PT100514B

PT100514B - 3-aminoquinuclidinas substituidas e composicoes farmaceuticas que qs contem

Info

Publication number: PT100514B
Application number: PT100514A
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Fumitaka Ito; Hiroaki Wakabayashi; Toshihide Kokura; Kunio Satake
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1999-06-30
Also published as: AU658898B2; FI935134A; DE69232334D1; PT100514A; PL170513B1; BR9206044A; HUT65771A; DK0585328T3; PL171921B1; RU2092486C1; NZ272941A; NZ242880A; EP0585328A1; WO1992020676A1; ES2168260T3; NO934195D0; ZA923773B; CA2109415A1; IL101960A0; KR100246065B1

Description

3-AMINOQUINUCLIDINAS SUBSTITUÍDAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a compostos da fórmula

em que W é por exemplo X(CH_) . em que X é por exemplo (C -C_c)al« *1 2 *3 j- ® coxi substituído facultativamente, Ar, Ar e Ar são cada um deles independentemente arilo substituído facultativamente; aos sais farmacêuticamente aceitáveis desses compostos; e a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

Estes compostos são antagonistas da substância P e são úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais, doenças inflamatórias, perturbações do sistema nervoso central e dor.

Fundamentos do Invento

Este invento relaciona-se com derivados da quinuclidina novos e úteis que interessam aos especialistas em química médica. Mais particularmente, refere-se a uma nova série de 3-aminoquinuclidinas substituídas, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que apresentam especial importância devido à sua capacidade para antagonizar a substancia P. Estes compostos são úteis no tratamento das perturbações gastrointestinais, perturbações do sistema nervoso central, asma, dor e enxaqueca. 0 invento também incclui um novo método de terapêutica neste âmbito.

Sumário do Invento presente invento relaciona-se com compostos tendo a fórmula

em que W é Y ou X(CH₂)_n;

Y é (C^-Cg)alquilo substituído facultativamente, (C₂-Cg)alquenilo substituído facultativamente ou (C-C_o)cicloalquilo substituído o facultativamente;

. . . 12 1 X é (CL -Cg)alcoxi substituido facultativamente, CONR R , CO₂R ’ CHR^XOR^, CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² ou arilo substituído facultativamente, em que o referido arilo é seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo; e n é um número inteiro de zero a seis;

3 . . .

Ar , Ar e Ar são cada um deles independentemente, arilo substituído facultativamente, quando o referido arilo é seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo;

2 3 _ .

e R , R e R sao mdependentemente seleccionados de entre hidrogénio, (C^-Cg)alquilo substituído facultativamente, (C^-Cg)alcoxi substituído facultativamente, (C-C_)cicloalquilo substituído facultativamente, arilo substituído facultativamente, em que arilo é seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo; e grupos (C^-Cg)heterocíclicos substituídos facultativamente, em que os referidos grupos heterocíclicos são seleccionados de entre pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazinilo e tiamorfolino;

e em que os substituintes em cada um dos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo e alcoxi substituídos anteriores são seleccionados independentemente de entre halo, nitro, amino, (C₁“C₄)alquilo, (C^-C^)alcoxi, trifluorometilo e trifluorometoxi;

e em que os substituintes nos grupos heterocíclicos substituídos anteriores se encontram ligados a um átomo de oxigénio ou de azoto no anel e são independentemente seleccionados de entre oxigénio e (C-C.)alquilo;

¹⁴ . 1 e em que os substituintes nos referidos grupos Ar substituídos são independentemente seleccionados de entre (C^-Cg)alquilo substituído facultativamente com de um a três grupos halo, (C„-C_)alcoxi substituído facultativamente com de um a três

6 grupos halo, (C^-Cg)alquilsulfinilo, (C₂~Cg)alquenilo, (C^-Cgjalquiltio, (C^-Cg)alquilsulfonilo, (C^-Cg)alquilsulfonilamino, e di-(C -CL·)alquilamino em que um ou ambos os grupos alquilo podem

Ό

ser substituídos facultativamente com um grupo (C^-Cg)alquilsulfonilo, ou (C -C_fi)alquilsulfinilo;

¹ . . . 2 3 e em que os substituintes nos referidos grupos Ar e Ar substituídos são independentemente seleccionados de alquilo, (C_-C.)alcoxi, (C -C.)alquiltio, (C_-C.)alquilsulfinilo, di_L 4 -L 4 X 4 (C^-C^)alquilamino, trifluorometilo e trifluorometoxi;

e em que os substituintes dos referidos grupos (C^-C^heterocíclicos são independentemente seleccionados de oxigénio e (C^-C^)alquilo.

O prsente invento diz respeito também a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Os ácido sque são utilizados para preparar os sais de adição de ácidos farmaceutiamente aceitáveis dos compostos base anteriormente referidos deste invento são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, matanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato [i.e., 1,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato].

termo alquilo é utilizado aqui para significar radicais de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada incluindo, mas não se limitando a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etc.

A expressão alquenilo é aqui usada para significar radicais de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada tendo uma dupla ligação incluindo, mas não se limitando a, etenilo, 1- e

2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1- e 2-butenilo, etc.

A expressão alcoxi é aqui usada para significar -0R (R é alquilo) incluindo, mas não se limitando a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etc.

A expressão alquiltio é aqui usada para significar -SR (R é alquilo) incluindo, mas não se limitando a, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio, etc.

A expressão cicloalquilo é aqui usada para significar radicais hidrocarbonetos cíclicos incluindo, mas não se limitando a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

A expressão halo é aqui usada para significar cloro, flúor, bromo ou iodo.

Compostos preferidos do presente invento são aqueles em que Y é -COOH, Ar e Ar são difenilmetilo e Ar é um grupo fenilo dissubstituído.

