바람직하다. 비양자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 반응은 약 0 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(V) 및 (Va)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 아민과 산 또는 산 염화물을 커플링시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 커플링은 쉐한(Sheehan)과 헤스(Hess)의 방법(J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067 참조)을 사용하여 디시클로헥실카르보디이미드 존재 하에 수행하거나, 또는 스타브(Staab)의 Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351에 기재된 대로 1,1-디카르보닐디이미다졸 존재하에 수행할 수 있다. 커플링 반응에 필요한 아민은 공지되어 있거나 또는 통상의 방법, 예를 들면 J. Med. Chem., 1987, 30, 1166에 기재된 대로 제조할 수 있다.

일반식(Va)의 중간체는 신규하다. 따라서, 본 발명의 또다른 면에 따르면, 하기 일반식(Va)의 화합물이 제공된다.

상기 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

상기 일반식(I)의 화합물의 제조에 관한 보다 상세한 설명은 하기 실시예에서 제시한다.

상기 각 공정에서, 출발 물질 중에 존재하는 관능기들, 예를 들면 히드록시 또는 아미노기는 보호가 필요할 수 있으며, 따라서 공정 e)는 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다. 적합한 보호기와 그들의 제거 방법은, 예를 들면 그리인(T. W. Greene)과 워츠(P. G. M. Wuts) 공저 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc. 출판(1991년)에 기재된 것들은 들 수 있다. 예컨대, 히드록시기는 페닐메틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸기에 의해 보호하거나, 또는 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호할 수 있다.

적합한 아미노 보호기로는 벤질, (R, S)-α-페닐에틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸기와, 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아실기를 들 수 있다. 통상의 탈보호 방법을 사용할 수 있다. 예컨대, 아릴 메틸기는 금속 촉매, 예를 들면 목탄상 팔라듐 존재하에 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 테트라히드로피라닐기는 산성 조건 하에서 가수분해에 의해 절단할 수 있다. 아실기는 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있으며, 트리클로로아세틸과 같은 기는, 예를 들면 아연 및 아세트산을 사용하여 환원시킴으로써 제거할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 유도체에는 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드가 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 무기산 및 유기산으로부터 유도되는 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 4-메톡시벤조산염, 2- 또는 4-히드록시벤조산염, 4-클로로벤조산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 메탄술폰산염, 술팜산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 아세트산염, 디페닐아세트산염, 트리페닐아세트산염, 아디프산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 글루콘산염, 히드록시나프탈렌카르복실산염(예 : 1-히드록시 또는 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염), 또는 올레산염을 포함한다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 적합한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 염 및 칼륨염, 및 알칼리토 금속염, 예를 들면 칼슘염 및 마그네슘염을 들 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염 형태로 얻을 수 있다. 필요한 경우, 이러한 염은 통상의 방법을 사용하여 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 제약상 허용되는 염은 적합한 용매 존재하에서 일반식(I)의 화합물을 적당한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 알킬 C_1-4에스테르, 예를 들면 에틸 에스테르를 포함한다. 에스테르는 통상의 기술, 예를 들면, 에스테르화 또는 트랜스에스테르화에 의해 제조할 수 있다.

적합한 아미드는 비치환 또는 일치환 또는 이치환 C_1-4알킬 또는 페닐 아미드를 포함하고, 통상의 기술, 예를 들면 대응하는 산의 에스테르를 암모니아 또는 적당한 아민하고 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있으며, 또한 1이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 광학 이성 및(또는) 부분 입체 이성을 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 여러 가지 광학 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 상기 화합물의 라세미체 또는 기타 다른 혼합물을 분리함으로써 단리시킬 수 있다. 다른 방법으로서는, 라세미화를 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학 활성 출발 물질들을 반응시켜 목적하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다.

알킬이라는 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 알킬기를 의미한다.

Z가 할로겐, -OR¹, -NO₂또는 -NR²R³에 의해 치환된 페닐인 경우, 페닐은 이들 기 중 1개의 기만으로 치환된 것이 바람직하다. 페닐은 -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-기에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치가 치환될 수 있지만, 페닐이 -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-기에 대해 오르토 또는 파라 위치에서 치환된 화합물이 바람직하다.

Z에 가능한 특정 5 또는 6원 헤테로시클릭기로는, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐을 들 수 있다. 그러나, Y가 페닐인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

Z에 가능한 할로겐 치환기로는 브롬, 염소 및 불소를 포함한다.

Z가 페닐인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

X 및 Y중 하나가 -O-인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

r이 2인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

p+q가 5인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-기로는 구체적으로 -(CH₂)₃-S-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-기, -(CH₂)₃-SO₂-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-SO₂-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-을 들 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 동물에 대해 약리학적 활성을 나타낸다는 점에서 유용하다. 특히, 이 화합물은 β₂-아드레날린 수용체 작동제이다. 이러한 활성은 문헌[I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson 및 P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057]에 기재되어 있는 바와 같이, 기니아 피그의 단리된 기관에서 입증할 수 있다. 또한, 이 화합물은 도파민 DA₂-작동제이다. 소 하수체막에서 DA₂결합 부위에 대한 시험 화합물의 결합 친화성은 [³H]-N-n-프로필노르아포모르핀 및 [³H]-스피페론을 각각 비가수분해성 GTP 유사체 부재 또는 존재하에서 치환시킴으로써 결정할 수 있으며, 이에 대해서는 문헌[D.R. Sibley, A. DeLean 및 I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem, 1982, 257(11), 6351-6361]에 기재되어 있다. 또한, DA₂활성은 문헌 [Brown 및 O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189]에 기재된 바와 같이, 토끼의 단리된 귀 동맥을 이용하여 기능성 스크린에서 입증할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리한 DA₂: β₂활성 비율을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 가역성 폐쇄성 기도 질환으로 알려진 증상의 치료에 사용될 수 있는 것으로 나타났다. "가역성 폐쇄성 기도 질환"이라는 용어는 당업계 숙련자에게는 쉽게 이해될 수 있는 것이며, 이러한 질환으로는 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식, 특히 만성 또는 불치성 천식(예를 들면, 후기 천식 및 기도 과반응)을 포함하는 천식; 기관지염(UK 특허 제2022078호 및 문헌 Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983을 참조) 등을 들 수 있다. 특히 중요한 것은 천식이다.

