JP3283222B2 - サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ三環式化合物 - Google Patents
サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ三環式化合物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規のピペリジニ
ルアミノ三環式化合物、及び薬剤学的に許容することの
できるその塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関す
る。本発明による医薬活性化合物は、サブスタンスＰア
ンタゴニストとして用いることができる。
ルアミノ三環式化合物、及び薬剤学的に許容することの
できるその塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関す
る。本発明による医薬活性化合物は、サブスタンスＰア
ンタゴニストとして用いることができる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】サブス
タンスＰは、天然ウンデカペプチドであり、タキキニン
属に属するペプチドである。タキキニンと命名された理
由は、それらが平滑筋組織に対して迅速な刺激活性を示
すことによる。より詳細には、サブスタンスＰは、医薬
的に活性な神経ペプチドであって、哺乳類において生産
されており（最初は腸から単離されていた）、そして特
徴的アミノ酸配列を有する（Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米
国特許第４６８０２８３号明細書に記載されている）。
タンスＰは、天然ウンデカペプチドであり、タキキニン
属に属するペプチドである。タキキニンと命名された理
由は、それらが平滑筋組織に対して迅速な刺激活性を示
すことによる。より詳細には、サブスタンスＰは、医薬
的に活性な神経ペプチドであって、哺乳類において生産
されており（最初は腸から単離されていた）、そして特
徴的アミノ酸配列を有する（Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米
国特許第４６８０２８３号明細書に記載されている）。
【０００３】サブスタンスＰ及びその他のタキキニン
が、多くの疾病の病理生理学に広く関与していること
は、当業界において充分に示されている。例えば、痛み
又は片頭痛の伝達、中枢神経系障害（例えば、不安及び
精神分裂病）、呼吸性及び炎症性の疾病（例えば、それ
ぞれ喘息及び慢性関節リウマチ）、並びに胃腸障害及び
胃腸管障害（例えば、潰瘍性大腸炎、及びクローン病）
等に、サブスタンスＰが関与していることが最近示され
た。タキキニンアンタゴニストは、アレルギー状態、免
疫制御、血管拡張、気管支痙れん、アルツハイマー型老
化性痴呆及び内蔵の反射的又は神経的調節、嘔吐、日焼
け、並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染の治療に有用であること
も報告されている。国際特許公開ＷＯ９３／０１１７０
号、ＷＯ９５／０８５４９号及びＷＯ９７／０８１４４
号各公報には、タキキニンアンタゴニスト（例えば、サ
ブスタンスＰアンタゴニスト）として、多様な種々のピ
ペリジン誘導体が開示されている。
が、多くの疾病の病理生理学に広く関与していること
は、当業界において充分に示されている。例えば、痛み
又は片頭痛の伝達、中枢神経系障害（例えば、不安及び
精神分裂病）、呼吸性及び炎症性の疾病（例えば、それ
ぞれ喘息及び慢性関節リウマチ）、並びに胃腸障害及び
胃腸管障害（例えば、潰瘍性大腸炎、及びクローン病）
等に、サブスタンスＰが関与していることが最近示され
た。タキキニンアンタゴニストは、アレルギー状態、免
疫制御、血管拡張、気管支痙れん、アルツハイマー型老
化性痴呆及び内蔵の反射的又は神経的調節、嘔吐、日焼
け、並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染の治療に有用であること
も報告されている。国際特許公開ＷＯ９３／０１１７０
号、ＷＯ９５／０８５４９号及びＷＯ９７／０８１４４
号各公報には、タキキニンアンタゴニスト（例えば、サ
ブスタンスＰアンタゴニスト）として、多様な種々のピ
ペリジン誘導体が開示されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、化学式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化６】 ［式中、Ａｒ1は、式（IIａ）：
【化７】 で表される基、式（IIｂ）：
【化８】 で表される基、式（IIｃ）：
【化９】 で表される基、及び式（IIｄ）：
【化１０】 で表される基からなる群から選択した基であり；Ｒ1及
びＲ2は、独立して水素原子又は炭素数１〜６（好まし
くは炭素数１〜３）のアルキル基であり；Ｗは、（ＣＨ
2）n（ｎは１〜３である）又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３）のアル
コキシ基又は炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３）
のハロアルコキシ基であり；そしてＡｒ2は、場合によ
りハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基
である］で表されるピペリジニルアミノ三環式化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
びＲ2は、独立して水素原子又は炭素数１〜６（好まし
くは炭素数１〜３）のアルキル基であり；Ｗは、（ＣＨ
2）n（ｎは１〜３である）又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３）のアル
コキシ基又は炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３）
のハロアルコキシ基であり；そしてＡｒ2は、場合によ
りハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基
である］で表されるピペリジニルアミノ三環式化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
【０００５】前記の化合物は、サブスタンスＰアンタゴ
ニストとして有用であり、従って、鎮痛剤又は抗炎症剤
として有用であり、あるいは対象哺乳類、特にヒトにお
けるアレルギー性障害、脈管形成、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害、嘔吐、胃腸障害、日焼け、尿失禁、並びにヘ
リコバクター・ピロリによって起こされる疾病、障害及
び不調等の治療において有用である。これらの化合物
は、特にＣＮＳ障害の治療用に有用である。
ニストとして有用であり、従って、鎮痛剤又は抗炎症剤
として有用であり、あるいは対象哺乳類、特にヒトにお
けるアレルギー性障害、脈管形成、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害、嘔吐、胃腸障害、日焼け、尿失禁、並びにヘ
リコバクター・ピロリによって起こされる疾病、障害及
び不調等の治療において有用である。これらの化合物
は、特にＣＮＳ障害の治療用に有用である。
【０００６】従って、本発明は、対象哺乳類において、
サブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要であ
る医学的状態の予防又は治療用であり、式（Ｉ）で表さ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医
薬組成物を提供する。前記の医学的状態には、対象哺乳
類における、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、
中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛み、片
頭痛、日焼け、並びにヘリコバクター・ピロリによって
起こされる疾病、障害及び不調を挙げることができる。
サブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要であ
る医学的状態の予防又は治療用であり、式（Ｉ）で表さ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医
薬組成物を提供する。前記の医学的状態には、対象哺乳
類における、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、
中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛み、片
頭痛、日焼け、並びにヘリコバクター・ピロリによって
起こされる疾病、障害及び不調を挙げることができる。
【０００７】また、本発明による、式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、
それらを投与することを含む、対象哺乳類において、サ
ブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要である
医学的状態の予防又は治療方法に用いることもできる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、
それらを投与することを含む、対象哺乳類において、サ
ブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要である
医学的状態の予防又は治療方法に用いることもできる。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書において「炭素数１〜６
のアルコキシ基」は、直鎖又は分枝鎖状の−ＯＲ基（Ｒ
は炭素数１〜６のアルキル基）を意味し、以下の例に限
定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブ
トキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることが
できる。
のアルコキシ基」は、直鎖又は分枝鎖状の−ＯＲ基（Ｒ
は炭素数１〜６のアルキル基）を意味し、以下の例に限
定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブ
トキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることが
できる。
【０００９】本明細書において「ハロゲン原子」は、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味す
る。本明細書において「炭素数１〜６のハロアルコキシ
基」は、ハロゲン原子１個以上で置換されている炭素数
１〜６のアルコキシ基を意味し、以下の例に限定するも
のではないが、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメ
トキシ基及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基など
を挙げることができる。
ッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味す
る。本明細書において「炭素数１〜６のハロアルコキシ
基」は、ハロゲン原子１個以上で置換されている炭素数
１〜６のアルコキシ基を意味し、以下の例に限定するも
のではないが、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメ
トキシ基及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基など
を挙げることができる。
【００１０】本発明の好ましい態様において、Ｘはメト
キシ基であり、Ａｒ2はフェニル基であり、そしてｎは
２又は３である。それらの化合物において、２−Ａｒ2
及び３−ＮＨ−ＣＨ2−Ａｒ1の好ましい立体化学的配置
は、（２Ｓ，３Ｓ）である。本発明の、好ましい個々の
化合物には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メトキシ−
４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テトラゾロ
［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−［（９−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベ
ンゾアゼピン−１０−イル）メチル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩を挙げることが
できる。
キシ基であり、Ａｒ2はフェニル基であり、そしてｎは
２又は３である。それらの化合物において、２−Ａｒ2
及び３−ＮＨ−ＣＨ2−Ａｒ1の好ましい立体化学的配置
は、（２Ｓ，３Ｓ）である。本発明の、好ましい個々の
化合物には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メトキシ−
４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テトラゾロ
［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−［（９−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベ
ンゾアゼピン−１０−イル）メチル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩を挙げることが
できる。
【００１１】一般的合成 本発明の式（Ｉ）で表されるピペリジン化合物は、以下
の反応工程式に記載されているとおりに調製することが
できる。特に断らない限り、以下の反応工程式における
Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ及びｎは、前記と同じ意味である。
の反応工程式に記載されているとおりに調製することが
できる。特に断らない限り、以下の反応工程式における
Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ及びｎは、前記と同じ意味である。
【００１２】反応工程式（１）は、式（Ｉ）で表される
化合物の調製を説明する。反応工程式（１）
化合物の調製を説明する。反応工程式（１）
【化１１】 反応工程式１に示すように、式（IX）（Ａｒ2はフェニ
ル基などであり、そしてＹは例えば２−メトキシフェニ
ル基である）で表される化合物を、塩基、例えば、炭酸
水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又はトリエチルアミン
（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、（ｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏ
ｃ2Ｏ）で処理することによりＮ−保護を実施し、式
（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。式（IX）
で表される化合物をＮ−保護するための別の経路は、塩
基、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又は
トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下でカルボベンゾ
キシクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより
実施することができる。式（IX）で表される化合物は、
公知であるか、あるいは公知方法、例えば、国際公開Ｗ
Ｏ９３／０１１７０号に記載の方法に従って調製するこ
とができる。式（Ｘ）で表される化合物を水素添加分解
し、式（XI）で表される化合物を得る。前記の水素添加
分解は、適当な溶媒中の金属触媒、例えば、パラジウム
−炭（例えば２０％パラジウム−炭）の存在下で、Ｈ2
又は蟻酸アンモニウム（ＨＣＯ2ＮＨ4）で処理すること
によって実施することができる。
ル基などであり、そしてＹは例えば２−メトキシフェニ
