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KR0162025B1 - 가역성 열겔화 수성의약조성물 - Google Patents

가역성 열겔화 수성의약조성물 Download PDF

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Publication number
KR0162025B1
KR0162025B1 KR1019950703156A KR19950703156A KR0162025B1 KR 0162025 B1 KR0162025 B1 KR 0162025B1 KR 1019950703156 A KR1019950703156 A KR 1019950703156A KR 19950703156 A KR19950703156 A KR 19950703156A KR 0162025 B1 KR0162025 B1 KR 0162025B1
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KR
South Korea
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hydrochloride
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drug
acid
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KR1019950703156A
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히로에 스즈키
도시에 다카하시
히로키 마루야마
미야코 사사키
게이코 나이토
도루 오구마
마사요시 고토
Original Assignee
마키다 기요아키
와카모도 세이야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
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Publication of KR0162025B1 publication Critical patent/KR0162025B1/ko

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Abstract

약리적치료 또는 진단에 사용되는 유효량의 약제, 메틸셀룰로스, 시트르산 및 폴리에틸렌글리콜을 함유하고 pH 3∼10인 안과용, 피부과용 및 체강용의 열가역성 수성의약조성물로서 두여 또는 도포전에는 유동성이 높은 액체로, 투여 또는 도포후에는 국소의 체온으로 신속하게 겔화하는 것을 트징으로 하는 상기 조성물이다.

Description

[발명의 명칭]
가역성 열겔화 수성의약조성물
[도면의 간단한 설명]
제1도는 수성조성물중의 메톨로스(METOLOSE) 농도 및 pH와 겔화온도와의 관계를 보여준다. 세로축은 메톨로스 SM 400 농도((w/v)%)를 가로축은 pH를 나타낸다.
제2도는 수성조성물의 점안후(点眼後)의 백색종 토끼혈중농도와 시간과의 관계를 보여준다. 세로축은 티몰롤농도(ng/㎖)를 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 약효성분, 메틸셀룰로스, 시트르산 및 폴리에틸렌글리콜(이하 PEG라 약칭함)을 배합한 가역성 열겔화 수성의약조성물, 보다 상세하게는 그 수성의약조성물이 실온 또는 그 이하에서 유동가능한 액체로 포유동물의 눈이나 체강에 투여한 경우 또는 피부에 도포한 경우, 포유동물의 체온으로 겔화하여 그것에 의해 약효성분의 생물학적이용능을 증가시켜서 장시간에 걸쳐 약효가 지속되는 특성을 가진 수성의약조성물에 관한 것이다.
[배경기술]
지금까지 치료를 필요로하는 포유동물에 약효성분을 효율좋게 방출하는 수성의약 조성물로서 실온 또는 그 이하에서는 액체로 포유동물의 체온에서 반고체 또는 겔화하는 수성의약조성물이 몇가지 더 개시되어 있다. 미국특허 제4,188,373호에는 플루로닉[상품명 PLURONIC]의 수성조성물이 열에 의하여 겔화하고 플루로닉의 농도를 조정함으로써 희망의 졸-겔 전이온도가 열겔화 수성의약조성물이 개시되어 있다. 또 미국특허 제4,474,751호, 제4,474,752호, 제4,474,753호 및 제4,478,822호에는 열겔화 수성의약조성물을 사용한 약제방출계가 기재되어 있다. 이들의 계(系)의 특징은 pH 및/또는 이온농도 및 중합체농도를 조정함으로써 졸-겔 전이온도 및/또는 겔의 경도(硬渡)를 변환할 수 있다는 것이다. 더욱이 최근에는 pH 변화와 온도상승과의 동시변화에 의해 국소에서 겔화하는 수성의약조성물(특허 WO 91/19481)이 제안되어 있다.