Compostos preferidos específicos deste invento incluem os que se seguem:

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-2-metiltiobenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-etil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxil-5-n-propilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec-butil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-aminosulfonilmetil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilsulfinilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-trifluorometoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)_5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbenzilamino)-6-difenilmlmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico; e ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimetilamino-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico.

presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias (por exemplo artrite, psoríase, asma e doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colites, psicoses, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, doenças de hipersensibilidade tais como ao toxiendro, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças com fibrose e do colagénio tais como escleroderma e fasciolíase tal como tais como o stress, perturbações neuropatológicas demência relacionada com SIDA, eosinófila, distrofia simpática reflexa ombro/mão, perturbações da habituação perturbações somáticas relacionadas com periférica, nevralgia, doença de Alzheimer, síndroma do alcoolismo, neuropatia tais como neuropatia diabética e esclerose múltipla, perturbações relacionadas com

Ί

aumento ou supressão imunitária tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero incluindo o ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa situação, e um veículo farmacêuticamente aceitável.

presente invento também se relaciona com um método para tratar ou evitar uma condição seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, asma e doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, perturbações da hipersensibilidade tais como em relação ao toxiendro, doenças vasospásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, fibrosamento e doenças do colagénio tais como escleroderma e fascioliase eosinófila, distrofia simpática reflexa tal como o síndroma do ombro/mão, perturbações da habituação tais como alcoolismo, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como a doença de Alzheimer, demencia relacionada com SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, perturbações relacionadas com o aumento ou supressão imunitário tal como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa condição.

presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substancia P num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade anatagonizadora da substancia P de um composto da fórmula I, ou

um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

presente invento também se relaciona com um método para antagonizar os efeitos da substancia P num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizadora da substancia P de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da fórmula I têm centros quirais e assim existem em diferentes formas enantioméricas. Este invento relaciona-se como todos os isómeros ópticos e com todos os estereoisómeros de compostos da fórmula I, e suas misturas.

A Fórmula I atrás referida também inclui compostos idênticos aos referidos mas exceptuando o facto de um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono serem substituídos por seus isótopos. Esses compostos são úteis como instrumentos de pesquisa e de diagnóstico nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação.

Descrição Pormenorizada do Invento

Os novos compostos do presente invento podem ser preparados tal como é descrito nos esquemas de reacção e debates que se seguem. A não ser que indicado de um modo diferente, W, 12 3 12 3

Ar , Ar , Ar , X, Y, R , R , R e n nos esquemas de reacção e debate que se seguem são definidos como anteriormente.

Esquema

J

I ! ¹ !

O-H (0 JJ G 3 •H T5 ε o < M <

s υ

rti

Ο.

ιιΰ

Ο υ

ω

-ρ ο Μ

Ο:

		ω
		Η
		(0
	0	α
	τ!	ω ο
	C	Ο -Η
	(ϋ	Οι 0
>		3 C
	ε	Μ Ρ tT> U-4

Os compostos da fórmula I podem ser preparados por um certo número de métodos sintéticos. Nos esquemas anteriores, Ar¹, 2 3

Ar e Ar são tal como foram previamente definidos, cada um de entre W e W' representa o substituinte -(CH₂)_nX ou Y, definido tal como para a fórmula I atrás referida, ou um equivalente de (CH₂)_nX ou Y no processo sintético. P e Q representam, respectivamente, grupos protectores de azoto apropriados.

Quinuclidina-3-onas (i) substituídas podem ser preparadas a partir de isonicotinatos substituídos apropriadamente pelo método para preparar quinuclidina-3-onas não substituídas referidas em Orq. Svnth. Coll. Vol.V, 989 (1973). Por exemplo, 5-metil-,

5-metoxicarbonil- e 5-dietil-aminocarbonil-quinuclidin-3-onas jã foram preparadas por este método (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991)).

A introdução de um grupo benzhidrilo ou seu congénere na posição 2 de uma quinuclidina-3-ona (i) pode ser realizada usando o processo referido em J. Med. Chem.., 18, 587 (1975). 0 composto (i) pode ser convertido no composto 2-benzilideno (ii) por condensação de aldol com um aldeído aromático (Ar CHO) catalisado por uma base tal como hidróxido de sódio num solvente prótico (por exemplo, etanol). Esta reacção é conduzida de preferência à temperatura de refluxo do solvente.

. . 3

A introdução de um outro grupo arilo (Ar ) pode ser realizada por meio de uma reacção de Grignard num solvente aprótico tal como tetrahidrofurano (THF), éter ou tolueno. A adição de uma quantidade catalítica de haleto de cobre (I) tal como brometo ou iodeto cuproso melhora o rendimento do produto de adição 1,4. Esta reacção é normalmente cunduzida a baixa temperatura tal como -78 até 0°C. Em alguns casos, o processo referido por Kuwajima (Tetrahedron, 45, 349 (1989)) empregando cloreto de trimetilsililo hexametilfosforamida (HMPA) e complexo de brometo cuproso sulfureto de dimetilo (CuBr-DMS) é preferido para melhorar a selectividade. O composto resultante (iii), se desejado, pode ser convertido no correspondente ácido carboxilíco por hidrólise catalisada ácida. 0 ácido carboxilíco pode ser convertido, se desejado, na correspondente amina por métodos bem conhecidos dos especialistas desta técnica.

Os compostos (iii) podem ser convertidos nos compostos reivindicados (vi) por duas vias independentes. A primeira via involve a introdução directa de um grupo arilmetilamino 1 . ...

(Ar CH₂NH~) na posição 3 do anel quinuclidma. Esta transformação é acompanhada por, primeiro, a formação de uma imina com (iii) e uma benzilamina correspondente, esta reacção é normalmente catalisadapor um ácido (e.g. ácido camfor sulfónico (CSA)) e conduzida em tolueno quentesob condições deshidrolíticas. Depois, a imina é reduzida para produzir o composto (vi). a redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica ou com vários reagentes hidreto tais como reagentes à base de alumínio, boranos, borohidretos e trialquilsilanos. Na maior parte dos casos, a reacção com trialquilboranos (por exemplo, 9-borabiciclo[3.3.ljnonano(9-BBN)) ou triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)₂) em THF à temperatura ambiente durante meia hora durante alguns dias dá origem a resultados satisfatórios.

