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CN1041827C - 被取代的3－氨基奎宁环化合物的制备方法 - Google Patents

被取代的3－氨基奎宁环化合物的制备方法 Download PDF

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CN1041827C CN92104860A CN92104860A CN1041827C CN 1041827 C CN1041827 C CN 1041827C CN 92104860 A CN92104860 A CN 92104860A CN 92104860 A CN92104860 A CN 92104860A CN 1041827 C CN1041827 C CN 1041827C
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    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

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Abstract

式(I)化合物
其中W，Ar1，Ar2和Ar3定义如下，及其药物上可接受的盐的制备方法。
这些化合物为物质P拮抗剂，可用于治疗胃肠疾病，炎症，中枢神经紊乱以及疼痛。

Description

被取代的3-氨基奎宁环化合物的制备方法
本发明是关于新的、有用的、医药化学领域感兴趣的奎宁环。更具体地讲，是关于一类新的取代的3-氨基奎宁环，及其药学上可接受的盐，鉴于其拮抗物质P的能力，这些化合物具有特殊价值。这些化合物可用于治疗胃肠疾病，中枢神经系统紊乱，炎症，气喘，疼痛和偏头痛。本发明也包括上述疾病新的治疗方法。
本发明是关于具有下式结构的化合物。其中W代表Y或X(CH2)n；
Y代表任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C2-C6)链烯基或任意取代的(C3-C8)环烷基；
X代表任意取代的(C1-C6)烷氧基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基以及吡唑基；n代表0至6的整数；
Ar1，Ar2和Ar3各自独立代表任意取代芳基，其中所述芳基选自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基；
以及R1，R2和R3独立选自氢，任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C1-C6)烷氧基，任意取代的(C3-C8)环烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基选自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基；以及任意取代的(C1-C5)杂环基，其中所述杂环基选自吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基和硫代吗啉代(thiamorpholino)；
其中上述的取代烷基，链烯基，环烷基和烷氧基中的取代基独立选自卤素，硝基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基；
其中上述的取代杂环基中取代基是与环上的氧和氮原子相连接，并独立选自氧和(C1-C4)烷基；
其中上述的取代Ar1基中的取代基独立选自被1至3个卤原子任意取代的(C1-C6)烷基，被1至3个卤原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰，(C2-C6)链烯基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰氨基，以及二-(C1-C6)烷基氨基，其中一个或两个烷基被(C1-C6)烷基磺酰基，或(C1-C6)烷基亚磺酰基任意取代；
其中上述的取代Ar2和Ar3基团中的取代基独立选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，二-(C1-C4)烷基氨基，三氟甲基和三氟甲氧基；
其中上述的取代(C1-C5)杂环基中的取代基独立选自氧和(C1-C4)烷基。
本发明也涉及式Ⅰ化合物药学上可接受的酸加成盐。其中用于制备前述本发明碱式化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些能形成非毒性酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，这些盐，如盐酸化物，氢溴酸化物，氢碘酸化物，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和Pamoate盐[即1，11-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐]。
此处术语“烷基”表示直链或支链烃链基，包括，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，及其类似基团。
此处，术语“链烯基”表示直链或支链具有一个双键的烃链基，包括，但并不限于，乙烯基，1-和2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-和2-丁烯基，及其类似基团。
此处术语“烷氧基”表示-OR(R代表烷基)，包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，及其类似基团。
术语“烷硫基”表示-SR(R代表烷基)，包括，但不限于，甲硫基，乙硫基，正丙基硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，及其类似基团。
术语“环烷基”表示环烃基，包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，及其类似基团。
术语“卤素”表示氯，氟，溴或碘。
优选的本发明化合物是那些其中Y代表-COOH，Ar2和Ar3代表二苯甲基以及Ar1代表二取代苯基的化合物。
