PL170513B1

PL170513B1 - Method of obtaining novel derivatives of 3-amino quinuclidine

Info

Publication number: PL170513B1
Application number: PL92301418A
Authority: PL
Inventors: Fumitaka Ito; Toshihide Kokura; Masami Nakane; Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1996-12-31
Also published as: AU658898B2; FI935134A; DE69232334D1; PT100514A; BR9206044A; HUT65771A; DK0585328T3; PL171921B1; RU2092486C1; NZ272941A; NZ242880A; EP0585328A1; WO1992020676A1; ES2168260T3; NO934195D0; ZA923773B; CA2109415A1; IL101960A0; KR100246065B1; IE921662A1

Abstract

1 . Sposób w ytw arzania now ych pochodnych podstawionej 3-am mochinuklidyn y o w zorze I wzó r ( I) w k tó rym W o zn acza Y lub X (C H 2), Y o zn a cz a ew e n tu a ln ie p o d staw ion y (C 1-C 6 )a lk il, ew e n tu a ln ie p o d staw io n y (C 1-C 6 )alken yl lub e w e n tu a ln ie p o d staw io n y ( C 1-C8)c y k lo a lk il, X o zn acza ew entualnie podstaw ion y ( C 1-C 6 )a lk o k sy l, C O N R 1R 2, C O 2R 1, C H R 1O R2, C H R 1N R 2R 1, C O R 1, C O N R 1O R 2 lub ew en tualnie pod staw io n y aryl, przy czym w sp om n ian y aryl je st w y b ra n y sposród fenylu, naftylu, p iryd ylu , ch in olilu , tienylu, furylu, fen o k syfen ylu , o k sazo lilu , tetrazolilu, tiazolilu, im idazolilu i p irazolilu, a n je st liczb a calko w ita od zera do 6, kazdy A r1, A r2 i A r 3 ozn acza n iezaleznie ew en tualnie podstaw io n y aryl, przy czym w sp om n ian y aryl je s t w ybran y spos ród fenylu, naftylu, p iryd ylu , ch in olilu, tien ylu, furylu, fen o ksyfen ylu , o ksazo lilu , tetrazolilu, tiazolilu, im idazolilu i p irazolilu, a R 1, R 2 i R 3 sa w ybrane n iezaleznie sposród w odoru, ew en tualnie podstaw ion ego (C 1-C6)alkilu, ew entualnie podstaw ion ego (C 1-C 6 )alkoksylu lub ew entualnie podstaw ion ego (C 1-C8)cyk lo alk ilu , ew entualnie p odstaw ion ego arylu, przy czym w sp om n ian y aryl je s t w y b ra n y sposród fenylu, naftylu, piryd ylu , ch in o lilu, tien ylu, f urylu, fen o k syfen ylu , o k sazo lilu , tetrazolilu, tiazolilu, im idazolilu i p irazolilu o raz ew en tualnie podstaw ionych grup (C1 -C 6 )h etero cykh czn ych , przy czym w sp om n ian e grupy h eterocykliczn e sa w ybran e z pirohdyno, piperyd yn o, m orfolino, piperazyn ylo i tiam orfolin o, i w których podstaw niki poprzednich grup podstaw ion ej a lk ilo w ej, a lk en ylo w ej, cy k lo a lk ilo w e j i alk o k sylo w ej sa w ybrane n iezaleznie z ch loro w ca, grupy nitrow ej, am inow ej, ( C 1-C 4 )a lk ilo w e j, (C 1-C 4 )a lk o k sy lo w e j, tr iflu o ro m etylo w ej i triflu o rom eto ksylo w ej, i w których podstaw n iki poprzednich grup podstaw ion ych h etero cykliczn ych sa p rzylaczon e do atomu tlenu lub azotu w pierscieniu i sa n iezaleznie w ybran e z tlenu i (C 1-C 4 )alkilu , i w których podstaw n iki podstaw ion ych grup A r 1 sa n iez a leznie w ybran e z ( C 1 G 6 )alkilu ew en tualn ie po d staw io n ego od 1 do 3 atom ów ch lo ro w ca, (C 1-C6)alko ksylu , ew en tualnie po d staw ion ego od 1 do 3 atom ów ch loro w ca grupam i ( C 1-C6)a lk ilo su lfin ylu , (C 1-C 6 alken ylu , ( C 1-C 6)alkilotio, (C 1-C 6 )a lk ilo su lfo n ylu , (C 1-C 6)a lk ilo su lfo n y lo a m in o i d i-(C 1-C6)a lk ilo am ino, w której je d n a lub ob ie gru p y a lk ilo w e m oga b yc ew en tualnie podstaw ione grupa (C 1- G 6 )a lk ilo su lfo n ylo w a lub (C 1-C6)a lk i lo su lfin y lo w a , i w których podstaw niki podstaw ion ych grup A r2 i A r 3 sa w ybrane n iezaleznie z (C 1-C 4)alkilu, (C 1-C4)alkoksylu, (C 1-C4)alkilotio, (C1-C4)alkilosulfinylu, di-(C 1-C4)alkiloamino, trifluorom etylu i trifluorom etoksylu, i w których podstaw niki po dstaw ion ych grup (C 1-C 6)hetero cy k licz n y ch sa w ybran e n iezaleznie z tlenu i ( C 1 -C 4 )alkilu , pod w arunkiem , ze je ze li Y ozn acza n iepodstaw iony (C 1-C6)alkil, niepodstaw iony (C2-C 6 )alken yl lub n iepodstaw iony (C 3 -C 8 )cyk lo alk il, albo Y je s t podstaw iony ( C 1 -C4)alkilem , to jest on p rzylaczo n y do pozycji 4- lub 6- pierscien ia ch in u klid yn y, przy czym azot tego pierscien ia od pow iad a pozycji 1, natom iast a rylo am in o w y lan cuch boczny jest prz y laczony do pierscien ia ch in u klid yn y w p ozycji 3, lub ich dopuszczaln ej farm aceutycznie soli, z n a m ien n y ty m , ze zw ia z ek o w zorze II, w którym W , A r 2 i A r 3 m aja w y z e j podane zn aczen ie, p o ddaje sie reak cji ze z w iazk iem o w zo rze A r 1C H O , w którym A r 1 ma w y ze j podane zn aczen ie, w o b ecn o sci cz y n n ik a red u ku jacego PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny, mających zastosowanie w dziedzinie chemii medycznej. Bardziej szczegółowo, jest on związany ze sposobem wytwarzania 3^^mii^<^^l^ii^i^l<lidyn, wliczając ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, które mają szczególną wartość ze względu na ich zdolność do antagonizowania substancji P. Związki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo jelitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, astmy, bólu i migreny