A segunda via envolve síntese em vários passos por meio do composto 3-amino (v), o qual é então alquilado para proporcionar (vi). 0 composto (iv) é um derivado do tipo imino tal como uma oxima, hidrazona ou imina. Pode ser formado por reacção de (iii) com o correspondente Q-NH₂ (por exemplo, uma hidroxilamina, Ν,Ν-dimetilhidrazona, ammoníaco ou benzilamina). 0 produto obtido (iv) pode ser reduzido usando qualquer um de uma série de reagentes de redução. Agentes de redução apropriados incluem hidreto de alumínio e lítio (LAH), reagentes boro, hidrogenação catalítica ou uma combinação dos atrás referidos. No caso de iminas derivadas de amónia, pode ser usado ácido fórmico como um redutor. 0 derivado 3-amino formado (v) é então arilmetilado com um benzal„ . 1 deido apropriado (Ar CHO) em condições habituais para aminação redutiva, por exemplo, cianoborohidreto de sódio em metanol (J. Am. Chem. Soc.. 93, 2897 (1971)). Vários outros agentes de redução tais como borohidreto de sódio (NaBH^), triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)₃) ou trialquilsilanos podem também ser utilizados para realizar esta transformação.

O grupo funcional W no composto (vi) pode ser mudado para uma outra funcionalidade W'. Alguns dos compostos reivindicados (ix) podem ser obtidos deste modo.

Por exemplo, um composto (vi) em que W é uma amida pode ser convertido no derivado amina correspondente fazendo-o reagir com um reagente redutor apropriado tal como LAH. Pode também ser convertido no ácido carboxílico correspondente por hidrólise.

ácido carboxílico assim obtido pode ser convertido num éster correspondente por processos padronizados que são conhecidos dos especialistas nesta técnica.

Compostos (vi) em que W é um éster ou um ácido carboxílico podem ser convertidos no hidroximetilo correspondente por tratamento com um agente de redução apropriado tal como LAH.

As conversões atrás descritas de um grupo funcional W num outro grupo W' são processos padronizados que serão óbvios para qualquer especialista nesta técnica.

Se a benzilamina interfere com essa transformação, será necessária protecção apropriada do grupo NH da benzilamina de (vi). Para essa protecção, o grupo Cbz ou Boc é apropriado (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons (1981)). Após terminação da transformação do grupo funcionçal, o grupo protector é removido por meio de um processo padrão apropriado para proporcionar o composto reivindicado (ix).

Enquanto os compostos quinuclidina deste invento possuem todos pelo menos um centro assimétrico, eles são capazes de ocorrer em várias formas ou configurações estereoisoméricas. Assim, os compostos podem existir sob formas opticamente activas (+) e (-), assim como sob a forma de suas misturas racémicas (±), e no caso dos compostos com dois centros assimétricos, podem adicionalmente existir como diastereómeros com os seus isômeros ópticos respectivos. 0 presente invento pretende incluir todas essas formas no seu âmbito. Por exemplo, os diastereoisómeros podem ser separados por métodos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica, por exemplo, por cristalização fraccionada, etc., enquanto que os isômeros opticamente activos podem ser obtidos simplesmente por separação química conhecida para este fim.

Na medida em que a maior parte dos compostos quinuclidina 3-arilmetilamino-2-benzhidrilo deste invento são compostos básicos, eles são capazes de formar uma grande variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Se bem que esses sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente o composto base quinuclidina da mistura de reacção sob a forma de um sal farmacêuticamente aceitável e em seguida converte-lo simplesmente no composto base livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter

a base livre num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos à base de quinuclidina deste invento são rapidamente preparados tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do solvente, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido rapidamente.

Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis deste invento são os que formam sais de adição não tóxicos, isto é, sais contendo aniões farmacêuticamente aceitáveis, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, matanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato [i.e., 1,Ι'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato].

Alguns compostos quinuclidina do invento que tem grupos acídicos são capazes de formar sais com bases com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem os sais de metais alcalinos e alcalino terrosos e particularmente sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são aquelas que formam sais de bases não tóxicas com os derivados quinuclidina acídicos anteriormente desvcritos. Estes sasi básicos não tóxicos particulares incluem as formas derivadas tais como catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento com or compostos quinuclidina acídicos mencionados anteriormente com uma solução aquosa contendo os desejados catiões aceitáveis farmacologicamente, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura, de preferência sob pressão reduzida. Alternativamente, podem também ser preparados misturando soluções alcanoicas inferiores dos compostos acídicos e o desejado alcóxido de metal alcalino, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura do mesmo modo que anteriormente. Em qualquer um dos casos, quantidades estoiquiométricas de reagentes são de preferência utilizadas a fim de assegurar que a reacção se complete e um rendimento máximo de produção do produto final desejado.

Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis (aqui referidos, colectivamente, como os compostos activos deste invento) apresentam uma actividade de ligação ao receptor da substancia P significativa e desse modo, são importantes para o tratamento de uma ampla gama de condições que são caracterizadas pela presença de um excesso de actividade da referida substancia P. Essas condições incluem perturbações gastrointestinais tais como úlcera e colite e outras doenças afins do tracto gastrointestinal, perturbações do sistema nervoso central tais como ansiedade e psicose, doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide e doenças inflamatórias do intestino, doenças respiratórias tais como a asma, assim como dor em qualquer uma das condições atrás referidas, incluindo a enxaqueca. Assim, estes compostos são rapidamente adapatados à utilização terapêutica como antagonistas da substancia P para o controlo e/ou tratamento de qualquer uma das condições clínicas atrás referidas em mamíferos, incluindo o ser humano.

Os compostos activos deste invento podem ser administrados por via quer oral, quer parentérica ou tópica. Em geral, estes compostos são mais desejávelmente administrados em doses variando entre 2,8 mg e até 1.500 mg por dia, embora ocorram necessariamente variações dependendo do peso e da condição do

indivíduo a ser tratado e da via de administração particular escolhida. Contudo, um nível de dosagem que varie entre cerca de 0,07 mg e cerca de 21 mg por kg do peso corporal por dia é o mais desejavelmente utilizado. Contudo, variações podem ainda ocorrer dependendo da espécie de animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo ao qual essa administração é realizada. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da variação atrás referida podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem originar efeitos secundários prejudiciais contanto que esses níveis de dosagem sejam primeiramente divididos em várias pequenas doses para administração ao longo do dia.

