JP3172461B2 - サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン - Google Patents
サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジンInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、置換された３−
［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリ
ジン化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその
塩、その化合物を含む医薬組成物に、並びにサブスタン
スＰアンタゴニストとしての前記化合物の使用に関す
る。
［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリ
ジン化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその
塩、その化合物を含む医薬組成物に、並びにサブスタン
スＰアンタゴニストとしての前記化合物の使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】サブス
タンスＰは、ペプチドのタキキニン属に属する天然ウン
デカペプチドである。タキキニンと命名された理由は、
それらが平滑筋組織の迅速な刺激反応を示すことによ
る。より具体的には、サブスタンスＰは、医薬的に活性
のある神経ペプチドであり、哺乳類において生成され
（起源的には腸から単離されていた）、そして米国特許
第４６８０２８３号明細書にＤ．Ｆ．ｖｅｂｅｒらによ
って記載された特徴的アミノ酸配列を有する。サブスタ
ンスＰ及びその他のタキキニンが、多くの疾病の病理生
理学に広く関与していることは、当業界において充分に
示されている。例えば、痛み又は片頭痛の伝達、中枢神
経系障害（例えば、不安及び精神分裂病）、呼吸性及び
炎症性の疾病（例えば、それぞれ喘息及び慢性関節リウ
マチ）、並びに胃腸内障害及び胃腸管の障害（例えば、
潰瘍性大腸炎、及びクローン病）等に、サブスタンスＰ
が関与していることが最近示された。タキキニンアンタ
ゴニストは、アレルギー状態、免疫制御、血管拡張、気
管支痙れん、アルツハイマー型老化性痴呆及び内蔵の反
射的又は神経的調節、嘔吐、日焼け、並びにヘリコバク
ター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）感染の治療に有用であることも報告されている。国
際特許ＷＯ９３／０１１７０号、ＷＯ９３／００３３１
号、ＷＯ９３／１１１１０号及びＷＯ９４／２６７４０
号各公報には、タキキニンアンタゴニスト（例えば、サ
ブスタンスＰアンタゴニスト）として、多様な種々のピ
ペリジン及びキヌクリジン誘導体が開示されている。
タンスＰは、ペプチドのタキキニン属に属する天然ウン
デカペプチドである。タキキニンと命名された理由は、
それらが平滑筋組織の迅速な刺激反応を示すことによ
る。より具体的には、サブスタンスＰは、医薬的に活性
のある神経ペプチドであり、哺乳類において生成され
（起源的には腸から単離されていた）、そして米国特許
第４６８０２８３号明細書にＤ．Ｆ．ｖｅｂｅｒらによ
って記載された特徴的アミノ酸配列を有する。サブスタ
ンスＰ及びその他のタキキニンが、多くの疾病の病理生
理学に広く関与していることは、当業界において充分に
示されている。例えば、痛み又は片頭痛の伝達、中枢神
経系障害（例えば、不安及び精神分裂病）、呼吸性及び
炎症性の疾病（例えば、それぞれ喘息及び慢性関節リウ
マチ）、並びに胃腸内障害及び胃腸管の障害（例えば、
潰瘍性大腸炎、及びクローン病）等に、サブスタンスＰ
が関与していることが最近示された。タキキニンアンタ
ゴニストは、アレルギー状態、免疫制御、血管拡張、気
管支痙れん、アルツハイマー型老化性痴呆及び内蔵の反
射的又は神経的調節、嘔吐、日焼け、並びにヘリコバク
ター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）感染の治療に有用であることも報告されている。国
際特許ＷＯ９３／０１１７０号、ＷＯ９３／００３３１
号、ＷＯ９３／１１１１０号及びＷＯ９４／２６７４０
号各公報には、タキキニンアンタゴニスト（例えば、サ
ブスタンスＰアンタゴニスト）として、多様な種々のピ
ペリジン及びキヌクリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の化学式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化２】 ［式中、Ｒ1は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル
基、又はテトラヒドロピラニル基であって、これらは、
シアノ基、１，３−チアゾラニル基（ｔｈｉａｚｏｌａ
ｎｙｌ）、ＣＯＯＲ2基、ＣＯＲ2基、ＯＣＯＲ2基、Ｃ
ＯＮＲ3Ｒ4基、ＮＲ3Ｒ4基、ＮＲ5ＣＯＲ3基、及びＣ≡
ＣＲ6基から選択した置換基１個以上（好ましくは１又
は２個）を有し、ここで、Ｒ2は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数３〜６
のシクロアルキル基であり、Ｒ5は、炭素数１〜４のア
ルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、
そしてＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭
素数１〜６のアルキル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（炭素数
１〜４のアルキル）基、又はフェニル基であり；Ｘは、
炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のハロア
ルコキシ基であり；そして、Ａｒは、場合によりハロゲ
ン原子で置換されていることのあるフェニル基である］
で表される置換ピペリジン化合物及び薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を提供する。
〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル
基、又はテトラヒドロピラニル基であって、これらは、
シアノ基、１，３−チアゾラニル基（ｔｈｉａｚｏｌａ
ｎｙｌ）、ＣＯＯＲ2基、ＣＯＲ2基、ＯＣＯＲ2基、Ｃ
ＯＮＲ3Ｒ4基、ＮＲ3Ｒ4基、ＮＲ5ＣＯＲ3基、及びＣ≡
ＣＲ6基から選択した置換基１個以上（好ましくは１又
は２個）を有し、ここで、Ｒ2は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数３〜６
のシクロアルキル基であり、Ｒ5は、炭素数１〜４のア
ルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、
そしてＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭
素数１〜６のアルキル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（炭素数
１〜４のアルキル）基、又はフェニル基であり；Ｘは、
炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のハロア
ルコキシ基であり；そして、Ａｒは、場合によりハロゲ
ン原子で置換されていることのあるフェニル基である］
で表される置換ピペリジン化合物及び薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を提供する。
【０００４】
【発明の実施の形態】前記の化合物は、サブスタンスＰ
アンタゴニストとして有用であり、従って、鎮痛剤又は
抗炎症剤として、あるいは対象哺乳類特にヒトにおける
アレルギー性障害、脈管形成、中枢神経系（ＣＮＳ）障
害、嘔吐、胃腸障害、日焼け、尿失禁、及びヘリコバク
ター・ピロリによって起こされる疾病、障害及び不調等
の治療において有用である。これらの化合物は、特に、
末梢における鎮痛剤若しくは抗炎症剤として、及び／又
はＣＮＳ障害の治療用に、対象者にとって有用である。
アンタゴニストとして有用であり、従って、鎮痛剤又は
抗炎症剤として、あるいは対象哺乳類特にヒトにおける
アレルギー性障害、脈管形成、中枢神経系（ＣＮＳ）障
害、嘔吐、胃腸障害、日焼け、尿失禁、及びヘリコバク
ター・ピロリによって起こされる疾病、障害及び不調等
の治療において有用である。これらの化合物は、特に、
末梢における鎮痛剤若しくは抗炎症剤として、及び／又
はＣＮＳ障害の治療用に、対象者にとって有用である。
【０００５】従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、サブスタ
ンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要である対象哺
乳類における、医学的状態の予防又は治療用医薬組成物
を提供する。前記の医学的状態には、対象哺乳類におけ
る、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛み、片頭痛、日
焼け、及びヘリコバクター・ピロリによって起こされる
疾病、障害及び不調を挙げることができる。
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、サブスタ
ンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要である対象哺
乳類における、医学的状態の予防又は治療用医薬組成物
を提供する。前記の医学的状態には、対象哺乳類におけ
る、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛み、片頭痛、日
焼け、及びヘリコバクター・ピロリによって起こされる
疾病、障害及び不調を挙げることができる。
【０００６】また、本発明による、式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、
それをサブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必
要である対象哺乳類に投与することを含む、医学的状態
の予防又は治療方法に用いることもできる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、
それをサブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必
要である対象哺乳類に投与することを含む、医学的状態
の予防又は治療方法に用いることもできる。
【０００７】本明細書において「炭素数３〜６のシクロ
アルキル基」は、炭素原子３〜６個を有する環状アルキ
ル基を意味し、以下の例に限定するものではないが、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等を挙げることができる。本明細書に
おいて「炭素数１〜６のハロアルキル基」は、炭素原子
１〜６個を有する直鎖状又は分枝状のハロアルキル基を
意味し、以下の例に限定するものではないが、１〜１３
個（好ましくは１〜６個）のハロゲン原子で置換され
た、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ
−ブチル基を挙げることができる。「ハロゲン原子」又
は「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び
ヨウ素原子（好ましくは塩素原子又はフッ素原子）を意
味する。
アルキル基」は、炭素原子３〜６個を有する環状アルキ
ル基を意味し、以下の例に限定するものではないが、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等を挙げることができる。本明細書に
おいて「炭素数１〜６のハロアルキル基」は、炭素原子
１〜６個を有する直鎖状又は分枝状のハロアルキル基を
意味し、以下の例に限定するものではないが、１〜１３
個（好ましくは１〜６個）のハロゲン原子で置換され
た、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ
−ブチル基を挙げることができる。「ハロゲン原子」又
は「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び
ヨウ素原子（好ましくは塩素原子又はフッ素原子）を意
味する。
【０００８】好ましいＲ1は、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６の
ハロアルキル基、又はテトラヒドロピラニル基であっ
て、これらは、シアノ基、１，３−チアゾラニル基、Ｃ
ＯＯＲ2基、ＣＯＲ2基、ＮＲ5ＣＯＲ3基、及びＣ≡ＣＲ
6基から選択した置換基１個以上を有し、ここで、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ5は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基で
あり、そしてＲ6は、水素原子、シアノ基、炭素数１〜
４のアルキル基、ＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル）
基、又はフェニル基である。より好ましいＲ1は、炭素
数１〜４のアルキル基、シクロプロピル基、又は炭素数
１〜４のハロアルキル基であって、これらは、シアノ
基、Ｃ≡ＣＨ基、又はＣＯＣＨ3基で置換されている。
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６の
ハロアルキル基、又はテトラヒドロピラニル基であっ
て、これらは、シアノ基、１，３−チアゾラニル基、Ｃ
ＯＯＲ2基、ＣＯＲ2基、ＮＲ5ＣＯＲ3基、及びＣ≡ＣＲ
6基から選択した置換基１個以上を有し、ここで、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ5は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基で
あり、そしてＲ6は、水素原子、シアノ基、炭素数１〜
４のアルキル基、ＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル）
基、又はフェニル基である。より好ましいＲ1は、炭素
数１〜４のアルキル基、シクロプロピル基、又は炭素数
１〜４のハロアルキル基であって、これらは、シアノ
基、Ｃ≡ＣＨ基、又はＣＯＣＨ3基で置換されている。
【０００９】好ましいＸは、メトキシ基又はイソプロポ
キシ基であり、より好ましいＸは、メトキシ基であり、
フェニル環の２位に存在する。好ましいＡｒは、フェニ
ル基である。これらの化合物において、２−アリール及
び３−ベンジルアミノの好ましい立体化学は、（２Ｓ，
３Ｓ）である。
キシ基であり、より好ましいＸは、メトキシ基であり、
フェニル環の２位に存在する。好ましいＡｒは、フェニ
ル基である。これらの化合物において、２−アリール及
び３−ベンジルアミノの好ましい立体化学は、（２Ｓ，
３Ｓ）である。
【００１０】本発明の、特に好ましい個々の化合物に
は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノシクロプ
ロピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン二塩酸塩又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（５−（１−シアノエチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−１−ピペリジン又はその
塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，
１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はそ
の塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジシアノ
エチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−イソプロポキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその
塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シアノ−１，１
−ジメチルエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−
２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（５−シアノメチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［５−（２−プロピニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−メチ
ル−３−オキソ−ブタン−２−イル）−ベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−２，２，２−トリフ
ルオロ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩を挙げるこ
とができる。
は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノシクロプ
ロピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン二塩酸塩又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（５−（１−シアノエチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−１−ピペリジン又はその
塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，
１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はそ
の塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジシアノ
エチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−イソプロポキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその
塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シアノ−１，１
−ジメチルエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−
２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（５−シアノメチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［５−（２−プロピニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−メチ
ル−３−オキソ−ブタン−２−イル）−ベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−２，２，２−トリフ
ルオロ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩を挙げるこ
とができる。
【００１１】一般的合成 本発明の式（Ｉ）で表されるピペリジン化合物は、以下
の反応工程式に記載されているとおりに調製することが
できる。特に断らない限り以下の反応工程式におけるＲ
1、Ｘ、及びＡｒは、前記の定義と同じ意味である。
の反応工程式に記載されているとおりに調製することが
できる。特に断らない限り以下の反応工程式におけるＲ
1、Ｘ、及びＡｒは、前記の定義と同じ意味である。
【００１２】反応工程式Ａ−１
【化３】 反応工程式Ａ−１は、式（III）で表される化合物と式
（II）で表される化合物との還元的アミノ化によって式
（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を説明するもの
である。この還元は、接触水素化によるか、あるいは反
応不活性溶媒中の数種の水素化試薬によって行うことが
できる。この接触水素化は、金属触媒、例えば、パラジ
ウム又はラネーニッケルの存在下で行うことができる。
適当な水素化試薬には、ボロハイドライド〔例えば、ナ
トリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ4）、ナトリウム
シアノボロハイドライド（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド［ＮａＢ（ＯＡ
ｃ）3Ｈ］〕、ボラン、アルミニウム系試薬、並びにト
リアルキルシランを挙げることができる。適当な溶媒に
は、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン、及び酢酸エチルを挙げることができる。この反応
は、典型的には、温度−７８℃〜溶媒の還流温度（好ま
しくは０℃〜２５℃）で、５分〜４８時間（好ましくは
０．５〜１２時間）で行う。
（II）で表される化合物との還元的アミノ化によって式
（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を説明するもの
である。この還元は、接触水素化によるか、あるいは反
応不活性溶媒中の数種の水素化試薬によって行うことが
できる。この接触水素化は、金属触媒、例えば、パラジ
ウム又はラネーニッケルの存在下で行うことができる。
適当な水素化試薬には、ボロハイドライド〔例えば、ナ
トリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ4）、ナトリウム
シアノボロハイドライド（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド［ＮａＢ（ＯＡ
ｃ）3Ｈ］〕、ボラン、アルミニウム系試薬、並びにト
リアルキルシランを挙げることができる。適当な溶媒に
は、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン、及び酢酸エチルを挙げることができる。この反応
は、典型的には、温度−７８℃〜溶媒の還流温度（好ま
しくは０℃〜２５℃）で、５分〜４８時間（好ましくは
０．５〜１２時間）で行う。
【００１３】あるいは、本発明の式（Ｉ）で表されるピ
ペリジン化合物は、以下の反応工程式Ａ−２に記載のと
おりに調製することもできる。反応工程式Ａ−２
ペリジン化合物は、以下の反応工程式Ａ−２に記載のと
おりに調製することもできる。反応工程式Ａ−２
【化４】 反応工程式中、Ｚは、除去基、例えば、ハロゲン原子、
又はスルホネート（トシレート又はメシレートを含む）
である。反応工程式Ａ−２に示すように、式（IV）で表
される化合物と式（II）で表される化合物との反応によ
り、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製すること
ができる。式（IV）で表される化合物は、塩基［例え
ば、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）又は炭酸ナトリウム（Ｎ
ａ2ＣＯ3）］の存在下で、極性溶媒［例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］中で、式（II）で表さ
れる化合物で処理することができる。この反応は、典型
的には、温度−７８℃〜溶媒の還流温度（好ましくは０
℃〜２５℃）で、５分〜４８時間（好ましくは０．５〜
１２時間）で行う。
又はスルホネート（トシレート又はメシレートを含む）
である。反応工程式Ａ−２に示すように、式（IV）で表
される化合物と式（II）で表される化合物との反応によ
り、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製すること
ができる。式（IV）で表される化合物は、塩基［例え
ば、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）又は炭酸ナトリウム（Ｎ
ａ2ＣＯ3）］の存在下で、極性溶媒［例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］中で、式（II）で表さ
れる化合物で処理することができる。この反応は、典型
的には、温度−７８℃〜溶媒の還流温度（好ましくは０
℃〜２５℃）で、５分〜４８時間（好ましくは０．５〜
１２時間）で行う。
【００１４】式（IV）で表される化合物は、式（III）
で表されるアルデヒドを還元し、続いて、得られた化合
物の水酸基を除去基Ｚに変換することによって調製する
ことができる。式（III）で表されるアルデヒドの還元
は、反応不活性溶媒中で種々の還元剤を用いて実施する
ことができる。適当な、還元剤／溶媒系は、メタノール
又はエタノール中のテトラヒドロホウ素酸ナトリウム
（ＮａＢＨ4）；ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のテト
ラヒドロホウ素酸リチウム（ＬｉＢＨ4）；ＴＨＦ又は
ジエチルエーテル中の、テトラヒドロアルミニウムリチ
ウム（ＬｉＡｌＨ4）、トリエトキシヒドロアルミニウ
ムリチウム［ＬｉＡｌ（ＯＥｔ）3Ｈ］、ｔｅｒｔ−ブ
トキシヒドロアルミニウムリチウム［ＬｉＡｌ（ＯＢｕ
ｔ）3Ｈ］、又はアルミニウムトリハイドライド（Ａｌ
Ｈ3）；及びジクロロメタン、ＴＨＦ、又はｎ−ヘキサ
ン中の、イソブチルアルミニウムハイドライド（ｉ−Ｂ
ｕＡｌＨ2）、又はジイソプロピルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である。この反応は、一般的
に、−２０℃〜２５℃で、５分〜１２時間で実施する。
次に、得られた化合物の水酸基を除去基Ｚ［例えば、ハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、若しくはフッ素原子）、又はスルホネート（トシレ
ート又はメシレートを含む）］に変換する。水酸基の、
除去基Ｚへの変換は、当業者に公知の方法に従って実施
することができる。例えば、Ｚがスルホネート（例え
ば、トシレート又はメシレート）である場合には、ジク
ロロメタン中のトリエチルアミン又はピリジンの存在下
で、ヒドロキシ化合物とスルホネートとを反応させる。
Ｚがハロゲン原子（例えば、塩素原子又は臭素原子）で
ある場合には、ピリジンの存在下で、ヒドロキシ化合物
をＳＯＸ2（Ｘは、塩素原子又は臭素原子）で処理する
ことができる。
で表されるアルデヒドを還元し、続いて、得られた化合
物の水酸基を除去基Ｚに変換することによって調製する
ことができる。式（III）で表されるアルデヒドの還元
は、反応不活性溶媒中で種々の還元剤を用いて実施する
ことができる。適当な、還元剤／溶媒系は、メタノール
又はエタノール中のテトラヒドロホウ素酸ナトリウム
（ＮａＢＨ4）；ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のテト
ラヒドロホウ素酸リチウム（ＬｉＢＨ4）；ＴＨＦ又は
ジエチルエーテル中の、テトラヒドロアルミニウムリチ
ウム（ＬｉＡｌＨ4）、トリエトキシヒドロアルミニウ
ムリチウム［ＬｉＡｌ（ＯＥｔ）3Ｈ］、ｔｅｒｔ−ブ
トキシヒドロアルミニウムリチウム［ＬｉＡｌ（ＯＢｕ
ｔ）3Ｈ］、又はアルミニウムトリハイドライド（Ａｌ
Ｈ3）；及びジクロロメタン、ＴＨＦ、又はｎ−ヘキサ
ン中の、イソブチルアルミニウムハイドライド（ｉ−Ｂ
ｕＡｌＨ2）、又はジイソプロピルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である。この反応は、一般的
に、−２０℃〜２５℃で、５分〜１２時間で実施する。
次に、得られた化合物の水酸基を除去基Ｚ［例えば、ハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、若しくはフッ素原子）、又はスルホネート（トシレ
ート又はメシレートを含む）］に変換する。水酸基の、
除去基Ｚへの変換は、当業者に公知の方法に従って実施
することができる。例えば、Ｚがスルホネート（例え
ば、トシレート又はメシレート）である場合には、ジク
ロロメタン中のトリエチルアミン又はピリジンの存在下
で、ヒドロキシ化合物とスルホネートとを反応させる。
Ｚがハロゲン原子（例えば、塩素原子又は臭素原子）で
ある場合には、ピリジンの存在下で、ヒドロキシ化合物
をＳＯＸ2（Ｘは、塩素原子又は臭素原子）で処理する
ことができる。
【００１５】式（III）で表される化合物は、以下の反
応工程式Ｂ−１に記載の通りに調製することができる。反応工程式Ｂ−１
応工程式Ｂ−１に記載の通りに調製することができる。反応工程式Ｂ−１
【化５】 式（III）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化
合物を直接的又は間接的にホルミル化することにより、
調製することができる。当業者に公知の任意のホルミル
化法を用いて、ベンゼン環にホルミル基を導入すること
ができる。例えば、直接的ホルミル化は、適当な触媒の
存在下で、式（Ｖ）で表される化合物と適当なホルミル
化剤とを接触させることにより実施することができる。
適当な、ホルミル化剤／触媒系には、ジクロロメチルメ
チルエーテル／塩化チタン（IV）（Ｃｌ2ＣＨＯＣＨ3／
ＴｉＣｌ4）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）／ヘ
キサメチレンテトラミン（Ｄｕｆｆの条件を変形）、及
び三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒの条件）を挙げることができる。間接的ホル
ミル化は、式（Ｖ）で表される化合物をハロゲン化し、
導入されたハロゲン原子をシアノ基に置換し、そして得
られたシアノ基置換化合物を還元し、することにより達
成することができる。本明細書における前記のハロゲン
化は、文献（Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅ
ｍ，Ｖｏｌ．５８，ｐ３１９４，１９９３）の中で報告
された手順に従って行うことができる。ハロゲン原子シ
アノ基への前記の置換は、文献（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅ
ｍら，Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ，Ｖｏｌ．２４，ｐ８
８７，１９９４）、及び文献（Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂ
ｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．６４，ｐ
１１１８，１９９１）の中で報告された方法に従って実
施することができる。本発明において、前記の還元は、
ジクロロメタン中のジイソプロピルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、又は蟻酸中のラネーニッケ
ルの存在下で実施することができる。
合物を直接的又は間接的にホルミル化することにより、
調製することができる。当業者に公知の任意のホルミル
化法を用いて、ベンゼン環にホルミル基を導入すること
ができる。例えば、直接的ホルミル化は、適当な触媒の
存在下で、式（Ｖ）で表される化合物と適当なホルミル
化剤とを接触させることにより実施することができる。
適当な、ホルミル化剤／触媒系には、ジクロロメチルメ
チルエーテル／塩化チタン（IV）（Ｃｌ2ＣＨＯＣＨ3／
ＴｉＣｌ4）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）／ヘ
キサメチレンテトラミン（Ｄｕｆｆの条件を変形）、及
び三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒの条件）を挙げることができる。間接的ホル
ミル化は、式（Ｖ）で表される化合物をハロゲン化し、
導入されたハロゲン原子をシアノ基に置換し、そして得
られたシアノ基置換化合物を還元し、することにより達
成することができる。本明細書における前記のハロゲン
化は、文献（Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅ
ｍ，Ｖｏｌ．５８，ｐ３１９４，１９９３）の中で報告
された手順に従って行うことができる。ハロゲン原子シ
アノ基への前記の置換は、文献（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅ
ｍら，Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ，Ｖｏｌ．２４，ｐ８
８７，１９９４）、及び文献（Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂ
ｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．６４，ｐ
１１１８，１９９１）の中で報告された方法に従って実
施することができる。本発明において、前記の還元は、
ジクロロメタン中のジイソプロピルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、又は蟻酸中のラネーニッケ
ルの存在下で実施することができる。
【００１６】式（Ｖ）で表される出発材料は、公知化合
物であるか、又は通常の手順により調製することができ
る。例えば、Ｘがアルコキシ基である式（Ｖ）で表され
る化合物は、Ｘが水酸基である相当する式（Ｖ）で表さ
れる化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及
びＴＨＦ）中の塩基［例えば、水素化ナトリウム（Ｎａ