E.J. Warawa w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 3,560510 ujawnił pewne 3-amino2-benzhydrylochinuklidyny jako użyteczne czynniki diuretyczne z odpowiednimi, niepodstawionymi związkami 3aienz\yoiumtHowymi, będącymi związkami pośrednimi dla nich. Dodatkowo, E.J. Warawa i wsp. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 18, str 587 (1975) rozszerzył tę pracę na inne związki z tych serii, w których ugrupowanie 3-aminowe jest etyloammo, β-aenyloetyloamino, β-izopropytoamino lub 2-furyloamizυ.

Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykminy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita), i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej przez D.F. Vebera i wsp w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 4 680 286. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio, uczestniczy w przenoszeniu bólu

170 513 lub migreny [patrz B.E B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takichjak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w zaburzeniach żołądkowo jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takichjak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna ltd. (patrz D Regoli w Trends in Cluster Headache, wydany przez F. Sicuten i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).

W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia substancji podobnych do peptydów, które są antagonistami dla substancji P i innych peptydów tachykmrny, żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione wyżej. Podobieństwo tych substancji do peptydów czyni je zbyt nietrwałymi z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki lecznicze do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty wytwarzane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc dużo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż znane ze stanu techniki czynniki peptydopodobne.

Pochodne chinuklidyny i pokrewne im związki, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P, są powoływane w zgłoszeniu patentowym PCT/US89/05338.

Sposób wytwarzania podstawionych chinuklidyn o wzorze I

w którym W oznacza Y lub X(CN2)n, Y oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-C6)alkil, ewentualnie podstawiony (C2-C6) alkenyl lub ewentualnie podstawiony (C3 -Cs)cykloalkil, X oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-C6)alkoksyl, CONr1r2, C02RI cHrIoR², CHR NR R , COR , CoNr1or2 lub ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a n jest liczbą całkowitą od zera do 6, każdy Ar , Ar i Ar oznacza niezależnie ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a Ri R² i R³ są wybrane niezależnie spośród wodoru, ewentualnie podstawionego (Ci-C6)alkilu, ewentualnie podstawionego (CiC6)alkoksylu lub ewentualnie podstawionego (C3-Cs)cykloalkilu, ewentualnie podstawionego arylu, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, oraz ewentualnie podstawionych grup (C1-C5)heterocykiicznych, przy czym wspomniane grupy heterocykliczne są wybrane z pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazynylo i tiamorfolino, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionej alkilowej, alkenylowej, cykloalkilowej i alkoksylowej są wybrane niezależnie z chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-Cąjalkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, trifluorometylowej i trifluorometoksylowej, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionych heterocyklicznych są przyłączone do atomu tlenu lub azotu w pierścieniu i są niezależnie wybrane z tlenu i (C1-C4)alkilu, i w których podstawniki podstawionych grup Ar ¹ są niezależnie wybrane z (Ci-C6)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, (Ci-C6)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 atomów chlorowca, grupami (Ci-C6)alkoksylu ewentualnie podstawionego od ido 3 atomów chlorowca, grupami (Ci-C6)alkilosulfinylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkilotio, (Ci-C6)alkilo170 513 sulfonylu, (Ci-C6)alkilosulfonyloamino i di-(Ci-C6)alkiloamino, w której jedna lub obie grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione grupą (C1-Có)alkilosulfonylową lub (C1-C6)alkilosulfinylową, i w których podstawniki podstawionych grup Ar i Ar są wybrane niezależnie z (C1-C4)alkilu, (C1-C4)alkoksylu, (C1-C4)alkilotio, (C1-C4)alkilosulfinylu, di-(C1-C4)alkiloamino, trifluorometylu i tri-fluorometoksylu, i w których podstawniki podstawionych grup (C1-C5 )heterocyklicznych są wybrane niezależnie z tlenu i (C1-C4)alkilu, pod warunkiem, żejeżeli Y oznacza niepodstawiony (C1-C6)alkil, niepodstawiony (C2-Cójalkenyl lub niepodstawiony (C 3-Cs)cykloalkil, albo Y jest podstawiony (C1-(CQalkilem, tojest on przyłączony do pozycji 4- lub 6- pierścienia chinuklidyny, przy czym azot tego pierścienia odpowiada pozycji 1, natomiast aryloaminowy łańcuch boczny jest przyłączony do pierścienia chinuklidyny w pozycji 3, lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli polega na poddaniu związku o wzorze II