特别优选的本发明化合物包括：
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-氨基磺酰甲基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-氨磺酰甲基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸；以及
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-2-羧酸。
本发明还涉及用于治疗或预防下列病症的药物组合物：炎症(如关节炎，牛皮癣，气喘和炎性肠病)，焦虑，抑郁或精神抑郁疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应性病症如湿疹，和鼻炎，慢性气道梗阻，过敏反应疾病如中毒常青藤(Poison ivy)，血管痉挛病如绞痛。偏头痛和Reynaud病，纤维变性胶原(蛋白)疾病(fibrosing and collagen diseases)如硬皮症和嗜曙红性片吸虫病，交感反射性不良如肩／手综合症，癖嗜症如酒精中毒，躯体紧张症(stress related somatic disorder)，末梢神经痛症，神经痛，神经病理疾病如ALzheimer病，与痴呆有关的艾滋病，受糖尿病影响的神经痛症和多发性硬化症，免疫增强或抑郁疾病如系统性红斑狼疮，以及风湿性疾病如哺乳动物，包括人，的纤维织炎，包括有效量治疗或预防上述病症的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗或预防下列病症的方法：炎症(如关节炎，牛皮癣，气喘和炎性肠病)，焦虚，抑郁或精神抑郁疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应性病症如湿疹和鼻炎，慢性气道梗阻，过敏反应如中毒常青藤，血管痉挛如绞痛，偏头痛和Reynaud病，纤维变性胶原疾病如硬皮症和嗜曙红性片吸虫病，交感反射性不良如肩／手综合症，癣嗜症如酒精中毒，躯体紧张症，末梢神经痛症，神经痛，神经病理疾病如Alzheimer病，与痴呆有关的艾滋病，受糖尿病影响的神经痛症和多发性硬化症，免疫增强或抑制疾病如系统性红斑狼疮，以及风湿性疾病如哺乳动物，包括人，的纤维织炎，包括向哺乳动物给予治疗或预防上述病症有效量的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体内的拮抗物质P的作用的药物组合物，包括由物质P拮抗量的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体组成。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体内的拮抗物质P的作用的方法，包括给哺乳动物施用物质P拮抗量的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因而可以不同对称体形式存在。本发明还涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和全部立体异构体，以及它们的混合物。
上述式Ⅰ还包括那些与上述相同，但其中一个或多个氢或碳原子被其同位素取代的化合物。这种化合物可用作代谢药物动力学研究和结合试验中的研究和诊断工具。
本发明新化台物可按照下列反应图式和叙述来制备。除非另有说明，反应图式和随后叙述中的W，Ar1，Ar2，Ar3，X，Y，R1，R2，R3和n的定义如上。
Figure 9210486000111
反应式2
Figure 9210486000121
Figure 9210486000131
式Ⅰ化合物可通过多种合成方法制备。上述反应图中，Ar1，Ar2和Ar3定义如前，各个W和W′代表取代基-(CH2)nX或Y，其中X和Y定义如前，或代表在合成过程中相当于(CH2)nX或Y的基团。P和Q各有代表合适的氮保护基。
取代的奎宁环-3-酮(Ⅰ)可利用合适的取代异烟酸酯按照Org．Synth．Coll．Vol．V，989(1973)中所报道的制备未取代奎宁环-3-酮的方法制备，例如，按照该方法，已制备了5-甲基-，5-甲氧羰基-和5-二乙基氨基羰基-奎宁环-3-酮(J．Chem．Soc．Perkin．Trans，1，409(1991))。
在奎宁环-3-酮(Ⅰ)2位上导入二苯甲基或与其同性质基团可按照J．Med．Chem．18，587(1975)中所报道方法完成。在质子传递溶剂(如乙醇)中，碱如氢氧化钠催化下，通过醛醇缩合与芳香醛(Ar2CHO)缩合使化合物(Ⅰ)转换成2-亚苄基化合物(Ⅱ)。该反应最好在溶剂的回流温度下进行。
另一芳基(Ar3)的导入可在非质子传递溶剂如四氢呋喃(THF)，乙醚或甲苯中通过格利雅反应来完成。加入催化量卤化铜(Ⅰ)如溴化亚铜或碘化亚铜能够改进1，4-加成产物。反应通常在低温如-78至0℃下进行。在某些情况下较优选采用Kuwajima报道的方法(Tetrahedron，45，349(1989))，利用三甲基氯化硅(trimethylsilylchloride)六甲基磷酰胺(HMPA)和溴化亚铜二甲硫配合物(cuBr-DMS)来改进选择性。所得到的化合物(Ⅲ)，如果需要，可通过酸催化水解转换成相应羧酸。如果需要，采用已知专业技术的方法将羧酸转换为相应酰胺。
化合物(Ⅲ)可通过两条独立途径转变成要求保护的化合物(ⅵ)。第一条途径包括在奎宁环的3位上直接导入芳甲基氨基(Ar1CH2NH-)。这种转变的完成通过，首先与(Ⅲ)形成亚胺和相应的苄胺。该反应通常用酸催化(樟脑磺酸(CSA))，在脱水条件下于热甲苯中进行。然后，还原亚胺得到化合物(ⅵ)。该还原反应在THF中，于室温下通过催化氢化，或与几种氢化物试剂如铝基试剂，硼烷，氢硼化物或三烷基硅烷反应，在大多数情况下，与三烷基硼烷(如9-硼杂二环[3．3．1]壬烷(9-BBN)或三乙酰氧基氢硼化钠(NaBH(OAc)3)反应半小时至几天可得到满意结果。