Os compostos activos deste invento podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por ' qualquer uma das três vias previamente indicadas, e essa administração pode ser realizada em doses simples ou múltiplas. Mais particularmente, os compostos activos deste invento podem ser administrados sob uma grande variedade de formas de dosagem, isto é, podem ser ser combinados com vários veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados duros, pós, pulverizações, cremes, cremes, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, etc. Esses veículos incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, composições farmacêuticas orais podem ser apropriadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapêuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem

em níveis de concentração que variam entre cerca de 5,0% e cerca de 70% em peso.

Para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser utilizados juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido e de preferência amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação de granulação tais como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente muito úteis para os fins de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; materiais preferidos neste aspecto podem incluir lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicois de elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou de aromatização, material corante ou pigmentos, e, se desejado, também agentes de emulsificação e/ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações.

Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções de um composto do presente invento quer em óleo de sésamo quer em óleo de amendoim ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas devem ser tamponadas apropriadamente (de preferência pH>8) se necessário e o diluente líquido deve ser primeiro tornado isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para as finalidades de injecçao intravenosa. As soluções oleosas são apropriadas para fins de injecção intraarticular, intramuscular e

subcutânea. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é realizada rapidamente por meio de técnicas farmacêutica padronizadas bem conhecidas dos especialistas nesta técnica. Adicionalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente quando se tratam condições inflamatórias da pele e isto pode ser feito preferencialmente por meio de cremes, geleias, geles, pastas, unguentos, etc., de acordo com a técnica farmacêutica padrão.

A actividade dos compostos do presente invento pode ser determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substancia P ao seus locais receptores em tecido caudato bovino ou células IM-9 utilizando ligandos radioactivos. A actividade antagonista da substancia P dos compostos quinuclidina aqui descritos é avaliada pela utilização de procedimentos de ensaio padronizados descritos por Μ. A. Cascieri et al. como referido no Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p 5158 (1983). Este método envolve essencialmente a determinação da concentração de cada composto individual para reduzir a 50% a quantidade de ligandos de substancia P marcados com rádio nos seus locais receptores nos referidos tecidos de vaca ou células IM-9 proporcionando desse modo valores característicos de I^c ₅₀ ^na gama de 0,1-60 nM, com respeito à inibição da ligação ao seu receptor.

O presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos. Contudo deve ser compreendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. O espectro de ressonância magnética nuclear de protões (RMN) foi medido a 270 MHz a menos que de outro modo indicado e as posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) à base de tetrametilsilano. Os formatos dos picos são indicados como se segue: s, singeleto; d, doubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo.

Nos esquemas e processos da reacção que aparecem nos exemplos, Me representa metilo, Et representa etilo, Fe representa fenilo, TFA representa ácido trifluoroacético e t-Boc represen ta t-butoxicarbonilo.

EXEMPLO 1 (3R&,4R*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxíbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo Γ 2.2.21octano-3-carboxamida(17)

A. cis-Metil-3- (Dietilcarbamoil) -1-(metoxicarbonilmetil) -pir>eridina-4-carboxilato(12) cis-Metil-3-(Dietilcarbamoil)-1-(metoxicarbonilmetil)piperidina-4-carboxilato, 12 foi preparado de acordo com o processo referido em Tetrahedron Letters, 1989, 30, P.5795-5798 e J. Chem. Soc., PERKINTRANS. 1., 1991, P.409-420.

B. (3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo Γ2.2.21octano-3-caroxamida (13)

Uma solução de 12 (159 g, 0,503 mole) em tolueno (700 ml) foi adicionada gota a gota durante um período de 2,5 horas a uma solução de t-butóxido de potássio (169 g, 1,51 mole) em tolueno (1,9 L) a 110°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (400 ml) e em seguida as camadas foram aquecidas sob refluxo durante 2 horas. Depois de ser separada a camada orgânica, a camada aquosa foi neutralizada e extraída com EtOAc durante 15 horas com aparelho de extracção contínua. Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^ e concentrados. Recristalização a partir de EtOH deu origem a 13

(34,6 g, 31%) sob a forma de um cristal incolor. A estereoquímica _ . . 13 foi determinada por analise com raios X, Ce RMN.

IV (KBr): 2975, 2915, 2875, 1726, 1629, 1483, 1462, 1454, 1434, 1410, 1382, 1368, 1296, 1253, 1141, 1081, 1052 cm¹.

^XH RMN (CDC1₃): 3,6 (d, J=8Hz, 1H), 3,5-3,1 (m, 8H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,5 (dd, J=6, 3Hz, 1H), 2,2 (dd, J=8,3Hz, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=8Hz, 3H).

¹³C RMN (CDC1₃): 215,4, 173,2, 62,5, 51,5, 45,9, 42,3, 42,0,

41,3, 40,5, 25,9, 15,0, 12,9.

C. (3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-6-benzilideno-l-azabiciclo Γ 2.2.21- octano-3-carboxamida (14)

Uma mistura de 13 (34,6 g, 154 mmole), benzaldeído (17,4 g, 164 mmole) e NaOH (6,5 g, 164 mmole) em EtOH (400 ml) foi submetida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura da reacção até à temperatura ambiente, o cristal amarelo resultante foi recolhido por filtração e lavado com EtOH frio e seco in vacuo para dar origem a 14 (38,4 g, 128 mmole). 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a uma segunda colheita (3,3 g, 11 mmole) (total 41,7 g, 139 mmole, 90%) .

IV (KBr): 2960, 2930, 2875, 1706, 1640, 1453, 1445, 1427, 1315, 1260, 1136, 1094, 694 cm¹.

•’ή RMN (CDC1₃) : 8,0 (dd, J=8,6Hz, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7,1 (s, 1H) ,

3,4-3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J=5,0, 3,0Hz, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=8HZ, 3H).

¹³C RMN (CDCL₃): 202,5, 172,9, 143,8, 134,1, 132,0, 129,3, 128,2,

125,2, 52,3, 47,7, 46,4, 43,5, 42,0, 41,9, 40,5, 25,9, 15,1,

13,1.