wzór (II) reakcji ze związkiem o wzorze Ar*CHO, w którym Ar1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego.

Korzystnie stosuje się związek o wzorze II otrzymany przez redukcję związku o wzorze III

wzór (III)

3 w którym W, Ar i Ar mają wyżej podane znaczenie, a Q’ oznacza wodór lub grupę ochronną atomu azotu.

Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I otrzymuje się z kwasami, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleiman, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 11’metyleno-bis-(2-hydroksy)-3-naftonian].

Określenie alkil używane w tekście oznacza proste lub rozgałęzione, łańcuchowe rodniki węglowodorowe, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIIrz.-butyl i podobne.

Określenie alkenyl używane w tekście oznacza proste lub rozgałęzione, łańcuchowe rodniki węglowodorowe mające jedno wiązanie podwójne, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, etenyl, 1- i 2-propenyl, 2-mei.ylo-1 -propenyl, 1- i 2-butenyl i podobne.

Określenie alkoksy używane w tekście oznacza -OR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, lzobutoksyl, IIIrz.-butoksyl i podobne.

170 513

Określenie alkilotio używane w tekście oznacza -SR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metylotio, etylotio, n-mopylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, IIIrz.-butylotio i podobne.

Określenie cykloalkil używane w tekście oznacza pierścieniowe rodniki węglowodorowe, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne.

Określenie chlorowiec używane w tekście oznacza chlor, fluor, brom lub jod.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których Y jest -COOH, Ar² i Ar³ są difenylometylem a Ar¹ jest dwupodstawioną grupą fenylową.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergię, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, chorób somatycznych pochodzących ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takich stanów, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, których leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli skuteczną w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związki o wzorze I mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i wszystkie izomery przestrzenne związków o wzorze I i ich mieszaniny.

Powyższy wzór I obejmuje związki identyczne do narysowanych, z tym, że jeden lub kilka atomów wodoru lub węgla jest zastąpionych ich izotopami. Takie związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejmują próby wiązania radioliganda, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzenia jelita i podobne. Zawarte w nich znaczone postaci związków o wzorze I i ich pochodnych z chronioną grupą aminową są ich izotopy trytu i C^M.

Nowe związki według wynalazku i substraty wytwarza się w sposób zilustrowany dokładniej na następujących schematach reakcji 1 i 2 i w dyskusji. O ile nie wskazano, ze jest inaczej, to w schematach reakcji i w omówieniu, które nastąpi W, Ar1 Ar2, Ar³, X, Y, R¹, R2, R³ i n są takie, jak podano wyżej.

170 513

170 513 n

Ul

ΓΝ <

S α> ω c -H ą c > (O

-H 5 O

Ai O X

C U (N

Schema t •I—!

U

-X

Ό

CJ

Ul

m

Ul

Λ

Ul < n

0) rs 2 OJ O 2 Ό

-u>

α i

rs

O JZ Cu, ZZ ' rs Cu τ ΰ s

O O CJ

170 513

W powyższym schemacie 2 Q oznacza odpowiednio właściwą grupę ochronną atomu azotu.

Podstawione chmuklidynony-3 IV mogą być wytwarzane z odpowiednio podstawionych izonikotymanów metodą wytwarzania niepodstawionych chinuklidynonów-3 podaną w Org Synth. Coll Vol. V, 989 (1973). Na przykład 5-metylo-, 5-metoksykarbonylo i 5-di^t^^lo-^iminokarbonylo-chinuklidynony-3 zostały juz otrzymane tą metodą [J. Chem. Soc Perkin Trans., 1 409 (1991)].

Wprowadzenie grupy benzhydrylowej lub jej odpowiednika w pozycję 2 chinuklidynonu-3 IV może być dokonane z zastosowaniem postępowania przedstawionego w J. Med. Chem., 18, 587 (1975). Związek IV może być przekształcony w związek 2-benzylidenowy V na drodze kondensacji aldolowej z aromatycznym aldehydem (ArCHO) katalizowanej przez zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku protycznym (np. etanolu). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Wprowadzenie innej grupy arylowej (Ar) może być dokonane przez reakcję Grignarda w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter lub toluen. Dodanie katalitycznej ilości halogenku miedzi (I), takiego jak bromek lub jodek miedziawy poprawia wydajność produktu addycji 1,4-. Reakcję tę prowadzi się zwykle w niskich temperaturach, takich jak od -78 do 0°C. W pewnych przypadkach, procedura podana przez Kuwajima [Tetrahedron, 45, 349 (1989)] z użyciem chlorku trimetylosililu, heksametylofosforamidu (HMPA) i dwumetylosiarczkowego kompleksu bromku miedziawego (CuBr-DMS) jest korzystna ze względu na poprawę selektywności Otrzymany związek VI, w razie potrzeby, może być przekształcony w odpowiedni kwas karboksylowy przez hydrolizę katalizowaną kwasem Kwas karboksylowy może być przekształcony, w razie potrzeby, w odpowiedni amid metodami dobrze znanymi fachowcom.