第二条途径包括经由化合物(ⅴ)的3-氨基逐步合成，然后将化合物(ⅴ)烷基化得到(ⅵ)。化合物(ⅳ)为亚胺型衍生物如肟，腙或亚胺。它可通过(ⅲ)与相应的Q-NH2(例如，羟基胺，N，N-二甲基腙，氨或苄胺)反应来形成。所得产物(ⅳ)可被众多还原剂中任一还原。适宜的还原剂包括氢化锂铝(LAH)，硼烷试剂，催化氢化或前述还原剂的结合。对于由氨得到亚胺衍生物，可使用甲酸作为还原剂。所生成的3-氨基衍生物(ⅴ)然后用合适的苯甲醛(Ar′CHO)在还原性氨化作用的常规条件下进行芳甲基化，这些条件如甲醇中的氰基硼氢钠(J．Am．Chem．Soc，93，2897(1971))。其它几种还原剂如硼氢化钠(NaBH4)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或三烷基硅烷也可用于进行该转换。
化合物(ⅵ)中的功能基W可转换为另一功能基W′。一些要求保护的化合物(Ⅸ)可通过该方式得到。例如，其中W为酰胺的化合物(ⅵ)通过与适宜的还原剂如LAH反应转换成相应的胺，也可通过水解作用转换成相应羧酸。
所得羧酸可按照本专业熟知的常规方法转换成相应的酯。
W为酯基或羧酸的化合物(ⅵ)通过用适宜的还原剂如LAH处理可转换成相应的羟甲基。
上述从一个功能基W到另一功能基W′的转换对本专业人员而言是显而易见的常规方法。
如果苄胺影响这种转换，适当保护式(ⅵ)苄胺的NH是必需的。例如，CbZ或Boc这类保护基是适宜的(参见T．W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，J．Wlley＆Sons(1981))。功能基转换完成之后，用常规方法移去保护基，得到要求保护的化合物(ⅸ)。
因为本发明奎宁环化合物都含有至少一个不对称中心，它们可以有多种立体异构体形式或构型。因此，本发明化合物可以以离析的(+)-和(-)光学活性形成，以及外消旋形式或其(±)-混合物形式存在，并且当这些化合物中具有两个不对称中心时，相应于其光学异构体，他们还可以非对映体形式存在。本发明包括：其范围内的所有这种形式。例如，非对映体可通过本专业熟知方法，如分级结晶和其它类似方法拆分，而光学活性异构体则可通过已知的用于这类拆分目的的简单拆分化学来得到。
就大多数本发明3-芳甲基氨基-2-二苯甲基奎宁环化合物而言为碱性化合物，他们均能与多种无机和有机酸形成各种不同的盐。但这些盐必须是药物上可接受地用于动物给药，通常最好是先从药物上不能接受的盐的反应混合物中分离出奎宁环碱性化合物，然后用碱性试剂处理；将其简单地转换成游离碱式化合物。随后接着将游离碱转换成药学上可接受的酸加成盐。本发明奎宁环碱性化合物的酸加成盐可方便地通过用大体等量溶剂如甲醇或乙醇处理来制备。小心蒸去溶剂，所要的固体盐很容易得到。
用于制备前述的本发明奎宁环碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些能形成无毒的酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，这些盐如盐酸化物，氢溴酸化物，氢碘酸化物，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和Pamoate盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐]。
本发明一些奎宁环化合物也具有酸性基团，能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括：碱金属或碱土金属盐，尤其是钠和钾盐。这些盐均可通过普通技术制备。用作制备本发明药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是那些能与这里所述的酸性奎宁环衍生物形成无毒盐的碱。这些特定的无毒碱盐包括那些由这类药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙、和镁，等衍生得到的盐。这些盐的制备很容易通过用含有所需的药学上可接受的阳离子的水溶液处理前述的酸性奎宁环化合物来进行，然后蒸发所生成溶液至干，优选在减压条件下进行。或者，也可通过将酸性化合物的低级链烷酸溶液与所需的碱金属醇盐一同混合来制备，然后按与前述相同方法蒸发所生成溶液至干。在这两种情况下，最好使用化学计量试剂以确保反应完全和所要的最后终产物的最大收率。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐(以下统称作“本发明活性化合物”)显示出显著的物质P受体一结合活性，因而具有治疗由过量所述物质P活性体存在为特征的多种临床病症的价值。这些病症包括胃肠疾病如溃疡和结肠炎及其它胃肠道疾病，中枢神经系统紊乱如焦虑和精神病，炎症如风湿性关节炎和炎性肠病，呼吸道疾病如气喘，以及前述的任何病症中的疼痛，包括偏头痛，因此，这些化合物较适于作为物质P拮抗物用于控制和／或治疗哺乳动物，包括人体的任何前述病症的治疗应用。
本发明活性化合物可通过口服，非肠道给药或局部给药途径给药。总之，尽管给药量必定依据被治疗主体的重量和病症以及所选定的特定给药途经而变化，但这些化合物最理想的给药剂量为每天2．8mg至1500mg。然而，最理想的使用剂量为每天每千克体重0．07mg至21mg。尽管如此，给药量仍依据特定的被治疗动物品种及其对所服用药物的个别反应，以及所选择的药物剂型和这种给药的周期和间隔而变化。在某些情况下，低于前述范围低限的剂量可能更适当，而在其它情况下，可使用较大效量而不致引起任何有害的副作用，不过这种高剂量要先分成几批小剂量用于全天给药。
本发明活性化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体或稀释剂按前述的三种给药途经中任一组合给药，这种给药可以为单剂量或多剂量形式。更具体说，本发明活性化合物可以以多种不同的剂量形式给药，即，它们可以与多种药学上可接受的隋性载体结合成片剂，胶囊剂，锭剂，糖锭剂，硬蜡丸(hard candles)，粉剂，喷雾剂，乳油，油膏，栓剂，胶冻，凝胶，糊剂，洗剂，软膏剂，水悬液，注射液，酏剂，糖浆，及其类似剂型。载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌水溶剂以及各种无毒有机溶剂等。并且，口服药物组合物可以适当加甜味和／或香味。总之，本发明治疗上有效的化合物以约5．0％至70％重量比浓度剂量形式使用。