그러나, 이들 상기의 수성조성물에 사용되고 있는 겔화물질은 또한 치료를 필요로하는 모든 부위에서의 안전성이 확립되어 있지 않고 또한 수성조성물중의 중합체 농도가 높으므로 액체상태에서의 점도(粘度)가 높게 되어 치료를 필요로 하는 부위(예컨대 눈)에 대해서는 사용하기 어렵다는 난점이 있다. 일본국 특개소 62-181228에는 이온강도에 의한 졸-겔 상전이 수성의약조성물이 개시되어 있다. 이것은 상기의 열겔화 수성의약조성물에비해, 졸-겔 상전이를 일으키는 물질의 농도가 10∼100배 낮은 농도로 억제되는것 및 저장중의 환경온도의 상승에 의한 겔화의 위험성이 없는 것을 특징으로 하고 있으나 특정 부위(예컨대 눈)밖에 적용할 수 없다.
한편, 메틸셀룰로스 수용액이 가열에 의해 겔화하고 냉각에 의해 졸 상태에 복귀하는, 즉 졸-겔 상전이가 가역적인 것은 잘 알려져 있으며 그 메카니즘에 대한 연구는 어느 정도 행해지고 있다.
오오바(Ooba)는 메틸셀룰로스 수용액을 일정속도로 가열하여 겔을 생성시켜 메틸셀룰로스의 중합도나 농도와 겔화온도와의 상하관계 및 이온의 첨가에 의한 겔화온도의 변화를 보고하고 있다(하코다데 고교 고토센몬각고기요 22호, 113-120, 1987). 그러나, 포유동물의 체온부근에서 겔화하는 메틸셀룰로스 배합수성조성물에 대하여는 하등 개재되어 있지 않다.
또, E. Heymann은 메톡실기 함유율 35.4%의 메틸셀룰로스 수용액(메틸셀룰로스 농도 : 1.6%)을 사용하여 염과의 조합에 의한 졸-겔 전이온도를 측정하고 있다. 그러나, 본 발명자들의 실험에 의하면 본 발명에 사용되는 메틸셀룰로스(메톡실기 함유율 : 26∼33%)에서 염농도가 0.2mol의 메틸셀룰로스 수용액(메틸셀룰로스 농도 : 1.6%)에서는 포유동물의 체온부근에서 전혀 겔화하지 않았다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 치료를 필요로 하는 모든 부위에 적용가능한 안전성이 확립되어 있는 겔화물질을 사용하여 실온 또는 그 이하에서 액체로 포유동물의 체온에서 겔화하는 수성의약조성물을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과 메틸셀룰로스, 시트르산 및 어느 범위의 분자량의 PEG를 적당량 배합함으로써 국소의 온도에서 겔화하고 또한 투여후에 불쾌감이 없는 우수한 수성의약조성물을 얻는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 약리적치료 또는 진단에 사용되는 유효량의 약제를 함유하는 가역성 열겔화 수성의약조성물로서 메틸셀룰로스(메톡실기의 함유율이 26∼33%의 범위인 것) 0.2∼2.1(w/v)%, 시트르산 1.2∼2.3(w/v)%, 폴리에틸렌글리콜 0.5∼13(w/v)%와 조성물의 pH를 3∼10의 범위로 조제하기위해 충분한 양의 의약적으로 용인할 수 있는 pH 조정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 수성의약조성물을 실온 또는 그 이하에서 유동성이 좋으므로 치료를 필요로 하는 부위에 일정량을 투여 또는 도포하는 것이 용이하며 또한 적용후 신속하게 겔화하므로 모든 부위에 있어서 약제의 체류성이 좋고 장시간에 걸쳐서 약효를 지속시킬 수가 있다.
본 발명의 조성물의 우수한 특성의 하나는 중합체인 메틸셀룰로스의 농도가 낮으므로 포유동물의 체온보다 낮은 온도에서는 점성이 낮은 액체이며 치료를 필요로하는 표유동물과 접촉시킨 때는 신속하게 대단히 고점도의 반고체 또는 겔을 형성한다는 것이다. 더욱이 또 하나의 특성은 저점성이 액체이므로 치료부위로의 도달이 신속하고 또한 접촉성이 좋은 것이다. 또다시 또하나의 특성은 눈자극성이 없으므로 피부나 체강에 사용한 경우에도 환자에 주는 고통을 최소한으로 멈추게 할 수가 있는 것이다.