D. (3R*,4R*,6R*)-N,N-Dietil-5-oxo-6-difenilmetil-l-azabiciclo- r2.2.21-octano-3-carboxamida e (3R*,4R*,6S*)-N,N-Dietil-5-oxo-6-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida(15) & (16)

Um frasco de quatro bocas, de 1L, equipado com um agitador mecânico e um termómetro foi seco à chama sendo submetido a uma atmosfera de azoto. CuBr/CH₃SCH₃ (3,1 g, 15 mmole) foi colocado neste frasco, THF seco (400 ml) doi adicionado e arrefecido até -50°C. A esta suspensão foi adicionado brometo de fenilmagnésio 3M (um solução em éter) (50 ml, 150 mmole) gota a gota durante um período de 20 minutos agitando-se durante 30 minutos a -60°C. Uma solução de 14 (45 g, 150 mmole) em 400 ml de THF (ligeiramente aquecida para se dissolver) foi adicionada a esta suspensão da reacção sob uma atmosfera de azoto gota a gota durante um período de 1 hora. Após a adição, a mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas. NH₄C1 aquoso (100 ml) foi adicionado à mistura da reacção e a camada orgânica foi lavada com NH₄C1 aquoso saturado até desaparecer a côr azul. As camadas de água azuis foram extraídas com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO₄, e concentradas. 0 sólido crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Hexano:EtOAc=l:1-1:2 como eluente) para dar origem a aducto 1,2 (1,2 g, 3,1 mmole, 2%) e aducto 1,4 15 e 16 (54 g, 138 mmole, 92%). A relação entre os produtos 15/16 foi alterada por arrefecimento brusco da temperatura .

¹H RMN (CDC1₃) isómero 15: 7,43 (d, J=7Hz, 2H), 7,3-7,1 (m, 8H),

4,7 (d, J=7Hz, 1H), 4,4 (d, J=7Hz, 1H), 3,4-3,1 (m, 7H), 2,5-2,4 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,2 (t, J=3Hz, 3H), 1,1 (t, J=7,3Hz, 3H) .

isómero 16: 7,4-7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J=llHz, 1H), 3,96 (d, J=11HZ, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 8H), 2,5-2,4 (m, 1H),

1,9-1,8 (m, 2H), 1,2-1,1 (m, 6H).

E. (3R*,4R*,5S*,6S*)-Ν,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-1-azabiciclo Γ 2.2.21octano-3-carboxamida(17)

Tetracloreto de titânio (3,99 ml de uma solução 1M em CH₂C1₂, 3,99 mmole) foi adicionado a uma mistura de 2,5-dimetoxi benzilamina (1,31 g, 7,84 mmole), trietilamina (2,14 ml, 15,4 mmole) e a mistura de 15 e 16 (a relação de 15;16=11:8. 3,0 g, 7,68 mmole) em CH₂C1₂ (20 ml) sob uma atmosfera de azoto a 0°C e agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida para uma solução aquosa de NaOH IN (cerca de 10 ml) a 5°C, e extraida com Cíl^Cl^. Após separação da camada orgânica, a camada de água foi extraida com CH₂C1₂. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄ e concentradas para dar origem a 4,54 g de imina crua. A imina crua foi usada para o passo seguinte sem posterior purificação. Uma solução de imina crua em THF (15 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaBH (0Ac)₃(4,9 g, 23 mmole) numa solução de ácido acético (13 ml) e THF (10 ml) a 10 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reacção foi deitada numa solução aquosa lN-NaOH (30 ml) a 5°C e extraída com CH Cl (10 ml x 3). Os extractos orgâniAi u cos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO₄ e concentrados. 0 óleo cru foi purificado com cromatografia em gel de silica (CH₂C1₂:EtOAc=2:1, CH₂C1₂:MeOH=100:0,5-100:3) para dar 17 (1,44 g, 2,7 mmol, 35%).

p.f.: 143,7-145,6 °C

IV (KBr): 2965, 2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475,

1465, 1453, 1431, 1214, cm¹.

¹H RMN (CDC1₃): 7,3-6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, 1H), 4,65 (d, J=llHz,lH), 3,9-3,05 (m, 8H), 3,7 (s,3H),

3,6(S,3H), 2,9-2,6 (m,4H), 2,5-2,35 (m,2H), 1,75-1,45(m,2H), l,2(t,J=7HZ,3H), 1,1 (t,J=7Hz,3H).

EXEMPLO 2

A. (3R ,4R )-N,N-dietil-6-difenilmetil-5,5-etilenodioxi-l-azabiciclo-r2.2.21octano-3-carboxamida (21)

A uma mistura de (3R ,4R )-N,N-dietil-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabiciclo-[2.2.2]octano-3-carboxamida (10 g, 26 mmol),

1,2-bis(trimetilsiloxi)etano (6g, 29 mmol), cloreto de trimetilsililo (20 ml) e etileno glicol (50 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Após os sub-produtos terem sido removidos por destilação (93°C/pressão atmosférica), a mistura foi deitada em bicarbonato de sódio aquoso gelado (NaHCO₃) (250 ml) e extraída com cloreto de metileno CH₂C1₂ (100 ml) três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio (Na,>SO₄) e concentrados. 0 produto cru foi purificado por recristalização a partir de acetato de etilo (EtOAc)/hexano para dar origem a 21 (mistura 1:2 na posição 6; 23 mmol, 88%).

¹H RMN (CDC1₃): 4,64 (d, J=12,lHz, Ph2CHCH de um isómero), 4,33, 4,28 (d+d, J=12Hz, um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de outro isómero). MS(DI-EI):M/z=434(M+).

B. (3R*,4S*)-N,N-Dietil-6-difenilmetil-5,5-etilenodioxi-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida (22)

Uma suspensão de 21 (9,8 g, 22 mmol) em metóxido de sódio (28% em MeOH; 400 g) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 9 horas. A solução resultante foi vertida para gelo (300 ml) e extraida com CH₂C1₂ (150 ml) três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio (Na₂SO₄) e concentrados. 0 produto cru foi purificado por recristalização a partir de etanol (EtOH) para dar origem a 22 (mistura 1:4 na posição 6;

8,4 g, 19 mmol, 87%).

% RMN (CDC1₃): 4,40 (d, J=12,1Hz, Ph2CHCH de um isómero), 4,34, 3,93 (d+d, J=12,5Hz, um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de outro isómero) .

MS(DI-EI):M/z=434(M+).