ル基である）で表される化合物を、塩基、例えば、炭酸
水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又はトリエチルアミン
（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、（ｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏ
ｃ2Ｏ）で処理することによりＮ−保護を実施し、式
（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。式（IX）
で表される化合物をＮ−保護するための別の経路は、塩
基、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）又は
トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下でカルボベンゾ
キシクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより
実施することができる。式（IX）で表される化合物は、
公知であるか、あるいは公知方法、例えば、国際公開Ｗ
Ｏ９３／０１１７０号に記載の方法に従って調製するこ
とができる。式（Ｘ）で表される化合物を水素添加分解
し、式（XI）で表される化合物を得る。前記の水素添加
分解は、適当な溶媒中の金属触媒、例えば、パラジウム
−炭（例えば２０％パラジウム−炭）の存在下で、Ｈ2
又は蟻酸アンモニウム（ＨＣＯ2ＮＨ4）で処理すること
によって実施することができる。
【００１３】次に、式（XI）で表される化合物を、式
（IIａ’）：
（IIａ’）：
【化１２】 で表される化合物、式（IIｂ’）：
【化１３】 で表される化合物、式（IIｃ’）：
【化１４】 で表される化合物、及び式（IIｄ’）：
【化１５】 （前記の各式中のＷ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味
である）で表される化合物、から選択した式 Ａｒ1−ＣＨＯ で表される化合物と共に還元的アルキル化を実施し、式
（XII）で表される化合物を得る。この反応は、水素化
物試薬、例えば、ボロハイドライド〔例えば、ナトリウ
ムボロハイドライド（ＮａＢＨ4）、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド［ＮａＢ（ＯＡｃ）
3Ｈ］〕、ボラン、アルミニウム系試薬、並びにトリア
ルキルシランの存在下で実施することができる。適当な
溶媒には、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン、及び酢酸エチルを挙げることができる。この
反応は、典型的には、−７８℃の温度から溶媒の還流温
度（好ましくは０℃〜２５℃）で、５分〜４８時間で行
う。式（XII）で表される化合物は、適当な条件下で、
酸触媒、例えば、メタノール中の塩化水素（ＨＣｌ）、
酢酸エチル中の濃塩酸、又はジクロロエタン中のＣＦ3
ＣＯ2Ｈで処理することによって、式（Ｉ）で表される
化合物に変換することができる。
である）で表される化合物、から選択した式 Ａｒ1−ＣＨＯ で表される化合物と共に還元的アルキル化を実施し、式
（XII）で表される化合物を得る。この反応は、水素化
物試薬、例えば、ボロハイドライド〔例えば、ナトリウ
ムボロハイドライド（ＮａＢＨ4）、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド［ＮａＢ（ＯＡｃ）
3Ｈ］〕、ボラン、アルミニウム系試薬、並びにトリア
ルキルシランの存在下で実施することができる。適当な
溶媒には、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン、及び酢酸エチルを挙げることができる。この
反応は、典型的には、−７８℃の温度から溶媒の還流温
度（好ましくは０℃〜２５℃）で、５分〜４８時間で行
う。式（XII）で表される化合物は、適当な条件下で、
酸触媒、例えば、メタノール中の塩化水素（ＨＣｌ）、
酢酸エチル中の濃塩酸、又はジクロロエタン中のＣＦ3
ＣＯ2Ｈで処理することによって、式（Ｉ）で表される
化合物に変換することができる。
【００１４】更に、前記の式 Ａｒ1−ＣＨＯ で表される化合物は、以下に示す相当するテトラゾール
化合物（III−ａ）若しくは（III−ｂ）、又はイミダゾ
ール化合物（III−ｃ）の直接的又は間接的ホルミル化
によって調製することができる。
化合物（III−ａ）若しくは（III−ｂ）、又はイミダゾ
ール化合物（III−ｃ）の直接的又は間接的ホルミル化
によって調製することができる。
【００１５】当業者に公知の任意のホルミル化法を用い
て、ベンゼン環にホルミル基を導入することができる。
例えば、直接的ホルミル化は、適当な触媒の存在下で、
キノリン又はベンゾアゼピン化合物と適当なホルミル化
剤とを接触させることにより実施することができる。適
当な、ホルミル化剤／触媒系には、ジクロロメチルメチ
ルエーテル／塩化チタン（IV）（Ｃｌ2ＣＨＯＣＨ3／Ｔ
ｉＣｌ4）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）／ヘキ
サメチレンテトラミン（変形したＤｕｆｆの条件）、及
び三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒの条件）を挙げることができる。間接的ホル
ミル化は、キノリン又はベンゾアゼピン化合物をハロゲ
ン化し、導入されたハロゲン原子をシアノ基に置換し、
そして得られたシアノ基置換化合物を還元することによ
り達成することができる。
て、ベンゼン環にホルミル基を導入することができる。
例えば、直接的ホルミル化は、適当な触媒の存在下で、
キノリン又はベンゾアゼピン化合物と適当なホルミル化
剤とを接触させることにより実施することができる。適
当な、ホルミル化剤／触媒系には、ジクロロメチルメチ
ルエーテル／塩化チタン（IV）（Ｃｌ2ＣＨＯＣＨ3／Ｔ
ｉＣｌ4）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）／ヘキ
サメチレンテトラミン（変形したＤｕｆｆの条件）、及
び三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒの条件）を挙げることができる。間接的ホル
ミル化は、キノリン又はベンゾアゼピン化合物をハロゲ
ン化し、導入されたハロゲン原子をシアノ基に置換し、
そして得られたシアノ基置換化合物を還元することによ
り達成することができる。
【００１６】本発明に用いる前記のハロゲン化は、
「Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，Ｖｏ
ｌ．５８，ｐ．３１９４，１９９３」に報告された手順
に従って行うことができる。シアノ基によるハロゲン原
子の前記の置換は、「Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｍら，Ｓｙ
ｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ，Ｖｏｌ．２４，ｐ．８８７，１
９９４」又は「Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂｕｌｌ Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．６４，ｐ．１１１８，１
９９１」に報告された方法に従って実施することができ
る。本発明において、前記の還元は、ジクロロメタン中
のジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ）、又は蟻酸中のラネーニッケルの存在下で実施
することができる。
「Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，Ｖｏ
ｌ．５８，ｐ．３１９４，１９９３」に報告された手順
に従って行うことができる。シアノ基によるハロゲン原
子の前記の置換は、「Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｍら，Ｓｙ
ｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ，Ｖｏｌ．２４，ｐ．８８７，１
９９４」又は「Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂｕｌｌ Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．６４，ｐ．１１１８，１
９９１」に報告された方法に従って実施することができ
る。本発明において、前記の還元は、ジクロロメタン中
のジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ）、又は蟻酸中のラネーニッケルの存在下で実施
することができる。
【００１７】反応工程式（２）は、式（III−ａ）、（I
II−ｂ）又は（III−ｃ）で表される化合物の調製方法
を説明する。反応工程式（２）
II−ｂ）又は（III−ｃ）で表される化合物の調製方法
を説明する。反応工程式（２）
【化１６】 式（III−ａ）又は式（III−ｂ）で表されるテトラゾー
ル化合物は、式（Ｖ）で表される相当する化合物（例え
ば、１−インダノン又は１−テトラロン誘導体）と、ア
ジ化ナトリウム又はアジ化カリウムとを酸触媒（例え
ば、スルホン酸）の存在下で反応させることにより調製
することができる（経路１）。この反応は、例えば、反
応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−５０
℃の温度から溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜２５℃
で、１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜３時間で行
うことができる。
ル化合物は、式（Ｖ）で表される相当する化合物（例え
ば、１−インダノン又は１−テトラロン誘導体）と、ア
ジ化ナトリウム又はアジ化カリウムとを酸触媒（例え
ば、スルホン酸）の存在下で反応させることにより調製
することができる（経路１）。この反応は、例えば、反
応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−５０
℃の温度から溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜２５℃
で、１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜３時間で行
うことができる。
【００１８】あるいは、前記の式（III−ａ）又は式（I
II−ｂ）で表されるテトラゾール化合物は、式（IV−
ａ）又は式（IV−ｂ）で表される化合物と式 ＰＯＸ3 （Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物
との、単独又は式 ＰＸ5 で表される化合物の存在下での反応、及び更なるその反
応混合物とアジ化ナトリウム又はアジ化カリウムとの反
応によって式（III−ａ）又は式（III−ｂ）で表される
化合物を得ることができる（経路２；例えば、特開昭５
２−５７１９５号公報に報告されている）。
II−ｂ）で表されるテトラゾール化合物は、式（IV−
ａ）又は式（IV−ｂ）で表される化合物と式 ＰＯＸ3 （Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物
との、単独又は式 ＰＸ5 で表される化合物の存在下での反応、及び更なるその反
応混合物とアジ化ナトリウム又はアジ化カリウムとの反
応によって式（III−ａ）又は式（III−ｂ）で表される
化合物を得ることができる（経路２；例えば、特開昭５
２−５７１９５号公報に報告されている）。
【００１９】式（IV−ａ）又は式（IV−ｂ）で表される
化合物は、反応不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、
還流温度で、５分〜２４時間で、ロウエッソン（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ）試薬と反応させて、オキソ基をチオキソ基
に換えることができる。そして、そのチオキソ化合物
は、好ましくは極性溶媒（例えば、水、メタノール又は
エタノール）中で、０℃〜１００℃の温度で、５分〜２
４時間、ヒドラジンと反応させ、続いて、例えば、酸
（例えば、酢酸）の存在する水中で、−１５℃〜１５℃
の温度で、５分〜２４時間亜硝酸と反応させて、式（II
I−ａ）又は式（III−ｂ）で表される化合物を得ること
ができる。また、式（IV−ａ）又は式（IV−ｂ）で表さ
れる中間体は、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）の
存在下で、反応不活性溶媒（例えば、アジドトリメチル
シラン（ＴＭＳＮ3）中で、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（ＤＥＡＤ）と反応させて式（III−ａ）又は式
（III−ｂ）で表される化合物を得ることもできる
（Ｊ．Ｖ．Ｄｕｎｃｉａら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９１，Ｖｏｌ．５６，ｐｐ．２３９５−２４０
０）。
化合物は、反応不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、
還流温度で、５分〜２４時間で、ロウエッソン（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ）試薬と反応させて、オキソ基をチオキソ基
に換えることができる。そして、そのチオキソ化合物
は、好ましくは極性溶媒（例えば、水、メタノール又は
エタノール）中で、０℃〜１００℃の温度で、５分〜２
４時間、ヒドラジンと反応させ、続いて、例えば、酸
（例えば、酢酸）の存在する水中で、−１５℃〜１５℃
の温度で、５分〜２４時間亜硝酸と反応させて、式（II
I−ａ）又は式（III−ｂ）で表される化合物を得ること
ができる。また、式（IV−ａ）又は式（IV−ｂ）で表さ
れる中間体は、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）の
存在下で、反応不活性溶媒（例えば、アジドトリメチル
シラン（ＴＭＳＮ3）中で、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（ＤＥＡＤ）と反応させて式（III−ａ）又は式
（III−ｂ）で表される化合物を得ることもできる
（Ｊ．Ｖ．Ｄｕｎｃｉａら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９１，Ｖｏｌ．５６，ｐｐ．２３９５−２４０
０）。
【００２０】式（IV−ａ）又は式（IV−ｂ）で表される
化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を、シュミット反
応（経路２−１；例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｐ．９８６−９８７に報
告されている）させることによって調製することができ
る。シュミット反応は、５０℃の温度から溶媒の還流温
度で、１０分〜４８時間で実施することができる。ｎが
２である式（IV−ａ）で表される中間体は、ニトロベン
ズアルデヒド（VIII）とマロン酸とを、ピリジンの存在
下で、反応不活性溶媒（例えば、エタノール）中で反応
させて、式（VII）で表される化合物とし（経路４−
１）、続いて、通常の水素化を、例えば金属触媒（例え
ば、パラジウム−炭）を用いて行うことによって得るこ
とができる（経路４−２）（Ｇ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら．，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．２，ｐｐ．２９５−
３０３，１９８７）。ピリジンの存在下での式（VIII）
で表される化合物とマロン酸との前記の反応は、その混
合物を溶媒の還流温度で、３０分〜３日間加熱すること
により実施することができる。
化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を、シュミット反