본 발명에서 사용되는 메틸셀룰로스(메톡실시 함유율 : 26%∼33%)는 그의 2% 수용액의 20℃에 있어서 점도가 13∼12,000 밀리파스칼·초의 범위의 것이면 어느 것의 메틸셀룰로스라도 단독 또는 혼합하여 사용할 수가 있다. 메톡실기의 함유율은 물에 대한 용해성의 관점에서 26%에서 33%의 범위내가 바람직하다. 이와 같은 메틸 셀룰로스는 신에쓰 가가쿠 고교(주)에서 메톨로스 SM 15, SM 25, SM, 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000 (숫자는 2% 수용액의 20℃ 점도의 밀리파스칼·초 값) 마스모토 유시세이야쿠 고교(주)로부터는 마폴로스(MARPOLOSETM) M 또는 다우케미칼사로부터는 메토셀(METOCELTM) A란 상품명으로 판매되어 있고 어느 것도 용이하게 입수할 수가 있다.
본 발명에 사용되는 PEG는 PEG-200, -300, -600, -1,000, -1,540, -2,000, -4,000, -6,000, -20,000, -50,000, -500,000, -2,000,000 및 -4,000,000의 상품명으로 와코오쥰야쿠 고교(주) 또는 마크로골 -200, -300, -400, -600, -1,500,-1,540, -4,000, -6,000, 및 -20,000의 상품명으로 닛뽄유지(주)로부터 판매되어 있다.
본 발명에 사용되는 PEG의 중량 평균 분자량은 300∼50,000이 바람직하고 1,000∼20,000이 특히 바람직하다. 중량 평균 분자량이 300보다 낮은 경우에는 국부에서 겔화하기 어렵고, 중량 평균 분자량이 50,000보다 높으면 액체상태에서의점도가 높게 되어 바람직하지 않다. 2종 이상의 PEG를 혼합하여 중량 평균 분자량을 상기의 최적 범위내로 조정하는 것도 가능하다.
본 발명의 가역성 열겔화 수성의약조성물의 실시태양으로서는 메틸셀룰로스와 시트르산과 PEG의 농도범위가 이하의 이유에 의해 한정된다.
본 발명에 사용되는 메틸셀룰로스 농도는 0.2∼2.1(w/v)%의 범위로 농도가 0.2(w/v)%보다 낮은 경우는 국소에서의 겔은 생성하기 어렵고, 또 2.1(w/v)% 보다 높은 경우는 졸의 점도가 높아져서 투여량이 부정확하게 되므로 바람직하지 않다.
시트르산의 농도는 1.2∼2.3(w/v)%의 범위로 농도가 1.2(w/v)%보다 낮은 경우는 국소에서의 겔이 생성하기 힘들고, 또 농도가 2.3(w/v)%보다 높게 되면 눈자극의점에서 바람직하지 않다.
PEG의 농도는 0.5∼13(w/v)%의 범위로 농도가 0.5(w/v)%보다 낮은 경우는 국소에서의 겔이 생성학 힘들고 실용성이 부족하며, 또 13 (w/v)%보다 높으면 졸의 점도가 높게 되어 바람직하지 않다.