Związek o wzorze VI przekształca się w związek o wzorze I w wyniku kilkuetapowej syntezę przez 3-aminowy związek o wzorze II, który jest następnie alkilowany z wytworzeniem związku o wzorze I. Związek o wzorze III jest pochodną typu lminowego, taką jak oksym, hydrazon lub imina. Może on być otrzymany przez reakcję związku o wzorze VI z odpowiednim Q-NH2 (np. hydroksylaminą, N,N-dimetylohydrazonem, amoniakiem lub benzyloaminą). Otrzymany produkt III redukuje się z zastosowaniem dowolnego z różnych reagentów redukujących. Odpowiednimi czynnikami redukującymi są wodorek litowo glinowy (LAH), reagenty boranowe, uwodornienie katalityczne lub kombinacja tych czynników. W przypadku lmin pochodzących od amoniaku, jako reduktor może być używany kwas mrówkowy. Utworzona pochodna 3-tumnowa o wzorze II jest następnie arylometylowana odpowiednim benzaldehydem (Ar CHO) w zwykłych warunkach reduktywnego aminowama, np. cyjanoborowodorkiem sodu w metanolu [J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)]. W celu przeprowadzenia tego przekształcenia można również uzyć kilku innych czynników redukujących, takich jak borowodorek sodu (NaBHą), triacetoksyborowodorek sodu [NaBH(OAc)3] lub tnalkilosilany.

Wobec tego, że wszystkie związki chinuklidynowe wytwarzane sposobem według wynalazku mają co najmniej jedno centrum asymetrii, są one zdolne do występowania w różnych postaciach stereoizomerycznych lub konfiguracjach. Stąd też związki te mogą istnieć w oddzielnych postaciach optycznie czynnych (+)- i (-)-, jak również w postaci ich mieszanin racemicznych (±), a w przypadku tych związków o dwóch centrach asymetrii, mogą one dodatkowo istnieć jako diastereomery z ich odpowiednimi izomerami optycznymi. Jest zrozumiałe, ze sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie wszystkich tych postaci w swoim zakresie. Na przykład, te diastereoizomery można rozdzielić metodami dobrze znanymi fachowcom, np. przez frakcjonowaną krystalizację i podobne, natomiast czynne optycznie izomery można otrzymać drogą prostego rozdzielania chemicznego, które to procesy są znane do tych celów.

Skoro większość związków 3-arylometyloamlno-2-benzhhyrrl°chlnuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku to związki zasadowe, wszystkie one są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce jest często pożądane początkowe wyodrębnienie chinuklidynowego związku zasa10

170 513 dowego z mieszaniny reakcyjnej jako soli farmaceutycznie niedopuszczalnej, a następnie zwyczajne przekształcenie w związek będący wolną zasadą przez traktowanie reagentem alkalicznym, a następnie kolejne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków chinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku są łatwe do otrzymania przez traktowanie związku zasadowego praktycznie równoważnikową ilością rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, łatwo otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Kwasami, które są użyteczne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych omawianych wyżej zasadowych związków chinuklidynowych są takie, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, np. sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukoman, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p--oluenosulfonian i pamonian [czyli 11'-metyleno-bis-(2-hydroksy)-3-naftoman].

Pewne związki chinuklidynowe wytwarzane sposobem według wynalazku, które mają również grupy kwasowe, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi kationami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się konwencjonalnymi technikami. Zasadami chemicznymi, które są używane jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych są te, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu kwasowymi, pochodnymi chinuklidyny. Te konkretnie nietoksyczne sole zasadowe obejmują te pochodne od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń i magnez itd. Sole takie można łatwo wytwarzać przez traktowanie omawianych kwasowych związków chinuklidynowych roztworem wodnym zawierającym pożądany farmakologicznie kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również otrzymać przez mieszanie roztworów w niższym alkanolu związków kwaśnych i alkoholanu pożądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i maksymalnej wydajności produkcji pożądanego produktu końcowego.

Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (następnie określane wspólnie jako aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku) wykazują znaczną aktywność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu szerokiej gamy stanów klinicznych, które charakteryzuje obecność nadmiaru wspomnianej aktywności substancji P. Takie stany obejmują zaburzenia żołądkowo jelitowe, takie jak wrzód i zapalenie okrężnicy i podobne choroby przewodu żołądkowo jelitowego, choroby centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój i psychoza, choroby zapalne, takie jak gościec przewlekły postępujący i zapalenie jelita grubego, choroby układu oddechowego, takie jak astma, jak również ból w dowolnym z wymienionych wyżej stanów, wliczając migrenę. Dlatego tez omawiane związki są łatwe do przystosowania do zastosowań tei^^j^^t^t^^t^^nych jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół, najbardziej pożądane jest podawanie tych związków w dawkach zawartych w zakresie od około 2,8 mg aż do 1500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędne w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania, którą wybrano. Jednak poziom dawkowania, który jest w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg na kg wagi ciała dziennie jest stosowany jako najbardziej pożądany. Mimo to, mogą nadal zdarzać się zmiany zależne od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów w jakich takie podawanie jest prowadzone W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być

170 513 bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane bez powodowania żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, ze takie wyższe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu całego dnia.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z trzech podanych uprzednio dróg i takie podawanie może być prowadzone w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Bardziej szczegółowo, aktywne związki mogą być podawane w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, np. mogą one być połączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki i wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne ltd. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane. Na ogół, te skuteczne terapeutycznie związki wytwarzane sposobem według wynalazku są obecne w takich postaciach dawkowania w poziomach stężenia zawartym od około 5,0% do około 70% wagowych.

Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami do granulacji typu poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, czynniki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często bardzo użyteczne do celów związanych z tabletkowaniem. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym zawierają również laktozę lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi składnikami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami koloryzującymi lub barwnikami i, jeżeli to pożądane, z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich pochodne kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku wytwarzanego sposobem według wynalazku albo w oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystne pH 8), w razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie do celów wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny. Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zewnętrznie, jeżeli leczy się stany zapalne skóry i może to być korzystnie wykonane przez zastosowanie kremów, galaretek, żelów, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być oznaczana przez ich zdolność do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogoniastej lub komórkach IM-9, z zastosowaniem radioaktywnych ligandów. Aktywność antagonistyczną wobec substancji P omawianych tu związków chinuklidynowych ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M.A. Cascieri i wsp., którą opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str. 5158(1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężenia pojedynczego związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych tkankach krowich lub komórkach IM-9, żeby otrzymać w ten sposób charakterystyczne wartości IC 50 dla każdego

170 513 badanego związku. W tym badaniu pewne korzystne związki wykazały wartości IC 50 w zakresie od 0,1 - 60 nM w odniesieniu do inhibitowania wiązania na jej receptorze.

Aktywność przeciwzapalna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być określona z zastosowaniem standardowego badania obrzęku łapy szczura wywołanego carrageeniną [opisanego przez C.A. Wintera i wsp., Proceedings of the society of Experimental Biology and Medicine, tom 111, str. 544 (1962)]. W tym badaniu aktywność przeciwzapalną ocenia się jako procent hamowania tworzenia się obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej (ważących 150 - 190 g) w odpowiedzi na wstrzyknięcie pod podeszwę carrageeniny Carrageenina jest wstrzykiwana jako 1% roztwór wodny. Tworzenie się obrzęku jest oceniane przez pomiar łapy przed wstrzyknięciem, jak również 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny. Wzrost objętości 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny stanowi reakcję indywidualną Związki uważa się za aktywne, jeżeli różnica w reakcji pomiędzy zwierzętami traktowanymi lekiem (sześć szczurów/grupę) i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculum jest znaczna w porównaniu z wynikami otrzymanymi przy stosowaniu znanych związków typu fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, przy doustnej drodze podawania.

Aktywność antypsychotyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych można określić przede wszystkim przez badanie ich zdolności do tłumienia nadruchliwości wywołanej substancją P u szczurów. Badanie to prowadzi się przez uprzednie podawanie szczurom związku kontrolnego lub odpowiedniego związku, następnie wstrzykiwanie szczurom drogą domózgową, przez kaniulę, substancji P, a następnie pomiar ich indywidualnej reakcji lokomocyjnej na wspomniany bodziec.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Jednak winno być zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych szczegółów z tych przykładów. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) były mierzone przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od pola czterometylosilanu. Kształty pików notowano jak następuje: s, singlet, d, dublet, t, triplet, q, kwartet, m, multiplet, br, szeroki.

W schematach reakcji i procedurach pojawiających się w przykładach Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Ph - fenyl, TFA - kwas trójfluorooctowy, a t-Boc - IIIrz -butoksykarbonyl

170 513

Schemat syntezy dla przykładów i i i

<

Łi

Eh

ΓΠ

C o 3 U 4J CM U « c 0 3 1) £ Ή 3 O l UDO Λ O -U

O

Ό

1)

N 2 c O 1) 3 X3 2

I c

Ul	1)
ca	3
3	r—l
U '	O
<	+J
- CL,
U Σ	·.
CO 2	r—1
σ>	U Ul
2 w	CO 1)
2 2	2 -u
CL Q	Eh 1)

m tn

I4

I70 5I3

Ο

X

Λ ιη

U

Π

X	X X
ω	ο ο
	υ φ
2	< S

Ol <θ|

170 513

Przykład I. Cis-4-alliio-3N-(2,5-dimetoosyybznnlo)amino-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan (61)

A N-Boc-izonipekonian etylu (54)

Izonipekonian etylu 53 (25,83 g, 164 mmole) rozpuszczony w 20 ml THF powoli dodano do roztworu dwuwęglanu dwu-UIm.-butylu (37,2 g, 70 mmoli) w temperaturze pokojowej Reakcja postępowała natychmiast i obserwowano wywiązywanie się CO2. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość destylowano pod próżnią. Po usunięciu przedgonu (80 - 100^oC), zbierano frakcję w 120°C przy ciśnieniu 1,995 10² Pa, otrzymując 38,3 g N-Boc-izonipekonianu etylu, 54 (151 mmoli, 92%).