본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 질환의 증후를 경감시키는 것 뿐만 아니라 예방하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명에 따르면, 가역성 폐쇄성 기도 질환을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 치료적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는 가역성 폐쇄성 기도 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

또한, 일반식(I)의 화합물은 여러가지 다른 질환, 예를 들면 염증성 및 알레르기성 피부 질환, 울혈성 심장 마비 및 녹내장 치료에 이용된다.

상기 용도로 이용하는 경우, 투여량은 물론 사용 화합물, 투여방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로, 일반식(I)의 화합물을 동물체중 kg당 약 1μg 내지 20mg을 하루에 투여하고, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회에 걸친 분할 방식으로 또는 지속 방출 형태로 투여하면 만족스러운 결과를 얻는다. 사람의 경우, 전체 1일 투여량은 70μg 내지 1,400mg 범위이고, 투여에 적합한 단위 투여형태는 고상 또는 액상의 제약학적 희석제 또는 담체와 혼합된 화합물 20μg 내지 1,400mg을 포함한다.

일반식(I)의 화합물은 그 자체로서 사용되거나, 또는 국소, 장내 또는 비경구 투여에 적합한 제약 조성물 형태로 사용될 수 있다.

폐에 국소 투여하기에 적합한 형태의 조성물은 에어로졸, 예를 들면 압축 또는 비압축 분말 조성물을 포함한다.

식도 투여에 적합한 형태의 조성물로는 정제, 캡슐제 및 당의정이 포함된다.

피부에 투여하기에 적합한 형태의 조성물은 크림제, 예를 들면 수중유 유제 또는 유중수 유체를 포함한다.

정맥내 투여에 적합한 형태의 조성물은 주사제 및 주입제를 포함한다.

눈에 투여하기에 적합한 형태의 조성물은 드롭제 및 연고제를 포함한다.

본 발명에 따르면, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 바람직하게 80중량% 미만, 더욱 바람직하게 50중량% 미만으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

희석제 및 담체의 에로는, 정제 및 당의정의 경우에는 락토스, 전분, 활석, 스테아르산; 캡슐제의 경우에는 타르타르산 또는 락토스; 주사액의 경우에는 물, 알콜, 글리세린, 식물성유가 있다.

일반식(I)의 화합물을 폐에 투여하는 경우에는, 압축 또는 비압축 분말로서 흡입시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 압축 분말 조성물은 액화 가스 포사제 또는 압축 가스를 함유할 수 있다. 비압축 분말 조성물의 경우에는, 미분 형태의 활성 성분을 예를 들면 직경 100μm 이하의 입자로 이루어진 크기가 큰 제약상 허용되는 담체와 혼합해서 사용할 수 있다. 적합한 불활성 담체는 예를 들면 결정질 락토스를 포함한다.

일반식(I)의 화합물은 유사한 구조의 화합물에 비해 독성이 낮고, 효능이 더 좋고, 더 오랜 기간 동안 활성을 가지고, 넓은 활성 범위를 가지고, 더 강력하고, 부작용이 적고, 더 쉽게 흡수될 수 있고, 다른 유용한 약리학적 특성을 가진다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 실시예에서 온도는 섭씨 온도이다. 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 수행하였다. 예비 HPLC 분리는 일반적으로 DYNAMAX^TM60A C-18역상 칼럼을 사용하여 수행하였다.

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 3-[2-[2-페닐에톡시]에틸티오]프로판산

건조 DMF(10ml) 중의 2-[2-페닐에톡시]에탄 티올(2.13g)의 용액을 DMF(50ml)중의 수소화 나트륨(0.60g, 오일 중의 80%)의 냉각(0°) 교반한 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0°에서 90분 동안 교반하였다. 이어서 건조 DMF(10ml)중의 3-브로모프로판산(3.15g)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(250ml)를 첨가하고 전체를 진한 염산을 사용하여 pH 2/3으로 산성화시켰다. 수용액을 에테르로 수회 추출하고 합한 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 증발시켰다. 이에 따라 조 산을 얻었으며 이를 6 : 1의 디클로로메탄 : 에테르(아세트산 1방울/용출제 100ml)를 사용하며 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물(2.15g)을 얻었다.

융점 : 201-203°;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 465[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.01(m,2H), 2.80(m,4H), 2.98(brs,2H), 3.10(t,4H), 3.36(t,2H), 3.66(t,2H), 3.77(t,2H), 6.77(d,1H), 6.88(d,1H), 7.2-7.35(m,5H), 8.98(brs, 2H), 10.13(brs,1H), 11.77(s,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₅.S₂.HCl에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;52.31, H;5.85, N;5.54, S;12.54, Cl;7.48

이론치(%) : C;52.73, H;5.83, N;5.90, S;12.79, Cl;7.08

[실시예 2]

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로폭시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 2-[3-[2-페닐에톡시]프로폭시]아세트산

3-[2-페닐에톡시]프로판올(Can. J. Chem, 1974, 52, 888에 기재되어 있는 방법에 따라 2-페닐메틸-1,3-디옥산으로부터 제조함)을 사용하여 실시예 1a)에 명시한 일반적인 방법을 따라 부제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.6-2.8(m, 4H), 2.81(t, 2H), 2.89(t, 2H), 3.6-3.76(m, 4H), 7.2-7.4(m, 5H).

b) 3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로판산

물(50ml)중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(15.6g, OXONE^TM)의 용액을 메탄올(50ml)중의 a) 단계에서 얻은 물질(2.15g)의 냉각시킨 (0°) 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음베쓰를 제거하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 전체를 물에 붓고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 증발시켜 백색 고상물로서 부제 화합물(1.91g, 79%)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI TMS 유도체 343[(M-15)⁺];

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.76(t, 2H), 2.91(t, 2H), 3.19(m, 4H), 3.72(t, 2H), 3.86(t, 2H), 7.15-7.3(m,5H).

c) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로판아미드

DMF(25ml)중의 7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드(1.62g) 및 b) 단계에서 얻은 물질(1.75g)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.70ml), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.98g) 및 마지막으로 디시클로헥실카르보디이미드(1.49g)을 첨가하였다. 전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙초산(0.1ml)을 첨가하고 교반을 15분 동안 계속하였다. DMF를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)와 함께 슬러리화하였다. 현탁된 디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하였다. 여액을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 감압 하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻었으며 이를 95 : 5 디클로로메탄 : 에탄올을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물(1.89g, 71%)을 얻었다.