C. (3R*,4S*)-N,N-Dietil-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida (23)

Uma solução de 22 (6,5 g, 15 mmol) em HC1 aquoso 6N (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. A solução resultante de hidróxido de sódio (NaOH) (24 g) em água (100 ml) e extraída com CH Cl (100 ml) quatro vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados. O produto crú foi purificado por recristalização a partir de EtOH para dar origem a 23 (mistura 1:1 na posição 6; 10 mmol, 68%).

% RMN (CDC1₃): 4,71, 3,95 (d+d. J=5,7Hz, um par de Ph2CCH e Ph2CHCH de um isómero), 4,47, 4,03 (d+d, J=8,4Hz, um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de outro isómero)

D. (3R*,4S*♦5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.21octano-3-carboxamida (24)

Uma mistura de 23 (3,9 g, 10 mmol), 2,5-dimetoxibenzil amina (1,9 g, 11 mmol) (Acta. Chem. Scand., 25 p. 2629 (1971)) e ácido canfor sulfónico (120 mg) em tolueno (40 ml) foi aquecida sob refluxo com remoção de água durante 8 horas sendo então o solvente removido. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de THF (cerca de 5 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (5,3 g, 25 mmol) em ácido acético (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o solvente foi removido. Adicionou-se ãgua (25 ml) e a mistura foi neutralizada com NaHCO₃ e extraida com EtOAc três vezes. 0 produto crú foi

purificado por recristalização a partir de EtOAc para dar origem a 24 (2,4 g, 4,4 mmol, 44%).

P.f.: 153,1-154,1°C

IV (KBr): 1634, 1501, 1466, 1447, 1432, 1266, 1227 cm¹.

·*Ή RMN (CDC1₃): 7,03-7,37 (m, 10H) , 6,68 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H) ,

6,62 (d, J=8,8HZ, 1H), 6,38 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,51 (d, J=12,1Hz,

1H), 3,73 (S, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05-3,77 (m, 9H), 2,92 (dd, J=8,l, 4,4ΗΖ, 1H), 2,54-2,89 (m, 3H), 2,11 (br, 1H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,15 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,11 (t, J=7Hz, 3H).

EXEMPLO 3 (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabicicloΓ2.2.21octano-3-carboxamida (49)

A. Hidrocloreto de ácido (3R*,4S*)-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxílico (46)

Uma solução de (3R*,4S*)-N,N-dietil-6-difenilmetil-5,5-etilenodioxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (5,2 g, 12 mmol) em HC1 aquoso 6N (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido e seco para dar origem a 46 (1,7 g, 4,6 mmol, 38%; 46:(3R*,4R*)-isómero=4:l). Este foi usado sem posterior purificação.

¹H RMN (DMSO-d,.) : 5,70, 4,81 (d+d, J=llHz; um par de Ph2CHCH e

Ph2CHCH).

B. (3R*,4S*)_____N,N-Dimetil-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabiciclo-

Γ2.2.2]octano-3-carboxamida (47)

Uma suspensão de 46 (2,1 g, 6,6 mmol) e Hidrocloreto de dimetilamina (0,65 g, 8,0 mmol) em DMF (30 ml) foi tratada com trietilamina (1,3 g, 13 mmol) à temperatura ambiente. A esta

suspensão foi adicionado cianofosfonato de dietilo (1,2 g, 7,3 mmol) seguindo-se trietilamina (0,67 g, 6,7 mmol) ã temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, vertida para NaHCO₃ aquoso (50 ml) e extraída com EtOAc três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na_oS0. e concentrados. Esta mistura foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano:EtOAc=l:4) para dar origem a 47 sob a forma de um isómero simples na posição 3 (1,4 g, 3,9 mmol, 60%) •’ή RMN (CDC1₃): 4,49, 4,02 (d+d, J=8Hz; um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de um isómero), 4,66, 3,96 (d+d, J=8Hz; um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de outro isómero).

Uma mistura de 47 (3,9 g, 10 mmol), 2,5-dimetoxibenzil amina (1,9 g, 11 mmol) ácido canfor sulfónico (120 mg) em tolueno (40 ml) foi aquecida sob refluxo com remoção de água durante 8 horas sendo então o solvente removido. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de THF (5 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (5,3 g, 25 mmol) em ácido acético (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o solvente foi removido. Foi adicionada água (25 ml) e a mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio (NaHCO₃) e extraída com acetato de etilo (EtOAc) três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio (Na₂SO₄) e concentrados. 0 produto crú foi purificado por recristalização a partir de EtOAc para dar origem a 49 (2,4 g, 4,4 mmol, 44%).

C. f 3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-f 2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo Γ 2.2.21octano-3-carboxamida (49)

P.f.: 142,0-142,9°C IV (KBr): 1637, 1499 cm”¹.

•’ή RMN (CDC1₃) : 7,03-7,37 (m, 10H) , 6,68 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H) , 6,64 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,39 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,51 (d, J=12,lHz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05-3,82 (m, 9H), 2,96 (s, 6H), 2,62-2,95 (m, 4H), 2,17 (br, 1H), 1,62-1,77 (m, 2H) .

EXEMPLO 4 (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.2)octano-3-carboxamida (50)

A. (3R*,4S*)_____Ν,N-Dimetil-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabicicloΓ2.2.21octano-3-carboxamida (48)

Uma suspensão de 46 (1,1 g, 3,3 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com trietilamina (0,66 g, 6,6 mmol) à temperatura ambiente. A esta suspensão foi adicionado cloroformato de etilo (0,36 g, 3,3 mmol) a 0°C. Após 30 minutos, NH^ aquoso (0,67 g,

6,7 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, vertida para e extraída com EtOAc três vezes. Os extracto combinados foram secos sobre Na_nSO, e concentrados para dar origem a 48 (1,2 g, 3,0 mmol, 90%; mistura 4:1 de isómeros na posição 3). Isto foi usado sem purificação posterior.

¹H RMN (CDC1₃): 4,43, 3,98 (d+d, j=9Hz; um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de um isómero), 4,51, 4,28 (d+d, J=8Hz; um par de Ph2CHCH e Ph2CHCH de outro isómero).