応（経路２−１；例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｐ．９８６−９８７に報
告されている）させることによって調製することができ
る。シュミット反応は、５０℃の温度から溶媒の還流温
度で、１０分〜４８時間で実施することができる。ｎが
２である式（IV−ａ）で表される中間体は、ニトロベン
ズアルデヒド（VIII）とマロン酸とを、ピリジンの存在
下で、反応不活性溶媒（例えば、エタノール）中で反応
させて、式（VII）で表される化合物とし（経路４−
１）、続いて、通常の水素化を、例えば金属触媒（例え
ば、パラジウム−炭）を用いて行うことによって得るこ
とができる（経路４−２）（Ｇ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら．，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．２，ｐｐ．２９５−
３０３，１９８７）。ピリジンの存在下での式（VIII）
で表される化合物とマロン酸との前記の反応は、その混
合物を溶媒の還流温度で、３０分〜３日間加熱すること
により実施することができる。
【００２１】そして、式（IV−ａ）で表される中間体
は、「Ｒ．Ｆ．Ｃｏｏｋｓｏｎら．，Ｊ．Ｓ．Ｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｉ，ｐ．１８５０，１９７５」に報告されて
いる方法に従って、相当するエチレンジアミンと、トル
エン−ｐ−スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下で反応
させて、式（III−ｃ）で表される化合物を得ることが
できる（経路３−１）。この反応は、典型的には、溶媒
を用いないかあるいは反応不活性溶媒（例えば、キシレ
ン）中で、１００℃〜２５０℃の温度で、３０分〜４８
時間で実施する。式（III−ｃ）で表される化合物は、
当業者に公知の適当な条件下で酸化させることによって
式（III−ｄ）で表される化合物とすることができる
（経路３−２）。この反応は、金属触媒（例えば、ラネ
ーニッケル）の存在下にて、反応不活性溶媒（例えば、
メタノール又はエタノール）中で、あるいは酸化剤（例
えば、ＫＭｎＯ4又はＭｎＯ2）の存在下にて、反応不活
性溶媒（例えば、アセトン、ベンゼン又はトルエン）中
で実施することができる。
は、「Ｒ．Ｆ．Ｃｏｏｋｓｏｎら．，Ｊ．Ｓ．Ｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｉ，ｐ．１８５０，１９７５」に報告されて
いる方法に従って、相当するエチレンジアミンと、トル
エン−ｐ−スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の存在下で反応
させて、式（III−ｃ）で表される化合物を得ることが
できる（経路３−１）。この反応は、典型的には、溶媒
を用いないかあるいは反応不活性溶媒（例えば、キシレ
ン）中で、１００℃〜２５０℃の温度で、３０分〜４８
時間で実施する。式（III−ｃ）で表される化合物は、
当業者に公知の適当な条件下で酸化させることによって
式（III−ｄ）で表される化合物とすることができる
（経路３−２）。この反応は、金属触媒（例えば、ラネ
ーニッケル）の存在下にて、反応不活性溶媒（例えば、
メタノール又はエタノール）中で、あるいは酸化剤（例
えば、ＫＭｎＯ4又はＭｎＯ2）の存在下にて、反応不活
性溶媒（例えば、アセトン、ベンゼン又はトルエン）中
で実施することができる。
【００２２】出発材料である式（Ｖ）又は式（VIII）で
表される化合物は、いずれも公知であるか、又は類似化
合物調製用の公知の通常的手順に従って調製することが
できる。前記の式（Ｉ）で表される化合物及び前記の反
応工程式中に記載されている中間体は、通常の手順（例
えば、再結晶化又はクロマトグラフィー分離）によって
単離及び精製することができる。
表される化合物は、いずれも公知であるか、又は類似化
合物調製用の公知の通常的手順に従って調製することが
できる。前記の式（Ｉ）で表される化合物及び前記の反
応工程式中に記載されている中間体は、通常の手順（例
えば、再結晶化又はクロマトグラフィー分離）によって
単離及び精製することができる。
【００２３】本発明のピペリジン化合物には、少なくと
も２個の不整中心があるので、それらは種々の立体異性
形態又は立体配置で存在することが可能である。したが
って、前記の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的
活性形態で別々に、あるいはそれらの混合物として存在
することができる。それらすべての形態が本発明の範囲
内に含まれる。個々の異性体は、公知の方法（例えば、
最終生成物若しくはその中間体の調製における光学分
割、光学的選択反応、又はクロマトグラフィー分離）に
よって得ることができる。
も２個の不整中心があるので、それらは種々の立体異性
形態又は立体配置で存在することが可能である。したが
って、前記の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的
活性形態で別々に、あるいはそれらの混合物として存在
することができる。それらすべての形態が本発明の範囲
内に含まれる。個々の異性体は、公知の方法（例えば、
最終生成物若しくはその中間体の調製における光学分
割、光学的選択反応、又はクロマトグラフィー分離）に
よって得ることができる。
【００２４】本発明のピペリジン化合物が塩基性化合物
である限り、それらは全て種々の無機酸及び有機酸と一
緒に広範で多様な種々の塩を形成することができる。前
記の塩は、動物への投与用として薬剤学的に許容するこ
とのできるものでなければならないが、実際的には、最
初に、反応混合物からピペリジン塩基化合物を薬剤学的
に許容することのできない塩として単離し、次にアルカ
リ性試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に
変換し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容するこ
とのできる酸付加塩に変換することがしばしば望まし
い。
である限り、それらは全て種々の無機酸及び有機酸と一
緒に広範で多様な種々の塩を形成することができる。前
記の塩は、動物への投与用として薬剤学的に許容するこ
とのできるものでなければならないが、実際的には、最
初に、反応混合物からピペリジン塩基化合物を薬剤学的
に許容することのできない塩として単離し、次にアルカ
リ性試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に
変換し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容するこ
とのできる酸付加塩に変換することがしばしば望まし
い。
【００２５】本発明のピペリジン塩基化合物の酸付加塩
は、水性溶媒中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノ
ール若しくはエタノール）中で、前記の塩基化合物を、
実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理すること
により容易に調製する。この溶媒を注意深く蒸発させる
と、所望の固体塩が容易に得られる。前記の本発明のピ
ペリジン塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる
酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩
（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含
む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しく
は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは
酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成
する酸である。
は、水性溶媒中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノ
ール若しくはエタノール）中で、前記の塩基化合物を、
実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理すること
により容易に調製する。この溶媒を注意深く蒸発させる
と、所望の固体塩が容易に得られる。前記の本発明のピ
ペリジン塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる
酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩
（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含
む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しく
は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは
酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成
する酸である。
【００２６】酸性基も有する本発明のピペリジン化合物
は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと
一緒に塩基塩を形成することができる。前記の塩の例と
しては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（特
に、ナトリウム塩及びカリウム塩）を挙げることができ
る。これらの全ての塩は、通常の方法によって調製す
る。
は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと
一緒に塩基塩を形成することができる。前記の塩の例と
しては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（特
に、ナトリウム塩及びカリウム塩）を挙げることができ
る。これらの全ての塩は、通常の方法によって調製す
る。
【００２７】本発明の薬剤学的に許容することのできる
塩基塩を調製するのに試薬として用いる化学塩基は、本
明細書に記載した酸性ピペリジン誘導体と非毒性塩基塩
を形成する化学塩基である。これら特定の非毒性塩基塩
には、薬剤学的に許容することのできるカチオン、例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ム等から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、前記
の酸性ピペリジン化合物を、所望の薬剤学的に許容する
ことのできるカチオンを含む水溶液で処理し、そして得
られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）すること
によって容易に調製することができる。あるいは、それ
らは、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と、所望のアル
カリ金属アルコキシドとを混合し、そして得られた溶液
を前記と同じ方法で蒸発乾固することによって調製する
こともできる。いずれの場合においても、反応の完了及
び所望の最終生成物の最大収量を保証するために、試薬
を化学量論的量で用いることが好ましい。
塩基塩を調製するのに試薬として用いる化学塩基は、本
明細書に記載した酸性ピペリジン誘導体と非毒性塩基塩
を形成する化学塩基である。これら特定の非毒性塩基塩
には、薬剤学的に許容することのできるカチオン、例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ム等から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、前記
の酸性ピペリジン化合物を、所望の薬剤学的に許容する
ことのできるカチオンを含む水溶液で処理し、そして得
られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）すること
によって容易に調製することができる。あるいは、それ
らは、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と、所望のアル
カリ金属アルコキシドとを混合し、そして得られた溶液
を前記と同じ方法で蒸発乾固することによって調製する
こともできる。いずれの場合においても、反応の完了及
び所望の最終生成物の最大収量を保証するために、試薬
を化学量論的量で用いることが好ましい。
【００２８】本発明の活性ピペリジン化合物は、有意な
サブスタンスＰ受容体結合活性を示し、したがって過剰
な前記サブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる
多様な種々の臨床的状態の治療において価値がある。前
記の状態には、対象哺乳類（特に、ヒト）における胃腸
障害、中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛
み、偏頭痛、又は脈管形成が含まれる。前記の化合物
は、嘔吐治療の目的に、好ましくは５ＨＴ3受容体アン
タゴニストと組み合わせて用いることができる。
サブスタンスＰ受容体結合活性を示し、したがって過剰
な前記サブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる
多様な種々の臨床的状態の治療において価値がある。前
記の状態には、対象哺乳類（特に、ヒト）における胃腸
障害、中枢神経系障害、炎症性疾病、嘔吐、尿失禁、痛
み、偏頭痛、又は脈管形成が含まれる。前記の化合物
は、嘔吐治療の目的に、好ましくは５ＨＴ3受容体アン
タゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００２９】本発明の式（Ｉ）で表される活性ピペリジ
ン化合物は、経口、非経口、又は局所経路のいずれでも
哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、１日当たり約０．３ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲の
投与量でヒトに投与することが最も望ましいが、当然の
ことながら治療すべき対象者の体重及び体調、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、１日当たり約０．０６ｍｇ〜約２ｍｇ
／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで使用するのが最
も望ましい。しかしながら、治療対象動物の種類及び前
記薬剤に対するそれら個々の反応、更には選択した薬剤
形態のタイプ並びにその投与を実施する時期及び間隔に
よって変化させることもできる。或る場合には、投与量
が前記範囲の下限以下であっても充分以上の量となるこ
とがあり、別の場合には、１日の投与において前記範囲
よりも多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ
分割しておけば、有害な副作用を伴わずに用いることが
できる。
ン化合物は、経口、非経口、又は局所経路のいずれでも
哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、１日当たり約０．３ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲の
投与量でヒトに投与することが最も望ましいが、当然の
ことながら治療すべき対象者の体重及び体調、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、１日当たり約０．０６ｍｇ〜約２ｍｇ
／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで使用するのが最
も望ましい。しかしながら、治療対象動物の種類及び前
記薬剤に対するそれら個々の反応、更には選択した薬剤
形態のタイプ並びにその投与を実施する時期及び間隔に
よって変化させることもできる。或る場合には、投与量
が前記範囲の下限以下であっても充分以上の量となるこ
とがあり、別の場合には、１日の投与において前記範囲
よりも多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ
分割しておけば、有害な副作用を伴わずに用いることが
できる。
【００３０】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態にするこ
とができる。これらの担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重量％〜
約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させ
る。
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態にするこ
とができる。これらの担体には、固体希釈剤又は充填
剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重量％〜
約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させ
る。
【００３１】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常
に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；
また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース
（又は乳糖）又は高分子ポリエチレングリコールを挙げ
ることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエ
リキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味
剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／
又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混
合物と活性成分とを組み合わせることができる。
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常
に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；
また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース
（又は乳糖）又は高分子ポリエチレングリコールを挙げ
ることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエ
リキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味
剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／
又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混
合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００３２】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油中、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合
物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要
に応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方が
よく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの
水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶
液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の一般的製剤技術によって容易に行うことが
できる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明
の化合物を局所的投与することもでき、標準的製剤慣行
に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好まし
い。
ツ油中、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合
物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要
に応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方が
よく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの
水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶
液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の一般的製剤技術によって容易に行うことが
できる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明
の化合物を局所的投与することもでき、標準的製剤慣行
に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好まし
い。
【００３３】サブスタンスＰアンタゴニストとしての本
発明の化合物の活性は、放射性試薬を用いて、ＩＭ−９
細胞又はＮＫ−１受容体を暴露するＣＨＯ−細胞中のサ
ブスタンスＰ受容体部位におけるサブスタンスＰの結合
を阻害するそれらの能力から決定する。本明細書に記載
のピペリジン化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活
性は、Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎらにより、「Ｔｈｅ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３
３，ｐ．３２６０，１９８４」中に報告されている標準
的アッセイ手順を用いて評価する。この方法は、単離し
たウシ組織又はＩＭ−９細胞中の受容体部位において、
放射性同位元素で標識されたサブスタンスＰ試薬の量を
５０％にまで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度
を決定し、それによって各供試化合物に関する特徴的Ｉ
Ｃ50値を得ることを本質的に含んでいる。
発明の化合物の活性は、放射性試薬を用いて、ＩＭ−９
細胞又はＮＫ−１受容体を暴露するＣＨＯ−細胞中のサ
ブスタンスＰ受容体部位におけるサブスタンスＰの結合
を阻害するそれらの能力から決定する。本明細書に記載
のピペリジン化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活
性は、Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎらにより、「Ｔｈｅ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３
３，ｐ．３２６０，１９８４」中に報告されている標準
的アッセイ手順を用いて評価する。この方法は、単離し
たウシ組織又はＩＭ−９細胞中の受容体部位において、
放射性同位元素で標識されたサブスタンスＰ試薬の量を
５０％にまで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度
を決定し、それによって各供試化合物に関する特徴的Ｉ
Ｃ50値を得ることを本質的に含んでいる。
【００３４】また特に、化合物によるヒトＩＭ−９細胞
への［3Ｈ］ＳＰ結合の阻害は、アッセイバッファー
［５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４），１ｍＭ−Ｍｎ
Ｃｌ2，０．０２％牛血清アルブミン，バシトラシン
（４０μｇ／ｍｌ），ロイペプチン（４μｇ／ｍｌ），
キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）（２μｇ／ｍ
ｌ）及びホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏ
ｎ）（３０μｇ／ｍｌ）］中で決定する。この反応は、
細胞を、０．５６ｎＭ−［3Ｈ］ＳＰと種々の濃度の化
合物とを含有するアッセイバッファー（合計容量＝０．
５ｍｌ）に加えることから開始し、そして４℃で１２０
分間インキュベートさせておく。ＧＦ／Ｂフィルター
（０．１％ポリエチレンイミン中にあらかじめ２時間浸
しておいたもの）上でろ過することによりインキュベー
トを終結する。非特異的結合は、１μＭ−ＳＰの存在下
で残留する放射活性として規定される。前記のフィルタ
ーを管の中に移し、そして液体シンチレーションカウン
ターを用いて計数する。以下に記載の実施例で調製した
いくつかの化合物について、前記の手順に従って試験し
たところ、良好な結合活性（すなわち、ＩＣ50値＝０．
１〜５０μＭ）を示した。
への［3Ｈ］ＳＰ結合の阻害は、アッセイバッファー
［５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４），１ｍＭ−Ｍｎ
Ｃｌ2，０．０２％牛血清アルブミン，バシトラシン
（４０μｇ／ｍｌ），ロイペプチン（４μｇ／ｍｌ），
キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）（２μｇ／ｍ
ｌ）及びホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏ
ｎ）（３０μｇ／ｍｌ）］中で決定する。この反応は、
細胞を、０．５６ｎＭ−［3Ｈ］ＳＰと種々の濃度の化
合物とを含有するアッセイバッファー（合計容量＝０．
５ｍｌ）に加えることから開始し、そして４℃で１２０
分間インキュベートさせておく。ＧＦ／Ｂフィルター
（０．１％ポリエチレンイミン中にあらかじめ２時間浸
しておいたもの）上でろ過することによりインキュベー
トを終結する。非特異的結合は、１μＭ−ＳＰの存在下
で残留する放射活性として規定される。前記のフィルタ
ーを管の中に移し、そして液体シンチレーションカウン
ターを用いて計数する。以下に記載の実施例で調製した
いくつかの化合物について、前記の手順に従って試験し
たところ、良好な結合活性（すなわち、ＩＣ50値＝０．
１〜５０μＭ）を示した。
【００３５】Ｃａ2+チャンネル結合親和性における不利
な効果は、ラットの心臓膜調製物におけるベラパミル結
合実験により決定する。より詳しくは、ベラパミル結合
は、前記のＲｅｙｎｏｌｄｓらによる「Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２３７，ｐ．７
３１，１９８６」の記載のとおりに実施する。簡単に説
明すると、０．２５ｎＭ［3Ｈ］デスメトキシベラパミ
ルと種々の濃度の化合物と（合計容量＝１ｍｌ）を含む
チューブへ組織を加えることによりインキュベートを開
始する。非特異的な結合は、３〜１０μＭメトキシベラ
パミルの存在下で残留する放射性リガンド結合として規
定される。
な効果は、ラットの心臓膜調製物におけるベラパミル結
合実験により決定する。より詳しくは、ベラパミル結合
は、前記のＲｅｙｎｏｌｄｓらによる「Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２３７，ｐ．７
３１，１９８６」の記載のとおりに実施する。簡単に説
明すると、０．２５ｎＭ［3Ｈ］デスメトキシベラパミ
ルと種々の濃度の化合物と（合計容量＝１ｍｌ）を含む
チューブへ組織を加えることによりインキュベートを開
始する。非特異的な結合は、３〜１０μＭメトキシベラ
パミルの存在下で残留する放射性リガンド結合として規
定される。
【００３６】ＣＮＳ障害に対する本発明の化合物の活性
は、ジャービル内での［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サ
ブスタンスＰ誘発タッピング試験において計測する。よ
り詳しくは、ジャービルにエーテルで軽く麻酔をかけ、
頭蓋骨の表面を露出させる。［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）
11］サブスタンスＰ又はビヒクル（５μｌ）を、ラムダ
以下に３．５ｍｍ挿入した２５ゲージ注射針を経て、側
脳室に直接投与する。注射に続いて、ジャービルを別個
に２リットルビーカー中に移し、そして繰り返しての後
足タッピングを監視する。以下の実施例で調製したいく
つかの化合物について、これらの試験方法に従って試験
した。その結果、本発明の化合物は、良好なサブスタン
スＰに対するアンタゴニスト活性、特にはＣＮＳ障害に
対する良好な活性と好都合な代謝特性とを有することが
見出された。
は、ジャービル内での［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サ
ブスタンスＰ誘発タッピング試験において計測する。よ
り詳しくは、ジャービルにエーテルで軽く麻酔をかけ、
頭蓋骨の表面を露出させる。［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）
11］サブスタンスＰ又はビヒクル（５μｌ）を、ラムダ
以下に３．５ｍｍ挿入した２５ゲージ注射針を経て、側
脳室に直接投与する。注射に続いて、ジャービルを別個
に２リットルビーカー中に移し、そして繰り返しての後
足タッピングを監視する。以下の実施例で調製したいく
つかの化合物について、これらの試験方法に従って試験
した。その結果、本発明の化合物は、良好なサブスタン
スＰに対するアンタゴニスト活性、特にはＣＮＳ障害に
対する良好な活性と好都合な代謝特性とを有することが
見出された。
【００３７】本発明の化合物の抗炎症活性は、カプサイ
シン誘発血漿溢出試験によって示す。この試験におい
て、抗炎症活性は、雄性ハートレイモルモット（体重＝
３００〜３５０ｇ）の尿管内の血漿タンパク質溢出の阻
害（％）として決定される。血漿溢出は、ペントバルビ
タール麻酔（２５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投与）し、一晩絶
食させたモルモットにカプサイシン（０．１％ＢＳＡ含
有バッファー中３０μＭ，１０ｍｌ／動物）を腹腔内注
射することによって誘発させる。供試化合物を０．１％
メチルセルロース−水に溶解し、カプサイシン誘発投与
（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の１時間前に経口投与する。エ
バンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発投与５分
前に静脈投与する。カプサイシン注射から１０分後にそ
の動物を殺し、そして左右両方の尿管を摘出する。６０
０ｎｍ吸光度での一晩のホルムアミド抽出の後に、組織
染料量を定量とする。この試験方法は、文献（Ａ．Ｎａ
ｇａｈｉｓａら．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１７，
ｐｐ．１９１−１９５，１９９２）において公知であ
る。
シン誘発血漿溢出試験によって示す。この試験におい
て、抗炎症活性は、雄性ハートレイモルモット（体重＝
３００〜３５０ｇ）の尿管内の血漿タンパク質溢出の阻
害（％）として決定される。血漿溢出は、ペントバルビ
タール麻酔（２５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投与）し、一晩絶
食させたモルモットにカプサイシン（０．１％ＢＳＡ含
有バッファー中３０μＭ，１０ｍｌ／動物）を腹腔内注
射することによって誘発させる。供試化合物を０．１％
メチルセルロース−水に溶解し、カプサイシン誘発投与
（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の１時間前に経口投与する。エ
バンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発投与５分
前に静脈投与する。カプサイシン注射から１０分後にそ
の動物を殺し、そして左右両方の尿管を摘出する。６０
０ｎｍ吸光度での一晩のホルムアミド抽出の後に、組織
染料量を定量とする。この試験方法は、文献（Ａ．Ｎａ