융점 : 142-144°;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 479[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.50(m,2H), 2.61(t,2H), 2.81(t,2H), 3.2-3.4(brm, 6H+D₂O), 3.64(t,2H), 3.75(t,2H), 6.70(d,1H), 6.80(d,1H), 7.15-7.30(m,5H), 8.14(t,1H), 10.0(brs, 1H), 11.5(s,1H);

C₂₂H₂₆N₂O₆S₂에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;55.03, H;5.55, N;5.90, S;13.07

이론치(%) : C;55.21, H;5.48, N;5.85, S;13.39

d) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

보란-테트라히드로푸란 용액(THF 중의 1.0M, 15ml)을 건조 테트라히드로푸란(100ml)중의 c)단계에서 얻은 생성물(2.06g)의 교반 용액에 적가하였다. 박층 크로마토그래피가 출발 물질이 더 이상 남아있지 않음을 나타낼때까지 반응물을 불활성 대기 하에서 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올(3.5ml)을 첨가하였다(주의 요!). 반응물을 추가로 30분 동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올(100ml)중에 용해하고 여기에 진한 염산(비중 1.18, 0.75ml)을 첨가하였다. 이것을 30분 동안 환류시켰다. 냉각시키고 감압 하에 메탄올을 제거하여 오일상 잔류물을 얻었으며, 이를 에테르로 배산시켰을 때 담황색 고상물로서 조 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물의 일부를 용출제로서 메탄올 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 예비 역상 HPLC로 정제하였다. 최종적으로 소량의 에탄올 중에 용해하고, 건조 에테르성 염산으로 처리한 후 용매를 제거하여 염산염 염을 제조함으로써 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.89(m,2H), 2.90(q,2H), 3.49-3.60(m,6H), 4.05(s,2H), 7.21-7.30(m,5H).

b) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-벤조티아졸-7-일]에틸]-2-[3-[2-페닐에톡시]프로폭시]아세트아미드

실시예 1c)에 명시된 일반적인 방법에 따라 부제 화합물을 제조하였다.

융점 : 150-151°;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 431[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.73(m,2H), 2.63(t,2H), 2.79(t,2H), 3.2-3.4(brm, 6H+D₂O), 3.54(t,2H), 3.76(brs, 2H), 6.69(d,1H), 6.79(d,1H), 7.16-7.29(m,5H), 8.12(t,1H), 9.92(s, 1H), 11.61(s,1H);

C₂₂H₂₆N₂O₅S₂에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;60.90, H;6.02, N;6.40, S;6.91

이론치(%) : C;61.37, H;6.09, N;6.51, S;7.45

c) 4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로폭시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 1d)에서 서술된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.

융점 : 159-160°;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 417[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.75(t,2H), 2.79(t,2H), 2.87(t,2H), 3.12(m, 4H), 3.45(m,4H+D₂O), 3.58(m,4H), 6.77(d,1H), 6.85(d,1H), 7.18-7.27(m,5H), 8.99(brs, 2H), 10.16(s,1H), 11.8(brs,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₄S. HCl에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;58.33, H;6.54, N;6.37, S;6.79, Cl;7.96

이론치(%) : C;58.33, H;6.23, N;6.18, S;7.08, Cl;7.83

[실시예 3]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로판니트릴

디클로로메탄(100ml) 및 물(100ml)중의 3-(2-페닐에톡시)에탄올(8.0g, Can. J. Chem., 1974, 52, 888에 기재되어 있는 일반적인 방법에 따라 2-페닐메틸-1,3-디옥솔란으로부터 제조함), 3-브로모프로판니트릴(5.6ml), 수산화나트륨(50g) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.5g)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 묽은 염산 수용액 및 물으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 1 : 1의 에테르 : 석유 에테르9비점 60-80°)를 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물(9.84g, 90%)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI 219(M)⁺;

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.55(t,2H), 2.90(t,2H), 3.61-3.74(m,8H), 7.18-7.36(m,5H).

b) 3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로판올

디이소부틸암모늄 히드라이드(3.3ml, 톨루엔 중의 1.5M)를 테트라히드로푸란 중의 a) 단계에서 얻은 3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로판니트릴(1.0g)의 냉각(0°)교반한 용액에 적가하였다. 30분 후 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 물 및 10% 염산 수용액을 주의하여 첨가하고 반응물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 수회 추출하고 합한 에테르 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄),감압하에 증발시켜 황색 오일의 부제 화합물을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

c) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

시아노수소화붕소 나트륨(0.333g)을 메탄올(180ml)중의 b)단계에서 얻은 3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로판올(2.2g), 6% 아세트산 수용액(2ml) 및 7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드(2.05g)의 교반 용액에 첨가하였다. HPLC 분석이 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진한 수산화 암모늄 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 감압 하에 메타올을 제거하여 조 생성물을 얻었다. 용출제로 클로로포름 중의 메탄올을 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피하고, 용출제인 메탄올 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중에서 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 최종적으로 염산염 염을 형성시켜 백색 고상물의 표제 화합물을 얻었다.