对于口服给药，含有多种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与多种崩解剂如淀粉，且优选为谷物，马铃薯和木薯淀粉，藻酸和一些复合硅酸盐以及粒状粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一同使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂硫酸钠和滑石对制备片剂也很有用。类似的固态组合物也可以填充物在明胶囊内形式使用；这种结合方式中，优选的物质还包括乳糖或奶糖(milksugar)以及大分子量聚乙二醇。当需要口服给用水悬液和／或酏剂时，活性成份可以与不同的甜味剂或香味剂，着色剂或染料，和，如果需要，乳化剂和／或悬浮剂，以及与这类稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和其不同的组合物组合。
对于非肠道给药，可使用溶在芝麻油或花生油或溶在含水丙二醇中的本发明化合物溶液，水溶液应当是适于缓冲的(优选为pH＞8)，并且如果需要液体稀释剂应首先进行等渗压。这些水溶液适于静脉内注射使用。油溶液适于关节内，肌内和皮下注射使用。所有这些无菌溶液的制备很容易通过专业人员熟知的常规制药技术完成。治疗皮肤炎症时，也可以局部给用本发明化合物，并最好通过利用常规的药学知识使用乳油，胶冻，凝胶，糊剂，软膏剂及其类似制剂来完成。
本发明化合物的活性通过利用放射性配体在牛尾组织或IM-9细胞中在其受体部位抑制物质P的的结合能力来测定。所述的奎宁环的物质p拮抗物的活性是利用M．A．Cascieri等人在Journal ot Biologicat Chemistry，vol．258，P．5158(1983)中所报道的标准测定方法加以评估。该方法主要包括测定所述的分离出的乳牛组织或IM-9细胞中放射性同位素示踪标记的物质P配体在其受体处减少50％量所需的单个化合物浓度，因而为每个测试化合物提供了表示特性的IC50值。该试验中，一些优选的化合物在其受体处抑制结合方面的IC50值在0．1-60nM范围内。
本发明由下列实施例加以说明。但应当理解，本发明并不仅限于这些实施例的具体内容。除非另有说明，质子核磁共振光谱(NMR)在270MHz测量，峰位置从四甲基硅烷开始用每百万分的份数(ppm)低磁场表示。峰形由下列符号表示：s，单峰；d，两重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
在反应图和实施例步骤中，Me代表甲基，Et代表乙基，Ph代表苯基，TFA代表三氟乙酸，以及t-Boc代表叔丁氧羰基。
实施例1
(3R*，4R*，5S*，6S*)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(17)
A、顺式-3-(二乙基氨基甲酰基)-1-(甲氧基羰甲基)-哌啶-4-羧酸甲酯(12)
顺式-3-(二乙基氨基甲酰基)-1-(甲氧羰基甲基)哌啶-4-羧酸甲酯按照Tetrahedron Letters，1989，30， p．5795-5798和J．Chem．Soc，PERKIN TRANS．1，1991，p．409-420中报道的方法制备。
B．(3R*，4R*)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(13)
在氮气条件和110℃下，于2．5小时内向叔丁醇钾(169g；1．51mole)的甲苯(1．9L)溶液内滴加入12(159g，0．503mole)的甲苯(700ml)溶液。反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。加入水(400ml)，然后将混合物加热回流2小时。分离有机层之后，中和水层并利用连续提取装置用EtOAc提取15小时。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。经EtOH重结晶得到无色晶体13(34．6g，31％)。其立体化学由X-射线分析，13C和NMR测定。
1R(KBr)：2975，2915，2875，1726，1629，1483，1462，1454，1434，1410，1382，1368，1296，1253，1141，1081，1052cm-1。
1H NMR(CDCl3)：3．6(d．J=8Hz，1H)，3．5-3．1(m，8H)，3．0-2．9(m，2H)，2．5(dd，J=6．3Hz，1H)2．2(dd，J=8．3Hz，2H)，1．2(t，J=7Hz，3H)，1．1(t．J=8Hz，3H)
13CNMR(CDCl3)：215．4，173．2，62．5，51．5，45．9，42．3，42．0，41．3，40．5，25．9，15．0，12．9
C．(3R*，4R*)-N，N-二乙基一-5-氧代-6-亚苄基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(14)
将13(34．6g，154mmole)，苯甲醛(17．4g，164mmole)和NaOH(6．5g，164mmole)的EtOH(400ml)混合物回流3小时。冷却反应混合物至室温，过滤收集生成的黄色晶体，并用冷EtOH洗涤，真空干燥得到14(38．4g，128mmole)。将滤液减压浓缩，得到第二份产物(3．3g，11mmole)(总量41．7g，139mmole，90％)。
IR(KBr)：2960，2930，2875，1706，1640，1453，1445，1427，1315，1260，1136，1094，694cm-1。
1H NMR(CDCl3)：8．0(dd，J=8．6Hz，2H)，7．3(m，3H)，7．1(s，1H)，3．4-3．0(m，6H)，2．7(dd，J=5．0，3．0Hz，2H)，1．2(t，J=7Hz，3H)，1．1(t，J=8Hz，3H)。
13CNMR(CDCl3)：202．5，172．9，143．8，134．1，132．0，129．3，128．2，125．2，52．3，47，7，46，4，43 ，5，42，0，41．9，40．5，25．9，15．1，13．1
D．(3R*，4R*，6R*)-N，N-二乙基-5-氧代-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺和(3R*，4R*，6S*)-N，N-二乙基-5-氧代-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(15)＆(16)