B. (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-1-azabicicloΓ2.2.21octano-3-carboxamida (50)

Uma mistura de 48 (1,2 g, 3 mmol), 2,5-dimetoxibenzil amina (0,6 g, 3,3 mmol) ácido canfor sulfónico (45 mg) em tolueno (15 ml) foi aquecida sob refluxo com remoção de água durante 3

horas e então o solvente foi removido. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de THF (3 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (1,7 g, 8 mmol) em ácido acético (40 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi removido. Foi adicionada água e a mistura foi neutralizada com NaHCO^ e extraída com EtOAc três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados. Recristalização a partir de MeOH/acetona para dar origem a um produto secundário. O líquido mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado por recristalização a partir de MeOH/EtOAc para dar origem a 50 (0,27 g, 0,56 mmol, 19%).

P.f.: 127-129°C

IV (KBr): 3350, 1686, 1493 cm¹.

•’ή RMN (CDC1 ): 7,05-7,32 (m, 10H) , 6,69 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H) ,

6,64 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,36 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,47 (d, J=12,lHz,

1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,48-3,75 (m, 3H) , 2,95-3,26 (m, 6H), 2,11 (br, 1H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H),

1,76-1,89 (m, 1H).

EXEMPLO 5

Hidocloreto de ácido(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo Γ2.2.21octano-3-carboxilico (51)

Uma solução de composto 50 (100 mg, 0,2 mmol) em HC1 conc. (2 ml) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi basifiçada com NH aquoso e extraída com CH Cl aquoso. Os extractos O di di combinados foram secos e concentrados. HClMeOH a 10% foi adicionado e evaporado. 0 precipitado resultante foi recristalizado a partir de MeOH-éter para dar origem a 51 (30 mg, 0,054 mmol, 27%) .

P.f.: 230°C (dec).

IV (KBr): 2945, 1726, 1502, 1451 cm¹.

¹H RMN (base livre, CDC1₃); 6,95-7,32 (m, 1OH), 6,65 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H),

6,61 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,41 (d, J=12,lHz,

1H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,70-3,70 (m, 7H) , 2,31-2,60 (m, 3H), 1,67-1,85 (m, 1H), 1,33-1,49 (m, 1H).

EXEMPLO 6

Dihidrocloreto de ácido (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo Γ2.2.21octano-3-carboxílico

O composto do título foi preparado usando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2.

P.f.: 150-155°C.

IV (KBr, amina livre): 3400, 1730, 1510 cm ¹.

^XH RMN (CDC1₃, amina livre): 7,36-7,00 (m, 11H), 6,63 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,57 (d, J=l,8Hz, 1H), 4,47 (d, J=12,4Hz, 1H), 4,00 (br S,

1H) , 3,51 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,40-2,40 (m, 8H),

2,00-1,55 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,9HZ, 3H).

EXEMPLO 7

Dihidrocloreto de (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo Γ 2.2.21octano-3-carboxamida

Separação óptica de (3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida.

(3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]OCtano-3-carboxamida (180 g, 0,804 mol) e ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (L-DBT) monohidrato (211 g, 0,561 mol) foram adicionados a etanol (3,65 L), e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo até se obter uma solução transparente. A solução foi rapidamente arrefecida até cerca de 40°C num banho de água, e deixada repousar durante a noite para formar cristais, os quais foram recolhidos por filtração. Verificou-se que os cristais obtidos (100,5 g, 21,5%) eram sal L-DBT de (+)-(3R,4R)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida com 97% de pureza óptica. Uma quantidade adicional do monohidrato de (-)-L-DBT (90,6 g, 0,241 mol) foi adicionada ao líquido mãe, o qual foi concentrado até cerca de 3,5 L por evaporação. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo para dar origem a uma solução transparente, a qual foi deixada repousar à temperatura ambiente. Após 2 dias, os cristais formados foram recolhidos por filtração. Verificou-se que os cristais (117 g, 25%) eram o sal L-DBT de (-)-(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida com pureza óptica de 92%. O mesmo processo de separação foi repetido começan do com 220 g de (3R*,4R*)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida. A partir deste processo, foram obtidos 180 gramas do sal L-DBT do enantiómero (+) (31%) com pureza óptica de 95% e 91 gramas de sal L-DBT do enantiómero (-) (16%) com uma pureza óptica de 97%. 0 sal L-DBT de um enantiómero (-) dos dois processos anteriores foram combinados, e suspensos em 1,5 litros (I) de etanol. A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, e deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais obtidos foram convertidos na amina livre por tratamento básico (bicarbonato aquoso) seguindo-se extracção com cloreto de metileno para proporcionar (-)-(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida (73 g, 18%) tendo uma pureza óptica superior a 99%. De um modo semelhante, 83 g de (+)-(3R,4R)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida (21%) foram obtidos com uma pureza óptica superior a 99%. As purezas ópticas atrás mencionadas foram determinadas usando

uma HPLC quiral. A configuração absoluta foi determinada por cristalografia de raios X do sal de ácido dibenzoil-L-tartárico do enantiómero (-).

(3R,4R)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (69) sal de ácido dibenzoil-L-tartárico

P.f.: 120-135°C (dec., sem p.f. claro)

Análise Calc.: C, 60,27%; H, 6,48%; N, 4,39%. Encontrados: C, 60,10%;K H, 6,43%; N, 4,45%.

(+)-(3R,4R)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (69)

P.f.: 108,6-112,1°C (acetato de etilo).

Análise calc.: C, 64,26%; H, 8,99%; N, 12,49%; Encontrados: C, 63,96%; H, 9,24%; N, 12,38%.

[a]_D=+59,0° (c=l,00, etanol).

(3S,4S)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (70) sal de ácido dibenzoil-L-tartárico

P.f.: 158,7-159,3°C (dec.).

Análise calc.: C, 61,58%; H, 5,88%; N, 4,81%. Encontrados: C, 61,54%; H, 5,91%; N, 4,81%.

(-)-(3S,4S)-N,N-Dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (70)

P.f.: 108,6-111,5°C (acetato de etilo).

Análise calc.: C, 64,26%; H, 8,99%; N, 12,49%. Encontrados: C, 63,90%; H, 9,24%; N, 12,33%.

[a]_D =-58,8° (c=l,00, etanol).

composto do título é um isómero óptico do composto do título do Exemplo 31 e foi preparado a partir de 70 de um modo semelhante ao descrito nos Exemplos 1, 2, 3, e 4.

P.f.: 215-219°C.