융점 : 186-190°;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 417[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.80-1.88(m,2H), 2.78-2.86(m,4H), 2.97(t,2H), 3.09(t, 2H), 3.46(t,2H), 3.47-3.58(m,4H), 3.60(t,2H), 6.76(d,1H), 6.88(d,1H), 7.16-7.29(m,5H), 8.70(brs, 2H), 10.13(s,1H), 11.76(brs,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₄S. HCl.1.42 H₂O에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;55.24, H;5.98, N;5.92, S;6.36, Cl;7.35

이론치(%) : C;55.20, H;6.41, N;5.88, S;6.70, Cl;7.41

[실시예 4]

4-히드록시-7-[2-[2-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 2-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]아세트산

수소화 나트륨(오일 중의 60% 분산액, 0.86g)을 석유 에테르로 수회 세척하고 테트라히드로푸란(5ml)중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 테트라히드로푸란(10ml)중의 2-[2-페닐에톡시]에탄올(1.5g, Can. J. Chem, 1974, 52, 888에 기재되어 있는 일반적인 방법에 따라 2-페닐메틸-1,3-디옥솔란으로부터 제조함)의 용액을 적가하고 혼합물을 15분 동안 55°로 가열한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(5ml)중의 클로로아세트산(0.85g)을 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반을 계속하였다. 감압 하에 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 중탄산 나트륨 포화 수용액과 디에틸 에테르에 분배시켰다(에테르 층을 버렸다). 분리된 수성층을 묽은 염산 수용액을 사용하여 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 증발시켜 엷은 갈색 오일(1.48g)을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 1 : 1의 에테르 : 석유 에테르(비점 60-80°)를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하여 부제화합물(1.07g)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.94(t,2H), 3.49-3.82(m,6H), 4.16(s,2H), 7.18-7.34(m,5H).

b) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-2-[2-[2-페닐에톡시]에틸]아세트아미드

이 화합물은 실시예 1c)에 명시된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 417[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.61(t,2H), 2.79(t,2H), 3.31(m,6H), 3.60(t, 2H), 3.82(s,2H), 6.69(d,1H), 6.79(d,1H), 7.15-7.29(m,5H), 7.72(t, 1H), 9.91(brs,1H), 11.61(brs,1H);

c) 4-히드록시-7-[2-[2-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

이 화합물은 실시예 1d에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.

융점 123℃;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 403[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.78(t,2H), 2.85(t,2H), 3.09(m,4H), 3.56(m, 6H), 3.65(t,2H), 6.77(d,1H), 6.83(d,1H), 7.08-7.29(m,5H), 9.00(s, 2H), 10.15(s,1H), 11.69(s,1H);

C₂₁H₂₆N₂O₄S. HCl(HCl 0.18몰 초과)에 대한 원소 분석 :

실측치(%) : C;56.62, H;6.15, N;6.43, Cl;9.40

이론치(%) : C;56.62, H;6.14, N;6.29, Cl;9.37

[실시예 5]

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필티오]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 3-메르캅토프로판올

물 100ml중의 티오우레아 36g의 용액을 3-브로모프로판올 33ml과 혼합하고 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 약간 냉각시키고 10% 수산화나트륨 수용액(190ml)을 첨가하였다. 환류하에서 혼합물을 다시 추가 3시간 동안 가열하고, 냉각되도록 두고 실온에서 17시간 동안 방치하였다. 진한 황산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 4로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄)감압하에서 농축시켜 황색 액체로서 조생성물을 얻었다. 증류하여 부제 화합물(14.67g)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI 92(M)⁺;

¹H NMR(CDCl₃)δ : 14.0(m,1H), 1.91(m,3H), 2.63(q,2H), 3.75(t,2H).

b) 2-페닐메틸-1,3-옥사티안

톨루엔 200ml중의 단계 a)에서 얻은 티올(14.67g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1g 및 페닐아세트알데히드 18.3ml을 첨가하였다. 딘 엔 스타크(Dean and Stark)장치를 사용하여 반응 혼합물을 환류시켰다. 적당량의 물을 회수한 후에 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(K₂CO₃). 조생성물을 증류하여(비점 100-110℃/0.3밀리바아) 황색 액체(19.65g)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI 194(M⁺);

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.66(d,1H), 1.95(m,1H), 2.7(m,1H), 2.94(m,2H), 3.10(m,1H), 3.53(t,1H), 4.14(d,1H), 4.90(t,1H), 6.69-7.32(m,5H).

c) [3-[2-페닐에톡시]프로판티올

액체 암모니아 500ml에 칼슘편 3.5g을 조금씩 첨가하고 10분 동안 격렬히 교반하였다. 에테르 7ml중의 단계 b)에서 얻은 티오아세탈 10g을 7분 동안 암청색 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 비등이 멈출때까지 염화암모늄으로 퀀칭하였다. 질소하에서 하룻밤 퍼징(puring)하여 과잉의 암모니아를 증발시켰다. 묽은 10% 염산수용액을 사용하여 잔류 고체를 pH1 내지 2로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축하여 부제 화합물 8.29g을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI 196(M⁺);

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.29(d,1H), 1.86(m,2H), 2.56(q,2H), 2.87(t,2H), 3.49(t,2H), 3.64(t,2H), 6.97-7.31(m,5H).

d) 2-[3-[2-페닐에톡시]프로필티오]아세트산

수산화나트륨(60%, 3.38g)을 석유 에테르로 세척하고 0℃의 디메틸포름아미드(5ml)중에 현탁시켰다. 디메틸포름아미드(10ml중의 8.29g)중의 단계 c)에서 얻은 티올의 용액을 적가하였다. 0 내지 8℃에서 디메틸포름아미드(15ml)중의 브로모아세트산(5.88g)의 용액을 적가하며 2시간 동안 교반을 계속하였다. 디메틸포름아미드 추가량(20ml)을 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 실온에서 17시간 둔 후, 감압하에 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 디에틸에테르에 분배하였다(에테르 층을 버렸다). 수층을 분리하고, 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로 1 : 1의 석유 에테르(비점 60-80℃); 에테르를 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피하여 부제 화합물(7.10g)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.86(m,2H), 2.70(t,2H), 2.87(t,2H), 3.21(s,2H), 3.51(t,2H), 3.63(t,2H), 7.17-7.30(m,5H), 9.74(s,1H).

e) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-2-[3-[2-페닐에톡시]프로필티오]아세트아미드

7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드를 사용하고 실시예 c)에 명시된 방법을 사용하여 조 생성물을 제조하고 용출제로서 9 : 1의 디클로로메탄 : 에탄올을 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피 정제하여 부표제 화합물(1.08g)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 447[(M+H)⁺;

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.70(m,2H), 2.65(t,2H), 2.67(t,2H), 2.78(t, 2H), 3.05(s,2H), 3.28(q,2H), 3.41(t,2H), 3.53(t,2H), 6.71(d,1H), 6.83(d,1H), 7.15-7.43(m, 5H), 8.05(s,1H), 9.9(s,1H), 11.62(s,1H).

f) 4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필티오]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 1d)에 명시된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출제로서 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 메탄올을 사용하여 역상 HPLC에 의해 조생성물을 정제하였다.

융점 209-211°

질량 스펙트럼 : FAB+ve 433[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.82(m,2H), 2.62(m,4H), 2.87(m,4H), 2.93(m, 2H), 3.16(m,2H), 3.53(t,2H), 3.65(t,2H), 6.83(d,1H), 6.94(d,1H), 7.26-7.37(m,5H), 9.02(s, 2H), 10.21(s,1H), 11.83(s,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₃S₂HCl(H₂O 0.46몰 초과)에 대한 원소 분석 :

측정치(%) : C;55.36, H;6.35, N;6.12, Cl;13.30

이론치(%) : C;55.36, H;6.32, N;5.87, Cl;13.41

[실시예 6]

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]아세트산

실시예 1b)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 2-[3-[2-페닐에톡시]프로판티오]아세트산(실시예 5d)로부터 부표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 287[(M+H)⁺];

¹H NMR CDCl₃δ : 2.12(m,2H), 2.87(t,2H), 3.41(t,2H), 3.58(t, 2H), 3.67(t,2H), 3.97(s,2H),7.00-7.43(m,5H), 8.79(s, 1H).

b) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]아세트아미드

실시예 1c)에 명시된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 용출제로 9 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올 사용하여 실리카 상에 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 479[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.92(q,2H), 2.62(t,4H), 2.81(t,2H), 3.27(m, 4H), 3.49(t,2H), 3.58(t,2H), 4.04(s,2H), 6.70(d,1H), 6.83(d,1H), 7.17-7.29(m,5H), 8.47(t, 1H), 9.96(s,1H), 11.66(d,1H);

c) 4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 1d)에 명시된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로서 0.1% 0.1% 트리플루오로아세트산 메탄올을 사용하여 역상 HPLC에 의해 조생성물을 정제하였다.

융점 217-220℃

질량 스펙트럼 : FAB+ve 465[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.91(quin,2H), 2.81(t,2H), 2.87(t,2H), 3.20(m, 4H), 3.34(t,2H), 3.51(t,2H), 3.57(q,4H), 6.77(d,1H), 6.86(d,1H), 7.17-7.31(m,5H), 9.27(s, 2H), 10.15(s,1H), 11.77(s,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₅S₂HCl에 대한 원소 분석 :

측정치(%) : C;52.57, H;6.05, N;5.73, S;12.61

이론치(%) : C;52.73, H;5.83, N;5.59, S;12.79

[실시예 7]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-3-[2-[2-페닐에톡시]에틸티오]프로판아미드

실시예 1c)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다. 실시예 1a)의 화합물 사용.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 447[(M+H)⁺]

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.26-2.33(t,2H), 2.54-2.72(m,6H), 2.75-2.83(t,2H), 3.19-3.28(q, 2H), 3.50-3.63(2xt, 4H), 6.68(d,1H), 6.78(d,1H), 7.15-7.3(m,5H), 7.95(t,1H), 9.89(s,1H), 11.60(brs,1H).

b) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 1d)에 명시된 일반적인 방법에 사용하여 부표제 화합물을 제조하였다.

융점 211-213℃

질량 스펙트럼 : FAB+ve 433[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.85(m,2H), 2.59(t,2H), 2.65(t,2H), 2.81(t,2H), 2.85(t,2H), 2.97(t,2H), 3.08(m,2H), 3.56(t,2H), 3.61(t,2H), 6.76(d,1H), 6.87(d,1H),7.17-7.30(m,5H), 8.9(brs,2H), 10.14(s,1H), 11.76(s,1H);

C₂₂H₂₈N₂O₃S₂HCl에 대한 원소 분석 :

측정치(%) : C;56.49, H;6.40, N;6.12, S;13.78, Cl;7.98

이론치(%) : C;56.33, H;6.23, N;5.97, S;13.67, Cl;7.56

[실시예 8]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 4-메틸벤젠술포네이트

a) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온

실시예 1의 표제 화합물(4.9g)의 수용액(520ml)을 과량의 탄산 수소 나트륨 수용액과 혼합하였다. 유리 염기를 클로로포름을 추출하고 합한 추출물로 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 클로로포름을 감압하에 제거하여 융점이 69-70℃인 부제 화합물을 회백색 고형물(4.22g, 91%)로서 얻었다.

b) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 4-메틸벤젠술포네이트

유리 염기 일부를 메탄올 중에 용해하고 4-메틸벤젠술폰산 1몰 당량을 첨가하였다. 용액을 감압하에 증발시키고 수거한 고형물을 재결정(메탄올/물)하여 융점이 170-170℃인 표제 화합물을 백색 침상물로서 얻었다.

[실시예 9]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 헤미숙시네이트

숙신산을 사용하고 실시예 8a) 및 b)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 제조하는데 메탄올/물로부터 재결정하여 융점이 182-183℃인 표제 화합물을 광택성 백색 플레이트로서 얻었다.