^LH NMR (CDCl3): 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 4,02 (br d, 2H), 2,83 (br t, 2H), 2,43 (tt, J=10,9, 3,9 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H).

B. 4-Allilo-1-azabicyklo[2,2,2]-oktanon-3 (57)

N-Bocdzonipekonian etylu 54 (33,56 g, 131 mmoli) rozpuszczony w 15 ml THF dodano powoli do LDA otrzymanego z diizopropyloaminy (25,2 ml, 179 mmoli), n-butylolitu (1,59 M w heksanie, 96 ml, 153 mmoli) i 300 ml THF w -60^oC. Szybkość dodawania regulowano przez utrzymywanie w temperaturze wewnętrznej poniżej -60^oC. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną podgrzano do -25°C, a następnie ponownie ochłodzono do -60^oC. Do enolanowego roztworu (< -60°C) dodano bromek allilu (12,4 ml, 143 mmole) i mieszaninę ogrzano do -5°C. Po zamrożeniu reakcji kwasem octowym (17,6 ml) w -60^oC, rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość obrabiano według typowego postępowania (ekstrakcja octanem etylu przy pH = 6,0, przemywanie solanką, suszenie nad Na2SO4, zatężenie przez odparowanie), otrzymując surowy produkt (40,13 g) N-Boc-4-allllo-izonipzkonlanu etylu 55.

NMR (CDCl3). 5,68 (m, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 2H) 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (br d, J -13 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 126 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Otrzymany surowy produkt rozcieńczono 20 ml octanu etylu i zmieszano z 60 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej, otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie, a następnie przez współodparowanie z toluenem, otrzymując 4-alliloizonipekonian etylu jako sól kwasu trifluorooctowego (TFA).

1H NMR (CDCl3). 8,60 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 5,68 - 5,56 (m, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,36 -2,31 (m,4H), 1,73 (m, 2H), 129 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Surową sól TFA 4-allllo-zonipzkonianu etylu 1 bromooctan etylu (23,5 g, 141 mmoli) rozpuszczono w toluenie. Do tego roztworu dodano bezwodny K2 CO 3 (70,7 g, 512 mmoli) i otrzymaną zawiesinę ogrzewano 15 minut do 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono 1 doprowadzono do pH = 8,0 rozcieńczonym HCl. Otrzymany produkt obrabiano według zwykłej procedury (ekstrakcja octanem etylu, przemywanie solanką, suszenie nad Na2SO4, zatężenie przez odparowanie), otrzymując 37,4 g surowego 4-allllo-N-etoksykarbonylomztyloizonipekonianu etylu, 56.

Ή NMR (CDCl3): 5,68 (m, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 4H), 2,15 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1264 (t, J = 7 Hz, 3H), 1256 (t, J = 7 Hz, 3H).

IIIrz.-Butanolan potasu (35,84 g, 320 mmoli) zawieszono w 100 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do tej zawiesiny stopniowo dodano surowy, otrzymany wyżej 4-allilo-N-ztoksykarbonylomztyloizonipekonlanu etylu 56. Reakcję zamrożono 120 ml wody i ogrzewano przez noc w 80°C. Do mieszaniny dodano 6N HCl (54 ml) i całość mieszano 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i doprowadzono do pH = 8,0 rozcieńczonym HCl. Otrzymany roztwór obrabiano według zwykłej procedury (ekstrakcja chlorkiem metylenu przy pH = 13,5, przemywanie solanką, suszenie nad Na2SO4, zatężenie przez odparowanie), otrzymując surowy produkt chinuklidynowy, który destylowano pod próżnią. Frakcję w 122°C, 19,95-10² Pa zebrano, otrzymując 4-allilo-1-azabίcykio[2.2.2]octanon-3 57 (15,35 g, 72% z 54).

I6

I70 513

7h NMR (CDC13): 5,78 (m, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), i,95 - i,65 (m, 4H).

^BC NMR (CDCI3): 218,4, 133,6, 1 i7,i, 62,0, 47,0, 42,3, 37,2, 29,4,

C. 4-Al1llo-2-difennlometylo-llazzblcyklol2.2.2]oktanon-3 58

4-Al1i1o-I-^abicyk1o[2,2,2]-octanon-3 57 (17,66 g, 107 mmoli), benzaldehyd (12,49 g, ii7 mmoli) i wodorotlenek sodu (0,46 g, 11,5 mmola) rozpuszczono w 80 ml etanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano i godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną Po ochłodzeniu mieszaniny, żółte ciało stałe oddzielono, otrzymując 4-aHi1o-2-benzyhdenOl1-azablcyklo[2.2.2]octanon-3 (26,66 g, 98%).