Ｈ）又はＫＨ］の存在下でＯ−アルキル化することによ
って調製することができる。
物であるか、又は通常の手順により調製することができ
る。例えば、Ｘがアルコキシ基である式（Ｖ）で表され
る化合物は、Ｘが水酸基である相当する式（Ｖ）で表さ
れる化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及
びＴＨＦ）中の塩基［例えば、水素化ナトリウム（Ｎａ
Ｈ）又はＫＨ］の存在下でＯ−アルキル化することによ
って調製することができる。
【００１７】また、式（Ｖ）で表される化合物は、例え
ば、以下の文献に記載の他の方法によっても調製するこ
とができる。 （Ａ）Ｍ．Ｏｌｏｍｕｃｋｉら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，ｐｐ１２９０−１２９
１，１９８２； （Ｂ）Ｒ．Ｅ．Ｍｕｒｒａｙら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ１５０−１５１，２
月，１９８０； （Ｃ）Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．５０，ｐｐ４４６７
−４４７０，１９７５； （Ｄ）Ｋ．Ｏｋｕｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３７，ｐｐ５３６
３−５３６４，１９９２；及び （Ｅ）Ｓ．Ｃ．Ｓｏｎｄｅｊら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｖｏｌ．５１，ｐｐ３５０８−３５１３，１９８６
である。
ば、以下の文献に記載の他の方法によっても調製するこ
とができる。 （Ａ）Ｍ．Ｏｌｏｍｕｃｋｉら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，ｐｐ１２９０−１２９
１，１９８２； （Ｂ）Ｒ．Ｅ．Ｍｕｒｒａｙら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ１５０−１５１，２
月，１９８０； （Ｃ）Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．５０，ｐｐ４４６７
−４４７０，１９７５； （Ｄ）Ｋ．Ｏｋｕｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３７，ｐｐ５３６
３−５３６４，１９９２；及び （Ｅ）Ｓ．Ｃ．Ｓｏｎｄｅｊら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｖｏｌ．５１，ｐｐ３５０８−３５１３，１９８６
である。
【００１８】あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、
以下の反応工程式Ａ−３に記載の通りに調製することが
できる。反応工程式Ａ−３
以下の反応工程式Ａ−３に記載の通りに調製することが
できる。反応工程式Ａ−３
【化６】 反応工程式Ａ−３で、式（Ｉ）で表される化合物の調製
を説明する。反応工程式Ａ−３に示すように、式（IX）
（Ａｒはフェニル基等である）で表される化合物のＮ−
保護は、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣ
Ｏ3）又はトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、
（ｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏｃ2Ｏ）で処理し、式
（Ｘ）で表される化合物を得ることによって実施するこ
とができる。式（Ｘ）で表される化合物を水素添加分解
し、式（XI）（Ａｒはフェニル基である）で表される化
合物を得る。式（IX）（Ａｒはフェニル基である）で表
される化合物のＮ−保護を行う他方の経路は、塩基、例
えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又はトリエ
チルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、塩化カルボベンゾ
キシ（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより実施するこ
とができる。前記の水素添加分解は、適当な溶媒中で金
属触媒、例えば、木炭上パラジウム（例えば、木炭上２
０％パラジウム）の存在下で、Ｈ2又は蟻酸アンモニウ
ム（ＨＣＯ2ＮＨ4）で処理することにより実施すること
ができる。次に、反応工程式Ａ−１に記載の通りに式
（XI）で表される化合物を還元的アミノ化する。式（XI
I）で表される化合物は、酸触媒、例えば、メタノール
中の塩酸（ＨＣｌ）、酢酸エチル中の濃塩酸、又はジク
ロロエタン中のＣＦ3ＣＯ2Ｈで処理することにより、式
（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。
を説明する。反応工程式Ａ−３に示すように、式（IX）
（Ａｒはフェニル基等である）で表される化合物のＮ−
保護は、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣ
Ｏ3）又はトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、
（ｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏｃ2Ｏ）で処理し、式
（Ｘ）で表される化合物を得ることによって実施するこ
とができる。式（Ｘ）で表される化合物を水素添加分解
し、式（XI）（Ａｒはフェニル基である）で表される化
合物を得る。式（IX）（Ａｒはフェニル基である）で表
される化合物のＮ−保護を行う他方の経路は、塩基、例
えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又はトリエ
チルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、塩化カルボベンゾ
キシ（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより実施するこ
とができる。前記の水素添加分解は、適当な溶媒中で金
属触媒、例えば、木炭上パラジウム（例えば、木炭上２
０％パラジウム）の存在下で、Ｈ2又は蟻酸アンモニウ
ム（ＨＣＯ2ＮＨ4）で処理することにより実施すること
ができる。次に、反応工程式Ａ−１に記載の通りに式
（XI）で表される化合物を還元的アミノ化する。式（XI
I）で表される化合物は、酸触媒、例えば、メタノール
中の塩酸（ＨＣｌ）、酢酸エチル中の濃塩酸、又はジク
ロロエタン中のＣＦ3ＣＯ2Ｈで処理することにより、式
（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。
【００１９】前記の式（Ｉ）で表される化合物及び前記
の反応工程式中に記載されている中間体は、通常の手順
（例えば、再結晶化又はクロマトグラフィー分離）によ
って単離及び精製することができる。本発明のピペリジ
ン化合物には、少なくとも２個の不整中心があり、それ
らは種々の立体異性形態又は立体配置で存在することが
可能である。したがって、前記の化合物は、（＋）−及
び（−）−の光学的活性形態で別々に、あるいはそれら
の混合物として存在することができる。それらすべての
形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公
知の方法（例えば、最終生成物若しくはその中間体の調
製における光学分割、光学的選択反応、又はクロマトグ
ラフィー分離）によって得ることができる。
の反応工程式中に記載されている中間体は、通常の手順
（例えば、再結晶化又はクロマトグラフィー分離）によ
って単離及び精製することができる。本発明のピペリジ
ン化合物には、少なくとも２個の不整中心があり、それ
らは種々の立体異性形態又は立体配置で存在することが
可能である。したがって、前記の化合物は、（＋）−及
び（−）−の光学的活性形態で別々に、あるいはそれら
の混合物として存在することができる。それらすべての
形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公
知の方法（例えば、最終生成物若しくはその中間体の調
製における光学分割、光学的選択反応、又はクロマトグ
ラフィー分離）によって得ることができる。
【００２０】本発明内のピペリジン化合物が塩基性化合
物である限り、それらは全て種々の無機及び有機の酸と
一緒に多様な種々の塩を形成することができる。前記の
塩は、動物への投与用として薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初
に、反応混合物からピペリジン塩基化合物を薬剤学的に
許容することのできない塩として単離し、次にアルカリ
性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合物に変
換し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容すること
のできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。
本発明のピペリジン塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒
中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくは
エタノール）中で、前記の塩基化合物を、実質的に等量
の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に
調製する。この溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固
体塩が容易に得られる。前記の本発明のピペリジン塩基
化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調
製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学
的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸
塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ
酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸であ
る。
物である限り、それらは全て種々の無機及び有機の酸と
一緒に多様な種々の塩を形成することができる。前記の
塩は、動物への投与用として薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初
に、反応混合物からピペリジン塩基化合物を薬剤学的に
許容することのできない塩として単離し、次にアルカリ
性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合物に変
換し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容すること
のできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。
本発明のピペリジン塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒
中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくは
エタノール）中で、前記の塩基化合物を、実質的に等量
の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に
調製する。この溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固
体塩が容易に得られる。前記の本発明のピペリジン塩基
化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調
製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学
的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸
塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ
酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸であ
る。
【００２１】酸性基も有する本発明のピペリジン化合物
は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと
一緒に塩基塩を形成することができる。前記の塩には、
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（特に、ナトリ
ウム塩及びカリウム塩）を挙げることができる。これら
の全ての塩は、通常の方法によって調製する。
は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと
一緒に塩基塩を形成することができる。前記の塩には、
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（特に、ナトリ
ウム塩及びカリウム塩）を挙げることができる。これら
の全ての塩は、通常の方法によって調製する。
【００２２】本発明の薬剤学的に許容することのできる
塩基塩を調製するのに試薬として用いる化学塩基は、本
明細書に記載した酸性ピペリジン誘導体と非毒性塩基塩
を形成する化学塩基である。これら特定の非毒性塩基塩
には、薬剤学的に許容することのできるカチオン、例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシ
ウム等から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、前
記の酸性ピペリジン化合物を、所望の薬剤学的に許容す
ることのできるカチオンを含む水溶液で処理し、そして
得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）するこ
とによって容易に調製することができる。あるいは、そ
れらは、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と、所望のア
ルカリ金属アルコキシドとを混合し、そして得られた溶
液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによって調製す
ることもできる。いずれの場合においても、反応の完了
及び所望の最終生成物の最大収量を保証するために、試
薬の化学量論的量で用いることが好ましい。
塩基塩を調製するのに試薬として用いる化学塩基は、本
明細書に記載した酸性ピペリジン誘導体と非毒性塩基塩
を形成する化学塩基である。これら特定の非毒性塩基塩
には、薬剤学的に許容することのできるカチオン、例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシ
ウム等から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、前
記の酸性ピペリジン化合物を、所望の薬剤学的に許容す
ることのできるカチオンを含む水溶液で処理し、そして
得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）するこ
とによって容易に調製することができる。あるいは、そ
れらは、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と、所望のア
ルカリ金属アルコキシドとを混合し、そして得られた溶
液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによって調製す
ることもできる。いずれの場合においても、反応の完了
及び所望の最終生成物の最大収量を保証するために、試
薬の化学量論的量で用いることが好ましい。
【００２３】本発明の活性ピペリジン化合物は、有意な
サブスタンスＰ受容体結合活性を示し、したがって過剰
な前記サブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる
多様な種々の臨床的状態の治療において価値がある。前
記の状態には、対象哺乳類、特にヒトにおける胃腸障
害、中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛
み、偏頭痛、又は脈管形成が含まれる。
サブスタンスＰ受容体結合活性を示し、したがって過剰
な前記サブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる
多様な種々の臨床的状態の治療において価値がある。前
記の状態には、対象哺乳類、特にヒトにおける胃腸障
害、中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛
み、偏頭痛、又は脈管形成が含まれる。
【００２４】本発明の式（Ｉ）で表される活性ピペリジ
ン化合物は、経口、非経口、又は局所経路のいずれでも
哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、１日当たり約０．３ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲の
投与量でヒトに投与することが最も好ましいが、当然の
ことながら治療すべき対象者の体重及び体調、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、１日当たり約０．０６ｍｇ〜約２ｍｇ
／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで使用するのが最
も望ましい。しかしながら、治療対象動物の種類及び前
記薬剤に対するそれら個々の反応、更には選択した薬剤
形態のタイプ並びにその投与を行う時期及び間隔によっ
て変化させることもできる。或る場合には、投与量が前
記範囲の下限以下であっても充分以上の量となることが
あり、別の場合には、１日の投与において前記範囲より
も多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ分割
しておけば、有害な副作用を伴わずに用いることができ
る。
ン化合物は、経口、非経口、又は局所経路のいずれでも
哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、１日当たり約０．３ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲の
投与量でヒトに投与することが最も好ましいが、当然の
ことながら治療すべき対象者の体重及び体調、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、１日当たり約０．０６ｍｇ〜約２ｍｇ
／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで使用するのが最
も望ましい。しかしながら、治療対象動物の種類及び前
記薬剤に対するそれら個々の反応、更には選択した薬剤
形態のタイプ並びにその投与を行う時期及び間隔によっ
て変化させることもできる。或る場合には、投与量が前
記範囲の下限以下であっても充分以上の量となることが
あり、別の場合には、１日の投与において前記範囲より
も多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ分割
しておけば、有害な副作用を伴わずに用いることができ
る。
【００２５】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる非活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。これらの担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重量％〜
約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させ
る。
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる非活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。これらの担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重量％〜
約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させ
る。
【００２６】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）又は高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）又は高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００２７】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の一般的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的投与することもでき、標準的製剤慣行に従
ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉ
ｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の一般的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的投与することもでき、標準的製剤慣行に従
ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉ
ｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
【００２８】サブスタンスＰアンタゴニストとしての本
発明の化合物の活性は、放射性リガンドを用いてＩＭ−
９細胞又はＮＫ−１受容体を暴露するＣＨＯ−細胞中の
サブスタンスＰ受容体部位における、サブスタンスＰの
結合を阻害するそれらの能力から決定する。本明細書に
記載のピペリジン化合物のサブスタンスＰアンタゴニス
ト活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉらにより記載され
ている標準的アッセイ手順を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．
２５８，ｐｐ５１５８以降，１９８３に報告されている
ように用いて評価する。この方法は、前記の単離したウ
シ組織又はＩＭ−９細胞中の受容体部位における放射性
同位元素で標識されたサブスタンスＰリガンドの量を５
０％にまで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を
決定し、それによって各供試化合物に関する特徴的ＩＣ
50値を得ることを本質的に含んでいる。また特に、化合
物によるヒトＩＭ−９細胞への［3Ｈ］ＳＰ結合の阻害
は、アッセイバッファー［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．４），１ｍＭ−ＭｎＣｌ2，０．０２％牛血清ア
ルブミン，バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ），ロイペプ
チン（４μｇ／ｍｌ），キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔ
ａｔｉｎ）（２μｇ／ｍｌ）及びホスホラミドン（ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）（３０μｇ／ｍｌ）］中で
決定する。この反応は、細胞を０．５６ｎＭ−［3Ｈ］
ＳＰ含有アッセイバッファーに加えることから開始し、
種々の濃度の化合物を加え（合計容量：０．５ｍｌ）、
そして４℃で１２０分間インキュベートさせておく。Ｇ
Ｆ／Ｂフィルター（０．１％ポリエチレンイミン中にあ
らかじめ２時間浸しておく）上でろ過することによりイ
ンキュベートを終結する。非特異的結合は、１μＭ−Ｓ
Ｐの存在下で残留する放射活性として規定される。ろ液
を管の中に移し、液体シンチレーションカウンターを用
いて計数する。
発明の化合物の活性は、放射性リガンドを用いてＩＭ−
９細胞又はＮＫ−１受容体を暴露するＣＨＯ−細胞中の
サブスタンスＰ受容体部位における、サブスタンスＰの
結合を阻害するそれらの能力から決定する。本明細書に
記載のピペリジン化合物のサブスタンスＰアンタゴニス
ト活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉらにより記載され
ている標準的アッセイ手順を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．
２５８，ｐｐ５１５８以降，１９８３に報告されている
ように用いて評価する。この方法は、前記の単離したウ
シ組織又はＩＭ−９細胞中の受容体部位における放射性
同位元素で標識されたサブスタンスＰリガンドの量を５
０％にまで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を
決定し、それによって各供試化合物に関する特徴的ＩＣ
50値を得ることを本質的に含んでいる。また特に、化合
物によるヒトＩＭ−９細胞への［3Ｈ］ＳＰ結合の阻害
は、アッセイバッファー［５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．４），１ｍＭ−ＭｎＣｌ2，０．０２％牛血清ア
ルブミン，バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ），ロイペプ
チン（４μｇ／ｍｌ），キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔ
ａｔｉｎ）（２μｇ／ｍｌ）及びホスホラミドン（ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）（３０μｇ／ｍｌ）］中で
決定する。この反応は、細胞を０．５６ｎＭ−［3Ｈ］
ＳＰ含有アッセイバッファーに加えることから開始し、
種々の濃度の化合物を加え（合計容量：０．５ｍｌ）、
そして４℃で１２０分間インキュベートさせておく。Ｇ
Ｆ／Ｂフィルター（０．１％ポリエチレンイミン中にあ
らかじめ２時間浸しておく）上でろ過することによりイ
ンキュベートを終結する。非特異的結合は、１μＭ−Ｓ
Ｐの存在下で残留する放射活性として規定される。ろ液
を管の中に移し、液体シンチレーションカウンターを用
いて計数する。
【００２９】Ｃａ2+チャンネル結合親和性における不利
な効果は、ラットの心臓膜調製物内でのベラパミル結合
実験により決定する。より詳しくは、ベラパミル結合
は、前記のＲｅｙｎｏｌｄｓらによる文献（Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２３７，ｐ
ｐ７３１以降，１９８６）のとおりに実施する。簡単に
記載すると、０．２５ｎＭ［3Ｈ］デスメトキシベラパ
ミルと種々の濃度の化合物と（合計容量：１ｍｌ）を含
むチューブへ組織を加えることによりインキュベートを
開始する。非特異的な結合は、３〜１０μＭメトキシベ
ラパミルの存在下で残留する放射性リガンド結合として
規定される。
な効果は、ラットの心臓膜調製物内でのベラパミル結合
実験により決定する。より詳しくは、ベラパミル結合
は、前記のＲｅｙｎｏｌｄｓらによる文献（Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２３７，ｐ
ｐ７３１以降，１９８６）のとおりに実施する。簡単に
記載すると、０．２５ｎＭ［3Ｈ］デスメトキシベラパ
ミルと種々の濃度の化合物と（合計容量：１ｍｌ）を含
むチューブへ組織を加えることによりインキュベートを
開始する。非特異的な結合は、３〜１０μＭメトキシベ
ラパミルの存在下で残留する放射性リガンド結合として
規定される。
【００３０】ＣＮＳ障害に対する本発明の化合物の活性
は、ジャービル内での［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サ
ブスタンスＰ誘発のタッピング試験において計測する。
より詳しくは、ジャービルにエーテルで軽く麻酔をか
け、頭蓋骨の表面を露出する。［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ
（Ｏ2）11］サブスタンスＰ又はビヒクル（５μｌ）
を、ラムダ以下に３．５ｍｍ挿入した２５基準針を経
て、側脳室に直接投与する。注射に続いて、ジャービル
を別個に２リットルビーカー中に移し、そして繰り返し
ての後足タッピングを監視する。以下の実施例で調製し
たいくつかの化合物をこれらの試験方法に従って試験し
たところ、１．０ｍｇ皮下投与で、５０％阻害より高い
範囲において良好な活性を示した。
は、ジャービル内での［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サ
ブスタンスＰ誘発のタッピング試験において計測する。
より詳しくは、ジャービルにエーテルで軽く麻酔をか
け、頭蓋骨の表面を露出する。［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ
（Ｏ2）11］サブスタンスＰ又はビヒクル（５μｌ）
を、ラムダ以下に３．５ｍｍ挿入した２５基準針を経
て、側脳室に直接投与する。注射に続いて、ジャービル
を別個に２リットルビーカー中に移し、そして繰り返し
ての後足タッピングを監視する。以下の実施例で調製し
たいくつかの化合物をこれらの試験方法に従って試験し
たところ、１．０ｍｇ皮下投与で、５０％阻害より高い
範囲において良好な活性を示した。
【００３１】対象哺乳類の末梢における本発明の化合物
の抗炎症活性は、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１
７，ｐｐ１９１−１９５，１９９２）に記載のＡ．Ｎａ
ｇａｈｉｓａらにより報告された手順を用いたカプサイ
シン誘発血漿溢出試験によって示す。この試験におい
て、抗炎症活性は、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｂａ
ｒｂｉｔａｌ）麻酔した（２５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投
与）雄性ハートレイモルモット（体重３００〜３５０
ｇ）の尿管内の血漿タンパク質溢出の阻害（％）として
決定される。血漿溢出は、動物にカプサイシン（０．１
ＢＳＡ含有バッファー中３０μＭ，１０ｍｌ／動物）を
腹腔内注射し、そして一晩絶食させることによって誘発
させる。本発明の化合物を０．１％メチルセルロース−
水に溶解し、カプサイシン誘発投与（ｃｈａｌｌｅｎｇ
ｅ）の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料
（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発投与５分前に静脈投与す
る。カプサイシンを注射した後にその動物を殺し、そし
て左右両方の尿管を摘出する。
の抗炎症活性は、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１
７，ｐｐ１９１−１９５，１９９２）に記載のＡ．Ｎａ
ｇａｈｉｓａらにより報告された手順を用いたカプサイ
シン誘発血漿溢出試験によって示す。この試験におい
て、抗炎症活性は、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｂａ
ｒｂｉｔａｌ）麻酔した（２５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投
与）雄性ハートレイモルモット（体重３００〜３５０
ｇ）の尿管内の血漿タンパク質溢出の阻害（％）として
決定される。血漿溢出は、動物にカプサイシン（０．１
ＢＳＡ含有バッファー中３０μＭ，１０ｍｌ／動物）を
腹腔内注射し、そして一晩絶食させることによって誘発
させる。本発明の化合物を０．１％メチルセルロース−
水に溶解し、カプサイシン誘発投与（ｃｈａｌｌｅｎｇ
ｅ）の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料
（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発投与５分前に静脈投与す
る。カプサイシンを注射した後にその動物を殺し、そし
て左右両方の尿管を摘出する。
【００３２】一晩のホルムアミド溢出の後で、６００ｎ
ｍでの吸光度で組織染料量を適格とする。以下に記載の
実施例で調製したいくつかの化合物を前記の手順に従っ
て試験したところ良好な経口活性（すなわち、０．１ｍ
ｇ経口投与において５０％阻害より大）を示した。
ｍでの吸光度で組織染料量を適格とする。以下に記載の
実施例で調製したいくつかの化合物を前記の手順に従っ
て試験したところ良好な経口活性（すなわち、０．１ｍ
ｇ経口投与において５０％阻害より大）を示した。
【００３３】本発明の化合物の半減期は、ヒト肝臓ミク
ロソーム調製物中で決定する。より詳しくは、１００ｍ
Ｍリン酸カリウムバッファー（合計容量が１．２ｍｌと
なる量，ｐＨ７．４）中で、化合物（１μＭ）を、プー
ルしたヒト肝臓ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎ
ＡＤＰ（１．３ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．９３ｍＭ）、グ
ルコース−６−リン酸（３．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ
2（３．３ｍＭ）、及びグルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）と共に、インキュベートし
た。種々の時点（０分、５分、１０分、３０分及び６０
分）で、サンプル１００μｌをアセトニトリル溶液（内
部標準を含む）（１．０ｍｌ）に加えた。沈殿したタン
パク質を遠心機（３，０００×ｇ，５分間）中で回転沈
殿させた。上清をＬＣ−ＭＳによって分析した。ＬＣ−
ＭＳユニットには、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
ＨＰ１０９０ ＨＰＬＣシステム及びＳｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ−IIIが含まれていた。サンプル（１０μｌ）を、オ
ートサンプラーによってＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒ
ｄ ＯＤＳ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム（２．１×２０ｍ
ｍ）上に注入した。移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウ
ム中の８０％アセトニトリルを含んでいた。ＡＰＩ−II
Iの測定は多重反応監視（ＭＲＭ）検出で分析した。
ロソーム調製物中で決定する。より詳しくは、１００ｍ
Ｍリン酸カリウムバッファー（合計容量が１．２ｍｌと
なる量，ｐＨ７．４）中で、化合物（１μＭ）を、プー
ルしたヒト肝臓ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎ
ＡＤＰ（１．３ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．９３ｍＭ）、グ
ルコース−６−リン酸（３．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ
2（３．３ｍＭ）、及びグルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）と共に、インキュベートし
た。種々の時点（０分、５分、１０分、３０分及び６０
分）で、サンプル１００μｌをアセトニトリル溶液（内
部標準を含む）（１．０ｍｌ）に加えた。沈殿したタン
パク質を遠心機（３，０００×ｇ，５分間）中で回転沈
殿させた。上清をＬＣ−ＭＳによって分析した。ＬＣ−
ＭＳユニットには、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
ＨＰ１０９０ ＨＰＬＣシステム及びＳｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ−IIIが含まれていた。サンプル（１０μｌ）を、オ
ートサンプラーによってＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒ
ｄ ＯＤＳ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム（２．１×２０ｍ
ｍ）上に注入した。移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウ
ム中の８０％アセトニトリルを含んでいた。ＡＰＩ−II
Iの測定は多重反応監視（ＭＲＭ）検出で分析した。
【００３４】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、訂
正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈ
ｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって計測
した。特に記載のない限り1Ｈ原子磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光
計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，1Ｈに２７０ＭＨｚ）によっ
て測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅ
ｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシリルからダウン
フィールド）で表す。ピークの鋭さは、以下のように示
す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重
線。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、訂
正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈ
ｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって計測
した。特に記載のない限り1Ｈ原子磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光
計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，1Ｈに２７０ＭＨｚ）によっ
て測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅ
ｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシリルからダウン
フィールド）で表す。ピークの鋭さは、以下のように示
す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重
線。
【００３５】実施例１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５）の調製 （ｉ）４−（１−シアノシクロプロピル）アニソール
（化合物１） この化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏ
ｌ．３７，ｐｐ２１３８，１９７２）に記載の手順に従
って調製した。 （ii）５−（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド（化合物２） 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の化合物１（２．０
ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、−１０℃に
冷やしながら、ＴｉＣｌ4（５．７ｍｌ，５２．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１５分後、これに、乾燥ジクロロメタ
ン（５ｍｌ）中のジクロロメチルメチルエーテル（２．
０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合
物を同じ温度で１０分間、次に室温で１時間攪拌した。
この混合物を氷水に注ぎ、そして室温で１５分間攪拌し
た。有機層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで抽出
した。一緒にした溶液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色
固体として粗製生成物（２．３６ｇ）を得た。この粗製
生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化し、黄色固
体として化合物２（２．０４ｇ，８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２−
１．３５（ｍ，２Ｈ）。
（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５）の調製 （ｉ）４−（１−シアノシクロプロピル）アニソール
（化合物１） この化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏ
ｌ．３７，ｐｐ２１３８，１９７２）に記載の手順に従
って調製した。 （ii）５−（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド（化合物２） 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の化合物１（２．０
ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、−１０℃に
冷やしながら、ＴｉＣｌ4（５．７ｍｌ，５２．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１５分後、これに、乾燥ジクロロメタ
ン（５ｍｌ）中のジクロロメチルメチルエーテル（２．
０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合
物を同じ温度で１０分間、次に室温で１時間攪拌した。
この混合物を氷水に注ぎ、そして室温で１５分間攪拌し
た。有機層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで抽出
した。一緒にした溶液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色
固体として粗製生成物（２．３６ｇ）を得た。この粗製
生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化し、黄色固
体として化合物２（２．０４ｇ，８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２−
１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【００３６】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−アミン二塩酸塩（化合物３） この化合物は、ＥＰ−５５８１５６号公報に開示されて
いる手順に従って調製した。 （iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノシクロ
プロピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（化合物４） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物３（１５０ｍ
ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び化合物２（１４５ｍｇ，
０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）3（３５８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を室温で少
しずつ加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌し
た。混合物を、氷冷しながら１０％水性水酸化ナトリウ
ムでｐＨ１０〜１１に塩基性化した。有機層を分離し、
水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした溶液を
ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そし
て真空条件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製
生成物（３００ｍｇ）を、ジクロロメタン−メタノール
（２０：１〜１０：１）を用いたシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、黄色粘性油とし
て化合物４（８９ｍｇ，４１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．２０（ｍ，５
Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ
＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１
Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０−
１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，３
Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．２０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３３０，２２３５，１７２６，１６
０９，１５０４，１４６１，１４５５，１３６８，１３
５３，１３２７，１２８７，１２５３，１１８０，１１
４１，１１１３，１０８５，１０７８，１０３０，９５
６，８０８，７５３，７０２。
ペリジン−３−アミン二塩酸塩（化合物３） この化合物は、ＥＰ−５５８１５６号公報に開示されて
いる手順に従って調製した。 （iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノシクロ
プロピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（化合物４） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物３（１５０ｍ
ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び化合物２（１４５ｍｇ，
０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）3（３５８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を室温で少
しずつ加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌し
た。混合物を、氷冷しながら１０％水性水酸化ナトリウ
ムでｐＨ１０〜１１に塩基性化した。有機層を分離し、
水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした溶液を
ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そし
て真空条件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製
生成物（３００ｍｇ）を、ジクロロメタン−メタノール
（２０：１〜１０：１）を用いたシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、黄色粘性油とし
て化合物４（８９ｍｇ，４１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．２０（ｍ，５
Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ
＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１
Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０−
１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，３
Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．２０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３３０，２２３５，１７２６，１６
０９，１５０４，１４６１，１４５５，１３６８，１３
５３，１３２７，１２８７，１２５３，１１８０，１１
４１，１１１３，１０８５，１０７８，１０３０，９５
６，８０８，７５３，７０２。
【００３７】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５） 化合物４（８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化水素−
メタノール（５ｍｌ）で処理した。真空条件下で溶媒を
蒸発させた後に、残さ（淡黄色固体）を、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶化して、白色固体として化
合物５（９１ｍｇ，８５％）を得た。 融点：２０４〜２０７℃： ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５，２２３５，１５６０，１７０
９，１４６６，１４５５，１４４２，１４１６，１３３
５，１２５６，１０２７，８００，７４９，６９４。
シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５） 化合物４（８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化水素−
メタノール（５ｍｌ）で処理した。真空条件下で溶媒を
蒸発させた後に、残さ（淡黄色固体）を、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶化して、白色固体として化
合物５（９１ｍｇ，８５％）を得た。 融点：２０４〜２０７℃： ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５，２２３５，１５６０，１７０
９，１４６６，１４５５，１４４２，１４１６，１３３
５，１２５６，１０２７，８００，７４９，６９４。
【００３８】実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロ
ピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩（化合物１２）の調製 （ｉ）４−（１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）シクロプロピル）アニソール（化合物６） ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中の、１−（４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（５．００
ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド
（７．８７ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（３．０３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃
で２４時間加熱した。溶媒を真空条件下で蒸発させた後
に、残さをジクロロメタン−水で希釈した。有機層を分
離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした
溶液を、１０％水性塩酸、水性飽和炭酸水素ナトリウム
及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、淡黄色固体として粗製生
成物（６．８６ｇ）を得た。この粗製生成物を、ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶化して、白色粉末状固体とし
て化合物６（４．９８ｇ，７３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２５−７．１５（ｍ，２
Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２３及び
５．０５（いずれもｂｒ．ｓ，合計１Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．
０５（ｍ，４Ｈ）。
（１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロ
ピル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩（化合物１２）の調製 （ｉ）４−（１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）シクロプロピル）アニソール（化合物６） ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中の、１−（４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（５．００
ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド
（７．８７ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（３．０３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃
で２４時間加熱した。溶媒を真空条件下で蒸発させた後
に、残さをジクロロメタン−水で希釈した。有機層を分
離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした
溶液を、１０％水性塩酸、水性飽和炭酸水素ナトリウム
及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、淡黄色固体として粗製生
成物（６．８６ｇ）を得た。この粗製生成物を、ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶化して、白色粉末状固体とし
て化合物６（４．９８ｇ，７３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２５−７．１５（ｍ，２
Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２３及び
５．０５（いずれもｂｒ．ｓ，合計１Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．
０５（ｍ，４Ｈ）。
【００３９】（ii）４−（１−アミノシクロプロピル）
アニソール（化合物７） 酢酸エチル（４０ｍｌ）中の化合物６（２．００ｇ，
７．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水性濃塩酸（１
０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１時
間攪拌した。この混合物を、氷冷しながら１０％水性水
酸化ナトリウムでｐＨ１０〜１１に塩基性化した。有機
層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た溶液をブラインで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、白色固体−無色油混合物
として粗製化合物７（１．２６ｇ，定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２５−７．１８
（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．
７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），０．
９０−０．７７（ｍ，４Ｈ）。 （iii）４−（１−（Ｎ−アセチルアミノ）シクロプロ
ピル）アニソール（化合物８） ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の化合物７（１．２５
ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、無水酢酸
（８６０ｍｇ，８．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（２．３２ｇ，２２．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。この反応混合物を室温で２２時間攪拌した。この混
合物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間攪拌した。
有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。
一緒にした溶液を１０％水性塩酸、水性飽和炭酸水素ナ
トリウム、及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物
（１．５８ｇ，定量的）を得た。これを、ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶化して、白色固体として化合物８
（１．２６ｇ，８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）８．２２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，２Ｈ），
６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３
Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９５
（ｍ，４Ｈ）。
アニソール（化合物７） 酢酸エチル（４０ｍｌ）中の化合物６（２．００ｇ，
７．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水性濃塩酸（１
０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１時
間攪拌した。この混合物を、氷冷しながら１０％水性水
酸化ナトリウムでｐＨ１０〜１１に塩基性化した。有機
層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た溶液をブラインで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、白色固体−無色油混合物
として粗製化合物７（１．２６ｇ，定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２５−７．１８
（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．
７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），０．
９０−０．７７（ｍ，４Ｈ）。 （iii）４−（１−（Ｎ−アセチルアミノ）シクロプロ
ピル）アニソール（化合物８） ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の化合物７（１．２５
ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、無水酢酸
（８６０ｍｇ，８．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（２．３２ｇ，２２．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。この反応混合物を室温で２２時間攪拌した。この混
合物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間攪拌した。
有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。
一緒にした溶液を１０％水性塩酸、水性飽和炭酸水素ナ
トリウム、及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物
（１．５８ｇ，定量的）を得た。これを、ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶化して、白色固体として化合物８
（１．２６ｇ，８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）８．２２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，２Ｈ），
６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３
Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９５
（ｍ，４Ｈ）。
【００４０】（iv）４−（１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）シクロプロピル）アニソール（化合物９） 乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム
（２３４ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）（ペンタンで洗浄）
の攪拌した懸濁液に、化合物８（１．００ｇ，４．８７
ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。１５分後に、これ
にヨードメタン（１．０４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を同
じ温度で加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。この混合物を、水性飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4
Ｃｌ）（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）で希釈し、トルエ
ン−酢酸エチル（１：２）で抽出した。一緒にした溶液
を水、及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色固体として
粗製生成物（１．０５ｇ）を得た。この粗製生成物を、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、白色固体とし
て化合物９（７８４ｍｇ，７３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２５−６．７５（ｍ，４
Ｈ），３．７９及び３．７８（いずれもｓ，合計３
Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．０８及び２．０６
（いずれもｓ，合計３Ｈ），１．７５−１．１５（ｍ，
４Ｈ）。
チルアミノ）シクロプロピル）アニソール（化合物９） 乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム
（２３４ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）（ペンタンで洗浄）
の攪拌した懸濁液に、化合物８（１．００ｇ，４．８７
ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。１５分後に、これ
にヨードメタン（１．０４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を同
じ温度で加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。この混合物を、水性飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4
Ｃｌ）（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）で希釈し、トルエ
ン−酢酸エチル（１：２）で抽出した。一緒にした溶液
を水、及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色固体として
粗製生成物（１．０５ｇ）を得た。この粗製生成物を、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、白色固体とし
て化合物９（７８４ｍｇ，７３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２５−６．７５（ｍ，４
Ｈ），３．７９及び３．７８（いずれもｓ，合計３
Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．０８及び２．０６
（いずれもｓ，合計３Ｈ），１．７５−１．１５（ｍ，
４Ｈ）。
【００４１】（ｖ）５−（１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）シクロプロピル）−２−メトキシベンズア
ルデヒド（化合物１０） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３３及び１０．
３２（いずれもｓ，合計１Ｈ），７．５０−７．１０
（ｍ，３Ｈ），３．９１及び３．８９（いずれもｓ，合
計３Ｈ），２．９９及び２．９０（いずれもｓ，合計３
Ｈ），２．００及び１．９２（いずれもｓ，合計３
Ｈ），１．７０−１．００（ｍ，４Ｈ）
チルアミノ）シクロプロピル）−２−メトキシベンズア
ルデヒド（化合物１０） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３３及び１０．
３２（いずれもｓ，合計１Ｈ），７．５０−７．１０
（ｍ，３Ｈ），３．９１及び３．８９（いずれもｓ，合
計３Ｈ），２．９９及び２．９０（いずれもｓ，合計３
Ｈ），２．００及び１．９２（いずれもｓ，合計３
Ｈ），１．７０−１．００（ｍ，４Ｈ）
【００４２】（vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル）
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン（化合物１１） この化合物は、化合物４と同じ方法で、化合物３及び化
合物１０から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５
７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１
Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．７５