또 조성물의 겔화온도는 실온 또는 그 이하에서는 액체이며 포유류의 체온으로 겔화하는 것이 소망되므로 약 20℃∼약 40℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 수성의약조성물은 예컨대 눈, 피부 및 체강의 환자의 치료 또는 진단에 사용된다. 본 발명의 조성물에 포함되는 포유동물의 눈에 시용(施用)할 수 있는 약제 또는 진단제의 예를 이하에 나타낸다. 화학요법약으로서는 예컨대 암포테리신 B, 노르플록사신, 질산미코나졸, 오플록사신 및 이독스우리딘; 항생물질로서는 예컨대 클로르암페니콜, 콜리스틴메탄술폰산나트륨, 카르베니실린나트륨 및 황산겐타마이신; 항알레르기약으로서 3'-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산(이하, MTCC라 약칭함), 푸마르산케토티펜 및 크로모글릭산나트룸; 항염증약으로서 인산베타메타존나트륨, 덱사메타존, 플루오로메톨론, 글리시리진산디칼륨, 염화리소자임, 디클로펜악나트륨, 프라노프로펜, 인도메타신, 아세트산 코르티존, 아줄렌, 알란토인 및 ε-아미노카프로산; 축동제(縮瞳劑)로서 염산필로카르핀 및 카르바콜; 비타민류로서 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 인산피리독살 및 시아노코발 아민; 혈관수축약으로서 질산나파졸린 및 염산페닐에프린; 항히스타민제로서 말레산 클로르페니라민 및 염산디펜히드라민; 산동제로서 트로피카미드; 녹내장 치료약으로서 말레산티몰롤 및 염산카르테올롤; 백내장 치료약으로서 글루타티온 및 피레녹신; 국소 마취약으로서 염산리도카인 및 염산옥시뷰프로카인; 안과용 진단제로서 플루오레세인 나트륨; 면역억제제로서 시클로스포린 및 아자티오프린; 대사길항제로서 플루오로우라실 및 데카푸르; 충혈제거제로서 염산에피네프린; 당뇨병성망막증 치료제로서[5-(3-티에닐)테트라졸-1-일]아세트산(이하, TAT라 약칭함); 아미노산류로서 콘드로이틴 황상나트륨 및 아미노에틸술폰산; 자율신경제로서 메틸황산네오스티그민 및 이것들의 혼합물을 들 수 있으나 눈의 증상 및 병소(炳巢)의 치료에 다른 약제를 사용할 수도있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 포유동물의 피부에 시용할 수 있는 약제의 예를 이하에 나타낸다. 기생성 피부질환용제로서는 비포나졸, 식카닌, 아세트산비스데칼리늄, 클로트리마졸 및 살리실산, 화농성질환용제로서 술파메톡사졸나트륨, 에리트로마이신 및 황산겐타마이신; 소염진통제로서는 인도메타신, 케토프로펜, 발레르산 베타메타존 및 플루오시놀론 아세토니드; 진양제(鎭痒劑)로서는 디펜히드라민; 국소마취제로서는 염산프로카인 및 글루콘산클로르헥시딘을 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 포유동물의 체강, 즉 직장, 요도, 비강, 질, 이도(耳道), 구강 또는 구와(口窩)에 시용할 수 있는 약제의 예를 이하에 나타낸다. 항히스타민제로서는 염산디펜히드라민 및 말레산클로르페니라민; 생식기관 용제로서는 클로트리마졸, 질산나파졸린, 푸마르산케토티펜 및 질산미코나졸; 이비과(耳鼻科) 용제로서는 염산테트리졸린; 기관지확장제로서는 아미노필린; 대사길항제로서는 플루오로우라실; 최면진정제로서는 디아제팜; 해열진통 소염제로서는 아스피린, 인도메타신, 술린닥, 페닐부타존 및 이부프로펜; 부신호르몬제로서는 덱사메타존, 트리암시놀론 및 히드로코르티존; 국소마취제로서는 염산리도카인; 화농질환용제로서는 술피스옥사졸, 카나마이신, 토브라마이신 및 에리트로마이신; 합성항균제로서는 노르플록사신 및 날리딕산을 들 수 있다.
유효약제의 함유량은 약제의 종류에 의해 다르나 일반적으로는 약 0.001%에서 10중량%의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 pH 조정제로서는 염산, 황산, 붕산, 인산, 아세트산 등의 산류, 수산화나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 염기류를 들 수 있다.