将配有机械搅拌器和温度计的1L四颈烧瓶烘干并充满氮气氛。在烧瓶内放置(CuBr／CH3SCH3(3．1g，15mmole)，加入无水THF(400ml)并冷却至-5℃。在20分钟内向该悬浮液中滴加入3M(乙醚溶液)溴化苯基镁(50ml，150mmol)并在-60℃搅拌30分钟。在氮气氛中，于1小时内向该反应悬浮液中加入14(45g，150mmole)的400ml无水THF溶液(稍微加热溶解)。加完之后，反应混合物在0℃搅拌1．5小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(100ml)，有机层用饱和NH4Cl水溶液洗至兰色褪去。兰色水层用EtOAc提取(100ml×2)。合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc=1∶1-1∶2)，得到1，2-加合物(1．2g，3．1mmole，2％)和1，4-加合物15和16(54g，138mmole，92％)。15／16的产量比率值随骤冷温度改变。
1H NMR(CDCl3)15异构体7．43(d，J=7Hz，2H)，7．3-7．1(m，8H)，4．7(d，J=7Hz，1H)，4．4(d，J=7Hz，1H)，3．4-3．1(m，7H)，2．5-2．4(m，3H)，1．9-1．8(m，2H)，1．2(t，J=3Hz，3H)，1．1(t，J=7．3Hz，3H)。
16异构体7．4-7．2(m，10H)，4．8(d，J=11Hz，1H)，3．96(d，J=11Hz，1H)，3．6-3．5(m，1H)，3．4-2．8(m，8H)，2．5-2．4(m，1H)，1．9-1．8(m，2H)，1．2-1．1(m，6H)。
E．(3R*，4R*，5S*，6S*)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(17)
在氮气下于0℃向2，5-二甲氧基苄胺(1．31g，7．84mmole)，三乙胺(2．14ml，15．4mmole)以及15和16混合物(15∶16的比率为11∶8，3．0g，7．68mmole)以及无水CH2CL2(20ml)混合液中加入四氯化钛(3．99ML1M二氯甲烷溶液，3，99mmole)，并在室温下搅拌4天。在5℃将反应混合物倾入1N-NaOH水溶液中(约10ml)，并用CH2CL2提取。分离有机层后，水层用CH2CL2提取。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩得到4．54g粗亚胺。粗亚胺不需进一步纯化可用于下步中。在10℃将粗亚胺的THF(15ml)溶液加到在乙酸(13ml)和THF(10ml)溶液中的NaBH(OAC)3(4．9g，23mmole)悬浮液中。室温搅拌1小时之后，在5℃将反应混合物倾入1N-NaOH水溶液(30ml)内并用CH2Cl2提取(10ml×3)。合并有机提取液，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗油经硅胶色谱纯化(CH2Cl2∶EtOAc=2∶1，CH2Cl2∶MeOH=100∶0．5-100∶3)，得到17(1．44g，2．7mmole，35％)。
M．P：143．7-145．6℃
IR(KBr)：2965，2935，2885，1621，1494，1483，1475，1465，1453，1431，1214cm-1。
1H NMR(CDCl3)：7．3-6．9(m．10H)，6．6(br．s，2H)，6．4(br．s，1H)，4．65(d，J=11Hz，1H)，3．9-3．05(m，8H)，3．7(s，3H)，3．6(s，3H)，2．9-2．6(m，4H)，2．5-2．35(m，2H)，1．75-1．45(m，2H)，1．2(t，J=7Hz，3H)，1．1(t，J=7Hz，3H)。
实施例2
A．(3R*4R*)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亚乙二氧基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(21)
将(3R*，4R*)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(10g，26mmole)，1，2-双(三甲硅氧基)乙烷(6g，29mmole)，三甲基氯化硅(20ml)和乙二醇(50ml)的混合物在100℃加热3小时。蒸馏(93℃／大气压)除去副产物之后，混合物倾入凉的碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中(250ml)并用二氯甲烷(CH2Cl2)(100ml)萃取三次。合并有机层，硫酸钠(Na2SO4)干燥并浓缩。粗产物用乙酸乙酯(EtoAc)／己烷重结晶纯化，得到21(6一位上1∶2混合物；23mmol，88％)。
1H NMR(CDCl3)：4．64(d，J=12．1Hz，其中一个异构体的Ph2CHCH)，4．33，4．28(d+d，J=12Hz，另一异构体的一对Ph2CHCH和Ph2CHCH质子)。
MS(D1-E1)：M／Z=434(M+)。
B．(3R*，4S*)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亚乙二氧基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(22)
将21(9．8g，22mmol)在甲醇钠(在甲醇中28％；400g)的悬浮液加热回流9小时。生成的溶液倒入冰上(300ml)，并使CH2Cl2(150ml)提取三次。合并提取液，硫酸钠(Na2SO4)干燥，并浓缩。粗产物用乙醇(EtoH)重结晶纯化，得得22(6-位上1∶4混合物；8．4g，19mmol，87％)。
1H NMR(CDCl3)：4．40(d，J=12．1Hz，其中一个异构体的Ph2CHCH)，4．34，3．93(d+d，J=12．5Hz，另一异构体的一对Ph2CH和Ph2CHCH质子)。
MS(DI-EI)：M／Z=434(M+)。
C．(3R*，4S*)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(23)