（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．１０（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４３０，３３０５，１６５２，１６
４２，１６３６，１５０５，１４６４，１４５５，１３
８７，１２５０，１１４０，１０３２，９１１，７３
１。
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル）
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン（化合物１１） この化合物は、化合物４と同じ方法で、化合物３及び化
合物１０から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４０−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５
７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１
Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．７５
（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．１０（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４３０，３３０５，１６５２，１６
４２，１６３６，１５０５，１４６４，１４５５，１３
８７，１２５０，１１４０，１０３２，９１１，７３
１。
【００４３】（vii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物１２） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物１１から
調製した。 融点：２２６〜２２８℃（分解）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，１６５８，１５５１，１５０
９，１４５５，１４４４，１４１４，１３７５，１３３
４，１２５２，１１７０，１１４２，１０２９，７４
８，６９３。
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物１２） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物１１から
調製した。 融点：２２６〜２２８℃（分解）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，１６５８，１５５１，１５０
９，１４５５，１４４４，１４１４，１３７５，１３３
４，１２５２，１１７０，１１４２，１０２９，７４
８，６９３。
【００４４】実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ
−２−フェニル−１−ピペリジン二塩酸塩（化合物２
０）の調製 （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）プロピオニトリル
（化合物１３） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、４−メトキシフェニルアセ
トニトリル（１７ｇ，０．１１ｍｏｌ）及び１Ｍメチル
リチウム（１００ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）の混合物に、
ヨウ化メチル（３２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を−７８℃で
加えた。この混合物を３時間攪拌した後に、水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒に
した抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、黄色油（２０ｇ）を得た。これを、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物１３（１１ｇ，６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
（１−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ
−２−フェニル−１−ピペリジン二塩酸塩（化合物２
０）の調製 （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）プロピオニトリル
（化合物１３） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、４−メトキシフェニルアセ
トニトリル（１７ｇ，０．１１ｍｏｌ）及び１Ｍメチル
リチウム（１００ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）の混合物に、
ヨウ化メチル（３２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を−７８℃で
加えた。この混合物を３時間攪拌した後に、水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒に
した抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、黄色油（２０ｇ）を得た。これを、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物１３（１１ｇ，６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００４５】（ii）５−（１−シアノエチル）−２−メ
トキシベンズアルデヒド（化合物１４） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物１３から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８１−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
トキシベンズアルデヒド（化合物１４） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物１３から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８１−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００４６】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物１５） この化合物は、ＷＯ−９３０１１７０号公報に記載され
ている手順に従って調製した。
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物１５） この化合物は、ＷＯ−９３０１１７０号公報に記載され
ている手順に従って調製した。
【００４７】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（化合物１６） 化合物１５（１０ｇ，２７ｍｍｏｌ）、３Ｍ水性水酸化
ナトリウム（３６ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ
−ブタノール（１５ｍｌ）の氷冷及び攪拌した混合物
に、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（７．４ｇ，３４ｍ
ｍｏｌ）を一回で加えた。室温で一晩攪拌した後に、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチ
ル抽出物を水及び水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮し
て、淡黄色油として化合物１６（１１ｇ、定量的）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．５８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．１６（ｍ，５
Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９６
（ｄｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ
＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．
９９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，
３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２
Ｈ），１．７４−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次の工程で用いた。
トキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（化合物１６） 化合物１５（１０ｇ，２７ｍｍｏｌ）、３Ｍ水性水酸化
ナトリウム（３６ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ
−ブタノール（１５ｍｌ）の氷冷及び攪拌した混合物
に、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（７．４ｇ，３４ｍ
ｍｏｌ）を一回で加えた。室温で一晩攪拌した後に、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチ
ル抽出物を水及び水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮し
て、淡黄色油として化合物１６（１１ｇ、定量的）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．５８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．１６（ｍ，５
Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９６
（ｄｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ
＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．
９９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，
３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２
Ｈ），１．７４−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【００４８】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジ
ン（化合物１７） 化合物１６（１１ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（３．１ｇ），及びメタノール（９０ｍｌ）の混合物
を、Ｈ2雰囲気下で室温で一晩攪拌した。追加分の２０
％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．５５ｇ）を加えた後に、Ｈ2
雰囲気下で室温で３日間攪拌し続けた。触媒を、セライ
トを用いてろ別し、メタノールで充分に洗浄した。一緒
にしたメタノール性ろ液及び洗浄液を、真空条件下で濃
縮し、粗製化合物１７（８．６ｇ，定量的）を得た。こ
れをエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶
液に、エタノール（２０ｍｌ）中のフマル酸（１．６
ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の加熱した溶液を室温で一回で
加えた。沈殿した結晶をろ過によって収集し、氷冷エタ
ノールで洗浄し、そして真空条件下で５０℃で乾燥し
て、白色短針状物として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニル
ピペリジン−セミフマル酸塩（６．１ｇ，６８％）を得
た。水中のセミフマル酸塩（１．２ｇ，３．７ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を氷冷した後に、２０％水性水酸化ナトリ
ウムを、混合物が塩基性になるまで加えた。次に、この
混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル
抽出物を水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮して、純粋な
化合物１７（０．９５ｇ，９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．４７−７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｂ
ｒ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｍ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２
Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−
１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３
２（ｂｒ．ｓ，2Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジ
ン（化合物１７） 化合物１６（１１ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（３．１ｇ），及びメタノール（９０ｍｌ）の混合物
を、Ｈ2雰囲気下で室温で一晩攪拌した。追加分の２０
％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．５５ｇ）を加えた後に、Ｈ2
雰囲気下で室温で３日間攪拌し続けた。触媒を、セライ
トを用いてろ別し、メタノールで充分に洗浄した。一緒
にしたメタノール性ろ液及び洗浄液を、真空条件下で濃
縮し、粗製化合物１７（８．６ｇ，定量的）を得た。こ
れをエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶
液に、エタノール（２０ｍｌ）中のフマル酸（１．６
ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の加熱した溶液を室温で一回で
加えた。沈殿した結晶をろ過によって収集し、氷冷エタ
ノールで洗浄し、そして真空条件下で５０℃で乾燥し
て、白色短針状物として（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニル
ピペリジン−セミフマル酸塩（６．１ｇ，６８％）を得
た。水中のセミフマル酸塩（１．２ｇ，３．７ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を氷冷した後に、２０％水性水酸化ナトリ
ウムを、混合物が塩基性になるまで加えた。次に、この
混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル
抽出物を水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮して、純粋な
化合物１７（０．９５ｇ，９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．４７−７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｂ
ｒ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｍ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２
Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−
１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３
２（ｂｒ．ｓ，2Ｈ）。
【００４９】（vi）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（５−（１−シアノエチル）−
２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン（化合物１８） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１７（１６０
ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び化合物１４（１２０ｍ
ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の氷冷して攪拌した溶液に、Ｎ
ａＢＨ（ＯＡｃ）3（４３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
一回で加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した。
混合物を水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油とし
て化合物１８（２８０ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６１−６．７３（ｍ，８
Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．００−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
トキシカルボニル−３−（５−（１−シアノエチル）−
２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン（化合物１８） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物１７（１６０
ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び化合物１４（１２０ｍ
ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の氷冷して攪拌した溶液に、Ｎ
ａＢＨ（ＯＡｃ）3（４３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
一回で加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した。
混合物を水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油とし
て化合物１８（２８０ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６１−６．７３（ｍ，８
Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．００−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
【００５０】（vii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１
−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物１９） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物１８（２８０ｍｇ）の
溶液に、濃塩酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温
で４５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、黄色油として化合物１９
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物１９） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物１８（２８０ｍｇ）の
溶液に、濃塩酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温
で４５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、黄色油として化合物１９
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
【００５１】（viii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１
−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２０） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１９の溶液に、
過剰量の１０％ＨＣｌ−メタノール（６ｍｌ）を加え
た。溶媒を真空条件下で蒸発させた後に、残された固体
をＩＰＡから再結晶化して、無色の結晶として化合物２
０（９０ｍｇ，３６％；３工程）を得た。 融点：２６１〜２６５℃。
−シアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２０） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物１９の溶液に、
過剰量の１０％ＨＣｌ−メタノール（６ｍｌ）を加え
た。溶媒を真空条件下で蒸発させた後に、残された固体
をＩＰＡから再結晶化して、無色の結晶として化合物２
０（９０ｍｇ，３６％；３工程）を得た。 融点：２６１〜２６５℃。
【００５２】実施例４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メ
トキシ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物２５）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）アニ
ソール（化合物２１） この化合物は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，ｐ４１６３，１９７７）に記載の手順に従って調
製した。
トキシ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物２５）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）アニ
ソール（化合物２１） この化合物は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，ｐ４１６３，１９７７）に記載の手順に従って調
製した。
【００５３】（ii）２−メトキシ−５−（１，１−ジメ
チル−２−プロピニル）ベンズアルデヒド（化合物２
２） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物２１から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．００−６．９１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
チル−２−プロピニル）ベンズアルデヒド（化合物２
２） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物２１から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．００−６．９１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【００５４】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−５−（１，
１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物２３） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物２２及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６３−６．７１（ｍ，８
Ｈ），５．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−２．９６
（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５６
（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−５−（１，
１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物２３） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物２２及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６３−６．７１（ｍ，８
Ｈ），５．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−２．９６
（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５６
（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
【００５５】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキ
シ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物２４） この化合物は、化合物１９と同じ方法で、化合物２３か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３８−６．５８（ｍ，８
Ｈ），３．８９−２．７３（ｍ，５Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
シ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物２４） この化合物は、化合物１９と同じ方法で、化合物２３か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３８−６．５８（ｍ，８
Ｈ），３．８９−２．７３（ｍ，５Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。 これを更に精製せずに次のを工程で用いた。
【００５６】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキ
シ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
２５） この化合物は、化合物２０と同じ方法で、化合物２４か
ら調製した。 融点：２６０〜２６３℃。
シ−５−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
２５） この化合物は、化合物２０と同じ方法で、化合物２４か
ら調製した。 融点：２６０〜２６３℃。
【００５７】実施例５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物２８） （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロ
ピオニトリル（化合物２６） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、４−メトキシフェニルアセ
トニトリル（１７ｇ，０．１１ｍｏｌ）及び１Ｍメチル
リチウム（２００ｍｌ，０．２２ｍｏｌ）の混合物に、
ヨウ化メチル（３２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を−７８℃で
加えた。この混合物を４時間攪拌した後に、水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒に
した抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、黄色油（２１ｇ）を得た。これを、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物２６（１６ｇ，８３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物２８） （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロ
ピオニトリル（化合物２６） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、４−メトキシフェニルアセ
トニトリル（１７ｇ，０．１１ｍｏｌ）及び１Ｍメチル
リチウム（２００ｍｌ，０．２２ｍｏｌ）の混合物に、
ヨウ化メチル（３２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を−７８℃で
加えた。この混合物を４時間攪拌した後に、水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒に
した抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮
して、黄色油（２１ｇ）を得た。これを、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物２６（１６ｇ，８３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【００５８】（ii）５−（１−シアノ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物２７） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物２６から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８９−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）。
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物２７） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物２６から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８９−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）。
【００５９】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１
−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
２８） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物２７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
２（ｍ，８Ｈ），３．９５−３．２２（ｍ，４Ｈ），
３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８９−１．３８（ｍ，６
Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。 融点：２８１〜２８６℃。
−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
２８） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物２７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
２（ｍ，８Ｈ），３．９５−３．２２（ｍ，４Ｈ），
３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８９−１．３８（ｍ，６
Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。 融点：２８１〜２８６℃。
【００６０】実施例６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−メトキシカルボニルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物３４） （ｉ）４−（１−メトキシカルボニルエチル）アニソー
ル（化合物３２） この化合物は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，ｐ４１６３，１９７７）に記載の手順に従って調
製した。 （ii）２−メトキシ−５−（１−メトキシカルボニルエ
チル）ベンズアルデヒド（化合物３３） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物３２から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４５（ｓ，１Ｈ），
７．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−メトキシカ
ルボニルエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物３４） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物３３及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）７．３８−６．５
８（ｍ，８Ｈ），３．９６−２．７３（ｍ，７Ｈ），
３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２
２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，３Ｈ）。 融点：２５０〜２５３℃。
（１−メトキシカルボニルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物３４） （ｉ）４−（１−メトキシカルボニルエチル）アニソー
ル（化合物３２） この化合物は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，ｐ４１６３，１９７７）に記載の手順に従って調
製した。 （ii）２−メトキシ−５−（１−メトキシカルボニルエ
チル）ベンズアルデヒド（化合物３３） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物３２から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４５（ｓ，１Ｈ），
７．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−メトキシカ
ルボニルエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物３４） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物３３及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）７．３８−６．５
８（ｍ，８Ｈ），３．９６−２．７３（ｍ，７Ｈ），
３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２
２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，３Ｈ）。 融点：２５０〜２５３℃。
【００６１】実施例７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１，１−ジシアノエチル）−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物３
８）の調製 （ｉ）４−（ジシアノメチル）アニソール（化合物３
５） ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、４−ヨードアニソール（２．
３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、マロンニトリル（７５０ｍｌ，
１１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＢｕ−ｔ（２．５ｇ，２２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３００
ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を
２５時間還流させた後に、水（１０ｍｌ）の中に注ぎ、
そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色油を得
た。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製して、無色の固体として化合物３５（１．
１ｇ，６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１
（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
（１，１−ジシアノエチル）−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物３
８）の調製 （ｉ）４−（ジシアノメチル）アニソール（化合物３
５） ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、４−ヨードアニソール（２．
３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、マロンニトリル（７５０ｍｌ，
１１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＢｕ−ｔ（２．５ｇ，２２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３００
ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を
２５時間還流させた後に、水（１０ｍｌ）の中に注ぎ、
そしてエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色油を得
た。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製して、無色の固体として化合物３５（１．
１ｇ，６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１
（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【００６２】（ii）４−（１，１−ジシアノエチル）ア
ニソール（化合物３６） ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の化合物３５（１．０ｇ，６．０
ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，７．０
ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１．０ｇ，７．
０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２２時間攪
拌した後に、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、そして濃縮して黄色油（３ｇ）を得た。これを、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、無色の固体として化合物３６（９００ｍｇ，８１
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
ニソール（化合物３６） ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の化合物３５（１．０ｇ，６．０
ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，７．０
ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１．０ｇ，７．
０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２２時間攪
拌した後に、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、そして濃縮して黄色油（３ｇ）を得た。これを、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、無色の固体として化合物３６（９００ｍｇ，８１
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】（iii）５−（１，１−ジシアノエチル）
−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物３７） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物３６から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．０８−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３
Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物３７） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物３６から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．０８−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３
Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，
１−ジシアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物３８） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物３７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）７．４０−６．６
５（ｍ，８Ｈ），３．９５−２．７５（ｍ，６Ｈ），
３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，４
Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。 融点：２８１〜２８５℃。実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−
１−メチルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４４）
の調製 （ｉ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプ
ロピオニトリル（化合物３９） ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物２６（３．０
ｇ，１７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、三臭化ホウ素
（ＢＢｒ3）（ジクロロメタン中１．０Ｍ，３８ｍｌ，
３８ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で加え、３時間攪拌し
た。この混合物を氷水中に注いだ。水性層をジクロロメ
タンで抽出し、そして有機層を一緒にし、ブラインで洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃
縮した。この固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化
し、白色固体として化合物３９（１．９ｇ，７０％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．１０（ｌＨ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
１−ジシアノエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物３８） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物３７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）７．４０−６．６
５（ｍ，８Ｈ），３．９５−２．７５（ｍ，６Ｈ），
３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，４
Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。 融点：２８１〜２８５℃。実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−
１−メチルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４４）
の調製 （ｉ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプ
ロピオニトリル（化合物３９） ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物２６（３．０
ｇ，１７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、三臭化ホウ素
（ＢＢｒ3）（ジクロロメタン中１．０Ｍ，３８ｍｌ，
３８ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で加え、３時間攪拌し
た。この混合物を氷水中に注いだ。水性層をジクロロメ
タンで抽出し、そして有機層を一緒にし、ブラインで洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、そして濃
縮した。この固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化
し、白色固体として化合物３９（１．９ｇ，７０％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．１０（ｌＨ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【００６５】（ii）２−（４−イソプロポキシフェニ
ル）−２−メチルプロピオニトリル（化合物４０） アセトン（８ｍｌ）中の化合物３９（５００ｍｇ，３．
１０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．９３０ｍ
ｌ，９．３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸セシウ
ム（Ｃｓ2ＣＯ3）（４．５５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を
加え、２時間還流した。この混合物をセライト上でろ過
し、アセトンで洗浄した。このろ液を濃縮して、粗製化
合物４０を得た。これを酢酸エチルで希釈し、水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして
濃縮した。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、無色油として化合物４０（６
１０ｍｇ，９７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），４．５５（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
１．７０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ）。 （iii）５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−
イソプロポキシベンズアルデヒド（化合物４１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物４０から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．０２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），１．７２（ｓ，６Ｈ），１．４２
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
ル）−２−メチルプロピオニトリル（化合物４０） アセトン（８ｍｌ）中の化合物３９（５００ｍｇ，３．
１０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．９３０ｍ
ｌ，９．３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸セシウ
ム（Ｃｓ2ＣＯ3）（４．５５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を
加え、２時間還流した。この混合物をセライト上でろ過
し、アセトンで洗浄した。このろ液を濃縮して、粗製化
合物４０を得た。これを酢酸エチルで希釈し、水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして
濃縮した。これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、無色油として化合物４０（６
１０ｍｇ，９７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），４．５５（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
１．７０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ）。 （iii）５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−
イソプロポキシベンズアルデヒド（化合物４１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物４０から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．０２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），１．７２（ｓ，６Ｈ），１．４２
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【００６６】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（５−（１−シアノ−１−メチ
ルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物４２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物４１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．６３−７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８２−
６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４１（ｍ，１
Ｈ），４．５１（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．
９８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
トキシカルボニル−３−（５−（１−シアノ−１−メチ
ルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物４２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物４１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．６３−７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８２−
６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４１（ｍ，１
Ｈ），４．５１（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），３．１２−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．
９８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【００６７】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノ−１−メチルエチル）−２−イソプロポキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物４３） この化合物は、化合物１９と同じ方法で、化合物４２か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．３２−７．１８（ｍ，６
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（ｈｅｐ，
１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈ
ｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．
３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８
（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，
３．３Ｈｚ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．
９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．６０（ｍ，
１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３
Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）。 （vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−１−
メチルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４４） この化合物は、化合物２０と同じ方法で、化合物４３か
ら調製した。 融点：２７３〜２７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４７０，２９２０，２６６０，２４６
５，１５５４，１５０２，１４５１，１２５９，１１３
６，９５５。 実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シアノ−
ｌ，１−ジメチルエチル）−２−メトキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４８）
の調製 （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロ
ピオンアルデヒド（化合物４５） ベンゼン（２０ｍｌ）中の化合物２６（５．３ｇ，３０
ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４０ｍｌ，４２ｍｍｏ
ｌ）中のｉＢｕ2ＡｌＨの溶液を室温で加えた。この反
応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水性ＨＣｌ
（２００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍｌ×
２）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物を
得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、無色
油として化合物４５（２．７ｇ，１５ｍｍｏｌ，５０
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）９．４５（ｓ，１Ｈ），７．
１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，
６Ｈ）。
シアノ−１−メチルエチル）−２−イソプロポキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物４３） この化合物は、化合物１９と同じ方法で、化合物４２か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．３２−７．１８（ｍ，６
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（ｈｅｐ，
１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈ
ｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．
３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８
（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，
３．３Ｈｚ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．
９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．６０（ｍ，
１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３
Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）。 （vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−１−
メチルエチル）−２−イソプロポキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４４） この化合物は、化合物２０と同じ方法で、化合物４３か
ら調製した。 融点：２７３〜２７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４７０，２９２０，２６６０，２４６
５，１５５４，１５０２，１４５１，１２５９，１１３
６，９５５。 実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シアノ−
ｌ，１−ジメチルエチル）−２−メトキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４８）
の調製 （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロ
ピオンアルデヒド（化合物４５） ベンゼン（２０ｍｌ）中の化合物２６（５．３ｇ，３０
ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４０ｍｌ，４２ｍｍｏ
ｌ）中のｉＢｕ2ＡｌＨの溶液を室温で加えた。この反
応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水性ＨＣｌ
（２００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍｌ×
２）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物を
得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、無色
油として化合物４５（２．７ｇ，１５ｍｍｏｌ，５０
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）９．４５（ｓ，１Ｈ），７．
１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，
６Ｈ）。
【００６８】（ii）３−（４−メトキシフェニル）−３
−メチルブチロニトリル（化合物４６） ＤＭＥ（８ｍｌ）中の、ＫＯＢｕ−ｔ（４５０ｍｇ，
４．２ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＣＨ2ＮＣＯ（４１０ｍ
ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍｌ）中
の化合物４５（３５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を
冷やしながら（−４０℃）加えた。その混合物を同じ温
度で１０分間、次に室温で１時間攪拌し、そしてこれ
に、メタノール（６ｍｌ）を滴下した。この混合物を同
じ温度で１時間、次に室温で１５時間攪拌した。この混
合物を濃縮して固体を得た。これを、水（１０ｍｌ）の
中に溶解した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一
緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして
真空条件下で濃縮して、黄色油として粗製生成物（４８
０ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、無色の固体として化合物４
６（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，６０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，
６Ｈ）。
−メチルブチロニトリル（化合物４６） ＤＭＥ（８ｍｌ）中の、ＫＯＢｕ−ｔ（４５０ｍｇ，
４．２ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＣＨ2ＮＣＯ（４１０ｍ
ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍｌ）中
の化合物４５（３５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を
冷やしながら（−４０℃）加えた。その混合物を同じ温
度で１０分間、次に室温で１時間攪拌し、そしてこれ
に、メタノール（６ｍｌ）を滴下した。この混合物を同
じ温度で１時間、次に室温で１５時間攪拌した。この混
合物を濃縮して固体を得た。これを、水（１０ｍｌ）の
中に溶解した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一
緒にした抽出物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして
真空条件下で濃縮して、黄色油として粗製生成物（４８
０ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、無色の固体として化合物４
６（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，６０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，
６Ｈ）。
【００６９】（iii）５−（２−シアノ−１，１−ジメ
チルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物
４７） この化合物は、化合物２と同じ方法で化合物４６から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３
Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
チルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物
４７） この化合物は、化合物２と同じ方法で化合物４６から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３
Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【００７０】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−
シアノ−ｌ，１−ジメチルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物４８） この化合物は、化合物５と同じ方法で化合物４７及び化
合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
０（ｍ，８Ｈ），３．９２−３．２０（ｍ，４Ｈ），
３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８８−１．３８（ｍ，６
Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。 融点：２６５〜２７０℃。
シアノ−ｌ，１−ジメチルエチル）−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合
物４８） この化合物は、化合物５と同じ方法で化合物４７及び化
合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
０（ｍ，８Ｈ），３．９２−３．２０（ｍ，４Ｈ），
３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８８−１．３８（ｍ，６
Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。 融点：２６５〜２７０℃。
【００７１】実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノシクロヘキシル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５０）の調製 （ｉ）（５−（１−シアノシクロヘキシル）−２−メト
キシベンズアルデヒド（化合物４９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−（１−シア
ノシクロヘキシル）アニソールから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８８−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），２．２１−１．２０（ｓ，１０Ｈ）。
（１−シアノシクロヘキシル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５０）の調製 （ｉ）（５−（１−シアノシクロヘキシル）−２−メト