*H HMR (CDCI3): 8,04 - 8,0i (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 2H), 3,24 - 2,96 (m, 4H), 2,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H), i,97 - i,74 (m, 4H).

Kompleks bromku miedziawego (I) z siarczkiem dimetylu (1,06 g, 5,16 mmola) 1 100 ml toluenu umieszczono w naczyniu reakcyjnym, które było zanurzone w łaźni suchy lód-aceton. Do katalizatora miedziowego dodano powoli bromek fenylomagnezowy (3,0 M w eterze, 42 ml, 126 mmoli), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -60^oC. Do tej zółto-białej zawiesiny dodano roztwór otrzymany z 4-allΠo-2-benzylldeno-1-lα:ablcyk1o[2 2 2]-octanonu-3 (25,9 g, 103 mmole), chlorku trimetylosililu (31,4 ml, 247 mmoli), HMPA (43 ml, 247 mmoli) i toluenu (I20 ml) utrzymywanych poniżej -60^oC. Reakcję zamrożono 14,5 ml kwasu octowego w -60^oC Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą zobojętniono Na2CO3 (pH = 6,5). Otrzymany roztwór obrabiano według zwykłej procedury (ekstrakcja eterem przy pH = 6,5, a następnie przy pH = 8,0, przemywanie solanką, suszenie Na2SOą, zatężenie przez odparowanie), otrzymując surowy produkt, który roztarto z eterem i otrzymano 4-aUl1o-2-dlfeny1Oli-mety1o-i-azablcyk1o[2 2.2]-ο^3ηοη--, 58 (23,04 g, 68%).

¹H NMR (CDCI3): 7,39 - 7,15 (m, i OH), 5,72 (m, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 2H), 4,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,94- 1,6 (m, ^4H) 13

T^C NMR (CDCI3) 219,3, 143,1, 142,2, 134,3, 128,3, 126,4, 117,5,72,3, 50,6, 50,0,44,0, 42,4,37,9, 311,29,9.

W 24 ml formamidu rozpuszczono 4-aHi1o-2-difeny1o-1 -metylo-1 -azabicykło[2 2 2]-oktanon-3 58 (4,00 g, 12,1 mmola) i mrówczan amonu (8,00 g, 127 mmoli) i otrzymany roztwór ogrzewano w 170°C (temperatura łaźni) przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a do pozostałości dodano wodę. Oczyszczone ciała stałe oczyszczano przez rekrystalizację z metanolu, otrzymując mieszaninę (około 1:1) cis 1 trans 4-a1li1o-2-difeny1Ol1-mety1o-3-formamido-1-azabicyk1o[2.2.2]-oktanon-3, 59 (2,03 g, 70%).

‘HNMR (CDCI3): 6,69 (d, J= 11,4 Hz), 6,62 (d, J= 11,7 Hz).

MS: 360 (M+), 319.

Powyższy formamid, 59, rozpuszczono w 20 ml 4N HCl i otrzymany roztwór ogrzewano przez noc w 80 C. Reakcję zamrożono wodnym Na2CO3- Otrzymany roztwór obrabiano według zwykłej procedury (ekstrakcja chlorkiem metylenu, suszenie nad Na2SO4, zatężenie przez odparowanie), otrzymując mieszaninę izomeru cis i trans 4-alli1o-2-difenylolmety1o-1-azablcyk1o[2,2,2]-oktano-3-ammy, 60 (1,95 g).

MS: 332 (M+), 291, 166.

E. cls-4-Alll1Ol3N-(2,5-dimetoksybenzylo)aminOl2-difenylomety1o-1 -azabicyk1o[2.2.2]oktan (61)

Powyższą surową aminę 60 i 2,5-dimetoksybenzaldehyd (1,19 g, 6,99 mmola) rozpuszczono w metanolu. Do mieszaniny dodano śladowe ilości zieleni bromokrezolowej 1 cyjanoborowodorku sodu (380 mg, 6,05 mmola) i pH mieszaniny reakcyjnej ustalono jako kwaśne kwasem octowym. Po upływie nocy, mieszaninę reakcyiną zalkalizowano wodnym Na2CO3 1 obrabiano według zwykłej procedury (ekstrakcja chlorkiem metylenu, przemywanie solanką, suszenie nad Na2SO4, zatężenie przez odparowanie), otrzymując surową mieszaninę, którą oczyszczano przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 0 do 10% MeOH/CH2CI2), w celu otrzymania częściowo oddzielonych frakcji izomerów cis (61) 1 trans (62). Rekrystalizacja frakcji wzbogaconych w bardziej polarny izomer z metanolu dała czysty izomer cis 61 (280 mg)

170 513

Mniej polarny izomer 62 przekształcono w sól dimezylanową, a następnie oczyszczano przez rekrystalizację z acetonu, otrzymując czysty izomer trans (395 mg).

T.t.: 163,7 - 164,8°C.

IR(nujol): 1594, 1498, 1029 cm'¹.