ｇａｈｉｓａら．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１７，
ｐｐ．１９１−１９５，１９９２）において公知であ
る。
【００３８】本発明の化合物の半減期は、ヒト肝臓ミク
ロソーム調製物中で決定する。より詳しくは、１００ｍ
Ｍリン酸カリウムバッファー（合計容量が１．２ｍｌと
なる量，ｐＨ７．４）中で、化合物（１μＭ）を、プー
ルしたヒト肝臓ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎ
ＡＤＰ（１．３ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．９３ｍＭ）、グ
ルコース−６−リン酸（３．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ
2（３．３ｍＭ）、及びグルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）と共に、インキュベートし
た。種々の時点（０分、５分、１０分、３０分及び６０
分）で、サンプル１００μｌをアセトニトリル溶液
（１．０ｍｌ）（内部標準を含む）に加えた。沈殿した
タンパク質を遠心機（３，０００×ｇ，５分間）中で回
転沈殿させた。上清をＬＣ−ＭＳによって分析した。Ｌ
Ｃ−ＭＳユニットは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
ＨＰ１０９０ ＨＰＬＣシステムとＳｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ−IIIとからなるものであった。サンプル（１０μ
ｌ）を、オートサンプラーによってＨｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ ＯＤＳ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム（２．
１×２０ｍｍ）上に注入した。移動相は、１０ｍＭ酢酸
アンモニウム中の８０％アセトニトリルからなるもので
あった。ＡＰＩ−IIIの測定は多重反応監視（ＭＲＭ）
検出で分析した。
ロソーム調製物中で決定する。より詳しくは、１００ｍ
Ｍリン酸カリウムバッファー（合計容量が１．２ｍｌと
なる量，ｐＨ７．４）中で、化合物（１μＭ）を、プー
ルしたヒト肝臓ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎ
ＡＤＰ（１．３ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．９３ｍＭ）、グ
ルコース−６−リン酸（３．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ
2（３．３ｍＭ）、及びグルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）と共に、インキュベートし
た。種々の時点（０分、５分、１０分、３０分及び６０
分）で、サンプル１００μｌをアセトニトリル溶液
（１．０ｍｌ）（内部標準を含む）に加えた。沈殿した
タンパク質を遠心機（３，０００×ｇ，５分間）中で回
転沈殿させた。上清をＬＣ−ＭＳによって分析した。Ｌ
Ｃ−ＭＳユニットは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
ＨＰ１０９０ ＨＰＬＣシステムとＳｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ−IIIとからなるものであった。サンプル（１０μ
ｌ）を、オートサンプラーによってＨｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ ＯＤＳ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム（２．
１×２０ｍｍ）上に注入した。移動相は、１０ｍＭ酢酸
アンモニウム中の８０％アセトニトリルからなるもので
あった。ＡＰＩ−IIIの測定は多重反応監視（ＭＲＭ）
検出で分析した。
【００３９】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、訂
正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈ
ｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって計測
した。特に記載のない限り、1Ｈ核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3において、ＪＥＯＬ ＮＭＲ
分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，1Ｈに２７０ＭＨｚ）に
よって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ
ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシランからダ
ウンフィールド）で表す。ピークの形状は、以下のよう
に示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多
重線。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、訂
正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈ
ｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって計測
した。特に記載のない限り、1Ｈ核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3において、ＪＥＯＬ ＮＭＲ
分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，1Ｈに２７０ＭＨｚ）に
よって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ
ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシランからダ
ウンフィールド）で表す。ピークの形状は、以下のよう
に示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多
重線。
【００４０】実施例１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−
メトキシ−４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テト
ラゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロライド（化
合物８）の調製
メトキシ−４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テト
ラゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロライド（化
合物８）の調製
【００４１】（１）７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−
［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
（化合物１） この化合物は、特開昭５２−５７１９４号公報に記載の
手順に従って調製した。
［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
（化合物１） この化合物は、特開昭５２−５７１９４号公報に記載の
手順に従って調製した。
【００４２】（２）７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−
［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
−８−カルボキシアルデヒド（化合物２） ＴＦＡ（１６ｍｌ）中の化合物１（１６０ｍｇ，０．７
９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヘキサメチレンテトラ
ミン（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、３日間還流
した。その溶媒を蒸発し、残さを酢酸エチルで希釈し
た。この有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これをＳ
ｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として化合物２（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，５０
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１
Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３４
（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１７（２Ｈ，ｍ）ｐｐ
ｍ。
［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
−８−カルボキシアルデヒド（化合物２） ＴＦＡ（１６ｍｌ）中の化合物１（１６０ｍｇ，０．７
９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヘキサメチレンテトラ
ミン（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、３日間還流
した。その溶媒を蒸発し、残さを酢酸エチルで希釈し
た。この有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これをＳ
ｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として化合物２（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，５０
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１
Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３４
（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１７（２Ｈ，ｍ）ｐｐ
ｍ。
【００４３】（３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロ
クロライド（化合物３） この化合物は、Ｗ０９３／０１１７０号公報に記載の手
順に従って調製した。
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロ
クロライド（化合物３） この化合物は、Ｗ０９３／０１１７０号公報に記載の手
順に従って調製した。
【００４４】（４）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（化合物４） 化合物３（１０．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、３．０Ｍ
水性ＮａＯＨ（３６．１ｍｌ，１０８．４ｍｍｏｌ）及
びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１５．０ｍｌ）の攪拌して氷冷
した混合物に、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏｃ2
Ｏ，７．３９ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
一晩攪拌した後に、前記混合物を酢酸エチル（×３）で
抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を、飽和炭酸水
素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色シロップとして化合
物４（１１．３ｇ，定量的）を得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３５０，１６９３，１６０５，１５
９０，１４９２，７５５ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．５８
（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．
１６（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．
５，７．５，１．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４，０．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．１０−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ），１．８７−
１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．４０（３Ｈ，
ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 これを更に精製せずに次の工程で用いた。
トキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（化合物４） 化合物３（１０．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、３．０Ｍ
水性ＮａＯＨ（３６．１ｍｌ，１０８．４ｍｍｏｌ）及
びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１５．０ｍｌ）の攪拌して氷冷
した混合物に、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏ（Ｂｏｃ2
Ｏ，７．３９ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
一晩攪拌した後に、前記混合物を酢酸エチル（×３）で
抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を、飽和炭酸水
素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色シロップとして化合
物４（１１．３ｇ，定量的）を得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３５０，１６９３，１６０５，１５
９０，１４９２，７５５ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．５８
（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．
１６（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．
５，７．５，１．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４，０．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．１０−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ），１．８７−
１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．４０（３Ｈ，
ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【００４５】（５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジ
ン（化合物５） 化合物４（１１．３ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（パールマンの触媒，３．７ｇ）、及びメタノール（９
０ｍｌ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下（バルーン）で室温
で４日間攪拌した。前記の触媒をセライトを用いてろ別