[실시예 10]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 헥사노에이트

헥산산을 사용하고 실시예 8a) 및 b)에 명시된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 메탄올/물로 부터 재결정하여 융점이 131-132℃인 표제 화합물을 백색 침상물로 얻었다.

[실시예 11]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 타르트레이트

타르타르산을 사용하고, 실시예 8a) 및 b)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 융점이 158-162℃인 표제 화합물을 제조하였다(메탄올/물로부터 재결정).

[실시예 12]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 1-히드록시-2-나프토에이트(크시나포에이트)

1-히드록시-2-나프토산을 사용하고 실시예 8a) 및 b)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 융점이 176-177℃인 표제 화합물을 백색 침상물로서 얻었다(메탄올/물로부터 재결정).

[실시예 13]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2-아미노페닐]에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 이염산염

a) 메틸 3-[2-[2-[2-니트로페닐]에톡시]에틸술포닐]프로파노에이트

진한 질산(3.25ml)을 트리플루오로아세트산 중의 메틸 3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로파노에이트(15.12g)(실시예 1b)에 명시된 방법에 의해 제조된 산으로 부터 제조함)의 교반 냉각(얼음/염) 용액에 반시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켜 이성질체인 메틸 3-[2-[2-[니트로페닐]-에톡시]에틸술포닐 프로파노에이트의 조 혼합물을 얻었다. 용출제로서 1 : 1의 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 정상 예비 HPLC에 의해 부제 화합물을 다른 이성질체로부터 분리시켰다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.80-2.84(t,2H), 3.17-3.24(m,4H), 3.32-3.36(m,2H), 3.71-3.78(m, 2H), 3.84-3.87(t,2H), 7.36-7.41(m,2H),7.54(t,1H), 7.91(d, 1H).

b) 3-[2-[2-[2-니트로페닐]에톡시]에틸술포닐]프로판산

리튬 금속(0.59g)을 메탄올(200ml)에 용해시켰다. 물(100ml)을 첨가하고 나서 메탄올(50ml)중의 단계 a)에서 얻은 화합물(6.05g)을 냉각(얼음/염) 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 물로 희석시켰다. 염기성 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고(에틸 아세테이트를 버렸다), pH를 2로 조정하고(진한 염산), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출액을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 용출제로서 9 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하여 실리카상에서 프래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 얻었다.

질량 스펙트럼 : TS 349[(M+NH₄)⁺];

c) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-3-[2-[2-[2-니트로 페닐]에톡시]에틸술포닐]프로판아미드

부제 화합물은 7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-(3H)-온 브롬화수소산염 및 단계 b)에서 얻은 생성물을 사용하고 실시예 1c)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 제조하며 용출제로서 클로로포름 중의 6% 에탄올을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 얻었다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 524[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.5(m,4H), 2.60(t,2H), 3.09(t,2H), 3.24(m,4H), 3.68(t,2H), 3.74(t,2H), 6.70(d,1H), 6.80(d,1H), 7.47(t,1H), 7.55(d,1H), 7.62(t, 1H), 7.91(d,1H),8.14(t,1H), 9.91(s,1H), 11.62(s,1H)

d) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸]-7-일]에틸]-3-[2-[2-[2-아미노페닐]에톡시]에틸술포닐]프로판아미드

히드라진 수화물(10ml)을 새로이 세척한 라니 니켈, 단계 c)에서 얻은 화합물(2.21g) 및 에탄올(50ml)의 교반 현탁액에 적가하였다. 반응이 완결된 후 라니 니켈을 여과 제거(주의 : 화염 발생의 위험이 있음)하고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 물 및 디클로로메탄올이 분배시키고 수성 층을 디클로로메탄 일부를 사용하여 더 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 494[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.4-2.8(t,8H), 3.2-3.4(m,6H), 3.58(t,2H), 3.76(t,2H), 6.46(t,1H), 6.59(d,1H), 6.70(d,1H), 6.80(d,1H), 6.86-6.93(m,2H), 8.16(t,1H), 9.93(brs,1H), 11.63(s,1H).

e) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2-아미노페닐]에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 이염산염

단계 d)에서 얻은 생성물을 사용하고 실시예 1d)에 명시된 일반적인 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 생성물을 용출제로서 0.1% 수성 트리플루오로 아세트산 중 아세토니트릴을 사용하여 예비 역상 HPLC에 의해 정제하였다.

융점 65℃(연화점);

질량 스펙트럼 : FAB+ve 480[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.00-2.08(m,2H), 2.8-3.3(m,10H), 3.39-3.45(m,2H), 3.71(t,2H), 3.81(t,2H), 4.5(brs,3H), 6.77(d,1H), 6.89(d,1H), 7.28-7.36(m,4H), 9.04(brs,2H), 10.15(s,1H), 11.6(s,1H).

[실시예 14]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[4-니트로페닐]에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) N-[2-[4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸]-3-[2-[2-[4-니트로페닐]-에톡시]에틸술포닐]프로판아미드

7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드 및 3-[2-[2-[4-니ㅡ로페닐]에톡시]에틸술포닐]프로판산[실시예 13a)]를 사용하고 실시예 1c)에 명시된 일반적 방법에 따라서 용출제로서 디클로로메탄 중 8% 에탄올을 사용하여 실리카상에 크로마토그래피로 정제한 후 부제 화합물을 얻었다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 524[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.45(t,2H), 2.60(t,2H), 2.97(t,2H), 3.2-3.4(m,6H), 3.69-3.77(m,4H), 6.70(d,1H), 6.80(d,1H), 7.53(d,2H), 8.12(d,3H), 9.91(brs,1H), 11.6(brs,1H).

b) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[4-니트로페닐]-에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-(3H)-온 염산염

실시예 1d)에 명시된 일반적 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 조반응 생성물을 용출제로서 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴을 사용하여 예비 역상 HPLC로 정제하여 융점 75-78℃인 생성물을 얻었다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 510[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 2.01(quin,2H), 2.83(t,2H), 2.98(t,4H), 3.12(t,4H), 3.39(t,2H), 3.70-3.79(m,4H), 6.76(d,1H), 6.88(d,1H), 7.55(d,2H), 8.16(d,2H), 8.83(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.76(s,1H).