본 발명의 수성의약조성물은 필요에 따라서 의약적으로 용인할수 있는 완충제, 염, 보존제 및 가용화제 등을 포함할 수가 있다. 보존제로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글루콘산클로르헥시진 등의 역성(逆性) 비누류, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤 등의 파라벤류, 클로로부탄올, 페닐에틸알콜 및 벤질알콜 등의 알콜류, 디히드로아세트산나트륨, 소르빈산 및 소르빈산나트륨 등의 유기산 및 그의 염류를 사용할 수 있다. 또 계면활성제나 킬레이팅제를 적절히 가할 수도 있다. 이들의 성분은 일반적으로는 약 0.001∼2중량%, 바람직하게는 약 0.002∼1중량%의 범위에서 사용된다. 완충제로서는 인산, 붕산, 아세트산, 타르타르산, 락트산 및 탄산 등의 산의 알칼리 금속염류, 글루탐산, ε-아미노카프로산, 아스파르트산, 글리신, 아르기닌 및 리신 등의 아미노산류, 타우린, 트리스아미노메탄 등을 들 수 있다. 이들의 완충제는 조성물의 pH를 3∼10으로 유지하는데 필요한 양을 조성물에 가한다.
가용화제로서는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 및 시클로덱스트린을 들 수 있으며, 0∼15중량%의 범위에서 사용된다.
본 발명의 수성의약조성물의 제법은 특히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 시트르산염과 PEG를 멸균정제수에 용해하고 이 용액의 pH를 pH 조정제로 조정하며 약제와 필요에 의해 보존제를 가한 후 미리 멸균정제수에 메틸셀룰로스를 용해한 용액을 가하여 재차 pH를 조정하고 멸균정제수로 혼합물의 부피를 채우고 빙냉하면서 혼합무를 교반한다. 필요하면 이후에 각종의 첨가제, 예컨대 완충제, 염 및 보존제가 가하여진다. 또 약제가 난용성 또는 불용성인 경우에는 현탁시키든가 또는 가용화제로 가용화시켜서 사용한다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하의 실시예는 본 발명의 여러가지 태양을 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
멸균정제수 50㎖에 시트르산 2.3g, 폴리에틸렌글리콜 4000(중량 평균 분자량 3000, 와코오 쥰야쿠 고교(주) 제) 6.0g, 클로로부탄올 0.5g을 용해시킨다. 이것에 이독스우리딘 0.1g을 3N 수산화나트륨 10㎖에 용해시킨 것과 메톨로스 SM 400 (신에쓰 가가쿠 고교(주) 제) 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해시킨 것을 가한다. 3N 수산화나트륨으로 pH를 6.0으로 조정하고 멸균정제수로 혼합물의 부피를100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜서 점안제로 한다.
[실시예 2]
멸균정제수 50㎖에 시트르산 2.3g, 폴리에틸렌글리콜 4000 6.0g을 용해시켜서 3N 수산화나트륨으로 pH를 5.0으로 조정한다. 이것에 노르플록사신 0.3g을 염화벤잘코늄 0.005g을 가하여 더욱이, 메톨로스 SM 400 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해시킨 것을 가한다. 3N 수산화나트륨으로 pH를 5.5로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜서 점안제로 한다.
[실시예 3∼6]
실시예 2에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 점안제로 한다.
[실시예 7]
약 60℃로 예열한 멸균 정제수 50㎖에 메틸파라벤 0.026g, 프로필파라벤 0.014g을 가하여 잘 교반하여 용해한다. 이 액을 실온까지 냉각한 후 시트르산 2.3g, 폴리에틸렌그리콜 4000 6.0g 클로로부탄올 0.25g을 가하여 용해시켜서 모노에탄올아민으로 pH를 5.0으로 조정한다. 이것에 MTCC 0.1g을 가하여 더욱이 메톨로스 SM 400 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해한 것을 가한다. 모노에탄올아민으로 pH를 5.5로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 점안제로 한다.