キシベンズアルデヒド（化合物４９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−（１−シア
ノシクロヘキシル）アニソールから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８８−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），２．２１−１．２０（ｓ，１０Ｈ）。
【００７２】（ii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノシクロヘキシル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５０） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物４７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４０−６．６
２（ｍ，８Ｈ），４．００−２．７８（ｍ，６Ｈ），
３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．１８（ｍ，１４
Ｈ）。 融点：２７２〜２８０℃。
シアノシクロヘキシル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５０） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物４７及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４０−６．６
２（ｍ，８Ｈ），４．００−２．７８（ｍ，６Ｈ），
３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．１８（ｍ，１４
Ｈ）。 融点：２７２〜２８０℃。
【００７３】実施例１１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノシクロペンチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５２）の調製 （ｉ）５−（１−シアノシクロペンチル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド（化合物５１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−（１−シア
ノシクロヘキシル）アニソールから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８８−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），２．５６−１．８６（ｓ，１０Ｈ）。
（１−シアノシクロペンチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５２）の調製 （ｉ）５−（１−シアノシクロペンチル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド（化合物５１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−（１−シア
ノシクロヘキシル）アニソールから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．８８−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），２．５６−１．８６（ｓ，１０Ｈ）。
【００７４】（ii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノシクロペンチル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５２） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物５１及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４２−６．６
４（ｍ，８Ｈ），４．０９−２．８３（ｍ，６Ｈ），
３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６−１．５２（ｍ，１２
Ｈ）。 融点：２６５〜２７２℃。
シアノシクロペンチル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５２） この化合物は、化合物５と同じ方法で、化合物５１及び
化合物３から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４２−６．６
４（ｍ，８Ｈ），４．０９−２．８３（ｍ，６Ｈ），
３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６−１．５２（ｍ，１２
Ｈ）。 融点：２６５〜２７２℃。
【００７５】実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−
（１，１−ジメチル−２−ブチニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物５７）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−３，３−ジブロモ−２
−プロペニル）アニソール（化合物５３） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物４５（３．０
ｇ，１７ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ4（１１ｇ，３４ｍｍｏ
ｌ）の攪拌した溶液に、ＰＰｈ3（１８ｇ，６７ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、そして１．５時間攪拌した。この混
合物を、水を加えることにより急冷し、そしてジクロロ
メタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮
した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製
して、無色油として化合物５３（２．５ｇ，４５％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．２３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｓ，１
Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８
０（ｓ，３Ｈ），１．５０（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（１，１−ジメチル−２−ブチニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物５７）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−３，３−ジブロモ−２
−プロペニル）アニソール（化合物５３） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物４５（３．０
ｇ，１７ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ4（１１ｇ，３４ｍｍｏ
ｌ）の攪拌した溶液に、ＰＰｈ3（１８ｇ，６７ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、そして１．５時間攪拌した。この混
合物を、水を加えることにより急冷し、そしてジクロロ
メタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮
した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製
して、無色油として化合物５３（２．５ｇ，４５％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．２３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｓ，１
Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８
０（ｓ，３Ｈ），１．５０（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００７６】（ii）４−（１，１−ジメチル−２−ブチ
ニル）アニソール（化合物５４） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物５３（３３５ｍｇ，１．
００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６９Ｍ，１．１９ｍｌ，２．０１ｍｍ
ｏｌ）を−７８℃でＮ2下で加え、それから０℃まであ
たため、そして１．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（２
１３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時
間攪拌した。この混合物を、水性塩化アンモニウムを加
えることにより急冷し、そしてジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマ
トグラフィーにより精製して、無色油として化合物５４
（１６２ｍｇ，８６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．４６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８５
（ｓ，３Ｈ），１．５２（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ニル）アニソール（化合物５４） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物５３（３３５ｍｇ，１．
００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６９Ｍ，１．１９ｍｌ，２．０１ｍｍ
ｏｌ）を−７８℃でＮ2下で加え、それから０℃まであ
たため、そして１．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（２
１３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時
間攪拌した。この混合物を、水性塩化アンモニウムを加
えることにより急冷し、そしてジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマ
トグラフィーにより精製して、無色油として化合物５４
（１６２ｍｇ，８６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．４６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８５
（ｓ，３Ｈ），１．５２（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００７７】（iii）５−（１，１−ジメチル−２−ブ
チニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物５
５） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物５４から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５４（６
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
チニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物５
５） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物５４から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５４（６
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００７８】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−２
−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フ
ェニルピペリジン（化合物５６） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物５５及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６４−
７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５
２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−
１．５０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５
１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（９
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
トキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−２
−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フ
ェニルピペリジン（化合物５６） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物５５及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６４−
７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５
２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−
１．５０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５
１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（９
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００７９】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，
１−ジメチル−２−ブチニル）−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５７） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物５６（７３ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量の１０％ＨＣｌ−メタ
ノール（３ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。溶媒を真
空条件下で蒸発させた後、固体残さをメタノール−エー
テルから再結晶化して、白色固体として化合物５７（４
８ｍｇ，７８％）を得た。 融点：２２０〜２２２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３５，２６６５，１５６
０，１５０６，１４５５，１４１３，１２５９，１０２
９ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．４０−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
３．５０−３．４２（ｍ，ｌＨ），３．４３（ｓ，３
Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．４０（ｍ，４
Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）ｐ
ｐｍ。
１−ジメチル−２−ブチニル）−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
５７） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物５６（７３ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量の１０％ＨＣｌ−メタ
ノール（３ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。溶媒を真
空条件下で蒸発させた後、固体残さをメタノール−エー
テルから再結晶化して、白色固体として化合物５７（４
８ｍｇ，７８％）を得た。 融点：２２０〜２２２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３５，２６６５，１５６
０，１５０６，１４５５，１４１３，１２５９，１０２
９ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．４０−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
３．５０−３．４２（ｍ，ｌＨ），３．４３（ｓ，３
Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．４０（ｍ，４
Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）ｐ
ｐｍ。
【００８０】実施例１３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−
（１，１−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−プ
ロピニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩（化合物６１）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロピニル）アニソール（化合物５８） この化合物は、化合物５４と同じ方法で、化合物５３と
ＣｌＣＯ2Ｍｅから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．４１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），１．６３（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（１，１−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−プ
ロピニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩（化合物６１）の調製 （ｉ）４−（１，１−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロピニル）アニソール（化合物５８） この化合物は、化合物５４と同じ方法で、化合物５３と
ＣｌＣＯ2Ｍｅから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．４１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），１．６３（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００８１】（ii）５−（１，１−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−２−プロピニル）−２−メトキシベン
ズアルデヒド（化合物５９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物５８から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４
（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
キシカルボニル−２−プロピニル）−２−メトキシベン
ズアルデヒド（化合物５９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物５８から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４
（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−２−プロピニル）−２−メト
キシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物６０） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物５９及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６３−
７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．５
０−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，
１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９４
（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．
６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０
（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ブトキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−２−プロピニル）−２−メト
キシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物６０） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物５９及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６３−
７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．５
０−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，
１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９４
（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．
６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０
（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００８３】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，
１−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−プロピニ
ル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物６１） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６０か
ら調製した。 融点：２１６〜２１８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３０，２７３５，２２３
０，１７１２，１５０８，１４５３，１２５８，１０３
０，７５０，６９２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．３８−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３２−３．
２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ），
２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．
５７（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。
１−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−プロピニ
ル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物６１） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６０か
ら調製した。 融点：２１６〜２１８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３０，２７３５，２２３
０，１７１２，１５０８，１４５３，１２５８，１０３
０，７５０，６９２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．３８−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３２−３．
２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ），
２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．
５７（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。
【００８４】実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−
（３−シアノ−ｌ，１−ジメチル−２−プロピニル）−
２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジ
ン二塩酸塩（化合物６６）の調製 （ｉ）フェニルシアネート（化合物６２） この化合物は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ１５０−１５１，２月，１９８
０）に記載の手順に従って調製した。
（３−シアノ−ｌ，１−ジメチル−２−プロピニル）−
２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジ
ン二塩酸塩（化合物６６）の調製 （ｉ）フェニルシアネート（化合物６２） この化合物は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ１５０−１５１，２月，１９８
０）に記載の手順に従って調製した。
【００８５】（ii）４−（３−シアノ−１，１−ジメチ
ル−２−プロピニル）アニソール（化合物６３） この化合物は、化合物５４と同じ方法で、化合物５３及
び化合物６２から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．３４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８ｌ（ｓ，３Ｈ），１．６４
（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （iii）５−（３−シアノ−１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物６
４） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物６３から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ル−２−プロピニル）アニソール（化合物６３） この化合物は、化合物５４と同じ方法で、化合物５３及
び化合物６２から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．３４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８ｌ（ｓ，３Ｈ），１．６４
（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （iii）５−（３−シアノ−１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物６
４） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物６３から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８６】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［５−（３−シアノ−１，１−
ジメチル−２−プロピニル）−２−メトキシベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物６５） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物６４及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．６４−
７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５
Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
４−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５−
１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４
０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
トキシカルボニル−３−［５−（３−シアノ−１，１−
ジメチル−２−プロピニル）−２−メトキシベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物６５） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物６４及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．６４−
７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５
Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
４−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５−
１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４
０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００８７】（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−
シアノ−１，１−ジメチル−２−プロピニル）−２−メ
トキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物６６） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６５か
ら調製した。 融点：２１８〜２１９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，２９３０，２６５５，２２６
５，１５５９，１５０５，１４５２，１４１４，１２５
６，１０２７ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２，６Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５０（ｓ，３
Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．
３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４
（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．
０４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５５
（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．
４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
シアノ−１，１−ジメチル−２−プロピニル）−２−メ
トキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物６６） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６５か
ら調製した。 融点：２１８〜２１９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，２９３０，２６５５，２２６
５，１５５９，１５０５，１４５２，１４１４，１２５
６，１０２７ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２，６Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５０（ｓ，３
Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．