IV (KBr): 3320, 1685, 1505 cm¹.

’ή RMN (270 MHz, CDC1₃, ppm) : 7,35-7,00 (m, 11H) , 6,67 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,57-5,36 (m, 2H), 4,48 (d, J=ll,7Hz, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,26-2,90 (m, 5H), 2,80-2,26 (m, 2H), 2,51-2,40 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H), 1,21 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,18 (d, J=7,0Hz, 3H).

[a]_D = +15,5° (c=l,00, DMSO)

EXEMPLO 8

Dihidrocloreto de ãcido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-IsoproDÍl-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.21octano-3-carboxílico

O composto do título é um isómero óptico do composto do título do Exemplo 6, e foi preparado a partir do composto do título do Exemplo 1 de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 5.

P.f.: >230°C.

IV: (KBr): 3400, 3200, 1735, 1500 cm^-1.

^H RMN (270 MHz, CDC1₃, ppm, base livre): 7,40-6,98 (m, 11H) ,

6,63 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,45 (d, J=12,4HZ, 1H), 3,50 (S, 3H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,64 (d, J=12,4Hz, 1H), 3,50-3,00 (m, 6H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 1H),

1,19 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,17 (d, J=7,0Hz, 3H).

5 [a] = +9,90° (c=l,00, EtOH).

Claims

I^a — Composto, caracterizado por apresentar a fórmula química em que W é Y ou X(CH₂)_n?

Y é (C-C)alquilo substituído facultativamente, (C -C_r)lo 2 6 alquenilo substituído facultativamente ou (C₃~C₈)cicloalquilo substituído facultativamente;

1 2

X é (C.-Cg)alcoxi substituído facultativamente, CONR R , CO₂R·*·, CHR-L-OR , chr¹nr²r³, COR¹, CONR¹OR² ou arilo substituído facultativamente, em que o referido arilo é seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo; e n é um número inteiro de zero a seis;

12 3

Ar , Ar e Ar são cada um deles independentemente, arilo substituído facultativamente, sendo o referido arilo seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo; e

R , R e R são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, (C^-Cg) alquilo substituído facultativamente, (^-Cg)alcoxi substituído facultativamente, (C_-C)cicloalquilo substituído facultativamente, arilo substituído facultativamente, em que arilo é seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo e pirazolilo; e grupos (C^-Cg)heterocíclicos substituídos, em que os referidos grupos heterocíclicos são seleccionados a partir de pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazinilo, tiamorfolino;

em que os substituintes de cada grupo alquilo substituído, alquenilo substitído, cicloalquilo substituído, e alcoxi substituído anteriores são independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, amino, (C^-C^)alquilo, (C₁~C₄)alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;

em que os substituintes nos grupos heterocíclicos substituídos anteriores estão ligados ao átomo de oxigénio ou ao átomo de azoto no anel e são independentemente seleccionados de oxigénio e (C^-cpalquilo;

em que os substituintes nos referidos qrupos Ar¹ são independentementes seleccionados a partir de (C^-Cg)alquilo facultativamente substituído com um até três grupos halo, (C^-Cg)alcoxi facultativamente substituído, (C_x-Cg)alquilsulfinilo, ^-Cg) alquenilo, (0_χ-0θ) alquiltio, (C^-Cg) alquilsulfonílo, (C_x-Cg)alquilsulfonilamino, e di-(C^-Cg)alquilamino em que um ou ambos os grupos alquilo podem ser facultativamente substituídos com um grupo (C_x~Cg)alquilsulfonilo, ou (C^-Cg)alquilsulfinilo; e em que os substituintes nos referidos grupos Ar² e Ar³substituídos são seleccionados independentemente de entre (^c^^_c ₄) alquilo, (C₁-C₄)alcoxi, (C^-C^)alquiltio, (C^-C^)alquilsulfinilo, di-(C_x-C₄)alquilamino, trifluorometilo e trifluorometoxi; e —3 — em que os substituintes nos referidos grupos (C^-C^Jheterocíclicos substituídos são seleccionados independentemente de entre oxigénio e (C^-^) alquilo;

ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser X(CH₂)_n·
3a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser Y.
4^a - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Ar ser arilo substituído.

53.- Composto de acordo com qualquer uma das reivindi. 1 caçoes 1, 2 ou 4, caracterizado por Ar ser fenilo mono-, dl- ou trissubstituído.
6a - composto de acordo com qualquer uma das reivindi. 1 caçoes 1,2,4 ou 5 caracterizado por Ar ser ura grupo fenilo que e dissubstituído nas posições 2 e 5.

73 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em:

(3R, 4S,5S,6S)-N,N-dietil-5-(5-isopropil-2-metoxibenz ilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-dietil-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-2-metiltiobenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo [2.2.2]octano-3-carboxilico;

—4ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil)-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R, 4S,5S,6S)-5-(5-etil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxil-5-n-propilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec-butil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo [2 . 2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-aminosulfonilmetil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilsulfinilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-trifluorometoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)_5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimetilamino-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metiltiobenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo [2.2.2]octano-2-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxibenzilamino)-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-etil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo [2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxil-5-n-propilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilico;

—5— ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec-butil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-aminosulfonilmetil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilsulfinilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-trifluorometoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico;

ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2 ]octano-2-carboxílico,· e ácido (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimetilamino-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico.
8^a - Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou perturbações distímicas, psicoses, dor, alergias, doença crónica obstrutiva das vias aéreas, perturbações da hipersensibilidade, doenças vasospasticas, doenças fibrosantes e do colagénio, distrofia do reflexo simpático, perturbações de habituação, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitária e doenças reumáticas num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz para a prevenção ou tratamento dessa condição e um veículo farmacêuticamente aceitável.
9^a - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se destinar a tratar ou evitar uma condição seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias, ansiedade, colite, depressão ou perturbações distímicas, psicoses, dor, alergias, doença crónica obstrutiva das vias aéreas,

-6perturbações da hipersensibilidade, doenças vasospasticas, doenças fibrosantes e do colagénio, distrofia do reflexo simpático, perturbações de habituação, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitária e doenças reumáticas num mamífero.
10“ - Composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz que antagoniza a substancia P de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11“ - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se destinar a antagonizar os efeitos da substância P num mamífero.