[실시예 15]

7-[2-[2-[3-[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) [2-[4-플루오로페닐]에틸 알릴 에테르

2-[4-플루오로페닐]에탄올(7.0g)을 DMF 50ml중의 교반한 수소화나트륨(비점 60-80℃ 석유 에테르로 미리 세척한 오일 중의 60% 분산액) 1.25g의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 브롬화 알릴 6.0g을 서서히 첨가하고, 전체 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에테르에 분배시켰다. 수성층을 에테르로 더 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 에테르를 감압하에 제거하여 무색 오일로서 조 부제 화합물(8.7g, 96%)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : EI 180(M⁺);

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.9(t,2H), 3.6(t,2H), 4.0(t,2H), 5.2(m, 2H), 5.9(m,1H), 6.95(m,2H),7.2(m,2H).

이 반응을 5배 규모에서 성공적으로 반복하였다.

b) 2-[3-[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필티오]아세트산

실온에서 단계 a)에서 얻은 화합물(15g) 및 티오글리콜산(6.8ml)을 대기 중에 노출된 코니칼 플라스크에 넣어 2시간 동안 함께 교반한 후, 티오글리콜산(3.4ml)을 첨가하였다. 추가 1/3시간 동안 더 교반한 후, 반응을 완결시켰다. 조화합물을 용출제로 99 : 1의 디클로로메탄 : 아세트산을 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피시켜 무색 오일로서 부제 화합물(19.69g, 87%)을 얻었다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 273[(M+H)⁺];

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.87(m,2H), 2.71(t,2H), 2.85(t,2H), 3.31(d,2H), 3.51(t,2H), 3.65(t,2H), 6.98(m,2H), 7.18(m,2H).

c) 2-[3-[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필술포닐]아세트산

물 500ml중의 탄산수소칼륨 150g의 용액을 20분 동안에 걸쳐 물(50ml)중의 교반한 단계 b)에서 얻은 산(39.5g)의 혼합물에 첨가하였다. OXONE^TM(400ml중의 278g)의 수용액을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 물(1L)을 첨가하고, 전체를 에테르로 추출하였다(비산성 화합물을 제거하기 위해). 이어서, 수성층을 20% 황산 수용액으로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 에테르층을 합하고, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 농축시켜 연황색 오일(41.7g)을 얻었다. 오일을 방치하면 백색 고상물이 침전하였다. 이 고상물을 여과에 의해 제거하고, 1 : 1의 에테르 : 펜탄소량으로 세척하여 부제 화합물을 얻었다.

융점 47-48℃;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 305[(M+H)⁺];

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.12(m,2H), 2.84(t,2H), 3.32(m,2H), 3.58(t,2H), 3.65(t,2H), 4.00(s,2H), 6.98(m,2H), 7.16(m,2H), 8.80(brs, 1H).

d) N-[2-4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아조]-7-일]에틸]-2-[3[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필술포닐]아세트아미드

카르보닐 디이미다졸(1.94g)을 DMF(15ml)중의 단계 c)에서 얻은 산(3.64g)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반을 계속하였다. 이 용액에 이어서 7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드 3.48g을 첨가하고 트리에틸아민 1.7ml를 첨가하였다. 전체 혼합물을 밤새 방치하였다. 이어서 반응 혼합물을 10% 염산 수용액 및 에테르(각각 100ml)의 신속히 교반시킨 혼합물에 서서히 첨가하였다. 연황색 고상물이 점차적으로 침전하였고, 이를 여과시켜 제거하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 이로써 황갈색 물질의 부제 화합물을 얻었고, 후속 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.

질량 스펙트럼 : FAB+ve 497[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.91(m,2H), 2.61(t,2H), 3.30(m,4H), 3.48(t,2H), 3.56(t,2H), 4.03(s,2H), 6.70(d,1H), 6.82(d,1H), 7.10(t,2H), 7.28(m,2H), 8.46(t,1H), 9.95(s,1H), 11.66(s,1H).

e) 7-[2-[2-[3-[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 1d)에 명시된 일반적인 방법을 사용하고 단계 d)에서 얻은 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 생성물을 용출제로서 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중의 35% THF를 사용하여 예비 액상 HPLC시켜 정제하였다.

융점 240-245℃

질량 스펙트럼 : FAB+ve 483[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.91(m,2H), 2.80(t,2H), 2.85(t,2H), 3.14-3.21(m,4H), 3.24(2H+D₂O), 3.49(t,2H), 3.54(q,4H), 6.76(d,1H), 6.87(d,1H), 7.10(t,2H), 7.27(t,2H), 9.14(s,2H), 10.15(s,1H), 11.78(s,1H);

C₂₂H₂₇N₂FO₅S₂-HCl에 대한 원소 분석

측정치(%) : C;50.58, H;5.62, N;5.61, S;12.26

이론치(%) : C;50.91, H;5.44, N;5.40, S;12.36

[실시예 16]

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-[2-티에닐]에톡시]프로필티오]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

실시예 15c)의 산화에 실시예 1b)에 기재된 일반적인 방법을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 명시된 방법을 따라 2-티에닐에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.