３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４
（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．
０４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５５
（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．
４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】実施例１５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−
（３−フェニル−１，１−ジメチル−２−プロピニル）
−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物７０） （ｉ）４−（３−フェニル−１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）アニソール（化合物６７） Ｅｔ2ＮＨ（１０ｍｌ）中の化合物２１（２９９ｍｇ，
１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（３８５ｍｇ，１．８９ｍ
ｍｏｌ）、及び（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（６０ｍｇ，
０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＣｕＩ（３３
ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ2下で加え、１８
時間攪拌した。この混合物をＨ2Ｏを加えることにより
急冷し、そしてジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これを、
ＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物６７（３６０ｍｇ，８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．５３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．
８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），１．６６（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（３−フェニル−１，１−ジメチル−２−プロピニル）
−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物７０） （ｉ）４−（３−フェニル−１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）アニソール（化合物６７） Ｅｔ2ＮＨ（１０ｍｌ）中の化合物２１（２９９ｍｇ，
１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（３８５ｍｇ，１．８９ｍ
ｍｏｌ）、及び（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（６０ｍｇ，
０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＣｕＩ（３３
ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＮ2下で加え、１８
時間攪拌した。この混合物をＨ2Ｏを加えることにより
急冷し、そしてジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これを、
ＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、無色油
として化合物６７（３６０ｍｇ，８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．５３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．
８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），１．６６（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００８９】（ii）５−（３−フェニル−１，１−ジメ
チル−２−プロピニル）−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（化合物６８） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物６７から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４８
（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈ
ｚ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６
Ｈ）ｐｐｍ。
チル−２−プロピニル）−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（化合物６８） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物６７から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）１０．４８
（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈ
ｚ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６
Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−［５−（３−フェニル−１，
１−ジメチル−２−プロピニル）−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物６９） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物６８及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６５−
７．２２（ｍ，１２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．５２−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．
００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２
Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６４
（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（９
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ブトキシカルボニル−３−［５−（３−フェニル−１，
１−ジメチル−２−プロピニル）−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物６９） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物６８及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６５−
７．２２（ｍ，１２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．５２−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．
００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２
Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６４
（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（９
Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００９１】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−
フェニル−１，１−ジメチル−２−プロピニル）−２−
メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物７０） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６９か
ら調製した。 融点：２２２〜２２４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９７０，２９３５，２６６
０，２３６５，１５６０，１５０５，１４５４，１４１
８，１２５４，１０２３ｃｍ-1。l Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．４８−７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５４−
３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９
６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，
２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１
（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
フェニル−１，１−ジメチル−２−プロピニル）−２−
メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物７０） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物６９か
ら調製した。 融点：２２２〜２２４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９７０，２９３５，２６６
０，２３６５，１５６０，１５０５，１４５４，１４１
８，１２５４，１０２３ｃｍ-1。l Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣｌ3）
７．４８−７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５４−
３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９
６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，
２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１
（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】実施例１６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
シアノメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７３）の調製 （ｉ）５−シアノメチル−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（化合物７１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−メトキシフ
ェニルアセトニトリルから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
シアノメチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７３）の調製 （ｉ）５−シアノメチル−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（化合物７１） この化合物は、化合物２と同じ方法で、４−メトキシフ
ェニルアセトニトリルから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４６
（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈ
ｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９
６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９３】（ii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（５−シアノメチル−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物７２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物７１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．６２−
７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，５
Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
２−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７３（ｍ，
３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２
Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノメチル−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩（化合物７３） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物７２か
ら調製した。 融点：２１５〜２１７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３５，２６６５，２２５
０，１５５８，１５０４，１４５２，１４１７，１３３
３，１２５２，１０３２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣ１3）
７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−
３．３５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５
０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ），
２．２０−１．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
トキシカルボニル−３−（５−シアノメチル−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物７２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物７１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）７．６２−
７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，５
Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
２−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７３（ｍ，
３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２
Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノメチル−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩（化合物７３） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物７２か
ら調製した。 融点：２１５〜２１７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９３５，２６６５，２２５
０，１５５８，１５０４，１４５２，１４１７，１３３
３，１２５２，１０３２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣ１3）
７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−
３．３５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５
０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ），
２．２０−１．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】実施例１７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−
（２−プロピニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−
２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７９）の調製 （ｉ）４−メトキシフェニルアセトアルデヒド（化合物
７４） この化合物は、化合物４５と同じ方法で、４−メトキシ
フェニルアセトニトリルから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）９．７２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 （ii）４−（３，３−ジブロモ−２−プロペニル）アニ
ソール（化合物７５） この化合物は、化合物５３と同じ方法で、化合物７４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．１１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
（２−プロピニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−
２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７９）の調製 （ｉ）４−メトキシフェニルアセトアルデヒド（化合物
７４） この化合物は、化合物４５と同じ方法で、４−メトキシ
フェニルアセトニトリルから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）９．７２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 （ii）４−（３，３−ジブロモ−２−プロペニル）アニ
ソール（化合物７５） この化合物は、化合物５３と同じ方法で、化合物７４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．１１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００９５】（iii）４−（２−プロピニル）アニソー
ル（化合物７６） ＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物７５（４７８ｍｇ，１．５
６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．９
４ｍｌ，３．２８ｍｍｏｌ）をＮ2下で−７８℃で加
え、次に０℃まであたため、そして５時間攪拌した。こ
の混合物を、水性塩化アンモニウムの添加により急冷
し、そしてジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出した。
一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラ
フィーによって精製して、無色油として化合物７６（２
１３ｍｇ，９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．２６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１５（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
ル（化合物７６） ＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物７５（４７８ｍｇ，１．５
６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．９
４ｍｌ，３．２８ｍｍｏｌ）をＮ2下で−７８℃で加
え、次に０℃まであたため、そして５時間攪拌した。こ
の混合物を、水性塩化アンモニウムの添加により急冷
し、そしてジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出した。
一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラ
フィーによって精製して、無色油として化合物７６（２
１３ｍｇ，９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．２６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．１５（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００９６】（iv）５−（２−プロピニル）−２−メト
キシベンズアルデヒド（化合物７７）この化合物は、化
合物２と同じ方法で、化合物７６から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４５
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈ
ｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 （ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−［５−（２−プロピニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物７
８） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物７７及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６３−
７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１３（ｍ，５
Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，
１Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９
（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），３．１３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１．９０−１．４５
（ｍ，４Ｈ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−プロピニル）
−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物７９） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物７８か
ら調製した。 融点：２１９〜２２１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３１８０，２９３５，２６５
０，２３６５，１５５６，１５０４，１４５０，１４１
２，１３３２，１２５０，１０３４ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣ１3）
７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１２
（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５２−３．３０（ｍ，２
Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．４
３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．２３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．９０−１．４０（ｓ，２
Ｈ）ｐｐｍ。
キシベンズアルデヒド（化合物７７）この化合物は、化
合物２と同じ方法で、化合物７６から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣ１3）１０．４５
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈ
ｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 （ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−［５−（２−プロピニル）−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物７
８） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物７７及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）７．６３−
７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１３（ｍ，５
Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５
２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，
１Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９
（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），３．１３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１．９０−１．４５
（ｍ，４Ｈ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−プロピニル）
−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物７９） この化合物は、化合物５７と同じ方法で、化合物７８か
ら調製した。 融点：２１９〜２２１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３１８０，２９３５，２６５
０，２３６５，１５５６，１５０４，１４５０，１４１
２，１３３２，１２５０，１０３４ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（遊離塩基；ＣＤＣ１3）
７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１２
（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５２−３．３０（ｍ，２
Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．４
３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．２３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．９０−１．４０（ｓ，２
Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】実施例１８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−
メトキシ−５−［１−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−１−メチルエチル］ベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩（化合物８３）の調製 （ｉ）４−［１−メチル−１−（１，３−ジチオラン
（ｄｉｔｈｉｏｌａｎ）−２−イル）エチル］アニソー
ル（化合物８０） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢＦ3−２ＡｃＯＨ
（５２６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びエタンジチオール
（５２７ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の化合物４５（５００ｍｇ，２．８
ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。この混合物を同じ温
度で３０分間攪拌し、そしてこれに水を加えた。この混
合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を
炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次
に、これを乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空条
件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を
カラムクロマトグラフィーによって精製して、油として
化合物８０（６８０ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１
（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９
（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
メトキシ−５−［１−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−１−メチルエチル］ベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩（化合物８３）の調製 （ｉ）４−［１−メチル−１−（１，３−ジチオラン
（ｄｉｔｈｉｏｌａｎ）−２−イル）エチル］アニソー
ル（化合物８０） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢＦ3−２ＡｃＯＨ
（５２６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びエタンジチオール
（５２７ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の化合物４５（５００ｍｇ，２．８
ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。この混合物を同じ温
度で３０分間攪拌し、そしてこれに水を加えた。この混
合物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を
炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次
に、これを乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空条
件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を
カラムクロマトグラフィーによって精製して、油として
化合物８０（６８０ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１
（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９
（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【００９８】（ii）２−メトキシ−５−［ｌ−（１，３
−ジチオラン−２−イル）−ｌ−メチルエチル］ベンズ
アルデヒド（化合物８１） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物８０（０．２
５４ｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン
（１Ｍ，３ｍｌ）中のＴｉＣｌ4の溶液を冷却（−６０
℃）しながら加えた。３分間後に、これに、ジクロロメ
チルメチルエーテル（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）を滴下
した。この反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。こ
の混合物を水に注ぎ、そして室温で１５分間攪拌した。
有機層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル（Ｅ
ｔ2Ｏ）（５０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした溶液