加热回流22(6．5g，15mmol)的6N盐酸(100ml)溶液10小时。在形成的溶液中加入氢氧化钠(NaOH)(24g)的水(100ml)溶液，并用CH2Cl2(100ml)提取四次。合并提取液，Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用EtOH重结晶纯化，得到23(6-位上1∶1混合物；10mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)：4．71，3．95(d+d，J=5．7Hz，其中一个异构体的一对ph2CHCH和Ph2CHCH质子)，4．47，4．03(d+d，J=8．4Hz，另一异构体的一对Ph2CHCH和ph2CHCH质子)。
D．(3R*，4S*，5S*，6S*)-N，N-二乙基-5-(2．5-二甲氧苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环-[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺(24)
将23(3．9g，10mmol)，2，5-二甲氧基苄胺(1．9g，11mmol)(Acta．Chem．Scand．，25，P．2629(1971))和樟脑磺酸(120mg)的甲苯(40ml)混合物加热回流脱水8小时，然后除去溶剂。残余物溶于少量THF中(约5ml)，并将该溶液在室温下加到三乙酰氧硼氢化钠(5．3g，25mmol)的乙酸(100ml)溶液中。室温搅拌混合物4小时，除去溶剂。加入水(25ml)，将混合物用NaHCO3中和，并用EtoAc提取三次。粗产物用EtoAc重结晶纯化，得到24(2．4g，4．4mmol，44％)。
M．P：153．1-154．1℃。
IR(KBr)：1634，1501，1466，1447，1432，1266，1227cm-1．
1H NMR(CDCl3)：7．03-7．37(m，10H)，66．68(dd，J=8．8，25Hz，1H)，6．62(d，J=8．8Hz，1H)，6．38(d，J=2．5Hz，1H)，4．51(d，J=12．1Hz，1H)，3．73(s，3H)，3．49(s，3H)，3．05-3．77(m，9H)，2．92(dd，J=8．1，4．4Hz，1H)，2．54-2．89(m，3H)，2．11(br，1H)，1．70-1．79(m，2H)，1．15(t，J=7．3Hz，3H)，1．11(t，J=7Hz，3H)。
实施例3
(3R*，4S*，5S*，6S*)-N，N-二甲基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(49)
A．(3R*，4S*)-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸氢氯化物(46)
将(3R*，4S*)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亚乙二氧基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(5．2g，12mmol)在6N盐酸(150ml)中形成的溶液加热回流18小时，收集生成的沉淀并干燥，得到46(1．7g，4．6mmol，38％；46(3R*，4R*)异构体二4∶1)。该产物不需进一步纯化便可使用。
1H NMR(DMSO-d6)：5．70，4．81(d+d，一对ph2CHCH和ph2CHCH质子)。
B．(3R*，4S*)-N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(47)
室温下，将46(2．1g，6．6mmol)和二甲胺氢氯化物(0．65g，8．0mmol)的DMF(30ml)悬浮液用三乙胺(1．3g，13mmol)处理。在室温下向该悬浮液中加入氰基膦酸二乙酯(1．2g，7．3mmol)，随后加入三乙胺(0．67g，6．7mmol)。混合物室温搅拌5小时，倾入NaHCO3水溶液中(50ml)，并用EtOAc提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并浓缩，所得混合物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶EtOAc=1∶4)，得到3-位上为单个异构体的47(1．4g，3．9mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)：4．49，4．02(d+d，J=8Hz；其中一个异构体的一对ph2CHCH和ph2CHCH质子)，4．66，3．96(d+d，J=8Hz；另一异构体的一对ph2CHCH和ph2CHCH质子)。
将47(3．9g，10mmol)，2，5-二甲氧基苄胺(1．9g，11mmol)，樟脑磺酸(120mg)的甲苯(40ml)混合物加热回流脱水8小时，然后除去溶剂。残余物溶于少量THF(5ml)，并将该溶液于室温下加到三乙酰氧基硼氢化钠(5．3g，25mmol)的乙酸(100ml)溶液内。混合物室温搅拌4小时，然后除去溶剂。加入水(25ml)，并将混合物用碳酸氢钠(N4HCO3)中和，乙酸乙酯(EtOAC)提取三次。合并提取液，用硫酸钠(Na2SO4)干燥并浓缩。粗产物用EtOAC重结晶纯化，得到49(2．4g，4．4mmol，44％)
C．(3R*，4S*，5S*，6S*)-N，N-二甲基-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺(49)
M．p．：142．0-142．9℃
IR(KBr)：1637，1499cm-1。
1H NMR(CDCL3)：7．03．7．37(m．10H)．6．68(dd，J=8．8，2．5Hz，1H)，6．64(d，J=8．8Hz，1H)，6．39(d，J=2．5Hz，1H)，4．51(d，J=12．1Hz，1H)，3．73(s，3H)，3．49(s，3H)，3．05-3．82(m，9H)，2．96(s，6H)，2．62-2．95(m，4H)，2．17(br，1H)，1．62-1．77(m，2H)
实施例4
(3R*，4S*，5S*，6S*)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(50)
A．(3R*，4S*)N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(48)