し、そしてメタノールで洗浄した。一緒にした溶媒を濃
縮して、粗製な化合物５（８．５９ｇ，定量的）を得
た。これをｉ−プロパノール（２０ｍｌ）中に溶解し、
続いてこの溶液に、ｉ−プロパノール（２０ｍｌ）中の
フマル酸（１．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の加温した
溶液を、室温で１回で加えた。この混合物をスペチュラ
でこすると、白色固体の沈殿物が容易に起こった。この
混合物を４℃で一晩冷蔵庫内に放置した後に、ろ過によ
って沈殿した結晶を収集し、氷冷ｉ−プロパノールで洗
浄し、真空条件下で５０℃で乾燥して、白色短針結晶と
して（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−フェニルピペリジンセミフマ
レート、すなわち化合物６（６．１４ｇ，６８％）の最
初の収穫を得た。一緒にしたろ液及び洗浄液を濃縮し
て、残った固体（４．５６ｇ）を得た。これをｉ−プロ
パノール及びｉ−Ｐｒ2Ｏから再結晶化処理して、化合
物６（１．２５ｇ，１３．７％）の２度目の収穫を得
た。 融点：１６５．７−１６８．８℃； 元素分析（％）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏに対す
る計算値＝Ｃ；６３．２９，Ｈ；７．９１，Ｎ；８．２
０。実測値＝Ｃ；６３．６４，Ｈ；８．２２，Ｎ；７．
７９。 Ｈ2Ｏ中の化合物６（１．２４ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）
の懸濁液を氷冷した後に、混合物が塩基性となるまで２
０％水性ＮａＯＨを加えた。続いて、その混合物を酢酸
エチル（×３）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出
物を、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮して、純粋な化合物５（０．９５
ｇ，９３．１％）を得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３７０，３３１０，１６９５，１６
８２，１８０７，１５９０，１４９４，１２５０，１１
８０，１１５０，７５６，７０３ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．４７
−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２３（５Ｈ，
ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．００（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．２５
−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．８３−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．３６（９
Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジ
ン（化合物５） 化合物４（１１．３ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ
（パールマンの触媒，３．７ｇ）、及びメタノール（９
０ｍｌ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下（バルーン）で室温
で４日間攪拌した。前記の触媒をセライトを用いてろ別
し、そしてメタノールで洗浄した。一緒にした溶媒を濃
縮して、粗製な化合物５（８．５９ｇ，定量的）を得
た。これをｉ−プロパノール（２０ｍｌ）中に溶解し、
続いてこの溶液に、ｉ−プロパノール（２０ｍｌ）中の
フマル酸（１．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の加温した
溶液を、室温で１回で加えた。この混合物をスペチュラ
でこすると、白色固体の沈殿物が容易に起こった。この
混合物を４℃で一晩冷蔵庫内に放置した後に、ろ過によ
って沈殿した結晶を収集し、氷冷ｉ−プロパノールで洗
浄し、真空条件下で５０℃で乾燥して、白色短針結晶と
して（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−フェニルピペリジンセミフマ
レート、すなわち化合物６（６．１４ｇ，６８％）の最
初の収穫を得た。一緒にしたろ液及び洗浄液を濃縮し
て、残った固体（４．５６ｇ）を得た。これをｉ−プロ
パノール及びｉ−Ｐｒ2Ｏから再結晶化処理して、化合
物６（１．２５ｇ，１３．７％）の２度目の収穫を得
た。 融点：１６５．７−１６８．８℃； 元素分析（％）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏに対す
る計算値＝Ｃ；６３．２９，Ｈ；７．９１，Ｎ；８．２
０。実測値＝Ｃ；６３．６４，Ｈ；８．２２，Ｎ；７．
７９。 Ｈ2Ｏ中の化合物６（１．２４ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）
の懸濁液を氷冷した後に、混合物が塩基性となるまで２
０％水性ＮａＯＨを加えた。続いて、その混合物を酢酸
エチル（×３）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出
物を、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮して、純粋な化合物５（０．９５
ｇ，９３．１％）を得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３７０，３３１０，１６９５，１６
８２，１８０７，１５９０，１４９４，１２５０，１１
８０，１１５０，７５６，７０３ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．４７
−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２３（５Ｈ，
ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．００（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．２５
−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．８３−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．３６（９
Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
【００４６】（６）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［（７−メトキシ−４，５−ジ
ヒドロ−［１，２，３，４］−テトラゾロ［１，５−
ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジン（化合物７） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物２（６５ｍｇ，０．２
８ｍｍｏｌ）及び化合物５（７８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌した溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１１９
ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌し
た。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを加えること
によって急冷し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有
機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラフ
ィーによって精製して、無色油として化合物７（１１０
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，８２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．９０
（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．
３７−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），
５．５１−５．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．８５
（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．
２８（２Ｈ，ｍ），３．１６−２．９５（４Ｈ，ｍ），
１．９７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，
ｓ）ｐｐｍ。
トキシカルボニル−３−［（７−メトキシ−４，５−ジ
ヒドロ−［１，２，３，４］−テトラゾロ［１，５−
ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジン（化合物７） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物２（６５ｍｇ，０．２
８ｍｍｏｌ）及び化合物５（７８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌した溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１１９
ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌し
た。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを加えること
によって急冷し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有
機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮した。これを、ＳｉＯ2クロマトグラフ
ィーによって精製して、無色油として化合物７（１１０
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，８２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．９０
（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．
３７−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），
５．５１−５．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．８５
（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．
２８（２Ｈ，ｍ），３．１６−２．９５（４Ｈ，ｍ），
１．９７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，
ｓ）ｐｐｍ。
【００４７】（７）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メト
キシ−４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テトラゾ
ロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロライド（化合物
８） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物７（１１０ｍｇ，０．
２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ過
剰量を加え、そして１日攪拌した。溶媒を蒸発させた後
に、残った固体をＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから再結晶化処理
した。沈殿した結晶をろ過によって収集し、Ｅｔ2Ｏで
洗浄し、そして真空条件下で３０℃で乾燥して、白色固
体として化合物８（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６１
％）を得た。 融点：２２６−２２８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９３５，２６６５，２５９
０，１６２８，１５５９，１５０３，１４４９，１３３
１，１２４４，１１５０，１０４２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２５（５
Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．０６
（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），３．５５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５２（３
Ｈ，ｓ），３．３５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１５
−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．３０−１．５０（４Ｈ，
ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する計
算値：Ｃ，５４．８９％，Ｈ，６．２８％，Ｎ，１７．
４６％。実測値：Ｃ，５４．７８％，Ｈ，５．９０％，
Ｎ，１７．２６％。
キシ−４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テトラゾ
ロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロライド（化合物
８） 酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物７（１１０ｍｇ，０．
２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ過
剰量を加え、そして１日攪拌した。溶媒を蒸発させた後
に、残った固体をＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから再結晶化処理
した。沈殿した結晶をろ過によって収集し、Ｅｔ2Ｏで
洗浄し、そして真空条件下で３０℃で乾燥して、白色固
体として化合物８（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６１
％）を得た。 融点：２２６−２２８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９３５，２６６５，２５９
０，１６２８，１５５９，１５０３，１４４９，１３３
１，１２４４，１１５０，１０４２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２５（５
Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．０６
（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），３．５５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５２（３
Ｈ，ｓ），３．３５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１５
−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．３０−１．５０（４Ｈ，
ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する計
算値：Ｃ，５４．８９％，Ｈ，６．２８％，Ｎ，１７．
４６％。実測値：Ｃ，５４．７８％，Ｈ，５．９０％，
Ｎ，１７．２６％。
【００４８】実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（９−
メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，
４］テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−
１０−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン
ジヒドロクロライド（化合物１２）
メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，
４］テトラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−
１０−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン
ジヒドロクロライド（化合物１２）
【００４９】（１）９−メトキシ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］
［２］ベンゾアゼピン（化合物９） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−１−テトラ
ロン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
０℃で濃硫酸（５ｍｌ）を加え、続いてＮａＮ3（１．
０ｇ）を３０分間かけて徐々に加えた。この混合物を室
温まで温め、そして３時間攪拌した。この混合物を冷却
し、水性ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残さをＳｉＯ2
クロマトグラフィーによって精製して、無色油として化
合物９（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，５．６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）８．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．９３（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．３３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］
［２］ベンゾアゼピン（化合物９） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−１−テトラ
ロン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
０℃で濃硫酸（５ｍｌ）を加え、続いてＮａＮ3（１．
０ｇ）を３０分間かけて徐々に加えた。この混合物を室
温まで温め、そして３時間攪拌した。この混合物を冷却
し、水性ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残さをＳｉＯ2
クロマトグラフィーによって精製して、無色油として化
合物９（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，５．６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）８．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．９３（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．３３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【００５０】（２）９−メトキシ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］
［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアルデヒド
（化合物１０） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
２（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１
Ｈ，ｓ），４．６７−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．０２
（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．
５０−２．３８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−ａ］
［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアルデヒド
（化合物１０） この化合物は、化合物２と同じ方法で、化合物９から調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
２（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１
Ｈ，ｓ），４．６７−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．０２
（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．
５０−２．３８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【００５１】（３）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［（９−メトキシ−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１
−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）メチル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジン（化合物１１） この化合物は、化合物７と同じ方法で、化合物１０及び
化合物５から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）８．１６
（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．
３５−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），
５．４８−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８−３．７５（３Ｈ，
ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．１２−２．９２（４
Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．９３
−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐ
ｍ。
トキシカルボニル−３−［（９−メトキシ−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１
−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）メチル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジン（化合物１１） この化合物は、化合物７と同じ方法で、化合物１０及び
化合物５から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）８．１６
（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．
３５−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），
５．４８−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８−３．７５（３Ｈ，
ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．１２−２．９２（４
Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．９３
−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐ
ｍ。
【００５２】（４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（９−メト
キシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，４］テ
トラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−
イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒド
ロクロライド（化合物１２） この化合物は、化合物８と同じ方法で、化合物１１から
調製した。 融点：２２５−２２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９４５，２６７０，２５０
０，１６１９，１５００，１４５３，１４１７，１１６
０ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）８．０１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２０（５
Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），４．７０−４．５０
（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６０−３．
３３（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．０５−
２．８０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（２Ｈ，
ｍ），２．２０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７５−
１．４２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する
計算値＝Ｃ，５３．８０％，Ｈ，６．６７％，Ｎ，１
６．３７％。実測値：Ｃ，５３．４７％，Ｈ，６．２９
％，Ｎ，１６．２０％。
キシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３，４］テ
トラゾロ［５，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−
イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒド
ロクロライド（化合物１２） この化合物は、化合物８と同じ方法で、化合物１１から
調製した。 融点：２２５−２２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９４５，２６７０，２５０
０，１６１９，１５００，１４５３，１４１７，１１６
０ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）８．０１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２０（５
Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），４．７０−４．５０
（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６０−３．
３３（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．０５−
２．８０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（２Ｈ，
ｍ），２．２０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７５−
１．４２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する
計算値＝Ｃ，５３．８０％，Ｈ，６．６７％，Ｎ，１
６．３７％。実測値：Ｃ，５３．４７％，Ｈ，６．２９
％，Ｎ，１６．２０％。
【００５３】実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−
メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミダゾ
［１，２−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジントリヒドロクロライド（化合物
１７）
メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミダゾ
［１，２−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジントリヒドロクロライド（化合物
１７）
【００５４】（１）６−メトキシ−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１３） この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３０，２９５
（１９８７）に記載の手順に従って調製した。
２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１３） この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３０，２９５
（１９８７）に記載の手順に従って調製した。
【００５５】（２）７−メトキシ−１，２，４，５−テ
トラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン（化合物１
４） 化合物１３（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びエチレ
ンジアミン（０．８８ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）の混合
物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．５ｇ，１３．１ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして２００℃で２４時間加熱した。そ
の冷却した混合物を、６Ｎ−ＨＣｌに溶解し、水性Ｎａ
ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この
有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮した。残さをＳｉＯ2クロマトグラフィ
ーによって精製して、無色油として化合物１４（６３ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）６．８０
−６．５８（３Ｈ，ｍ），４．１２−３．８２（４Ｈ，
ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８２（４
Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
トラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン（化合物１
４） 化合物１３（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びエチレ
ンジアミン（０．８８ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）の混合
物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．５ｇ，１３．１ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして２００℃で２４時間加熱した。そ
の冷却した混合物を、６Ｎ−ＨＣｌに溶解し、水性Ｎａ
ＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この