を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この
粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、油として化合物８１（８６ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６
Ｈ）。
−ジチオラン−２−イル）−ｌ−メチルエチル］ベンズ
アルデヒド（化合物８１） 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物８０（０．２
５４ｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン
（１Ｍ，３ｍｌ）中のＴｉＣｌ4の溶液を冷却（−６０
℃）しながら加えた。３分間後に、これに、ジクロロメ
チルメチルエーテル（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）を滴下
した。この反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。こ
の混合物を水に注ぎ、そして室温で１５分間攪拌した。
有機層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル（Ｅ
ｔ2Ｏ）（５０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした溶液
を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
そして真空条件下で濃縮して、粗製生成物を得た。この
粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、油として化合物８１（８６ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）１０．４６（ｓ，１Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６
Ｈ）。
【００９９】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−［２−メトキシ−５−［１−
（１，３−ジチオラン−２−イル）−１−メチルエチ
ル］ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物８２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．６０−７．５７（ｍ，２
Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．８
９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２
（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９
（ｍ，４Ｈ），１．８−１．２（ｍ，８Ｈ），１．５
（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ブトキシカルボニル−３−［２−メトキシ−５−［１−
（１，３−ジチオラン−２−イル）−１−メチルエチ
ル］ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物８２） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８１及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．６０−７．５７（ｍ，２
Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．８
９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２
（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９
（ｍ，４Ｈ），１．８−１．２（ｍ，８Ｈ），１．５
（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキ
シ−５−［１−（１，３−ジチオラン−２−イル）−１
−メチルエチル］ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物８３） 酢酸エチル（５ｍｌ）中の化合物８２（０．１２８ｇ）
の溶液に、過剰量の１０％ＨＣｌ−メタノール（１ｍ
ｌ）を８時間加えた。得られた沈殿を収集し、そして酢
酸エチルで洗浄して、無色の結晶として化合物８３
（０．０６９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣ１3）７．３５−７．２
（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），
６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１
Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．５−３．４（１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．
１−２．９（ｍ，４Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２
Ｈ），２．２−１．２（４Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ）。 融点：２５４−２５７℃。
シ−５−［１−（１，３−ジチオラン−２−イル）−１
−メチルエチル］ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物８３） 酢酸エチル（５ｍｌ）中の化合物８２（０．１２８ｇ）
の溶液に、過剰量の１０％ＨＣｌ−メタノール（１ｍ
ｌ）を８時間加えた。得られた沈殿を収集し、そして酢
酸エチルで洗浄して、無色の結晶として化合物８３
（０．０６９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣ１3）７．３５−７．２
（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），
６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１
Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．５−３．４（１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．
１−２．９（ｍ，４Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２
Ｈ），２．２−１．２（４Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ）。 融点：２５４−２５７℃。
【０１０１】実施例１９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
メトキシ−５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２
−イル）−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩（化合物８７）の調製 （ｉ）３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタ
ン−２−オン（化合物８４） この化合物は、文献（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．８０，ｐ４５５６，１９５８）に記載の
手順に従って調製した。 （ii）５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２−イ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物８５） この化合物は、化合物８１と同じ方法で、化合物８４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）１０．４８（ｓ，１Ｈ），
７．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
メトキシ−５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２
−イル）−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩（化合物８７）の調製 （ｉ）３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタ
ン−２−オン（化合物８４） この化合物は、文献（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．８０，ｐ４５５６，１９５８）に記載の
手順に従って調製した。 （ii）５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２−イ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物８５） この化合物は、化合物８１と同じ方法で、化合物８４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）１０．４８（ｓ，１Ｈ），
７．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０２】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−［２−メトキシ−５−（２−
メチル−３−オキソ−ブタン−２−イル）−ベンジ
ル）］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物８６） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８５及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．５８−７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，ｌＨ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３
Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
５．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０−３．９（ｂｒ，１
Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），
１．９−１．３（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ブトキシカルボニル−３−［２−メトキシ−５−（２−
メチル−３−オキソ−ブタン−２−イル）−ベンジ
ル）］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物８６） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８５及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）７．５８−７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，ｌＨ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３
Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
５．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．０−３．９（ｂｒ，１
Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），
１．９−１．３（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキ
シ−５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２−イ
ル）−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物８７） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物８６か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３５−７．２
０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．
６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
１Ｈ），３．２８−３．２５（ｌＨ），２．９−２．７
（ｍ，２Ｈ），２．２−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８８
（ｓ，３Ｈ），１．７−１．５（ｌＨ），１．４０
（ｓ，６Ｈ）。 融点：２６０−２６４℃。
シ−５−（２−メチル−３−オキソ−ブタン−２−イ
ル）−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物８７） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物８６か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３５−７．２
０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．
６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
１Ｈ），３．２８−３．２５（ｌＨ），２．９−２．７
（ｍ，２Ｈ），２．２−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８８
（ｓ，３Ｈ），１．７−１．５（ｌＨ），１．４０
（ｓ，６Ｈ）。 融点：２６０−２６４℃。
【０１０４】実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノ−４−オキサ−シクロヘキシル）−２−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物９１）の調製 （ｉ）４−（１−シアノ−４−オキサ−シクロヘキシ
ル）アニソール（化合物８８） ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルアセト
ニトリル（５ｇ，３４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム
（２．８ｇ，７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチ
ルエーテル（５．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）を冷やしながら
加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、水で急冷
し、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出
物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件下で
濃縮して、油を得た。これを、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、無色油として化合物８８（５．３
ｇ，２４ｍｍｏｌ，７１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４６−６．９０（ｍ，３
Ｈ），４．１３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２
（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，４Ｈ）。
（１−シアノ−４−オキサ−シクロヘキシル）−２−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物９１）の調製 （ｉ）４−（１−シアノ−４−オキサ−シクロヘキシ
ル）アニソール（化合物８８） ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルアセト
ニトリル（５ｇ，３４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム
（２．８ｇ，７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチ
ルエーテル（５．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）を冷やしながら
加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、水で急冷
し、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出
物を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件下で
濃縮して、油を得た。これを、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、無色油として化合物８８（５．３
ｇ，２４ｍｍｏｌ，７１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．４６−６．９０（ｍ，３
Ｈ），４．１３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２
（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】（ii）５−（１−シアノ−４−オキサ−シ
クロヘキシル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合
物８９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物８８から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．１６−３．８３
（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．
００（ｍ，４Ｈ）。 （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−（５−（１−シアノ−４−オキサ−シクロ
ヘキシル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（化合物９０） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８９及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６２−６．８０（ｍ，８
Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．１５−３．８０
（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．
９６（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ），
１．４０＋１．３６（ｓ，９Ｈ）。
クロヘキシル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合
物８９） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物８８から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
７．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．１６−３．８３
（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．
００（ｍ，４Ｈ）。 （iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−（５−（１−シアノ−４−オキサ−シクロ
ヘキシル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（化合物９０） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物８９及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６２−６．８０（ｍ，８
Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．１５−３．８０
（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．
９６（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ），
１．４０＋１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノ−４−オキサ−シクロヘキシル）−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩
（化合物９１） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物９０か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
４（ｍ，８Ｈ），４．１４−２．７６（ｍ，１１Ｈ），
３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，８
Ｈ）。 融点：２６９〜２７４℃。
シアノ−４−オキサ−シクロヘキシル）−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩
（化合物９１） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物９０か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．３８−６．６
４（ｍ，８Ｈ），４．１４−２．７６（ｍ，１１Ｈ），
３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，８
Ｈ）。 融点：２６９〜２７４℃。
【０１０７】実施例２１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル
エチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン二塩酸塩（化合物９５） （ｉ）３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（化合物９
２） この化合物は、特開昭６２−２３４０３４号公報に記載
されている手順に従って調製した。 （ii）５−（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−
１−メチルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド
（化合物９３） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９２から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３
Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル
エチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン二塩酸塩（化合物９５） （ｉ）３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（化合物９
２） この化合物は、特開昭６２−２３４０３４号公報に記載
されている手順に従って調製した。 （ii）５−（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−
１−メチルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド
（化合物９３） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９２から
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０．４７（ｓ，１Ｈ），
８．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３
Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−（５−（１−シアノ−２，
２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物９４） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物９３及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６０−６．８０（ｍ，８
Ｈ），５．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３９
（ｓ，９Ｈ）。
ブトキシカルボニル−３−（５−（１−シアノ−２，
２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物９４） この化合物は、化合物１８と同じ方法で、化合物９３及
び化合物１７から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６０−６．８０（ｍ，８
Ｈ），５．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．
４０（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３９
（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−
シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物９５） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物９４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４３−６．７
０（ｍ，８Ｈ），３．９２−２．７３（ｍ，６Ｈ），
３．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．４０（ｍ，４
Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。 融点：２８５〜２９０℃。
シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物９５） この化合物は、化合物８３と同じ方法で、化合物９４か
ら調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）７．４３−６．７
０（ｍ，８Ｈ），３．９２−２．７３（ｍ，６Ｈ），
３．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．４０（ｍ，４
Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。 融点：２８５〜２９０℃。
【表１】
【表２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 13/00 13/00 17/00 17/00 25/00 25/00 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/56,405/12,409/12 A61K 31/451,31/453,31/4535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル
基、又はテトラヒドロピラニル基であり、これらは、シ
アノ基、１，３−チアゾラニル基、ＣＯＯＲ２基、ＣＯ
Ｒ２基、ＮＲ5ＣＯＲ３基、及びＣ≡ＣＲ６基から選択
した置換基１個以上を有し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が、独
立して、炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてＲ６
が、水素原子、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、
ＣＯＯ（炭素数１〜４のアルキル）基、又はフェニル基
である；Ｘは、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６の
ハロアルコキシ基であり；そして、 Ａｒは、場合によりハロゲン原子で置換されていること
のあるフェニル基である ]で表される化合物又は薬剤学
的に許容することのできるその塩。 - 【請求項２】Ｘが、メトキシ基又はイソプロポキシ基で
あって、フェニル環の２位に存在し；そしてＡｒがフェ
ニル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１が、炭素数１〜４のアルキル基、シク
ロプロピル基、又は炭素数１〜４のハロアルキル基であ
り、これらが、シアノ基、Ｃ≡ＣＨ、又はＣＯＣＨ３で
置換されている請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘがメトキシ基である請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ
シクロプロピル） −２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノエチル）−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−１−ピペ
リジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１−
ジメチル−２−プロピニル）ベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−１−メチル
エチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジシアノエチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−１−メチル
エチル）−２−イソプロポキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シアノ−１，１−ジ
メチルエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノメチル−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその
塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−プロピニル）−２−
メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又
はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−メチ
ル−３−オキソ−ブタン−２−イル）−ベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；及び （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１−シアノ−２，２，２
−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩か
ら選択した請求項４に記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35374296A JP3172461B2 (ja) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35374296A JP3172461B2 (ja) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140052A JPH11140052A (ja) | 1999-05-25 |
| JP3172461B2 true JP3172461B2 (ja) | 2001-06-04 |
Family
ID=18432920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35374296A Expired - Fee Related JP3172461B2 (ja) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JP3172461B2 (ja) |
-
1996
- 1996-12-18 JP JP35374296A patent/JP3172461B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11140052A (ja) | 1999-05-25 |
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