室温下用三乙胺(0．66g，6．6mmol)处理46(1．1g，3．3mmol)的THF(10ml)悬浮液。在0℃，向该悬浮液中加入氯甲酸乙酯(0．36g，3．3mmol)。30分钟后，在0℃下加入氨水(0．67g，6．7mmol)。室温搅拌混合物1小时，倾入H2O中并用EtOAC提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到48(1．2g，3．0mmol，90％；3一位上4∶1异构体混合物)。该产物没经进一步纯化便使用。
1H NMR(CDCL3)：4．43，3．98(d+d，J=9HZ；其中一个异构体的一对Ph2CHCH和Ph2CHCH质子)；4．51，4．28(d+d，J=8Hz；另一异构体的一对Ph2CHCH和Ph2CHCH质子)。
B．(3R*，4S*，5S*，6S*)-5-(2．5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(50)
将48(1．2g，3mmol)，2，5-二甲氧基苄胺(0．6g，3．3mmol)，樟脑磺酸(45mg)的甲苯(25ml)混合物加热回流脱水3小时，然后除去溶剂。残余物溶于少量THF(3ml)，并将该溶液于室温下加到三乙酰氧基硼氢化钠(1．7g，8mmol)的乙酸(40ml)溶液内。混合物室温搅拌3小时，然后除去溶剂。加水并将混合物用NaHCO3中和，EtOAC提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并浓缩。用MeOH／丙酮重结晶得到副产物，浓缩母液并将残余物用MeOH／EtOAC重结晶纯化，得到50(0．27g，0．56mmol，19％)
M．p．：127-129℃
IR(KBr)：3350．1686．1493cm-1
1H NMR(CDCL3)：7．05-7．32(m，10H)，6．69(dd，J=8．8，2．5Hz，1H)，6．64(d，J=8．8Hz，1H)，6．36(d，J=2．5Hz，1H)，4．47(d，J=12．1Hz，1H)，3．74(s，3H)，3．53(s，3H)3．48-3．75(m，3H)，2．95-3．26(m，6H)，2．11(br，1H)，2．59-2．62(m，1H)，2．37-2．50(m，2H)，1．75-1．89(m，1H)。
实施例5
(3R*，4S*，5S*，6S*)-5-(2，5-二甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸氢氯化物(51)
化合物50(100mg，0．2mmol)在浓HCL(2ml)中的溶液加热回流15小时。冷至室温后，混合物用氨水碱化并用CH2CL2提取两次。合并提取液，干燥，浓缩。加入10％HCL-MeOH并蒸发。形成的沉淀用MeOH-乙醚重结晶得到51(30mg，0．054mmol，27％)
M．P：230℃(分解)
IR(KBr)：2945，1726，1502，1502，1451cm-1。
1H NMR(游离碱，CDCl3)：6．95-7．32(m．10H)，6．65(dd，J=8．8，2．5Hz，1H)．6．61(d，J=8．8Hz，1H)6．49(d，J=2．5Hz，1H)，4．41(d，J=12．1Hz，1H)，3．68(s，3H)，3．53(s，3H)，2．70-3．70(m，7H)，2．31-2．60(m，3H)，1．67-1．85(m，1H)，1．33-1．49(m，1H)。
实施例6
(3R*，4S*，5S*，6S*)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷--羧酸二氢氯化物。
标题化合物按类似于实施例2所述方法制备。
M．P：150-155℃。
IR(KBr，游离胺)：3400，1730，1510cm-1。
1H NMR(CDCl，游离胺)：7．36-7．00(m，11H)，6．63(d，J=8．8Hz，1H)，6．57(d，J=1．8Hz，1H)，4．47(d，J=12．4Hz，1H)，4．00(brs，1H)，3．51(s，3H)，3．70-3．45(m，2H)，3．40-2．40(m，8H)，2．00-1．55(m，2H)，1．19(d，J=6．9Hz，3H)，1．18(d，J=6．9Hz，3H)。
实施例7
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺二氢氯化物。
(3R*，4R*)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺的光学拆分
将(3R*，4R*)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-3-甲酰胺(180g，0．804mol)和(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBT)一水合物(211g，0．561mol)加到乙醇中(3．65L)所形成的混合物加热回流至得到清亮溶液为止。在水浴中迅速冷却溶液至40℃，并静置过夜，以便生成晶体，并过滤收集所生成的晶体。所得到的晶体(100．5g，21．5％)为97％光学纯度的(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺的L-DBT盐。向经蒸发浓缩至约3．5L的母液中再加入(-)L-DBT-水合物(90．6g，0．241mol)，加热回流所形成的混合物，得到一清亮溶液，并将其室温静置。两天后，过滤收集形成的晶体。得到的晶体(117g，25％)为92％光学纯的(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺的L-DBT盐。重复相同的折分方法，但使用220g(3R*，4R*)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺。按照该法，得到95％光学纯的(+)对映体的L-DBT盐180克(31％)和91克97％光学纯的(-)对映体L-DBT盐(16％)。合并上述两次中的(-)对映体的L-DBT盐，并将其悬浮于1．5升(1)乙醇中。加热回流形成的悬浮液3小时，室温下静置过夜。将得到的晶体用碱处理(碳酸氢盐溶液)转换或游离胺，随后用二氯甲烷提取，得到光学纯度大于99％的(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(73g，18％)。同样得到光学纯度大于99％的(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺83g(21％)。上述的光学纯度利用手性HPLC测得。绝对构型通过对(-)对映体的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的X-射线结晶测定。