[실시예 8]
실시예 7에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 점안제로 한다.
[실시예 9]
멸균정제수 50㎖에 프라노프로펜 0.1g, 시트르산 2.3g, 폴리에틸렌글리콜 4000 6.0g을 가하여 잘 교반하고, 모노에탄올아민으로 pH를 6.5로 조정한다. 이것에 염화벤잘코늄 0.005g을 가하여 더욱이 메톨로스 SM 400 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해한 것을 가한다. 모노에탄올아민으로 pH를 7.4로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 점안제로 한다.
[실시예 10]
약 60℃로 예열한 멸균정제수 50㎖에 메틸파라벤 0.026g, 프로필파라벤 0.014g을 가하여 잘교반하여 용해한다. 이 액을 실온까지 냉각한 후 질산나파졸린 0.05g, 시트르산삼나트륨 2수화물 3.5g, 폴리에틸렌글리콜 4000 6.0g을 가하여 용해한다. 이것에 메톨로스 SM 400 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해한 것을 가하여 잘 교반한다. 1N 염산으로 pH를 5.8로 조정하여 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 점안제로 한다.
[실시예 11∼13]
실시예 10에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 점안제로 한다.
[실시예 14]
멸균정제수 50㎖에 말레산티몰롤 0.3g, 시트르산삼나투륨 2수화물 3.5g, 폴리에틸렌글리콜 4000 6.0g, 염화벨잔코늄 0.005g을 가하여 용해한다. 이것에 메톨로스 SM 400 0.5g을 25㎖의 멸균정제수에 용해한 것을 가하여 잘 교반한다. 1N 염산 또는 1N 수산화나타륨으로 pH를 6.8로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 점안제로 한다.
[실시예 15∼19]
실시예 14에 따라서 동일의 방법으로 1에 나타낸 조성의 점안제로 한다.
[실시예 20∼22]
실시예 14에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 피부과용제로 한다.
[실시예 23]
실시예 10에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 피부과용제로 한다.
[실시예 24∼31]
실시예 14에 따라서 동일의 방법으로 표 1에 나타낸 조성의 체강용제로 한다.
[시험예 1]
(메톨로스농도, pH와 겔화온도)
멸균정제수 50㎖에 시트르산삼나트륨 2수화물 3.5g, 폴리에틸렌글리콜 4000 6.0g을 용해시켜 메톨로스 SM 400 0.3∼2.0g을 25㎖의 멸균정제수에 용해시킨 것을 가하여 3N 염산 또는 3N 수산화나트륨으로 pH를 3.0∼10.0으로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 수성조성물을 조제하였다. 그 각 수성조성물에 관하여 겔화온도를 측정하였다. 얻어진 결과를 제1도에 나타내었다.
[시험예 2]
(사람 사용감 시험)
멸균정제수 50㎖에 시트르산 1.9∼2.9g, 폴리에틸렌글리콜 4000 4.2g을 용해시켜, 3N 수산화나트륨으로 pH를 6.8로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 수성조성물 1∼4를 조제하였다. 또 멸균정제수 50㎖에 시트르산 1.9∼2.9g, 폴리에틸렌글리콜 4000 4.2g을 용해시키고 디에탄올아민으로 pH를 6.0으로 조정하였다. 이것에 메톨로스 SM 400 0.7g을 25㎖의 멸균정제수에 용해시킨 것을 가하여 디에탄올아민으로 pH를 6.8로 조정하고 멸균정제수로 100㎖까지 채우고 빙냉하면서 잘 교반하여 용해시켜 수성조성물 5∼8을 조제하였다. 그 각 수성조성물의 눈자극성에 관하여 패널 20명으로 관능시험을 행하였다. 평가기준은「무자극」을 「－」,「약간 스민다」를「＋」, 「스민다」를 「＋＋」로 하였다. 동시험의 결과를 표 2, 3에 나타내었다.