융점 220-221℃;

질량 스펙트럼 : FAB+ve 471[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.90-1.98(m,2H), 2.53(m,2H), 2.85(t,2H), 3.03(t,2H), 3.16(m,2H), 3.25(m,2H), 3.37(m,2H), 3.53(m,2H), 3.60(t,2H), 6.76(d,1H), 6.88(m,2H), 6.94(m,1H), 7.33(dd,1H), 9.09(brs,2H), 10.14(s,1H), 11.78(brs,1H);

C₂₀H₂₆N₂O₅S₃-HCl에 대한 원소 분석

측정치(%) : C;46.67, H;5.51, N;5.68, S;18.42

이론치(%) : C;47.37, H;5.37, N;5.52, S;18.97

[실시예 17]

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2-피리딜]에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 염산염

a) 2-[2-[2-브로모에틸티오]에틸]-1,3-디옥솔란

건조 아세토니트릴 150ml중의 2-[2-[1,3-디옥솔란-2-일]에티닐티오]에탄올(13.6g, 수소화나트륨을 사용하여 메르캅토에탄올 및 2-[2-브로모에틸]-1,3-디옥솔란을 축합시켜 제조)의 교반시킨 냉각(<℃) 용액에 트리페닐포스핀(20g) 및 사브롬화탄소(38g)을 첨가하였다. 이 용액을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 실리카 상에 미리 흡수시켰다. 화합물을 용출제로서 10% 에틸아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 상에 플래시 크로마토그래피시켜 투명 오일의 부제 화합물(4.45g)을 얻었다. 화합물을 후속 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.

b) 2-[2-[2-[2-[2-피리딜]에톡시]에틸티오]에틸]-1,3-디옥솔란

단계 a)의 화합물 6.12g, 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 1g 및 2-피리딜에탄올 2.85ml를 기체 크로마토그래피 분석에 의해 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지 디클로로메탄 및 20% 수산화나트륨 수용액 각각 20ml와 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 오일을 얻었다. 이 화합물을 용출제로서 4 : 1의 아세트산에틸 : 석유 에테르(융점 60-80℃)를 사용하여 실리카겔 상에 플래시 크로마토그래피시켜 더 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물 0.770g을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 1.92(m,2H), 2.65(m,4H), 3.07(t,2H), 3.62(t,2H), 3.85(m,4H), 3.95(m,2H), 4.94(t,1H), 7.13(m,1H), 7.22(d, 1H), 7.60(td,1H), 8.53(d,1H).

d) 3-[2-[2-[2-피리딜]에톡시]에틸티오]프로판알

단계 b)의 화합물 0.850g을 80%의 포름산 10ml에 용해시키고, 실온에서 22시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 에테르 및 물에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 증발시켜 오일로서 부제 화합물(0.70g)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 2.69(m,4H), 2.87(t,2H), 3.06(t,2H), 3.64(t,2H), 3.85(t,2H), 7.13(td,1H),7.21(d,1H), 7.40(td,1H), 8.53(d,1H), 9.74(s,1H).

d) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2-피리딜]에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 이염산염

단계 c)에서 얻은 화합물(0.700g)을 메탄올(20ml)중에 용해시켰다. 이 용액에 7-[2-아미노에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드 0.655g, 나트륨 시아노보로히드라이드(0.100g) 및 6%의 아세트산 수용액(pH를 6으로 조정함)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진한 수산화암모늄 용액을 첨가하여 염기성을 만들었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 화합물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 메탄올을 사용하여 실리카 상에 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 생성된 분획을 합하고 용출제로서 0.1%의 트리플루오로아세트산 수용액 중의 아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC시킴으로써더 정제한 후, 염산염을 제조하여 표제 화합물의 순수 샘플을 얻었다.

융점 50-60℃(연화점);

질량 스펙트럼 : FAB+ve 434[(M+H)⁺];

¹H NMR(D₆-DMSO)δ : 1.86(m,2H), 2.55(t,2H), 2.62(t,2H), 2.88(m,2H), 2.91(m,2H), 2.95(m,2H), 3.28(t,2H), 3.58(t,2H), 3.85(t,2H), 6.78(d,1H), 6.88(d,1H), 7.85(t,1H), 7.96(d,1H), 8.45(t,1H), 8.78(d,1H), 9.17(brs,2H), 110.17(brs,1H), 11.78(brs,1H);

C₂₁H₂₇N₃O₃S₂-2HCl 1.5H₂O에 대한 원소 분석

측정치(%) : C;47.69, H;6.08, N;7.79, S;10.88, Cl;12.84%

이론치(%) : C;47.27, H;6.05, N;7.88, S;12.02, Cl;13.29%

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.

상기 식에서,

X 및 Y는 독립적으로 -S(O)_n- 또는 -O-를 나타내고,

n은 0,1 또는 2를 나타내고,

p,q 및 r은 독립적으로 2 또는 3을 나타내고,

Z는 할로겐, -OR¹, -NO₂또는 -NR²R³로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 피리딜 또는 티에닐기를 나타내고,

R¹,R²및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, Z가 페닐인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, r이 2인 화합물.
제1항 또는 2항에 있어서, p+q가 5인 화합물.
제1항 또는 2항에 있어서, Y가 O인 화합물.
제1항 또는 2항에 있어서, X가 -S- 또는 -SO₂인 화합물.
4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로폭시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[2-[2-[2-페닐에톡시]에톡시]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필티오]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-페닐에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2-아미노페닐]에톡시]에틸아미노]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[4-니트로페닐]에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

7-[2-[2-[3-[2-[4-플루오로페닐]에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,

4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-[2-티에닐]에톡시]프로필티오]에틸아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 또는

4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-[2- 피리딜]에톡시]에틸티오]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온인 일반식(I)의 화합물, 또는

이들 중의 어느 하나의 제약상 허용되는 염.
하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 알킬화제로 알킬화하고, 필요한 경우 얻어진 일반식(I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z III

상기 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기를 나타낸다.
하기 일반식(Va)의 화합물.

상기 식에서 p, q, r, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 염산염 형태인 화합물.
4-히드록시-7-[2-[2-[3-[2-페닐에톡시]프로필술포닐]에틸아미노]에틸-1,3-벤조티아졸-2(3H-온의 염산염인 화합물.
하기 일반식(II)의 화합물을 환원제 존재 하에서 하기 일반식(IV)의 화합물로 알킬화하고, 필요한 경우 얻어진 일반식(I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

O=CH-(CH₂)_(p-1)-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z IV

상기 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식(V)의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 필요한 경우 얻어진 일반식(I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

상기 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Va)의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 필요한 경우 얻어진 일반식(I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

상기 식에서, p, q, r, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.