(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺(69)二苯甲酰基-L-酒石酸盐
M．P：120-135℃(分解，mp不清楚)。
元素分析：
计算值：C，60，27％；H，6．48％；N，4．39％；
实测值：C，60．10％；H，6．43％；N，4．45％
(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺(69)
M．P：108．6-112．1℃(乙酸乙酯)。
元素分析：
计算值：C，64．26％；H，8．99％；N，12．49％；
实测值：C，63．96％；H，9．24％；N，12．38％。
[α]D=+59°(C=1．00，乙醇)。
(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]-辛烷-3-甲酰胺(70)二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
M．P：158．7-159．3℃(分解)
元素分析：
计算值：C，61．85％；H，5．88％；N，4．81％，
实测值：C，61．54％；H，5．91％；N，4．81％。
(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-甲酰胺(70)
M．P：108．6-111．5℃(乙酸乙酯)。
元素分析：
计算值：C，64．26％；H，8．99％；N，12．49％，
实测值：C，63．90％，H，9．24％；N，12．33％。[α]D 25=-58.8°(C=1．00，乙醇)。
标题化合物为实施例31标题化合物的光学异构体，由70按类似于实施例1，2，3和4中所述方法制备。
M．P：215-219℃。
IR(KBr)：3320，3200，1685，1505，cm-1。
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm)：7．35-7．00(m，11H)，6．67(d，J=8．4Hz，1H)，6．57(d，J=2．8Hz，1H)，5．57-5．36(m，2H)，4．48(d，J=11．7Hz，1H)，3．70-3．62(m，2H)，3．55(s，3H)，3．26-2．90(m，5H)，2．80-2．26(m，2H)，2．51-2．40(m，2H)，1．92-1．80(m，1H)，1．70-1．66(m，1H)，1．21(d，J=7．0Hz，3H)，1．18(d，J=7．0Hz，3H)。[α]D 25=+15.5°(c=1.00,DMSO)
实施例8
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄氨基)-6-二苯甲基-1-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸二氢氯化物。
标题化合物为实施例6标题化合物的光学异构体，由实施例2标题化合物按类似于实施例5中所述方法制备。
M．P：＞230℃。
IR：(KBr)：3400，3200，1735，1500cm-1。
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm，游离碱)：7．40-6．98(m，11H)，6．63(d，J=8．8Hz，1H)6．57(s，1H)，4．45(d，J=12．4Hz，1H)，3．50(s，3H)，3．97-3．80(m，1H)，3．64(d，J=12．4Hz，1H)，3．50-3．00(m，6H)，2．90-2．50(m，4H)，1．97-1．82(m，1H)，1．70-1．52(m，1H)，1．19(d，J=7．0Hz，3H)，1．17(d，J=7．0Hz，3H)。[α]D 25=+9.90°(c=1.00,EtOH)。

Claims (4)

1．制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure 9210486000021
式中W是羧基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基；
Ar1，Ar2和Ar3各自独立地是苯基或被一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的苯基；
该方法包括将式(Ⅴ)化合物
Figure 9210486000022
式中W，Ar2和Ar3的定义如上所述，
与其中Ar1定义如上所述的式Ar1CHO化合物在还原剂存在下进行反应。
2．制备如下所示的式(Ⅰ)化合物的方法
其中Ar1Ar2和Ar3各自独立地是苯基或被一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的苯基；W为羧基，
该方法包括水解其中W为酰胺的相应化合物。
3．制备权利要求1所示的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使式(ⅲ)化合物
Figure 9210486000031
式中W是羧基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基；Ar2和Ar3各自独立地是苯基或被一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的苯基；
与式中Ar1是苯基或被一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)
烷氧基取代的苯基的式Ar1CH2NH2化合物反应，随后用还原剂处理所形成的亚胺。
4．根据权利要求3的方法，其中式(ⅲ)化合物是通过在格利雅条件下，使结构式如下的化合物：
Figure 9210486000032
式中Ar2定义如权利要求3中所述，
与式中的Ar3的定义如权利要求3中所述、而X为卤原子的Ar3MgX化合物反应来制备。
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