有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮した。残さをＳｉＯ2クロマトグラフィ
ーによって精製して、無色油として化合物１４（６３ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）６．８０
−６．５８（３Ｈ，ｍ），４．１２−３．８２（４Ｈ，
ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８２（４
Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【００５６】（３）７−メトキシ−１，２，４，５−テ
トラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−８−カル
ボキシアルデヒド（化合物１５） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物１４（６３ｍｇ，０．
３１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃にてＴｉＣｌ4
（０．１７ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
混合物を１０分間攪拌した後に、０℃にてＣｌ2ＣＨＯ
Ｍｅ（０．１４ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして
３時間攪拌した。この混合物を、水を加えることによっ
て急冷し、水性ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出した。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残
さをＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、淡
黄色固体として化合物１５（２５ｍｇ，３５％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
２（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１
Ｈ，ｓ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９１
（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．
００−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７０（２
Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
トラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−８−カル
ボキシアルデヒド（化合物１５） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の化合物１４（６３ｍｇ，０．
３１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃にてＴｉＣｌ4
（０．１７ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
混合物を１０分間攪拌した後に、０℃にてＣｌ2ＣＨＯ
Ｍｅ（０．１４ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして
３時間攪拌した。この混合物を、水を加えることによっ
て急冷し、水性ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出した。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残
さをＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、淡
黄色固体として化合物１５（２５ｍｇ，３５％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）１０．４
２（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１
Ｈ，ｓ），４．０５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９１
（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．
００−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７０（２
Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【００５７】（４）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［（７−メトキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン
−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン
（化合物１６） この化合物は、化合物７と同じ方法で、化合物１５及び
化合物５から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．６３
−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２０（３Ｈ，
ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），
５．５５−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．８８
（７Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．０８−２．
７８（６Ｈ，ｍ），１．９２−１．５０（４Ｈ，ｍ），
１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
トキシカルボニル−３−［（７−メトキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン
−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン
（化合物１６） この化合物は、化合物７と同じ方法で、化合物１５及び
化合物５から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ3）７．６３
−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２０（３Ｈ，
ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），
５．５５−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．８８
（７Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．０８−２．
７８（６Ｈ，ｍ），１．９２−１．５０（４Ｈ，ｍ），
１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００５８】（５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メト
キシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２
−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジントリヒドロクロライド（化合物１７） この化合物は、化合物８と同じ方法で、化合物１６から
調製した。 融点：２２６−２２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９２５，２７４０，１６１
６，１５４１，１５０８，１４６７，１４１０，１２５
３ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）７．３７−７．２０（５Ｈ，ｍ），６．５３（１
Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．９７−３．８８
（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．
４７（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），３．３３−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−
２．７３（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．６０（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０３−
１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（１Ｈ，
ｍ），１．５０−１．３８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ・３ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対
する計算値＝Ｃ，５２．９０％，Ｈ，７．０３％，Ｎ，
１０．２８％。実測値＝Ｃ，５２．５０％，Ｈ，６．６
４％，Ｎ，１０．０３％。
キシ−１，２，４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２
−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジントリヒドロクロライド（化合物１７） この化合物は、化合物８と同じ方法で、化合物１６から
調製した。 融点：２２６−２２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，２９２５，２７４０，１６１
６，１５４１，１５０８，１４６７，１４１０，１２５
３ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ（遊離塩基；ＣＤＣ
ｌ3）７．３７−７．２０（５Ｈ，ｍ），６．５３（１
Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．９７−３．８８
（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．
４７（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），３．３３−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０−
２．７３（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．６０（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０３−
１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（１Ｈ，
ｍ），１．５０−１．３８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ・３ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対
する計算値＝Ｃ，５２．９０％，Ｈ，７．０３％，Ｎ，
１０．２８％。実測値＝Ｃ，５２．５０％，Ｈ，６．６
４％，Ｎ，１０．０３％。
【００５９】実施例１〜３において調製した化合物の化
学的構造を、以下の表中に示す。
学的構造を、以下の表中に示す。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/08 1/08 9/00 9/00 13/00 13/00 17/02 17/02 25/04 25/04 25/06 25/06 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 101 C07D 471/04 108 A61K 31/44 A61K 31/47 A61K 31/5517 C07D 487/04 150 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒ1は、式（IIａ）： 【化２】 で表される基、式（IIｂ）： 【化３】 で表される基、式（IIｃ）： 【化４】 で表される基、及び式（IIｄ）： 【化５】 で表される基、からなる群から選択した基であり； Ｒ1及びＲ2は、独立して水素原子又は炭素数１〜６のア
ルキル基であり； Ｗは、（ＣＨ2）n（ｎは１〜３である）又は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であり； Ｘは、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６の
ハロアルコキシ基であり；そしてＡｒ2は、場合により
ハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基で
ある］で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩。 - 【請求項２】 Ｘがメトキシ基であり、Ａｒ2がフェニ
ル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 ｎが２又は３である請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メトキシ
−４，５−ジヒドロ−［１，２，３，４］テトラゾロ
［１，５−ａ］キノリン−８−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（９−メトキシ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［５，１−
ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）メチル］アミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，
３Ｓ）−３−［（７−メトキシ−１，２，４，５−テト
ラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−８−イル）
メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩か
ら選択した請求項３に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60079896A | 1996-08-14 | 1996-08-14 | |
| US96/00798 | 1996-08-14 | ||
| IB9600798 | 1996-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1072464A JPH1072464A (ja) | 1998-03-17 |
| JP3283222B2 true JP3283222B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=26318681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23050297A Expired - Fee Related JP3283222B2 (ja) | 1996-08-14 | 1997-08-13 | サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ三環式化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3283222B2 (ja) |
-
1997
- 1997-08-13 JP JP23050297A patent/JP3283222B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1072464A (ja) | 1998-03-17 |
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