표 2, 3의 결과에서 명백한 바와 같이 시트르산염의 종류에 관계없이 시트르산의 농도를 2.5(W/V)% 이상으로 한때에는 눈자극이 생긴다. 그것에 대하여 본 발명의 수성조성물에서 눈자극은 없었다.
[시험예 3]
(토끼 방수(房水) 이행시험)
실시예 14에 있어서 메틸셀룰로스, 시트르산나트륨, PEG를 가하지 않고 대신에 염화나트륨 0.9g을 가한 것을 조제하여 수성조성물 9로 하였다. 또 실시예 14에 있어서 PEG를 가하지 않는 것을 조제하여 수성조성물 10으로 하였다. 실시예 14, 수성조성물 9 및 10의 방수이행성에 관하여 수컷 백생종 토끼(체중 2.5∼3.5kg)를 1군 6개 눈으로 하여 사용한 시험을 하였다. 토끼에 50㎕ 점안하고 투여후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간의 방수중 티몰롤 농도를 측정하였다. 동시험의 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4의 결과에서 명백한 바와 같이 본 발명의 수성조성물은 국소에서 겔화하지 않는 점안액에 비해 장시간, 고농도를 유지하였다.
[시험예 4]
(토끼혈중 이행시험)
실시예 14, 수성조성물 9의 혈중이행성에 관하여 수컷 백색종 토끼(체중 2.5∼3.5kg)를 1군, 5∼6마리로 하여 사용한 시험을 하였다. 토끼에 50㎕ 점안하고 투여후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간의 혈중 티몰롤 농도를 측정하였다.
동시험의 결과를 제2도에 나타내었다.
제2도의 결과에서 명백한 바와 같이 본 발명의 수성조성물은 국부에서 겔화하지 않는 점안액에 비해 티몰롤의 혈중이행을 억제하여 전신계에서의 부작용을 저감시킨다.

Claims (13)

  1. 약리적치료 또는 진단에 사용되는 유효량의 약제를 함유하는 가역성 열겔화 수성의약조성물에 있어서, 메틸셀룰로스(메톡실기의 함유율이 26∼33%의 범위인 것) 0.2∼2.1(W/V)%, 시트르산 1.2∼2.3 (W/V)%, 중량평군분자량이 300∼50,000인 폴리에틸렌글리콜 0.5∼13(W/V)%와 조성물의 pH를 3∼10의 범위로 조정하기 위해 충분한 양의 의약적으로 용인할 수 있는 pH 조정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성의약조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약리적으로 유효한 약제가 화학요법약, 항생물질, 항알레르기약, 항염증약, 축동제, 비타민류, 혈관수축약, 항히스타민제, 산동제, 녹내장치료약, 백내장 치료약, 국소마취약, 안과용진단제, 면역억제제, 대사길항제, 충혈제거제, 자율신경제, 당뇨병성 망막증 치료제, 아미노산류, 및 그들의 혼합물로 된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 안과용 수성의약조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약제가 암포테리신 B, 노르플록사신, 질산미코나졸, 오플록사신, 이독스우리딘, 클로르암페니콜, 콜리스틴메탄술폰산나트륨, 카르베니실린나트륨, 황산겐타마이신, 푸마르산케토티펜, 크로모글릭산나트륨, 3'-(1H-테트라졸-5-일) 옥사닐산, 인산베타메타존나트륨, 덱사메타존, 플루오로메톨론, 글리시리진단디칼륨, 염화리소자임, 디클로펜악나트륨, 프라노프로펜, 인도메타신, 아세트산코르티존, 아줄렌, 알란토인, ε-아미노카프로산, 염산필로카르핀, 카르바콜, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 인산피리독살, 시아노코발아민, 질산나파졸린, 염산페닐에프린, 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민, 트로피카미드, 말레산티몰롤 및 염산카르테올롤, 글루타티온, 피레녹신, 염산옥시뷰프로카인, 염산리도카인, 플루오레세인나트륨, 시클로스포린, 아자티오프린, 플루오로우라실, 테가푸르, 염산에피네프린, 메틸황산네오스티그민, [5-(3-티에닐)테트라졸-1-일] 아세트산, 콘드로이틴황산나트륨으로 