*H NMR (CDCl3): 7,40 - 7,02 (m, 10H), 6,70 (m, 2H), 6,40 (br s, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 2H), 4,59 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 7H, wliczając 3,77 (s, 3H)), 3,72 (s, 3H) i 3,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 - 2,56 (m, 4H), 2,25 - 2,04 (m, 3H), 1,57 I, 40 (m, 3H) 1,25 (m, 1H).

Przykład II. trans-4-Alllio-3N-(2,5-dimetoksybenzylo)amino-2-difenylo-metylo-1azabicyklo[2,2 2]oktan (62)

Tytułowy związek 62 otrzymano według powyższego przykładu I E.

T.t.: 245,0-246,1⁰C.

¹H NMR (CDCl3): 7,44 - 7,09 (m, 10H), 6,71 - 6,63 (m, 2H), 6,52 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,05 - 4,94 (m, 2H), 3,90 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,31 (dd, J =

II, 9, 3,5 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 3H), 2,56 - 2,40 (m, 1H), 2,40 (d, J = 12,4 Hz, 1H). 2,24 (br.s, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 2H), 1,66 -1,13 (m, 4H).

170 513

Departament Wydawnictw UP RJP Nakład 90 egz Cena 4.00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinukiidyny o wzorze I w którym W oznacza Y lub X(CH2)n, Y oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-Có)alkil, ewentualnie podstawiony (C2-Có)a1keny1 lub ewentualnie podstawiony (C 3-Cs)cyk1oalkil, X oznacza ewentualnie podstawiony (Ci-Có)alkoksyl, CONr1r2, CO2R , CHR OR , CHr1nr2r3, COr1 CONRc)r2 lub ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazolilu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a n jest liczbą całkowitą od zera do 6, każdy Ar, Ar i Ar oznacza niezależnie ewentualnie podstawiony aryl, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tettrizohlu, tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu, a Ri r2 i r3 są wybrane niezależnie spośród wodoru, ewentualnie podstawionego (Ci-C6)alkilu, ewentualnie podstawionego (CiC6)alkoksylu lub ewentualnie podstawionego (C3-Cs)cyk1oa1ki1u, ewentualnie podstawionego arylu, przy czym wspomniany aryl jest wybrany spośród fenylu, naftylu, pirydylu, chinolilu, tienylu, furylu, fenoksyfenylu, oksazolilu, tetrazoHlu. tiazolilu, imidazolilu i pirazolilu oraz ewentualnie podstawionych grup (CiiC6)heterocyklicznych, przy czym wspomniane grupy heterocykliczne są wybrane z pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazynylo i tiamorfolino, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionej alkilowej, alkenylowej, cykloalkilowej i alkoksylowej są wybrane niezależnie z chlorowca, grupy nitrowej, aminowej, (Ci-C4)a1ki1owej, (Cl-C4)alkoksylowej. trifluorometylowej i trifluorometoksylowej, i w których podstawniki poprzednich grup podstawionych heterocyklicznych są przyłączone do atomu tlenu lub azotu w pierścieniu i są niezależnie wybrane z tlenu i (Ci-C4)a1ki1u, i w których podstawniki podstawionych grup Ar ¹ są niezależnie wybrane z (Cl-l^^)all^^lu ewentualnie podstawionego od i do 3 nomów chlorowca, (Ci-Cójalkoksylu, ewentualnie podstawionego od i do 3 atomów chlorowca, grupami (Cl-C6)a1kiiosulflny1u, (C2-C))alkenylu, (Ci·-^^^^^, (Ci-C6)alkilosu1fonylu, (Cl-C6)a1kliosulfony1oamino i dl-(Cl-C6)alkiioammo, w której jedna lub obie grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione grupą (Ci-^^)a^Hd^o^i^ll^^^^lową lub (Ci-C6)alkilosulfinylową, i w których podstawniki podstawionych grup Ar i Ar ³ są wybrane niezależnie z (Ci-C4)alki1u, (Cl-C4)alkoksylu. (Ci-C4)a1ki1otio, (Ci-CCt)alkilosulfinylu, di-(Cl-lc^)a1kl1oammo. trifluorometylu i trifluorometoksy1u. i w których podstawniki podstawionych grup (Ci-C5)heterocyklicznych są wybrane niezależnie z tlenu i (Ci-C4)alki1u, pod warunkiem, ze jeżeli Y oznacza niepodstawiony (Ci-Gó^akil, niepodstawiony (C2-C6)a1keny1 lub niepodstawiony (C3-C8)cykloalkil, albo Y jest podstawiony (Ci-C4)a1ki1em, to jest on przyłączony do pozycji 4- lub 6pierścienia chinuklidyny, przy czym azot tego pierścienia odpowiada pozycji i, natomiast aryloaminowy łańcuch boczny jest przyłączony do pierścienia chinuklidyny w pozycji 3, lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze II

170 513 wzór (II)

9 3 w którym W, Ar i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ArCHO, w którym Ar ^r ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego.

2 Sposób według zastrz 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze II otrzymany przez redukcję związku o wzorze III wzór (III)

2 3 w którym W, Ar i Ar mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Q’ oznacza wodór lub grupę ochronną atomu azotu.