이루어진 화합물의 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 화학요법약이 이독스우리딘 또는 노르플록사신, 항생물질이 황산겐타마이신, 항알레르기약이 3'-(1H-테트라졸-5-일) 옥사닐산 또는 크로모글릭산나트륨, 항염증약이 인산베타메타존나트륨 또는 프라노프로펜, 비타민류가 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 국소마취약이 염산리도카인, 혈관 수축약이 질산나파졸린, 축동약이 필로카르핀 염산염, 녹내장 치료약이 말레산티몰롤, 백내장 치료약이 피레녹신, 면역억제제가 시클로스포린, 대사길항제가 플루오로우라실, 안과용 진단약이 플루오레세인나트륨, 산동약이 트로피카미드 및 당뇨병성 망막치료제가 [5-(3-티에닐)테트라졸-1-일] 아세트산인 것을 특징으로하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약리적으로 유효한 약제가 기생성 피부질환용제, 화농성질환용제 소염진통제, 진양제, 국소마취제 및 외피용 살균소독제로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 또는 피부과용 수성의약조성물.
  6. 제5항에 있어서, 약제가 클로트리마졸, 살리실산, 비포나졸, 식카닌, 아세트산 비스데칼리늄, 술파메톡사졸나트륨, 에리트로마이신, 황산게타마이신, 인도메타신, 게토프로펜, 디펜히드라민, 염산프로카인, 염산리도카인, 요오드, 포비돈요오드, 염화벤잘코늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 발레르산베타메타존, 플루오시놀론아세토니드로부터 이루어진 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 기생성 피부질환용제가 클로트리마졸, 화농성질환용제가 황산겐타마이신, 소염 진통제가 인도메타신, 진양제가 디펜히드라민, 국소마취제가 염산리도카인 및 외피용 살균소독제가 포비돈요오드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약리적으로 유효한 약제가 항히스타민제, 생식기관용제, 이비과용제, 기관지확장제, 대사길항제, 최면진통제, 해열진통소염제, 부신호르몬제, 국소마취제, 화농성질환용제, 및 합성항균제 및 그들의 혼합물로 된 군에서 선택되는 것을 특징으로하는 체강에 투여하기 위한 수성의약조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약제가 염산디펜히드라민, 말레산클로르페니라민, 클로트리마졸, 질산미코나졸, 염산테트리졸린, 질산나파졸린, 푸마르산케토티펜, 아미노필린, 플루오로우라실, 디아제팜, 아스피린, 인도메타신, 술린닥, 페닐부타존, 이부프로펜, 덱사메타존, 트리암시놀론, 히드로코르티존, 염산리도카인, 술피스옥사졸, 카나마이신, 토브라마이신, 에리트로마이신, 노르플록사신 및 날리딕산으로된 화합물에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 항히스타민제가 염산디펜히드라민, 생식기관용제가 질산미코나졸, 이비과용제가 염산테트리졸린, 기관지확장제가 아미노필린, 대사길항제가 플루오로우라실, 최면진통제가 디아제팜, 해열진통제가 인도메타신, 부신호르몬제가 덱사메타존, 국소마취제가 염산리도카인, 화농성질환용제가 에리트로마이신 및 합성항균제가 노르플록사신인 것을 특징으로 하는 조정물.
  11. 제1항에 있어서, 메틸셀룰로스의 2.0% 수용액이 20℃에서 점도 13∼12,000 밀리파스칼·초인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 조성물의 겔화온도가 약 20℃∼약 40℃로 조성물이 이 온도보다 낮은 온도에서 액체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 의약적으로 용인할수 있는 완충제, 염, 보존제 및 가용화제의 적어도 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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